WO2015147183A1

WO2015147183A1 - 亜鉛合金管材とその製造方法、及びそれを用いてなるステントとその製造方法

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Publication number: WO2015147183A1
Application number: PCT/JP2015/059415
Authority: WO
Inventors: 尋子高橋; 吉田　浩一
Original assignee: 古河電気工業株式会社; 株式会社古河テクノマテリアル
Priority date: 2014-03-28
Filing date: 2015-03-26
Publication date: 2015-10-01
Also published as: JPWO2015147183A1; JP6560192B2

Abstract

【課題】ステントなどの医療器具を構成する金属材料として、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、冷間加工等での加工性に優れる生体吸収性亜鉛合金管材とそれを用いたステントを提供する。【解決手段】Ａｌを０．１～５質量％、Ｍｎを０．１～５質量％、Ｍｇを０．１～５質量％、及び希土類を０．１～５質量％からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の元素を含有し、Ｆｅを０．０５質量％未満、及びＯを０．１質量％未満とし、残部が亜鉛と０．１質量％以下の不可避不純物からなる組成を有する亜鉛合金管材とその製造方法、及びそれを用いてなる血管拡張用ステントとその製造方法。

Description

亜鉛合金管材とその製造方法、及びそれを用いてなるステントとその製造方法

　本発明は、生体吸収性を示す亜鉛合金管材とその製造方法、及びそれを用いてなる血管拡張用のステントとその製造方法に関する。

　狭心症などで狭窄した冠動脈などの血管内に、管腔内部側から血管を拡張する目的でステントを留置することがある。この場合、留置されたステントは生体にとって異物であるので、その表面で新生内膜増殖異常が生じて血栓が形成される場合があり、酷い時には再狭窄が起こってしまう。そのため、なるべく早い時期に血管内皮細胞がステント表面を覆い内皮化されることが重要である。また、細胞の足場材料として所定期間、一般に３～６か月間は血管を拡張する機能を奏して、前記内皮化された後、一般に６～１２か月後あるいは１～２年後には、ステントが溶出して生体に完全に吸収されることが求められている。

　現在、冠動脈拡張用に使用されるステント用金属材料として、ニッケル－チタン合金（ニチノール）やステンレス鋼（代表的には、ＳＵＳ３１６Ｌ）などが使用されている。しかし、これらの金属材料は生体吸収性に乏しく、血管内に装着された後に再狭窄を引き起こす誘因となることがある。そこで、これを抑制する上で、細胞増殖抑制剤、免疫抑制剤、抗炎活性剤等が用いられることがある。特に細胞増殖抑制剤の中でも抗ガン剤であるシロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ゾタロリムス（ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）などがよく用いられている。これらの薬剤をステント表面に塗布するなどの技術が採用されているが、完全に再狭窄を抑制するには至っていない。また、小児へステントを適用する場合には、装着されたステントが体の成長に追随できないという不具合もある。その為に、生体吸収性に優れ、所定の期間後に溶けて体に吸収されるステント用金属材料が求められている。
　しかし、これまでに生体吸収性金属材料として検討されてきたものでは、血管内へ装着後の分解が早すぎることが問題となっている。

　そこで、ステントなどの医療器具を構成する金属材料として、体内への埋入後に内皮化と生体吸収がされやすく、かつステンレス鋼（ＳＵＳ）系のものほどには高すぎずポリマー系のものほどには低くない、所定の強度を有するとともに、加工性に優れる生体吸収性亜鉛合金材料、例えばステント用亜鉛合金材料が求められていた。
　また、ステントのように生体内に埋入させて用いる医療器具には、生体への毒性がないことが大前提である。金属材料については、金属材料の個々の合金成分が生体に毒性を有さない元素であること（多量のスズなどを含有しないこと）に加えて、分解後の生成物も生体に毒性を有さないことや、分解途中に金属材の破片が脱落して血管などの生体組織を傷つけることがないことなども重要である。一方、この観点から、現在一般に構造材などに用いられている通常の亜鉛合金は、必ずしも医療器具用の金属材料として満足できるとはいえない。

　ここで、「生体吸収性」とは、生体に埋入すると生体に取り込まれる性質をいう。これは、生体に埋入しても生体機能に害を及ぼさないいわゆる「生体適合性」を有する上に、生体に埋入すると生体と親和するいわゆる「生体親和性」を具備していることが前提であり、高次元の特性であるといえる。

　特許文献１には、Ｚｎ－０．１～１質量％Ｔｉ合金、Ｚｎ－０．１～２質量％Ａｕ―０．１～１質量％Ｔｉ合金、Ｚｎ－４．５質量％以上Ｃａ合金（Ｅｘａｍｐｌｅ　１）が開示されており、前記合金を生分解性の冠動脈ステントとして用いることが開示されている。

米国特許第６，２８７，３３２号明細書

　特許文献１に記載のＺｎ―４．５質量％以上Ｃａ合金に関して、Ｃａ添加量が増加するに従い強度は向上するが生体内での分解速度は速くなる。特に、Ｆｅ濃度が０．０５質量％を上回ると顕著に分解速度が早くなる。特許文献１に記載の亜鉛合金は、生体内での溶解が速すぎて溶解吸収速度の点でまだ満足のいくものではなかった。

　上記のような従来の技術における問題点に鑑み、本発明は、ステントなどの医療器具を構成する金属材料として、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、冷間加工等での加工性に優れる生体吸収性亜鉛合金管材とそれを用いたステントを提供することを課題とする。

　本発明者らは、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、加工性に優れる生体吸収性亜鉛合金管材を開発すべく鋭意検討を行った。その結果、特定の亜鉛合金組成とすることと、好ましくは金属組織として平均結晶粒径と、さらに好ましくは管材の形状として管材肉厚／管外径の比とを適正に制御することとによって、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、加工性に優れる生体吸収性亜鉛合金管材が得られることを見出した。本発明は、この知見に基づいて完成されるに至ったものである。

　すなわち、本発明によれば、下記に記載の手段が提供される：
（１）Ａｌを０．１～５質量％、Ｍｎを０．１～５質量％、Ｍｇを０．１～５質量％、及び希土類を０．１～５質量％からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の元素を含有し、Ｆｅを０．０５質量％未満、及びＯを０．１質量％未満とし、残部が亜鉛と０．１質量％以下の不可避不純物からなる組成を有することを特徴する亜鉛合金管材。
（２）管材表面の片側または両側が請求項１に記載の組成であって、前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ及び希土類の少なくとも１つ以上の含有量が前記管材の肉厚方向で傾斜した組成である（１）項に記載の亜鉛合金管材。
（３）さらにＣａを０．１～５質量％含有する（１）項に記載の亜鉛合金管
（４）管材表面の片側または両側が（１）項に記載の組成であって、前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａの少なくとも１つ以上の含有量が前記管材の肉厚方向で傾斜した組成である（３）項に記載の亜鉛合金管材。
（５）母材の平均結晶粒径が１～２０μｍである（１）～（４）のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
（６）前記管材の肉厚／管外径の比が０．０２～０．５である（１）～（５）のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
（７）引張強度が３００ＭＰａより高く、０．２％耐力が１５０ＭＰａより高く、かつ、引張破断伸びが１０％より大きい（１）～（６）のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
（８）Ｎａ^＋を１４２ｍＭ、Ｋ^＋を５ｍＭ、Ｍｇ^２＋を１．５ｍＭ、Ｃａ^２＋を２．５ｍＭ、Ｃｌ^－を１４８．８ｍＭ、ＨＣＯ_３ ^－を４．２ｍＭ、ＨＰＯ_４ ^２－を１ｍＭ、ＳＯ_４ ^２－を０．５ｍＭで含有する３７℃の擬似体液（ＳＢＦ）中に浸漬した場合に、６か月後の減肉量が１００μｍ以下である（１）～（７）のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
（９）（１）または（３）項に記載の組成を与える亜鉛合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ－１］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ－１］後に、熱間押出加工して亜鉛合金管材を得る［工程Ｃ－１］、各工程をこの順に行うことを特徴する（１）、（３）、（５）、（６）、（７）または（８）項に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
（１０）前記熱間押出加工［工程Ｃ－１］後に、冷間加工［工程Ｄ－１］を行う（９）項に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
（１１）前記熱間押出加工［工程Ｃ－１］を、ダイス出側で急速冷却を施しながら行う（９）または（１０）項に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
（１２）亜鉛合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ－２］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ－２］後に、熱間押出加工して亜鉛管材を得て［工程Ｃ－２］、得られた管材の表面にスパッタ、溶射、電析の少なくとも１つ以上によってＡｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を含有する単層または多層膜を形成し［工程Ｅ－２］、この単層若または多層膜に輻射、レーザ照射、及び通電からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の加熱を施す［工程Ｆ－２］、各工程をこの順に行うことを特徴とする（１）～（８）のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
（１３）前記熱間押出加工［工程Ｃ－２］後に、冷間加工［工程Ｄ－２］を行う（１２）項に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
（１４）前記熱間押出加工［工程Ｃ－２］を、ダイス出側で急速冷却を施しながら行う（１２）または（１３）項に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
（１５）（１）～（８）のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材からなる血管拡張用ステント。
（１６）（９）～（１４）のいずれか１項に記載の製造方法で得られた亜鉛合金管材に対して、ステントの形状にレーザ加工し［工程Ｇ］、表面を研磨し［工程Ｈ］、その後、表面処理を施す［工程Ｉ］、各工程をこの順に行う血管拡張用ステントの製造方法。

　本発明の亜鉛合金管材は、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、加工性に優れるために、生体吸収性ステントに代表される医療器具用の金属材料として好適である。
　本発明の上記及び他の特徴及び利点は、適宜添付の図面を参照して、下記の記載からより明らかになるであろう。

［合金組成］
　まず、本発明の亜鉛合金管材を構成する亜鉛合金の組成を説明する。

（必須添加元素）
　本発明の亜鉛合金管材を構成する亜鉛合金への必須添加元素Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ及び希土類からなる群から選ばれる少なくとも１種の元素の含有量とその作用について示す。
　Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ及び希土類からなる群から選ばれる少なくとも１種の元素を所定量含有することで、高強度かつ高伸びとするとともに、生体内での分解速度を適正に遅く抑制することができる。

（Ａｌ）
　本発明においては、Ａｌの含有量を０．１～５質量％とする。Ａｌの含有量が高すぎると、分解速度が急激に早くなる。Ａｌ含有量が高すぎる場合、高強度化と生体吸収性の緩和とはトレード・オフの関係にあるため、本発明の目的とする、所望の適度の速度の生体吸収性が得られない。一方、Ａｌの含有量が低すぎると、得られる亜鉛合金材の強度が急激に低下し、ステント用途において血管拡張時の保持力を発現する上での高強度化が図れない。なお、加工性の観点からは、Ａｌの含有量を０．１～１質量％とすることが好ましい。

（Ｍｎ）
　本発明においては、Ｍｎの含有量を０．１～５質量％とする。Ｍｎの含有量が高すぎると、分解速度が急激に早くなる。一方、Ｍｎの含有量が低すぎると、得られる亜鉛合金材の強度が急激に低下し、ステント用途において血管拡張時の保持力を発現する上での高強度化が図れない。なお、加工性の観点からは、Ｍｎの含有量を０．１～１質量％とすることが好ましい。

（Ｍｇ）
　本発明においては、Ｍｇの含有量を０．１～５質量％とする。Ｍｇの含有量が高すぎると、加工性が著しく低下する。一方、Ｍｇの含有量が低すぎると、得られる亜鉛合金材の高強度化に寄与しない。なお、加工性の観点からは、Ｍｇの含有量を０．１～１質量％とすることが好ましい。

（希土類）
　本発明においては、希土類の含有量を０．１～５質量％とする。希土類としてはイットリウム（Ｙ）が好ましい。希土類（ＲＥ、好ましくはＹ）は、伸びの低下を回避しながら高強度化に寄与する。希土類の含有量が高すぎると、細胞増殖に異常をきたし細胞毒の存在が示唆され、また、生体内での分解速度が急激に増加する。一方、希土類の含有量が低すぎると、高強度化の効果が発現されない。なお、加工性の観点からは、希土類の含有量を０．１～１質量％とすることが好ましい。

（任意添加元素）
　本発明の亜鉛合金管材を構成する亜鉛合金へは、前記必須添加元素Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ及び希土類からなる群から選ばれる少なくとも１種の元素に加えて、Ｃａを所定の含有量で含有してもよい。以下にこの任意添加元素Ｃａの含有量とその作用について示す。
　Ｃａを所定量含有することで、高強度かつ高伸びとするとともに、生体内での分解速度を適正に遅く抑制することができる。

（Ｃａ）
　本発明においては、添加する場合、Ｃａの含有量は０．１～５質量％とする。Ｃａの含有量が高すぎると、分解速度が急激に早くなる。一方、Ｃａの含有量が低すぎると、血管拡張時の保持力を発現する上での高強度化が図れない。なお、加工性の観点からは、Ｃａの含有量を０．１～１質量％とすることが好ましい。

（規制元素）
　次に、本発明の亜鉛合金管材を構成する亜鉛合金においてその含有が規制される元素Ｆｅ及びＯの許容含有量とその規制理由について示す。

（Ｆｅ）
　本発明においては、Ｆｅの含有量を０．０５質量％未満に規制する。Ｆｅの含有量が高すぎると、得られる亜鉛合金の生体内での分解速度が急激に早くなる。

（Ｏ）
　本発明においては、Ｏの含有量を０．１質量％未満に規制する。酸素はＭｇ、ＡｌやＣａなどと結合して介在物を形成する。この介在物が鋳造時に母相内部に取り込まれた場合には、繰り返し応力が印可されると破断の起点となり、疲労特性に劣った亜鉛合金となってしまう。この酸素含有介在物の形成とそれによる疲労特性の劣化は、Ｏの含有量を０．１質量％未満に規制することで防ぐことができる。

（不可避不純物）
　本発明において亜鉛合金中の不可避不純物としては、例えば、Ｃｕ、Ｌｉ、Ｎｉ、Ｓｉ、Ｐｄなどが挙げられる。本発明の亜鉛合金管材を構成する亜鉛合金においては、これらの不可避不純物を合計で０．１質量％以下での含有を許容する。

　本発明の亜鉛合金管材は前記で規定する亜鉛合金組成を有するが、管材全体で均一組成であっても（第一態様、下記製法１または２）よく、または、管材の表面が前記組成であって管材の内部は前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の濃度（含有量）が管材表面とは異なる傾斜組成であってもよい（第二態様、下記製法２）。
　この第二態様の場合、前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の濃度が管材表面では最も高く、管材の表面から内部に向かって肉厚方向で減じている。このような濃度変化を傾斜組成という。

［亜鉛合金管材の母材の平均結晶粒径］
　本発明においては、母材の平均結晶粒径を１～２０μｍとすることが好ましい。結晶粒を微細化することで、腐食しやすい亜鉛合金の孔食や粒界腐食の軽減を達成することができる。母材の平均結晶粒径が大きすぎると、腐食速度が急激に増加して生体吸収速度が速すぎる。一方、母材の平均結晶粒径が小さすぎると、その結晶粒微細化の為の熱処理前の大きな歪の付与時、例えば冷間加工時、に破断等が発生することがあり、また、腐食速度が飽和して生体吸収速度の緩和効果が小さくなる。

［亜鉛合金管材の形状］
　本発明においては、亜鉛合金管材の肉厚／管外径の比を０．０２～０．５とすることが好ましい。
　亜鉛合金は最密六方格子構造（ｈｃｐ構造）を有することから特に冷間加工性が悪い金属材料として知られている。この為、３００～４００℃、より好ましくは３２０～３６０℃で熱間押出方式により亜鉛合金管材を製造する。その際に、管材の肉厚／管外径の比が小さすぎる場合には、押出し時のメタルの限界から割れ等の欠陥が発生することがある。一方、管材の肉厚／管外径の比が大きすぎる場合には、特にステントとして拡張する際に過剰な力が必要となる。

　管材の肉厚は特に制限されないが、ステントとして用いる場合には１００～７００μｍ程度であることが好ましい。
　また、管材の外径は特に制限されないが、ステントとして用いる場合には０．３～１３ｍｍ程度であることが好ましい。

［亜鉛合金管材の製造方法］
　本発明の亜鉛合金管材の製造方法は、得られる亜鉛合金組成を与える素材を、管全体で均一組成にする（下記製法１）か、あるいは、均一組成または傾斜組成とする（下記製法２）かで、２つの製造方法に大別される。

（製法１）
　この製造方法で得られる本発明の亜鉛合金管材は、管全体が均一組成である。

　まず、前記所定の組成を与える亜鉛合金素材の配合を行い、真空溶解炉または雰囲気炉にて融点以上（合金組成によるが例えば４２０℃以上）６００℃以下で溶解し、これを金型鋳造、連続鋳造法などによりビレットを得る［工程Ａ－１］。このビレットの内部（好ましくは中心）にドリル等で穴開け加工を行う［工程Ｂ－１］。この穴開きビレットを、３００～４００℃、好ましくは３２０～３６０℃の熱間で、マンドレルを用いた前方押出加工をすることにより管材を得る［工程Ｃ－１］。さらに必要により、この管材にレデューサ等で冷間加工［工程Ｄ－１］、例えば、冷間抽伸加工を行う。熱間押出加工で所定の管サイズと管形が得られれば、この冷間加工（抽伸）は省略することができる。この熱間押出加工と任意の冷間加工における減面率（断面積減少率）を適正に調整することによって、加工後の管材の肉厚比（前記肉厚／管外径の比）を０．０２～０．５とすることができる。

　前記製法１について、好ましい条件などを説明する。
　好ましくは、前記溶解及び鋳造［工程Ａ－１］を不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で行う。
　前記穴開け加工［工程Ｂ－１］後に、穴開きビレットを雰囲気加熱炉内にて不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で、３００～４００℃、好ましくは３２０～３６０℃で１～３時間保持することが好ましい。その後、好ましくはこの温度で熱間押出加工［工程Ｃ－１］を実施する。
　前記熱間押出加工［工程Ｃ－１］時には、押出ダイスの出側に液体窒素などの冷媒を直接吹付け出来る急冷装置を用いて、ダイス出側で急速冷却を施しながら押出加工を施すことが好ましい。この熱間押出加工直後に急冷することによって、母材の結晶粒を微細化する組織制御を行うことができる。
　前記冷間加工を行う場合、前記冷間加工［工程Ｄ－１］の減面率は、好ましくは１０～５０％である。

（製法２）
　この製造方法で得られる本発明の亜鉛合金管材は、前記製法１と同様に管材全体が均一組成であってもよく、または管材表面の片側もしくは両側は亜鉛以外の例えばアルミニウムなどの含有量が高く（例えば、Ａｌ－リッチ）、管内部では亜鉛の含有量が高く（Ｚｎ－リッチ）、管材の肉厚方向で濃度に勾配がある傾斜組成であってもよい。但し、後者の傾斜組成の場合であっても、管材表面の片側または両側における合金組成は、前記規定のとおりであって製法１における均一組成と同一である。

　まず、亜鉛合金素材を、真空溶解炉または雰囲気炉にて融点以上（合金組成によるが例えば４２０℃以上）６００℃以下で溶解し、これを金型鋳造、連続鋳造法などによりビレットを得る［工程Ａ－２］。次に、このビレットの内部（好ましくは中心）にドリル等で穴開け加工を行う［工程Ｂ－２］。このビレットを３００～４００℃、好ましくは３２０～３６０℃の熱間で、マンドレルを用いた前方押出加工をすることにより管材を得る［工程Ｃ－２］。さらに必要により、この管材にレデューサ等で冷間加工［工程Ｄ－２］、例えば、冷間抽伸加工を行う。熱間押出加工で所定の管サイズと管形が得られれば、この冷間加工（抽伸）は省略することができる。

　その後、得られた亜鉛合金管材の表面にスパッタ、溶射、電析の少なくとも１つ以上によって前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を含有する単層または多層膜を形成する［工程Ｅ－２］。この単層または多層膜に輻射、レーザ照射、及び通電からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上で２５０℃以上かつ合金の固相線より１０℃低い温度以下、特に好ましくは４００℃近辺の温度で１時間以上の加熱を施す［工程Ｆ－２］。この加熱［工程Ｆ－２］によって、前記亜鉛合金管材の表面に設けた単層または多層膜から前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を管材の肉厚方向に拡散させる。この加熱［工程Ｆ－２］に付す加熱温度及び加熱時間を適正に調整することで、均一組成の亜鉛合金管材か、または管材の肉厚方向で組成的に濃度勾配を有する傾斜組成の亜鉛合金管材のいずれかを製造する。ここで、この製法２で得る亜鉛合金管材においては、管材全体か、または少なくとも管材表面の片側もしくは両側が、前記規定のとおりの亜鉛合金組成である。

　前記製法２について、好ましい条件などを説明する。
　前記溶解及び鋳造［工程Ａ－２］に付す亜鉛合金素材は、前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の内で、後の［工程Ｅ－２］で亜鉛合金管上に設ける単層または多層膜の構成成分となる元素以外の各々の元素を所定量含有し、規制元素であるＦｅとＯを規定量未満に規制し、残部がＺｎと不可避不純物からなる組成とする。例えば、［工程Ｅ－２］でＡｌ膜を形成する場合には、前記溶解及び鋳造［工程Ａ－２］に付す亜鉛合金素材は、Ａｌ以外のＭｎ、Ｍｇ及び希土類の内の必要な元素と必要によりＣａとを所定量で含有し、ＦｅとＯを規定量未満に規制し、残部がＺｎと不可避不純物からなる組成とする。

　好ましくは、前記溶解及び鋳造［工程Ａ－２］を不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で行う。
　前記穴開け加工［工程Ｂ－２］後に、穴開きビレットを雰囲気加熱炉内にて不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で、３００～４００℃、好ましくは３２０～３６０℃で１～３時間保持することが好ましい。その後、好ましくはこの温度で熱間押出加工［工程Ｃ－２］を実施する。
　前記熱間押出加工［工程Ｃ－２］時には、押出ダイスの出側に液体窒素などの冷媒を直接吹付け出来る急冷装置を用いて、ダイス出側で急速冷却を施しながら押出加工を施すことが好ましい。この熱間押出加工直後に急冷することによって、母材の結晶粒を微細化する組織制御を行うことができる。
　前記冷間加工を行う場合、前記冷間加工［工程Ｄ－２］の減面率は、好ましくは１０～５０％である。

　前記［工程Ｅ－２］で亜鉛合金管上に前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａの少なくとも１つ以上の単層または多層膜を設ける際には、例えば、ドライチャンバー内でイオン性の液体を用いて目的の添加元素を電析させることができる。例えば、前記［工程Ｅ－２］で亜鉛合金管上にＡｌの単層または多層膜を設ける場合であれば、ＡｌＣｌ_３－ＮａＣｌ－ＫＣｌ系のイオン性液体を用いてＡｌを電析させることができる。この時の亜鉛合金管材の表面に生成させる単層または多層膜の厚さは、０．１～３００μｍ程度とすることが好ましい。管材を構成するＺｎとその表面に生成させる単層または多層膜を構成する金属種（例えば、Ｍｇ）との比重の関係にもよるが、前記単層または多層膜を厚めっきとする場合もある。
　前記加熱［工程Ｆ－２］においては、加熱温度は２５０℃以上かつ合金の固相線より１０℃低い温度以下で、加熱時間は１～２０時間とすることが好ましい。この加熱温度を高く及び／または加熱時間を長くすれば、前記単層または多層膜の構成元素を該単層または多層膜から管材の肉厚方向に完全に拡散を完了させることができる。一方、この加熱温度を低く及び／または加熱時間を短くすれば、前記単層または多層膜の構成元素を該単層または多層膜から管材の肉厚方向に完全に拡散させる前に、所望の傾斜組成の状態で拡散を止めることができる。

［ステントの製造方法］
　本発明のステントは、前記本発明の亜鉛合金管材に対して、以下の工程を経て製造される。
　本発明の亜鉛合金管材をパルス・レーザ等を用いたレーザ加工により切断して所定の網目状のステント形状（メッシュ状の管）に加工する［工程Ｇ］。その後、レーザ加工の際に生じたバリを化学的な研磨を施すことで取り除く［工程Ｈ］。前記研磨としては、例えば、酸（希硫酸など）を用いた溶解・研磨を施すことができる。その後、材料表面に、アパタイト等の表面処理を施す［工程Ｉ］。こうして得られたステントに使用前に滅菌処理を施して、血管拡張用ステントを得る。
　前記レーザ加工［工程Ｇ］では、本発明のマグネシウム合金管材にレーザ加工を施すことによって、拡張可能なステントの形状に加工できればよく、例えば、一般的な網目形状とすればよい。ステントの形状は前記網目形状に限定されるものではない。

　この表面処理では、例えば、アパタイト（ヒドロキシアパタイト（Ｈａｐ）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、炭酸カルシウムなどの生体適合性の物質からなる層を管外表面に設ける。この表面処理で生体適合性を付与することによって、得られるステントをさらに生体適合性が高いものとすることができる。

［亜鉛合金管材の特性］
　本発明の亜鉛合金管材は、例えば生体吸収性ステントに要求される特性を満足することができる。本発明の亜鉛合金管材は下記の特性を有することが好ましい。
（１）機械的特性
　・引張強度（ＴＳ）が３００ＭＰａより高いことが好ましい。より好ましくは３００ＭＰａより高く４１５ＭＰａ以下である。
　・０．２％耐力（ＹＳ）が１５０ＭＰａより高いことが好ましい。より好ましくは１５０ＭＰａより高く３１７ＭＰａ以下である。
　・引張破断伸び（Ｅｌ）が１０％より大きいことが好ましい。より好ましくは１０％より大きく１３％以下である。
（２）疲労特性
　拍動相当の加速試験結果の換算値で１億回（１年分）以上であることが好ましい。
（３）生体吸収特性
　ヒトの体液を模擬した溶液、例えば擬似体液（ＳＢＦ、組成は実施例で示した通り。）を３７℃で保持した際、６か月浸漬後の減肉量が１００μｍ以下であることが好ましい。この減肉量が５０μｍ以下であることがさらに好ましい。より具体的には外形８ｍｍ、内径７．２ｍｍのマグネシウム合金管材を用いた場合、２か月間浸漬後の減肉量が１００μｍ以下となる生体吸収性が好ましい。減肉量とは、所定の管を所定の液に浸漬した後、管の肉厚が管の内外面から溶解して減少する量を言う。あるいは、擬似体液（ＳＢＦ、３７℃）に浸漬後に消失するまでの分解期間が６か月以上と長いことが好ましい。生体吸収性の尺度である、亜鉛合金管材が前記ＳＢＦ中に完全に溶出するまでの時間（分解時間）の上限には特に制限はないが、１年（１２か月）であることが好ましい。
　なお、各特性の詳細な測定条件は特に断らない限り実施例に記載のとおりとする。

　以上、本発明の亜鉛合金管材について、その用途として生体吸収性ステントに関して説明した。但し、本発明の亜鉛合金管材の用途は、前記ステントに限定されるものではなく、所定の生体吸収特性（生体内での分解速度）を適宜調整することにより、ステント以外の医療器具にも応用できる。このようなステント以外の医療器具用途としては、特に、生体吸収性インプラント、例えば、プレート、ピン、ねじなどの骨固定装置や骨と軟部組織の固定装置などを挙げることができる。

　以下に、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１～３、６）
［亜鉛合金管材の製造］
　亜鉛合金素材として、特種亜鉛地金、Ａｌ地金、Ｍｎ地金、高純度マグネシウム地金１種Ａ、高純度金属Ｃａ、金属Ｙを用いて、Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｙを含有し、ＦｅとＯを規制して、残部がＺｎと不可避不純物からなる表１に記載の各々の組成となるように配合し、アルゴン雰囲気炉にて誘導加熱により４２０～６００℃で溶解を行った。そして、アルゴン雰囲気下でφ５０ｍｍ×１００ｍｍＬのビレットを金型鋳造した。ＩＣＰ発光分光分析装置及び酸素分析を用いてビレットの成分を測定した。ドリルを用いてこのビレットの中心にφ９ｍｍの穴を機械的に開けた。この穴開きビレットをアルゴン雰囲気炉にて３５０℃で１時間保持した後に、この温度で熱間押出しを実施し、外径φ１０ｍｍ、内径φ９ｍｍの亜鉛合金管材（平均肉厚：０．５ｍｍ）を得た。なお、熱間押出時にビレットが入っているコンテナを外部から加熱してビレットの温度を安定（±１０℃）させた。また、押出ダイスの出側に液体窒素を直接吹付け出来る急冷装置を用いて急冷することで結晶粒を微細化し、母材の平均結晶粒径の制御を行った。
　なお、この亜鉛合金管材に対して、レデューサを用いて外径φ８ｍｍ、内径φ７．２ｍｍまで冷間抽伸加工（減面率３６％）を実施し、表面割れの無い亜鉛合金管材を得ることが出来た。

（実施例４～５）
［亜鉛合金管材の製造］
　亜鉛合金素材として、特種亜鉛地金、金属Ｃａ、金属Ｙを用いて、Ｃａ、Ｙを含有し、ＦｅとＯを規制して、残部がＺｎと不可避不純物からなる表１に記載の各々の組成となるように配合し、アルゴン雰囲気炉にて誘導加熱により４２０～６００℃で溶解を行った。そして、アルゴン雰囲気下でφ５０ｍｍ×１００ｍｍＬのビレットを金型鋳造した。ＩＣＰ発光分光分析装置及び酸素分析を用いてビレットの成分を測定した。ドリルを用いてこのビレットの中心にφ９ｍｍの穴を機械的に開けた。この穴開きビレットをアルゴン雰囲気炉にて３５０℃で１時間保持した後に、この温度で熱間押出しを実施し、外径φ１０ｍｍ、内径φ９ｍｍの亜鉛合金管材（平均肉厚：０．５ｍｍ）を得た。なお、熱間押出時にビレットが入っているコンテナを外部から加熱してビレットの温度を安定（±１０℃）させた。また、押出ダイスの出側に液体窒素を直接吹付け出来る急冷装置を用いて急冷することで結晶粒の制御を行った。
　なお、この亜鉛合金管材に対して、レデューサを用いて外径φ８ｍｍ、内径φ７．２ｍｍまで冷間抽伸加工（減面率３６％）を実施し、表面割れの無い亜鉛合金管材を得ることが出来た。

　次に、この亜鉛合金管材にドライチャンバー内でイオン性の液体（ＡｌＣｌ_３－ＮａＣｌ－ＫＣ系）を用いてＡｌを電析させた。この時の亜鉛合金管材の表面に生成したアルミニウム層の厚さは１９μｍであった。

　その後、前記その表面にＡｌ皮膜層が形成された亜鉛合金管材をアルゴン雰囲気下で４００℃、１時間加熱保持した。この加熱によって管材表面のＡｌを管材の肉厚方向に拡散させて亜鉛合金組成の傾斜組成化を図った。その結果の管材表面での組成を蛍光Ｘ線により測定した。

（実施例１～６）
［ステントの製造］
　次に、前記得られた各々の亜鉛合金管材に、ＣＷレーザ（ＳＭ５００Ｗ）を用いて、ピーク出力５００Ｗで網目状のステント加工を施した。その後、レーザ加工の際に発生した管内面のバリを酸にて溶解・研磨した。その後、このステント素材の表面にアパタイトをコーテングする表面処理を施した。こうして得られたステントに使用前に滅菌処理を施し、血管拡張用ステントを作成した。

（比較例１～５）
　各比較例について、表１に記載の亜鉛合金組成、製法とした以外は前記実施例と同様にして、亜鉛合金管材とステントを作製した。

　なお、前記得られた各々の亜鉛合金管材について、以下のとおりに各種の物性、特性を試験、測定して評価した。結果を表１に示す。表１中の製法１、２の区別は、前記説明したとおりの「製法１」と「製法２」の意味である。亜鉛合金組成は、製法１の場合はＩＣＰ発光分析装置で測定した値であり、製法２の場合は蛍光Ｘ線により管材の表面について測定した値である。

（平均結晶粒径（ＧＳ））
　管材母材の平均結晶粒径は、前記ステント加工（レーザ加工）に付す前の亜鉛合金管材の押出し方向に垂直な断面で交差法により求めた。

（管材形状としての肉厚比）
　前記ステント加工に付す前の亜鉛合金管材の平均肉厚を測定し、外径との比として、肉厚／管外径の比を計算して求めた。

（機械的特性）
　前記ステント加工に付す前の亜鉛合金管材に対して、ＪＩＳ　Ｚ２２０１、Ｚ２２４１に従って引張試験を行い、引張強度（ＴＳ）、０．２％耐力（ＹＳ）、引張破断伸び（Ｅｌ）を求めた。

（生体吸収性）
　ステント加工に付す前の亜鉛合金管材を３７±１℃で制御した所定量の擬似体液（ＳＢＦ、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄ）中に浸漬した。そして、亜鉛合金管材から疑似体液中に溶出するＺｎ^２＋濃度の経時変化をＩＣＰ発光分析装置にて測定して、浸漬させた亜鉛合金管材の重量変化から分解速度を腐食速度として算出した。前記擬似体液の含有イオン種と各イオン濃度は以下のとおりである。Ｎａ^＋：１４２ｍＭ、Ｋ^＋：５ｍＭ、Ｍｇ^２＋：１．５ｍＭ、Ｃａ^２＋：２．５ｍＭ、Ｃｌ^－：１４８．８ｍＭ、ＨＣＯ^３－：４．２ｍＭ、ＨＰＯ_４ ^２－：１ｍＭ、ＳＯ_４ ^２－：０．５ｍＭ（ｍＭはミリモル／リットルの意味である）。
　この分解速度に基づいて、当該亜鉛合金管材から加工、製造されるステントが厚み方向で完全に溶解するまでに要する時間を計算し、その完全溶解に要する時間として６か月間以上である（つまり、溶解が速すぎない）場合を合格基準として生体吸収性（分解速度）を判断した。
　各試験結果について、前記完全溶解に要する時間（分解期間）が６か月以上の場合を生体吸収性に優れると判定して表中に「Ａ」と示し、６か月未満と溶解が速すぎる場合を生体吸収性に劣ると判定して表中に「Ｄ」と示した。

（冷間加工性）
　前記減面率３６％のレデューサによる冷間抽伸加工を施した際に微細な割れが発生したかどうかで評価した。管の長手１ｍをマイクロ・スコープ（倍率×１００）で観察して割れ（欠陥）が無いものを冷間加工性に優れると判定して表中に「Ａ」と示し、割れが検出されたものを冷間加工性に劣ると判定して表中に「Ｄ」と示した。

（総合判定）
　上記のように求めた機械的特性、ＳＢＦ中での分解期間で評価した生体吸収性、及び冷間加工性を総合的に評価した結果を総合判定として示した。良好なものを表中に「Ａ」と示し、不良なものを「Ｄ」と示した。

　表１に示した結果から明らかなとおり、本発明で規定する合金組成で、本発明で規定する製造方法にて得た各実施例の亜鉛合金管材は、高強度で伸びも高いとともに、良好な冷間加工性と速すぎない適正な生体吸収性を示した。これらの各実施例の亜鉛合金管材は、好ましい平均結晶粒径と管材形状（肉厚／管外径の比）も満たしていた。従って、本発明の亜鉛合金管材は、ステントに代表される低侵襲医療デバイス用材料に好適に用いられる。

　これに対して、各比較例の試料では、いずれかの特性が劣った結果となった。

　比較例１～５は、いずれも合金組成が本発明の規定の範囲外であった。比較例１～５は、いずれも生体（ＳＢＦ）への吸収速度が速すぎて、ステントには不適合であった。さらに比較例１～４は、冷間加工性が劣っていた。また、比較例１～５は、いずれも強度（ＴＳとＹＳ）か伸び（Ｅｌ）の一方が劣っていた。
　なお、生体吸収性の上限は特に規定しないが、前記実施例、比較例のいずれも１年を超えるものはなかった。

　本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。

　本願は、２０１４年３月２８日に日本国で特許出願された特願２０１４－０７０２２３に基づく優先権を主張するものであり、これはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。

Claims

　Ａｌを０．１～５質量％、Ｍｎを０．１～５質量％、Ｍｇを０．１～５質量％、及び希土類を０．１～５質量％からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の元素を含有し、Ｆｅを０．０５質量％未満、及びＯを０．１質量％未満とし、残部が亜鉛と０．１質量％以下の不可避不純物からなる組成を有することを特徴する亜鉛合金管材。
　管材表面の片側または両側が請求項１に記載の組成であって、前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ及び希土類の少なくとも１つ以上の含有量が前記管材の肉厚方向で傾斜した組成である請求項１に記載の亜鉛合金管材。
　さらにＣａを０．１～５質量％含有する請求項１に記載の亜鉛合金管
　管材表面の片側または両側が請求項１に記載の組成であって、前記Ａｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａの少なくとも１つ以上の含有量が前記管材の肉厚方向で傾斜した組成である請求項３に記載の亜鉛合金管材。
　母材の平均結晶粒径が１～２０μｍである請求項１～４のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
　前記管材の肉厚／管外径の比が０．０２～０．５である請求項１～５のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
　引張強度が３００ＭＰａより高く、０．２％耐力が１５０ＭＰａより高く、かつ、引張破断伸びが１０％より大きい請求項１～６のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
　Ｎａ^＋を１４２ｍＭ、Ｋ^＋を５ｍＭ、Ｍｇ^２＋を１．５ｍＭ、Ｃａ^２＋を２．５ｍＭ、Ｃｌ^－を１４８．８ｍＭ、ＨＣＯ_３ ^－を４．２ｍＭ、ＨＰＯ_４ ^２－を１ｍＭ、ＳＯ_４ ^２－を０．５ｍＭで含有する３７℃の擬似体液（ＳＢＦ）中に浸漬した場合に、６か月後の減肉量が１００μｍ以下である請求項１～７のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材。
　請求項１または３に記載の組成を与える亜鉛合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ－１］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ－１］後に、熱間押出加工して亜鉛合金管材を得る［工程Ｃ－１］、各工程をこの順に行うことを特徴する請求項１、３、５、６、７または８に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
　前記熱間押出加工［工程Ｃ－１］後に、冷間加工［工程Ｄ－１］を行う請求項９に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
　前記熱間押出加工［工程Ｃ－１］を、ダイス出側で急速冷却を施しながら行う請求項９または１０に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
　亜鉛合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ－２］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ－２］後に、熱間押出加工して亜鉛管材を得て［工程Ｃ－２］、得られた管材の表面にスパッタ、溶射、電析の少なくとも１つ以上によってＡｌ、Ｍｎ、Ｍｇ、希土類及びＣａからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を含有する単層または多層膜を形成し［工程Ｅ－２］、この単層若または多層膜に輻射、レーザ照射、及び通電からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の加熱を施す［工程Ｆ－２］、各工程をこの順に行うことを特徴する請求項１～８のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
　前記熱間押出加工［工程Ｃ－２］後に、冷間加工［工程Ｄ－２］を行う請求項１２に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
　前記熱間押出加工［工程Ｃ－２］を、ダイス出側で急速冷却を施しながら行う請求項１２または１３に記載の亜鉛合金管材の製造方法。
　請求項１～８のいずれか１項に記載の亜鉛合金管材からなる血管拡張用ステント。
　請求項９～１４のいずれか１項に記載の製造方法で得られた亜鉛合金管材に対して、ステントの形状にレーザ加工し［工程Ｇ］、表面を研磨し［工程Ｈ］、その後、表面処理を施す［工程Ｉ］、各工程をこの順に行う血管拡張用ステントの製造方法。