WO2015152128A1 - アミノ酸前駆体、アミノ酸およびその製造方法、ならびに該アミノ酸を用いたｐｅｔ診断用トレーサー - Google Patents

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憲一郎 山本
和也 児玉
有未 笹野
ウィリアム ユーワン ヒューム
桂司 八塩
聡 野崎
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Nagase and Co Ltd
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Nagase and Co Ltd
RIKEN
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to an amino acid precursor, an amino acid, a production method thereof, and a PET diagnostic tracer using the amino acid.
  • PET positron emission tomography
  • Non-Patent Document 1 glucose metabolism [18 F] - fluoro-deoxy-glucose ([18 F] -FDG) is used as a tracer.
  • L- [ 11 C] MET is a natural amino acid and has the property of being taken up by normal cells. For this reason, it has been pointed out that in PET diagnosis using L- [ 11 C] MET, the background increases and it is difficult to obtain sufficient detection sensitivity. In addition, since the physicochemical half-life of 11 C is as short as about 20 minutes, it is pointed out that the time from manufacture to use must be performed in a very short time, and the time margin at the PET diagnosis site is not sufficient. Yes.
  • amino acids and their precursors can be used for other pharmaceutical raw materials. Therefore, in addition to the PET diagnostic tracer, it is desired to provide amino acids and precursors thereof that can be used for various pharmaceutical applications.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems.
  • the object of the present invention is to suppress uptake into normal cells and to be selective for tumor cells even when used in a PET diagnostic tracer. It is to provide an amino acid and a precursor thereof, and a production method thereof.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (I):
  • R 1 is C 1 -C 5 alkyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability Group; C 2 -C 5 alkenyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability Group; C 2 -C 5 alkynyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability Group; C 1 -C 5 alkyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability An oxy group;
  • the compound represented by the above formula (I) is represented by the following formula (I ′):
  • R 1 is A C 1 -C 5 alkyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkenyl group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkynyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 1 -C 5 alkyloxy group optionally substituted with a radioisotope 18 F and optionally having a branch or ring; A C 2 -C 8 alkoxyalkyloxy group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; Substituted with a radioactive isotope 18 F, which may have a branched or cyclic C 2 ⁇ C 5 alkenyloxy group; or substituted with a radioactive isotop
  • R 1 is A C 1 -C 5 alkyl group which may be branched or ring-substituted with a functional group capable of leaving; Replaced with a functional group having a leaving Hanareno, which may have a branched or cyclic C 2 ⁇ C 5 alkenyl group; A C 2 -C 5 alkynyl group optionally substituted with a functional group having a leaving ability, which may be branched or ringed; A C 1 -C 5 alkyloxy group optionally having a branch or ring, substituted with a functional group having a leaving ability; A C 2 -C 8 alkoxyalkyloxy group which may be branched or ring-substituted with a functional group capable of leaving; A C 2 -C 5 alkenyloxy group optionally substituted with a functional group having a leaving ability, or a branched or ring substituted with a functional group having a leaving ability; An optional
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (II):
  • R 1 is A C 1 -C 5 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, which may be a radioisotope, and optionally having a branch or ring;
  • a C 1 -C 5 alkyloxy group optionally substituted with a halogen atom, which may be a radioisotope, and optionally having a branch or ring;
  • the compound represented by the above formula (II) has the following formula (II ′):
  • R 1 is A C 1 -C 5 alkyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkenyl group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkynyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 1 -C 5 alkyloxy group optionally substituted with a radioisotope 18 F and optionally having a branch or ring; A C 2 -C 8 alkoxyalkyloxy group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; Substituted with a radioactive isotope 18 F, which may have a branched or cyclic C 2 ⁇ C 5 alkenyloxy group; or substituted with a radioactive iso
  • Y is a C 1 -C 3 alkyl group that contains the radioisotope 11 C and may form a branch or ring.
  • the present invention also provides a method for producing a compound represented by the above formula (II), It is a method including the process of hydrolyzing the compound represented by the said formula (I).
  • the hydrolysis step is performed under acidic conditions.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula (II), wherein R 1 is A C 1 -C 5 alkyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkenyl group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkynyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 1 -C 5 alkyloxy group optionally substituted with a radioisotope 18 F and optionally having a branch or ring; A C 2 -C 8 alkoxyalkyloxy group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; Substituted with a radioactive isotope 18 F, which may have a branched or cyclic C 2 ⁇ C 5 alkenyloxy group; or substitute
  • the present invention it is possible to provide an amino acid and a precursor thereof, and a method for producing them, in which uptake into normal cells is suppressed and can be selectively taken up into tumor cells.
  • the compound of the present invention can function, for example, as an amino acid transporter not involved in the glucose metabolism system, and when used as a PET diagnostic tracer, it can be avoided because the detection sensitivity is impaired due to an increase in background.
  • the compound of the present invention can incorporate, for example, any radioisotope into its structure, it can provide a compound having a relatively long physicochemical half-life. Thereby, sufficient use time can be provided when using as a PET diagnostic tracer.
  • FIG. 9 is a graph showing the evaluation of the function as a PET tracer for mice using the compounds of Examples 19 to 21 and Comparative Examples 1 to 4 performed in Example 22, respectively, and the tumor part of the mice after administration It is a graph which shows the change of the accumulation
  • FIG. 7 is a graph showing the evaluation of the function as a PET tracer for mice using the compounds of Examples 19 to 21 and Comparative Examples 1 to 4 performed in Example 22, respectively, and the bladder portion of the mice after administration It is a graph which shows the change of the accumulation
  • an alkyl group of C 1 to C n which may form a branch or a ring (where n is an integer) is any linear alkyl group having 1 to n carbon atoms, 3 to n carbon atoms It includes any branched alkyl group and any cyclic alkyl group having 3 to n carbon atoms.
  • arbitrary linear alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and n-pentyl
  • arbitrary branched alkyl groups having 3 to 5 carbon atoms Includes isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl and the like
  • examples of the cyclic alkyl group having 3 to 5 carbon atoms include cyclopropyl, cyclopentyl and the like.
  • the term “having a branch or a ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability” may be included.
  • the “C 1 -C n alkyl group” (where n is an integer) means that at least one hydrogen atom constituting the C 1 -C n alkyl group which may have the above-mentioned branch or ring is a halogen atom and / or Alternatively, it refers to a C 1 -C n alkyl group which may be substituted with a functional group having a leaving ability.
  • halogen atoms constituting the alkyl group include natural isotope fluorine atoms ( 19 F), chlorine atoms ( 35 Cl, 37 Cl), bromine atoms ( 79 Br, 81 Br), and iodine atoms ( 127 I), and radioisotope fluorine atoms ( 18 F), chlorine atoms ( 36 Cl, 38 Cl), bromine atoms ( 77 Br, 80 m Br, 80 Br, 82 Br), and iodine atoms ( 123 I, 124 I 131 I), and examples of the functional group having a leaving ability include a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, a fluorosulfonate group, and the like.
  • C 1 -C n alkyl group optionally containing a radioisotope and optionally having a branch or a ring has the above-mentioned branch or ring.
  • at least one carbon atom constituting also good C 1 ⁇ C n alkyl group has may be a carbon atom of a radioactive isotope (11 C), refers to a C 1 ⁇ C n alkyl group.
  • C 2 -C n alkenyl group which may form a branch or a ring refers to any straight chain alkenyl group having 2 to n carbon atoms, 3 to n carbon atoms. It includes any branched alkenyl group and any cyclic alkenyl group having 3 to n carbon atoms.
  • alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl
  • branched alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms include isopropenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl -2-propenyl and the like
  • examples of the cyclic alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms include cyclobutenyl, cyclopentenyl and the like.
  • C 2 -C n alkenyl group (where n is an integer) means that at least one hydrogen atom constituting the C 2 -C n alkenyl group optionally having a branch or a ring is a halogen atom and / or Alternatively, it refers to a C 2 -C n alkenyl group which may be substituted with a functional group having a leaving ability.
  • halogen atoms constituting the alkenyl group include natural isotope fluorine atoms ( 19 F), chlorine atoms ( 35 Cl, 37 Cl), bromine atoms ( 79 Br, 81 Br), and iodine atoms ( 127 I), and radioisotope fluorine atoms ( 18 F), chlorine atoms ( 36 Cl, 38 Cl), bromine atoms ( 77 Br, 80 m Br, 80 Br, 82 Br), and iodine atoms ( 123 I, 124 I 131 I), and examples of the functional group having a leaving ability include a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, a fluorosulfonate group, and the like.
  • C 2 -C n alkynyl group which may form a branch or a ring refers to any straight chain alkynyl group having 2 to n carbon atoms, 3 to n carbon atoms It includes any branched alkynyl group and any cyclic alkynyl group having 3 to n carbon atoms.
  • the arbitrary linear alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms includes ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, etc.
  • Examples of the branched alkynyl group include 1-methyl-2-propynyl, and examples of the cyclic alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms include cyclopropylethynyl and cyclobutylethynyl.
  • the term “having a branch or a ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability” may be included.
  • the “C 2 -C n alkynyl group” (where n is an integer) means that at least one hydrogen atom constituting the C 2 -C n alkynyl group optionally having a branch or a ring is a halogen atom and / Alternatively, it refers to a C 2 -C n alkynyl group which may be substituted with a functional group having a leaving ability.
  • halogen atoms constituting the alkynyl group include natural isotope fluorine atoms ( 19 F), chlorine atoms ( 35 Cl, 37 Cl), bromine atoms ( 79 Br, 81 Br), and iodine atoms ( 127 I), and radioisotope fluorine atoms ( 18 F), chlorine atoms ( 36 Cl, 38 Cl), bromine atoms ( 77 Br, 80 m Br, 80 Br, 82 Br), and iodine atoms ( 123 I, 124 I 131 I), and examples of the functional group having a leaving ability include a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, a fluorosulfonate group, and the like.
  • C 1 -C n alkyloxy group which may form a branch or a ring refers to any linear alkyloxy group having 1 to n carbon atoms, 3 to n includes any branched-chain alkyloxy group and any cyclic alkyloxy group having 3 to n carbon atoms.
  • the arbitrary linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, and n-pentyloxy, and any branched alkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms.
  • isopropoxy, isobutyroxy, tert-butyroxy, isopentyloxy and the like can be mentioned, and examples of the cyclic alkyloxy group having 3 to 5 carbon atoms include cyclobutoxy, cyclopentyloxy and the like.
  • C 1 -C n alkyloxy group (where n is an integer) means that at least one hydrogen atom constituting the C 1 -C n alkyloxy group which may have the above-mentioned branched or ring is a halogen atom. And / or a C 1 -C n alkyloxy group which may be substituted by a functional group having a leaving ability.
  • halogen atoms constituting the alkyloxy group include natural isotope fluorine atoms ( 19 F), chlorine atoms ( 35 Cl, 37 Cl), bromine atoms ( 79 Br, 81 Br), and iodine atoms ( 127 I), and the radioisotope fluorine atom ( 18 F), chlorine atom ( 36 Cl, 38 Cl), bromine atom ( 77 Br, 80 m Br, 80 Br, 82 Br), and iodine atom ( 123 I, 124 I, 131 I), and examples of the functional group having a leaving ability include a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, and a fluorosulfonate group. .
  • C 2 -C n alkoxyalkyloxy group which may form a branch or a ring refers to any linear alkoxyalkyloxy group having 2 to n carbon atoms, carbon number Including any branched alkoxyalkyloxy group having 3 to n and any cyclic alkoxyalkyloxy group having 4 to n carbon atoms, the carbon number represents the total number of carbon atoms in the alkoxyalkyloxy group.
  • any linear alkoxyalkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms includes methoxymethyloxy, ethoxymethyloxy, n-propoxymethyloxy, n-butoxymethyloxy, methoxyethyloxy, ethoxyethyloxy, n- Propoxyethyloxy, methoxypropyloxy, ethoxypropyloxy, etc. are mentioned, and arbitrary branched alkoxyalkyloxy groups having 3 to 5 carbon atoms include isopropoxymethyloxy, isopropoxyethyloxy, etc. Examples of the optional cyclic alkoxyalkyloxy group of 4 to 5 include cyclobutoxymethyloxy and the like.
  • C 2 -C n alkoxyalkyloxy group (where n is an integer) represents at least one hydrogen atom constituting the C 2 -C n alkoxyalkyloxy group which may have the above-mentioned branch or ring, A C 2 -C n alkoxyalkyloxy group which may be substituted with a halogen atom and / or a functional group having a leaving ability.
  • halogen atoms constituting the alkoxyalkyloxy group include natural isotope fluorine atom ( 19 F), chlorine atom ( 35 Cl, 37 Cl), bromine atom ( 79 Br, 81 Br), and iodine atom ( 127 I), and the radioisotope fluorine atom ( 18 F), chlorine atom ( 36 Cl, 38 Cl), bromine atom ( 77 Br, 80 m Br, 80 Br, 82 Br), and iodine atom ( 123 I, 124 I, 131 I), and examples of the functional group having a leaving ability include a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, and a fluorosulfonate group.
  • C 2 -C n alkenyloxy group which may form a branch or a ring refers to any straight chain alkenyloxy group having 2 to n carbon atoms, 3 to n includes any branched-chain alkenyloxy group and any cyclic alkenyloxy group having 3 to n carbon atoms.
  • any linear alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms includes ethenyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 1-pentenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-
  • Examples of the branched alkenyloxy group having 3 to 5 carbon atoms include isopropenyloxy, 1-methyl-1-propenyloxy, 1-methyl-2-propenyloxy, and the like.
  • 2-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-2-propenyloxy and the like, and examples of the cyclic alkenyloxy group having 3 to 5 carbon atoms include cyclobutenyloxy, cyclopentenyloxy and the like.
  • C 2 -C n alkenyloxy group (where n is an integer) is a group in which at least one hydrogen atom constituting the C 2 -C n alkenyloxy group optionally having a branch or ring is a halogen atom And / or a C 2 -C n alkenyloxy group which may be substituted by a functional group having a leaving ability.
  • halogen atoms constituting the alkenyloxy group include natural isotope fluorine atoms ( 19 F), chlorine atoms ( 35 Cl, 37 Cl), bromine atoms ( 79 Br, 81 Br), and iodine atoms ( 127 I), and the radioisotope fluorine atom ( 18 F), chlorine atom ( 36 Cl, 38 Cl), bromine atom ( 77 Br, 80 m Br, 80 Br, 82 Br), and iodine atom ( 123 I, 124 I, 131 I), and examples of the functional group having a leaving ability include a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, and a fluorosulfonate group. .
  • C 3 -C n alkynyloxy group which may form a branch or a ring refers to any straight chain alkynyloxy group having 3 to n carbon atoms, 4 to Including any branched alkynyloxy group of n and any cyclic alkynyloxy group having 4 to n carbon atoms.
  • the arbitrary linear alkynyloxy group having 3 to 5 carbon atoms includes 2-propynyloxy, 3-butynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, etc., and any branched chain having 4 to 5 carbon atoms.
  • Examples of the chain alkynyloxy group include 1-methyl-2-propynyloxy, and examples of the cyclic alkynyloxy group having 4 to 5 carbon atoms include cyclopropylethynyloxy and cyclobutylethynyloxy.
  • C 2 -C n alkynyloxy group (where n is an integer) represents a halogen atom in which at least one hydrogen atom constituting the C 2 -C n alkynyloxy group which may have a branched or ring structure is a halogen atom And / or a C 2 -C n alkynyloxy group which may be substituted by a functional group having a leaving ability.
  • halogen atom constituting the alkynyloxy group examples include a fluorine atom ( 19 F), a chlorine atom ( 35 Cl, 37 Cl), a bromine atom ( 79 Br, 81 Br), and an iodine atom ( 127 I), and the radioisotope fluorine atom ( 18 F), chlorine atom ( 36 Cl, 38 Cl), bromine atom ( 77 Br, 80 m Br, 80 Br, 82 Br), and iodine atom ( 123 I, 124 I, 131 I), and examples of the functional group having a leaving ability include a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, and a fluorosulfonate group. .
  • protecting group is a group provided to prevent the amino group from being involved in a reaction occurring at any other position of the molecular structure with respect to the binding portion of the amino group in a given molecular structure.
  • protecting groups include aryloxycarbonyl groups such as t-butoxycarbonyl (BOC), triphenylmethyl, alkoxycarbonyl, and benzyloxycarbonyl.
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • heteroaryl group examples include pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzoxazolyl, furyl, indolyl, benzothiophen-2-yl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 3, 4-Ethylenedioxyphenyl and tetrazolyl.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • amino acid precursor The amino acid precursor of the present invention can be represented by the following formula (I):
  • R 1 is C 1 -C 5 alkyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability Group;
  • C 2 -C 5 alkenyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability Group;
  • C 2 -C 5 alkynyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability Group;
  • C 1 -C 5 alkyl optionally having a branch or ring substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom which may be a radioisotope and a functional group having a leaving ability
  • the compound represented by the above formula (I) is not necessarily limited, but includes, for example, each compound represented by the following formula.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , and Y each independently represent the same group as defined above).
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , and Y each independently represent a group similar to the group defined above).
  • the amino acid precursor of the formula (I ′) having such a structure can be converted into, for example, an amino acid that can be used in a PET diagnostic tracer as described later.
  • the compound (amino acid precursor) represented by the above formula (I) can be synthesized by various methods.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is a compound represented by the following formula (III):
  • R 1 , R 2 , X 1 , X 2 , and Y each independently represent the same group as defined above, and A 1 and A 2 are , Each independently (i) a hydrogen atom; or (ii) aryl group, where the aryl group is branched C 1 may be substituted in good and halogen atoms have ⁇ C 4 alkyl group, A C 1 -C 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, A halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom, a cyano group, —NR 10 R 11 (wherein R 10 and R 11 are each independently , A hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom), a nitro group, a carbamoyl group, an N— (C 1 -
  • optically active phase transfer catalyst that can be used in the alkylation reaction is not particularly limited, and a phase transfer catalyst known to those skilled in the art can be used.
  • examples of the optically active phase transfer catalyst include Marukaka catalyst (registered trademark) (manufactured by Nagase Sangyo Co., Ltd.).
  • the amount of the optically active phase transfer catalyst that can be used in the alkylation reaction is not particularly limited, and any amount can be set by those skilled in the art.
  • the medium that can be used for the alkylation reaction is not necessarily limited, but examples thereof include benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate, cyclopentyl methyl ether, and methyl t. -Butyl ether, as well as combinations thereof.
  • the medium may be a two-phase medium of water and a medium that does not mix with water. The amount of medium used can be set arbitrarily by those skilled in the art.
  • inorganic bases examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, and combinations thereof. Any amount of the inorganic base can be set by those skilled in the art.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , and Y each independently represent the same group as defined above, and Z 1 is ,
  • a functional group having a leaving ability for example, a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, or a fluorosulfonate group).
  • the medium that can be used for the reaction between the compound of formula (V) and the compound of formula (VI) is not necessarily limited.
  • examples include ethyl, isopropyl acetate, cyclopentyl methyl ether, and methyl t-butyl ether, and combinations thereof.
  • the amount of medium used can be set arbitrarily by those skilled in the art.
  • inorganic bases that can be used in the reaction of the compound of formula (V) and the compound of formula (VI) include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, rubidium hydroxide, and cesium hydroxide. As well as combinations thereof. Any amount of the inorganic base can be set by those skilled in the art.
  • R 1 , R 2 , X 1 , Y, A 1 and A 2 each independently represent a group similar to the group defined above, and Z 1 is A functional group having a leaving ability (for example, a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, or a fluorosulfonate group).
  • a leaving ability for example, a tosylate group, a mesylate group, a nonafluorobutanesulfonate group, a trifluoromethanesulfonate group, or a fluorosulfonate group.
  • the compound of the formula (VII) is also known per se and can be easily synthesized or obtained by those skilled in the art.
  • optically active phase transfer catalyst that can be used in the alkylation reaction is not particularly limited, and a phase transfer catalyst known to those skilled in the art can be used.
  • examples of the optically active phase transfer catalyst include Marukaka Catalyst (registered trademark) (manufactured by Nagase Sangyo Co., Ltd.).
  • the amount of the optically active phase transfer catalyst that can be used in the alkylation reaction is not particularly limited, and any amount can be set by those skilled in the art.
  • the medium that can be used for the alkylation reaction is not necessarily limited, but examples thereof include benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate, cyclopentyl methyl ether, and methyl t. -Butyl ether, as well as combinations thereof.
  • the medium may be a two-phase medium of water and a medium that does not mix with water. The amount of medium used can be set arbitrarily by those skilled in the art.
  • inorganic bases examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, and combinations thereof. Any amount of the inorganic base can be set by those skilled in the art.
  • amino acid precursor represented by the formula (I) of the present invention can be produced.
  • amino acids of the invention can be represented by the following formula (II):
  • R 1 , X 1 , X 2 , and Y each independently represent the same group as defined above).
  • R 1 , X 1 , X 2 , and Y each independently represent a group similar to the group defined above), and preferably has a three-dimensional structure.
  • the amino acid of the formula (II ′) having such a structure can effectively function as an active ingredient of a PET diagnostic tracer as described later, for example.
  • amino acid production method The amino acid represented by the formula (II) of the present invention can be produced, for example, by hydrolyzing the amino acid precursor represented by the formula (I) of the present invention.
  • reaction conditions that can be used for the hydrolysis are not particularly limited, and hydrolysis conditions that can be generally used in amino acid production can be arbitrarily selected by those skilled in the art.
  • PET diagnostic tracer contains an amino acid represented by the above formula (II).
  • R 1 , X 1 , X 2 , and Y each independently represent a group similar to the group defined above), and preferably has a three-dimensional structure.
  • R 1 is A C 1 -C 5 alkyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkenyl group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 2 -C 5 alkynyl group optionally substituted with a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; A C 1 -C 5 alkyloxy group optionally substituted with a radioisotope 18 F and optionally having a branch or ring; A C 2 -C 8 alkoxyalkyloxy group optionally substituted by a radioisotope 18 F, optionally having a branch or ring; Sub
  • the amino acid of the above formula (II) can be used as it is, but ascorbic acid or the like may be added together if necessary.
  • the addition amount in that case is not particularly limited, and a person skilled in the art can set an arbitrary amount ratio.
  • the tracer of the present invention is administered, for example, intravenously to a subject requiring diagnosis immediately after the production of the amino acid of the above formula (II).
  • the dose is not necessarily limited, and any dose can be selected by those skilled in the art.
  • the scan time in PET diagnosis after administration is not particularly limited, and any scan time can be selected by those skilled in the art.
  • the method and apparatus used for PET diagnosis are not particularly limited, and those known to those skilled in the art can be employed.
  • PET diagnosis can be performed using the compound represented by the formula (II) of the present invention.
  • the compound of the present invention is inhibited from being taken up by normal cells and can be selectively taken up by tumor cells.
  • the compounds of the present invention are amino acid transporters that are not involved in the glucose metabolism system and may include radioisotopes having a relatively long physicochemical half-life. For this reason, in PET diagnosis, the time restriction at the time of diagnosis than before is eased, and the conventional disadvantage that the background increases can be improved.
  • 3-Hydroxy-4-iodobenzoic acid was methyl esterified in the presence of a sulfuric acid catalyst and then reacted with chloromethyl methyl ether in the presence of potassium carbonate to protect the phenolic hydroxyl group with a methoxymethyl group. This was reduced with diisobutylaluminum hydride in a solvent of tetrahydrofuran, and the resulting alcohol was brominated via methanesulfonylation to obtain 3-methoxymethoxy-4-iodobenzylbromide.
  • N-benzylidenealanine tert-butyl ester This is reacted with N-benzylidenealanine tert-butyl ester in the presence of (R) -Maruoka catalyst (registered trademark; manufactured by Nagase Sangyo Co., Ltd .; (CAS: 887938-70-7)), using an aqueous citric acid solution. N-benzylidene was deprotected to synthesize (S) - ⁇ -methyl- (3-methoxymethoxy-4-iodo) phenylalanine tert-butyl ester.
  • Methyl 3-hydroxy-4-iodobenzoate was reacted with 1-fluoro-2-tosyloxyethane in the presence of potassium carbonate and reduced with diisobutylaluminum hydride in a tetrahydrofuran solvent. The resulting alcohol was then brominated with phosphorus tribromide to synthesize 3- (2-fluoroethoxy) -4-iodobenzyl bromide.
  • (S) - ⁇ -methyl-tyrosine is methylesterified with thionyl chloride and reacted with di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran in the presence of triethylamine to give (S) -N-tert-butoxycarbonyl- ⁇ -Methyl-tyrosine methyl ester was obtained. This is reacted with 1-fluoro-2-tosyloxyethane in the presence of potassium carbonate to give (S) -N-tert-butoxycarbonyl- ⁇ -methyl- ⁇ 4- (2-fluoroethyl) ⁇ Phenylalanine methyl ester was obtained.
  • 4-Vinylbenzoic acid was methyl esterified with methyl iodide under basic conditions, and the vinyl group was converted to a hydroxyethyl group by hydroboration and hydroxylation.
  • the hydroxyl group is fluorinated with N, N-diethylaminosulfur trifluoride, the ester is reduced with diisobutylaluminum hydride in tetrahydrofuran solvent, and the resulting benzyl alcohol is reacted with phosphorus tribromide in chloroform.
  • 3-iodo-4- (2-fluoroethyl) benzyl bromide 3-iodo-4- (2-fluoroethyl) benzyl bromide.
  • reaction solution was decompressed, tetrahydrofuran was distilled off, and 10 mL of water and 10 mL of MTBE were added thereto.
  • the organic layer was separated, the aqueous layer was washed twice with 10 mL of MTBE, and 1 mL of 8N aqueous sodium hydroxide and 20 mL of MTBE were added to the aqueous layer, respectively.
  • 3-Bromoterephthalic acid was reacted with copper iodide in a pyridine solvent to replace bromine with iodine to obtain 3-iodoterephthalic acid.
  • This 3-iodoterephthalic acid was reduced with a borane dimethyl sulfide complex in a tetrahydrofuran solvent at 0 ° C. to obtain 3-iodo-1,4-bishydroxymethylbenzene.
  • 4-Iodo-1,3-dimethylbenzene was subjected to radial bromination with N-bromosuccinimide in a cyclohexane solvent to obtain 4-iodo-1,3-bisbromomethylbenzene.
  • This 4-iodo-1,3-bisbromomethylbenzene (0.51 g, 1.3 mmol) was subjected to the reaction by Maruoka catalyst (registered trademark) in the same manner as in Example 12, and the fluorination reaction and desorption at the benzyl position were performed.
  • a protection reaction was performed, and the desired (S) - ⁇ -methyl- (4-iodo-3-fluoromethyl) phenylalanine (9.2 mg) was obtained by preparative purification by HPLC.
  • 2-Iodo-phenylacetic acid was reduced with borane dimethyl sulfide complex in a tetrahydrofuran solvent to obtain 2- (2-iodophenyl) ethanol.
  • This was reacted with bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride in a chloroform solvent to fluorinate to obtain 2- (2-fluoroethyl) iodobenzene.
  • This 2- (2-fluoroethyl) iodobenzene was reacted with paraformaldehyde in 47% bromic acid to carry out bromomethylation to obtain 2-bromo-3- (2-fluoroethyl) benzyl bromide.
  • methyl 4- (2-hydroxyethyl) benzoate is allowed to react with 1,3-dibromo-1,3,5-triazine-2,4,6-trione in a 70% aqueous sulfuric acid solution.
  • methyl 2,5-dibromo-4- (2-hydroxyethyl) benzoate This was protected with a methoxymethyl group by reaction with chloromethyl methyl ether in the presence of diisopropylethylamine in a toluene solvent.
  • This 2,5-dibromo-4- (2-methoxymethoxyethyl) benzyl bromide was prepared using N of (R) -Marukaka catalyst (registered trademark; manufactured by Nagase Sangyo Co., Ltd .; (CAS: 887938-70-7)).
  • -Asymmetric alkylation reaction of benzylidenealanine tert-butyl ester under phase transfer catalytic conditions is carried out. After completion of the reaction, the solvent is replaced with methanol, and concentrated hydrochloric acid is added to remove the benzylidene moiety and methoxymethyl group. Deprotection gave (S) - ⁇ -methyl- ⁇ 2,5-dibromo-4- (2-hydroxyethyl) ⁇ phenylalanine tert-butyl ester.
  • Example 18 Compounds 1 to 21 shown below were synthesized according to Reference Examples 1 to 7 and Examples 1 to 17, respectively. The obtained compound and NMR spectrum are shown below.
  • Cyclotron at (CYPRIS HW-12S manufactured by Sumitomo Heavy Industries, Industrial Co.), [18 O] from H 2 O, [18 F] F - was synthesized, anion exchange resin (SepPak Light Accell plus QMA anion exchange cartridge ; manufactured by Waters Co.) was used to remove the [18 O] H 2 O.
  • anion exchange resin SepPak Light Accell plus QMA anion exchange cartridge ; manufactured by Waters Co.
  • a solution containing [ 18 F] F ⁇ eluted from the cartridge is received in a reaction vessel, and a mixture of acetonitrile (700 ⁇ L) and 0.21 M potassium carbonate aqueous solution (200 ⁇ L) is mixed with Cryptofix 2.2.2 (Merck a solution of Millipore Japan Co.) (22 mg), in the same manner as described above was added to the reaction vessel through the cartridge, [18 F] of about 9.0GBq F - solution was prepared.
  • the obtained solution was concentrated under reduced pressure at 100 ° C. for 5 minutes, then acetonitrile (1000 ⁇ L) was added, and azeotropic dehydration was performed at 100 ° C. for 6 minutes.
  • the obtained [ 18 F] compound 7 was confirmed to have a radiochemical purity and a chemical purity by HPLC of 99.0% or more, respectively.
  • This [ 18 F] compound 7 (0.013 mg) was dissolved in 2 mL of brine and subjected to the following PET experiment.
  • Example 20 Synthesis of radioactive compound (2)
  • (S) -N-tert-butoxycarbonyl- ⁇ -methyl- ⁇ 4- (2-tosyloxyethoxy) -3-iodo ⁇ phenylalanine tert-butyl ester (A) (12 mg) obtained in 18 was used.
  • (S) -4- [ 18 F] fluoroethoxy-3-iodophenylalanine (0.016 mg) (hereinafter referred to as “[ 18 F] Compound 3”) was obtained in the same manner as Example 19.
  • the obtained [ 18 F] compound 3 was confirmed to have a radiochemical purity and a chemical purity by HPLC of 99.0% or more, respectively.
  • This [ 18 F] compound 3 (0.016 mg) was dissolved in 2 mL of saline and subjected to the following PET experiment.
  • Example 21 Synthesis of radioactive compound (3)
  • (S) -N-tert-butoxycarbonyl- ⁇ -methyl- ⁇ 4- (2-tosyloxyethyl) -3-iodo ⁇ phenylalanine tert-butyl ester (A) (12 mg) obtained in 18 was used.
  • N-benzylidene (4-methoxymethoxy) phenylalanine tert-butyl ester (10.43 mg, 76% toluene solution) and (S) -Maruoka catalyst (8.1 mg, manufactured by Nagase Sangyo Co., Ltd.) as raw materials were added to anhydrous toluene. Then, 80% cesium hydroxide (1.6 g) was added dropwise under ice cooling. After stirring for 1 hour, [ 11 C] methyl iodide prepared at the time of use was bubbled into the reaction solution. After stirring at 0 ° C. for 10 minutes, it was quenched with water (1.0 mL).
  • a 5N aqueous hydrochloric acid solution (0.5 mL) was added to the upper layer, and the mixture was heated at 100 ° C. for 5 minutes while bubbling nitrogen. After cooling the reaction solution, the aqueous layer was separated, water (0.4 mL) was added and re-extraction was performed. The resulting solution was fractionated by semi-preparative HPLC (Cosmosil HILIC (manufactured by Nacalai Tesque), 20 mm id x 250 mm) (sorting conditions: acetonitrile: 100 mM ammonium acetate (85:15 (volume ratio)). ), UV detector (230 nm), RI detector ( ⁇ -ray)).
  • Example 22 PET experiment using radioactive compound
  • LNZ308 human glioblastoma cell line (provided by Kyorin University)
  • BALB / c nu / nu; Claire Japan 5 ⁇ 10 6 / 100 ⁇ L (sc)
  • terpentine oil 50 ⁇ L (im)
  • the compound obtained in Example 19 ([ 18 F] Compound 7), the compound obtained in Example 20 ([ 18 F] Compound 3), the compound obtained in Example 21 ([ 18 F] Compound 1), the compound obtained in Comparative Example 1 ([ 11 C] ⁇ -Me-Tyr), the compound obtained in Comparative Example 2 ([ 18 F] FET), the compound obtained in Comparative Example 3 ( Each of [ 11 C] ⁇ -Me-Phe) and the compound obtained in Comparative Example 4 ([ 11 C] MET) was needles placed in the tail vein based on a dose of 7.4 MBq / 100 ⁇ L. By administration.
  • Example 19 As shown in FIG. 1 and FIG. 2, in particular, the compound obtained in Example 19 ([ 18 F] Compound 7) is administered to the bladder over time because a part thereof is excreted into the bladder after administration.
  • the value of SUVmean increased (Fig. 2), and the tumor reached a plateau from about 3000 seconds after increasing gradually after administration. This indicates that the compound obtained in Example 19 ([ 18 F] Compound 7) accumulates in the tumor as a good PET tracer and stays without being excreted.
  • the compound obtained in Example 20 shows an increase after administration to the tumor (FIG. 1), a gradual decrease tendency is observed, so the value of the SUV mean of the tumor is low. It was.
  • a difference is observed in comparison with the bladder (FIG. 2), and it can be seen that it can be used as a PET tracer for tumor diagnosis.
  • the “tumor / muscle” value was calculated by quantifying the maximum uptake value (SUVmax) in the tumor and normal muscle from an image created by adding data from 5 minutes to 90 minutes after administration. The obtained results are shown in Table 22.
  • the present invention it is possible to provide an amino acid and a precursor thereof, and a method for producing them, in which uptake into normal cells is suppressed and can be selectively taken up into tumor cells.
  • the compound of the present invention can incorporate any radioactive isotope into its structure, it can provide a compound having a relatively long physicochemical half-life. Thereby, it is useful as, for example, a PET diagnostic tracer or a building block of a pharmaceutical intermediate.

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Abstract

　ＰＥＴ診断用トレーサーに使用した際であっても、正常細胞への取り込みが抑制され、かつ腫瘍細胞に選択的に取り込まれ得る、アミノ酸前駆体、アミノ酸およびその製造方法、ならびに該アミノ酸を用いたＰＥＴ診断用トレーサーを開示する。本発明のアミノ酸は、以下の式（ＩＩ）：で表される。本発明のアミノ酸は、例えば、ＰＥＴ診断用トレーサーや医薬中間体としてのビルディングブロックとして有用である。

Description

アミノ酸前駆体、アミノ酸およびその製造方法、ならびに該アミノ酸を用いたＰＥＴ診断用トレーサー
　本発明は、アミノ酸前駆体、アミノ酸およびその製造方法、ならびに該アミノ酸を用いたＰＥＴ診断用トレーサーに関する。
　例えば、医療現場で用いられる画像診断には、エックス線、ＭＲＩ、ＣＴスキャンなどの手段を用いた診断方法に加え、陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）のような新たな診断方法が開発されてきている。
　このようなＰＥＴ診断では、現在、グルコース代謝を利用した［１８Ｆ］－フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］－ＦＤＧ）がトレーサーとして用いられている（非特許文献１）。
　しかし、この［１８Ｆ］－ＦＤＧは、グルコースと同様にグルコーストランスポーターにより細胞に取り込まれるが、細胞内でヘキソキナーゼによりリン酸化を受けることにより、それ以上代謝されることなく細胞内に留まる。このため、ＰＥＴによる腫瘍の診断では、腫瘍細胞が正常細胞に比べ糖代謝が亢進し、取り込みが増大することから陽性像として描写されると言う点で、脳などの糖代謝が盛んな部分における診断には、適さないことが指摘されている（非特許文献２）。また、［１８Ｆ］－ＦＤＧは、炎症組織に集積する性質があり（非特許文献３）、癌診断における腫瘍組織と炎症組織との判別が困難になる場合もある。
　このように、脳腫瘍の診断が困難とされる［１８Ｆ］－ＦＤＧに代えて、近年では、グルコース代謝系ではなく、アミノ酸トランスポーターに着目したＰＥＴ診断薬の開発が行われている。アミノ酸トランスポーターに着目したＰＥＴ診断薬として、臨床研究では主にＬ－メチル－１１Ｃ－メチオニン（Ｌ－［１１Ｃ］ＭＥＴ）が使用されている（非特許文献４）。
　しかし、Ｌ－［１１Ｃ］ＭＥＴは天然型のアミノ酸であり、正常細胞にも取り込まれる性質を有する。このため、Ｌ－［１１Ｃ］ＭＥＴを用いたＰＥＴ診断では、バックグラウンドが上昇して充分な検出感度が得られ難い点が指摘されている。また、１１Ｃの物理化学的半減期が約２０分と短いため、製造から使用までを極めて短時間で行わなければならず、ＰＥＴ診断の現場における時間的余裕が充分ではない点も指摘されている。
　さらにこのようなアミノ酸やその前駆体は、その他の医薬品原料等にも利用可能となることが考えられる。このため、ＰＥＴ診断用トレーサーに加えて、種々の医薬品用途に使用可能なアミノ酸およびその前駆体の提供が所望されている。
Bengtsson Tら, J Nucl Med. 2012;53(4):530-7. Chen Wら, Semin Nucl Med. 2008;38(4):240-50. Glaudemans AWら, Clin Dev Immunol. 2013;2013:623036. Miyake Kら, J Biomed Biotechnol. 2012;2012:205818.
　本発明は上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、ＰＥＴ診断用トレーサーに使用した際であっても、正常細胞への取り込みが抑制され、かつ腫瘍細胞に選択的に取り込まれ得る、アミノ酸およびその前駆体、ならびにそれらの製造方法を提供することにある。
　本発明は、以下の式（Ｉ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
ここで、
　Ｒ１は、
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
　であり、
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
　水素原子；
　分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル基；
　Ｃ１～Ｃ５アルキル基、Ｃ２～Ｃ５アルケニル基、Ｃ２～Ｃ５アルキニル基、Ｃ１～Ｃ５アルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基；あるいは
　保護基；
　であり、
　Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される基であり、そして
　Ｙは、放射性同位体を含んでいてもよくかつ分岐または環を形成していてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）において、Ｒ１が、
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
　である。
　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）において、Ｒ１が、
　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
　である。
　本発明はまた、以下の式（ＩＩ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
ここで、
　Ｒ１は、
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
　であり、
　Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される基であり、そして
　Ｙは、放射性同位体を含んでいてもよくかつ分岐または環を形成していてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される。
　１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）において、Ｒ１が、
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
　である。
　１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）において、Ｙが、放射性同位体１１Ｃを含有する、分岐または環を形成していてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　本発明はまた、上記式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、
　上記式（Ｉ）で表される化合物を加水分解する工程を包含する、方法である。
　１つの実施形態では、上記加水分解工程は、酸性条件下で行われる。
　本発明はまた、上記式（ＩＩ）で表される化合物であって、Ｒ１が、
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
　である、化合物を含有する、ＰＥＴ診断用トレーサーである。
　本発明によれば、正常細胞への取り込みが抑制され、かつ腫瘍細胞に選択的に取り込まれ得る、アミノ酸およびその前駆体、ならびにそれらの製造方法を提供することができる。本発明の化合物は、例えば、グルコース代謝系に関与しないアミノ酸トランスポーターとして機能し得、かつＰＥＴ診断用トレーサーとして使用した場合、バックグラウンドの上昇により検出感度を損なうことから回避され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば、任意の放射性同位体をその構造内に取り込むことができるため、比較的長い物理化学的半減期を有する化合物を提供することができる。これにより、ＰＥＴ診断用トレーサーとして用いる際に充分な使用時間を提供することができる。
実施例２２で行った、実施例１９～２１の化合物および比較例１～４の化合物をそれぞれ用いて、マウスに対するＰＥＴトレーサーとしての機能を評価したグラフであって、投与後の当該マウスの腫瘍部分における各化合物の集積程度の変化を示すグラフである。 実施例２２で行った、実施例１９～２１の化合物および比較例１～４の化合物をそれぞれ用いて、マウスに対するＰＥＴトレーサーとしての機能を評価したグラフであって、投与後の当該マウスの膀胱部分における各化合物の集積程度の変化を示すグラフである。
　以下、本明細書中に用いられる用語を定義する。
　用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１～Ｃｎのアルキル基」（ここでｎは整数）は、炭素数１～ｎの任意の直鎖アルキル基、炭素数３～ｎの任意の分岐鎖アルキル基、および炭素数３～ｎの任意の環状アルキル基を包含する。例えば、炭素数１～５の任意の直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、およびｎ－ペンチルが挙げられ、炭素数３～５の任意の分岐鎖アルキル基としては、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチルなどが挙げられ、そして炭素数３～５の任意の環状アルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチルなどが挙げられる。
　さらに、例えば、用語「放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃｎアルキル基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃｎアルキル基を構成する少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子および／または脱離能を有する官能基によって置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃｎアルキル基を言う。当該アルキル基を構成する、ハロゲン原子の例としては、天然同位体のフッ素原子（１９Ｆ）、塩素原子（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、臭素原子（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２７Ｉ）、ならびに放射性同位体のフッ素原子（１８Ｆ）、塩素原子（３６Ｃｌ、３８Ｃｌ）、臭素原子（７７Ｂｒ、８０ｍＢｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ）が挙げられ、そして脱離能を有する官能基の例としては、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、フルオロスルホン酸エステル基などが挙げられる。
　またさらに、例えば、用語「放射性同位体を含んでいてもよくかつ分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃｎアルキル基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃｎアルキル基を構成する少なくとも１個の炭素原子が、放射性同位体の炭素原子（１１Ｃ）であってもよい、Ｃ１～Ｃｎアルキル基を言う。
　用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ２～Ｃｎのアルケニル基」（ここでｎは整数）は、炭素数２～ｎの任意の直鎖アルケニル基、炭素数３～ｎの任意の分岐鎖アルケニル基、および炭素数３～ｎの任意の環状アルケニル基を包含する。例えば、炭素数２～５の任意の直鎖アルケニル基としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニルなどが挙げられ、炭素数３～５の任意の分岐鎖アルケニル基としては、イソプロペニル、１－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニルなどが挙げられ、そして炭素数３～５の任意の環状アルケニル基としては、シクロブテニル、シクロペンテニルなどが挙げられる。
　さらに、例えば、用語「放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルケニル基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルケニル基を構成する少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子および／または脱離能を有する官能基によって置換されていてもよい、Ｃ２～Ｃｎアルケニル基を言う。当該アルケニル基を構成する、ハロゲン原子の例としては、天然同位体のフッ素原子（１９Ｆ）、塩素原子（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、臭素原子（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２７Ｉ）、ならびに放射性同位体のフッ素原子（１８Ｆ）、塩素原子（３６Ｃｌ、３８Ｃｌ）、臭素原子（７７Ｂｒ、８０ｍＢｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ）が挙げられ、そして脱離能を有する官能基の例としては、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、フルオロスルホン酸エステル基などが挙げられる。
　用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ２～Ｃｎのアルキニル基」（ここでｎは整数）は、炭素数２～ｎの任意の直鎖アルキニル基、炭素数３～ｎの任意の分岐鎖アルキニル基、および炭素数３～ｎの任意の環状アルキニル基を包含する。例えば、炭素数２～５の任意の直鎖アルキニル基としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニルなどが挙げられ、炭素数３～５の任意の分岐鎖アルキニル基としては、１－メチル－２－プロピニルなどが挙げられ、そして炭素数３～５の任意の環状アルキニル基としては、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニルなどが挙げられる。
　さらに、例えば、用語「放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルキニル基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルキニル基を構成する少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子および／または脱離能を有する官能基によって置換されていてもよい、Ｃ２～Ｃｎアルキニル基を言う。当該アルキニル基を構成する、ハロゲン原子の例としては、天然同位体のフッ素原子（１９Ｆ）、塩素原子（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、臭素原子（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２７Ｉ）、ならびに放射性同位体のフッ素原子（１８Ｆ）、塩素原子（３６Ｃｌ、３８Ｃｌ）、臭素原子（７７Ｂｒ、８０ｍＢｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ）が挙げられ、そして脱離能を有する官能基の例としては、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、フルオロスルホン酸エステル基などが挙げられる。
　用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１～Ｃｎのアルキルオキシ基」（ここでｎは整数）は、炭素数１～ｎの任意の直鎖アルキルオキシ基、炭素数３～ｎの任意の分岐鎖アルキルオキシ基、および炭素数３～ｎの任意の環状アルキルオキシ基を包含する。例えば、炭素数１～５の任意の直鎖アルキル基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブチロキシ、およびｎ－ペンチロキシが挙げられ、炭素数３～５の任意の分岐鎖アルキルオキシ基としては、イソプロポキシ、イソブチロキシ、ｔｅｒｔ－ブチロキシ、イソペンチロキシなどが挙げられ、そして炭素数３～５の任意の環状アルキルオキシ基としては、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシなどが挙げられる。
　さらに、例えば、用語「放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃｎアルキルオキシ基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃｎアルキルオキシ基を構成する少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子および／または脱離能を有する官能基によって置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃｎアルキルオキシ基を言う。当該アルキルオキシ基を構成する、ハロゲン原子の例としては、天然同位体のフッ素原子（１９Ｆ）、塩素原子（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、臭素原子（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２７Ｉ）、ならびに放射性同位体のフッ素原子（１８Ｆ）、塩素原子（３６Ｃｌ、３８Ｃｌ）、臭素原子（７７Ｂｒ、８０ｍＢｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ）が挙げられ、そして脱離能を有する官能基の例としては、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、フルオロスルホン酸エステル基などが挙げられる。
　用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ２～Ｃｎのアルコキシアルキルオキシ基」（ここでｎは整数）は、炭素数２～ｎの任意の直鎖アルコキシアルキルオキシ基、炭素数３～ｎの任意の分岐鎖アルコキシアルキルオキシ基、および炭素数４～ｎの任意の環状アルコキシアルキルオキシ基を包含し、当該炭素数は、アルコキシアルキルオキシ基における総炭素数を表す。例えば、炭素数２～５の任意の直鎖アルコキシアルキルオキシ基としては、メトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシ、ｎ－プロポキシメチルオキシ、ｎ－ブチロキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、エトキシエチルオキシ、ｎ－プロポキシエチルオキシ、メトキシプロピルオキシ、エトキシプロピルオキシなどが挙げられ、炭素数３～５の任意の分岐鎖アルコキシアルキルオキシ基としては、イソプロポキシメチルオキシ、イソプロポキシエチルオキシなどが挙げられ、そして炭素数４～５の任意の環状アルコキシアルキルオキシ基としては、シクロブチロキシメチルオキシなどが挙げられる。
　さらに、例えば、用語「放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルコキシアルキルオキシ基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルコキシアルキルオキシ基を構成する少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子および／または脱離能を有する官能基によって置換されていてもよい、Ｃ２～Ｃｎアルコキシアルキルオキシ基を言う。当該アルコキシアルキルオキシ基を構成する、ハロゲン原子の例としては、天然同位体のフッ素原子（１９Ｆ）、塩素原子（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、臭素原子（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２７Ｉ）、ならびに放射性同位体のフッ素原子（１８Ｆ）、塩素原子（３６Ｃｌ、３８Ｃｌ）、臭素原子（７７Ｂｒ、８０ｍＢｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ）が挙げられ、そして脱離能を有する官能基の例としては、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、フルオロスルホン酸エステル基などが挙げられる。
　用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ２～Ｃｎのアルケニルオキシ基」（ここでｎは整数）は、炭素数２～ｎの任意の直鎖アルケニルオキシ基、炭素数３～ｎの任意の分岐鎖アルケニルオキシ基、および炭素数３～ｎの任意の環状アルケニルオキシ基を包含する。例えば、炭素数２～５の任意の直鎖アルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、１－ブテニルオキシ、２－ブテニルオキシ、１－ペンテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ペンテニルオキシ、４－ペンテニルオキシなどが挙げられ、炭素数３～５の任意の分岐鎖アルケニルオキシ基としては、イソプロペニルオキシ、１－メチル－１－プロペニルオキシ、１－メチル－２－プロペニルオキシ、２－メチル－１－プロペニルオキシ、２－メチル－２－プロペニルオキシなどが挙げられ、そして炭素数３～５の任意の環状アルケニルオキシ基としては、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシなどが挙げられる。
　さらに、例えば、用語「放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルケニルオキシ基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルケニルオキシ基を構成する少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子および／または脱離能を有する官能基によって置換されていてもよい、Ｃ２～Ｃｎアルケニルオキシ基を言う。当該アルケニルオキシ基を構成する、ハロゲン原子の例としては、天然同位体のフッ素原子（１９Ｆ）、塩素原子（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、臭素原子（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２７Ｉ）、ならびに放射性同位体のフッ素原子（１８Ｆ）、塩素原子（３６Ｃｌ、３８Ｃｌ）、臭素原子（７７Ｂｒ、８０ｍＢｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ）が挙げられ、そして脱離能を有する官能基の例としては、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、フルオロスルホン酸エステル基などが挙げられる。
　用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ３～Ｃｎのアルキニルオキシ基」（ここでｎは整数）は、炭素数３～ｎの任意の直鎖アルキニルオキシ基、炭素数４～ｎの任意の分岐鎖アルキニルオキシ基、および炭素数４～ｎの任意の環状アルキニルオキシ基を包含する。例えば、炭素数３～５の任意の直鎖アルキニルオキシ基としては、２－プロピニルオキシ、３－ブチニルオキシ、２－ブチニルオキシ、２－ペンチニルオキシなどが挙げられ、炭素数４～５の任意の分岐鎖アルキニルオキシ基としては、１－メチル－２－プロピニルオキシなどが挙げられ、そして炭素数４～５の任意の環状アルキニルオキシ基としては、シクロプロピルエチニルオキシ、シクロブチルエチニルオキシなどが挙げられる。
　さらに、例えば、用語「放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルキニルオキシ基」（ここでｎは整数）は、上記分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃｎアルキニルオキシ基を構成する少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子および／または脱離能を有する官能基によって置換されていてもよい、Ｃ２～Ｃｎアルキニルオキシ基を言う。当該アルキニルオキシ基を構成する、ハロゲン原子の例としては、天然同位体のフッ素原子（１９Ｆ）、塩素原子（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、臭素原子（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２７Ｉ）、ならびに放射性同位体のフッ素原子（１８Ｆ）、塩素原子（３６Ｃｌ、３８Ｃｌ）、臭素原子（７７Ｂｒ、８０ｍＢｒ、８０Ｂｒ、８２Ｂｒ）、およびヨウ素原子（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ）が挙げられ、そして脱離能を有する官能基の例としては、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、フルオロスルホン酸エステル基などが挙げられる。
　用語「保護基」は、所定の分子構造におけるアミノ基の結合部分に対し、当該分子構造の任意の他の場所で起きる反応に当該アミノ基が巻き込まれることを防止するために設けられた基であって、当該分野において公知のアミノ基に結合可能な基を言う。「保護基」の例としては、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフェニルメチル、アルコキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル基が挙げられる。
　用語「アリール基」の例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられる。
　用語「ヘテロアリール基」の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、インドリル、ベンゾチオフェン－２－イル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、３，４－メチレンジオキシフェニル、３，４－エチレンジオキシフェニル、およびテトラゾリルが挙げられる。
　用語「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
以下、本発明について詳述する。
（アミノ酸前駆体）
　本発明のアミノ酸前駆体は、以下の式（Ｉ）で表すことができる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（ここで、
　Ｒ１は、
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
　であり、
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
　水素原子；
　分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル基；
　Ｃ１～Ｃ５アルキル基、Ｃ２～Ｃ５アルケニル基、Ｃ２～Ｃ５アルキニル基、Ｃ１～Ｃ５アルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基；あるいは
　保護基；
　であり、
　Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される基であり、そして
　Ｙは、放射性同位体を含んでいてもよくかつ分岐または環を形成していてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基である）。
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、必ずしも限定されないが、例えば、以下の式で表される各化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、それぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表す。）。
　さらに、本発明においては、上記式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、およびＹはそれぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表す。）で表される立体構造を有していることが好ましい。このような構造を有する式（Ｉ’）のアミノ酸前駆体は、例えば、後述するようなＰＥＴ診断用トレーサーに使用可能なアミノ酸に変換することができる。
（アミノ酸前駆体の製造方法）
　上記式（Ｉ）で表される化合物（アミノ酸前駆体）は、種々の方法により合成することができる。
　例えば、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩＩ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
を、光学活性な相間移動触媒とともに、媒体中かつ無機塩基の存在下にて、以下の式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
　ここで、
　式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、それぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表し、そして
　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、
　(i)水素原子；あるいは
　(ii)アリール基であって、該アリール基が
　　分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基、
　　分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルコキシ基、
　　ハロゲン原子、分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基、シアノ基、－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子か、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基かである）、ニトロ基、カルバモイル基、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）カルバモイル基、または－ＮＨＣＯＲ１２（ここで、Ｒ１２は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基である）で置換されていてもよい、アリール基、
　　シアノ基、
　　－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子か、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル基かである）、
　　ニトロ基、
　　水酸基、および
　　ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール基；であり（ただしＡ１およびＡ２がともに水素原子である場合を除く）、そして
　Ｚ１は、脱離能を有する官能基（例えば、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、またはフルオロスルホン酸エステル基）である。
　上記式（ＩＩＩ）の化合物、および式（ＩＶ）の化合物はそれ自体公知であり、当業者は容易に合成または入手することができる。
　上記アルキル化反応に用いることのできる光学活性な相間移動触媒は特に限定されず、当業者に公知の相間移動触媒を使用することができる。当該光学活性な相間移動触媒の例としては、Ｍａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）（長瀬産業株式会社製）が挙げられる。
　さらに、上記アルキル化反応において使用され得る光学活性な相間移動触媒の量は特に限定されず、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記アルキル化反応に使用され得る媒体としては、必ずしも限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテル、およびメチルｔ－ブチルエーテル、ならびにそれらの組合せが挙げられる。あるいは、媒体は、これらのうちの水と混ざらない媒体と水との二相系媒体であってもよい。媒体の使用量は、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記アルキル化反応で用いられ得る無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ルビジウム、および水酸化セシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。無機塩基の使用量は、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記アルキル化反応において、その他の反応条件もまた当業者によって任意に設定され得る。
　あるいは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される化合物を、媒体中かつ無機塩基の存在下にて、以下の式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
と反応させることにより製造することができる。
　ここで、
　式（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、およびＹは、それぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表し、そして
　Ｚ１は、脱離能を有する官能基（例えば、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、またはフルオロスルホン酸エステル基）である。
　上記式（Ｖ）の化合物、および式（ＶＩ）の化合物はそれ自体公知であり、当業者は容易に合成または入手することができる。
　上記式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物と反応に使用され得る媒体としては、必ずしも限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテル、およびメチルｔ－ブチルエーテル、ならびにそれらの組合せが挙げられる。媒体の使用量は、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物と反応で用いられ得る無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ルビジウム、および水酸化セシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。無機塩基の使用量は、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物と反応において、その他の反応条件もまた当業者によって任意に設定され得る。
　あるいは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される化合物を、光学活性な相間移動触媒とともに、媒体中かつ無機塩基の存在下にて、以下の式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
　ここで、
　式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｙ、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表し、そして
　Ｚ１は、脱離能を有する官能基（例えば、トシラート基、メシラート基、ノナフルオロブタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、またはフルオロスルホン酸エステル基）である。
　上記式（ＩＩＩ）の化合物と同様に、式（ＶＩＩ）の化合物もまたそれ自体公知であり、当業者は容易に合成または入手することができる。
　上記アルキル化反応に用いることのできる光学活性な相間移動触媒は特に限定されず、当業者に公知の相間移動触媒を使用することができる。当該光学活性な相間移動触媒の例としては、Ｍａｒｕｏｋａ　Ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）（長瀬産業株式会社製）が挙げられる。
　さらに、上記アルキル化反応において使用され得る光学活性な相間移動触媒の量は特に限定されず、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記アルキル化反応に使用され得る媒体としては、必ずしも限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテル、およびメチルｔ－ブチルエーテル、ならびにそれらの組合せが挙げられる。あるいは、媒体は、これらのうちの水と混ざらない媒体と水との二相系媒体であってもよい。媒体の使用量は、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記アルキル化反応で用いられ得る無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ルビジウム、および水酸化セシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。無機塩基の使用量は、当業者によって任意の量が設定され得る。
　上記アルキル化反応において、その他の反応条件もまた当業者によって任意に設定され得る。
　このようにして、本発明の式（Ｉ）で表されるアミノ酸前駆体を製造することができる。
（アミノ酸）
　本発明のアミノ酸は、以下の式（ＩＩ）で表すことができる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、およびＹはそれぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表す。）。
　さらに、本発明においては、上記式（ＩＩ）で表される化合物が、以下の式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、およびＹはそれぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表す。）で表される立体構造を有していることが好ましい。このような構造を有する式（ＩＩ’）のアミノ酸は、例えば、後述するようなＰＥＴ診断用トレーサーの有効成分として効果的に機能し得る。
（アミノ酸の製造方法）
　上記本発明の式（ＩＩ）で表されるアミノ酸は、例えば、上記本発明の式（Ｉ）で表されるアミノ酸前駆体を加水分解することにより製造することができる。
　当該加水分解に用いられ得る反応条件は特に限定されず、アミノ酸製造において一般に使用され得る加水分解の条件が当業者によって任意に選択され得る。
　このようにして、本発明の式（ＩＩ）で表されるアミノ酸を製造することができる。
（ＰＥＴ診断用トレーサー）
　本発明のＰＥＴ診断用トレーサーは、上記式（ＩＩ）で表されるアミノ酸を含有する。
　特に、上記式（ＩＩ）で表されるアミノ酸のうち、以下の式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、およびＹはそれぞれ独立して、上記に定義した基と同様の基を表す。）で表される立体構造を有していることが好ましい。さらに、上記式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）のうち、Ｒ１が、
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
であることが好ましく、Ｒ１が、放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基であることがさらに好ましい。
　本発明のトレーサーにおいて、上記式（ＩＩ）のアミノ酸はそのまま使用され得るが、必要に応じてアスコルビン酸などが予め一緒に添加されていてもよい。その場合の添加量は特に限定されず、当業者が任意の量比を設定することができる。
　本発明のトレーサーは、放射性同位体の物理化学的半減期がおよそ１１０分であるため、上記式（ＩＩ）のアミノ酸の製造後、直ちに診断を要する被検体に、例えば、静脈内投与することにより投与され得る。投与量は必ずしも限定されず、当業者によって任意の投与量が選択され得る。
　投与後のＰＥＴ診断におけるスキャン時間も特に限定されず、当業者によって任意のスキャン時間が選択され得る。ＰＥＴ診断に使用する方法および装置は特に限定されず、当業者に公知のものが採用され得る。
　このようにして、本発明の式（ＩＩ）で表される化合物を用いてＰＥＴ診断を行うことができる。本発明の化合物は、正常細胞への取り込みが抑制され、かつ腫瘍細胞に選択的に取り込まれ得る。さらに、本発明の化合物は、グルコース代謝系に関与しないアミノ酸トランスポーターであり、比較的長い物理化学的半減期を有する放射性同位体を含み得る。このため、ＰＥＴ診断において、従来よりも診断の際の時間的制約が緩和されるとともに、バックグラウンドが上昇するような従来の不利益も改善され得る。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
　なお、以下の実施例においては、特に記載のない限り以下の条件にて測定した：１Ｈ　ＮＭＲスペクトルを、日本電子（株）製ＪＥＯＬ　ＪＵＭ－ＦＸ４００　ＮＭＲ装置（１Ｈ　ＮＭＲについては４００ＭＨｚであった）を用いて室温にて測定し、他に示さない限りは、内部標準としてＳｉＭｅ４（δ＝０ｐｐｍ）を用いて校正した。以下の略号を用いて多重度を表現した：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝クォーテット；ｍ＝マルチプレット；ｂｒ＝ブロード。
（参考例１：（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－（３－ヒドロキシ－４－ヨード）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　３－ヒドロキシ－４－ヨード安息香酸を、硫酸触媒存在下にてメチルエステル化し、次いで炭酸カリウムの存在下にて、クロロメチルメチルエーテルと反応させ、フェノール性水酸基をメトキシメチル基で保護した。これを、テトラヒドロフランの溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、得られたアルコールを、メタンスルホニル化を経由して臭素化することにより、３－メトキシメトキシ－４－ヨードベンジルブロミドを得た。これを（Ｒ）－Ｍａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標；長瀬産業株式会社製；（ＣＡＳ：８８７９３８－７０－７））の存在下、Ｎ－ベンジリデンアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させ、クエン酸水溶液を用いてＮ－ベンジリデンを脱保護し、（Ｓ）－α－メチル－（３－メトキシメトキシ－４－ヨード）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを合成した。
　これをメタノール溶媒中、６Ｎ塩酸水溶液を加えて撹拌することによりメトキシメチル基を脱保護し、テトラヒドロフラン溶媒中で、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルと反応させて、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－（３－ヒドロキシ－４－ヨード）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た。
（実施例１：（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛３－（２－トシルオキシエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　参考例１で合成した（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－（３－ヒドロキシ－４－ヨード）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．８６ｇ、６ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル２９ｍＬ、１，２－ビストシルオキシエタン（６．６７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下にて１５時間撹拌した。これに、酢酸エチル３０ｍＬおよび水３０ｍＬを添加して分液し、有機層を濃縮した。濃縮残渣にＭＴＢＥ３０ｍＬを加え、１時間撹拌し、次いで不溶分をろ別した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛３－（２－トシルオキシエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．２７ｇ、収率６１％）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
（参考例２：（Ｓ）－Ｎ－ベンジリデン－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　３－ヒドロキシ－４－ヨード安息香酸メチルを、炭酸カリウムの存在下、１－フルオロ－２－トシルオキシエタンと反応させ、テトラヒドロフラン溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元した。次いで、得られたアルコールを三臭化リンで臭素化して、３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨードベンジルブロミドを合成した。
（実施例２：（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨードベンジルブロミド（７．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）－Ｍａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標；長瀬産業株式会社製；（ＣＡＳ：８８７９３８－７０－７））（７４．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジリデンアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．６０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、およびトルエン４０ｍＬを添加し、氷冷下にて８０％水酸化セシウム水溶液（２２．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下にて１３時間撹拌した。次いで、これに水４０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを添加して分液し、有機層を濃縮し、残渣として（Ｓ）－Ｎ－ベンジリデン－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た。
　次いで、これにテトラヒドロフラン４０ｍＬ、および２Ｎの塩酸水溶液３０ｍＬを添加し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧し、テトラヒドロフランを留去したのち、ＭＴＢＥ５０ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ２０ｍＬで２回洗浄し、水層に８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬおよびＭＴＢＥ５０ｍＬをそれぞれ添加した。水層を分離し、有機層を水５０ｍＬで洗浄し、有機層を減圧濃縮して、（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの粗体７．２８ｇを得た。この粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．８４ｇ、収率６９％）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
（実施例３：（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例２で得られた（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、４Ｎの塩酸水溶液２０ｍＬを添加し、８０℃で１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが６～７になるまで添加した。析出した結晶をろ取し、水５．５ｍＬで３回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で温風乾燥し、目的の（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニン（２．５４ｇ、収率５３％）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
（参考例３：（Ｓ）－α－メチル－｛４－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（Ｓ）－α－メチル－チロシンを、塩化チオニルでメチルエステル化し、トリエチルアミンの存在下にてテトラヒドロフラン中、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルと反応させて、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－チロシンメチルエステルを得た。これを、炭酸カリウムの存在下にて、１－フルオロ－２－トシルオキシエタンと反応させることにより、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛４-（２-フルオロエチル）｝フェニルアラニンメチルエステルを得た。
（実施例４：（Ｓ）－α－メチル－｛４－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例３で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛４-（２-フルオロエチル）｝フェニルアラニンメチルエステル（１２４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル２ｍＬを添加して溶液を調製し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（９５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４日間撹拌し、その後６０℃にて８時間撹拌した。酢酸エチル２０ｍＬおよび飽和亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加し、水層を分離し、有機層を減圧濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３-ヨード－４－（２-フルオロエチル）｝フェニルアラニンメチルエステル（１３５ｍｇ、収率８０％）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
（実施例５：（Ｓ）－α－メチル－｛３－ヨード－４－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例４で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３-ヨード-４-（２-フルオロエチル）｝フェニルアラニンメチルエステル（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、メタノール１ｍＬおよび１Ｎ水酸化カリウム水溶液１．５ｍＬを添加し、室温で８日間撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認したのち、減圧下メタノールを留去し、１Ｎの塩酸水溶液３ｍＬおよびＭＴＢＥ５ｍＬをそれぞれ添加し、分液した。有機層を濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３-ヨード－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンを得た。これにメタノール１ｍＬおよび濃塩酸１．２ｍＬをそれぞれ添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応液に水５ｍＬおよびアセトニトリル３ｍＬを添加して希釈し、その後ＨＰＬＣにて分取精製を行い、目的の（Ｓ）－α－メチル－｛３－ヨード－４－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニン（６．０ｍｇ、収率９％）で得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
（実施例６：（Ｓ）－α－メチル－｛３－ブロモ－４－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例４に準じて（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３-ブロモ－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンメチルエステルを合成し、これを実施例５に準じて合成を行い、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンを経由して、（Ｓ）－α－メチル－｛３－ブロモ－４－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニン（１８．６ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
（実施例７：（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例３に準じて、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３－（２-フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンエチルエステルを合成し、これを実施例５に準じて（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３-（２-フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンを経由して合成し、ＨＰＬＣ分取精製の代わりに結晶化による精製を行って、（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）｝フェニルアラニン（４５ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
（実施例８：（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ブロモ｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例６に準じて（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３－（２-フルオロエトキシ）｝フェニルアラニンエチルエステルを、Ｎ－ブロモスクシンイミドで臭素化して、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－｛３－（２-フルオロエトキシ）－４－ブロモ｝フェニルアラニンエチルエステルを合成し、引き続いてエステル加水分解反応に供し、かつ酸性条件での脱保護反応を経て、結晶化による精製を行うことにより、（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ブロモ｝フェニルアラニン（８１ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
（実施例９：（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２－フルオロエトキシ）－４－ブロモ｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例２に準じて３－（２－フルオロエトキシ）－５－ブロモベンジルブロミドを合成し、これを実施例２に準じて、Ｍａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）を用いた反応に供することにより、（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２-フルオロエチル）－５－ブロモ｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを得、さらに実施例３の４Ｎの塩酸水溶液の代わりに濃塩酸を用いて脱ｔｅｒｔ－ブチルエステルを行い、ＨＰＬＣ分取による精製を経て、（Ｓ）－α－メチル－｛３－（２-フルオロエチル）－５－ブロモ）｝フェニルアラニン（４３ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
（参考例４：３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）ベンジルブロミドの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　４－ビニル安息香酸を、塩基性条件下にてヨウ化メチルによるメチルエステル化を行い、ヒドロホウ素化かつ水酸化反応により、ビニル基をヒドロキシエチル基へと変換した。次いで、三フッ化Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノ硫黄を用いて水酸基をフッ素化し、テトラヒドロフラン溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてエステルを還元し、生じたベンジルアルコールを、クロロホルム中で三臭化リンと反応させることによりブロモ化し、３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）ベンジルブロミドを得た。
（実施例１０：（Ｓ）－α－メチル－｛３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例４で得られた３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）ベンジルブロミド（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）－Ｍａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標；長瀬産業株式会社製；（ＣＡＳ：８８７９３８－７０－７））（２．２ｍｇ、３μｍｏｌ）、Ｎ－ベンジリデンアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびトルエン２ｍＬを添加し、氷冷下にて８０％水酸化セシウム水溶液（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下にて２０時間撹拌した。これに水１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬをそれぞれ添加して分液し、有機層を濃縮し、残渣として（Ｓ）－Ｎ－ベンジリデン－α－メチル－｛３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを粗体（０．４５ｇ）として得た。これにテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび１Ｎの塩酸水溶液５ｍＬを添加し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧し、テトラヒドロフランを留去し、水１０ｍＬおよびＭＴＢＥ１０ｍＬをそれぞれ添加した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ１０ｍＬで２回洗浄し、水層に８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬおよびＭＴＢＥ２０ｍＬをそれぞれ添加した。水層を分離し、有機層を水１０ｍＬで洗浄し、有機層を減圧濃縮して、（Ｓ）－α－メチル－｛３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの粗体（０．１６ｇ）を得た。
　これを実施例３に準じ、４Ｎの塩酸水溶液の代わりに９５％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて合成を行い、結晶化精製の代わりにＨＰＬＣ分取精製を行って、（Ｓ）－α－メチル－｛３－ヨード－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニン（９０ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
（実施例１１：（Ｓ）－α－メチル－｛４－ヨード－３－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例４に準じて得られた４－ヨード－３－（２－フルオロエチル）ベンジルブロミド（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０と同様にしてＭａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）を用いた反応に供し、かつ脱保護反応を行い、ＨＰＬＣ分取精製することにより、（Ｓ）－α－メチル－｛４－ヨード－３－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニン（２１ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
（参考例５：３－ヨード－１，４－ビスブロモメチルベンゼンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　３－ブロモテレフタル酸を、ピリジン溶媒中でヨウ化銅と反応させることにより、臭素をヨウ素に置換して、３－ヨードテレフタル酸を得たた。この３－ヨードテレフタル酸を、テトラヒドロフラン溶媒中、０℃でボランジメチルスルフィド錯体を用いた還元を行って、３－ヨード－１，４－ビスヒドロキシメチルベンゼンを得た。
　さらに、この３－ヨード－１，４－ビスヒドロキシメチルベンゼンをクロロホルム中で三臭化リンによる臭素化を行って、３－ヨード－１，４－ビスブロモメチルベンゼンを合成した。
（実施例１２：（Ｓ）－α－メチル－（３－ヨード－４－フルオロメチル）フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例５で得られた３－ヨード－１，４－ビスヒドロキシメチルベンゼン（０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）－Ｍａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標；長瀬産業株式会社製；（ＣＡＳ：８８７９３８－７０－７））（４．５ｍｇ、６μｍｏｌ）、Ｎ－ベンジリデンアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトルエン６ｍＬを添加し、氷冷下にて８０％水酸化セシウム水溶液（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０時間撹拌した。水１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬをそれぞれ添加して分液し、有機層を濃縮し、０．７２ｇの残渣を得た。この残渣を、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを添加し、加熱還流下にて３８時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧下にてテトラヒドロフランを留去し、水２０ｍＬおよびＭＴＢＥ２０ｍＬをそれぞれ添加して分液した。有機層を水２０ｍＬで３回洗浄し、有機層を濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－ベンジリデン－α－メチル－（３－ヨード－４－フルオロメチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの粗体（０．４５ｇ）を得た。この残渣に、ＭＴＢＥ３ｍＬおよび５Ｎの塩酸水溶液３ｍＬをそれぞれ添加し、室温で２４時間撹拌した。分液し、水層をＭＴＢＥ３ｍＬで２回洗浄し、水層を６０℃に加温し、６０℃で５時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、反応液をＭＴＢＥ５ｍＬで２回洗浄した。水層に水５ｍＬ、アセトニトリル３ｍＬを添加して希釈し、ＨＰＬＣにて分取精製を行うことにより、目的の（Ｓ）－α－メチル－（３－ヨード－４－フルオロメチル）フェニルアラニン（８．８ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
（実施例１３：（Ｓ）－α－メチル－（４－ヨード－３－フルオロメチル）フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　４－ヨード－１，３－ジメチルベンゼンを、シクロヘキサン溶媒中でＮ－ブロモスクシンイミドによるラジラル臭素化を行い、４－ヨード－１，３－ビスブロモメチルベンゼンを得た。この４－ヨード－１，３－ビスブロモメチルベンゼン（０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にしてＭａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）により反応に供し、ベンジル位のフッ素化反応および脱保護反応を行い、ＨＰＬＣによる分取精製により、目的の（Ｓ）－α－メチル－（４－ヨード－３－フルオロメチル）フェニルアラニン（９．２ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
（参考例６：２－ヨード－３－（２－フルオロエチル）ベンジルブロミドの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　２－ヨード－フェニル酢酸を、テトラヒドロフラン溶媒中、ボランジメチルスルフィド錯体を用いて還元し、２－（２－ヨードフェニル）エタノールを得た。これを、クロロホルム溶媒中にてビス(２－メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリドと反応させてフッ素化し、２－（２－フルオロエチル）ヨードベンゼンを得た。この２－（２－フルオロエチル）ヨードベンゼンを、４７％臭素水素酸中でパラホルムアルデヒドと反応させることによりブロモメチル化を行い、２－ブロモ－３－（２－フルオロエチル）ベンジルブロミドを得た。
（実施例１４：（Ｓ）－α－メチル－｛２－ヨード－３－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例６で得られた２－ヨード－３－（２－フルオロエチル）ベンジルブロミド（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例１０と同様にしてＭａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｋｙｓｔ（登録商標）による反応に供し、得られた（Ｓ）－Ｎ－ベンジリデン－α－メチル－｛２－ヨード－３－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを、室温で１Ｎの塩酸水溶液で処理し、ベンジリデン部位を脱保護反応し、次いで、４Ｎの塩酸水溶液中で６０℃まで加熱することにより脱ｔｅｒｔ－ブチル反応を行い、得られた反応液をＨＰＬＣで分取精製することにより、（Ｓ）－α－メチル－｛２－ヨード－３－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニン（２８．９ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
（実施例１５：（Ｓ）－α－メチル－３－フルオロメトキシフェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例７に準じて、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－３－ヒドロキシフェニルアラニンエチルエステル（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ブロモフルオロメタンでフルオロメチル化して、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル-α－メチル－（３－フルオロメトキシ）フェニルアラニンエチルエステルを得た。次いで、これを水酸化ナトリウム水溶液により加水分解し、酸性条件での脱保護反応を行い、その後ＨＰＬＣで分取精製することにより、（Ｓ）－α－メチル－３－フルオロメトキシフェニルアラニン（０．９ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
（実施例１６：（Ｓ）－α－メチル－４－フルオロメトキシフェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例３に準じて、（Ｓ）－α－メチルチロシンメチルエステルを、ベンジルオキシカルボニル基で保護し、フルオロメチルトシルを用いてフェノール部位のフルオロメチル化を行って、（Ｓ）－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル-α－メチル－４－フルオロメトキシフェニルアラニンメチルエステルを得た。これを、実施例５に準じてエステル加水分解し、その後ベンジルオキシカルボニル基の水素添加による脱保護反応を行い、ＨＰＬＣで分取精製することにより、（Ｓ）－α－メチル－４－フルオロメトキシフェニルアラニン（８．５ｍｇ）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
（参考例７：（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－ヒドロキシエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例４に準じて、４－（２－ヒドロキシエチル）安息香酸メチルを、７０％硫酸水溶液中で１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリオンと作用させることによりジブロモ化を行い、２，５－ジブロモ－４－（２－ヒドロキシエチル）安息香酸メチルを得た。これを、トルエン溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にてクロロメチルメチルエーテルと反応させることによりメトキシメチル基で保護した。
　その後、これをテトラヒドロフラン溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元して、２，５－ジブロモ－４－（２－メトキシメトキシエチル）ベンジルアルコールを得、これをジクロロメタン溶媒中でトリエチルアミンの存在下にて塩化メタンスルホン酸と反応させてメシル化を行い、溶媒をテトラヒドロフランに置換して、臭化リチウムと反応させることにより、２，５－ジブロモ－４－（２－メトキシメトキシエチル）ベンジルブロミドを得た。
　この２，５－ジブロモ－４－（２－メトキシメトキシエチル）ベンジルブロミドを、（Ｒ）－Ｍａｒｕｏｋａ　ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標；長瀬産業株式会社製；（ＣＡＳ：８８７９３８－７０－７））を用いたＮ－ベンジリデンアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの相間移動触媒条件下での不斉アルキル化反応を行い、反応終了後に溶媒をメタノールに置換し、さらに濃塩酸を添加することにより、ベンジリデン部位とメトキシメチル基とを脱保護して、（Ｓ）－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－ヒドロキシエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た。
　これを、テトラヒドロフラン溶媒中、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－ヒドロキシエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た。
（実施例１７：（Ｓ）－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例７で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－ヒドロキシエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ピリジン５ｍＬおよび塩化パラトルエンスルホン酸（２．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、０℃で１２時間撹拌した。水２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬをそれぞれ添加して分液し、有機層を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－トシルオキシエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を収率４３％で得た。
　この（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－トシルオキシエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（５０ｍｇ、６７μｍｏｌ）を、ｔ－ブタノール溶媒中、１８－クラウン－６－エーテルを相間移動触媒として用い、フッ化カリウムと反応させることにより、（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルを得、次いで、９５％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて室温で２時間撹拌して脱保護し、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に水７ｍＬおよびアセトニトリル３ｍＬを添加して希釈し、ＨＰＬＣにて分取精製を行い、目的の（Ｓ）－α－メチル－｛２，５－ジブロモ－４－（２－フルオロエチル）｝フェニルアラニン（２．３ｍｇ、収率１６％）を得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
（実施例１８）
　参考例１～７および実施例１～１７に準じ、以下に示す化合物１～２１をそれぞれ合成した。得られた化合物とＮＭＲスペクトルを以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
（実施例１９：放射性化合物の合成（１））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　以下の合成を自動合成装置を通じて行った。
　サイクロトロン（ＣＹＰＲＩＳ　ＨＷ－１２Ｓ；住友重機工業株式会社製）にて、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏから、［１８Ｆ］Ｆ－を合成した後、陰イオン交換樹脂（ＳｅｐＰａｋ　Ｌｉｇｈｔ　Ａｃｃｅｌｌ　ｐｌｕｓ　ＱＭＡ　ａｎｉｏｎ　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｃａｒｔｒｉｄｇｅ；Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去した。
　カートリッジから溶出してきた［１８Ｆ］Ｆ－を含む溶液を反応容器に受け、アセトニトリル（７００μＬ）と、０．２１Ｍの炭酸カリウム水溶液（２００μＬ）との混合液にクリプトフィックス２．２．２（Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｊａｐａｎ社製）（２２ｍｇ）を溶解した溶液を、上記と同様にしてカートリッジを通じて反応容器に添加し、約９．０ＧＢｑの［１８Ｆ］Ｆ－溶液を調製した。得られた溶液を１００℃で５分間減圧濃縮し、その後、アセトニトリル（１０００μＬ）を添加して１００℃にて６分間共沸脱水を行った。
　その後、冷却した反応容器に、アセトニトリル（５００μＬ）に溶解させた、実施例１で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛３－（２－トシルオキシエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ）（１２ｍｇ）を添加し、１１０℃で１０分間加熱した。その後、２Ｎの塩酸水溶液（５００μＬ）を添加し、１２０℃で１０分間加熱した。次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０００μＬ）を添加し、室温で１分間放置した。得られた内容物をセミ分取カラム（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，２０ｍｍ　ｉ．ｄ．×２５０ｍｍ，検出器：ＵＶ、γ線）に注入し、アイソクラティック条件で溶出させた。目的物を含む分画から１５０℃で有機溶媒を減圧濃縮し、（Ｓ）－３－［１８Ｆ］フルオロエトキシ－４－ヨードフェニルアラニン（０．０１３ｍｇ）（以下、「［１８Ｆ］化合物７」という）を得た。
　得られた［１８Ｆ］化合物７について、放射化学的純度および化学的純度をＨＰＬＣにて確認しところ、それぞれ９９．０％以上であった。この［１８Ｆ］化合物７（０．０１３ｍｇ）を食塩水２ｍＬに溶解し、以下のＰＥＴ実験に供した。
（実施例２０：放射性化合物の合成（２））
　実施例１で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛３－（２－トシルオキシエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ）の代わりに実施例１８で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛４－（２－トシルオキシエトキシ）－３－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ）（１２ｍｇ）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして、（Ｓ）－４－［１８Ｆ］フルオロエトキシ－３－ヨードフェニルアラニン（０．０１６ｍｇ）（以下、「［１８Ｆ］化合物３」という）を得た。
　得られた［１８Ｆ］化合物３について、放射化学的純度および化学的純度をＨＰＬＣにて確認しところ、それぞれ９９．０％以上であった。この［１８Ｆ］化合物３（０．０１６ｍｇ）を食塩水２ｍＬに溶解し、以下のＰＥＴ実験に供した。
（実施例２１：放射性化合物の合成（３））
　実施例１で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛３－（２－トシルオキシエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ）の代わりに実施例１８で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛４－（２－トシルオキシエチル）－３－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ）（１２ｍｇ）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして、（Ｓ）－４－［１８Ｆ］フルオロエチル－３－ヨードフェニルアラニン（０．０１１ｍｇ）（以下、「［１８Ｆ］化合物１」という）を得た。
　得られた［１８Ｆ］化合物１について、放射化学的純度および化学的純度をＨＰＬＣにて確認しところ、９９．９％および７６．２％であった。この［１８Ｆ］化合物１（０．０１１ｍｇ）を食塩水２ｍＬに溶解し、以下のＰＥＴ実験に供した。
（比較例１：放射性化合物の合成（４））
　［１１Ｃ］ヨウ化メチルを既知の方法（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、１９８７、２８、１０３７）に従って調製した。
　無水トルエンに原料となるＮ－ベンジリデン（４－メトキシメトキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０．４３ｍｇ、７６％トルエン溶液）と（Ｓ）－丸岡触媒（８．１ｍｇ：長瀬産業株式会社製）を加え、氷冷下にて８０％の水酸化セシウム（１．６ｇ）を滴下した。１時間撹拌した後、用時調製した［１１Ｃ］ヨウ化メチルを反応溶液にバブリングした。０℃で１０分間撹拌した後、水（１．０ｍＬ）でクエンチした。下層を分液後、上層に５Ｎの塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を加え、窒素をバブリングしながら１００℃で５分間加熱した。反応液を冷却後、水層を分液し、水（０．４ｍＬ）を加え、再抽出した。得られた溶液をセミ分取ＨＰＬＣ（コスモシールＨＩＬＩＣ（ナカライテスク株式会社製），２０ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）で分取した（分取条件：アセトニトリル：１００ｍＭ酢酸アンモニウム（８５：１５（容量比））、ＵＶ検出器（２３０ｎｍ）、ＲＩ検出器（γ線））。得られたフラクションを減圧下１５０～２００℃で濃縮し、（Ｓ）－α－［１１Ｃ］メチルチロシン（０．０１０ｍｇ）（以下、「［１１Ｃ］α－Ｍｅ－Ｔｙｒ」という）を得た。
　得られた［１１Ｃ］α－Ｍｅ－Ｔｙrについて、放射化学的純度および化学的純度をＨＰＬＣにて確認しところ、９９．９％および８１．３％であった。この［１１Ｃ］α－Ｍｅ－Ｔｙｒ（０．０１０ｍｇ）を食塩水２ｍＬに溶解し、以下のＰＥＴ実験に供した。
（比較例２：放射性化合物の合成（５））
　実施例１で得られた（Ｓ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－α－メチル－｛３－（２－トシルオキシエトキシ）－４－ヨード｝フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ）の代わりに公知の方法によって合成した（Ｓ）－Ｎ－トリフェニルメチル－４－（２－トシルオキシエトキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ）（１２ｍｇ）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして、［１８Ｆ］－フルオロエトキシフェニルアラニン（０．００５ｍｇ）（以下、「［１８Ｆ］ＦＥＴ」という）を得た。
　得られた［１８Ｆ］ＦＥＴについて、放射化学的純度および化学的純度をＨＰＬＣにて確認しところ、９９．３％および９９．０％以上であった。この［１８Ｆ］ＦＥＴ（０．００５ｍｇ）を食塩水２ｍＬに溶解し、以下のＰＥＴ実験に供した。
（比較例３：放射性化合物の合成（６））
　比較例１で用いられたＮ－ベンジリデン（４－メトキシメトキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりにＮ－ベンジリデンフェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０ｍｇ）を用いたこと以外は、比較例１と同様にして、（Ｓ）－α－［１１Ｃ］フェニルアラニン（０．０３１ｍｇ）（以下、「［１１Ｃ］α－Ｍｅ－Ｐｈｅ」という）を得た。
　得られた［１１Ｃ］α－Ｍｅ－Ｐｈｅについて、放射化学的純度および化学的純度をＨＰＬＣにて確認しところ、それぞれ９９．９％であった。この［１８Ｆ］ＦＥＴ（０．０３１ｍｇ）を食塩水２ｍＬに溶解し、以下のＰＥＴ実験に供した。
（比較例４：放射性化合物の合成（７））
　水酸化ナトリウムとエタノールとの（１：１）溶液１ｍＬに、Ｌ－ホモシステインチオラクトン塩酸塩（１５ｍｇ）を室温にて混合した。この混合物の０．４ｍＬを、Ｓｅｐ－Ｐａｃｋ　Ｐｌｕｓ　Ｃ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）に注入した。Ｃ１８カートリッジに用時調製した［１１Ｃ］ヨウ化メチルを２００ｍＬ／分で４分間通し、捕集した。捕集後、直ちに中和用の０．５％酢酸溶液３ｍＬでＣ１８カートリッジから反応生成物を洗浄し、ロータリーエバポレーターのフラスコに集め、過剰の酢酸を溶媒とともに１５０℃で減圧濃縮することにより、Ｌ－メチル－［１１Ｃ］－メチオニン（以下、「［１１Ｃ］ＭＥＴという」）を得た。
　得られた［１１Ｃ］ＭＥＴについて、放射化学的純度をＨＰＬＣにて確認しところ、９９．５％以上であった。この［１１Ｃ］ＭＥＴを食塩水６ｍＬに溶解し、以下のＰＥＴ実験に供した。
（実施例２２：放射性化合物を用いたＰＥＴ実験）
　８週齢の雌のマウス（ＢＡＬＢ／ｃ　ｎｕ／ｎｕ；日本クレア株式会社）の右前肢付け根に、ＬＮＺ３０８（ヒト神経膠芽腫細胞株（杏林大学より提供））を移植（５×１０６／１００μＬ（ｓ．ｃ．））し、１６週齢になった後、実験７２時間前に左前肢付け根に、テルペンチン油（５０μＬ（ｉ．ｍ．））で炎症処置を施した。
　上記マウスについて、実施例１９で得られた化合物（［１８Ｆ］化合物７）、実施例２０で得られた化合物（［１８Ｆ］化合物３）、実施例２１で得られた化合物（［１８Ｆ］化合物１）、比較例１で得られた化合物（［１１Ｃ］α－Ｍｅ－Ｔｙｒ）、比較例２で得られた化合物（［１８Ｆ］ＦＥＴ）、比較例３で得られた化合物（［１１Ｃ］α－Ｍｅ－Ｐｈｅ）、および比較例４で得られた化合物（［１１Ｃ］ＭＥＴ）のそれぞれを、投与量７．４ＭＢｑ／１００μＬを基準にして、尾静脈に留置した針を介することにより投与した。次いで、動物用麻酔器ＮＳ－５０００Ａ（アコマ医科工業株式会社製）を用いて、１．５％イソフルラン麻酔を行い、そして小動物用体温保持装置（バイオリサーチセンター株式会社製）を用いて３７．５℃の体温保持を行い、小動物用ＰＥＴ装置ｍｉｃｒｏＰＥＴ　Ｆｏｃｕｓ２２０（シーメンス社製）によるＰＥＴ診断を行った。スキャン時間は９０分間であった。
　得られた結果を、腫瘍トレーサーの比較について図１に示し、そして膀胱トレーサーの比較について図２に示す。なお、図１および２において、各グラフの縦軸（ＳＵＶｍｅａｎ）は、各臓器へのＰＥＴトレーサーの集積程度を示し、数値が高いほど当該臓器に対して集積の程度が大きいことを表す。
　図１および図２に示すように、特に、実施例１９で得られた化合物（［１８Ｆ］化合物７）は、投与された後、一部は膀胱へ排泄されるために経時的に膀胱のＳＵＶｍｅａｎの値が増加し（図２）、腫瘍では投与後より漸増して３０００秒を超えたあたりから、プラトーに達している。これは実施例１９で得られた化合物（［１８Ｆ］化合物７）が、良好なＰＥＴトレーサーとして腫瘍に集積し、排泄されることなく滞留していることを示す。また、実施例２０で得られた化合物（［１８Ｆ］化合物３）は、腫瘍に対し投与後に増加が認められるものの（図１）、漸減傾向が認められるため腫瘍のＳＵＶｍｅａｎの値が低くなっていた。これに対し、膀胱（図２）との比較では差が認められ、腫瘍の診断のためのＰＥＴトレーサーに使用され得ることがわかる。
　なお、上記診断結果を用い、実施例１９～２１の化合物および比較例１～４の化合物のそれぞれを用いた同一個体の正常な組織（筋肉）のＳＵＶ値に対する腫瘍部分のＳＵＶ値の比を、「腫瘍／筋肉」値として、投与後５分から９０分間のデータを加算して作成した画像から腫瘍および正常筋肉での最大取り込み値（ＳＵＶｍａｘ）を定量することにより算出した。得られた結果を表２２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　表２２に示すように、本願発明の実施例で得られた化合物は、例えば、トレーサー化合物としても知られている比較例２の［１８Ｆ］ＦＥＴと比較して、いずれも正常な筋肉組織よりも腫瘍への集積能に優れていたことがわかる。さらに実施例１９で得られた［１８Ｆ］化合物７は、腫瘍への集積能が特に優れており、ＰＥＴ診断用トレーサーとして特に有用であることがわかる。
　本発明によれば、正常細胞への取り込みが抑制され、かつ腫瘍細胞に選択的に取り込まれ得る、アミノ酸およびその前駆体、ならびにそれらの製造方法を提供することができる。本発明の化合物は、任意の放射性同位体をその構造内に取り込むことができるため、比較的長い物理化学的半減期を有する化合物を提供することができる。これにより、例えば、ＰＥＴ診断用トレーサーや、医薬中間体のビルディングブロックとして有用である。

Claims (11)

  1. 　以下の式（Ｉ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ここで、
    　Ｒ１は、
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子および脱離能を有する官能基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
    　であり、
    　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
    　水素原子；
    　分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル基；
    　Ｃ１～Ｃ５アルキル基、Ｃ２～Ｃ５アルケニル基、Ｃ２～Ｃ５アルキニル基、Ｃ１～Ｃ５アルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基；あるいは
    　保護基；
    　であり、
    　Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される基であり、そして
    　Ｙは、放射性同位体を含んでいてもよくかつ分岐または環を形成していてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基である。
  2. 　前記式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される、請求項１に記載の化合物。
  3. 　Ｒ１が、
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
    　である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 　Ｒ１が、
    　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
    　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
    　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
    　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
    　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
    　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
    　　脱離能を有する官能基で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
    　である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 　以下の式（ＩＩ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ここで、
    　Ｒ１は、
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
    　　放射性同位体であってもよいハロゲン原子で置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
    　であり、
    　Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される基であり、そして
    　Ｙは、放射性同位体を含んでいてもよくかつ分岐または環を形成していてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基である。
  6. 　前記式（ＩＩ）で表される化合物が、以下の式（ＩＩ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される、請求項５に記載の化合物。
  7. 　Ｒ１が、
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキル基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ１～Ｃ５アルキルオキシ基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ８アルコキシアルキルオキシ基；
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ２～Ｃ５アルケニルオキシ基；または
    　　放射性同位体１８Ｆで置換された、分岐または環を有していてもよいＣ３～Ｃ５アルキニルオキシ基；
    　である、請求項５または６に記載の化合物。
  8. 　Ｙが、放射性同位体１１Ｃを含有する、分岐または環を形成していてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基である、請求項５または６に記載の化合物。
  9. 　請求項５に記載の式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、
    　請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を加水分解する工程を包含する、方法。
  10. 　前記加水分解工程が、酸性条件下で行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 　請求項７に記載の化合物を含有する、ＰＥＴ診断用トレーサー。
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