WO2015046281A1 - 安定化された２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物 - Google Patents

安定化された２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物 Download PDF

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polyoxyethylene sorbitan
sorbitan fatty
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智之 岡本
真生 山口
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous composition containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof and a method for producing the same.
  • 2-Amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid has the following formula (1): It is a compound shown by these.
  • the general name of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is bromfenac, which is known as a non-steroidal anti-inflammatory agent. In ophthalmology, it is used as an ophthalmic solution to treat inflammation of the external and anterior segments. It is used.
  • 2-Amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is known to lack stability in an aqueous solution, and a red insoluble foreign matter is generated during storage. Therefore, in Patent Document 1, in an eye drop containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid, a water-soluble polymer (such as polyvinylpyrrolidone) and a sulfite (such as sodium sulfite) are blended. Stabilization of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is attempted.
  • Patent Document 2 reports that when an antibacterial polymer quaternary ammonium compound and boric acid are used in combination in an ophthalmic composition of an acidic drug, a storage-stable composition is provided. Is listed.
  • Patent Document 3 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid-containing aqueous solution is prepared by adding an alkylaryl polyether alcohol type polymer or polyethylene glycol fatty acid ester to 2-amino-3- (4 -Bromobenzoyl) phenylacetic acid has been reported to be stabilized.
  • Patent Document 4 discloses a bromfenac aqueous liquid composition containing a low concentration of benzalkonium chloride, which has a storage effect and is stable. However, Patent Document 4 merely shows utility from the viewpoint of storage efficacy, that is, efficacy of suppressing the growth of bacteria mixed in the aqueous liquid composition.
  • benzalkonium bromide and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester are added and their contents are reduced.
  • the object of the present invention is to improve the stability of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid in an aqueous composition, thereby making 2-amino-3- sufficiently stable even during long-term storage. It is to provide an aqueous composition containing (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid.
  • the inventors have described the stability of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof in an aqueous composition containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof.
  • the aqueous composition of the present invention maintains a clear, yellow, precipitate-free state for a long time and is excellent in antiseptic effect.
  • an aqueous composition comprising 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof, benzalkonium bromide and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, comprising 2-amino-3- (4 -Bromobenzoyl) content A (mass part) of benzalkonium bromide and content B (mass part) of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester with respect to 100 parts by mass of phenylacetic acid, When 0 ⁇ A ⁇ 2.4, 0 ⁇ B ⁇ 100 When 2.4 ⁇ A ⁇ 5, 5 ⁇ B ⁇ 100
  • An aqueous composition that is within the range of (2) Content A of benzalkonium bromide and content B of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester are When 0 ⁇ A ⁇ 2.4, 0 ⁇ B ⁇ 50 When 2.4 ⁇ A ⁇ 5, 5 ⁇ B ⁇ 50
  • the aqueous composition comprising 2-amino
  • the aqueous composition according to (5) which is within the range of (9)
  • the above (1) to (9), wherein the concentration of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid in the aqueous composition is 0.01 to 1.0% (w / v)
  • (11) Any one of (1) to (10) above, containing 1.0% (w / v) sodium 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetate 3/2 hydrate An aqueous composition as described in 1.
  • a method for stabilizing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof in an aqueous composition which comprises 100 masses of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid 0 to 5 parts by mass of benzalkonium bromide (content A (parts by mass)) and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester represented by content B (parts by mass) within the following range with respect to parts: It also relates to a method of blending in an aqueous composition. When 0 ⁇ A ⁇ 2.4, 0 ⁇ B ⁇ 100 When 2.4 ⁇ A ⁇ 5, 5 ⁇ B ⁇ 100 Note that two or more of the configurations (1) to (20) can be arbitrarily selected and combined.
  • 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof in an aqueous composition is stabilized over a long period of time, so that it can be stably stored at, for example, room temperature for 2 years or more.
  • An aqueous composition containing -3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof is provided.
  • the “aqueous solvent” means water or a solvent containing water (for example, a mixture of water-soluble solvent such as alcohol and water).
  • the aqueous solvent is not particularly limited as long as it is water or a solvent containing water, but is preferably purified water.
  • the aqueous composition of the present invention is an aqueous composition containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof, wherein 2-amino-3- (4-bromo Benzolconium bromide (content A (parts by mass)) greater than 0 parts by mass and less than 5 parts by mass and content B (parts by mass) within the following range with respect to 100 parts by mass of benzoyl) phenylacetic acid And a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is non-dissociated 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid itself, 2-amino-3- ( 4-Bromobenzoyl) phenylacetic acid salt, zwitterion (carboxy group forms carboxylate ion and amino group forms ammonium ion), positive ion body (only amino group forms ammonium ion) , As a negative ionic form (only carboxy groups form carboxylate ions).
  • the salt of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt include salts with inorganic acids, organic Examples include salts with acids, quaternary ammonium salts, salts with halogen ions, salts with alkali metals, salts with alkaline earth metals, metal salts, salts with organic amines, and the like.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, alanine , Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
  • Examples of quaternary ammonium salts include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like.
  • Salts with halogen ions include salts with chloride ions, bromide ions, iodide ions, etc.
  • Salts with alkali metals include salts with lithium, sodium, potassium, etc., alkaline earths
  • Examples of the salt with metal include salts with calcium, magnesium and the like, and examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like.
  • Salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
  • the preferred salt of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is the sodium salt.
  • the concentration of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve a desired medicinal effect. 0% (w / v) is preferable, 0.03-0.5% (w / v) is more preferable, 0.05-0.2% (w / v) is further more preferable, 0.08-0. 1% (w / v) is most preferred. These concentrations were converted to 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid when using a salt of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a hydrate thereof. Calculate using mass.
  • benzalkonium bromide (hereinafter also referred to as BABr) has a chemical structure represented by [C 6 H 5 CH 2 N (CH 3 ) 2 R] Br, where R is C 8 H 17 to C 18 H 37 or a mixture thereof.
  • N-benzyl-N, N-dimethyllauryl ammonium bromide (hereinafter also referred to as BABr C12) in which R is C 12 H 25 , N-benzyl-N, N-dimethylmyristyl in which R is C 14 H 29
  • BABr C14 ammonium bromide
  • BABr C16 N-benzyl-N-cetyldimethylammonium bromide
  • R is C 16 H 33
  • the preferred benzalkonium bromide is BABr C12.
  • the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is not particularly limited, and examples of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester include polysorbate 80, polysorbate 65, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene Examples thereof include oxyethylene sorbitan trioleate, and polysorbate 80 is preferable.
  • the content of benzalkonium bromide and the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is such that the content A of benzalkonium bromide is 100 parts by mass of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid.
  • Mass part and content B (mass part) of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester are When 0 ⁇ A ⁇ 2.4, 0 ⁇ B ⁇ 100 When 2.4 ⁇ A ⁇ 5, 5 ⁇ B ⁇ 100 Within the range of When 0 ⁇ A ⁇ 2.4, 0 ⁇ B ⁇ 50 When 2.4 ⁇ A ⁇ 5, 5 ⁇ B ⁇ 50 Is preferably within the range of When 0.5 ⁇ A ⁇ 2.4, 5 ⁇ B ⁇ 30 When 2.4 ⁇ A ⁇ 3, 5 ⁇ B ⁇ 30 More preferably, it is within the range of 0.8 ⁇ A ⁇ 2 and 5 ⁇ B ⁇ 20 It is most preferable that it is in the range.
  • the upper limit of the content of benzalkonium bromide in the aqueous composition of the present invention is preferably less than 5 parts by mass, preferably 4 parts by mass with respect to 100 parts by mass of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid. More preferred is 3 parts by weight, still more preferred is 2.5 parts by weight, and most preferred is 2 parts by weight.
  • the lower limit of the content is preferably larger than 0 parts by mass, more preferably 0.2 parts by mass, further preferably 0.5 parts by mass, and most preferably 0.8 parts by mass.
  • the range of the content of benzalkonium bromide is preferably greater than 0 parts by mass and less than 5 parts by mass, more preferably 0.2 parts by mass or more and less than 5 parts by mass, and more preferably 0.2 parts by mass or more and less than 4 parts by mass.
  • 0.5 parts by mass or more and 3 parts by mass or less are more preferable, 0.8 parts by mass or more and 2.5 parts by mass or less are particularly preferable, and 0.8 parts by mass or less is most preferable.
  • the upper limit of the content of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in the aqueous composition of the present invention is preferably 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid, and 50 parts by mass. Is more preferable, 40 parts by mass is further preferable, 30 parts by mass is more preferable, 25 parts by mass is particularly preferable, and 20 is most preferable.
  • the lower limit of the content is preferably larger than 0 parts by mass, more preferably 2 parts by mass, further preferably 3 parts by mass, and most preferably 5 parts by mass.
  • the range of the content of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is preferably greater than 0 parts by mass and preferably 100 parts by mass or less, more than 0 parts by mass and more preferably 50 parts by mass or less, and even more preferably 2 parts by mass or more and 40 parts by mass or less. 5 to 30 parts by mass is more preferable, 5 to 25 parts by mass is particularly preferable, and 9 to 20 parts by mass is most preferable.
  • concentrations of benzalkonium bromide and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in the aqueous composition of the present invention are as follows: benzalkonium bromide concentration X (w / v%) and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester concentration Y (w / v) %)But, When 0 ⁇ X ⁇ 0.0024, 0 ⁇ Y ⁇ 0.1 When 0.0024 ⁇ X ⁇ 0.005, 0.005 ⁇ Y ⁇ 0.1 Is preferably within the range of When 0 ⁇ X ⁇ 0.0024, 0 ⁇ Y ⁇ 0.05 When 0.0024 ⁇ X ⁇ 0.005, 0.005 ⁇ Y ⁇ 0.05 More preferably, it is within the range of When 0.0005 ⁇ X ⁇ 0.0024, 0.005 ⁇ Y ⁇ 0.03 When 0.0024 ⁇ X ⁇ 0.003, 0.005 ⁇ Y ⁇ 0.03 More preferably, it is within the range of 0.0008 ⁇ X ⁇ 0.00
  • the upper limit of the concentration of benzalkonium bromide in the aqueous composition of the present invention is preferably less than 0.005% (w / v), more preferably 0.004% (w / v), and 0.003% (w / V) is more preferred, 0.025% (w / v) is particularly preferred, and 0.002% (w / v) is most preferred.
  • the lower limit of the concentration is preferably larger than 0% (w / v), more preferably 0.0002% (w / v), still more preferably 0.0005% (w / v), 0.0008% ( w / v) is most preferred.
  • the concentration range is preferably greater than 0% (w / v) and less than 0.005% (w / v), more preferably from 0.0002% (w / v) to less than 0.005% (w / v).
  • 0.0002% (w / v) or more and less than 0.004% (w / v) is more preferable, 0.0005% (w / v) or more and 0.003% (w / v) or less is more preferable, It is particularly preferably from 0.0008% (w / v) to 0.0025% (w / v), most preferably from 0.0008% (w / v) to 0.002% (w / v).
  • the upper limit of the concentration of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in the aqueous composition of the present invention is preferably 0.1% (w / v), more preferably 0.05% (w / v), and 0.04% ( w / v) is more preferred, 0.03% (w / v) is more preferred, 0.025% (w / v) is particularly preferred, and 0.02% (w / v) is most preferred.
  • the lower limit of the concentration is preferably larger than 0% (w / v), more preferably 0.002% (w / v), particularly preferably 0.003% (w / v), and 0.005% ( w / v) is most preferred.
  • the concentration range is preferably 0% (w / v) to 0.1% (w / v) or less, more preferably 0% (w / v) to 0.05% (w / v), 0.002% (w / v) or more and 0.04% (w / v) or less is more preferable, 0.005% (w / v) or more and 0.03% (w / v) or less is more preferable.
  • 005% (w / v) to 0.025% (w / v) is particularly preferable, and 0.009% (w / v) to 0.02% (w / v) is most preferable.
  • An aqueous composition containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof and containing neither benzalkonium bromide nor polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is also included in the present invention. Included in the range.
  • additives such as buffers, isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, preservatives, solubilizers, thickeners and the like can be added as necessary. .
  • a buffering agent that can be used as a pharmaceutical additive can be blended.
  • the buffer include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol, and the like.
  • the phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and the borate includes borax.
  • a preferable buffer is boric acid or a salt thereof, for example, boric acid or borax.
  • the concentration of the buffering agent in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted in consideration of the influence on the drug, other additives and / or osmotic pressure ratio, but the total amount is 0.01 to 15%.
  • (W / v) is preferable, 0.05 to 10% (w / v) is more preferable, 0.1 to 6% (w / v) is further preferable, and 0.5 to 5% (w / v) is preferable. Particularly preferred is 2 to 4% (w / v). More specifically, it is preferable to blend boric acid 0.85% (w / v) and borax 1% (w / v).
  • an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • isotonic agents include ionic and nonionic tonicity agents.
  • examples of the ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride
  • examples of the nonionic tonicity agent include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, and the like.
  • a preferred tonicity agent is sodium chloride, and a composition in which the stability of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof is maintained and the appearance does not change can be obtained.
  • the concentration of the isotonic agent in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted in consideration of the influence on the drug, other additives and / or the osmotic pressure ratio.
  • 3% (w / v) is preferable, 0.02 to 2.5% (w / v) is more preferable, 0.03 to 2% (w / v) is further preferable, and 0.05 to 1% (w / V) is particularly preferable, and 0.1 to 0.5% (w / v) is most preferable. More specifically, the case where sodium chloride 0.23% (w / v) is mix
  • a pH adjuster that can be used as a pharmaceutical additive
  • examples of the pH adjusting agent include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • preferred pH adjusters are hydrochloric acid and sodium hydroxide.
  • the pH of the aqueous composition of the present invention is preferably 7.0 to 9.5, more preferably 7.5 to 9.0, still more preferably 8.0 to 8.6, and 8.2 to 8.4. Most preferred.
  • the aqueous composition of the present invention can be appropriately mixed with a stabilizer that can be used as an additive for pharmaceuticals.
  • the stabilizer include edetic acid, sodium edetate, sodium edetate hydrate, sodium citrate, sulfite, water-soluble polymer and the like.
  • the sulfite include sodium sulfite, potassium sulfite, magnesium sulfite, and calcium sulfite.
  • the water-soluble polymer include polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium polyacrylate, and the like.
  • the concentration of the stabilizer in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted in consideration of the influence on the drug, other additives and / or the osmotic pressure ratio, but the total amount is 0.001-5.
  • % (W / v) is preferable, 0.002 to 1% (w / v) is more preferable, 0.003 to 0.5% (w / v) is further preferable, and 0.005 to 0.2% ( w / v) is particularly preferred, and 0.01 to 0.1% (w / v) is most preferred. More specifically, it is preferable to add sodium edetate hydrate 0.02% (w / v).
  • the concentration of the total stabilizer in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted in consideration of the influence on drugs, other additives and / or osmotic pressure ratio.
  • a preservative that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like.
  • the concentration of the preservative in the aqueous composition of the present invention can be appropriately adjusted in consideration of the influence on the drug, other additives and / or the osmotic pressure ratio, and the total amount is 0.00005 to 0.005.
  • 01% (w / v) is preferable, 0.0001 to 0.005% (w / v) is more preferable, 0.0002 to 0.004% (w / v) is further preferable, and 0.0005 to 0.00.
  • 003% (w / v) is particularly preferable, and 0.001 to 0.002% (w / v) is most preferable.
  • the dosage form of the aqueous composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product.
  • examples of the dosage form include injections, infusion solutions, nasal drops, ear drops, eye drops and the like.
  • Preferred examples include ophthalmic injections and eye drops, and particularly preferred are eye drops.
  • the aqueous composition of the present invention comprises dissolving 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof or a hydrate thereof, benzalkonium bromide and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in an aqueous solvent.
  • aqueous solvent can be manufactured.
  • 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof as well as a hydrate thereof can be used.
  • Specific examples of such hydrates include sodium 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetate, 1/2 hydrate, sodium 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetate, Monohydrate, sodium 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetate, 3/2 hydrate, and the like, such as sodium 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetate, Preferable examples include 3/2 hydrate.
  • the aqueous solvent the solvents described above can be used. Accordingly, the present invention provides an aqueous composition containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof, benzalkonium bromide and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, Benzalkonium bromide content A (parts by mass) and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester content B (parts by mass) with respect to 100 parts by mass of-(4-bromobenzoyl) phenylacetic acid, When 0 ⁇ A ⁇ 2.4, 0 ⁇ B ⁇ 100 When 2.4 ⁇ A ⁇ 5, 5 ⁇ B ⁇ 100 A method for producing an aqueous composition which is within the scope of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof or a hydrate thereof, benzalkonium bromide and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Is also
  • the present invention still further provides a method for stabilizing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof in an aqueous composition
  • an aqueous composition comprising 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenyl
  • benzalkonium bromide content of greater than 0 and less than 5 parts by mass with respect to 100 parts by mass of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid
  • a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester represented by a content B (parts by mass) within the following range also relates to a method of blending in the aqueous composition.
  • test Method The content of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid when the test preparation was stored at 60 ° C. for one week or one month was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC). The residual rate (%) was calculated. Further, the change in appearance was visually observed, and if it was clear, yellow, and precipitation-free, it was determined as “ ⁇ ”, and if a change was observed, it was determined as “+”.

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Abstract

　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量を一定の範囲に制限することにより、水性組成物中の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定性を向上させる。

Description

安定化された２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物
　本発明は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物及びその製造方法に関する。
　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で示される化合物である。２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の一般名はブロムフェナクであり、非ステロイド性抗炎症剤として知られ、眼科領域においては点眼液として外眼部及び前眼部の炎症治療に用いられている。
　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、水溶液中での安定性を欠き、保存中に赤色の不溶性異物が発生することが知られている。このため、特許文献１では、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含む点眼剤において、水溶性高分子（ポリビニルピロリドン等）及び亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウム等）を配合することにより、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定化が図られている。
　特許文献２には、酸性薬剤の眼科用組成物において抗菌性高分子４級アンモニウム化合物及びホウ酸を組み合わせて使用すると貯蔵安定な組成物が提供されることが報告され、酸性薬剤の例としてブロムフェナクが挙げられている。
　特許文献３には、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤において、アルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー又はポリエチレングリコール脂肪酸エステルを添加することにより２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定化が図られることが報告されている。
　特許文献４には、低濃度の塩化ベンザルコニウムを含有する、保存効力を有し、かつ安定なブロムフェナク水性液剤組成物が開示されている。
　しかしながら、特許文献４では、保存効力、すなわち、水性液剤組成物に混入する細菌の増殖を抑制する効力という観点から有用性を示しているに過ぎない。
米国特許第４９１０２２５号明細書 国際公開ＷＯ９６／１４８２９号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／０２３９８９５号明細書 国際公開ＷＯ２０１２／９９１４２号パンフレット
　上述したように、従来の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含有する水性組成物において、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを添加し、そしてこれらの含有量を一定の範囲に制限することによって２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の水溶液中における保存安定性を向上させることは、現在まで、何人もなし得なかった。
　本発明の課題は、水性組成物中の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定性を向上させることにより、長期間の保存においても充分に安定な２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含有する水性組成物を提供することである。
　本発明者等は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物における２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩の安定性改善のため鋭意研究を行った結果、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内である場合に、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩の安定性が改善し、長期保存下でも高い残存率を維持し、なおかつ、赤色の不溶性異物が発生しないことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の水性組成物は、長時間、澄明、黄色、沈殿不含有の状態を維持し、防腐効力にも優れるものである。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ(質量部)が、
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内である、水性組成物。
（２）ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦５０
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦５０
の範囲内である、上記（１）記載の水性組成物。
（３）ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
　０．５≦Ａ＜２．４のとき、５≦Ｂ≦３０
　２．４≦Ａ≦３のとき、５＜Ｂ≦３０
の範囲内である、上記（１）記載の水性組成物。
（４）ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
　０．８≦Ａ≦２、及び５≦Ｂ≦２０
の範囲内である、上記（１）記載の水性組成物。
（５）２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘ（ｗ／ｖ％）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙ(ｗ／ｖ％)が、
　０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．１
　０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．１
の範囲内である、水性組成物。
（６）ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
　０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．０５
　０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０５
の範囲内である、上記（５）記載の水性組成物。
（７）ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
　０．０００５≦Ｘ＜０．００２４のとき、０．００５≦Ｙ≦０．０３
　０．００２４≦Ｘ≦０．００３のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０３
の範囲内である、上記（５）記載の水性組成物。
（８）ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
　０．０００８≦Ｘ≦０．００２、及び０．００５≦Ｙ≦０．０２
の範囲内である、上記（５）記載の水性組成物。
（９）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート８０である、上記（１）～（８）のいずれかに記載の水性組成物。
（１０）水性組成物中の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の濃度が、０．０１～１．０％（ｗ／ｖ）である、上記（１）～（９）のいずれかに記載の水性組成物。
（１１）２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物を１．０％（ｗ／ｖ）含有する上記（１）～（１０）のいずれか一項に記載の水性組成物。
（１２）０．５～５％（ｗ／ｖ）のホウ酸及び/又はホウ砂を更に含有する、上記（１）～（１１）のいずれか一項に記載の水性組成物。
（１３）０．００５～０．２％（ｗ／ｖ）のエデト酸ナトリウム水和物を更に含有する、上記（１）～（１２）のいずれか一項に記載の水性組成物。
（１４）０．０１～３．０％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを更に含有する、上記（１）～（１３）のいずれかに記載の水性組成物。
（１５）水性組成物のｐＨが、７．０より大きく９．５以下である、上記（１）～（１４）のいずれかに記載の水性組成物。
（１６）水性組成物が、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤又は点眼剤である、上記（１）～（１５）のいずれかに記載の水性組成物。
（１７）水性組成物が、眼科用注射剤である、上記（１６）記載の水性組成物。
（１８）水性組成物が、点眼剤である、上記（１６）記載の水性組成物。
（１９）上記（１）～（１８）のいずれかに記載の水性組成物の製造方法であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物、並びにベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法。
　本発明は、更に以下にも関する。
（２０）水性組成物中の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を安定化する方法であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０～５質量部のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ(質量部)で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを前記水性組成物中に配合する方法にも関する。
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
なお、前記（１）から（２０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本発明により、水性組成物中の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩は長期間にわたり安定化されるので、例えば室温で２年以上安定に保存できる、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物が提供される。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本明細書において、「水性溶媒」とは、水又は水を含有する溶媒（例えば、アルコール等の水溶性溶媒と水の混合物等）を意味する。水性溶媒は、水又は水を含有する溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは精製水である。
　好ましい実施形態において、本発明の水性組成物は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０質量部より大きく５質量部未満のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ（質量部）で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、を含む水性組成物である。
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
　そして本水性組成物においては、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩は、水性溶媒に均一に溶解した形態で存在する。
　本発明の水性組成物において、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、非解離の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸自体、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩、双性イオン体（カルボキシ基がカルボキシラートイオンを形成し、そしてアミノ基がアンモニウムイオンを形成する）、陽性イオン体（アミノ基のみがアンモニウムイオンを形成する）、陰性イオン体（カルボキシ基のみがカルボキシラートイオンを形成する）として、溶解した形態で存在することができる。
　本発明の水性組成物において、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。本発明の水性組成物においては、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の好ましい塩は、ナトリウム塩である。
　本発明の水性組成物において、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の濃度は、所望の薬効を奏するのに充分な量であれば特に制限されないが、０．０１～１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０８～０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、これらの濃度は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩又はそれらの水和物を用いる場合、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸に換算した質量を用いて計算する。
　本発明の水性組成物において、ベンザルコニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒともいう）は、［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ］Ｂｒで表される化学構造を有し、そのＲがＣ８Ｈ１７～Ｃ１８Ｈ３７であるもの又はそれらの混合物である。好ましくは、ＲがＣ１２Ｈ２５であるＮ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジメチルラウリルアンモニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒ Ｃ１２ともいう）、ＲがＣ１４Ｈ２９であるＮ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジメチルミリスチルアンモニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒ Ｃ１４ともいう）若しくはＲがＣ１６Ｈ３３であるＮ－ベンジル－Ｎ－セチルジメチルアンモニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒ Ｃ１６ともいう）又はこれらの混合物が挙げられる。本発明において、好ましいベンザルコニウム臭化物は、ＢＡＢｒ Ｃ１２である。
　本発明の水性組成物において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、特に制限されず、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしてはポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等が挙げられ、ポリソルベート８０が好ましい。
　本発明の水性組成物において、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内であり、
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦５０
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦５０
の範囲内である場合が好ましく、
　０．５≦Ａ＜２．４のとき、５≦Ｂ≦３０
　２．４≦Ａ≦３のとき、５＜Ｂ≦３０
の範囲内である場合がより好ましく、
　０．８≦Ａ≦２、及び５≦Ｂ≦２０
の範囲内である場合が最も好ましい。
　本発明の水性組成物中のベンザルコニウム臭化物の含有量の上限は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して５質量部未満が好ましく、４質量部がより好ましく、３質量部がさらに好ましく、２．５質量部が特に好ましく、２質量部が最も好ましい。一方、含有量の下限は、０質量部より大きいが好ましく、０．２質量部がより好ましく、０．５質量部がさらに好ましく、０．８質量部が最も好ましい。ベンザルコニウム臭化物の含有量の範囲としては、０質量部より大きく５質量部未満が好ましく、０．２質量部以上５質量部未満がより好ましく、０．２質量部以上４質量部未満がもっと好ましく、０．５質量部以上３質量部以下がさらに好ましく、０．８質量部以上２．５質量部以下が特に好ましく、０．８質量部２質量部以下が最も好ましい。
　本発明の水性組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量の上限は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して１００質量部が好ましく、５０質量部がより好ましく、４０質量部がさらに好ましく、３０質量部がもっと好ましく、２５質量部が特に好ましく、２０が最も好ましい。一方、含有量の下限は、０質量部より大きいが好ましく、２質量部がより好ましく、３質量部がさらに好ましく、５質量部が最も好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量の範囲としては、０質量部より大きく１００質量部以下が好ましく、０質量部より大きく５０質量部以下がより好ましく、２質量部以上４０質量部以下がさらに好ましく、５質量部以上３０質量部以下がもっと好ましく、５質量部以上２５質量部以下が特に好ましく、９以上２０質量部以下が最も好ましい。
　本発明の水性組成物中のベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度は、ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘ（ｗ／ｖ％）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙ（ｗ／ｖ％）が、
　０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．１
　０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．１
の範囲内である場合が好ましく、
　０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．０５
　０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０５
の範囲内である場合がより好ましく、
　０．０００５≦Ｘ＜０．００２４のとき、０．００５≦Ｙ≦０．０３
　０．００２４≦Ｘ≦０．００３のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０３
の範囲内である場合がさらに好ましく、
　０．０００８≦Ｘ≦０．００２、及び０．００５≦Ｙ≦０．０２
の範囲内である場合が最も好ましい。
　本発明の水性組成物中のベンザルコニウム臭化物の濃度の上限は、０．００５％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．００４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。一方、濃度の下限は、０％（ｗ／ｖ）より大きいが好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。濃度の範囲としては、０％（ｗ／ｖ）より大きく０．００５％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）以上０．００５％（ｗ／ｖ）未満がより好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）以上０．００４％（ｗ／ｖ）未満がもっと好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上０．００３％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）以上０．００２５％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）以上０．００２％（ｗ／ｖ）以下が最も好ましい。
　本発明の水性組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度の上限は、０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．０２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。一方、濃度の下限は、０％（ｗ／ｖ）より大きいが好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。濃度の範囲としては、０％（ｗ／ｖ）より大きく０．１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０％（ｗ／ｖ）以上０．０５％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）以上０．０４％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上０．０３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上０．０２５％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．００９％（ｗ／ｖ）以上０．０２％（ｗ／ｖ）以下が最も好ましい。
　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのいずれも含まない水性組成物も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の水性組成物には、このほか必要に応じて緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、可溶化剤、増粘剤等の添加剤を加えることができる。
　本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等を挙げることができる。本発明において、好ましい緩衝剤は、ホウ酸又はその塩であり、例えば、ホウ酸、ホウ砂である。
　本発明の水性組成物中の緩衝剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．０１～１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～６％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、２～４％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より具体的には、ホウ酸０．８５％（ｗ／ｖ）及びホウ砂１％（ｗ／ｖ）を配合する場合が好ましい。
　本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。好ましい等張化剤は塩化ナトリウムであり、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩の安定性が保たれ、外観の変化のない組成物が得られる。
　本発明の水性組成物中の等張化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．０１～３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２～２．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０３～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より具体的には、塩化ナトリウム０．２３％（ｗ／ｖ）を配合する場合が好ましい。
　本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適量配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明において、好ましいｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウムである。
　本発明の水性組成物のｐＨは、７．０～９．５が好ましく、７．５～９．０がより好ましく、８．０～８．６がさらに好ましく、８．２～８．４が最も好ましい。
　本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、クエン酸ナトリウム、亜硫酸塩、水溶性高分子等が挙げられる。亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム等が挙げられる。水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性組成物中の安定化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００２～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より具体的には、エデト酸ナトリウム水和物０．０２％（ｗ／ｖ）を配合する場合が好ましい。
　本発明の水性組成物中の全安定化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができる。
　本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
　本発明の水性組成物中の防腐剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００００５～０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１～０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００２～０．００４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００５～０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の水性組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、特に好ましくは点眼剤が挙げられる。
　本発明の水性組成物は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物及びベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることによって、製造することができる。
　本発明の水性組成物の調製に際しては、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩のほかそれらの水和物を用いることができる。かかる水和物としては、具体的には２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・１／２水和物、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・１水和物、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物等を挙げることができ、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物を好ましく挙げることができる。
　水性溶媒としては先に記載した溶媒を用いることができる。
　よって、本発明は、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内である水性組成物の製造方法であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物並びにベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法にも関する。
　本発明は更にまた、水性組成物中の２－アミノ‐３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を安定化する方法であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物において、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０質量部より大きく５質量部未満のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ（質量部）で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを前記水性組成物中に配合する方法にも関する。
　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
　以下に試験結果及び製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　１．安定性評価試験
　本発明の水性組成物の安定性を検討した。
　１－１．被験製剤の調製
　実施例１
　精製水９０ｍＬに、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物（以下、本化合物ともいう）を０．１ｇ、ホウ酸を０．８５ｇ、ホウ砂を１．０ｇ、エデト酸ナトリウム水和物を０．０２ｇ、ポリソルベート８０を０．００５ｇ、ベンザルコニウム臭化物を０．００１２ｇ、及び塩化ナトリウム０．２３ｇ加え、充分に攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び希塩酸（１０％）を加えて、ｐＨを８．３付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。
　実施例１の調製方法と同様の方法にて、表１及び表２に示す製剤を調製した。
　１－２．試験方法
　被験製剤を６０℃で１週間又は１ヵ月保存したときの、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。また、目視にて外観の変化を観察し、澄明、黄色、沈殿不含有のままであれば－と判定し、これらに変化が認められれば＋と判定した。
　１－３．試験結果及び考察
　試験結果を表１及び表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１及び表２から明らかなように、実施例１～２０の製剤は、６０℃で１週間又は１カ月間高い残存率を維持し、澄明、黄色、沈殿不含有のままであった。以上から、本発明の水性組成物である実施例１～２０の製剤が、優れた安定性を有することが確認された。
　２．製剤例
　以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は１００ｍＬ中の含量である。
　製剤例１
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　ポリソルベート８０　　　　　　　　　０．００５ｇ
　ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　０．８５ｇ
　ホウ砂　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　０．０２ｇ
　ベンザルコニウム臭化物　　　　　　　０．００１２ｇ
　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　　８．３
　製剤例２
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　ポリソルベート８０　　　　　　　　　０．０２ｇ
　ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｇ
　ホウ砂　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　０．０２ｇ
　ベンザルコニウム臭化物　　　　　　　０．００１６ｇ
　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　　８．３
　製剤例３
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ
　ポリソルベート８０　　　　　　　　　０．０３ｇ
　エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　０．０５ｇ
　ベンザルコニウム臭化物　　　　　　　０．００２ｇ
　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　　８．３
　なお、前記製剤例１～３における各成分、すなわち、本化合物、ポリソルベート８０、ベンザルコニウム臭化物及びその他の添加物の配合量や配合比は適宜調整することができる。

Claims (20)

  1. 　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
    　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
    　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
    の範囲内である、水性組成物。
  2. 　ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
    　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦５０
    　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦５０
    の範囲内である、請求項１記載の水性組成物。
  3. 　ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
    　０．５≦Ａ＜２．４のとき、５≦Ｂ≦３０
    　２．４≦Ａ≦３のとき、５＜Ｂ≦３０
    の範囲内である、請求項１記載の水性組成物。
  4. 　ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
    　０．８≦Ａ≦２、及び５≦Ｂ≦２０
    の範囲内である、請求項１記載の水性組成物。
  5. 　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘ（ｗ／ｖ％）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙ（ｗ／ｖ％）が、
    　０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．１
    　０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．１
    の範囲内である、水性組成物。
  6. 　ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
    　０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．０５
    　０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０５
    の範囲内である、請求項５記載の水性組成物。
  7. 　ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
    　０．０００５≦Ｘ＜０．００２４のとき、０．００５≦Ｙ≦０．０３
    　０．００２４≦Ｘ≦０．００３のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０３
    の範囲内である、請求項５記載の水性組成物。
  8. 　ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
    　０．０００８≦Ｘ≦０．００２、及び０．００５≦Ｙ≦０．０２
    の範囲内である、請求項５記載の水性組成物。
  9. 　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート８０である、請求項１～８のいずれか一項に記載の水性組成物。
  10. 　水性組成物中の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の濃度が、０．０１～１．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性組成物。
  11. 　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物を１．０％（ｗ／ｖ）含有する請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性組成物。
  12. 　０．５～５％（ｗ／ｖ）のホウ酸及び/又はホウ砂を更に含有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の水性組成物。
  13. 　０．００５～０．２％（ｗ／ｖ）のエデト酸ナトリウム水和物を更に含有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の水性組成物。
  14. 　０．０１～３．０％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを更に含有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の水性組成物。
  15. 　水性組成物のｐＨが、７．０より大きく９．５以下である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の水性組成物。
  16. 　水性組成物が、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤又は点眼剤である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の水性組成物。
  17. 　水性組成物が、眼科用注射剤である、請求項１６記載の水性組成物。
  18. 　水性組成物が、点眼剤である、請求項１６記載の水性組成物。
  19. 　請求項１～１８のいずれか一項記載の水性組成物の製造方法であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物、並びにベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法。
  20. 水性組成物中の２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を安定化する方法であって、２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０～５質量部のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ(質量部)で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを前記水性組成物中に配合する方法。
    　０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
    　２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
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