WO2016121810A1 - Ｎ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶及びその製造方法 - Google Patents

Ｎ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶及びその製造方法 Download PDF

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一成 福本
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to crystals of ammonium salt / anhydride of N-acetylneuraminic acid which are useful as, for example, products such as health foods, pharmaceuticals and cosmetics, raw materials or intermediates, and a method for producing the same.
  • NeuAc N-acetylneuraminic acid
  • Sialic acid is a kind of acidic amino sugar generically named sialic acid and is widely used as a raw material for pharmaceuticals such as anti-influenza drugs, foods, cosmetics, and cell culture media. It has been.
  • NeuAc can be produced by fermentation methods, enzymatic methods, extraction methods from natural products, chemical synthesis methods, or the like.
  • As known NeuAc crystals, dihydrate (Non-patent Document 1) and anhydrous (Non-patent Document 2) crystals are known, but the solution of the crystals exhibits a strong acidity and its solubility. Is relatively small at about 100 g / L at room temperature. Furthermore, there was a problem with storage stability, such as the crystals and the solution thereof gradually turning brownish brown.
  • Patent Document 1 As a crystal of ammonium salt of NeuAc, a monohydrate crystal is known (Patent Document 1). However, since its melting point is as low as around 105 ° C., there is a problem in stability under high temperature conditions. . Under such circumstances, crystals of ammonium salt of NeuAc that have high storage stability under normal and high temperature conditions have been desired.
  • An object of the present invention is to provide a crystal of an ammonium salt of NeuAc that has high storage stability under normal temperature and high temperature conditions, and a method for producing the same.
  • the present invention relates to the following (1) to (6).
  • the crystal according to (1) which has a peak at °.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) is further 17.1 ⁇ 0.2 °, preferably ⁇ 0.1 °, 21.2 ⁇ 0.2 °, preferably ⁇ 0.1 °. 21.6 ⁇ 0.2 °, preferably ⁇ 0.1 °, 23.5 ⁇ 0.2 °, preferably ⁇ 0.1 °, and 24.8 ⁇ 0.2 °, preferably ⁇ 0.
  • the crystal according to (2) which has a peak at 1 °.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) is further 27.7 ⁇ 0.2 °, preferably ⁇ 0.1 °, 28.1 ⁇ 0.2 °, preferably ⁇ 0.1 °.
  • the present invention provides a crystal of NeuAc ammonium salt / anhydrate and a method for producing the same, which has high storage stability under normal temperature and high temperature conditions.
  • Example 1 The result of the powder X-ray diffraction of the crystal
  • crystallization of NeuAc ammonium salt and anhydrate obtained in Example 2 is represented.
  • crystallization of NeuAc ammonium salt and anhydrate obtained in Example 3 is represented.
  • crystallization of NeuAc ammonium salt and anhydrate obtained in Example 1 is shown.
  • crystallization is shown.
  • the vertical axis represents NeuAc concentration (g / L) in terms of anhydride, and the horizontal axis represents temperature (° C.).
  • crystallization of NeuAc ammonium salt and anhydrate of this invention TECHNICAL FIELD
  • This invention relates to the crystal
  • the NeuAc crystals are anhydrous crystals because the water content measured using the Karl Fischer method described in the analysis examples described later is 1.0% by weight or less, preferably 0.95% by weight or less. Preferably, it can be confirmed by 0.9% by weight or less.
  • the NeuAc crystal is an ammonium salt crystal
  • the crystal of anhydrous NeuAc is a monoammonium salt crystal indicates that the ammonium content in the crystal is 5.2 ⁇ 1.0% by weight, preferably 5.2 ⁇ 0.5% by weight. It can be confirmed by preferably 5.2 ⁇ 0.3% by weight.
  • a NeuAc ammonium salt / anhydride whose powder X-ray diffraction pattern using CuK ⁇ as an X-ray source is defined by the values shown in FIGS. 1 to 3 and Tables 1, 3, and 6, Crystals can be mentioned. 1 and Table 1, FIGS. 2 and 3, and FIGS. 3 and 6 correspond to the diffraction results of the crystals of NeuAc ammonium salt / anhydride, respectively.
  • examples of the crystal of the present invention include a crystal of NeuAc ammonium salt / anhydride showing an infrared absorption spectrum shown in FIG. 4 when it is subjected to infrared spectroscopic (IR) analysis described in an analysis example described later. it can. 2.
  • the method for producing NeuAc ammonium salt / anhydride crystals of the present invention has a pH of 3.0 to 9.0, preferably 4.5 to 8. 5, NeuAc ammonium salt / anhydride by adding or dropping a solvent selected from the group consisting of alcohols and ketones to an aqueous solution of NeuAc containing an ammonium-containing compound of 5.5 to 8.0, most preferably And the crystal
  • NeuAc contained in the aqueous solution of NeuAc may be produced by any production method such as a fermentation method, an enzyme method, an extraction method from a natural product, or a chemical synthesis method.
  • the NeuAc aqueous solution contains solid matter that hinders crystallization, the solid matter can be removed by centrifugation, filtration, or a ceramic filter.
  • the aqueous solution of NeuAc contains water-soluble impurities and salts that hinder crystallization, the water-soluble impurities and salts are removed by passing through a column packed with an ion exchange resin or the like. be able to.
  • the aqueous solution has a NeuAc concentration of 200 g / L or more, preferably 300 g / L or more, more preferably 400 g / L or more, still more preferably 500 g / L or more, and most preferably 600 g / L or more.
  • the aqueous solution can be concentrated by a general concentration method such as a heat concentration method or a vacuum concentration method.
  • ammonium-containing compounds include basic compounds such as aqueous ammonia and ammonia gas, and neutral salts such as ammonium carbonate, ammonium sulfate, ammonium nitrate, and ammonium chloride.
  • the neutral salt include ammonium carbonate, ammonium sulfate, ammonium nitrate, and ammonium chloride.
  • the pH is adjusted to 3.0 to 9.0, preferably 4.5 to 8.5 by adjusting the pH of the aqueous solution of NeuAc using the basic compound.
  • An aqueous solution of NeuAc containing an ammonium-containing compound that is most preferably 5.5 to 8.0 can be obtained.
  • the alcohols C1 to C6 alcohols, more preferably C1 to C3 alcohols, still more preferably alcohols selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol and isopropyl alcohol, Preferable examples include alcohols selected from the group consisting of methanol and ethanol.
  • ketones examples include ketones selected from acetone, methyl ethyl ketone, and diethyl ketone, and preferably acetone.
  • the temperature of the aqueous solution when a solvent selected from the group consisting of alcohols and ketones is added or dropped may be any temperature at which NeuAc does not decompose, but crystals of NeuAc ammonium salt / anhydride are reduced in solubility.
  • 80 ° C. or less preferably 70 ° C. or less, more preferably 60 ° C. or less, and most preferably 50 ° C. or less can be mentioned.
  • the amount of the solvent selected from the group consisting of alcohols and ketones to be added or added dropwise is 1 to 10 times, preferably 2 to 8 times, most preferably 3 to 6 times the amount of the aqueous solution. it can.
  • Examples of the time for adding or dropping the solvent selected from the group consisting of alcohols and ketones include 1 to 48 hours, preferably 3 to 30 hours, and most preferably 5 to 20 hours.
  • the concentration in the aqueous solution is 0.2 to 25 g / L before the crystals of NeuAc ammonium salt / anhydride are precipitated.
  • NeuAc ammonium salt / anhydride crystals may be added as seed crystals so that the amount is preferably 0.5 to 10 g / L, and most preferably 2 to 5 g / L.
  • the time for adding the seed crystal is within 1 to 5 hours, preferably within 1 to 4 hours, most preferably from 1 to 4 hours after the start of dropping or addition of a solvent selected from the group consisting of alcohols and ketones. Within 3 hours can be mentioned.
  • the precipitated crystals can be further aged for 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and most preferably 1 to 12 hours.
  • Aging means that the step of adding or dropping a solvent selected from the group consisting of alcohols and ketones is temporarily stopped to grow crystals.
  • the step of adding or dropping a solvent selected from the group consisting of alcohols and ketones may be resumed.
  • the method for collecting the crystals of NeuAc ammonium salt / anhydrate is not particularly limited, and examples thereof include pressure filtration, suction filtration, and centrifugal separation. Furthermore, the crystals can be washed as appropriate in order to reduce the adhesion of the mother liquor and improve the quality of the crystals.
  • the solution used for the crystal washing is not particularly limited, but water, methanol, ethanol, acetone, n-propanol, isopropyl alcohol, and one or a plurality selected from them can be used at any ratio.
  • the final product can be obtained by drying the wet crystals thus obtained. Any drying method may be used as long as it can maintain the form of NeuAc ammonium salt / anhydrate, and vacuum drying, fluidized bed drying, ventilation drying, and the like can be applied.
  • the drying temperature may be any as long as the attached moisture can be removed, but preferably 80 ° C. or lower, more preferably 60 ° C. or lower.
  • High purity NeuAc ammonium salt / anhydride crystals can be obtained by the above crystallization conditions.
  • the purity of the crystal of NeuAc ammonium salt / anhydride is 97% or more, preferably 98% or more, more preferably 99% or more, and most preferably 99.5% or more.
  • crystals of NeuAc ammonium salt / anhydride that can be produced by the above production method for example, powder X-ray diffraction patterns using CuK ⁇ as an X-ray source are shown in FIGS. 1 to 3 and Tables 1 and 4, and And a crystal of NeuAc ammonium salt / anhydrate, which is defined by the value shown in FIG.
  • Reaction solution boric acid (18.5 g), sodium hydroxide (10.7 g), N-acetylcysteine (4.6 g), o-phthalic aldehyde (0.6 g), Brij-35 (4.1 mL) Dissolve in deionized water to 1L.
  • Flow rate 1.2 mL / min (mobile phase), 0.4 mL / min (reaction solution)
  • Detector Excitation wavelength: 355 nm, fluorescence wavelength: 455 nm (5) Measurement of melting point Melting Point M-565 (manufactured by BUCHI) was used according to the instruction manual.
  • the crystal slurry was cooled to 5 ° C. and aged for 3 hours, and then the crystals were collected by filtration, washed with an 80% aqueous methanol solution, and dried under reduced pressure at 25 ° C. to obtain 430.8 g of crystals.
  • Table 1 shows the results of powder X-ray diffraction of the crystals.
  • “2 ⁇ ” indicates a diffraction angle (2 ⁇ °)
  • “relative intensity” indicates a relative intensity ratio (I / I 0 ).
  • relative intensity ratio displayed 5 or more.
  • the crystals measured by the HPLC method had an ammonium content of 5.3% by weight, which almost coincided with the theoretical value (5.2% by weight) of monoammonium salt. Moreover, the water
  • the various physical properties of the crystal are shown in Table 2.
  • the pH was measured as an aqueous solution of 100 g / L as NeuAc ammonium salt.
  • the crystals were aged over 9 hours, and then 110 mL (final addition amount: 3 times the amount) of ethanol was added dropwise over 8 hours.
  • the crystal slurry was cooled to 10 ° C. and aged for 3 hours, and then the crystals were collected by filtration, washed with an 80% aqueous ethanol solution, and dried under reduced pressure at 25 ° C. to obtain 32.9 g of crystals.
  • Table 3 shows the results of powder X-ray diffraction of the crystals.
  • “2 ⁇ ” indicates a diffraction angle (2 ⁇ °)
  • “relative intensity” indicates a relative intensity ratio (I / I 0 ).
  • relative intensity ratio displayed 5 or more.
  • the crystals were also of the NeuAc ammonium salt / anhydride crystals. It was found to be a crystal.
  • Table 4 shows various physical properties of the crystal. The pH was measured as an aqueous solution of 100 g / L as NeuAc ammonium salt.
  • Table 5 shows the results of comparing the weight change in an atmosphere of 25 ° C. and 60% humidity with respect to the crystal of NeuAc ammonium salt / anhydride and the amorphous amorphous crystal of NeuAc ammonium salt obtained in Reference Example 1.
  • the non-crystalline amorphous of NeuAc ammonium salt showed a significant increase in weight due to moisture absorption and reached deliquescence at 24 hours.
  • NeuAc ammonium salt / anhydrate crystals did not increase in weight, indicating that crystallization can suppress moisture absorption.
  • Table 6 shows the results of powder X-ray diffraction of the crystals.
  • “2 ⁇ ” indicates a diffraction angle (2 ⁇ °)
  • “relative intensity” indicates a relative intensity ratio (I / I 0 ).
  • relative intensity ratio displayed 5 or more.
  • the crystal was also the NeuAc ammonium salt / anhydride crystal. It was found to be a crystal. Table 7 shows various physical properties of the crystals. The pH was measured as an aqueous solution of 100 g / L as NeuAc ammonium salt.
  • Table 8 shows the results of comparing the degree of coloring of NeuAc ammonium salt / anhydrate crystals and known NeuAc ⁇ dihydrate crystals when stored in a 60 ° C. closed system.
  • crystals of NeuAc ammonium salt / anhydrate which are useful as products, raw materials, or intermediates for health foods, pharmaceuticals, cosmetics, and the like, and a method for producing the same are provided.
  • ⁇ indicates a NeuAc ammonium salt / anhydrate crystal
  • ⁇ indicates a NeuAc • dihydrate crystal

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Abstract

　本発明によれば、Ｎ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶、および、ｐＨが３．０～９．０であるアンモニウム含有化合物を含むＮ－アセチルノイラミン酸の水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、Ｎ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶の製造法を提供することができる。

Description

Ｎ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶及びその製造方法
　本発明は、例えば、健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用であるＮ－アセチルノイラミン酸のアンモニウム塩・無水和物の結晶及びその製造方法に関する。
　Ｎ－アセチルノイラミン酸（以下、ＮｅｕＡｃという。）は、シアル酸を総称とする酸性アミノ糖の１種であり、抗インフルエンザ薬などの医薬品原料や食品、化粧品、細胞培養培地の成分として幅広く用いられている。
　ＮｅｕＡｃは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、又は化学合成法等によって製造することができる。既知のＮｅｕＡｃの結晶としては、２水和物（非特許文献１）及び無水和物（非特許文献２）の結晶が知られているが、当該結晶の溶解液は強酸性を示し、その溶解度は常温で１００g/L程度と比較的小さい。さらに当該結晶およびその溶解液が次第に茶褐色に変色するなど、保存安定性についても問題があった。
　一方、ＮｅｕＡｃのアンモニウム塩の結晶としては、１水和物の結晶が知られているが（特許文献１）、その融点は１０５℃付近と低いため、高温条件下における安定性に問題があった。
　このような状況において、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、ＮｅｕＡｃのアンモニウム塩の結晶が望まれていた。
特開　昭６１－６８４１８号公報
Acta Crystallographica Section B : Structural Crystallography and Crystal Chemistry (1973), 29, p1881-1886 Chemistry Letters (1984), 6, p1003-1006
　本発明の課題は、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、ＮｅｕＡｃのアンモニウム塩の結晶を提供すること、及びその製造方法を提供することにある。
　本発明は、以下の（１）～（６）に関する。
（１）ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶。
（２）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、１２．３±０．２°、好ましくは±０．１°、１３．７±０．２°、好ましくは±０．１°、１４．２±０．２°、好ましくは±０．１°、２２．４±０．２°、好ましくは±０．１°、および２２．６±０．２°、好ましくは±０．１°にピークを有する、上記（１）に記載の結晶。
（３）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１７．１±０．２°、好ましくは±０．１°、２１．２±０．２°、好ましくは±０．１°、２１．６±０．２°、好ましくは±０．１°、２３．５±０．２°、好ましくは±０．１°、および２４．８±０．２°、好ましくは±０．１°にピークを有する、上記（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに２７．７±０．２°、好ましくは±０．１°、２８．１±０．２°、好ましくは±０．１°、２８．４±０．２°、好ましくは±０．１°、２８．６±０．２°、好ましくは±０．１°、および４２．３±０．２°、好ましくは±０．１°にピークを有する、上記（３）に記載の結晶。
（５）ｐＨが３．０～９．０であるアンモニウム含有化合物を含むＮｅｕＡｃの水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の製造法。
（６）アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒が、Ｃ１～Ｃ６のアルコール、ならびにアセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれる溶媒である、上記（５）に記載の製造法。
　本発明により、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶及びその製造方法が提供される。
実施例１で得られた、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。 実施例２で得られた、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。 実施例３で得られた、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。 実施例１で得られた、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を示す。 実施例１で得られた、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶と、既知のＮｅｕＡｃ２水和物結晶の溶解度を示す。縦軸は無水和物換算したＮｅｕＡｃの濃度（g/L）を、横軸は温度（℃）を表す。
１．本発明のＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶
　本発明は、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶に関する。
　ＮｅｕＡｃの結晶が無水和物の結晶であることは、後述の分析例に記載のカールフィッシャー法を用いて測定した水分含量が、１．０重量％以下、好ましくは０．９５重量％以下、最も好ましくは０．９重量％以下であることにより確認することができる。
　ＮｅｕＡｃの結晶がアンモニウム塩の結晶であることは、当該結晶中に含まれるアンモニウムイオンの含量を、後述の分析例に記載のHPLC法を用いて測定することにより確認することができる。
　例えば、ＮｅｕＡｃの無水物の結晶が１アンモニウム塩の結晶であることは、該結晶中のアンモニウム含量が、５．２±１．０重量％、好ましくは５．２±０．５重量％、最も好ましくは５．２±０．３重量％であることにより確認することができる。
　本発明の結晶としては、Ｘ線源としてCuKαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１～３ならびに表１、３、および６に示す値で規定される、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を挙げることができる。なお、図1と表１、図２と表３、および図３と表６がそれぞれのＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の回折結果に対応する。
　また、本発明の結晶としては、後述の分析例に記載の赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図４に示す赤外吸収スペクトルを示すＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水物の結晶を挙げることができる。
２．本発明のＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の製造法
　本発明のＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の製造法は、ｐＨが３．０～９．０、好ましくは４．５～８．５、最も好ましくは５．５～８．０であるアンモニウム含有化合物を含むＮｅｕＡｃの水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする方法である。
　ＮｅｕＡｃの水溶液に含有されるＮｅｕＡｃは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造法によって製造されたものであってもよい。
　ＮｅｕＡｃの水溶液に、結晶化の障害となる固形物が含まれる場合には、遠心分離、濾過またはセラミックフィルタ等を用いて固形物を除去することができる。また、ＮｅｕＡｃの水溶液に、結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれる場合には、イオン交換樹脂等を充填したカラムに通塔する等により、水溶性の不純物や塩を除去することができる。
　該水溶液は、ＮｅｕＡｃの濃度が２００g/L以上、好ましくは３００g/L以上、より好ましくは４００g/L以上、さらに好ましくは５００g/L以上、最も好ましくは６００g/L以上である。該水溶液の濃度を上記の濃度とするために、該水溶液を加熱濃縮法または減圧濃縮法などの一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
　アンモニウム含有化合物としては、アンモニア水溶液及びアンモニアガスのような塩基性化合物や、アンモニウムの炭酸化物、アンモニウムの硫酸化物、アンモニウムの硝酸化物、アンモニウムの塩化物のような中性塩を挙げることができる。中性塩としては、例えば、炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、または塩化アンモニウムを挙げることができる。
　アンモニウム含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用してＮｅｕＡｃの水溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが３．０～９．０、好ましくは４．５～８．５、最も好ましくは５．５～８．０であるアンモニウム含有化合物を含むＮｅｕＡｃの水溶液を取得することができる。
　アルコール類としては、Ｃ１～Ｃ６のアルコール類を、より好ましくは、Ｃ１～Ｃ３のアルコール類を、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロピルアルコールからなる群より選ばれるアルコール類を、最も好ましくは、メタノールおよびエタノールからなる群より選ばれるアルコール類を挙げることができる。
　ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれるケトン類を、好ましくはアセトンを挙げることができる。
　アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下するときの該水溶液の温度としては、ＮｅｕＡｃが分解しない温度ならいずれでもよいが、溶解度を下げてＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の結晶化率を向上させるために、８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下、最も好ましくは５０℃以下を挙げることができる。
　アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する量としては、該水溶液の１～１０倍量、好ましくは２～８倍量、最も好ましくは３～６倍量を挙げることができる。
　アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する時間としては、１～４８時間、好ましくは３～３０時間、最も好ましくは５～２０時間を挙げることができる。
　アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程においては、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶が析出する前に、該水溶液中の濃度が０．２～２５g/L、好ましくは０．５～１０g/L、最も好ましくは２～５g/Lとなるように、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を種晶として添加してもよい。
　種晶を添加する時間としては、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒の滴下または添加を開始してから、１～５時間以内、好ましくは１～４時間以内、最も好ましくは１～３時間以内を挙げることができる。
　上記のようにしてＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を析出させた後は、さらに析出した結晶を１～４８時間、好ましくは１～２４時間、最も好ましくは１～１２時間熟成させることができる。
　熟成させるとは、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を一旦停止して、結晶を成長させることをいう。
　結晶を熟成させた後は、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を再開してもよい。
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を採取する方法としては、特に限定されないが、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を挙げることができる。さらに母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、適宜、結晶を洗浄することができる。結晶洗浄に用いる溶液に特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、アセトン、ｎ－プロパノール、イソプロピルアルコールおよびそれらから選ばれる１種類または複数種類を任意の割合で混合したものを用いることができる。
　このようにして得られた湿晶を乾燥させることにより、最終的な製品を取得することができる。乾燥条件としては、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の形態を保持できる方法ならばいずれでもよく、減圧乾燥、流動層乾燥、通風乾燥等を適用することができる。乾燥温度としては、付着水分を除去できる範囲ならばいずれでもよいが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下を挙げることができる。
　上記の晶析条件によって、高純度のＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を取得することができる。ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の純度としては、９７％以上、好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．５％以上を挙げることができる。
　上記の製造法によって製造することができるＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶としては、例えば、Ｘ線源としてCuKαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１～３ならびに表１、４、および６に示す値で規定される、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を挙げることができる。
［分析例］
（１）粉末X線回折
　粉末X線回折装置（XRD）Ultima IV（リガク社製）を用い、測定は使用説明書に従って行った。
（２）溶解度の測定
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶、または既知であるＮｅｕＡｃ２水和物の結晶を、各温度に調節した水に溶け残るまでそれぞれ添加し、十分な時間、撹拌保持した後、結晶を含まない上澄み液を採取し、以下のHPLC条件を用いてＮｅｕＡｃ濃度を測定した。
ガードカラムShodex SUGAR SH-G　φ６．０×５０mm
カラム： SUGAR SH１０１１　φ８．０×３００mm×２本直列
カラム温度：６０℃
緩衝液：０．００５mol/Lの硫酸水溶液
流速：０．６mL/min
検出器：UV検出器（波長２１０nm）
（３）カールフィッシャー法による結晶の水分含量の測定
　自動水分測定装置AQV-2200（平沼産業社製）を用い、使用説明書に従って行った。
（４）アンモニウム含量の測定
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を水に溶解し、以下のHPLC条件を用いて、結晶中に含まれるアンモニウムイオンの濃度を測定した。
カラム： YMC-Pack ODS-AQ 　φ６．０×１５０mm
カラム温度：４０℃
緩衝液：クエン酸三ナトリウム二水和物（１４．７g）、無水硫酸ナトリウム（７．１g）、ラウリル硫酸ナトリウム（１５g）、１－プロパノール（６００mL）を脱イオン水に溶解して５Lとし、硫酸を用いてｐＨを３．８に調整する。
反応液：ホウ酸（１８．５g）、水酸化ナトリウム（１０．７g）、Ｎ－アセチルシステイン（４．６g）、o－フタル酸アルデヒド（０．６g）、Ｂｒｉｊ－３５（４．１mL）を脱イオン水に溶解して１Lとする。
流速：１．２mL/min（移動相）、０．４mL/min（反応液）
検出器：励起波長：３５５nm、蛍光波長：４５５nm
（５）融点の測定
　Melting Point M-565（BUCHI社製）を用い、使用説明書に従って行った。
（６）赤外分光（IR）分析
　FTIR-8400型（島津製作所製）を用い、使用説明書に従って行った。
［参考例１］
ＮｅｕＡｃアンモニウム塩の非結晶性アモルファスの取得
　ＮｅｕＡｃ無水和物の結晶５１９．４gを水に溶解し、アンモニア水を用いてｐＨを６．８０に調整し、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩含有水溶液６５０ｍＬとした。この水溶液の一部を凍結乾燥することで、白色の粉末を得た。当該粉末の粉末X線回折を測定したところ、X線回折ピークが確認されなかったことから、当該粉末は非結晶性アモルファスであるであることがわかった。
　以下に実施例を示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の取得－１
　無水和物換算で１５４６．７gのＮｅｕＡｃを水に溶解し、アンモニア水を用いてｐＨを７．６７に調整し、３８００mLとした。この水溶液を濃縮して１８００mLとし、得られた濃縮溶液のうち５００mLを次の工程に供した。
　当該５００mLの濃縮溶液を４５℃に維持しつつ、これに１５００mL（３倍量）のメタノールを３時間かけて滴下添加したのち、アセトン４００mLを添加した。１時間熟成させたのち、アセトン１１００mL（最終添加量：３倍量）を３時間かけて追加添加し、結晶を析出させた。結晶スラリーを５℃まで冷却して３時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、８０％メタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、４３０．８ｇの結晶を得た。
　当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表１に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　HPLC法により測定した当該結晶は、アンモニウム含量が５．３重量％であり、１アンモニウム塩の理論値（５．２重量％）とほぼ一致した。また、当該結晶に含まれる水分は、１．０重量％以下であった。
　以上より、当該結晶は、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
　当該結晶の各種物性を表２に示す。ｐＨは、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩として１００ｇ/Lの水溶液を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　また、上記で得られたＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶、及びＮｅｕＡｃ・２水和物結晶の水に対する溶解度を図５に示す。
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の溶解度は、既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶の溶解度に比べて大きく、溶解性に優れていることが示された。
　また、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の融点が１６６．２℃と、既知のＮｅｕＡｃアンモニウム塩・１水和物塩の１０５℃付近よりも高いことから、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶は、高温条件下においても安定であることが示された。
ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の取得－２
　無水和物換算で１４７５．８gのＮｅｕＡｃを水に溶解し、アンモニア水を用いてｐＨを６．８１に調整し、４０００mLとした。この水溶液を濃縮して１８１０mLとし、得られた濃縮溶液のうち４０mLを次の工程に供した。
　当該濃縮溶液４０mLに１０mLの水を加えて５０mLとした。当該５０mLの溶液を４０℃に維持しつつ、これに４０mLのエタノールを１時間かけて滴下添加した。実施例１で取得した結晶を種晶として添加し、結晶を析出させた。当該結晶を９時間かけて熟成させた後、さらに１１０mL（最終添加量：３倍量）のエタノールを８時間かけて滴下添加した。結晶スラリーを１０℃まで冷却して３時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、８０％エタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、３２．９ｇの結晶を得た。
　当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表３に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターン及び物性は、実施例１で得られたＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶のそれと実質同一であったことから、当該結晶もＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
　当該結晶の各種物性を表４に示す。ｐＨは、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩として１００ｇ/Lの水溶液を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶と、参考例１で取得したＮｅｕＡｃアンモニウム塩の非結晶性アモルファスについて、２５℃、湿度６０％雰囲気下における重量変化を比較した結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩の非結晶性アモルファスは、吸湿による顕著な重量増加を示すとともに、２４時間時点で潮解するに至った。一方、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶では重量増加を認めなかったことから、結晶化によって吸湿を抑制できることが示された。
ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の取得－３
　実施例２で調整した濃縮溶液５０mLを４０℃に維持しつつ、これに２５ｍL（０．５倍量）のメタノールを１時間かけて滴下添加した。種晶を添加して４時間熟成させたのち、２２５mL（最終添加量：５倍量）のメタノールを１２時間かけて滴下添加することで結晶を析出させた。結晶スラリーを１０℃まで冷却して３時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、８０％メタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、４０．６ｇの結晶を得た。
　当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表６に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例１および２で得られたＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶のそれと実質同一であったことから、当該結晶もＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
　当該結晶の各種物性を表７に示す。ｐＨは、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩として１００ｇ/Lの水溶液を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶、及び既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶について、６０℃密閉系で保存した場合の着色度を比較した結果を表８に示す。着色度は、それぞれの結晶をＮｅｕＡｃ無水和物換算で１００g/Lとなるように溶解して測定した透過率T％４３０nm＝１００×１０-A （A＝Abs：４３０nm、1cm）で表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶の方が、既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶に比べて、保存中の着色が著しく低いことがわかった。
　本発明により、例えば、健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用であるＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶、及びその製造方法が提供される。
　図５において、◆は、ＮｅｕＡｃアンモニウム塩・無水和物の結晶を示し、◇は、ＮｅｕＡｃ・２水和物結晶を示す。

Claims (6)

  1. Ｎ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶。
  2. 粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、１２．３±０．２°、１３．７±０．２°、１４．２±０．２°、２２．４±０．２°、および２２．６±０．２°にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  3. 粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１７．１±０．２°、２１．２±０．２°、２１．６±０．２°、２３．５±０．２°、および２４．８±０．２°にピークを有する、請求項２に記載の結晶。
  4. 粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに２７．７±０．２°、２８．１±０．２°、２８．４±０．２°、２８．６±０．２°、および４２．３±０．２°にピークを有する、請求項３に記載の結晶。
  5. ｐＨが３．０～９．０であるアンモニウム含有化合物を含むＮ－アセチルノイラミン酸の水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、Ｎ－アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶の製造法。
  6. アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒が、Ｃ１～Ｃ６のアルコール、ならびにアセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれる溶媒である、請求項５に記載の製造法。
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