WO2016098874A1

WO2016098874A1 - 内服用組成物

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Publication number: WO2016098874A1
Application number: PCT/JP2015/085450
Authority: WO
Inventors: 森下　聡; 佳菜恵中村; 大原　勝義; 桂子関; 知二小野; 健上北
Original assignee: Lion Corp; Kaneka Corp
Current assignee: Lion Corp; Kaneka Corp
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2016-06-23
Anticipated expiration: 2017-06-19
Also published as: CN107106633A; KR20170095843A; TWI691334B; JP6399920B2; TW201625293A; JP2016117676A

Abstract

　本発明は、良好な脂肪低減効果を発揮することのできる内服用組成物を見出すことを課題とする。すなわち本発明は、成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを含む内服用組成物を提供する。成分（ｂ）／成分（ａ）の比率は、０．０００１以上０．３未満であることが好ましい。本発明はまた、成分（ａ）と成分（ｂ）とを有効成分とする体脂肪減少促進剤、成分（ａ）と成分（ｂ）とを有効成分とする体脂肪低減剤、成分（ａ）と成分（ｂ）とを有効成分とする血中中性脂肪低減剤、および、成分（ａ）と成分（ｂ）とを有効成分とする血中遊離脂肪酸低減剤を提供する。

Description

内服用組成物

　本発明は、内服用組成物に関する。

　現代社会では栄養摂取量が慢性的に多く、運動不足等の理由により体内に脂肪を蓄積する傾向にある。体脂肪の過剰蓄積は、高血圧、高血糖、脂質異常症などの症状の発症リスクを高めることがある。そのため、体脂肪を無理なく減らすことができる手法の確立が大きな課題となっている。

　内臓脂肪を低減させることのできる食品素材として様々な物質が知られている。茶カテキンは長期間摂取することで食事性肥満に効果があることが報告されている（非特許文献１）。また、ポリフェノール強化ウーロン茶飲料には、食後における血清トリグリセリド上昇を抑制する効果があることが報告されている（非特許文献２）。一方、ラクトフェリンは、乳中に存在している微量タンパク質であり、その加水分解物には抗菌作用があること（非特許文献３）、および、ウシラクトフェリンを含むカプセルを経口投与した健常人において免疫賦活作用が発揮されること（非特許文献４）が報告されている。ラクトフェリンの腸溶剤が脂肪の蓄積を抑制し、蓄積した脂肪を分解することで内臓脂肪を低減することも報告されている（非特許文献５、６及び７）。

　フコキサンチンは、褐藻類などの海藻、微細藻類などの生物に高濃度に含まれているカロテノイドの一種である。非特許文献８には、フコキサンチンを含む成分が、糖尿病でない肥満女性において体重を減少させ体脂肪及び肝臓の脂肪含量を減少させることができることが記載されている。非特許文献９および特許文献１には、フコキサンチンの作用機序が記載されている。すなわち、脂肪燃焼タンパク質であるＵＣＰ１（ミトコンドリア脱共役タンパク質）は白色脂肪細胞において通常発現していないが、フコキサンチンによりその発現が増加することが記載されている。一方、本来ＵＣＰ１を高発現している褐色脂肪細胞の発現が、フコキサンチンによりさらに増加される。

特開２０１０－２７００２１号公報

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｂｅｓｉｔｙ（２００２）２６，１４５９－１４６４薬理と治療　３２（６），３３５－３４２（２００４）Ｊ　Ｄａｉｒｙ　Ｓｃｉ　１９９１；７４：４１３７－４１４２Ａｒｃｈ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｔｈｅｒ　Ｅｘｐ（Ｗａｒｓｚ）　１９９８；４６：２３１－２４０Ｂｒ　Ｊ　Ｎｕｔｒ（２０１０）１０４、１６８８－９５Ｂｒ　Ｊ　Ｎｕｔｒ（２０１１）１０５、２００－１１Ｂｉｏｓｃｉ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１３）７７、５６６－７１Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ（２０１０）１２、７２－８１．Ａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ（２０１０）５０４、１７－２５

　しかし、ラクトフェリンは微量タンパク質であり、実際に使用可能な原料として十分量が供給されているとは決して言えない。そのため、ラクトフェリンの使用量に左右されずにラクトフェリンの本来の効果である脂肪低減効果を発揮できるような手段の開発が望まれていた。

　また、フコキサンチンは、単独での脂肪低減効果があることが報告されているに過ぎず、他の成分と組み合わせること、及び、少なくとも他の成分と組み合わせて脂肪低減効果を高めることができることについては知られていなかった。

　本発明は、良好な脂肪低減効果を発揮することのできる内服用組成物を見出すことを課題とする。

　本発明は、以下の［１］～［１３］を提供する。
［１］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを含む内服用組成物。
［２］成分（ａ）の含有量に対する成分（ｂ）の含有量の比率が、０．０００１以上０．３未満である［１］に記載の内服用組成物。
［３］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを有効成分とする体脂肪低減剤。
［４］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを有効成分とする体重減少促進剤。
［５］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを有効成分とする血中中性脂肪低減剤。
［６］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチンとを有効成分とする血中遊離脂肪酸低減剤。
［７］成分（ａ）の含有量に対する成分（ｂ）の含有量の比率が、０．０００１以上０．３未満である、［３］～［６］のいずれか１項に記載の剤。
［８］成分（ａ）の適用量が、１０ｍｇ～２０００ｍｇ／日である、［１］又は［２］に記載の組成物、若しくは［３］～［６］のいずれか１項に記載の剤。
［９］成分（ｂ）の適用量が、０．０１ｍｇ～１０ｍｇ／日である、［１］又は［２］に記載の組成物、若しくは［３］～［６］のいずれか１項に記載の剤。
［１０］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物を、必要とする対象者に投与して、高血圧、高血糖又は脂質異常症を予防、改善又は治療する方法。
［１１］必要とする対象者は、肥満者又は脂質異常症患者である、［１０］に記載の方法。
［１２］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物を含む組成物の、体脂肪低減剤、体重減少促進剤、血中中性脂肪低減剤及び血中遊離脂肪酸低減剤から選ばれる１以上としての非医療用途。
［１３］成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物を含む組成物の、高血圧、高血糖又は脂質異常症の予防、改善又は治療のための使用。

　本発明によれば、体脂肪減少効果、中性脂肪低減効果、体重減少効果及び遊離脂肪酸低減効果から選ばれる少なくともいずれかを発揮することができる内服用組成物が提供される。

　本発明の内服用組成物は、成分（ａ）：ラクトフェリンと、成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを含む。

　成分（ａ）は、ラクトフェリンである。

　ラクトフェリンの由来及び生成方法に特に制限はなく、例えば哺乳動物の乳由来のラクトフェリン、植物由来のラクトフェリン、人工的に製造されるラクトフェリンが挙げられる。ラクトフェリンは、市販品であってもよい。

　哺乳動物としては、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギが例示される。哺乳動物の乳からラクトフェリンを生成する方法としては、哺乳動物の乳（例：初乳、移行乳、常乳、末期乳）または脱脂乳、ホエーなどの乳処理物から、常法（例えば、イオン交換クロマトグラフィー）によりラクトフェリンを分離する方法が例示される。植物としては、トマト、イネ、タバコなどが例示される。

　ラクトフェリンは、金属イオンを含有していてもよい。すなわち、成分（ａ）は、アポラクトフェリン（金属イオンを含有していないラクトフェリン）及びホロラクトフェリン（金属イオンを含むラクトフェリン）のいずれであってもよいし両方であってもよい。ラクトフェリンが含有してもよい金属イオンは、特に限定されないが、鉄イオンおよび銅イオンが例示され、鉄イオンが好ましい。ラクトフェリンが金属イオンを含む場合、その量は限定されず、１個でもよいし２個以上であってもよい。ホロラクトフェリンとしては、鉄ラクトフェリン（ラクトフェリン１分子中に３個以上の鉄イオンを持つラクトフェリン）が例示される。

　ラクトフェリンの人工的な製造方法としては、遺伝子組み換え技術等の生物学的手法、化学合成等の化学的手法が例示される。

　成分（ａ）は、ラクトフェリン１種単独であってもよいし、２種以上のラクトフェリンの組み合わせであってもよい。ラクトフェリンは、入手の容易性、コストの低さ等の理由から、ウシの乳由来のラクトフェリン（ウシラクトフェリン）が好ましい。

　本発明の内服用組成物中の成分（ａ）の含有量に特に限定はないが、下限値は、好ましくは、０．１質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上、さらにより好ましくは１質量％以上である。成分（ａ）の含有量の上限値は、一般に７０質量％以下であり、好ましくは、５０質量％以下であり、より好ましくは４０質量％以下である。

　成分（ｂ）は、フコキサンチン及び／又はその代謝物である。フコキサンチンの代謝物としては、フコキサンチノール及びアマロシアキサンチンが例示される。フコキサンチン及びその代謝物の由来及び生成方法に特に制限はなく、天然物由来、人工的な製造品及び市販品のいずれであってもよい。

　天然物としては、藻類が例示される。藻類としては、コンブ、アカモク、ヒジキ、モズク、ワカメなどの褐藻類、アオサ、アオノリなどの緑藻類、アサクサノリ、テングサなどの紅藻類、微細藻類が例示される。天然物としては、褐藻類が好ましい。

　天然物からフコキサンチン及び／又はその代謝物を得る方法に特に限定はなく、例えば天然物から抽出溶媒を用いて抽出し、その後必要に応じて精製する方法が挙げられる。

　抽出溶媒は、フコキサンチン及び／又はその代謝物を天然物から抽出できる限り特に限定はなく、例えば、水；アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）；ケトン（アセトン、メチルエチルケトンなど）；アセトニトリル；エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）；ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；エステル（酢酸エチルなど）；脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなど）；芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）；これらの２種以上の混合物が挙げられる。抽出溶媒は、アルコール、エーテル、脂肪族炭化水素及び水から選ばれる１種以上を含む溶媒が好ましく、エタノール、ヘキサン及び食塩水との混合溶媒、ジエチルエーテルがより好ましい。抽出は１回でもよいし２回以上でもよく、２回行うことが好ましい。１回目の抽出溶媒はエタノール、ヘキサン及び食塩水との混合溶媒であることが好ましく、２回目の抽出溶媒はジエチルエーテルであることが好ましい。

　精製は、クロマトグラフィーおよび／または再結晶により行えばよい。クロマトグラフィーにおける展開溶媒としては、ヘキサン及びアセトンの混合溶媒が例示される。再結晶の方法としては、アセトン等の溶媒にサンプルを溶かし静置した後に、溶媒を減圧、加熱等の手段により留去し、その後冷却して行う方法が例示される。

　人工的な製造方法として、遺伝子組み換え技術等の生物学的手法、化学合成等の化学的手法が例示される。

　フコキサンチン及びその代謝物の純度は、特に限定されない。純度は１００％である必要はなく、例えば、３０％以下、７０％以下および９０％以下のいずれであってもよい。純度は、精製により調整されてもよい。精製方法は特に限定されないが、例えば、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶が挙げられる。

　フコキサンチン及びその代謝物の形態には特に限定はなく、例えば、油状形態、結晶形態、およびアモルファス形態が挙げられる。

　成分（ｂ）は、上記群より選ばれる１種単独であってもよいし、２種以上のフコキサンチンの組み合わせ又は混合物であってもよい。

　本発明の内服用組成物中の成分（ｂ）の含有量に特に限定はないが、下限値は、好ましくは０．０００１質量％以上であり、より好ましくは０．０００５％質量以上であり、さらにより好ましくは０．００１質量％以上である。成分（ｂ）の含有量の上限値は、一般に１０質量％以下であり、好ましくは、５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下である。

　内服用組成物には、成分（ｂ）を含む組成物が添加されていてもよい。該組成物としては、上記の天然物、その抽出物及び精製物が例示される。成分（ｂ）を含む組成物は、１種又は２種以上添加されてもよい。該組成物が添加される場合、内服用組成物中の成分（ｂ）の含有量は、該組成物の含有量ではなくその組成物に含まれる成分（ｂ）の含有量を意味する。

　本発明の内服用組成物の適用量に特に限定はなく、投与される動物の条件（例：種類、体重、年齢、症状の重篤度など）、所望の効能を得ることができること、コストを抑えること、安全性を保持することなどの理由に応じて、適宜設定することができる。例えば、ヒトに投与する場合、成分（ａ）の適用量は、通常は１０ｍｇ～２０００ｍｇ／日であり、好ましくは５０ｍｇ～９００ｍｇ／日であり、より好ましくは１００ｍｇ～６００ｍｇ／日である。成分（ｂ）の適用量は、通常は０．０１ｍｇ～１０ｍｇ／日であり、好ましくは０．１ｍｇ～５ｍｇ／日であり、より好ましくは、０．３ｍｇ～３ｍｇ／日である。

　成分（ａ）の含有量に対する成分（ｂ）の含有量の比率（固形分換算の質量比：（ｂ）／（ａ））に特に限定はなく、体脂肪低減作用、血中中性脂肪低減作用、体重減少促進作用、血中遊離脂肪酸減少作用などの作用を発揮できること、コストなどを抑えることなどの理由に応じて、適宜設定することができる。（ｂ）／（ａ）の下限値は、好ましくは０．０００１以上であり、より好ましくは０．０００５以上であり、更に好ましくは０．００１以上である。上限値は、好ましくは０．３未満であり、より好ましくは０．１以下である。（ｂ）／（ａ）は、好ましくは０．０００１以上０．３未満であり、より好ましくは０．０００５以上０．３未満であり、更に好ましくは０．００１以上０．１以下である。

　本発明の内服用組成物の適用対象は、通常は哺乳動物である。哺乳動物としては、ヒト、家畜（例：ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ロバ）、愛玩動物（例：イヌ、ネコ）、実験動物（例：モルモット、マウス、ハムスター、ラット、ウサギ）などが例示される。これらのうち、ヒトであることが好ましい。近年代謝異常症候群（メタボリックシンドローム）が問題となってきているなどの理由で愛玩動物も好ましい。

　本発明の内服用組成物は、脂肪を低減させることができる。脂肪を低減させるとは、適用対象が内服用組成物を摂取したときに、適用対象における脂肪が減少すること、適用対象が内服用組成物を他の食品と同時に摂取したときに、適用対象において脂肪が増加することを防ぐことができること、が例示される。

　本発明の内服用組成物は、体脂肪を低減させることができる。体脂肪は、内臓脂肪であってもよく、皮下脂肪であってもよく、その両方であってもよいが、内臓脂肪であることが好ましい。体脂肪を低減させるとは、本発明の内服用組成物の適用前の、適用対象における体脂肪の量と比較して、適用後の同量が減少することを意味する。

　体脂肪が低減することは、本発明の内服用組成物の適用前後における体脂肪量の指標の変化により確認することができる。体脂肪量の指標としては、体脂肪の面積、腹囲、体脂肪率、皮下脂肪量などの数値が例示される。体脂肪の面積及び皮下脂肪量は、腹部周辺断面のコンピュータ断層撮影法による画像（ＣＴ画像）から算出すればよい。腹囲は、適用対象について測定すればよい。体脂肪率は、生体インピーダンス法による測定結果から推定すればよい。体脂肪の定量は、市販キットを用いて行ってもよい。

　本発明の内服用組成物は、中性脂肪を低減させることができる。中性脂肪は、グリセロールと飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸などの脂肪酸とのエステルであり、トリグリセライド、ジグリセライド、およびモノグリセライドが例示される。中性脂肪を低減させるとは、本発明の内服用組成物の適用前の、適用対象の全身または一部における中性脂肪の量と比較して、適用後の同量が減少することを意味する。

　適用対象の一部における中性脂肪の量が低減する場合の「一部」に特に限定はなく、循環器またはその一部（例：心臓、血管）、血液またはその成分（例：血清、血漿）、体脂肪またはその一部、肝臓またはその一部が例示される。これらのうち血液またはその一部であることが好ましく、血漿であることがより好ましい。

　中性脂肪が低減することは、本発明の内服用組成物の適用前後における中性脂肪量をそれぞれ測定して確認することができる。中性脂肪を定量する方法としては、中性脂肪を酵素（例：リポプロテインキナーゼ）またはアルカリ（例：メタノール性ＫＯＨ）によりグリセリンと脂肪酸とに分解し、生成したグリセリンから中性脂肪を間接的に定量するかまたは脂肪酸の生成量を測定して中性脂肪を直接的に定量する方法が例示される。グリセリンの生成量から中性脂肪を間接的に定量する方法としては、酵素などを用いてグリセリンをグリセロール－３－リン酸へ変換し、グリセロール－３－リン酸から定量的に色素を生成させ、色素濃度を測定することにより、中性脂肪を定量する方法；中性脂肪をグリセリンと脂肪酸とに分解し、生成した遊離の脂肪酸を定量することによって、中性脂肪を定量する方法が挙げられる。中性脂肪の定量は、市販キットを用いて行ってもよい。

　本発明の内服用組成物は、体重の減少を促進することができる。体重の減少を促進するとは、本発明の内服用組成物の適用前後における体重をそれぞれ測定して確認することができる。

　本発明の内服用組成物は、遊離脂肪酸を低減させることができる。遊離脂肪酸とは、生体内に存在する脂肪酸のうちエステルではないものを意味する。遊離脂肪酸を低減させるとは、本発明の内服用組成物の適用前の、適用対象の全身または一部における遊離脂肪酸の量と比較して、適用後の同量が減少することを意味する。

　適用対象の一部における遊離脂肪酸の量が低減する場合の「一部」に特に限定はなく、中性脂肪に関し説明した「一部」の定義と同様であってもよい。

　遊離脂肪酸が低減することは、本発明の内服用組成物の適用前後における遊離脂肪酸量をそれぞれ測定して確認することができる。遊離脂肪酸の定量は、常法に従って行えばよく、市販キットを用いてもよい。

　本発明の内服用組成物は、体脂肪を低減させることができる。そのため、本発明の内服用組成物摂取の目的としては、蓄積した体脂肪の低減、体脂肪蓄積の予防、体脂肪増加の緩和、肥満の予防、肥満の改善、代謝異常症候群（メタボリックシンドローム）など体脂肪の増加により引き起こされ得る疾患の予防および／または緩和が例示される。

　本発明の内服用組成物は、中性脂肪を低減させることができる。そのため、本発明の内服用組成物摂取の目的としては、蓄積した中性脂肪の低減、中性脂肪蓄積の予防、中性脂肪増加の緩和、肥満の予防、肥満の改善、代謝異常症候群（メタボリックシンドローム）、脂質異常症、糖尿病、心血管系疾患（例：動脈硬化、狭心症）、肝疾患（例：脂肪肝、肝硬変）などの中性脂肪を低減することによる予防および／または緩和が例示される。

　本発明の内服用組成物の適用対象の健康状態に特に制限はない。また、実際に体内に体脂肪、中性脂肪などの脂肪を蓄積していてもよいし蓄積していなくてもよい。本発明の内服用組成物は、適用対象自身が上記例示した目的において自身の意思により服用してもよいし、適用対象の周辺の人物の希望により適用対象に上記例示した目的において摂取させてもよい。

　本発明の内服用組成物の投与経路は特に限定されず、経口投与、すなわち口から服用する投与であればよい。

　本発明の内服用組成物の投与方法は、有効成分の濃度、剤型、適用対象（例：年齢、体重、性別、健康状態、脂肪蓄積の程度）などの条件により適宜定めることができる。剤型が錠剤の場合の投与方法としては、水などと一緒に服用する方法が例示される。投与間隔は、適宜定めることができ、食事の前、食事の後、摂食と同時および食間のいずれであってもよい。運動（スポーツ）開始前に投与されることは、好ましい。これにより、運動による脂肪燃焼をより促進することができる。

　本発明の内服用組成物は、任意の成分を含有していてもよい。任意の成分としては、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑択剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、研磨剤、湿潤剤、粘結剤、ｐＨ調整剤、光沢剤、薬用成分、溶剤、その他内服組成物に慣用される補助成分など、薬理学的に許容可能な担体が例示される。任意の成分は１種であってもよく２種以上であってもよい。任意の成分は、剤型に応じて適宜選択しうる。

　本発明の内服用組成物の剤型としては、小型錠剤、錠剤、散剤、顆粒剤、サシェ、マイクロカプセル剤、カプセル剤、グミ剤等の固体態様；水溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン等の液体態様；半液体状、クリーム状、ペースト状、ゲル状などの態様；小型錠剤、散剤、顆粒剤、マイクロカプセル剤などの固体態様、液体態様、あるいは半液体状、クリーム状、ペースト状またはゲル状等の態様を、カプセル、シームレスカプセル中に封入した丸剤の形態が例示される。

　本発明の内服用組成物の剤型は、錠剤であることが好ましく、腸溶剤であることがさらに好ましい。腸溶剤であるか否かは、第１４改正日本薬局方　崩壊試験法により確認可能である。

　本発明の内服用組成物の製造方法は、特に限定されるものではなく、剤型に合わせて適宜選択され得る。剤型が錠剤の場合の製造方法としては、ラクトフェリン、フコキサンチン、および必要に応じて配合され得る任意の成分を混合し、得られる混合物を圧縮成形して錠剤を得る方法、上記圧縮成形後に得られる錠剤をさらに腸溶性成分によりコーティングする方法（腸溶剤とする方法）が例示され、後者の方法が好ましい。

　腸溶性成分としては、アルギン酸塩、シェラック、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等のメタクリル酸コポリマー、ビール酵母細胞壁（例：商品名イーストラップ）、タピオカデンプン、ゼラチン、ペクチンなどが例示される。

　本発明の内服用組成物は、それ自体が適用対象に直接投与されてもよいし、食品または食品組成物（例：機能性食品）、医薬または医薬組成物などに添加されて投与されてもよい。

　本発明の内服用組成物は、食品添加組成物とすることができる。本発明の食品添加組成物は、食品添加組成物に含まれる任意成分をさらに含有していてもよい。本発明の食品添加組成物は、食品添加物として公的機関から指定を受けていてもよいし、受けていなくともよい。

　医薬はいわゆる医薬品であってもよいし医薬部外品であってもよい。

　食品には特に制限はなく、健康食品、機能性食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品および栄養補助食品のいずれであってもよいし、対象者が限定される食品（例：乳児用食品、老人用食品、患者用食品）であってもよい。

　本発明の内服用組成物の適用の際には、他の体脂肪低減剤、中性脂肪低減剤、脂質異常症薬など薬剤をあわせて適用してもよい。本発明の内服用組成物の適用と食事療法、運動療法などの療法の適用とを組み合わせてもよい。

　成分（ａ）および（ｂ）は、体脂肪低減剤の有効成分として有用である。本発明の体脂肪低減剤は、成分（ａ）および（ｂ）以外の任意の成分を含んでいてもよく、任意の成分は、内服用組成物について説明したのと同様である。体脂肪低減の定義、体脂肪低減剤の摂取目的、適用対象およびその健康状態、投与方法、任意の成分、製造方法、食品および医薬としての用途は、内服用組成物についてのそれぞれの説明と同様である。

　成分（ａ）および（ｂ）は、中性脂肪低減剤の有効成分として有用である。本発明の中性脂肪低減剤は、成分（ａ）および（ｂ）以外の任意の成分を含んでいてもよく、任意の成分は、内服用組成物について説明したのと同様である。中性脂肪低減の定義、中性脂肪低減剤の摂取目的、適用対象およびその健康状態、投与方法、任意の成分、製造方法、食品および医薬としての用途は、内服用組成物についてのそれぞれの説明と同様である。

　成分（ａ）および（ｂ）は、体重減少促進剤、肥満予防または抑制剤の有効成分としても有用である。これらの剤は、成分（ａ）および（ｂ）以外の任意の成分を含んでいてもよく、任意の成分は、内服用組成物について説明したのと同様である。適用対象およびその健康状態、投与方法、任意の成分、製造方法、食品および医薬としての用途は、内服用組成物についてのそれぞれの説明と同様である。

　本発明の剤の投与形態は、特に限定されないが、例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など）などが挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経口投与であることがより好ましく、食品として経口投与されることがさらに好ましい。

　以下に、実施例を用いて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。実施例中、「％」は特に断らない限り「質量％」を表す。

［製造例１］コンブ由来フコキサンチンの製造
　実施例で用いるコンブ由来フコキサンチン（ＦＸ）を以下の手順で製造した。

１）抽出工程（粗製フコキサンチンの調製）
　分液漏斗に、フコキサンチン１％オイル(株式会社サウスプロダクト製、コンブ由来)５００ｇ、ヘキサン５００ｇ、メタノール５００ｇおよび飽和食塩水５０ｇを入れ、１分間混合後、１０分間静置し、下層（濃赤色）を回収した。残った上層（濃緑色）に対し、メタノール２５０ｇおよび飽和食塩水２５ｇを入れて同様の操作を行い、下層を回収した。これら回収した下層とヘキサン２５０ｇとを分液漏斗にて混合し１０分間静置後、下層を回収してエバポレーターで濃縮乾固させ、固形分を得た。得られた固形分をジエチルエーテル２５０ｇに溶解して分液漏斗に入れ、水１００ｇを混合し１０分間静置した。上層（濃赤色）を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾紙で濾過後、得られる濾液をエバポレーターで濃縮乾固し、粗製フコキサンチンを得た（１７ｇ、フコキサンチン純度：２８％、フコキサンチン回収率：９５％）。粗製フコキサンチンを下記２の工程に供した。

２）クロマトグラフィー精製工程（精製フコキサンチンの調製）
　粗製フコキサンチン（９ｇ）をヘキサン／アセトン＝５０／５０（ｖ／ｖ）　５０ｍＬに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（φ５０ｍｍ×Ｈ５００ｍｍ）にて精製した。展開はヘキサン／アセトン比率＝７０／３０で開始し、最終比率を５０／５０とした。濃赤色の画分を集め、エバポレーターにて濃縮乾固し、精製フコキサンチンを得た（３．５ｇ、フコキサンチン純度：６５％、フコキサンチン回収率：９２％）。精製フコキサンチンを下記３の工程に供した。

３）再結晶工程（高純度フコキサンチンの調製）
　精製フコキサンチン（３．５ｇ）を最小量のアセトンに溶解させ、水を適量添加し、エバポレーターを用いて結晶が析出しない程度にアセトンを留去した。その後、溶液を氷冷して結晶が生成するまで静置した。ヘキサンを洗浄液として吸引濾過を行い、結晶を集乾燥させ、高純度フコキサンチン（２ｇ、フコキサンチン純度：９９％、フコキサンチン回収率：８３％）を得た。

　本製造例の各工程の結果物におけるフコキサンチンの純度の確認は、高速液体クロマトグラフィー法により行った。測定条件は以下のとおりとした。
・試料：２０ｍｇを精秤し、エタノールで５０ｍＬまで希釈して得られた溶液を１０μＬ導入した。
・カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３　(５μｍ，４．６ｍｍ（Ｉ．Ｄ．）×１５０ｍｍ）
・移動相：メタノール／水＝８５／１５（０分～）、１００／０（８分～）、１００／０（３５分～）
・流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・オーブン：６０℃
・検出器：ＵＶ－ＶＩＳ（４４０ｎｍ）

　本製造例の各工程におけるフコキサンチンの回収率は、以下の式により算出した：
　回収率＝各工程の結果物におけるフコキサンチン重量／各工程の処理前の試料におけるフコキサンチン重量
　フコキサンチン重量は、試料の重量に、上記のとおり測定されたフコキサンチンの純度を乗じて算出した。なお、各精製工程における処理前の試料とは、それぞれフコキサンチン１％オイル、粗製フコキサンチン、精製フコキサンチンである。

［実施例１および実施例２］
　肥満モデル動物であるＫＫ－Ａｙマウス（オス、５週齢）を用いて、体重、体脂肪低減、および中性脂肪および遊離脂肪酸の低減の評価を行った。

　通常食（ＡＩＮ９３Ｇ：リサーチダイエット社製）に、ラクトフェリン（ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ：ＤＭＶ社製）および製造例１で得られたコンブ由来フコキサンチン（純度９９％）をそれぞれ質量比１質量％及び０．１質量％の濃度で混ぜた餌を調製した。この餌をマウスに４週間自由摂取させた（ＬＦ１％＋ＦＸ０．１％群、Ｎ＝７）（実施例１）。実施例１と同様に、通常食に、ラクトフェリンおよび製造例１で得られたコンブ由来フコキサンチン（純度９９％）をそれぞれ質量比１質量％及び０．００１質量％の濃度で混ぜた餌を調製した。この餌をマウスに４週間自由摂取させた（ＬＦ１％＋ＦＸ０．００１％群、Ｎ＝７）（実施例２）。その後、麻酔下で各マウスの腹部周辺（胸骨の２番目から仙骨まで）のＣＴ画像を採取した。ＣＴ画像の採取には、Ｘ－ＲＡＹ　ＣＴ　ＳＹＳＴＥＭ（ＳＭＸ－１００ＣＴ：株式会社島津製作所製）を使用した。ＣＴ画像より、内臓脂肪面積（ｃｍ²）および皮下脂肪面積（ｃｍ²）を算出した。１６時間絶食後に各マウスの体重測定を行った。次いで、腹部大静脈より血液を回収し、血漿を調製した。血漿中の脂質濃度（トリグリセライドの濃度および遊離脂肪酸の濃度）を、トリグリセライド　Ｅ－テストワコー（和光純薬工業株式会社製）およびＮＥＦＡ－Ｃテストワコー（和光純薬工業株式会社製）を用いて定量した。内臓脂肪面積、皮下脂肪量および体重のそれぞれの平均値を算出した。

［比較例１］
　実施例で用いた餌の代わりに、通常食に質量比１質量％のラクトフェリンを添加した餌を用いたほかは、実施例１と同様に評価を行った（ＬＦ１％群、Ｎ＝７）。

［比較例２］
　実施例で用いた餌の代わりに、通常食に質量比５質量％のラクトフェリンを添加した餌を用いたほかは、実施例１と同様に評価を行った（ＬＦ５％群、Ｎ＝７）。

［比較例３］
　実施例で用いた餌の代わりに、通常食に質量比０．１質量％のフコキサンチンを添加した餌を用いたほかは、実施例１と同様に評価を行った（ＦＸ０．１％群、Ｎ＝７）。

［比較例４］
　実施例で用いた餌の代わりに、通常食に質量比０．００１質量％のフコキサンチンを添加した餌を用いたほかは、実施例１と同様に評価を行った（ＦＸ０．１％群、Ｎ＝７）。

［比較例５］
　実施例で用いた餌の代わりに、通常食に質量比０．１質量％のショウガエキス（日本粉末薬品株式会社）を添加した餌を用いたほかは、実施例１と同様に評価を行った（ＧＩＮ０．１％群、Ｎ＝７）。

［比較例６］
　実施例で用いた餌の代わりに、通常食に質量比１質量％のラクトフェリンおよび質量比０．１質量％のショウガエキス（日本粉末薬品株式会社）を添加した餌を用いたほかは、実施例１と同様に評価を行った（ＬＦ１％＋ＧＩＮ０．１％群、Ｎ＝７）。

　実施例で用いた餌の代わりに、通常食を用いたほかは、実施例１と同様に評価を行いＣｏｎｔｒｏｌ群とした（Ｎ＝７）。Ｃｏｎｔｒｏｌ群の各測定値を１００％とした際の各実施例の各測定値の割合から、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の各測定値に対する減少率（％）を算出した。各実施例における内臓脂肪面積、皮下脂肪量および体重の各減少率を表１に示す。各実施例におけるトリグリセライドおよび遊離脂肪酸の各減少率を表２に示す。

　ＬＦ１％群（比較例１）、ＬＦ５％群（比較例２）およびＦＸ０．１％群（比較例３）の各減少率と比較して、ＬＦ１％＋ＦＸ０．１％群（実施例１）では、体重、内臓脂肪面積および皮下脂肪量において大きい減少率を示した（表１）。同様に、比較例１、比較例２およびＦＸ０．００１％群（比較例４）の各減少率と比較して、ＬＦ１％＋ＦＸ０．００１％群（実施例２）では、体重、内臓脂肪面積および皮下脂肪量において大きい減少率を示した。また、比較例１～３の群と比較して実施例１では、トリグリセライドおよび遊離脂肪酸濃度においても大きい減少率を示した（表２）。同様に、比較例１、比較例２および比較例４の群と比較して、実施例２では、トリグリセライドおよび遊離脂肪酸濃度においても大きい減少率を示した。

　ＬＦ１％＋ＦＸ０．１％群（実施例１）における体重の減少率は、ＬＦ１％群（比較例１）における体重の減少率とＦＸ０．１％群（比較例３）における体重の減少率とを加算した値よりも顕著に大きく、ラクトフェリンとフコキサンチンの組み合わせの相乗効果が確認された。また、ＬＦ１％＋ＦＸ０．１％群（実施例１）における体重の減少率は、ラクトフェリンの添加量が５倍であるＬＦ５％群（比較例２）と比較しても大きく、ラクトフェリンとフコキサンチンとを組み合わせることにより、ラクトフェリンを多量に添加した場合を超える体重減少効果があることが確認された。内臓脂肪面積、皮下脂肪量、トリグリセライドおよび遊離脂肪酸濃度についても同様であった。

　ＬＦ１％＋ＦＸ０．００１％群（実施例２）における体重の減少率は、ＬＦ１％群（比較例１）における体重の減少率とＦＸ０．００１％群（比較例４）における体重の減少率とを加算した値よりも顕著に大きく、ラクトフェリンとフコキサンチンの組み合わせの相乗効果が確認された。また、ＬＦ１％＋ＦＸ０．００１％群（実施例２）における体重の減少率は、ラクトフェリンの添加量が５倍であるＬＦ５％群（比較例２）と比較しても大きく、ラクトフェリンとフコキサンチンとを組み合わせることにより、ラクトフェリンを多量に添加した場合を超える体重減少効果があることが確認された。内臓脂肪面積、皮下脂肪量、トリグリセライドおよび遊離脂肪酸濃度についても同様であった。

　脂肪低減や体重減少作用が知られているショウガエキス単独およびラクトフェリンとの組み合わせ効果を評価した。ＧＩＮ０．１％群（比較例５）の体重減少率に比較して、ＬＦ１％＋ＧＩＮ０．１％群（比較例６）はより高い効果を示した。しかし一方で、ＬＦ１％＋ＧＩＮ０．１％群（比較例６）の体重減少率は、ＬＦ１％群（比較例１）における体重の減少率とＧＩＮ０．１％群（比較例５）における体重の減少率とを加算した値より小さい値となり、ラクトフェリンとショウガエキスの組み合わせの相乗効果は確認されなかった。内臓脂肪面積、皮下脂肪量、トリグリセライドおよび遊離脂肪酸濃度についても同様であった。

　これらの結果は、本発明の内服用組成物が、体重、体脂肪、血中トリグリセライドおよび／または血中遊離脂肪酸低減効果を有することを示している。

　以下に、処方例を示す。

［処方例１］タブレット（３００ｍｇ錠、１日３錠摂取）
　ラクトフェリン１００ｍｇ、フコキサンチン０．３ｍｇ、乳糖１１０ｍｇ、結晶セルロース８０ｍｇ、カルボキシメチルセルロース－Ｃａ５ｍｇ、及びショ糖脂肪酸エステル５ｍｇを定法どおり打錠し、タブレットを作成した。

［処方例２］顆粒（１ｇ／包、１日１包摂取）
　ラクトフェリン３００ｍｇ、フコキサンチン１ｍｇ、デキストリン６９９ｍｇを定法どおり造粒し、顆粒を作成した。

Claims

　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを含む内服用組成物。
　成分（ａ）の含有量に対する成分（ｂ）の含有量の比率が、０．０００１以上０．３未満である請求項１に記載の内服用組成物。
　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを有効成分とする体脂肪低減剤。
　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを有効成分とする体重減少促進剤。
　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを有効成分とする血中中性脂肪低減剤。
　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物とを有効成分とする血中遊離脂肪酸低減剤。
　成分（ａ）の含有量に対する成分（ｂ）の含有量の比率が、０．０００１以上０．３未満である、請求項３～６のいずれか１項に記載の剤。
　成分（ａ）の適用量が、１０ｍｇ～２０００ｍｇ／日である、請求項１又は２に記載の組成物、若しくは請求項３～６のいずれか１項に記載の剤。
　成分（ｂ）の適用量が、０．０１ｍｇ～１０ｍｇ／日である、請求項１又は２に記載の組成物、若しくは請求項３～６のいずれか１項に記載の剤。
　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物を、必要とする対象者に投与して、高血圧、高血糖又は脂質異常症を予防、改善又は治療する方法。
　必要とする対象者は、肥満者又は脂質異常症患者である、請求項１０に記載の方法。
　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物を含む組成物の、体脂肪低減剤、体重減少促進剤、血中中性脂肪低減剤及び血中遊離脂肪酸低減剤から選ばれる１以上としての非医療用途。
　成分（ａ）：ラクトフェリンと成分（ｂ）：フコキサンチン及び／又はその代謝物を含む組成物の、高血圧、高血糖又は脂質異常症の予防、改善又は治療のための使用。