WO2015043342A1 - 新型萘脲类衍生物及其医疗应用 - Google Patents
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Definitions
- the invention belongs to the field of biomedicine, and particularly relates to a novel naphthalene urea derivative and a medical application thereof.
- Age-related macular degeneration is the first blind eye disease in people over the age of 50.
- Diabetic retinopathy is the most common blinding eye disease in young and middle-aged people.
- Clinical or animal models have demonstrated abnormally high expression of VEGF/KDR or PDGF/PDGFRp in diseased tissues.
- the severity of pathological neovascularization in the choroidal retina was significantly positively correlated with the expression of VEGF/KDR in the lesion.
- Anti-VEGF antibodies or tyrosine kinase inhibitors are effective in inhibiting neovascularization.
- VEGFR receptors are mainly expressed in vascular endothelial cells and tumor cells; vascular endothelial growth factor receptor Body-2 (KDR) plays a key role in neovascularization.
- KDR vascular endothelial growth factor receptor Body-2
- PDGFR receptors are mainly expressed in perivascular cells; PDGFRP receptors play a major role in maintaining the integrity of the vessel wall.
- VEGF or PDGF growth factors produce biological effects through phosphorylation of their receptor kinases. Lucentis failed to meet clinical needs.
- KDR tyrosine kinase phosphorylation can effectively block KDR-induced abnormal intracellular signaling, reduce pathological choroidal or retinal neovascularization, thereby preventing choroidal or retinal hemorrhage and scarring induced by neovascularization. And fibrosis causes severe loss of vision.
- Lucentis or Macugen drugs both of which are VEGF antibodies are used to treat age-related macular degeneration.
- tyrosine kinase receptors are abnormally expressed in solid tumor cells, and vascular endothelial cell growth factor (VEGFR) is highly expressed in many tumor cells and tumor vascular endothelial cells.
- VDGFR vascular endothelial cell growth factor
- PDGFR Platelet-derived growth factor
- the autocrine loop formed by its ligand and receptor is directly involved in the occurrence and development of tumor cells.
- vascular endothelial growth factor receptor is present in melanoma
- platelet-derived growth factor receptor is present in gelatin.
- Stromal tumor is present in small cell lung cancer.
- similar loops are also present in melanoma, meningiomas, neuroendocrine tumors, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, and pancreatic cancer. This loop is closely related to the development of tumors; stem cell growth factor (Kit) is a ligand for the stem cell growth factor receptor (SCFR, c-Kit).
- KIT/SCFR is closely related to the hematopoietic function of the body, the development of mast cells, and the development of interstitial cells of Caj al. The study found that KIT/SCFR has more than 30 types of functional acquired mutations, which are the direct cause of many tumorigenesis and development. In addition, there is a KIT/SCFR autocrine loop in 70% of small cell lung cancer patients, and the presence of this loop facilitates tumor growth independent of growth factors.
- Tumor angiogenesis is an important process of infiltration, migration and proliferation of tumor cells.
- the vascular endothelial growth factor receptor family (VEGFR) and platelet-derived growth factor receptor family (PDGFR) are directly related to tumor development and tumor angiogenesis.
- Vascular endothelial growth factor (VEGFM ⁇ is the most known vascular penetrant and endothelial cell-specific mitotic source, plays an important role in endothelial cell proliferation, migration and vascular construction. Its expression level and tumor tissue blood vessels There is a significant positive correlation between the degree of VEGF.
- VEGF is mainly: 1 high-affinity receptors acting on endothelial cells VEGFR-1 and KDR play a biological role in the phosphorylation of tyrosine kinases, which have different signal transduction pathways.
- KDR plays a key role in tumor growth, metastasis and tumor neovascularization.
- Platelet-derived growth factor (PDGF) and its receptor (PDGFR) are involved in the pathogenesis of a variety of tumors and play an important role in angiogenesis.
- Platelet-derived growth factor (PDGF) expresses its cellular biological effects via its receptor (PDGFR).
- PDGFR promotes the integrity of the blood vessel wall by regulating the proliferation and migration of pericytes and vascular smooth muscle cells in the blood vessel wall, and promotes the formation of tumor blood vessels.
- tumor growth is promoted by altering the microenvironment within the tumor.
- tyrosine kinase Since the abnormal expression of tyrosine kinase is closely related to the occurrence and metastasis of tumors and the formation of tumor angiogenesis, drug development with tyrosine kinase as a target has become a hot spot in international anti-tumor drug research. .
- the use of new blood vessels as a target to inhibit tumor angiogenesis, block the nutritional supply and migration pathways of tumors, and prevent tumor growth and metastasis have become new strategies for treating tumors.
- Abnormal expression of KDR or PDGFR receptors plays a key role in neovascularization of tumors, and they become the most ideal targets for anticancer drug therapy.
- the technical problem to be solved by the present invention is to provide novel naphthyl urea derivatives which can be used as tyrosine kinase inhibitors, which can significantly inhibit the phosphorylation of VEGFR2 and PDGFR- ⁇ receptor tyrosine kinases at nanomolar levels.
- the invention also provides for the use of novel naphthalene urea derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition mediated by a tyrosine kinase.
- the present invention provides a naphthyl urea derivative which is a compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a prodrug or a metabolite formed by metabolism in any form,
- R is selected from the group consisting of halogen; hydroxy; fluorenyl; cyano; amino or fluorenyl substituted amino; nitro; d ⁇ C 6 fluorenyl, unsubstituted or selected from halogen, hydroxy, decyl, cyano, Substituted with one or more of an amino group, a fluorenyl-substituted fluorenyl group, and a nitro group; a d ⁇ 6- methoxy group which is unsubstituted or selected from the group consisting of halogen, hydroxy, fluorenyl, cyano, amino, fluorenyl substituted hydrazine Substituted by one or more of the nitro group; COR 5 ; CONHR 6 ; COOR 7 ; NHCOR 8 ; OCOR 9 ;
- n is an integer between 0 and 5;
- n is an integer between 1 and 5;
- Y is selected from the group consisting of: halogen; hydroxy; amino or mercapto substituted amino; C r C; decyloxy, unsubstituted or selected from halogen, hydroxy, decyl, cyano, amino, decyl substituted amino Substituted by one or more; 5- or 6-membered heterocyclic ring containing N and/or 0; CHR ⁇ RnNH ⁇
- R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , Rio R u are independently selected One of the C ⁇ C 6 fluorenyl groups which have not been substituted or substituted with a halogen.
- m may specifically be 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
- n may specifically be 1, 2, 3, 4 or 5.
- n is 2 or 3.
- Y is one selected from the group consisting of:
- R 1 () and R u are independently methyl, halomethyl, haloethyl, propyl or halopropyl.
- Y represents CH(CH 3 ; > 2 NH 2 .
- Another aspect of the present invention provides another naphthyl urea derivative which is a compound of the formula II, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite formed by hydration,
- R is selected from the group consisting of halogen; hydroxy; fluorenyl; cyano; amino or fluorenyl substituted amino; d ⁇ C 6 fluorenyl, unsubstituted or selected from halogen, hydroxy, decyl, cyano, amino, Substituted by one or more of the fluorenyl group and the nitro group; d ⁇ 6 methoxy group, which is unsubstituted or selected from the group consisting of halogen, hydroxy, decyl, cyano, amino, fluorenyl substituted fluorenyl, nitrate Substituted by one or more of the groups; COR 5 ; CONHR 6 ; COOR 7 ; NHCOR 8 ; OCOR 9 , where R 5 , R 6 , R 7 ,
- R 8 and R 9 are independently one selected from the group consisting of unsubstituted or halogen-substituted C r thiol groups;
- n is an integer between 0 and 5.
- m may be 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
- m is 1 or 2
- R is selected from d ⁇ C 6 alkyl with a halogen, and. More preferably, when m is 1, R is one selected from the group consisting of d to C 6 fluorenyl; when m is 2, R is one selected from the group consisting of d to C 6 fluorenyl and selected from halogen. A combination of one.
- the compound includes not only a single form of a certain compound, but also a mixture of a plurality of structures satisfying the general formula, and different isomeric forms of the same compound such as a foreign body.
- the pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, trifluoroacetate, maleate, methanesulfonate, besylate , benzoate, toluene sulfonate, succinate, fumarate, fumarate, tartrate, gallate, citrate, and the like.
- the "prodrug of the compound of the formula I or II” means a substance which, when administered by a suitable method, can be converted into at least one of the formula I or II by metabolic or chemical reaction in the subject.
- the present invention also provides the use of the above naphthalene urea derivative for the preparation of a medicament for the treatment of a disease or condition mediated by tyrosine kinase.
- the disease or condition mediated by tyrosine kinase is a malignant tumor and an ophthalmic disease accompanied by pathological neovascularization.
- a pharmaceutical composition for treating a disease mediated by tyrosine kinase comprising at least the above-described naphthalene urea derivative of the present invention.
- the tyrosine kinase mediated disease or condition comprises Malignant tumors and ophthalmic diseases with pathological neovascularization.
- Malignant tumors include, but are not limited to, renal cancer, liver cancer, colon cancer, gastrointestinal stromal tumors, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, lymphoma, fibrosarcoma, ovarian cancer, leukemia and prostate cancer.
- Ophthalmic diseases include age-related macular degeneration and diabetic retinopathy and neovascular glaucoma.
- the compound according to the present invention can be obtained by a conventional synthesis method in the field of organic synthesis. Due to the implementation of the above technical solutions, the present invention has the following advantages over the prior art:
- the present invention provides a novel tyrosine kinase inhibitor having tyrosine kinase inhibitory activity, which has a naphthalene structure and an increased molecular weight.
- the lipophilicity of the intermediate portion enhances the binding of molecules and receptors.
- the naphtha-urea structure of the compound which forms a hydrogen bond enhances the binding of the molecule and the receptor.
- novel naphthalene urea derivatives of the present invention exhibit higher solubility in water.
- the preparation of the naphthalene-urea derivatives is described below by taking the compound (111), the compound (IV), the compound (V), the compound (VI), the compound (VII), and the compound (VIII) as examples.
- the compound (111), the compound (IV), the compound (v), and the compound (VI) can be synthesized into four fragments, which are respectively fragments A, B, C, and D.
- PE was beaten to obtain 29 g of pale green solid powder, which was compound B7, yield 92%.
- iH-NMR 400MHz, DMDO-d6) (ppm) 7.23-7.27 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 11.06 (s, 1H).
- Methyl ether (240mL) and water C60mL), replaced with nitrogen for 3 times, heated to 85 ⁇ 90 °C, stirred for 16 hours, TLC detection reaction was complete, cooled, 500 mL of water was quenched, ethyl acetate extraction (500 mL ⁇ 3), organic layer The mixture was washed with saturated brine (300 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate The purity is greater than 98%.
- Adjustable wavelength microplate microplate reader Molecular Devices SPECTRAMAX190.
- Test sample A series of the example compounds II-VI of the above Example 1 were diluted with the solvent DMSO to the desired concentration; the control group: Sorafenib (Su l l 248);
- tyrosine kinase VEGFR2 (KDR) and c-Kit were expressed by the insect baculovirus expression system and purified by affinity purification on a Ni-NTA column, and tested to meet the experimental requirements;
- Tyrosine kinase PDGFRp was purchased from Millipore;
- Monoclonal antibody against phosphotyrosine P Y99 was purchased from Santa Cruz Corporation;
- Horseradish peroxidase-labeled goat anti-mouse IgG was purchased from Calbiochem;
- ATP, DTT, OPD were purchased from Amresco;
- the ELISA plate was purchased from Corning;
- Sorafenib was purchased from LC LabORATORIES
- Enzyme reaction substrate Poly (Glu, Tyr, 4: 1) is diluted with potassium-free PB S to 2 ( ⁇ g/ml, coated with enzyme plate, placed at 37 ° C for 12-16 h, discarded Liquid in the well.
- T-PB S washes the plate three times, each time for 10 minutes.
- test sample before use is first prepared into a 10-2M stock solution in DMSO, diluted with the reaction buffer to the desired concentration, and added to the test well to reach the corresponding final concentration in the ⁇ reaction system. A positive control well was also established and the compound Sorafenib was added. The remaining stock solution is stored at 20 ° C after being dispensed.
- Sample inhibition rate % (1 - compound OD value - no enzyme control well OD value
- the above pharmacological experiments were carried out by the Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences.
- the IC 5 Q + SD value and the inhibition rate are the average values of the tests performed from 3 - 4 times at different times, wherein each test sample is repeated at least twice in each test.
- naphthalene urea derivatives of the present invention can significantly inhibit the phosphorylation of VEGFR2 and PDGFR- ⁇ receptor tyrosine kinases at a nanomolar level, and are novel tyrosine kinase inhibitors.
- the control drug Sorafenib is currently the most potent on the market. Similar drugs. The advantages of a stronger bioactive compound can be found in this class of novel compounds.
- novel naphthyl urea compounds of the present invention can selectively target specific protein-receptor tyrosine kinases, and are novel multi-target tyrosine kinase inhibitors, which can be used in the treatment of tyrosine kinases.
- a drug that mediated a disease or condition It can inhibit the growth, proliferation and metastasis of tumor cells by selectively inhibiting the phosphorylation of receptor tyrosine kinase by blocking the phosphorylation of receptor tyrosine kinase by acting on the VEGFR2 and PDGFR receptors of tumor cells.
- VEGFR2 and PDGFR receptors are mainly restricted to proliferating vascular endothelial cells and vascular wall cells, targeting vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor therapeutic tumors has susceptibility to cytotoxic drugs. High selectivity, high specificity and low toxicity.
- the naphthyl urea compound of the present invention (the compound of the general formula II) can be used for the treatment of pathological neovascularization of the lesion in a medicament for treating age-related macular degeneration or diabetic retinopathy accompanied by pathological neovascularization.
- Phosphorylation of VEGFR2 receptor kinase on the endothelial cell membrane and phosphorylation of PDGFR- ⁇ receptor kinase on the pericyte membrane of the vascular wall thereby preventing choroidal or retinal edema, hemorrhage and scarring caused by pathological neovascular growth The patient's vision decreased.
- the tyrosine kinase-mediated diseases include malignant tumors and ophthalmic diseases accompanied by pathological neovascularization.
- Malignant tumors include, but are not limited to, renal cancer, liver cancer, colon cancer, gastrointestinal stromal tumors, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, lymphoma, fibrosarcoma, ovarian cancer, leukemia, and prostate cancer.
- Ophthalmic diseases include ophthalmic diseases such as age-related macular degeneration and diabetic retinopathy.
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Abstract
本发明涉及一种新型萘脲类衍生物。该类物质可在纳摩尔浓度水平显著地抑制VEGFR2和PDGFR-β受体酪氨酸激酶磷酸化，是新型酪氨酸激酶抑制剂，可应用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症如恶性肿瘤和伴有病理性新生血管的眼科疾病。
Description
新型萘脲类衍生物及其医疗应用
技术领域
本发明属于生物医药领域， 特别涉及一种新型萘脲类衍生物及其医疗应 用。
背景技术
老年性黄斑变性（AMD)是五十岁以上老年人首位致盲眼病。 糖尿病视网 膜病变 (DR)则是中青年人群中最常见的致盲眼病。 临床或动物模型证实在病 变组织 VEGF/KDR或 PDGF/PDGFRp呈异常高表达。脉络膜视网膜病理性新 生血管的严重程度与病变处 VEGF/KDR 表达水平呈明显的正相关。抗 VEGF 抗体或酪氨酸激酶抑制剂可有效地抑制新生血管形成。 以抑制 KDR 和 PDGFRP受体酪氨酸激酶磷酸化为靶点的药物研发已成为当今治疗眼球新生 血管疾病的最新策略， VEGFR受体主要在血管内皮细胞和肿瘤细胞表达； 血 管内皮细胞生长因子受体 -2(KDR)在新生血管形成中起关键作用。 PDGFR受 体主要在血管壁周细胞表达； PDGFRP 受体在维持血管壁的完整性起主要作 用。VEGF或 PDGF生长因子通过其受体激酶磷酸化而产生生物效应。 Lucentis 未能满足临床需求之处。 仍有 60%湿性 AMD病人对它无治疗反应； 需要每 月进行一次眼内注射， 产生潜在的严重眼部併发症;仅为单纯的抗 VEGF 治 疗， 疗效有限。 价格非常昂贵， 患者每年需 12支注射液， 年支付为 2.8万美 元 （约合人民币 18万）。 因此， 研发疗效可靠， 给药容易和价格便宜的药物 已经成为世界各大药企的目标之一， 更是我国医疗应用亟待填补的空白之 临床上及科学研究巳充分证明异常的 KDR 表达及细胞内信号传导在病 理性脉络膜或视网膜新生血管形成过程中起着重要的作用。 KDR通过与它的 特异性配体 VEGF结合后， 受体酪氨酸激酶发生自身磷酸化， 诱导了一系列 的细胞内信号传导， 从而引起血管内皮细胞的增殖、 迁移及血管形成。 因此， 抑制 KDR酪氨酸激酶磷酸化能够有效地阻断 KDR诱导的异常细胞内信号传 导， 降低了病理性脉络膜或视网膜新生血管形成， 从而防止了因新生血管诱 发的脉络膜或视网膜出血、 结疤及纤维化而造成视力严重丧失。 例如， 美国 FDA近期批准的 Lucentis 或 Macugen药物 (；两个均为 VEGF 抗体）用于治疗 老年性黄斑变性。 并且， 临床资料巳证明眼内注射 Lucentis或 Macugen可通
过抑制 VEGF/KDR 表达所诱导的异常细胞内信号传导能有效防止老年性黄 斑变性患者的视力进一步下降。 此外， PDGFR也参与新生血管的形成， 抑制 PDGFR受体酪氨酸激酶磷酸化，可以使病理性脉络膜或视网膜新生血管壁的 周细胞发生自身凋亡， 致使巳形成病理性新生血管发生退行性变化、 萎缩， 从进而有效地改善视力。 因此， 以控制 VEGF/KDR和或 PDGF/PDGFR异常 表达及信号传导为靶点的药物研究已成为当今治疗老年性黄斑变性和糖尿 性视网膜病变的新策略。
另外， 许多肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成都与酪氨酸 激酶的异常表达有着极其密切的联系。 特別是某些酪氨酸激酶受体在实体瘤 的细胞有异常表达， 其中血管内皮细胞生长因子受体 （vascular endothelial cell growth factor, VEGFR ) 在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均呈高表 达，血小板衍生生长因子受体 （platelet-derived growth factor, PDGFR ) 在月中 瘤基质内成纤维细胞中异常表达。 其配体与受体形成的自身分泌环路直接参 与肿瘤细胞的发生及发展， 例如， 血管内皮细胞生长因子受体 （VEGFR ) 存 在于黑色素瘤； 血小板衍生生长因子受体 （PDGFR ) 存在于胶质瘤； 干细胞 生长因子受体 (KIT)存在于小细胞肺癌等。 另外， 相似的环路也在黑色素瘤， 脑膜瘤， 神经内分泌肿瘤， 卵巢癌， 前列腺癌， 肺癌和胰腺癌中存在。 这一 环路与肿瘤的发生发展有着极其密切的关系； 干细胞生长因子 （Kit) 是干 细胞生长因子受体 （SCFR,c-Kit)的配体。 KIT/SCFR 与机体的造血功能， 肥 大细胞的发育以及 Caj al间质细胞的发育密切相关。 研究发现， KIT/SCFR存 在着 30多种功能获得性突变形式， 它们是许多肿瘤发生， 发展的直接诱因。 此外， 在 70%的小细胞肺癌患者中存在着 KIT/SCFR 自分泌环路， 这一环路 的存在有利于肿瘤于不依赖生长因子的生长。
此外， 实体肿瘤的发生、 发展和转移均依赖于肿瘤的新生血管生成， 它 为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。 肿瘤血管生成（tumor angiogenesis) 是肿瘤细胞的浸润、 迁移、 增殖的重要过程。 其中血管内皮细胞生长因子受 体家族 （VEGFR ) 和血小板衍生生长因子受体家族 （PDGFR ) 与肿瘤的发生 发展及肿瘤新生血管的生成有着直接的关系。血管内皮生长因子（VEGFM乍为 已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源， 在内皮细胞的增殖， 迁移和血管构建中起着重要的作用。 它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度 呈现明显的正相关。 VEGF 主要是 :1过作用于内皮细胞上高亲和力的受体
VEGFR- 1 和 KDR使之酪氨酸激酶发生磷酸化而发挥其生物学作用， 两者具 有不同信号转导途径。 其中， KDR在肿瘤的生长、 转移以及肿瘤新生血管形 成中起着关键的作用。 血小板衍生生长因子（PDGF)和其受体（PDGFR)涉及多 种肿瘤的发病机制并在血管生成中起着重要的作用。 血小板衍生生长因子 (PDGF)经由其受体（PDGFR)而表现其细胞生物效应。 PDGFR通过调节血管壁 的周细胞及血管平滑肌细胞增殖、 迁移来维持血管壁的完整性， 促进肿瘤新 生血管的形成。 并且， 通过改变肿瘤内的微环境促进肿瘤生长。
由于酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血 管的生成有着极其密切的联系， 因此， 以酪氨酸激酶为靶点的药物研发已成 为国际上抗肿瘤药物研究的热点。 尤其是以新生血管为靶点来抑制肿瘤血管 形成、 阻断肿瘤的营养供应和迁移途径， 防止肿瘤生长及转移已成为目前治 疗肿瘤的新策略。 而 KDR或 PDGFR受体异常表达在肿瘤的新生血管形成过 程中起着关键作用， 它们巳成为最为理想的抗肿瘤药物治疗的靶点。 而且， 最近美国 FDA批准的两个主要抑制 KDR和 PDGFR受体酪氨酸激酶的抗肿 瘤药物，索拉非尼（Sorafenib)或舒尼替尼（SU1 1248)在临床上巳充分证实了疗 效高且副作用少的抗肿瘤治疗效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供可作为酪氨酸激酶抑制剂的新型萘 脲类衍生物， 它们可在纳摩尔浓度水平显著地抑制 VEGFR2和 PDGFR-β 受 体酪氨酸激酶磷酸化。
本发明同时还提供新型萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸激酶介 导的疾病或病症的药物中的应用。
为解决以上技术问题， 本发明一方面提供一种萘脲类衍生物， 其为通式 I的化合物， 可药用盐、 水合物、 前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
R 选自下列基团： 卤素； 羟基； 巯基； 氰基； 氨基或垸基取代氨基； 硝 基； d~ C6垸基， 其未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 焼 基取代垸基、 硝基中的一种或多种所取代； d~ 6垸氧基， 其未被取代或为 选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代垸基、 硝基中的一种或多种 所取代； COR5 ; CONHR6 ; COOR7 ; NHCOR8 ; OCOR9 ;
m为 0~5之间的整数；
n为 1 ~5之间的整数；
Y选自下列基团： 卤素； 羟基； 氨基或垸基取代氨基； C r C;垸氧基， 其未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代氨基中的一 种或多种所取代； 含 N和 /或 0的五元或六元杂环； CHR^RnNH^ 上述 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rio Ru独立为选自未被取代的或为卤素取代的 C ^ C6焼 基中的一种。
根据本发明的进一步的实施方案， 通式 I中， R优选自下列基团： 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲氨基、 乙氨基、 硝基、 甲基、 乙 基、 异丙基、 三氟甲基、 甲氧基、 三氟代甲氧基、 乙氧基、 羟基甲基、 巯基 甲 基 、 C(=0)CH3、 C(=0)CH2CH3、 C(=0)NHCH3、 C(=0) NHCH2CH3、 NHC(=0)OCH3、 NHC(=0)0 CH2CH3、 NHCH3、 N(CH3)2、 NH CH2CH3。
根据本发明的一实例， 通式 I中， m具体可以为 0， 1， 2， 3， 4或 5。 优 选地， m为 1或 2。 通式 I中， n具体可以为 1， 2， 3， 4或 5。 优选地， n为 2或 3。
优选地， Y为选自下列基团中的一种：
典型的通式 I化合物可列举如下：
R 选自下列基团： 卤素； 羟基； 巯基； 氰基； 氨基或垸基取代氨基； d~ C6垸基， 其未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、
基取代垸基、 硝基中的一种或多种所取代； d~ 6垸氧基， 其未被取代或为 选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代垸基、 硝基中的一种或多种 所取代； COR5 ; CONHR6 ; COOR7 ; NHCOR8 ; OCOR9， 其中 R5、 R6、 R7、
R8、 R9独立为选自未被取代的或为卤素取代的 C r 垸基中的一种；
m为 0~5之间的整数。
根据本发明的一具体实例， 通式 II中， m可以为 0， 1， 2， 3， 4或 5。 优选地， m为 1或 2， 且 R选自 d~ C6垸基和卤素。 更优选地， 当 m为 1 时， R为选自 d~ C6垸基中的一种； 当 m为 2时， R为选自 d~ C6垸基的 一种与选自卤素中的一种的组合。
典型的通式 II化合物可列举如下
根据本发明的一实例中， 所述的化合物， 其不仅包括单一的某种化合物 形式， 还包括多种结构满足通式要求的化合物的混合物形式， 以及同一化合 物的不同异构体形式例如外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体等。 所述的 可药用盐包括但不限于盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 醋酸盐、 三氟 醋酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 苯磺酸盐、 苯酸盐、 甲基苯磺酸盐、 琥珀酸 盐、 延胡索酸盐、 富马酸盐、 酒石酸盐、 没食子酸盐、 柠檬酸盐等。 所述的 "通式 I或 II的化合物的前药"指一种物质， 当采用适当的方法施用后， 可在 受试者体内进行代谢或化学反应而转变成通式 I或 II的至少一种化合物或其
本发明还提供上述的萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸激酶介导的 疾病或病症的药物中的应用。
所述的由酪氨酸激酶介导的疾病或病症为恶性肿瘤及伴有病理性新生血 管的眼科疾病。
本发明又一方面提供一种用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病的药物， 其 有效成分至少含有本发明上述的萘脲类衍生物。
根据本发明的一具体实例中， 所述的酪氨酸激酶介导的疾病或病症包括
恶性肿瘤以及伴有病理性新生血管的眼科疾病。 恶性肿瘤包括但不限于肾癌、 肝癌、 结肠癌、 胃肠道间质瘤、 肺癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 神经胶质瘤、 淋巴 癌， 纤维肉瘤、 卵巢癌， 白血病和前列腺癌等。 眼科疾病包括老年性黄斑变 性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科疾病。
根据本发明的化合物， 可采用有机合成领域常规的合成方法来获得。 由于上述技术方案的实施， 本发明与现有技术相比具有如下优点： 本发明提供了一种具有酪氨酸激酶抑制活性的新型酪氨酸激酶抑制剂， 其具有的萘结构， 增加了分子中间部位的亲脂性， 使分子和受体结合的作用 增强。 化合物所带有的能形成氢键作用的萘脲类结构更增强分子和受体结合 的作用。 该类化合物通过对酪氨酸激酶活性强抑制作用， 可用于治疗恶性肿 瘤以及老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科 疾病。 此外， 本发明的新型萘脲类衍生物特别是通式 I 的萘脲类衍生物体现 了在水中较高的溶解度。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明， 但本发明不限于 以下实施例。
通式 I和 II的新型萘脲类衍生物的制备
以下以化合物（111)、 化合物（IV)、 化合物（V)、 化合物（VI)、 化合物（VII) 、 化合物（VIII)为例， 介绍该类萘脲类衍生物的制备。
通过对目标化合物的逆合成分析，可将化合物（111)、化合物（IV)、化合物（v)、 化合物（VI)拆分为 4个片段来合成， 分别为片段 A， B， C， D。
段 A的合成
物 A2的合成
在 2L 的三口烧瓶中加入 150mL无水 THF和 49. 1 克二异丙基胺， N2保 护下， 降温至 -5 V , 滴加 194mL 2.5M 的 n-BuLi溶液并控制温度在 0 °C以 下， 滴加完毕并保温反应 1小时， 然后降温至 -70 °C， 滴加 100克 3 , 5-二溴吡 啶溶解在 500mL THF 中的溶液， 控制温度≤-70 V , 滴加完毕后保温搅拌 2 小时， 滴加 61 .6克 DMF溶解在 250mL THF中的溶液， 控制温度≤-70 °C滴 加， 加完后再继续搅拌反应 2小时， TLC检测反应完全。 将反应液加入 2.5L 饱和碳酸氢钠溶液中， 乙酸乙酯萃取（800mL x 3)， 合并有机相， 饱和食盐水 洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后用石油醚重结晶得 50g黄色固体， 即为化合物 A2 , 收率为 45%。 1H-NMR (400MHz, DMDO-d6) (ppm) 8.91 (s, 2H), 10.09 (s, 1H)。
1.2化合物 A3的合成
1L的三口烧瓶中装入 62克化合物 A2， 17. 1 克羟胺盐酸盐， 15.6克碳酸 钠， 400mL 甲醇以及 200mL水， 室温反应 2小时， TLC显示反应基本完全， 过滤， 滤饼加入单口瓶中， 加入 1L 乙酸乙酯搅拌溶清， 分出下层水层后， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩干后加入 200mL石油醚搅拌均匀后过滤， 干燥， 得到 55g白色固体，即为化合物 A3，收率 84%。 iH-NMR (400MHz, DMDO-d6) (ppm) 8. 16 (s, 1 H), 8.81 (s, 2H), 12.21 (s, 1H)。
1.3化合物 A4的合成
在 1L三口瓶中将 55 克化合物 A3溶于 550mLDMF 中， 冰水浴中分批加 入 35 克三光气， 加完后继续反应 30分钟， TLC检测反应完毕， 加入 1L水 淬灭， 二氯甲垸萃取（500mL x 3 )， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 2次， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 加入石油醚打浆， 过滤得到肉色固体 46g， 即为化合物 A4， 收率 90%。 1H-NMR (400MHz, CDC13) (ppm)8.84 (s, 2H)。
1.4片段 A的合成
在 500 mL单口瓶中加入 45克化合物 A4， 5 1 . 1克 85%的水合肼以及 125mL 正丁醇， 加热回流 24 小时， TLC显示反应基本结束， 浓缩至接近干， 过滤， 滤饼用 200mL水打浆， 过滤， 滤饼再用 l OOmL 甲醇打浆， 过滤， 烘干得类 白色固体 26g， 即为片段 A， 收率 71 %。 iH-NMR (400MHz, DMDO-d6) (ppm) 5.35 (s, 2H), 8. 10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.43 (s, 1H)。
例 2. 片段 B的合成
B
2.1化合物 Bl的合成
在冰水浴下，将 36.3克丙烯酸甲酯溶于 300mL二氯甲垸中，加入到 500mL 三口瓶中，控制温度 0-5°C加入 30克吡咯垸，加完后升到室温， 2小时后 TLC 显示反应完全， 减压浓缩除去二氯甲垸得 64克无色油状物， 即为化合物 Bl， 收率 96%。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 1.60-1.70 (m, 4H), 2.41-2.48 (m, 6H), 2.62-2.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H)。
2.2化合物 B2的合成
在冰盐浴下， 在 500mL 三口瓶中加入 300mL 四氢呋喃， 分批加入 8 克
LiAlH4， 控制温度不超过 0°C， 滴加 30克化合物 B1溶解在 30mLTHF中的溶 液， 放气剧烈。 自然升温至室温， 反应 2h后 TLC显示反应完全， 加入含水
12%的 THF溶液 lOOmL, 放气剧烈， 再加入 15%NaOH溶液 30mL， 少许放 气， 加入 40mL水， 用 70mL 二氯甲垸萃取 3次， 有机相合并， 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 得 16g黄色固体， 即为化合物 B2， 收率 65%。
1H-NMR (400MHz, CDC13) (ppm) 1.70-1.79 (m, 6H), 2.56-2.59 (m, 4H),
2.72-2.75 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.6, 2H；)。
2.3化合物 B4的合成
在 1L三口瓶中， 将 39.4克二异丙胺溶于 lOOmLTHF中并降温至 -5°C， 在 氮气保护下， 加入 148.6mL2.5M 的正丁基锂溶液， 在 0°C下搅拌 lh后降温 至 -70°C。 控温 <70°C， 加入 69.2 克 2-氟 4-溴苯甲醚溶解在 450mLTHF 中的 溶液， 搅拌 2h后， 滴加 49.3 克 DMF溶解在 150mLTHF 中的溶液， 搅拌 2h 后， 点板显示反应完毕。 加入 4L碳酸氢钠溶液， 用 1L 乙酸乙酯萃取 2次， 有机相合并， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩掉绝大部分乙酸乙 酯， 搅拌下加入 300mL石油醚， 搅拌 30min后过滤， 得白色絮状物， 烘干， 得 53g化合物 B4， 收率 67.4%。 1H- NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 3.89 (s, 3H), 7.40-7.44 (m, IH), 7.56-7.58 (m, IH), 10.18 (s, 1H)。
2.4化合物 B5的合成
机械搅拌下， 在 2L 单口瓶中加入 52.7 克化合物 B4， 15.8 克 Na2C03， lOOOmL 甲醇和 500mL水， 搅拌均匀后缓慢加入 17.3克盐酸羟胺。 搅拌反应 2h后， 点板显示反应完毕。 加入 1.2L水， 用 1.5L乙酸乙酯萃取 2次， 饱和 食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩掉绝大部分溶剂， 石油醚打浆， 得 54g 白色固体， 即为化合物 B5， 收率 100%。 ipi-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 3.86 (s, 3H), 7.18 (t, J = 8.8, IH), 7.47-7.50 (m, IH), 8.13 (s, IH), 11.86 (s, 1H)。
2.5化合物 B6的合成
在 500ml三口瓶中加入 44.5 克化合物 B5禾 P 250mLDMF, 在冰水浴下控 温<35 缓慢加入 31.9克三光气， 反应剧烈， 放气。 搅拌反应 30min后 HPLC 检测反应完全， 将反应液加入至 1L水中， 过滤， 固体用 450mL二氯甲垸溶 解后浓缩掉绝大部分溶剂， 石油醚打浆， 得 39g 白色固体粉末， 即为化合物 B6， 收率 95%。 ipi-NMR (400MHz, CDC13) (ppm) 3.94 (s, 3H), 7.10 (t, J = 8.8, IH), 7.40-7.43 (m, 1H)。
2.6化合物 B7的合成
控温 -10°C， 氮气保护下， 在 1L三口瓶中加入 33.6克化合物 B6和 240mL 二氯甲垸， 再滴加由 54.8克 BBr3溶解在 240mL二氯甲垸中的溶液， 加完后 自然升温至室温反应， 24小时后补加 1 当量 BBr3， 再搅拌反应 24小时后， 点板显示反应完毕。 冰水浴下加入至 3N盐酸中， 大量气体放出， 剧烈放热，
用 800mL 二氯甲垸萃取 2 次， 饱和食盐水洗涤后浓缩掉绝大部分溶剂， PE 打浆，得 29g淡绿色固体粉末， 即为化合物 B7，收率 92%。 iH-NMR (400MHz, DMDO-d6) (ppm) 7.23-7.27 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 11.06 (s, 1H)。
2.7化合物 B8的合成
在 1L三口瓶中加入 28.5 克化合物 B7， 16 克化合物 B2， 51.9克三苯基 膦及 500mLTHF， 氮气保护下， 降温至 0t。 控温 <0°C 30分钟内滴加 34.5克 DEAD, 加完后自然升温至室温反应 2.5h。 点板显示反应基本完毕， 浓缩溶 剂至干。 加入 200ml 乙醚， 冷冻过夜。 过滤， 母液浓缩后柱层析提纯得 33g 黄色油状物， 即为化合物 B8， 收率 77%。 iH-NMR (400MHz, DMDO-d6) (ppm) 1.66-1.70 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 8H), 4.17 (t, J = 6.0, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H)。
2.8片段 B的合成
在 500mL单口瓶中加入 90克化合物 B8，81.2克 85%的水合肼以及 230mL 正丁醇， 加热至 100°C回流反应过夜， TLC显示反应完毕。 浓缩正丁醇至干， 加入水 1L， 用 DCM萃取 （ 500mLx6)， 有机相合并， 饱和食盐水洗涤。 浓缩 至干， PE打浆得 40g黄色固体， 加入 120mL 甲醇升温至 50°C搅拌 1 小时， 冷却至室温， 过滤烘干得白色固体 38g， 即为片段 B， 收率 41%， 纯度大于 99%。 1H-NMR (400MHz, DMDO-d6) (ppm) 1.74 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 6H), 4.13 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 12.06 (s, 1H)0
C
3.1化合物 C2的合成
在 500L单口瓶中加入 4.9克三光气和甲苯 25mL， 室温下搅拌溶清后滴加 3.75克 2-氟 -5-甲基苯胺溶解在 5mL 甲苯中的溶液， 滴加过程中有大量固体生 成，滴完后室温搅拌 30分钟，然后升温至回流反应 3小时（回流时反应液溶清）。 冷却， 减压浓缩至干， 得无色油状物 3.8g， 即为化合物 C2， 不经处理， 直接 用于下一步反应。 iH-NMR (400MHZ, DMSO-d6) (ppm) 7.06-7.12 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H).
3.2化合物 C4的合成
在 1L三口瓶中加入 50克 1-萘胺， 250mL二氧六环和 250mL吡啶， 搅拌均 匀后降温至 -5~0°C， 然后分批加入 132克碘， 加料时控制温度低于 0°C， 加料 完毕后 0~5°C搅拌反应 4~5 小时， TLC检测原料反应完全。 加入 5%的硫代硫 酸钠水溶液 300mL 淬灭反应， 二氯甲垸萃取 C250mLx3)， 有机相水洗 (250mLxl), 饱和食盐水洗涤（250mLx 1)， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干得黑 紫色油状物， 二氯甲垸和石油醚重结晶得淡紫色固体， 即为化合物 C4， 共 40g。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 6.01 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
3.3化合物 C5的合成
在 lOOmL单口瓶中加入 7.12克化合物 C4和 50mL二氯甲垸， 溶清后室温 滴加 4.0克化合物 C2， 滴完后室温搅拌反应过夜， 有大量固体析出， 抽滤， 滤
饼用石油醚淋洗， 抽干， 得 12.5g灰白色固体， 即为化合物 C5。
段 C的合成
在 250mL单口瓶中加入 12.5克化合物 C5， 9.1克化合物 C6， 0.075克四三 苯基膦钯， 12.3 克碳酸钾及 lOOmLDMSO,， N2气保护下升温至 80~85 °C反应 3-4 小时， TLC 检测反应完全， 冷却， 加水 150mL 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 (150mLx3), 有机层饱和食盐水洗（150mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 活性炭脱色， 浓缩至约剩余 200mL乙酸乙酯后冷冻析晶， 过滤， 石油醚和乙酸乙酯重结晶， 得灰色固体粉末 6.8克， 即为片段〇。 IH NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 1.38 (s, 12H), 2.30 (s, 3H), 6.83 (t, J = 5.6, IH), 7.12-7.16 (m, IH), 7.61 (m, IH), 7.97(d, IH), 8.10 (d, IH), 8.20-8.24(m, 2H), 8.74 (d, IH), 9.13 (s, IH), 9.32 (s, 1H)。 4. 片段 D的合成
D
4.1化合物 D2的合成
在 500L单口瓶中加入 32.6 克三光气和甲苯 200mL， 室温下搅拌溶清后滴 加 21.43 克间甲基苯胺溶解在 10mL 甲苯中的溶液， 滴加过程中有大量固体生
成，滴完后室温搅拌 30分钟，然后升温至回流反应 3小时（回流时反应液溶清）。 冷却， 减压浓缩至干， 得棕色油状物 41g， 油泵高真空减压蒸熘， 得无色透明 油状物 16g， 即为化合物 D2。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 7.02-7.07 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H)。
4.2化合物 D5的合成
在 50mL单口瓶中加入 3克化合物 C4和 15mL二氯甲垸， 搅拌溶解清亮， 室温滴加 1.5克化合物 D2，滴完后室温搅拌反应过夜，有大量固体析出，抽滤， 滤饼用石油醚淋洗， 抽干， 得 4g灰白色固体， 即为化合物 D5。
4.3片段 D的合成
在 lOOmL单口瓶中加入 10.4克化合物 D5， 7.9克化合物 C6， 0.06克四三 苯基膦钯， 10.7克碳酸钾及 70mLDMSO， N2气保护下升温至 80~85°C反应 4~5 小时， TLC 检测反应完全， 冷却， 加水 200mL 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 (200mLx3),有机层用饱和食盐水洗（200mLx 1 )，无水硫酸钠干燥， 活性炭脱色， 浓缩至约剩余 200mL 乙酸乙酯后冷冻析晶， 过滤， 用石油醚和乙酸乙酯重结 晶，得 5.5g紫色固体粉末，即为片段 D，收率 53%。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 1.37 (s, 12H), 2.31 (s, 3H), 6.82 (m, 1H), 7.19-7.62 (m, 5H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.18-8.22(m, 1H), 8.76-8.77(m, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)。 例 5. 化合物 III)的合成
在 500mL单口瓶中加入化合物 C(8.4g, 20 mmo)，化合物 A(5.1 g, 24 mmol), 碳酸钾（8.28g, 60 mmol), 四三苯基膦钯（0.4g)， 乙二醇二甲醚（240mL)及水 (60mL), 氮气置换 3 次， 升温至 85~90°C搅拌反应 16小时， TLC检测反应完 全， 冷却， 加水 500mL淬灭反应， 乙酸乙酯萃取（500mLx3)， 有机层用饱和食 盐水洗（300mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 活性炭脱色， 浓缩得褐色油状产物 6.5g，
柱层析提纯得淡黄色固体产物 3g， 即为化合物（111)， 收率 35%， HPLC纯度大 于 98%。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 2.30 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.84 (t, J = 9.6, 1H), 7.15 (t, J = 8.0, 1H), 7.51 (t, J = 8.4, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.11 (t, J = 6.4, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.87(s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 12.32 (w, 1H)。
13C-NMR (lOOMHz, DMSO-d6) (ppm) 21.3, 114.9, 115.1, 116.5, 116.8, 121.4, 122.3, 123.1, 126.1, 126.4, 127.2, 127.6, 128.0, 128.3, 128.5, 132.7, 134.0, 135.3, 137.5, 138.3, 148.7, 149.6, 152.0, 153.1。
检测化合物（III)中， C含量 67.38%， H含量 4.62%， 分子式 C24H19FN60(计 算 C含量 67.60%， H含量 4.49.%)。
LCMS: 409.2 (M+H；)。 例 6. 化合物（IV)的合成
13C-NMR (lOOMHz, DMSO-d6) (ppm) 21.7, 115.6, 116.2, 116.5, 118.9, 122.9, 123.1, 126.0, 126.2, 126.3, 127.1, 127.8, 128.2, 128.3, 129.1, 132.7, 133.9, 136.0, 137.4, 138.3, 140.6, 148.7 153.7。
检测化合物（IV)中， C含量 70.32%， H含量 5.02%， 分子式 C24H2。N60(计 算 C含量 70.57%， H含量 4.94.%)。
LCMS:409.2 (M+H；)。 例 7. 化合物（V)的合成
C (V)
在 500mL 单口瓶中加入化合物 C(8.4g, 20 mmol), 化合物 B(8.14 g, 24 mmol), 碳酸钾（8.28g, 60mmol)， 四三苯基膦钯（0.4 g)， 乙二醇二甲醚（240mL) 及水 C60mL)， 氮气置换 3 次， 升温至 85~90°C搅拌反应 16小时， TLC检测反 应完全， 冷却， 加水 500mL淬灭反应， 乙酸乙酯萃取（500mLx3)， 有机层用饱 和食盐水洗（300mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 活性炭脱色， 浓缩得褐色油状产物 6.2g， 柱层析提纯得类白色固体产物 3.53克， 即为化合物（V)， 收率 32%， HPLC 纯度大于 98%。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 1.85-1.88 (m, 4H), 2.12-2.30 (m, 4H),
3.08- 4.27 (m, 10H), 6.73-6.85 (m, 3H), 7.15 (m, IH), 7.39-7.64 (m, 4H),
8.09- 8.30 (m, 4H), 9.11 (s, IH), 9.31 (s, IH), 11.97 (w, 1H)。
13C-NMR (lOOMHz, DMSO-d6) (ppm) 21.3, 23.4, 26.9, 28.4, 30.9, 52.1, 53.8 60.4, 114.9, 115.1, 116.0, 117.1, 118.5, 121.4, 122.2, 123.1, 125.8, 126.2, 126.7,
126.9, 127.6, 132.1, 133.0, 133.8, 134.0, 134.5, 143.9, 149.1, 149.6, 152.0, 153.2。
检测化合物（V)中， C含量 69.38%， H含量 6.20%， 分子式 C32H33FN602(计 算 C含量 69.55%， H含量 6.02%)。
LCMS:553.2 (M+H)0 例 8. 化合物（VI)的合成
D
(VI)
在 500mL 单口瓶中加入化合物 D(8.05g, 20 mmol), 化合物 B(8.14 g, 24 mmol), 碳酸钾（8.28g,60 mmol)， 四三苯基膦钯（0.4 g)， 乙二醇二甲
及水 C60mL)， 氮气置换 3 次， 升温至 85~90°C搅拌反应 16小时， TLC检测反 应完全， 冷却， 加水 500mL淬灭反应， 乙酸乙酯萃取（500mLx3)， 有机层用饱 和食盐水洗（300mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 活性炭脱色， 浓缩得褐色油状产物 7.4g，柱层析提纯得类白色固体产物 4.06克，即为化合物（VI),收率 38%，HPLC 纯度大于 98%。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 1.98-2.24 (m, 4H), 2.24-2.31 (m, 4H), 3.44 (w, 2H), 3.55-3.57 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (t, J = 8.0, 1H), 7.34-7.62 (m, 6H), 8.15 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.47 (w, 1H), 11.93 (s, 1H)。
13C-NMR (lOOMHz, DMSO-d6) (ppm) 21.7, 23.2, 26.0, 51.9, 53.9, 65.4, 114.3
115.8, 117.1, 119.1, 121.0, 122.5, 123.1, 126.0, 126.2, 126.3, 126.7, 126.8, 127.7,
129.2, 131.8, 133.0, 133.8, 134.8, 138.5, 140.3, 143.7, 149.2, 153.5。
检测化合物（VI)中， C含量 71.75%， H含量 6.55%， 分子式 C32H34N602(计
算 C含量 71.89%， H含量 6.41%)。
LCMS: 535.3 (M+H)。 例 9. 化合物（VII)的合成
步骤 1 中间体 E2的合成
氮气保护室温下（10-15°C)在 200 mL三口瓶中加入化合物 B7、 三苯基磷和 THF(55mL), 开启搅拌， 氮气保护下加入 DB ADC偶氮二甲酸二叔丁酯）， 有放 热现象， 室温搅拌 15分钟， 开始滴加 E1 (购得）溶解在 20mLTHF 中的溶液， 7 小时加完， 加完后在室温（10-15°C)搅拌 15小时.40°C减压浓缩到干， 柱层析提 纯 （PE/EA= 6/1) 得油状物 12.8克， 核磁显示产物为中间体 E2。
步
取步骤 1所得化合物 Ε2(12克），加入 50mL正丁醇及 6.25克 80%的水合肼， 加热到 100°C， 搅拌 15小时， 减压浓缩除去正丁醇， 加入二氯甲垸 50mL， 盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去硫酸钠， 加入 5mL 三氟乙酸， 室温搅拌 20分钟， 有气体放出， 减压浓缩到干， 残余物加入碳酸钠水溶液调节 pH到 9， TBME萃取 3次， 合并有机相， 盐水洗涤， 硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩后得黄色 油状物 14克， 柱层析（先 PE/EA = 6/1洗脱出三苯基膦等小极性杂质， 逐步增 大洗脱剂极性最后用 DCM/MeOH = 5/1 冲出产品点）， 浓缩到干后加入 10mLPE/EA = 10/1 的混合溶剂打浆， 得类白色固体 4.5克， HPLC显示纯度大 于 95%， 核磁显示为目标产物中间体 E3。 中间体 E5的合成
将步骤 2所得化合物 E3/化合物 C/ Pd催化剂装入到 50mL三口瓶中， 氮气 置换 3次， 用注射器加入 THF及碳酸钾水溶液， 升温到 80 °C， 油浴搅拌 1 5小 时， 加入水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相， 盐水洗涤， 硫酸钠干 燥， 硅藻土过滤， 浓缩到干后柱层析（DCM/MeOH = 20/1 ~ 10/1 )， 视颜色和纯 度情况再二次柱层析， 得到（DCM/MeOH = 20/ 1， Rf = 0.2)的点浓缩干， 称重 0.65克， 即为中间体 E5， 直接用于下一步反应。
取步骤 3 得到的产物中间体 E 50.67g， 加入 20mL二氯甲垸， 室温下加入
8mL三氟乙酸， 室温搅拌 15小时， TLC显示反应完全。 减压浓缩到干， 加入 碳酸钾水溶液条 pH 到大于 10， 用二氯甲垸 /甲醇 =2/1 萃取， 硫酸钠干燥， 过 滤除去硫酸钠后， 浓缩到干， 柱层析提纯（DCM/MeOH = 20/1 〜 2/1), 收集 (DCM/MeOH = 5/1, Rf= 0.2)的点， 浓缩干得淡黄色固体 0.4克， TLC显示为 一个点， 但是 HPLC纯度仅 87%， 另有一个极性较大的杂质（含量大于 12%)。 取 200毫克样品制备色谱提纯， 得 105毫克产品， HPLC纯度 99.0%， 核磁确 认为目标产物化合物（VII)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 1.15 (s, 6H), 1.92 (t, J = 7.2, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2, 2H), 6.66 (d, IH), 6.73 (d, IH), 6.82 (d, IH), 6.89 (d, IH), 6.95(d, IH), 7.13-7.18(m, IH), 7.41-7.66 (m, 4H), 8.10 (d, IH), 8.16 (d, IH), 8.27(d, IH), 9.08(s, IH), 9.28(s, IH), 11.87 (w, IH).
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) (ppm) 21.3, 31.0, 42.9, 49.1, 65.9, 103.8, 106.5, 107.7, 113.1, 114.9, 117.2, 121.1, 121.9, 123.1, 125.4, 126.3, 126.7, 127.7, 132.3, 133.0, 133.9, 134.0, 134.4, 134.9, 144.3, 149.0, 149.6, 152.0, 153.2.
检测化合物（VII)中， C含量 68.53%， H含量 5.98%， N 含量 15.85%， 分子 式 C3。H31FN602(计算 C含量 68.42%， H含量 5.93%， N 含量 15.96%)。
LCMS: 527.3 (M+H) 例 10. 化合物（VIII)的合成
步
将中间体 E3/化合物 D/Pd 催化剂 （同例 9) 装入到 50mL三口瓶中， 氮气 置换 3次， 用注射器加入 THF及碳酸钾水溶液， 升温到 80°C， 油浴搅拌 15小
时， 加入水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相， 盐水洗涤， 硫酸钠干 燥， 硅藻土过滤， 浓缩到干后柱层析（DCM/MeOH = 20/1~10/1)， 视颜色和纯度 情况再二次柱层析， 得到（DCM/MeOH = 20/1， Rf = 0.2)的点浓缩干， 用 PE/EA = 2/1打浆得淡黄色到类白色固体 0.87克， 即为中间体 E4。
步骤 2化合物 (VIII)的合成
取步骤 1得到的中间体 E4(0.77)克， 加入 10mL二氯甲垸， 大量固体不溶， 室温下加入 5mL三氟乙酸， 体系立刻澄清， 室温搅拌 15小时， TLC显示反应 完全。 减压浓缩到干， 加入碳酸钾水溶液调节 pH到大于 10， 用二氯甲垸 /甲醇 =211萃取，硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后，浓缩到干，柱层析提纯（DCM/MeOH = 20/1- 2/1), 收集（DCM/MeOH = 5/1， Rf = 0.2)的点， 浓缩干得灰色固体 0.6 克。 核磁确认为目标产物化合物（VIII), 二次柱层析得到 450 毫克类白色的目 标产物， HPLC纯度 97.2%。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm) 1.40 (s, 6H), 2.17 (t, J = 6.4, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.4, 2H), 6.75 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.21(d, IH), 7.33-7.63 (m, 5H), 7.94 (w, 2H), 8.12 (d, IH), 8.30(d, IH), 9.12(s, IH), 9.38(s, IH), 11.84 (w, 1H)。
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) (ppm) 21.7, 26.1, 39.1, 53.2, 64.1, 106.4, 114.3, 115.9, 117.5, 119.1, 121.1, 122.5, 123.0, 125.9, 126.2, 126.7, 126.8, 127.7, 129.2, 131.9, 133.0, 133.7, 134.8, 138.4, 140.4, 149.1, 153.7, 159.1。
检测化合物（VIII)中， C含量 70.95%， H含量 6.55%， N 含量 16.35%， 分 子式 C3。H32N602(计算 C含量 70.84%， H含量 6.34%， N 含量 16.53%)。
MS: 509.3 (M+H；)。
本发明新型萘脲类衍生物对 VEGFR2和 PDGFR-β
受体酪氨酸激酶活性抑制体外试验
1 . 实验方法
酶联免疫吸附法 (Enzyme-LinkedlmmunosorbentAssay, ELISA)
主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪 Molecular DevicesSPECTRAMAX190。
主要试剂
受试样品： 上述实施例 1 的一系列实例化合物 II -VI , 临用时用溶剂 DMSO 稀释至所需浓度； 对照组： Sorafenib (Su l l 248) ;
酪氨酸激酶 VEGFR2(KDR),c-Kit 为利用昆虫杆状病毒表达系统表达， 用 Ni-NTA柱亲和纯化得到， 并经检测符合实验要求；
酪氨酸激酶 PDGFRp购自 Millipore公司；
激酶反应底物 Poly(Glu,Tyr， 4: 1 ) 购自 Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体 P Y99购自 SantaCruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的 IgG购自 Calbiochem公司；
ATP、 DTT、 OPD购自 Amresco公司；
酶标板购自 Corning公司；
Sorafenib购自 LC LabORATORIES公司；
其它试剂国产。
实验步骤
( 1 )酶反应底物 Poly(Glu,Tyr， 4 : 1 ) 用无钾离子的 PB S稀释成 2(^g/ml， 包 被酶标板， 置 37°C反应 12- 16h， 弃去孔中液体。
(2) T-PB S洗板三次， 每次 10min。
(3)于 37°C烘箱中干燥酶标板。
( 4 )在包被好酶标板孔内加入受试样品：
临用前受试样品先用 DMSO配制成 10-2M的储存液， 再用反应缓冲液稀释 到所需浓度， 加至实验孔内， 使其在 Ι ΟΟμΙ反应体系中达到相应的终浓度。 同 时设立阳性对照孔， 加入化合物 Sorafenib。 剩余储存液分装后存放于一 20°C。
(5)加入 ATP和受试酪氨酸激酶：
加入用反应缓冲液稀释的 ATP 溶液 （ATP 终浓度 5μΜ)， 及用反应缓冲液 稀释的受试酪氨酸激酶。 反应体系总体积为 100μ1。 同时设立阴性对照孔和无 酶对照孔。
(6)将反应体系置于湿盒内， 37°C摇床避光反应 lh， 反应结束后 T-PBS 洗 板三次。
(7)加入抗体 ΡΥ99100μ1/孔， 37。C摇床反应 30min。 T-PBS洗板三次。
(8)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的 IgGlOO l/孔， 37°C 摇床反应 30min。 T-PBS洗板三次。
(9)加入 OPD显色液 ΙΟΟμΙ/孔， 室温避光反应 1一 10min。
(10)加入 2M H2S0450μ1中止反应， 用可调波长式微孔板酶标仪 Molecular Devices SPECTRA MAX190测 A490值。
( 11 )样品的抑制率通过下列公式求得：
样品的抑制率％= (1— 化合物 OD值一无酶对照孔 OD值
) χ100% 阴性对照 OD值一无酶对照孔 OD值
2. 实验结果
典型实例化合物 CIII 化合物 CVIII)对 KDR酪氨酸激酶和 PDGFR-β 酪氨酸 激酶的活性抑制结果分别见下页的表 1和表 2。
表 1 化合物对 VEGFR2酪氨酸激酶活性抑制
Sorafenib (阳性对照组） 18.4 8.6
上述药理学实验皆由中国科学院上海药物研究所实施完成。 IC5 Q+SD 值和 抑制率是分別来自 3 -4次不同时间所进行试验的平均值， 其中， 每次试验中每 一个测试的样品至少重复两次。
从上面实验结果证实得出：
1、 本发明萘脲类衍生物均可在纳摩尔浓度水平显著地抑制 VEGFR2 和 PDGFR-β受体酪氨酸激酶磷酸化， 是新型的酪氨酸激酶抑制剂。
2、 所列化合物中， 活性最强的化合物（IV)对 VEGFR2酪氨酸激酶活性抑制 的 IC5。是 4.3 nM， 是阳性对照组的 Sorafenib 的活性（IC5。= 1 1 . I nM)的 2.6倍。 对 PDGFR-β酪氨酸激酶的活性抑制 IC5 Q是 6.7nM， 是阳性对照组的 Sorafenib 的活性（IC5。= 1 8.4nM)的 2.7倍. 对照药物 Sorafenib是目前市场上作用最强的同 类药物。 显示了在该类新颖化合物中可以找到更强生物活性化合物的优势。
3、 化合物 对 PDGFR-β 酪氨酸激酶活性抑制 IC5 Q是 16.3 nM， 稍强于阳 性对照组 Sorafenib ( IC50= 1 8.4nM )。 该化合物在侧链上有较强碱性的氮原子。 在三个化合物的水溶解度测试 （22 °C， 超声混合 24小时， pH5.5， 两次实验的 平均值） 中， 化合物 V的溶解度明显好于没有碱性侧链的化合物（III)和化合物 (IV)。 化合物 V 的水溶解度大大好于化合物（111)， 是化合物（IV)的 6.9 倍， 参 见表 3， 表明具有较强碱性侧链的该类衍生物具有较好水溶解度的优势。 表 3
根据本发明， 所述的酪氨酸激酶介导的疾病包括恶性肿瘤以及伴有病理性 新生血管的眼科疾病。 恶性肿瘤包括但不限于肾癌、 肝癌、 结肠癌、 胃肠道间 质瘤、 肺癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 神经胶质瘤、 淋巴癌， 纤维肉瘤、 卵巢癌， 白 血病和前列腺癌等。 眼科疾病包括老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变等 眼科疾病。
以上对本发明做了详尽的描述， 其目的在于让熟悉此领域技术的人士能 够了解本发明的内容并加以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围， 凡根 据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围 内。
Claims
1、 一种萘脲类衍生物， 为通式 I 的化合物， 其可药用盐、 水合物、 前药或以 任何形式代谢形成的代谢产物，
I ，
通式 I中，
R选自下列基团： 卤素； 羟基； 巯基； 氰基； 氨基或垸基取代氨基； 硝基; d~ C6垸基， 其未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代 焼基、 硝基中的一种或多种所取代； ^~ ^垸氧基， 其未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代垸基、 硝基中的一种或多种所取代； COR5 ; CONHR6 ; COOR7 ; NHCORg ; OCOR9， 其中， R5、 R6、 R7、 R8、 R9 Rio R11 独立为选自未被取代的或为卤素取代的 C ^垸基中的一种；
m为 0~5之间的整数；
n为 1 ~5之间的整数；
Y选自下列基团： 卤素； 羟基； 氨基或垸基取代氨基； ^~ ^垸氧基， 其 未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代氨基中的一种或 多种所取代； 含 N和 /或 0的五元或六元杂环； CHR1 QRUNH2。
2、 根据权利要求 1所述的萘脲类衍生物， 其特征在于： 通式 I中， R选自下 列基团： 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲氨基、 乙氨基、 硝基、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氟甲基、 甲氧基、 三氟代甲氧基、 乙氧基、 羟基甲基、 巯基甲基、 C(=0)CH3、 C(=0)CH2CH3、 C(=0)NHCH3、 C(=0) NHCH2CH3、 NHC(=0)OCH3、 NHC(=0)0 CH2CH3、 NHCH3、 N(CH3)2、 NH CH2CH3。
3、 根据权利要求 1或 2所述的萘脲类衍生物， 其特征在于： m为 1或 2。
4、 根据权利要求 1所述的萘脲类衍生物， 其特征在于： n为 2或 3。
5、 根据权利要求 1或 4所述的萘脲类衍生物， 其特征在于： Y为选自下列基团 中的一种：
其中， R10和 Ru独立地选自甲基、 卤代甲基、 乙基、 卤代乙基、 丙基或卤 代丙基。
6、 一种萘脲类衍生物， 其为通式 II 的化合物， 其可药用盐、 水合物、 前药或 以任何形式代
通式 II中，
R选自下列基团： 卤素； 羟基； 巯基； 氰基； 氨基或垸基取代氨基； 硝基； d~ C6垸基， 其未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代 垸基、 硝基中的一种或多种所取代； ^~ ^垸氧基， 其未被取代或为选自卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 垸基取代垸基、 硝基中的一种或多种所取代； COR5 ; CONHR6 ; COOR7 ; NHCORg ; OCOR9， 其中， R5、 R6、 R7、 R8、 R9 独立为选 自未被取代的或为卤素取代的 C ^垸基中的一种；
m为 0~5之间的整数。
7、根据权利要求 6所述的萘脲类衍生物， 其特征在于： 通式 II中， m为 1或 2， 且 R选自 Ci~ C6垸基和卤素。
8、 一种萘脲类衍生物， 为选自下列化合物的一种或下列化合物的可药用盐、 水合物、 前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
9、权利要求 1至 8中任一项所述的萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸 激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
10、 一种用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分至少含有如权利要求 1至 8中任一项所述的萘脲类衍生物。
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