JP6560193B2

JP6560193B2 - マグネシウム合金管材とその製造方法、及びそれを用いてなるステントとその製造方法

Info

Publication number: JP6560193B2
Application number: JP2016510491A
Authority: JP
Inventors: 尋子高橋; 吉田　浩一; 浩一吉田
Original assignee: THE FURUKAW ELECTRIC CO., LTD.
Current assignee: THE FURUKAW ELECTRIC CO., LTD.
Priority date: 2014-03-28
Filing date: 2015-03-26
Publication date: 2019-08-14
Anticipated expiration: 2035-03-26
Also published as: WO2015147184A1; JPWO2015147184A1

Description

本発明は、生体吸収性を示すマグネシウム合金管材とその製造方法、及びそれを用いてなる血管拡張用のステントとその製造方法に関する。

狭心症などで狭窄した冠動脈などの血管内に、管腔内部側から血管を拡張する目的でステントを留置することがある。この場合、留置されたステントは生体にとって異物であるので、その表面で新生内膜増殖異常が生じて血栓が形成される場合があり、酷い時には再狭窄が起こってしまう。そのため、なるべく早い時期に血管内皮細胞がステント表面を覆い内皮化されることが重要である。また、細胞の足場材料として所定期間、一般に３〜６か月間は血管を拡張する機能を奏して、前記内皮化された後、一般に６〜１２か月後あるいは１〜２年後には、ステントが溶出して生体に完全に吸収されることが求められている。

現在、冠動脈拡張用に使用されるステント用金属材料として、ニッケル−チタン合金（ニチノール）やステンレス鋼（代表的には、ＳＵＳ３１６Ｌ）などが使用されている。しかし、これらの金属材料は生体吸収性に乏しく、血管内に装着された後に再狭窄を引き起こす誘因となることがある。そこで、これを抑制する上で、細胞増殖抑制剤、免疫抑制剤、抗炎活性剤等が用いられることがある。特に細胞増殖抑制剤の中でも抗ガン剤であるシロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ゾタロリムス（ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）などがよく用いられている。これらの薬剤をステント表面に塗布するなどの技術が採用されているが、完全に再狭窄を抑制するには至っていない。また、小児へステントを適用する場合には、装着されたステントが体の成長に追随できないという不具合もある。その為に、生体吸収性に優れ、所定の期間後に溶けて体に吸収されるステント用金属材料が求められている。
生体吸収性金属材料としてマグネシウム合金が有望視されているが、血管内へ装着後の分解が早すぎることが問題となっている。

そこで、ステントなどの医療器具を構成する金属材料として、体内への埋入後に内皮化と生体吸収がされやすく、かつステンレス鋼（ＳＵＳ）系のものほどには高すぎずポリマー系のものほどには低くない、所定の強度を有するとともに、加工性に優れる生体吸収性マグネシウム合金材料、例えばステント用マグネシウム合金材料が求められていた。
また、ステントのように生体内に埋入させて用いる医療器具には、生体への毒性がないことが大前提である。金属材料については、金属材料の個々の合金成分が生体に毒性を有さない元素であること（多量のスズなどを含有しないこと）に加えて、分解後の生成物も生体に毒性を有さないことや、分解途中に金属材の破片が脱落して血管などの生体組織を傷つけることがないことなども重要である。一方、この観点から、現在一般に構造材などに用いられている通常のマグネシウム合金は、必ずしも医療器具用の金属材料として満足できるとはいえない。

ここで、「生体吸収性」とは、生体に埋入すると生体に取り込まれる性質をいう。これは、生体に埋入しても生体機能に害を及ぼさないいわゆる「生体適合性」を有する上に、生体に埋入すると生体と親和するいわゆる「生体親和性」を具備していることが前提であり、高次元の特性であるといえる。

特許文献１には、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される金属を約５０質量％以上含み、かつ希土類金属を実質的に含まない細長い金属要素を含有し、ここで前記細長い金属要素は生体吸収性インプラントの少なくとも一部分を画定する生体吸収性インプラントが開示されている。この金属は連続単結晶粒および柱状マイクロ構造の少なくとも１つを画定し、前記金属はその平均粒径が約３ｍｍ未満の大粒である。そして、前記インプラントとして具体的には、管腔内装置としてステントが挙げられている。

特許文献２には、金属材料を含有する支持体構造を有する内部人工器官において、金属材料の組成が、９０質量％（以下、質量％を単に％と略記する。）を超えるマグネシウム、３．７〜５．５％のイットリウム、１．５〜４．４％の希土類（好ましくはネオジム）を含有し、１％未満の残分（好ましくはジルコニウム、リチウム）からなるマグネシウム合金を含有する内部人工器官が開示されている。この金属材料の組成は、既にステントへの実用化の検討が進んでいるマグネシウム合金ＷＥ４３（Ｍｇ−４質量％Ｙ−３．４質量％Ｎｄ）に相当する。

特表２０１３−５２９５０７ＵＳ２００４／００９８１０８Ａ１

特許文献１には、金属要素の具体的な組成としては、９９．９９％の純粋なマグネシウムを一方向凝固させた柱状結晶、前記Ｍｇ柱状結晶上に緻密なＭｇＯ層を不動態化したもの、高純度Ｍｇ−１％Ｃａなどが挙げられているが、これらの金属要素はポリマーコネクタまたはステンレス鋼合金やコバルト−クロム合金と複合化されてステントを構成している。特許文献１には、マグネシウムを基金属とする合金のみからステントを構成することの記載はなく、生体吸収速度を制御したことの記載もない。
特許文献２に記載のマグネシウム合金は、高価なイットリウムや希土類（ネオジム）が必須であり経済的ではない点、機械的特性が不十分である点（下記、他の比較例を参照）で、まだ満足すべきものではない。
また、特許文献１〜２に記載のマグネシウム合金は、いずれも生体内での溶解が速すぎて溶解吸収速度の点でまだ満足のいくものではなかった。

上記のような従来の技術における問題点に鑑み、本発明は、ステントなどの医療器具を構成する金属材料として、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、冷間加工等での加工性に優れる生体吸収性マグネシウム合金管材とそれを用いたステントを提供することを課題とする。

本発明者らは、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、加工性に優れる生体吸収性マグネシウム合金管材を開発すべく鋭意検討を行った。その結果、特定のマグネシウム合金組成とすることと、金属組織として平均結晶粒径と、管材の形状として管材肉厚／管外径の比とを適正に制御することとによって、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、加工性に優れる生体吸収性マグネシウム合金管材が得られることを見出した。本発明は、この知見に基づいて完成されるに至ったものである。

すなわち、本発明によれば、下記に記載の手段が提供される：
（１）Ａｌを１〜３質量％、Ｍｎを１〜２質量％、及びＺｎを１〜１０質量％含有し、Ｆｅを０．０５質量％未満、及びＯを０．１質量％未満とし、残部がマグネシウムと０．１質量％以下の不可避不純物からなる組成のマグネシウム合金管材であって、母材の平均結晶粒径が１〜２０μｍであり、前記管材の肉厚／管外径の比が０．０２以上０．５未満であることを特徴とするマグネシウム合金管材。
（２）引張強度が３００ＭＰａより高く、０．２％耐力が１５０ＭＰａより高く、かつ、引張破断伸びが１０％より大きい（１）項に記載のマグネシウム合金管材。
（３）Ｎａ^＋を１４２ｍＭ、Ｋ^＋を５ｍＭ、Ｍｇ^２＋を１．５ｍＭ、Ｃａ^２＋を２．５ｍＭ、Ｃｌ⁻を１４８．８ｍＭ、ＨＣＯ_３ ⁻を４．２ｍＭ、ＨＰＯ_４ ^２−を１ｍＭ、ＳＯ_４ ^２−を０．５ｍＭで含有する３７℃の擬似体液（ＳＢＦ）中に浸漬した場合に、２．１〜２．５月で完全に溶解する（１）または（２）項に記載のマグネシウム合金管材。
（４）管材表面の片側または両側が（１）項に記載の組成であって、前記Ａｌ、Ｍｎ及びＺｎの少なくとも１つ以上の含有量が前記管材の肉厚方向で傾斜した組成である（１）〜（３）項のいずれか１項に記載のマグネシウム合金管材。
（５）マグネシウム合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ−１］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ−１］後に、ダイス出側で急速冷却を施しながら熱間押出加工してマグネシウム合金管材を得る［工程Ｃ−１］、各工程をこの順に行うことを特徴とする（１）〜（３）項のいずれか１項に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
（６）前記熱間押出加工［工程Ｃ−１］後に、冷間加工［工程Ｄ−１］を行う（５）項に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
（７）マグネシウム合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ−２］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ−２］後に、ダイス出側で急速冷却を施しながら熱間押出加工してマグネシウム合金管材を得て［工程Ｃ−２］、得られた管材の表面にスパッタ、溶射、電析の少なくとも１つ以上によってＡｌ、Ｍｎ、及びＺｎからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を含有する単層または多層膜を形成し［工程Ｅ−２］、この単層または多層膜に輻射、レーザ照射、及び通電からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の加熱を施す［工程Ｆ−２］、各工程をこの順に行うことを特徴とする（４）項に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
（８）前記熱間押出加工［工程Ｃ−２］後に、冷間加工［工程Ｄ−２］を行う（７）項に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
（９）（１）〜（４）項のいずれか１項に記載のマグネシウム合金管材からなる血管拡張用ステント。
（１０）（５）〜（８）項のいずれか１項に記載の製造方法で得られたマグネシウム合金管材に対して、ステントの形状にレーザ加工し［工程Ｇ］、表面を研磨し［工程Ｈ］、その後、表面処理を施す［工程Ｉ］、各工程をこの順に行う血管拡張用ステントの製造方法。

本発明のマグネシウム合金管材は、生体内への埋入後に生体吸収がされやすく但しその吸収速度が速すぎず、かつ所定の高い強度などの機械的特性を有するとともに、加工性に優れるために、生体吸収性ステントに代表される医療器具用の金属材料として好適である。
本発明の上記及び他の特徴及び利点は、適宜添付の図面を参照して、下記の記載からより明らかになるであろう。

［合金組成］
まず、本発明のマグネシウム合金管材を構成するマグネシウム合金の組成を説明する。

（必須添加元素）
本発明のマグネシウム合金管材を構成するマグネシウム合金への必須添加元素Ａｌ、Ｍｎ及びＺｎの含有量とその作用について示す。
Ａｌ、Ｍｎ及びＺｎを各々所定量含有することで、高強度かつ高伸びとするとともに、生体内での分解速度を適正に遅く抑制することができる。

（Ａｌ）
本発明においては、Ａｌの含有量を１〜３質量％とする。Ａｌの含有量が高すぎると、分解速度が急激に早くなる。これは、Ａｌ含有量が高すぎるとＭｇ−Ａｌが２相合金化してＭｇが優先的に溶出するためと考えられる。Ａｌ含有量が高すぎる場合、高強度化と生体吸収性の緩和とはトレード・オフの関係にあるため、本発明の目的とする、所望の適度の速度の生体吸収性が得られない。一方、Ａｌの含有量が低すぎると、得られるマグネシウム合金材の強度が急激に低下し、ステント用途において血管拡張時の保持力を発現する上での高強度化が図れない。

（Ｍｎ）
本発明においては、Ｍｎの含有量を１〜２質量％とする。Ｍｎの含有量が高すぎると、分解速度が急激に早くなる。一方、Ｍｎの含有量が低すぎると、得られるマグネシウム合金材の強度が急激に低下し、ステント用途において血管拡張時の保持力を発現する上での高強度化が図れない。

（Ｚｎ）
本発明においては、Ｚｎの含有量を１〜１０質量％とする。Ｚｎの添加量が増加するに従って、得られるマグネシウム合金の生体内での分解速度を適正に低下させることができる。しかし、Ｚｎの含有量が高すぎると、マグネシウム合金中に生じるＭｇＺｎ金属間化合物の割合が増加し著しく加工性が低下する。一方、Ｚｎの含有量が低すぎると、Ｚｎ添加によるマグネシウム合金の高強度化が発現できない。

（規制元素）
次に、本発明のマグネシウム合金管材を構成するマグネシウム合金においてその含有が規制される元素Ｆｅ及びＯの許容含有量とその規制理由について示す。

（Ｆｅ）
本発明においては、Ｆｅの含有量を０．０５質量％未満に規制する。Ｆｅの含有量が高すぎると、得られるマグネシウム合金の生体内での分解速度が急激に早くなる。
本発明のマグネシウム合金管材においては、マグネシウムよりも貴な金属元素の内でＦｅの含有量（許容量）を前記のとおり規制することが好ましい。

（Ｏ）
本発明においては、Ｏの含有量を０．１質量％未満に規制する。酸素は母相のＭｇには固溶しないで、ＭｇやＡｌなどと結合して介在物を形成する。この介在物が鋳造時に母相内部に取り込まれた場合には、繰り返し応力が印可されると破断の起点となり、疲労特性に劣ったマグネシウム合金となってしまう。この酸素含有介在物の形成とそれによる疲労特性の劣化は、Ｏの含有量を０．１質量％未満に規制することで防ぐことができる。

（不可避不純物）
本発明においてマグネシウム合金中の不可避不純物としては、Ｓｉ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｃａなどが挙げられる。本発明のマグネシウム合金管材を構成するマグネシウム合金においては、これらの不可避不純物を合計で０．１質量％以下での含有を許容する。

（Ｃａ）
Ｃａは、マグネシウム合金中で母相に固溶して、Ｍｇ相や添加されたＡｌとＣａ合金（Ｍｇ_２Ｃａ相、Ａｌ_４Ｃａ相など）を形成して多相合金を生じる。しかし、ＣａはＭｇよりも卑な元素であり、腐食環境下では優先的にＣａが溶出し孔食が発生・加速していく。この現象は、人体内などの生体内でも同様に発生する為に、例えばステントに適用した場合に長時間の残置が期待できない。従って、Ｃａを多量に含有するマグネシウム合金は、ステント用材料としては不適である。本発明では、他の不可避不純物との合計量としてＣａを０．１質量％以下に規制する。

本発明のマグネシウム合金管材は前記で規定するマグネシウム合金組成を有するが、管材全体で均一組成であっても（第一態様、下記製法１または２）よく、または、管材の表面が前記組成であって管材の内部はＡｌ、Ｍｎ及びＺｎの必須添加元素の内の少なくとも１つの濃度（含有量）が管材表面とは異なる傾斜組成であってもよい（第二態様、下記製法２）。
この第二態様の場合、Ａｌ、Ｍｎ及びＺｎの必須添加元素の内の少なくとも１つの濃度が管材表面では最も高く、管材の表面から内部に向かって肉厚方向で減じている。このような濃度変化を傾斜組成という。

［マグネシウム合金管材の母材の平均結晶粒径］
本発明においては、母材の平均結晶粒径を１〜２０μｍとする。結晶粒を微細化することで、腐食しやすいマグネシウム合金の孔食や粒界腐食の軽減を達成することができる。母材の平均結晶粒径が大きすぎると、腐食速度が急激に増加して生体吸収速度が速すぎる。一方、母材の平均結晶粒径が小さすぎると、その結晶粒微細化の為の熱処理前の大きな歪の付与時、例えば冷間加工時、に破断等が発生することがあり、また、腐食速度が飽和して生体吸収速度の緩和効果が小さくなる。

［マグネシウム合金管材の形状］
本発明においては、マグネシウム合金管材の肉厚／管外径の比を０．０２以上０．５未満とする。
マグネシウム合金は最密六方格子構造（ｈｃｐ構造）を有することから特に冷間加工性が悪い金属材料として知られている。この為、３００〜６２０℃、より好ましくは３５０〜４５０℃で熱間押出方式によりマグネシウム合金管材を製造する。その際に、管材の肉厚／管外径の比が小さすぎる場合には、押出し時のメタルの限界から割れ等の欠陥が発生することがある。一方、管材の肉厚／管外径の比が大きすぎる場合には、特にステントとして拡張する際に過剰な力が必要となる。

管材の肉厚は特に制限されないが、ステントとして用いる場合には１００〜７００μｍ程度であることが好ましい。
また、管材の外径は特に制限されないが、ステントとして用いる場合には０．３〜１３ｍｍ程度であることが好ましい。

［マグネシウム合金管材の製造方法］
本発明のマグネシウム合金管材の製造方法は、得られるマグネシウム合金組成を与える素材を、管全体で均一組成にする（下記製法１）か、あるいは、均一組成または傾斜組成とする（下記製法２）かで、２つの製造方法に大別される。

（製法１）
この製造方法で得られる本発明のマグネシウム合金管材は、管全体が均一組成である。

まず、前記所定の組成を与えるマグネシウム合金素材の配合を行い、真空溶解炉または雰囲気炉にて６００〜７００℃で溶解し、これを金型鋳造、連続鋳造法などによりビレットを得る［工程Ａ−１］。このビレットの内部（好ましくは中心）にドリル等で穴開け加工を行う［工程Ｂ−１］。この穴開きビレットを、３００〜６２０℃、好ましくは３５０〜４５０℃の熱間で、マンドレルを用いた前方押出加工をすることにより管材を得る［工程Ｃ−１］。さらに必要により、この管材にレデューサ等で冷間加工［工程Ｄ−１］、例えば、冷間抽伸加工を行う。熱間押出加工で所定の管サイズと管形が得られれば、この冷間加工（抽伸）は省略することができる。この熱間押出加工と任意の冷間加工における減面率（断面積減少率）を適正に調整することによって、加工後の管材の肉厚比（前記肉厚／管外径の比）を０．０２以上０．５未満とする。

前記製法１について、好ましい条件などを説明する。
好ましくは、前記溶解及び鋳造［工程Ａ−１］を不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で行う。
前記穴開け加工［工程Ｂ−１］後に、穴開きビレットを雰囲気加熱炉内にて不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で、３００〜６２０℃、好ましくは３５０〜４５０℃で１〜３時間保持することが好ましい。その後、好ましくはこの温度で熱間押出加工［工程Ｃ−１］を実施する。
前記熱間押出加工［工程Ｃ−１］時には、押出ダイスの出側に液体窒素などの冷媒を直接吹付け出来る急冷装置を用いて、ダイス出側で急速冷却を施しながら押出加工を施すことが好ましい。この熱間押出加工直後に急冷することによって、母材の結晶粒を微細化する組織制御を行うことができる。
前記冷間加工を行う場合、前記冷間加工［工程Ｄ−１］の減面率は、好ましくは１０〜５０％である。

（製法２）
この製造方法で得られる本発明のマグネシウム合金管材は、前記製法１と同様に管材全体が均一組成であってもよく、または管材表面の片側もしくは両側はマグネシウム以外の例えば亜鉛などの含有量が高く（例えば、Ｚｎ−リッチ）、管内部ではマグネシウムの含有量が高く（Ｍｇ−リッチ）、管材の肉厚方向で濃度に勾配がある傾斜組成であってもよい。但し、後者の傾斜組成の場合であっても、管材表面の片側または両側における合金組成は、前記規定のとおりであって製法１における均一組成と同一である。

まず、マグネシウム合金素材を、真空溶解炉または雰囲気炉にて６００〜７００℃で溶解し、これを金型鋳造、連続鋳造法などによりビレットを得る［工程Ａ−２］。次に、このビレットの内部（好ましくは中心）にドリル等で穴開け加工を行う［工程Ｂ−２］。このビレットを３００〜６２０℃、好ましくは３５０〜４５０℃の熱間で、マンドレルを用いた前方押出加工をすることにより管材を得る［工程Ｃ−２］。さらに必要により、この管材にレデューサ等で冷間加工［工程Ｄ−２］、例えば、冷間抽伸加工を行う。熱間押出加工で所定の管サイズと管形が得られれば、この冷間加工（抽伸）は省略することができる。

次いで、このマグネシウム合金間の表面の酸化マグネシウム層を除去する。酸化マグネシウム層の除去は常法で行うことができる。例えば、ジンケート処理の前処理にも用いられるリン酸根を０．００１〜１ｍｏｌ／Ｌ含有し、ｐＨが８〜１４の処理液に浸漬することなどが適用できる。マグネシウム合金の表面には通常は酸化マグネシウム層が形成されている。この皮膜を除去した上でイオン性の液体を用いてめっき（電析）などを行う。ここで必要なことは酸化マグネシウムからなる酸化膜の除去である。

その後、得られたマグネシウム合金管材の表面にスパッタ、溶射、電析の少なくとも１つ以上によってＡｌ、Ｍｎ、及びＺｎからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を含有する単層または多層膜を形成する［工程Ｅ−２］。この単層または多層膜に輻射、レーザ照射、及び通電からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上で３００℃以上かつ合金の固相線より１０℃低い温度以下、特に好ましくは４００℃近辺の温度で１時間以上の加熱を施す［工程Ｆ−２］。この加熱［工程Ｆ−２］によって、前記マグネシウム合金管材の表面に設けた単層または多層膜から前記Ａｌ、Ｍｎ、及びＺｎの少なくとも１つ以上を管材の肉厚方向に拡散させる。この加熱［工程Ｆ−２］に付す加熱温度及び加熱時間を適正に調整することで、均一組成のマグネシウム合金管材か、または管材の肉厚方向で組成的に濃度勾配を有する傾斜組成のマグネシウム合金管材のいずれかを製造する。ここで、この製法２で得るマグネシウム合金管材においては、管材全体か、または少なくとも管材表面の片側もしくは両側が、前記規定のとおりのマグネシウム合金組成である。

前記製法２について、好ましい条件などを説明する。
前記溶解及び鋳造［工程Ａ−２］に付すマグネシウム合金素材は、必須添加元素であるＡｌ、Ｍｎ及びＺｎの内で、後の［工程Ｅ−２］でマグネシウム合金管上に設ける単層または多層膜の構成成分となる元素以外の各々の元素を所定量含有し、規制元素であるＦｅとＯを規定量未満に規制し、残部がＭｇと不可避不純物からなる組成とする。例えば、［工程Ｅ−２］でＺｎ膜を形成する場合には、前記溶解及び鋳造［工程Ａ−２］に付すマグネシウム合金素材は、Ｚｎ以外のＡｌ及びＭｎを所定量で含有し、ＦｅとＯを規定量未満に規制し、残部がＭｇと不可避不純物からなる組成とする。

好ましくは、前記溶解及び鋳造［工程Ａ−２］を不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で行う。
前記穴開け加工［工程Ｂ−２］後に、穴開きビレットを雰囲気加熱炉内にて不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下で、３００〜６２０℃、好ましくは３５０〜４５０℃で１〜３時間保持することが好ましい。その後、好ましくはこの温度で熱間押出加工［工程Ｃ−２］を実施する。
前記熱間押出加工［工程Ｃ−２］時には、押出ダイスの出側に液体窒素などの冷媒を直接吹付け出来る急冷装置を用いて、ダイス出側で急速冷却を施しながら押出加工を施すことが好ましい。この熱間押出加工直後に急冷することによって、母材の結晶粒を微細化する組織制御を行うことができる。
前記冷間加工を行う場合、前記冷間加工［工程Ｄ−２］の減面率は、好ましくは１０〜５０％である。

前記［工程Ｅ−２］でマグネシウム合金管上に前記Ａｌ、Ｍｎ、及びＺｎの少なくとも１つ以上の単層または多層膜を設ける際には、例えば、ドライチャンバー内でイオン性の液体を用いて目的の必須添加元素を電析させることができる。例えば、前記［工程Ｅ−２］でマグネシウム合金管上にＺｎの単層または多層膜を設ける場合であれば、ＺｎＣｌ_３−ＮａＣｌ−ＫＣｌ系のイオン性液体を用いてＺｎを電析させることができる。また、前記［工程Ｅ−２］でマグネシウム合金管上にＡｌの単層または多層膜を設ける場合であれば、ＡｌＣｌ_３−ＮａＣｌ−ＫＣｌ系のイオン性液体を用いてＡｌを電析させることができる。この時のマグネシウム合金管の表面に生成させる単層または多層膜の厚さは、１〜３５μｍ程度とすることが好ましい。
前記加熱［工程Ｆ−２］においては、加熱温度は３００℃以上かつ合金の固相線より１０℃低い温度以下で、加熱時間は、１〜１０時間程度とすることが好ましい。この加熱温度を高く及び／または加熱時間を長くすれば、前記単層または多層膜の構成元素を該単層または多層膜から管材の肉厚方向に完全に拡散を完了させることができる。一方、この加熱温度を低く及び／または加熱時間を短くすれば、前記単層または多層膜の構成元素を該単層または多層膜から管材の肉厚方向に完全に拡散させる前に、所望の傾斜組成の状態で拡散を止めることができる。

［ステントの製造方法］
本発明のステントは、前記本発明のマグネシウム合金管材に対して、以下の工程を経て製造される。
本発明のマグネシウム合金管材をパルス・レーザ等を用いたレーザ加工により切断して所定の網目状のステント形状（メッシュ状の管）に加工する［工程Ｇ］。その後、レーザ加工の際に生じたバリを化学的な研磨を施すことで取り除く［工程Ｈ］。前記研磨としては、例えば、酸（希硫酸など）を用いた溶解・研磨を施すことができる。その後、材料表面に、アパタイト等の表面処理を施す［工程Ｉ］。こうして得られたステントに使用前に滅菌処理を施して、血管拡張用ステントを得る。
前記レーザ加工［工程Ｇ］では、本発明のマグネシウム合金管材にレーザ加工を施すことによって、拡張可能なステントの形状に加工できればよく、例えば、一般的な網目形状とすればよい。ステントの形状は前記網目形状に限定されるものではない。

この表面処理では、例えば、アパタイト（ヒドロキシアパタイト（Ｈａｐ）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、炭酸カルシウムなどの生体適合性の物質からなる層を管外表面に設ける。この表面処理で生体適合性を付与することによって、得られるステントをさらに生体適合性が高いものとすることができる。

［マグネシウム合金管材の特性］
本発明のマグネシウム合金管材は、例えば生体吸収性ステントに要求される特性を満足することができる。本発明のマグネシウム合金管材は下記の特性を有することが好ましい。
（１）機械的特性
・引張強度（ＴＳ）が３００ＭＰａより高いことが好ましい。より好ましくは３００ＭＰａより高く４６５ＭＰａ以下である。
・０．２％耐力（ＹＳ）が１５０ＭＰａより高いことが好ましい。より好ましくは１５０ＭＰａより高く３６７ＭＰａ以下である。
・引張破断伸び（Ｅｌ）が１０％より大きいことが好ましい。より好ましくは１０％より大きく１８％以下である。
（２）疲労特性
拍動相当の加速試験結果の換算値で１億回（１年分）以上であることが好ましい。
（３）生体吸収特性
ヒトの体液を模擬した溶液、例えば擬似体液（ＳＢＦ、組成は実施例で示した通り。）を３７℃で保持した際、２か月を超えて浸漬した時に減肉量が１００μｍ以下であることが好ましい。この減肉量が５０μｍ以下であることがさらに好ましい。より具体的には外形８ｍｍ、内径７．２ｍｍのマグネシウム合金管材を用いた場合、２か月間を超えて浸漬した時に減肉量が１００μｍ以下となる生体吸収性が好ましい。減肉量とは、所定の管を所定の液に浸漬した後、管の肉厚が管の内外面から溶解して減少する量を言う。あるいは、擬似体液（ＳＢＦ、３７℃）に浸漬後に消失するまでの分解期間が２か月を超えて長いことが好ましい。生体吸収性の尺度である、マグネシウム合金管材が前記ＳＢＦ中に完全に溶出するまでの時間（分解時間）の上限には特に制限はないが、１年（１２か月）であることが好ましい。
なお、各特性の詳細な測定条件は特に断らない限り実施例に記載のとおりとする。

以上、本発明のマグネシウム合金管材について、その用途として生体吸収性ステントに関して説明した。但し、本発明のマグネシウム合金管材の用途は、前記ステントに限定されるものではなく、所定の生体吸収特性（生体内での分解速度）を適宜調整することにより、ステント以外の医療器具にも応用できる。このようなステント以外の医療器具用途としては、特に、生体吸収性インプラント、例えば、プレート、ピン、ねじなどの骨固定装置や骨と軟部組織の固定装置などを挙げることができる。

以下に、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１〜３）
［マグネシウム合金管材の製造］
マグネシウム合金素材として、高純度マグネシウム地金１種Ａ、Ａｌ地金、Ｍｎ地金、Ｚｎ地金を用いて、Ａｌ、Ｍｎ、Ｚｎを含有し、ＦｅとＯを規制して、残部がＭｇと不可避不純物からなる表１に記載の各々の組成となるように配合し、アルゴン雰囲気炉にて誘導加熱により６００〜７００℃で溶解を行った。そして、アルゴン雰囲気下でφ５０ｍｍ×１００ｍｍＬのビレットを金型鋳造した。ＩＣＰ発光分光分析装置及び酸素分析を用いてビレットの成分を測定した。ドリルを用いてこのビレットの中心にφ９ｍｍの穴を機械的に開けた。この穴開きビレットをアルゴン雰囲気炉にて３８０℃で１時間保持した後に、この温度で熱間押出しを実施し、外径φ１０ｍｍ、内径φ９ｍｍのマグネシウム合金管材（平均肉厚：０．５ｍｍ）を得た。なお、熱間押出時にビレットが入っているコンテナを外部から加熱してビレットの温度を安定（±１０℃）させた。また、押出ダイスの出側に液体窒素を直接吹付け出来る急冷装置を用いて急冷することで結晶粒を微細化し、母材の平均結晶粒径の制御を行った。
なお、このマグネシウム合金管材に対して、レデューサを用いて外径φ８ｍｍ、内径φ７．２ｍｍまで冷間抽伸加工（減面率３６％）を実施し、表面割れの無いマグネシウム合金管材を得ることが出来た。

（実施例４〜５）
［マグネシウム合金管材の製造］
マグネシウム合金素材として、高純度マグネシウム地金１種Ａ、Ａｌ地金、Ｍｎ地金を用いて、Ａｌ、Ｍｎを含有し、ＦｅとＯを規制して、残部がＭｇと不可避不純物からなる表１に記載の各々の組成となるように配合し、アルゴン雰囲気炉にて誘導加熱により６００〜７００℃で溶解を行った。そして、アルゴン雰囲気下でφ５０ｍｍ×１００ｍｍＬのビレットを金型鋳造した。ＩＣＰ発光分光分析装置及び酸素分析を用いてビレットの成分を測定した。ドリルを用いてこのビレットの中心にφ９ｍｍの穴を機械的に開けた。この穴開きビレットをアルゴン雰囲気炉にて３８０℃で１時間保持した後に、この温度で熱間押出しを実施し、外径φ１０ｍｍ、内径φ９ｍｍのマグネシウム合金管材（平均肉厚：０．５ｍｍ）を得た。なお、熱間押出時にビレットが入っているコンテナを外部から加熱してビレットの温度を安定（±１０℃）させた。また、押出ダイスの出側に液体窒素を直接吹付け出来る急冷装置を用いて急冷することで結晶粒の制御を行った。
なお、このマグネシウム合金管材に対して、レデューサを用いて外径φ８ｍｍ、内径φ７．２ｍｍまで冷間抽伸加工（減面率３６％）を実施し、表面割れの無いマグネシウム合金管材を得ることが出来た。

次いで、このマグネシウム合金の表面の酸化マグネシウム層を除去した。ジンケート処理の前処理にも用いられるリン酸根を０．００１〜１ｍｏｌ／Ｌ含有し、ｐＨが８〜１４の処理液に浸漬することによって行った。
次に、このマグネシウム合金管材にドライチャンバー内でイオン性の液体（ＺｎＣｌ_３−ＮａＣｌ−ＫＣｌ系）を用いてＺｎを電析させた。この時のマグネシウム合金管材の表面に生成した亜鉛層の厚さは１７μｍであった。

その後、前記その表面に亜鉛皮膜層が形成されたマグネシウム合金管材をアルゴン雰囲気下で３４０℃、１時間加熱保持した。この加熱によって管材表面のＺｎを管材の肉厚方向に拡散させてマグネシウム合金組成の傾斜組成化を図った。その結果の管材表面での組成を蛍光Ｘ線により測定した。

（実施例１〜５）
［ステントの製造］
次に、前記得られた各々のマグネシウム合金管材に、ＣＷレーザ（ＳＭ５００Ｗ）を用いて、ピーク出力５００Ｗで網目状のステント加工を施した。その後、レーザ加工の際に発生した管内面のバリを酸にて溶解・研磨した。その後、このステント素材の表面にアパタイトをコーテングする表面処理を施した。こうして得られたステントに使用前に滅菌処理を施し、血管拡張用ステントを作成した。

（比較例１〜５）
各比較例について、表１に記載のマグネシウム合金組成、製法とした以外は前記実施例と同様にして、マグネシウム合金管材とステントを作製した。

なお、前記得られた各々のマグネシウム合金管材について、以下のとおりに各種の物性、特性を試験、測定して評価した。結果を表１に示す。表１中の製法１、２の区別は、前記説明したとおりの「製法１」と「製法２」の意味である。マグネシウム合金組成は、製法１の場合はＩＣＰ発光分析装置で測定した値であり、製法２の場合は蛍光Ｘ線により管材の表面について測定した値である。

（平均結晶粒径（ＧＳ））
管材母材の平均結晶粒径は、前記ステント加工（レーザ加工）に付す前のマグネシウム合金管材の押出し方向に垂直な断面で交差法により求めた。

（管材形状としての肉厚比）
前記ステント加工に付す前のマグネシウム合金管材の平均肉厚を測定し、外径との比として、肉厚／管外径の比を計算して求めた。

（機械的特性）
前記ステント加工に付す前のマグネシウム合金管材に対して、ＪＩＳＺ２２０１、Ｚ２２４１に従って引張試験を行い、引張強度（ＴＳ）、０．２％耐力（ＹＳ）、引張破断伸び（Ｅｌ）を求めた。

（生体吸収性）
ステント加工に付す前のマグネシウム合金管材を３７±１℃で制御した所定量の擬似体液（ＳＢＦ、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄｂｏｄｙｆｌｕｉｄ）中に浸漬した。そして、マグネシウム合金管材から疑似体液中に溶出するＭｇ^２＋濃度の経時変化をＩＣＰ発光分析装置にて測定して、浸漬させたマグネシウム合金管材の質量変化から分解速度を腐食速度として算出した。前記擬似体液の含有イオン種と各イオン濃度は以下のとおりである。Ｎａ^＋：１４２ｍＭ、Ｋ^＋：５ｍＭ、Ｍｇ^２＋：１．５ｍＭ、Ｃａ^２＋：２．５ｍＭ、Ｃｌ⁻：１４８．８ｍＭ、ＨＣＯ_３ ⁻：４．２ｍＭ、ＨＰＯ_４ ^２−：１ｍＭ、ＳＯ_４ ^２−：０．５ｍＭ（ｍＭはミリモル／リットルの意味である）。
この分解速度に基づいて、当該マグネシウム合金管材から加工、製造されるステントが厚み方向で完全に溶解するまでに要する時間を計算し、その完全溶解に要する時間として２か月間以上である（つまり、溶解が速すぎない）場合を合格基準として生体吸収性（分解速度）を判断した。
各試験結果について、前記完全溶解に要する時間（分解期間）が２か月以上の場合を生体吸収性に優れると判定して表中に「Ａ」と示し、２か月未満と溶解が速すぎる場合を生体吸収性に劣ると判定して表中に「Ｄ」と示した。

（冷間加工性）
前記減面率３６％（外径φ１０ｍｍ→φ８ｍｍ、内径φ９ｍｍ→φ７．２ｍｍ）のレデューサによる冷間抽伸加工を施した際に微細な割れが発生したかどうかで評価した。管の長手１ｍをマイクロ・スコープ（倍率×１００）で観察して割れ（欠陥）が無いものを冷間加工性に優れると判定して表中に「Ａ」と示し、割れが検出されたものを冷間加工性に劣ると判定して表中に「Ｄ」と示した。

（総合判定）
上記のように求めた機械的特性、ＳＢＦ中での分解期間で評価した生体吸収性、及び冷間加工性を総合的に評価した結果を総合判定として示した。良好なものを表中に「Ａ」と示し、不良なものを「Ｄ」と示した。

表１に示した結果から明らかなとおり、本発明で規定する合金組成で、本発明で規定する製造方法にて得た各実施例のマグネシウム合金管材は、所定の平均結晶粒径と管材形状（肉厚／管外径の比）を満たし、高強度で伸びも高いとともに、良好な冷間加工性と速すぎない適正な生体吸収性を示した。従って、本発明のマグネシウム合金管材は、ステントに代表される低侵襲医療デバイス用材料に好適に用いられる。

これに対して、各比較例の試料では、いずれかの特性が劣った結果となった。

比較例１〜５は、いずれも合金組成が本発明の規定の範囲外であった。比較例１〜３は、冷間加工性が劣っていた。比較例１、３〜５は、生体（ＳＢＦ）への吸収速度が速すぎて、ステントには不適合であった。また、比較例４〜５は、引張強度（ＴＳ）か伸び（Ｅｌ）の一方が劣っていた。
なお、生体吸収性の上限は特に規定しないが、前記実施例、比較例のいずれも１年を超えるものはなかった。

他の比較例として、特許文献２に記載のマグネシウム合金についても検討した。
既に実用化の検討が進んでいるマグネシウム合金ＷＥ４３（Ｍｇ−４質量％Ｙ−３．４質量％Ｎｄ）について、前記ＳＢＦ内での生体吸収性を同様に試験した結果、０．７か月と極めて短期間で完全に分解してしまった。この結果から、マグネシウム合金ＷＥ４３は分解速度が速すぎて、前記各実施例のマグネシウム合金管材よりも生体吸収性に劣ることが確認された。
また、マグネシウム合金ＷＥ４３の機械的特性を試験した結果、伸び（Ｅｌ）は１０％と良好であったが、引張強度（ＴＳ）は２５０ＭＰａと低かった。

本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。

本願は、２０１４年３月２８日に日本国で特許出願された特願２０１４−０７０２２２に基づく優先権を主張するものであり、これはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。

Claims

Ａｌを１〜３質量％、Ｍｎを１〜２質量％、及びＺｎを１〜１０質量％含有し、Ｆｅを０．０５質量％未満、及びＯを０．１質量％未満とし、残部がマグネシウムと０．１質量％以下の不可避不純物からなる組成のマグネシウム合金管材であって、母材の平均結晶粒径が１〜２０μｍであり、前記管材の肉厚／管外径の比が０．０２以上０．５未満であることを特徴とするマグネシウム合金管材。
引張強度が３００ＭＰａより高く、０．２％耐力が１５０ＭＰａより高く、かつ、引張破断伸びが１０％より大きい請求項１に記載のマグネシウム合金管材。
Ｎａ^＋を１４２ｍＭ、Ｋ^＋を５ｍＭ、Ｍｇ^２＋を１．５ｍＭ、Ｃａ^２＋を２．５ｍＭ、Ｃｌ⁻を１４８．８ｍＭ、ＨＣＯ_３ ⁻を４．２ｍＭ、ＨＰＯ_４ ^２−を１ｍＭ、ＳＯ_４ ^２−を０．５ｍＭで含有する３７℃の擬似体液（ＳＢＦ）中に浸漬した場合に、２．１〜２．５月で完全に溶解する請求項１または２に記載のマグネシウム合金管材。
管材表面の片側または両側が請求項１に記載の組成であって、前記Ａｌ、Ｍｎ及びＺｎの少なくとも１つ以上の含有量が前記管材の肉厚方向で傾斜した組成である請求項１〜３のいずれか１項に記載のマグネシウム合金管材。
マグネシウム合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ−１］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ−１］後に、ダイス出側で急速冷却を施しながら熱間押出加工してマグネシウム合金管材を得る［工程Ｃ−１］、各工程をこの順に行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
前記熱間押出加工［工程Ｃ−１］後に、冷間加工［工程Ｄ−１］を行う請求項５に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
マグネシウム合金素材を溶解鋳造してビレットを得て［工程Ａ−２］、そのビレットを穴開け加工を施した［工程Ｂ−２］後に、ダイス出側で急速冷却を施しながら熱間押出加工してマグネシウム合金管材を得て［工程Ｃ−２］、得られた管材の表面にスパッタ、溶射、電析の少なくとも１つ以上によってＡｌ、Ｍｎ、及びＺｎからなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を含有する単層または多層膜を形成し［工程Ｅ−２］、この単層または多層膜に輻射、レーザ照射、及び通電からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の加熱を施す［工程Ｆ−２］、各工程をこの順に行うことを特徴とする請求項４に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
前記熱間押出加工［工程Ｃ−２］後に、冷間加工［工程Ｄ−２］を行う請求項７に記載のマグネシウム合金管材の製造方法。
請求項１〜４のいずれか１項に記載のマグネシウム合金管材からなる血管拡張用ステント。
請求項５〜８のいずれか１項に記載の製造方法で得られたマグネシウム合金管材に対して、ステントの形状にレーザ加工し［工程Ｇ］、表面を研磨し［工程Ｈ］、その後、表面処理を施す［工程Ｉ］、各工程をこの順に行う血管拡張用ステントの製造方法。