WO2016017980A1 - 신규한 인덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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thiophen
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김은희
유성은
강남숙
구태성
박민영
김영훈
배현주
김진우
인태규
주천기
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충남대학교산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a novel indene derivative, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition for preventing or treating retinal disease containing the same as an active ingredient.
  • AMD Age-related macular degeneration
  • the sensory nerve retina is located in front of the retinal pigmented blood and relies on retinal pigmented epithelium for nutrition, support, recirculation and disposal of waste products.
  • the Bruch's membrane is a five-layered structure sandwiched between the choroid and the retinal pigmented epithelium.
  • the innermost layer is the basal membrane of the retinal pigment epithelium and the outermost layer is the basal membrane of choroidal capillary endothelial cells.
  • it is a degenerative disease that occurs in the retinal pigment epithelium and the Burmem and choroid capillary complex.
  • the disease mainly occurs in people over 50 years of age. Already in Western countries, it is the leading cause of blindness in people over 60 years of age.
  • Old age macular degeneration and the cause of the disease are not yet known, but risk factors are known to be high in blood pressure, obesity, genetic predisposition, and excessive UV exposure, in addition to age (especially a steep increase since age 75) and smoking, the most notable environmental factor. , Low blood antioxidant concentration.
  • macular degeneration dry (non-exudative) macular degeneration and wet (exudative) macular degeneration.
  • Dry macular degeneration dry AMD, nonexudat i ve AMD, nonneovascu l ar AMD builds up as waste deposits form a yellow precipitate called drusen under the retina, which increases and obstructs blood flow to the retina, especially the macula They become blind and begin to have impaired vision.
  • Dry macular degeneration does not cause rapid loss of vision but can progress to wet macular degeneration.
  • blood vessel aggregation (wet AMD, exudat i ve AMD, neovascu l ar AMD) embedded in the fibrous tissue is caused by the growth of new blood vessels in the choroidal area under the retina. These weak new blood vessels rupture and cause bleeding and exudation, which causes degeneration in the macular area of the retina, causing vision disorders.
  • Wet macular degeneration progresses rapidly It is known to be so fast that visual acuity deteriorates rapidly within a few weeks and causes blindness between two months and three years.
  • Photodynamic therapy and neovascular growth factor antibody (ant i-VEGF) injection have been used to treat macular degeneration.
  • Photodynamic therapy is selectively performed by injecting a photosensitive substance, Visudyne, into the eye and irradiating a special laser that only reacts to the photosensitive material when the photosensitive material reaches the neovascularization of the retina. It is a way to destroy neovascularization.
  • many cases of recurrence after treatment often require repeated treatments, and repetitive treatment may also cause damage to the retina itself.
  • Antibody injection therapy involves the direct injection of an antibody (anti-VEGF) into the vitreous that selectively binds to vascular endothelial cell growth factor (VEGF), which is important for the generation and progression of neovascularization, thereby inhibiting the production and proliferation of neovascularization (intravitreal). inj ect i on).
  • VEGF vascular endothelial cell growth factor
  • Protein antibody drugs used in antibody therapy include Lucentis and Avast in. Lucentis is a drug approved by the FDA for the treatment of wet macular degeneration, and Avastin is a drug approved for cancer diseases. I am using it.
  • the enzyme activity inhibitor of RIPK1 is used as a treatment for macular degeneration. It means validity. Accordingly, the present inventors have found that the novel indene derivatives are useful for the treatment of retinal diseases such as macular degeneration by inhibiting RIPK1 enzyme activity upon instillation.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating retinal diseases containing the indene derivative as an active ingredient. Another object of the present invention to provide a health functional food for the prevention or improvement of retinal diseases containing the indene derivative as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 and R 6 are independently —H, or straight or branched chain alkyl of ds,
  • R 7 and R 8 are independently H, d- 5 a straight or branched alkyl, d- 5 a straight or branched alkylcarbonyl, substituted (: 6- . 10 arylsulfonyl, or substituted- 10 the aryl, the substituted (: 6 - 10 arylsulfonyl, and substituted
  • (: 6 - 10 aryl group include one or more halogen atoms can be optionally substituted.
  • R 9 and R 10 are independently -H, straight or branched chain alkyl of 5 d- d-5 straight or branched alkoxy, or d- 5 straight or branched alkyl-carbonyl, and;
  • R 2 is —H, —0H, halogen, straight or branched alkyl of d, or straight or branched alkoxy of d- 10 ,
  • R 1 and R 2 are C 6 together with the carbon atom to which they are connected, it can form an aryl group of 10, and;
  • G is -0-, -CH 2- , -NH-, -N (CH 3 )-or;
  • Y is -0-, -S-, -NR 4- ,
  • R 4 is —H, or straight or branched chain alkyl of d- 5 ;
  • Compound represented by the formula (2) and compound represented by the formula (3) It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step (step 1) of preparing a compound represented by the formula (1).
  • R 1 , R 2 , R 3 , A, E, X, Y, Z, G and n are the same as defined in Formula 1). Furthermore, the present invention includes the steps of preparing a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (5) as shown in Scheme 2 (step 1); It provides a method for producing a compound represented by 1.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases containing a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides a health functional food for preventing or ameliorating retinal disease containing the compound represented by Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the composition containing it as an active ingredient is a pigment.
  • Retinitis retinopathy RP
  • Leberborn congenital acuity LCA
  • Stagart's disease Usher syndrome, Choroidal deficiency, Rhode-con or cone-rod dystrophy, Cilia, Mitochondrial disorders, Progressive retinal atrophy Syndrome, degenerative retinal vagina, age-related macular degeneration (AMD), wet AMD, AMD, superficial atrophy, family or acquired macular disease, retinal photoreceptor retinal pigment epithelial-system, diabetic retinopathy, cystic macular edema, cystitis , Retinal retinal injury , Metogenic retinal injury , Macular hole ,
  • retinal diseases such as vascular neurovascular disease, eye vessel disease, retinal nerve cell degeneration due to glaucoma, and ischemic optic neuropathy.
  • 1 is an image showing the preparation of dry macular degeneration rat model and the eye drop dosing example of the compound
  • FIG. 2 is an image showing retinal degeneration protection efficacy when the eye drops of the example compound were administered to a dry macular degeneration rat model
  • FIG. 3 is an image showing the protective effect of retinal pigment epithelial cells when the Example compound eye drops were administered to a dry macular degeneration rat model
  • Figure 4 (A) is a graph showing the results of counting the number of cells in the outer nuclear layer cells after topically administering the eye drops of the example compound according to the present invention in a dry macular degeneration rat model;
  • Figure 4 (B) is a graph showing the results of measuring the thickness of the outer nuclear layer cells ( ⁇ ) after the eye drop of the compound of the Example compound according to the present invention to the dry macular degeneration rat model;
  • FIG. 5 is an image showing a schematic diagram of preparation of an example of a rabbit dry macular degeneration model and an eye drop administration of a compound
  • FIG. I dosin gun hwangjil 6 is dry macular degeneration rabbit (rabbit) embodiment according to the present invention the models seonghwan ⁇ after instillation of eye drop of Example radius compound administered, MRI shooting not already showing results, and ';
  • FIG. 11 is a graph showing the protective effect of the Example compound on the regression of retinal photoreceptor cells through ERG analysis for dry macular degeneration rabbit model
  • An eye drop of is an image representing the administration schematic of
  • FIG. 13 is a fundus photograph taken 7 days after the topical administration of the example compound according to the present invention to a dry macular degeneration peg (pig) model by the / 7c sco y assay: damaged area; : Choroidal blood vessel (choroidal vesse 1 s);
  • Example compound 14 is an image showing the protective effect of the Example compound on the regression of retinal photoreceptor cells via ERG analysis for dry macular degeneration pig (pig) model;
  • Example 15 is a graph showing the protective effect of the Example compound on the regression of retinal photoreceptor cells through ERG analysis for dry macular degeneration pig (pig) model.
  • the present invention provides a compound represented by the following Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 and R 6 are independently —H or Ci-5 straight or branched alkyl
  • R 7 and R 8 are independently a -H, d- 5 straight or branched alkyl, d- 5 straight or branched alkyl-carbonyl, substituted ( 6 - 10 arylsulfonyl, and substituted in the - 10 aryl, the substituted C 6
  • R 9 and R 10 are independently -H, d-5 straight or branched alkyl Cl- 5 straight or branched alkoxy, or d- 5 straight or branched alkyl-carbonyl, and;
  • R 2 is —H, —0H, halogen, straight or branched chain alkyl of Ci-io, or straight or branched chain alkoxy of d— 10 ,
  • R 3 is —0 ′, d- 5 a straight or branched chain alkyl, amine, or —
  • G is -CH, -CH 2- , -NH-, -N (CH 3 )-or -S-; Y is -0- , _S-., —, N3 ⁇ 4 4 -language. ,
  • R 4 is —H, or straight or branched chain alkyl of
  • Y is -0-
  • n is 2
  • G is -0-
  • R 3 is -H
  • R 1 And R 2 when either one is methoxy and the other is hydrogen; It is preferable to exclude one or more of them.
  • R 5 and R 6 are independently —H, or d-3 linear or branched alkyl
  • R 7 and R 8 are independently a linear or branched d- 3 straight or branched chain alkyl, d- 3 of alkylcarbonyl, substituted C 6 - 8 aryl sulfonyl, or substituted C 6 - 8 aryl and wherein the substituted C 6 - 8 aryl sulfonyl and substituted C 6 a-aryl of 8 can be optionally substituted one or more halogen atoms,
  • R 9 and R 10 are independently -H, d- 5 straight or branched alkyl, of d-5 straight or branched alkoxy, or d- 5 straight or branched alkyl-carbonyl, and;
  • G is 0-, -CH 2- , -NH-, -N (CH 3 )-or -S-;
  • Y is -0—, -S-, -NR 4- ,
  • R 4 is —H, or C ⁇ 3 ' straight or branched alkyl;
  • n is an integer of 1-4.
  • the other one is hydrogen, it is preferable to exclude one fish phase. More preferably,
  • R 2 is —H, methyl, or —CI
  • R 1 and R 2 can be formed together with the carbon atoms to which they are linked;
  • G is — 0—, —CH 2 —, —NH—, —N (CH 3 ) — or —S—;
  • Y is -0-, -S-, -NR 4- ,
  • R 4 is —H, or methyl
  • Y is -NH-
  • n 2
  • G is _0_
  • R 3 is -H and R 1 and R 2 are either CH 3 and the other is hydrogen;
  • R 3 is -H and both R 1 and R 2 are hydrogen;
  • G is -0-, R J is -H, R> 1 J r and rl> 2
  • R 2 is one of which is —NH 2 o the other is hydrogen
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid (fr ee ac id) is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and Non-toxic organic acids such as alkanedioates, aromatic ' aliphatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-lluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl
  • These pharmaceutically nontoxic salts include sulfite, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride.
  • the acid addition salt according to the present invention may be prepared by a conventional method, and for example, the derivative of Formula 1 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloro 1, cetonitrile, etc. After drying, or distilling under reduced pressure with a solvent, the mixture is dried and crystallized under an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloro 1, cetonitrile, etc.
  • Alkali or alkaline earth metal salts to form a pharmaceutically acceptable metal salt using a base may be incorporated into an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution. Dissolve, ineffectively filter compound salts, evaporate the filtrate and dry. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the salts thereof are obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (for example, silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • the present invention as shown in Scheme 1 below,
  • It provides a method of producing a compound represented by the formula (1) comprising the step (step 1) of preparing a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3).
  • R 1 , R 2 , 3 , A, £, X, Y, 1, G and n are as defined in the formula (1).
  • a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention will be described in detail step by step.
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 1 by reacting the compound represented by Formula 2 with the compound represented by Formula 3, Specifically, the compound represented by the formula (2) is dissolved in an organic solvent, and the compound represented by the formula (3) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) and 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) and TEA are sequentially added dropwise followed by stirring to obtain a compound represented by Chemical Formula 1.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • H0BT 1-hydroxybenzotriazole
  • the organic solvent is dimethylformamide (DMF); Ether solvents including dimethylene glycol ether (DME), ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethane, propanol and butanol; Dimethyl sulfoxide (DMS0), tetrahydrofuran, dioxane, aceto convoensulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, cyclate, lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, glycolate, Malay Tartrate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene- 2-sulfonate, mandeleart and the like can be used, with dimethylformamide (DMF
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • present invention as shown in the following reaction formula 2,
  • Representing the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (5) is represented by the formula (1) to produce a compound represented by the formula (1); the formula represented by the formula (1) including the; provides a method for producing a compound.
  • Step 1 is A method of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting a compound represented by Chemical Formula 5 with a compound represented by Chemical Formula 5, and more specifically, dissolving the compound represented by Chemical Formula 4 in an organic solvent and A catalyst and a base are added dropwise and stirred to obtain a compound represented by the formula (1).
  • the organic solvent is an ether solvent containing dimethylene glycol ether (DME), ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethanol, propanol and butanol; Dimethyl sulfoxide (DMS0), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, dioxane, acetonasulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate , Phenylbutyrate, Secret, Lactate, ⁇ -Hydroxybutyrate, Glycolate, Maleate, Tartate, Methanesulfonate, Propanesulfonate, Naphthalene-1-sulfonate, Naphthalene-2-sulfonate , Mandelate and the like may be used, and dimethylene glycol ether (DME),
  • the catalyst may use Pd (PPh 3 ) 4 floating.
  • the base is sodium carbonate, pyridine, triethylamine, Organic bases such as N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7—unthecene (DBU); Alternatively, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like can be used in equivalent or excessive amounts.
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like can be used in equivalent or excessive amounts.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases containing the compound represented by the formula (1), the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. At this time, the pharmaceutical composition is characterized by inhibiting RIPK Receptor-interacting serine / threonine—protein kinase 1).
  • RIPK1 is autophosphory'lat ion in disease situations, after which it combines with receptor-reactor- interacting serine-threonine kinase 3 to form a necrosome and form a subsignal system. Stimulates and causes necroptosis.
  • the compound of the present invention inhibits autologous phosphorylation of RIPK1, a key protein of planned cell necrosis, inhibits lower death signaling and consequently possesses a mechanism of protection of cell death of retinal neurons.
  • the retinal disease is retinitis pigmentosa (RP), Le Vere born of darkness when (LCA), Star Stuttgart disease, Usher syndrome, choroidal lacking, rod-cone or cone-rod display trophies, ciliary disease, meoto Chondria disorders, progressive retinal atrophy, degenerative retinal disease, age-related macular degeneration (AMD), wet AMD, dry AMD, superficial atrophy, familial or acquired macular disease, retinal photoreceptor disease, retinal pigment epithelial-based disease, diabetes Retinopathy, cystic macular edema, uveitis, retinal detachment, traumatic retinal injury, idiopathic retinal injury, macular hole, macular capillary dilator, ganglion cell disease, optic nerve cell disease, glaucoma, optic neuropathy, ischemic retinopathy, prematurity retinopathy, Retinal vascular occlusion, familial macroaurism, retinal vascular disease, ocular disease
  • the eye drop according to the present invention can be formulated as an eyedrop containing an antiseptic or an unpreservative eyedrop, and the preservative used in the formulation of an eyedrop containing a preservative is one or two selected from benzalkonium chloride, mefilparaben and ethyl paraben. It uses more than a species, the content of which is preferably 5 to 15 parts by weight based on 100 parts by weight of the main component.
  • the formulation of the eye drop of the present invention may be, for example, an aqueous solution, a suspension, an emulsion, and the like, with an aqueous solution being preferred.
  • a solvent may be added to the eye drop composition.
  • Sterile purified water or distilled water for injection is preferred.
  • the recommended amount of use and the number of times of use of the composition of the eye drop according to the present invention can be appropriately increased or decreased depending on the symptoms, one to one drops, 5 to 6 times a day.
  • the present invention provides a health functional food for the prevention or improvement of retinal diseases containing the compound represented by the formula (1), its optical -isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the retinal disease is retinitis pigmentosa (RP), Leberborn congenital obesity (LCA), Stagart's disease, Usher syndrome, choroidal deficiency, Rhode-con or cone-rodisty-ropi, ciliary disease, mitochondrial disorder, Progressive retinal atrophy, degenerative retinal disease, age-related macular degeneration (AMD), wet AMD, dry AMD, superficial atrophy, familial or acquired macular disease, retinal photoreceptor disease, retinal pigment epithelial disease, diabetic retinopathy , Cystic macular edema, uveitis, retinal foil A, traumatic retinal injury, idiopathic retinal injury, macular hole, macular capillary dilatation, ganglion cell disease, optic nerve cell disease, gla
  • RP
  • Example compounds according to the present invention were found to have a retinal nerve protective effect at a concentration of 20 ⁇ (see Table 4 of Experimental Example 3).
  • the embodiment according to the present invention The compounds were shown to have low IC 50 concentrations for RIPK1 (see Table 5 in Experimental Example 4).
  • Example 39 (F001 and F002) ) was found to be remarkably superior in protective effect of retinal pigment epithelial cells than Comparative Example 1 and Comparative Example 2 (see Table 6, Figure 1, Figure 2 and Figure 3 of Experimental Example 5).
  • Example 39 (F001 and F002) was shown to have a better outer nuclear layer thickness preservation effect than Comparative Example 1 and Comparative Example 2 (see Fig. 4 of Experimental Example 6).
  • the experiment was performed on the dry macular degeneration rabbit model, Example 39 (F001 and F002) treated group in both networks "or as being a film structure is normally yujjeo:; it tanat i (see Fig. 5 and 6 in example 7).
  • Example 39 (F001 and F002) as a result of the experiment on the dry macular degeneration rabbit (rabbit) model used in Example 7 to evaluate the inhibitory effect on the retinal degeneration of the compound according to the present invention It was shown that the retinal structure was normally maintained in the administration group of (see FIG. 7 of Experimental Example 8). Furthermore, the experiment was performed on the dry macular degeneration rabbit model used in ⁇ Experimental Example 7> in order to evaluate the effect of reducing the retinal layer thickness of the compound according to the present invention. It was confirmed that it has a protective effect of reducing the thickness of the retinal layer of 80% (see FIG. 8 of Experimental Example 9).
  • Examples 39-F003 and Examples 39-F004 according to the present invention showed 81.9% and 91.2% of reactions with respect to normal (100%), respectively, and Comparative Examples 2-F001 and Comparative Examples 2-F002.
  • Comparative Example 3— ⁇ and Comparative Example 3—HC were found to exhibit 90.9%, 82.9%, 74.1%, and 66.9% of the reactions with respect to normal (100%), respectively.
  • Example 39-F003 (81.9%) and Example 39-F004 (91.23 ⁇ 4 according to the present invention are significantly better than Comparative Example 3-MH (74.1%) and Comparative Example 3-HC (66.9%). (See Fig.
  • Example 1 Preparation of (4-Bromo-7-chlorothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) (morpholino) methanone
  • Methyl 4- (4- (4-fluorophenyl) benzo [b] thiophene-2-carbonyl) morpholine-3-carboxylate (1 e (i) is dissolved in THF, followed by 2N sodium hydroxide ( NaOH, was added dropwise 3 eq) and stirred at 30 ° C. after the expression hinge and the reaction solution to room temperature, and then adjust the banung solution with an acidic anhydride, a small amount of water in the wash and then extracted.
  • the organic layer with EtOAc MgS0 4 after removal to and removal of the solvent by distillation under reduced pressure, dried to the binary ⁇ i desired compound: it was obtained in 59% yield.
  • the reaction solution was cooled with silver, and filtered through celite, and the reaction filtrate was washed with water and ethyl acetate (EtOAc) and extracted. A small amount of water in the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate (M g S0 4 ), the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column or crystallized with an appropriate solvent to obtain a target compound in 31% yield.
  • EtOAc ethyl acetate
  • Benzofuran-2-carboxylic acid (leq) was dissolved in DMF, morpholine (1.01 eq) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC, 1.1 eq), 1-hydr Roxybenzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and TEA (3 eq) were added dropwise sequentially. After stirring overnight at phase, the reaction was terminated with a small amount of water, extracted with water and EtOAc, and a small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4 , distilled under reduced pressure to remove the solvent, and vacuum dried. Then, separated by column to obtain the target compound in 38% yield.
  • 6-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid (leq) was dissolved in DMF, morpholine (1.01 eq) and 1-ethyl- 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC, 1.1 eq), 1-hydroxybenzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and TEA (3 eq) were added dropwise. After stirring at room temperature overnight, the reaction was terminated with a small amount of water, and then extracted with water and EtOAc. It was removed using anhydrous MgS0 4 , distilled under reduced pressure to remove the solvent and dried in vacuo. Then separated by column to give the target compound in 58% yield.
  • reaction solution was cooled with silver, and filtered through celite, and the reaction filtrate was washed with water and ethyl acetate (EtOAc) and extracted.
  • EtOAc ethyl acetate
  • a small amount of water in the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate (MgS0 4 ), the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column to obtain the desired compound as. ⁇ 563 ⁇ 4 water.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, and the reaction mixture was washed with water and ethyl acetate B (EtOAc) and extracted with a small amount of water in the organic layer.
  • EtOAc ethyl acetate B
  • MgS0 4 anhydrous magnesium sulfate
  • the mixture was filtered and filtered through Celite and washed with water and ethyl acetate (CE.tOAc) and extracted. A small amount of water in the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate (MgS0 4 ) and the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column to obtain the target compound in 50% yield.
  • CE.tOAc water and ethyl acetate
  • the reaction liquid was cooled with silver, and filtered through celite, and the reaction liquid was washed and extracted with water and ethyl acetate (EtOAc). A small amount of water in the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate (MgS0 4 ), the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column to obtain the target compound in 46% yield.
  • EtOAc ethyl acetate
  • Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (leq) is dissolved in DMF, 1-methylpiperazine (1.01 eq) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ( EDC, 1.1 eq), 1-hydroxybenzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and TEA (3 eq) were then added dropwise. After stirring overnight at room temperature, the reaction was terminated with a small amount of water, extracted with water and EtOAc, and a small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4. The solvent was distilled off under reduced pressure and dried under vacuum.
  • reaction solution was cooled to room temperature, filtered through a cellite, and the reaction filtrate was washed with water and ethyl acetate (EtOAc) and extracted. A small amount of water in the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate (MgS0 4 ) and the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column to obtain the desired sulfonated, combined-water in 1: 3 ⁇ 4 yield.
  • EtOAc ethyl acetate
  • the reaction mixture was cooled with silver silver, filtered through celite and the reaction filtrate was washed with water and ethyl acetate (EtOAc) and extracted with a small amount of water in an organic layer. After removal with (MgS0 4 ), the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column to obtain the target compound in 2Vk yield.
  • EtOAc ethyl acetate
  • the reaction tweet was cooled with silver, filtered through Celite, and the reaction filtrate was washed with water and ethyl acetate (EtOAc) and extracted. A small amount of water in the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate (3 ⁇ 4S0 4 ), the solvent was removed by wrapped distillation, and then separated by a column to obtain 663 ⁇ 4 water of the desired compound.
  • EtOAc ethyl acetate
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered while passing through celite, and the reaction solution was washed with water and ethyl acetate (EtOAc) and extracted. A small amount of water in the organic layer was filtered off with anhydrous magnesium sulfate 'GM S3 ⁇ 4,' and the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column to obtain the target compound in 54% yield.
  • EtOAc ethyl acetate
  • Example 72 1-Methyl-5 (2- (morpholin-4-carbonyl) benzo [b] thiophen-yl) -1H-blood ⁇ 2 ⁇ bonitfil ⁇
  • Reaction liquid After cooling to room temperature, the mixture was filtered while passing through celite, and the reaction solution was washed with water and etaacetate (EtOAc) and extracted. A small amount of water in the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate (MgS0 4 ) and the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then separated by column to obtain the target compound in 45% yield.
  • EtOAc etaacetate
  • Bagyo 1 was purchased from KDR Biotech.
  • Comparative Example 2 was purchased from Biovision.
  • Comparative Example 3 was purchased from Drug Store 24h and used. Table 1 below shows the chemical structures of the compounds prepared in Examples 1-76.
  • RIPK1 enzyme was used as a kinase in HEK 293 (Human Embryonic Kidney 293) cell lysate, and the experimental methods were Cell.12; 137 (6): 1112—23 (2009).
  • lysis buffer 50 mM Tris-Cl [H 8.0], 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM phenylmethylsulfonyl fluoride ( PMSF) was added to disrupt the cells.
  • RIPKl monoclonal antibody (610459, BD Bioscience) and A / G agarose beads (sc-2003, Santa Cruz Biotechnology) were added and immunoprecipitated in a 4 ° C. stirrer for 12 hours. Immunocomplexes are washed twice with lye complete solution and kinase assay
  • kinase- assay complete fluid (20-mM MEPES [pH7.6], 2 mM DTT, 1 mM NaF, ImM Na 3 Vo 4 , 20 mM ⁇ -glycerophosphate, 20 mM PNPP, Final washing with 20 mM MgCl 2 , 20 mM MnCl 2 , 1 mM Benzamidie, 1 mM EDTA).
  • Kinase assay complete solution and compound were added to the RIPKl immunoprecipitate and reacted for 15 minutes in a 24 ° C water bath, followed by additional 100 ⁇ M ATP and 10 ⁇ Ci [ 32 ⁇ ] ⁇ ⁇ ATP. I was.
  • Examples 4, 30, 32, o 45 spheres, 36, 39, 46, 47, 51, 5 ' 2, 57, 63, 66, 72, 74, 75, and 76 are conjugated to RIPK1.
  • 336 It was confirmed that 5 or 6 parcels 1, which have a very good inhibitory activity appearing to inhibit 80% or more. Therefore, the compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in the inhibitory activity of RIPKK Receptor-interacting ser ine / threonine protein kinase 1) 'induced' retinal diseases, so it contains a pharmaceutical as an active ingredient
  • the composition may be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • the 96-well 1 plate was divided into 8 ⁇ 10 3 cells per well and incubated for 12 hours in a C0 2 fold at 37 ° C. Cells were washed once with PBS, changed to glucose deficient medium (glucose free DMEM), and then treated with DMS0 (0.1%) only (control) or with the example compounds of Table 3 (20 ⁇ ).
  • ThermoForma USA
  • the degree of cell death was measured by LDHUactate dehydrogenase (Roche) evaluation method.
  • the LDH evaluation method is a method for measuring the activity of LDH released into the culture medium in damaged cells, NAD + is reduced to NADH and H + by LDH, tetrazolium (tetrazol ium salt) by a catalyst (diaphorase)
  • the bonds of the INT rings are cleaved to form f ormazan.
  • the formazan was measured at absorbance 490 kHz using Victor 3 (PerkinElmer), and the absorbance value reflected three dead sheep.
  • the LDH level of the control group was 100% under oxygen-glucose deficiency condition and the LDH level of the cell group incubated for the same time in normal medium (10% FBS, DMEM) was 0%, the compound was treated in oxygen-glucose deficiency.
  • the LDH values of the cell populations were calculated based on the condition of 'state mortality death', which was measured and treated with three well-known examples of each compound, and each experiment was performed three or more times to obtain an average value. Is shown in Table 3.
  • Example 1 2, 3, 6 ⁇ 10, 11, 12, 15, 16, 1 18, 20, 23, 25, 26, 39, 48, 49, 51, 55, 63, 66, 70, 75 and 76 showed that the rate of neuronal cell death was less than 50%, inducing less cell death than Comparative Example 1 (89.5%) and Comparative 2 (73.5%), thereby confirming the superior retinal neuroprotective effect.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in the retinal nerve protection effect under oxygen-glucose deficiency conditions, so that the pharmaceutical composition containing it as an active ingredient is useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases Can be used.
  • Experimental Example 3 Intentional Cell Death Induction (TCZ;
  • Rat Ganglion Cell-5 (RGC-5) cells were prepared using Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) containing 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin / streptomycin. Incubated at Cells were dispensed in a 96 well plate so that the number of cells was 8 ⁇ 10 3 per well and incubated for 12 hours in a 37 ° C. C0 2 incubator.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin / streptomycin penicillin / streptomycin
  • TNF a (10 ng / ml), cycloheximidedO yg / ml) and zVAD (K) ⁇
  • DMS0 0.1%)
  • C0 2 incubator was incubated for an additional 15 days to induce cell death.
  • Cell death degree ⁇ ) ⁇ (1 ac tate aehfydrogenaae, Roche) was measured by the evaluation method, the LDH level of the control group in TCZ conditions to 100%, incubated for the same time in normal medium (10% FBS, DMEM) Relative cell death was expressed based on the LDH level of one cell group.
  • normal medium 10% FBS, DMEM
  • the compound according to the present invention in the planned cell death induction (TCZ; TNF a + cycloheximide + zVAD) conditions were shown to have a retinal nerve protective effect at a concentration of 20 ⁇ .
  • the retinal nerve cell death rate was less than 50%, it was confirmed that the excellent retinal nerve protective effect. Therefore, the compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in the retinal nerve protective effect in the condition of inducing cell death, so that the pharmaceutical composition containing it as an active ingredient is useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases Can be used.
  • lysis buf fer 50 mM Tris-Cl [pH 8.0], 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM phenylmethylsul Ponyl fluoride (PMSF) was added to disrupt the cells. The supernatant was separated by centrifugation at 13,000 rpm for 10 minutes, followed by the addition of RIPK1 monoclonal antibody (610459, BD Bioscience) and A / G agarose beads (sc-2003, Santa Cruz Biotechnology), followed by stirring in a 4 ° C stirrer. Immunoprecipitated for time.
  • Example compounds with immunoprecipitated RIPK1 enzyme were diluted to 10 ⁇ M-0.05 ⁇ M (10, 5, 1, 0.5, 0.1, 0.05 uM), mixed, and reacted for 15 minutes in a 24 ° C constant temperature bath.
  • 100 ⁇ M ATP and 10 ⁇ Ci [32P] ⁇ -ATP were added and reacted at 30 ° C. for 30 minutes, washed once with complete layer solution, and protein loading buffer was added at 100 ° C. for 3 minutes. After heating, it was loaded onto an 8% SDS-PAGE gel.
  • Radiation images of phosphorylated RIPK1 is a FLA-70 ' ⁇ (G'E, hea 11 hear e) analyzing jangsseo: was detected, the mother was not quantified using gwanteu (image Quant) TL program. The results were calculated using the sigmaplot 10.0 program to calculate the IC 50 value of the compound, the results are shown in Table 5 below.
  • the IC 50 concentration of the Example compound RIPKK receptor-interacting ser ine / threonine protein kinase according to the present invention was found to be low. More specifically, the compounds of Example 36, 74, 75, and 76 according to the present invention were found to inhibit the RIPKK receptor-interacting ser ine / threonine ⁇ protein kinase by 50% lower than that of Comparative Example 1. Therefore, the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention has excellent RIPKK Receptor-interacting ser ine / threonine one protein kinase 1) activity, which causes retinal disease at low concentration, and thus contains a pharmaceutical composition as an active ingredient. The composition may be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases.
  • Example 39 the eye drops of Example 39 and Comparative Examples 1 and 2 having the eye drop type composition as shown in Table 6 were prepared.
  • 1 is a schematic diagram showing the preparation of dry macular degeneration rat model and compound eyedrops. As a result of extracting the eyes of the dry macular degeneration rat model manufactured by the method as shown in FIG. 1 and histologically staining the eyes, retinal degeneration did not appear in all of the eyeballs administered with Example 39 and Comparative Examples 1 and 2. Euldeul!
  • the results are shown in FIG.
  • the eyeballs extracted from group rats were fixed in 4% glutaraldehyde for 4 hours and embedded in paraffin. 5 ⁇ m-tissue sections were prepared. Hemotoxyl in and Eosin were stained and stained after photographing 2-3 different areas in the retinal pigmented epithelium (RPE) layer on a 100-fold optical microscope (Leica).
  • the survival rate was measured by converting the number of RPE cells of normal rats into 100%, and the results are shown in Fig. 3.
  • Example 39CF001 and F002 is remarkably superior to the protective effect of retinal pigment epithelial cells than Comparative Example 1 and Comparative Example 2. Therefore, the compound represented by the formula (1) according to the present invention does not cause retinal changes, retinal pigment epithelial cell Since the protective effect of the excellent pharmaceutical composition containing as an active ingredient can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of retinal diseases.
  • the ⁇ Experiment 5> published rat a heomaek hematoxylin under the eye tissue slice S reunhe jjiknae extracted from with in-eosin ( After staining with ' ⁇ ⁇ ) solution, the photomicrograph was taken to count the number of stained cells in the outer nuclear layer. Ten areas were analyzed per eye, and the cell count of the normal group was calculated as 100%.
  • FIG. 4 (A) The results are shown in FIG. 4 (A).
  • Examples 39 F001 and F002 according to the present invention was shown to have an outer nuclear layer cell protective effect than Comparative Example 1 and Comparative Example 2.
  • ONL, ⁇ ⁇ After ocular tissue sections extracted from the rat used in Experimental Example 5 was stained with haematoxylin-eosin ( ⁇ & ⁇ ) solution, Photographs were taken with an optical microscope and the thickness of the outer nuclear layer was measured using the "image J" program. Ten different regions were analyzed per eye, and the thickness of the normal outer nuclear layer ( ⁇ ⁇ ) was calculated as 100%.
  • FIG. 4 (B) The results are shown in FIG. 4 (B).
  • Example 39 (F001 and F002) according to the present invention was shown to have an excellent outer nuclear layer thickness preservation effect than Comparative Example 1 and Comparative Example 2. Therefore, the compound represented by Formula 1 according to the present invention not only protects the outer nuclear layer cell, but also has an excellent protective effect on reducing the thickness of the outer nuclear layer, so that the pharmaceutical composition may be usefully used as a pharmaceutical composition for treating retinal diseases. Can be.
  • the compound was administered mucosally (100 ⁇ 1, twice a day: 7 days) and 3 ⁇ 4 spheres were photographed on a small animal MRI.
  • retinal detachment was observed as shown in Fig. 6, but the retinal structure was normally maintained in both the treatment groups of Example 39 (F001 and F002) S.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention since silver has an excellent effect of inhibiting retinal detachment, a pharmaceutical composition containing the active ingredient as an active ingredient may be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of retinal diseases.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in inhibiting the retinal degeneration effect
  • the pharmaceutical composition containing as an active ingredient containing ah as an active ingredient can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of retinal diseases
  • Example 9 Evaluation of the protective effect of the retinal layer thickness reduction through the topical administration 2
  • the following experiment was carried out to evaluate the protective effect of the layer thickness reduction of the compound according to the present invention.
  • Experimental Example 7 Dry Sulfur Using Messer : The semi-denatured rabbit eye was extracted and the thickness of the outer nuclear layer was measured. As a result, Example 39 according to the present invention had a 70-80% reduction in retinal layer thickness protection. It is shown in Figure 8 it. Accordingly, the Invention "The compound represented by myeongsse ttahyu screen is hwaksik
  • the pharmaceutical composition containing the fish oil powder containing the fish as an active ingredient can be usefully used as a pharmaceutical effective film for the treatment of retinal diseases.
  • the following experiment was performed. After anesthetizing the normal rabbit model, the rats were swollen in the dark for 20 minutes, and the retinal potential difference was measured using ERG equipment.
  • the retinal potential difference is a method of observing the reaction of photoreceptor cells using two light intensities. A and B waves were measured from 100 to 10000 mcd, and then the retinal potential difference was measured at 3000 mcd. Is shown in FIG. 9.
  • the drug evaluation was performed by observing photoreceptor cells, and evaluated by selecting a large A-wave half-wave size for light. Evaluation of candidates for dry macular degeneration was performed using a rabbit retinal degeneration model.
  • Example 39 and Comparative Example 2 according to the present invention was prepared as a point 2 as shown in Table 2 administered twice a day (100 times), Comparative Example 3 was orally administered once (10 mg / rabbit, saline) Dissolved and administered). After 1 week, the retinal potential difference test (ERG) was performed, and the results are shown in Tables 7, 10 and 11 below.
  • MH stands for Monohydrate, which is insoluble in water and used for oral use;
  • HC stands for Hyclate and is well soluble in water for injection / oral use.
  • ERG measurement result was significantly reduced in the retinal degeneration model using S : KSOd'L ⁇ Io'date.
  • Example 39-F004 (81%) has a significant retinal protective effect than Comparative Example 3-HC (doxycycline, 31%) administered orally.
  • Example 3 F003 and Example 39-F004 according to the present invention was found to represent half of the normal (100%) 81.93 ⁇ 4, 91.2%, respectively, Comparative Example 2—F001, It was confirmed that Comparative Example 2-F002, Comparative 3- ⁇ and Comparative Example 3-HC showed 90.9%, 82.9%, 74.1%, and 66.9% of reactions with respect to normal (100%), respectively. More specifically, Examples 39-F003 (81.9%) and Examples 39-F004 (91.2%) according to the present invention were significantly better than Bayo 3-MH (74.1%) and Comparative Example 3-HC (66.9%). It was shown. Therefore, the compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in cell protection effect, the pharmaceutical composition containing it as an active ingredient It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of retinal diseases.
  • Comparative Example 3-HC is saline (0.9% NaCl). As shown in Table 8, FIG. 14 and FIG. 15, A wave reaction was observed in the normal group, but A wave was decreased in the group administered with Comparative Example 2-F001 and Comparative Example 3-HC. On the other hand, in Example 39-F004 administration group was observed that all the A wave is preserved, it was shown to have a superior protective effect on the retina than Comparative Example 2-F001 and Comparative Example 3-HC. Therefore, the compound represented by the formula (1) according to the present invention has a superior cell protective effect, and thus the ' pharmaceutical composition containing it as a lubricating ingredient can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of retinal diseases.
  • 500 g of the derivative represented by the formula (1) 500 g citric acid 10 g0, mg Loligo sugar 100 g plum concentrate 2 g taurine lg was added to the mixture of the above 900 ml according to the conventional method for preparing a healthy beverage, and then stirred at 85 ° C for about 1 hour After heating, the resulting solution was collected by filtration into a sterilized container, sealed and sterilized, and then stored for storage.
  • composition ratio is a composition that is relatively suitable for the preferred beverage in a preferred embodiment
  • compounding ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • novel indene derivatives, optical isomers thereof, or the like pharmaceutically acceptable salts of the present invention have an excellent inhibitory effect of RIPKK Receptor-interacting ser ine / threonine—protein kinase 1).

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Abstract

본 발명은 신규한 인덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 인덴 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RIPK1(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시(LCA), 스타가르트병, 어셔증후군, 맥락막 결여, 로드-콘 또는 콘-로드 디스트로피, 섬모병증, 미토콘드리아 장애, 진행성 망막 위축증, 퇴행성 망막 질환, 노화 관련된 황반 변성(AMD), 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증, 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증, 낭포성 황반 부종, 포도막염, 망막박리, 외상성 망막 손상, 의원성 망막 손상, 황반 원공, 황반 모세관확장증, 신경절 세포 질환, 시신경 세포 질환, 녹내장, 시신경병증, 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증, 망막 혈관 폐색, 가족형 마크로아뉴리즘, 망막 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화, 또는 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규한 인덴 유도체， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
[기술분야]
본 발명은 신규한 인덴 유도체， 이의 제조방법， 및 이를 유효성 분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 신경조직을 황반이라고 하는 데， 빛 자극에 반응하는 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있고 물체의 상이 맺히는 곳도 황반의 중심이므로 시력에 대단히 중요한 역할을 담 '당하고 있다. 노년황반변성 (AMD : Age-re l at ed Macu l ar Degenerat i on) 은 황반의 망막색소상피와 부르크막 및 맥락막 모세혈관의 변성을 특 징으로 하는 만성 질환어다. 해부학적으로 감각신경망막은 망막색소상 피의 앞쪽에 위치하며 영양， 지지， 재순환 및 노폐물의 처리를 망막색 소상피에 의존한다. 브루크막은 5층으로 된 구조물로 맥락막과 망막색 소상피 사이에 끼어 있다. 가장 안쪽 층은 망막색소상피의 기저막이고 가장 바깥쪽은 맥락막 모세혈관 내피세포의 기저막이다. 즉， 망막색소 상피와 부르크막 및 맥락막 모세혈관 복합체에 발생한 변성 질환이다. 이 질환은 50세 이상의 연령층쎄서 주로 발생하는데， 이미 서구 에서는 60세 이상의 인구에서 실명의 가장 주된 원인이며 우리나라에 서도 점점 증가하는 추세이다. 노년황반변성와 원인에 대해서는 아직 정확히 밝혀지지는 않았으나 위험인자로 알려져 있는 것은 나이 (특히 75세 이후 가파른 증가를 보인다)， 가장 주목받는 환경적 요인인 흡연 외에도 고혈압， 비만, 유전적 소인， 과도한 자외선 노출， 낮은 혈중 항산화제 농도 등이 있다. 황반변성에는 건성 (비삼출성 ) 황반변성과 습성 (삼출성 ) 황반변 성의 두 유형이 있다. 건성 황반변성 ( dry AMD , nonexudat i ve AMD , nonneovascu l ar AMD)은 노폐물이 망막하에 드루젠 ( drusen)이라는 황색 침전물을 형성하여 쌓이게 되는데 이것이 커지게 되면 망막 특히 황반 으로의 혈류를 방해하고 시야를 가리게 되어 시력에 장애가 오기 시작 한다. 건성 황반변성은 급격한 시력 상실을 유발하지는 않지만 습성 황반변성으로 진행할 수 있다. 망막의 아래에는 섬유조직 내에 파묻힌 혈관 집합성 (wet AMD , exudat i ve AMD , neovascu l ar AMD)은 망막 아래 맥락막 부분에서 신생혈관이 자라서 생긴다. 이러한 약한 신생혈관이 터져서 출혈이 발생하고 삼출을 일으켜서 망막의 황반영역에 변성을 일으켜 시력장애가 발생하는 것이다. 습성 황반변성은 진행속도가 매 우 빨라서 수주 안에 시력이 급속히 나빠지기도 하고 2개월 ~ 3년 사 이에 실명을 초래하기도 하는 것으로 알려져 있다. 한편， 현재까지 알려진 황반변성 치료법으로는 광역학치료법 (Photodynamic Therapy ,PDT)과 신생혈관성장인자 항체 (ant i -VEGF) 주 사법이 사용되고 있다. 광역학치료법은 광민감물질인 비쥬다인 (Visudyne)을 혈관을 통해 주입한 후 일정 시간 뒤에 망막의 신생혈관 에 광민감물질이 도달했올 때 광민감물질에만 반웅하는 특수한 레이저 를 눈에 조사함으로서 선택적으로 신생혈관을 파괴하는 방법이다. 하 지만 치료 후에도 재발하는 경우가 많아서 반복치료해야 하는 경우가 많고 반복적인 치료시에는 망막자체의 손상도 발생할 수 있는 단점이 있다. 항체주사 치료법은 신생혈관의 생성과 진행에 중요한 혈관내피 세포 성장인자 (VEGF)에 선택적인 결합을 해서 신생혈관의 생성과 증식 을 억제하는 항체 (anti-VEGF)를 유리체 내에 직접 주사하는 방법 (intravitreal inj ect i on)이다. 항체주사요법에 사용되는 단백질 항체 약물로는 루센티스 (Lucentis)와 아바스틴 (Avast in)이 있는데 루센티스 는 습성 황반변성 치료제로 FDA의 허가를 받은 약물이고 아바스틴은 암질환에 허가된 약물을 안질환에 사용하고 있다. 그러나， 상기 단백 질 항체주사 치료법은 비용이 많이 들고, 점안투여가 불가능하여 눈에 직접 주사해야하고， 약 1개월에 한 번씩 주기적인 투여가 필요하여， 출혈， 고통， 감염， 망막 박리 (reti.nal .d.e.i.achme:n.t) 둥의 위험성이 있 다. 이에 , 상기 치료법과는 상이한 약리기전을 통해 황반변성을 치 료하기 위한 연구개발이 이루어지고 있다. 최근에， 황반변성을 유발하 는 망막신경의 죽음을 억제하는 세포보호제 (neuroprotectant)를 개발 하는 전략이 제시되고 있다 "e / 2a ioi/ay 2012. 64-65). 또한， 망막박 리 (retinal detachment)에 의한 광수용체 퇴화유도시 , 랫트 (rat)의 망 막 내에서 RIPKK Re cep tor-interact ing ser ine/threonine-protein kinase 1)의 인산화가 관찰되었으며 , RIPK1의 효소활성 저해제 (Necrostain-1, Nec-1) 처리시， RIP 1 인산화가 감소되고， 광수용체 퇴화 또한 보호된 것으로 보고된바 잇、다 (Am J Pathol 2012. 181, 1634- 1641) . 이 외에도 RIPK1 억제제인 Nec-1에 의해 망막퇴화가 보호되는 논문들이 지속적으로 발표되고 있다 (J Neurosci, 2013. 33(44)， 17458-17468； Am J Pathol 2012. 181 , 1634-1641； One o tar get, 2011. 2(6)， 497-509； Proc Natl Acad Sci USA, 2010. 107(50)： 21695-21700) . 이는 RIPK1의 효소활상 저해제가 황반변성 치료제로서 타당함을 의미 한다. 이에， 본 발명자들은 신규한 인덴 유도체가 점안투여시 , RIPK1 효소활성을 억제하여 황반변성 등의 망막질환 치료에 유용함을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 신규한 유도체 , 이의 광학 이성질체， 또 는 이의 약학적으로 허용가능한 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 상기 인덴 유도체의 제조방법을 제공하 인염
는 것이다.
을덴
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인덴 유도체를 유효성분으로 함 유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이 다. 본 발명의 다른 목적은 상기 인덴 유도체를 유효성분으로 함유 하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 워하여 , 본 발명은 하기 화확식 1로 표시 되는 화합물， 이의 광학 이성질체.， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 .
Figure imgf000005_0001
상기 화학식 1에서，
R1은 -H , — 0H , -丽2， 할로겐， d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， -C( =0)NR5R6 , -NR7R8 , 치환된 (：6-10의 아릴， N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이 상 포함하는 치환된 5- 10원자 헤테로아릴， 치환된 (：6-10의 아릴 ( -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 (：6-10의 아릴 (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알 콕시， 치환된 <：6-10의 아릴옥시， 치환된 (：6-10의 아릴 d- H)의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 (：6-10의 아릴 의 직쇄 또는 측쇄 알 킬싸이오이고， 상기 치환된 (：6-10의 아릴， 치환된 5-10원자 헤테로아릴， 치환된 아릴 ^-^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 (：6-10의 아릴 ( -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 치환된 (：6-10의 아릴옥시， 치환된 C6— 10의 아릴 -^！의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 및 치환된 (：6-10의 아릴 -^의 직 쇄 또는 측쇄 알킬싸이오는 독립적으로 -OH, -NR9R10, d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬， 할로겐， 나이트릴 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸 이오， 페닐， -C(=0)0H, -S(=0)OCH3 및 -C(=0)NH2로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고,
여기서， R5 및 R6는 독립적으로 -H, 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
또한， R7 및 R8은 독립적으로 H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐， 치환된 (：6-.10의 아릴설포닐， 또는 치환된 -10의 아릴이고， 상기 치환된 (：6-10의 아릴설포닐 및 치환된
(：6-10의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고， .
나아가 , R9 및 R10은 독립적으로 -H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고;
R2는 -H, -0H, 할로겐， 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 d-10 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고，
여기서， 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 C6- 10의 아릴을 형성할 수 있고;
R3는 -H, -OH, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민， 또는 ― C(=0)0H이고; G는 -0-， -CH2-, -NH -， -N(CH3)- 또는 이고;
Y는 -0-， -S-, -NR4-이고，
여기서， R4는 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; X， E， 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고;
Z는 -C(=0)-, 또는 -CH2-이고； n은 1-5의 정수이다. 또한， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반웅식 1]
Figure imgf000007_0001
(상기 반웅식 1에서，
R1, R2, R3, A, E, X， Y, Z, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정와한 바와 같다). 나아가， 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이， 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure imgf000007_0002
(상기 반응식 2에서 ,
R1, R2, R3, A, E, X， Y, Z, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다). 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체ᅳ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 신규한 인덴 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RIPK Receptor-interacting serine/threonine— protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑 암시 (LCA), 스타가르트병 , 어셔 증후군， 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘 -로드 디스트로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축 증， 퇴행성 망막 질 ， 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, AMD， 지도상 위축증 가족형 또는 획득 황반병증， 망막 광수용체 망막 색소 상피-계 환, 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종， 포 염， 망막박리 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공，
외신
모세관확장증 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시
랴ᅳ물상막경
병증， 허할성 환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족
환성질절，질
크로아뉴라즘 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신 경세포 퇴화， 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 예방 또는 치 료용 약학적 로 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 건성황반변성 랫트 (rat) 모델의 제작 및 실시예 화합물 의 점안투여 모식도를 나타내는 이미지이고;
도 2는 건성황반변성 랫트 (rat) 모델에 실시예 화합물의 점안제 을 투여시， 망막변성보호 효능을 나타내는 이미지이고;
도 3은 건성황반변성 랫트 (rat) 모델에 실시예 화합물 점안제을 투여시， 망막색소상피세포 보호효과를 나타내는 이미지이고;
도 4(A)는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안제를 건성황반 변성 랫트 (rat) 모델에 점안투여한 후ᅳ 외부핵층 세포 내 세포수를 카 운팅한 결과를 나타내는 그래프이고;
도 4(B)는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안제를 건성황반 변성 랫트 (rat) 모델에 점안투여한 후， 외부핵층 세포의 두께 ( μπ 를 측정한 결과를 나타'내는 그래프이고;
도 5는 래빗 (rabbit) 건성황반변성 모델의 제작 및 실시예 화합 물의 점안투여 모식도를 나타내는 이미지이고; ᅵ도신건황질 도 6은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델에 본 발명에 따른 실시성환 ^ ^반경 예 화합물의 점안제를 점안투여한 후 , MRI 촬영결과를 나타내는 이미 지이고';
도 7은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델의 안구에 H&E 염색을 수행한 후 관찰한 결과를 나타내는 이미지이고 ;
도 8은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델의 외부핵층 두께를 측 정한 결과를 나타내는 이미지이고;
도 9는 정상 래빗 (rabbit) 모델에 대하여，
ERG(Electroretinography) 분석을 통한 망막 전위차를 측정한 결과를 나타내 '는 이미지이고;
도 10은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델에 대하여 ERG 분석을 통한 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타 내는 이미지이고;
도 11은 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델에 대하여 ERG 분석을 통한 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타 내는 그래프이고;
도 12는 건성황반변성 피그 (pig) 모델의 제작 및 실시예 화합물 또명
의 점안본이는의투여 모식도를 나타내는 이미지이고;
13은 건성황반변성 파그 (pig) 모델에 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안투여한 후, 7일 후 /7c sco y 분석법을 통해 촬영한 안저 사진이고 ： 손상된 부위 ; ： 맥락막혈관 (choroidal vesse 1 s ) )；
도 14는 건성황반변성 피그 (pig) 모델에 대하여 ERG 분석을 통 해 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타내 는 이미지이고;
도 15는 건성황반변성 피그 (pig) 모델에 대하여 ERG 분석을 통 해 망막광수용세포의 퇴화에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 나타내 는 그래프이다.
【반 실시를 위한 최선의 형태】
}, 본 발명을 상세히 설명한다 .
발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질 체 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
직
Figure imgf000009_0001
쇄 상기 화학식 1에서 ,
R1은 -H, -OH, -NH2, 할로겐， d-u^ 직쇄 또는 측쇄 알킬， C -또된의릴직10 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， -C(=0)NR5R6, -NR7R8, 치환된 (：6-10의 아릴， 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이 상 포함하는 치환된 5-10원자 헤테로아릴， 치환된 (：6-10의 아릴 - 의 직쇄 또는 측쇄 알씰， 치환된 (：6-10의 아릴 d-U)의 직쇄 또는 측쇄 알 콕시， 치환된 (：6-10의 아릴옥시， 치환돤 C6-10의 아릴 d- 의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 C6-10의 아릴 10의 직쇄 또는 측쇄 킬싸이오이고,
상기 치환된 (：6-10의 아릴， 치환된 5-10원자 헤테로아릴， 치환 (：6-10의 아릴 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 (6-10의 아릴 d-10 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 치환된 C6-10의 아릴옥시， 치환된 (:6-10의 아 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐 , 및 치환된 (：6-10의 아릴 (^_10의 쇄 또는 측쇄 알킬싸이오는 독립적으로 -OH, -NR9R10 C 의
는 측쇄 할로겐， 나이트릴， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸 이오 , 페닐 , C(=0)0H, -S(=0)0CH3 및 -C(=0)NH2로 이루어지는 군으로 부터 선택되 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고，
여기서， R5 및 R6는 독립적으로 -H, 또는 Ci-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고，
또한， R7 및 R8은 독립적으로 -H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐 , 치환된 (：6-10의 아릴설포닐， 또는 치환된 (：6-10의 아릴이고, 상기 치환된 C6— 10의 아릴설포닐 및 치환된
(：6-10의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고，
나아가， R9 및 R10은 독립적으로 -H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 Cl-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고;
R2는 -H, -0H, 할로겐， Ci-io의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 d— 10 의 직쇄 또는 측쇄 말콕시이고，
여기서， 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 C6ᅳ
10의 아릴을 형성할 수 있고;
R3는 -0Ή, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민 , 또는 -
C(=0)0H이고;
G는 -으， -CH2-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -S-이고; Y는 -0-， _S-., — ,N¾4 -어교.，
여기서， R4는 -H, 또는 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X， E, 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고; Z는 -CO0)-, 또는 -CH2—이고; n은 1-5의 정수이다 단， X， E 및 A는 -CH=이고, Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고 은 2이고, G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 ！^는 둘 증 어느 하나가 - C1이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X는 -N=이고, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH—이고， Z는 -C(=0)-이 고， n은 2이고， G는 -0-이고 R 3는 ^이고， Ri 및 R 2는 둘 중 어느 하 나가 -CH3이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X는 -^이고， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-o 고， n은 2이고， G는 -0-이고， R3는 ᅳ H이고, R1 및 R2는 모두 수소인 경 우;
X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -0-이고 Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0—이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 모두 수소인 경우; X， E 및 A는 — CH=이고， Y는 -NCH3-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이고， G는 —으이고， R3는 ᅳ Η이고， R1 및 R2는 모두 수소인 경우;
X， Ε 및 Α는 -CH=이고， Y는 -S-이고， Z는 — C(=0)-이고， n은 2이 고 , G는 — 0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 -NH2이 면 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 ᅳ야이고， Y는 -S-아고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들 과 함께 페닐인 경우;
X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이 고ᅳ R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 -Br이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 — CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -CCO)-이고， n은 2 이고， G는 -0-이고， R3는 -H이고, R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메틸 이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X， . E 및 A는 -(:¾=어고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고, n은 2 이고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메톡 시이면 나머지 하나는 수소인 경우； 및
X， E 및 A는 -야이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메톡시 이면 나머지 하나는 수소인 경우; 중에서 하나 이상은 제외하는 것이 바람직하다 . 바람직하체는，
R1은 -H, -0H , ―丽 2， 할로겐 , d-5의 적쇄 또는 측쇄 알킬， d-5 의 직쇄 또는 축쇄 알콕시， — C(=0)NR5R6, -NR7R8, 치환된 C6ᅳ 8의 아릴 , N, 0 및 S로 이투어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 아 상 포함하는 치환된 5-8원자 헤테로아릴， 치환된 C6-8의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 C6-8의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕 시， 치환된 C6-8의 아릴옥시， 치환된 C6-8의 아릴 d— 5의 직쇄 또는 측 쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 C6— 8의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 싸이오이고， .
상기 치환된 C6— 8의 아릴， 치환된 5-8원자 해테로아릴， 차환된
C6-8의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 치환된 (：6-8의 아릴 d-5의 직 쇄 또는 측쇄 알콕시 치환된 (：6-8의 아릴옥시， 치환된 C6-8의 아릴 d - 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 및 치환된 C6-8의 아릴 d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬싸이오는 독립적으로 -OH, -NR9R10, d— 3의 직쇄 또는 측 쇄 알킬， 할로겐， 나이트릴， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환 된 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸이오， 페닐， -C(=0)0H, -S(=0)0CH3 및 -C(=0)NH2로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S로 이루 어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환 된 5-6원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고， 쇄
^또여여기서， R5 및 R6는 독립적으로 -H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고는는을기,
또한， R7 및 R8은 독립적으로 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐， 치환된 C6-8의 아릴설포닐， 또는 치환된 C6-8의 아릴이고， 상기 치환된 C6— 8의 아릴설포닐 및 치환된 C6- 8의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고，
나아가， R9 및 R10은 독립적으로 -H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고;
-H, -0H, 할로겐， d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 C 의 직 측쇄 알콕시이고，
서， 상가 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께
Figure imgf000012_0001
의 형성할 수 있고;
R3는 -H, -OH, d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민， 또는 - C(=0)0H이고;
G는 0-， -CH2-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -S-이고;
Y는 -0—, -S-, -NR4-이고，
여가서， R4는 -H, 또는 C -3의' 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; X， E, 및 A는 독립적으로 -C:H=, 또는 -N=이고; Z는 -C(=0)-, 또는 -CH2-이고; n은 1-4의 정수이다. 단， X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n 은 2이고, G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 증 어느 하나가 - Clbᅵ면 나머지 하나는 수소인 경우;
X는 -N=이고, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고, Z는 -C(=0)—이 고, n은 2이고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하 나가 -CH3이면 나머지 하나는 수소인 경우；
X는 -N=이고, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이 고, n은 2이고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 모두 수소인 경 우 .
X， E 및 A는 -야이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 모두 수소인 경우;
X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NCH3-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이고， G는 -0_이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 모두 수소인 경우; X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 — S-이고， Z -C( =0) -아고， n은 2。 G는 — 0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 어느 하나가 -冊2。 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -S-이고， Z는 -C( =0) -이고， n은 2 G는 —으이고， R3는 ᅳ H이고， R 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자 함께 페닐인 경우;
X， E 및 A는 -( =이고 , Y는 -0 이고， Z는 — C(=0) -이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 -Br이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 고， Y는 -NH—이고， Z는 -C( =0) -이고， n은 2 이고， G는 -0—이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메틸 이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 -CH=이고, Y는 -NH—이고， Z는 -C( =0) -이고， n은 2 이고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메록 시이면 나머지 하나는 수소인 경우
E 및 A는 _CH=이고， Y는 -0-이고， Z는 -c( =o)- 이고， n은 2이 고， G는 -0-이고, R3는 -Ή이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메톡시
'이면 나머지 하나는 수소인 경우 중에서 하나 어상은 제외하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는，
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
이고
R2는 -H, 메틸， 또는 —CI이고，
여기서ᅳ 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 페 형성할 수 있고;
R3는 -H, -0H,. 메틸， 아민， 또는 -C(=0)0H이고;
G는 — 0-， -CH2-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -S-이고;
Y는 -0-， -S-, -NR4-이고,
여기서， R4는 -H , 또는 메틸이고
丄면ᄀ
13
X， E， 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고;
Z는 -C(=0)-, 또는 -CH2—이고 n은 1-3의 정수이다 단， X, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n 은 2이고， G는 -0-이고， R -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 - C1이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X는 -N= o 고 , E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이 고， n은 2이고， G는 _0_이고, R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하 나가 CH3이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X는 =이고， E 및 A는 —아이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이 고， n은 2이고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 모두 수소인 경 우;
X, E 및 A는 -CH=이고 Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 K2는 모두 수소인 경우;
X, E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NC -이고， Z는 -C(=0)—이고， n은
2이고 G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 모두 수소인 경우;
X E 및 A는 -CH=이고， Y는 -S-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2이
G는 -0-이고， RJ는 -H이고， R > 1J r및rl >2
R2는 둘 중 어느 하나가 -NH2o 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 CH=이고， Y는 -S—이교 Z.는 -,C (=,0 ')-이고， n은 2이 고 G는 -0-이고， R3는 -H이고, R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들 과 함께 페닐인 경우;
X， E 및 A는 -CH=이고ᅳ Y는 -0-이고 Z는 -C(=0)-이고， n은 2이 고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 -Br이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2 이고, G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메틸 이면 나머지 하나는 수소인 경우;
X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -NH-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2 이고， G는 -0-이고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메특 시이면 나머지 하나는 수소인 경우; 및
X， E 및 A는 -CH=이고， Y는 -0-이고， Z는 -C(=0)-이고， n은 2。 고， G는 -0-아고， R3는 -H이고， R1 및 R2는 둘 중 어느 하나가 메톡入 이면 나머지 하나는 수소인 경우; 중에서 하나 이상은 제외하는 것 0 바람직하다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) (4-브로모 -7-클로로싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일 ) (모폴리노) 메타논 ;
(2) (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2， 3-c]피리딘 -2-알) (모폴리 노)메타논 ;
(3) (4—브로모싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(4) (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2， 3-b]피리딘—2-일 ) (모폴리 노 )메타논 ;
(5) (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2- 일) (모폴리노)메타논;
(6) 모폴리노 (나프토 [1,2-b]싸이오펜 -2-일)메타논;
(7) 4-((4-(4—플루오로쩨닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 )메틸)모르폴 린 ;
(8) 4-(4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카보닐)모르폴린- 3-카복실릭 액시드;
(9) (4-(1Η-인돌 -5-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(10) N-(4-(2- (모르폴린 -4—카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )페닐 ) 아세트아미
" (11) (5-히드록시 -1Ή-인돌— 2-일 ) (모폴리노)메타논；
(12) (5-클로로 -1H—인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(13) (5-메틸— 1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(14) (5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논； (15) 벤조퓨란 -2-일 (모폴리노)메타논 ;
(16) (5-브로모벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(17) (4 ,6-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논； (18) (6 , 7-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(19) (6-메톡시벤조 [b]싸이오펜 -2—일 )'(모폴리노)메타논；
(20) Ν,Ν-디에틸— 2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4ᅳ카복 스아마이드
(21) (5-메틸 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(22) (5-메톡시 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(23) (1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(24) (5—메톡시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논； (25) (1-메틸 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(26) (5-메특시벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(27) (6-메틸벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(28) (5-아미노벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(29) (7-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(30) (4-(2-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (모폴리노)메타 논；
(31) (4- (바이페닐 -4-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논； (32) 모폴리노 (4-p-를릴벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )메타논；
(33) 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일)벤조익 엑
(34) (,4-(4-메톡시페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일) (모폴리노)메타 논;
(35) (4-(4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (피를리딘 -1- 일 )메타논 ;
(36) (4-(3-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(37) (4-아미노피페리딘 -1-일 ) (4— (4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이 오펜 -2-일 )메타논 하이드로클로라이드;
(38) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (피페라진 -1- 일)메타논 하이드로클로라이드;
(39) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논；
(40) (5-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(41) ( 4- (바이페닐 -3-얼 )벤조 ΐ b]싸이오편 I -2-일 )(모폴리노)메타 논; '
(42) (4-(3-아미노페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(43) 4-( 2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )벤즈아마 이드 ;
(44) ( 4 - ( 4 -히드특시페닐)ᅳ벤조 :[ b ]싸이오펜 - 2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(45) 모폴리노 (4-(4- (트리플루오로메톡시 )페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )메타논 ;
(46) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (옥사졸리딘 -3- 일 )메타논 ;
(47) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (피페리딘 -1- 일 )메타논 ;
(48) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (4-히드록시피 페리딘 -1-일)메타논;
(49) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (4-메틸피페라 진 -1—일)메타논 하이드로클로라이드;
(50) (4-(4- (메틸싸이오)페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노) 메타논 ;
(51) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (싸이오모폴리 노)메타논 ;
(52) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (1,4-옥사제판-
4-일 )메타논 ;
(53) (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴 리노)메타논;
(54) (4-(4-브로모페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타 논；
(55) (4-(6-메록시피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;
(56) (4-(3-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논; '
(57) (4-(2，4-디플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노) 메타논 ;
(58) (4-(2，4-디폴루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모 폴리노)메타논 ;
(59) (4-(4-플루오로페녹시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메 타논 ;
(60) (4-(4-플루오로페네틸)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메 타^^
(61) (4-(4-플루오로벤질옥시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노) 메타논 ;
(62) (4-(4-플투오로벤질설포닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메타논;
(63) (4-(2，4-디플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노) 메타논 ;
(64) 메털 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )벤젠 설피네이트;
(65) (7-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(66) (4-(6-플루오로피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 하아드로불로라이드;
(67) (4-(4-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논; '
(68) (4-(4-플루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;
(69) (4-((4-플루오로페닐) (메틸)아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논; ᅳ
(70) 4-플루오로 -N-(2- (모르폴린 -4-카르보닐)벤조 [b]싸이오펜- 4-일 )벤젠설폰아마아드 ;
(71) (4-(4-플루오로벤질싸아오)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;
(72) 1-메틸 -5-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일 ) - 1H-피를 -2-카르보니트릴 ;
(73) (4-(1-메틸 -1H-피라졸 -4-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메타논;
(74) 모폴리노 (4- (싸이오펜 -2-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )메타논；
산조수라량예 17
으할의이
¾一ᄃ
산수가다또 ( 75 ) ( 4- (퓨란 -3-일)벤조 [ b ]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타논;
( 76 ) 모폴리노 ( 4- (싸이오펜 -3-일)벤조 [ b ]싸이오펜— 2-일)메타논/ 단， 상기 실시예 1-76 화합물 중 실시예 6 , 12， 13， 15， 16， 21 ,
22， 23， 25， 26 및 28 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상은 제외하는 것이 바람직하다 . 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능 한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 ( f r ee ac i d )에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산， 인산， 황산， 브롬화수소산， 요드화수소산, 아질산， 아인 산 등과 같은 무기산류， 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐 -치환 된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향' 족 산류 , 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산， 아세 트산， 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산， 글루콘산， 메탄설폰산， 4- 를루엔설폰산， 주석산， 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이 러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설꿰이트， 피로설페이트， 바이 설페이트， 설파이트， 바이설파이트, 니트레이트， 포스페이트， 모노하 이드로겐 포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트， 피 로포스페이트 클로라이드， 브로마이드, 아이오다이드， 플루오라이드， 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레 이트 , 포메이트, 이소부티레어트 , ^프레어트， 헵타노에이트， 프로피 올레이트， 옥살레이트， 말로네어트 석시네이트， 수베레이트， 세바케 이트， 푸마레이트， 말리에이트， 부틴 - 1，4-디오에이트， 핵산 - 1， 6-디오 에이트， 벤조에이트， 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤 조에이트， 하이드록시벤조에이트， 메톡시벤조에이트, 프탈레이트， 테 레프탈레이트， 벤젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네 이트, 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페날프로피오네이트， 페닐 부티레이트， 시트레이트, 락테이트， β -하이드록시부티레이트， 글리콜 레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2—설포네이트， 만델레이트 등을 포 함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며， 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올 , 에탄올， 아세톤， 메틸렌클로 1·세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무가 여 생성된 침전물을 여과， 건조시켜 제조하거나， 용매와 과 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제 ί다.
[ , 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시카 얻는 다. 이때， 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염올 제조하는 것이 제약상 적합하다 . 또한， 이에 대웅하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예， 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 용매 화물， 광학 이성질체， 수화물 등을 모두 포함한다. 또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure imgf000020_0001
상기 반응식 1에서，
R1, R2, 3, A, £， X， Y, 1, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 이하， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서， 보다 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 에 용해시키고， 화학식 3으로 표시되는 화합물과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필 )카보디이미드 (EDC) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT) 및 TEA를 차례로 적가한 후 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 상기 유기용매는 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸렌 글리 콜 에테르 (DME), 에틸에테르， 1,2-다이메록시에탄 등을 포함하는 에테 르용매 ; 메탄올， 에탄을， 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코 올; 디메틸설폭사이드 (DMS0), 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 아세토 나젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설 포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트 , 시 크레이트， 락테이트， β -하이드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이 트 , 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포 네이트， 나프탈렌— 2-설포네이트， 만델레아트 등을 사용할 수 있으며， 디메틸포름아미드 (DMF)를 사용하는 것이 바람직하다 .
또한， 반응온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 나아가， 본 발명은 하기 반웅식 2에 나타낸 바와 같이 ,
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되 ^ 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 상기 화학식 1로 표시 는 화합물의 제조방법을 제공한다.
2]
Figure imgf000021_0001
상기 반웅식 2에서，
R1, R2, R3, A, E, X， Y, Z, G 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 이하， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 단계별로 삶세히 설명■€ '다 , 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서， 보다 구체적으로는 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매 에 용해시키고ᅳ 화학식 5로 표시되는 화합물과 촉매 및 염기를 적가한 후 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 상기 유기용매는 디메틸렌 글리콜 에테르 (DME), 에틸에테 르， 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄올， 에탄올， 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸설폭사이드 (DMS0), 디메틸포름아미드 (DMF)， 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 아세토나젠설 포네이트， 를루엔설포네이:트， 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이 트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이 트， 락테이트， β -하이드록시부타레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타 트레이트， 메탄설포네이트, 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈꿴 -2-설포네이트， 만델레이트 등을 사용할 수 있으며， 디메틸렌 글리콜 에테르 (DME)를 사용하는 것이 바람직하다.
또한， 상기 촉매는 Pd(PPh3)4 둥을 사용할 수 있다.
나아가, 상기 염기는 소듐카보네이트， 피리딘， 트리에틸아민， Ν,Ν-다이이소프로필에틸아민 (DIPEA)， 1， 8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7— 운테센 (DBU) 등의 유기염기 ; 또는 소듐하이드록사아드， 포타슘카보네 이트， 세슘카보네이트， 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다 . 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이 때， 상기 약학적 조성물은 RIPK Receptor-interacting serine/threonine— protein kinase 1)을 억제하는 것을 특징으로 한다. 보다 구체적으로， RIPK1은 질환상황에서 자가인산화 (autophosphory'lat ion)되며， 그' 이후에 RlPK3(receptor— interact ing serine-threonine kinase 3)와 결합하여 죽음유도복합체 (necrosome)를 형성하고 하위신호계를 자극하여 계획성세포괴사 (necroptosis)를 일으 킨다. 본 발명의 화합물은 계획성세포괴사꾀 핵심단백질인 RIPK1의 자 가인산화를 억제하여 하위죽음신호전달을 억제하고， 결론적으로 망막 신경세포들의 세포죽음을 보호하는 작용기전을 보유하고 있다. 이때'， 상기 망막 질환으로는 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시 (LCA), 스타가르트병， 어셔 증후군， 맥락막 결여， 로드-콘 또 는 콘 -로드 디스트로피， 섬모병증， 머토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망막 질환， 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증, 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환， 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종， 포도막염， 망막박리， 외상성 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모세관확장증， 신경절 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시 신경병증， 허혈성 망막 질환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족형 마크로아뉴리즘， 망막 혈관 질환， 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막 신경세포 퇴화， 또는 허혈성 시신경병증 등이 있다. 또한, 본 발명에 따른 점안제는 방부제 함유 점안액 또는 무방 부제 점안액으로 제형화가 가능하며， 방부제를 함유한 점안제의 제형 화에 사용되는 방부제로는 염화벤잘코늄 , 메필파라벤 및 에틸파라벤 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용하며， 이의 함량은 주성분 100 중량부에 대하여 5 내지 15 중량부가 바람직하다 . 나아가， 본 발명의 점안제의 제형은 예를 들어 수용액 , 현탁액， 유제 등일 수 있으며 수용액이 바람직하다. 보다 구체적으로， 상기 점 안제 제형이 수용액일 경우에는 상기 점안제 조성물에 용제를 추가하 여 사용하며， 상기 용제로는 멸균 정제수 또는 주사용 증류수가 바람 직하다. 이때 사용되는 함량은 제조하고자 하는 점안액의 총 용량에 필요한 양에 맞추어 사용량을 조절할 필요가 있다. 즉， 점안액의 경우 에는 전체 점안액 중 상기 점안제 조성물 외에 용제로 사용량을 조절 한다. 본 발명에 따른 점안제의 조성물의 권장되는 사용량 및 사용 횟 수는 1회 1적， 1일 5 내지 6회 점안하되 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 -이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 이때， 상기 망막 질환은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시 (LCA), 스 타가르트병， 어셔 증후군， 맥락막 결여， 로드-콘 또는 콘 -로드 디스트 - 로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망 막 질환， 노화-관련된 황반 변성 (AMD)., 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증， 가족형 또는 획득 황반병증， 망막 광수용체 질환， 망막 색소 상피-계 질환， 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종， 포도막염， 망막박 A , 외상성 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모세관확 장증， 신경절 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시신경병증， 허 혈성 망막 잘환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족형 마크로아뉴 리즘， 망막 혈관 질환， 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화， 또는 허혈성 시선경병증 등여 있다. 이에， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPK Receptor- interact ing ser ine/ threonine-protein kinase 1)ᅵ억계 활성을 평가하 기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 RIPK1에 대하여 억제활성을 갖는 것으로 나타났다 (실험예 1의 표 2 참 조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물이 산소 -포도당 결핍 조건 에서의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20μΜ의 농도에서 대부분이 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 망막신경 보호효과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 2의 표 3 참조 )· 나아가， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 계획성세포괴사유도 조건에서의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20μΜ의 농도에서 망막신경 보호효 과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 3의 표 4 참조). 또한， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 RIPKK Receptor -inter act ing ser ine/threonineᅳ protein kinase 1)에 대한 IC50 농도를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따 른 실시예 화합물들은 RIPK1에 대하여 낮은 IC50 농도를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 4의 표 5 참조). 나아가， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 망막 색 소 상피세포 보호효과를 평가하기 위하여 8주령 건성황반변성 랫트 (rat) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002) 는 비교예 1 및 비교예 2보다 망막 색소 상피세포의 보호 효과가 현저 히 우수한 것으로 확인되었다 (실험예 5의 표 6， 도 1， 도 2 및 도 3 참조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막층 두께감소에 대한 보호효과를 평가하기 위하여 <실험예 5〉에서 사용한 8주령 건성황반변 성 랫트 (rat) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 외부핵층 두께 보존효과 를 갖는 것으로 나'타났다 (실험예 6의 도 4 참조). 나아가, 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막박리에 대한 억제 효능을 평가하기 위하여 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002) 처리군에서는 모두 망 막구조가 정상적으로 유쩌되는 것으로 '나:；타났ᅵ다 (실험예 7의 도 5 및 도 6 참조) . 또한 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 퇴화에 대한 억제 효능을 평가하기 위하여 실험예 7>에서 사용한 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39(F001 및 F002)의 투여군에서는 망막 구조가 정상적으로 유지되고 있는 것으로 나타났다 (실험예 8의 도 7 참조). 나아가， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막층 두께감소 보호 효과를 평가하기 위하여 <실험예 7>에서 사용한 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델을 대상으로 실험을 수행한 결과， 실시예 39는 70-80%의 망막층 두께감소보호효과를 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 9의 도 8 참조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통 한 약물 효능을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， SI (Sodium Iodate)를 이용한 망막퇴화 모델에서 ERG 측정결과 A wave가 현저히 줄어들어 있었으며， 300 mcd에서 정상과 비교하여 50%로 감소하였음을 알 수 있다. 특히 , 점안투여된 실시예 39-F004(81%)의 약효능은 경구 투여된 비교예 3-HC(doxycycl ine, 31%)보다 현저한 망막 보호 효과를 갖는 것을 알 수 있었다 (실험예 10의 표 7， 도 9 및 도 10 참조).
나아가， 본 발명에 따른 실시예 39-F003 및 실시예 39-F004는 정상 (100%) 대비 각각 81.9%, 91.2%의 반응을 나타내는 것으로 확인되 고， 비교예 2-F001, 비교예 2-F002, 비교예 3—匪 및 비교예 3— HC이 정 상 (100%) 대비 각각 90.9%， 82.9%, 74.1% 및 66.9%의 반응을 나타내는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로， 본 발명에 따른 실시예 39- F003(81.9%) 및 실시예 39-F004(91.2¾ 는 비교예 3-MH(74.1%) 및 비교 예 3-HC(66.9%)보다 현저히 우수한 반웅을 나타내는 것으로 나타났다 (실험예 10의 도 11 참조). 또한， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 약 효능을 평가하기 위 하여 건성황반변성 피그 (pig) 모델과 망막 안저사진을 이용하여 실험 올 수행한 결과， 무처리군 (Veh)에서는 망막색소상피가 퇴화되어 맥락 막 혈관 (choroidal vessel)이 보이고 밝은 부위가 관찰되었다. 또한， 비교예 2-F001 (점안투여 ) 및 비교예 3-HC (경구투여 ). 투여군에서도 손 상된 부위 (*)가 관찰되었다. 하저만， 본 발명에 따른 실시예 39- F004(점안투여 )의 경우 정상적인 망막이 유지되고 있는 것으로 관찰되 었다 (실험예 11의 도 12 및 도 13 참조). 나아가， 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통한 약 효능을 평가하기 위하여 <실험예 11〉에서 사용한 건성황반변 성 피그 (pig) 모델을 대상으로 실험을 수행환 결과， 점샅군쎄서는 A wave 반웅이 관찰되었으나.， 비교예 2-F001 및 비교예 3-:HC가 투여된 군에서는 A wave가 감소되는 것으로 나타났다. 반면에， 실시예 39- F004 투여군에서는 모든 A wave가 보존되어 있는 것이 관찰됨으로써 비교예 2-F001 및 비교예 3-HC보다 망막에 대하여 우수한 보호효과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 12의 표 8， 도 14 및 도 15 참조). 【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다. <실시예 1> (4-브로모 -7-클로로싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일 ) (모 폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000025_0001
4-브로모—7-클로로싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq) 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 U% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.58 (s, 1H)， 7.81 (s, 1H) , 3.65.(s, 8H).
<실시예 2> (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2- 일) (모 외 제조
Figure imgf000026_0001
4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드
(1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 '('E.DC， 1.1 e; )， 1 -ᅵ하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적자하였다, 상온에서 밤 새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 13% 수율로 얻었다.
1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 9.13 (s, 1H)， 8.52 (s, 1H) , 7.55- 7.51 (m, 3H) , 7.26-7.20 (m, 2H)， 3.72 (s, 8H) .
<실시예 3> (4-브로모싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-일) (모폴리노)메 타논의 제조
Figure imgf000026_0002
4-브로모싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하아드록시벤조트라아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 9% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300丽 z, DMS0-d6) δ 9.30 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H)， 8.67 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H)， 3.65 (s, 8H) .
<실시예 4> (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-b]괴리딘 -2- 일) 의 제조
Figure imgf000027_0001
4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-b]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하어드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 '반웅을 종료세 ¾ 후， 물과 ： Et抛 c로 추출하고 유가충에 있는 소량의 물은 무수 MgSQ4를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 18% 수율로 얻었다 .
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 8.64 (d, 1H) , 7.57-7.53 (m, 3H) , 7.30 (d, 1H), 7.22 (t , 2H) , 3.72 (s, 8H) .
<실시예 5> (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리 딘 - -일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000027_0002
7-클로로 -4— (4-폴루오로페닐 )싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3_ 디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트 을들고 ^량！
물드의
리아졸 (HOBT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온 에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였 으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼 으로 분리하여 목적 화합물을 9% 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300丽 z, CDC13) δ 8.30 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 3.72 (s, 8H) .
<실시예 6> 모폴리노 (나프토 [1,2-b]싸이오펜 -2-일)메타논의 제 조
Figure imgf000028_0001
나프토 [1，2— b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해 시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디 、 、 . (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트푀아졸 (Ή0ΒΤ, 1.1 eq) 그 ΓΕΑ (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량 로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기충에 있는 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 테거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물 ^ 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 8.12 <d. 1H)， 7.93 ( d , 1Η) , 7.76 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.60-7.53 (m, 2H.)， 3.85-3.78 (m, 8H).
<실시예 Ί> 4-((4-(4-플루오 ¾페닐)벤초 [b]싸이오펜 -2-일)메틸) 모르
Figure imgf000028_0002
2- (클로로메틸 )-4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 (1 eq)을 를루엔에 용해시킨 후， 몰폴린 (1.04 eq)과 Na2C03 (2 eq)를 적가하고 환류 상태에서 밤새 교반하였다. EtOAc와 물로 세척 및 추출하고 유기 층에 있는 소량의 물을 MgS04로 제거한 후， 여과하고 감압 증류로 용 매를 날리고 컬럼 분리하여 목적 화합물을 35% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC 13) δ 7.79 (d, 1H) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 7.36-7.31 (m, 1H) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 7.19—7.16 (m, 2H), 3.75- 3.70 (m, 6Ή) , 2.53-2.50 (m, 4H) .
<실시예 8> 4-(4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카보닐 )모 르폴린 - -카복실릭 액시드의 제조
Figure imgf000029_0001
메틸 4- ( 4- ( 4-플루오로페닐)벤조 [ b ]짜이오펜 -2-카보닐)모르폴린 -3-카복시레이트 (1 e(i)를 THF에 녹인 후, 2N 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 3 eq)를 적가하고 30°C에서 교반하였다. 반응액을 상온으로 식 힌 후， 반웅액을 산성으로 조절한 후， EtOAc로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 MgS04로 제거하고 감압 증류로 용매 를 제거한 후， 진^ 건조.하여 ᅵ목적 화합물을 :59% 수율로 얻었다.
1H NMR (3001Hz, DMS0-d6) δ 8.00-7.85 ( m , 2H) , 7.59-7.27 (m
6Η) , 4.32 (brs, 1Η) , 4.02 (brs, 1Η)' 3.61-3.36 (m, 4H) .
<실시예 9> (4-(1Η-인돌 -5-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)
Figure imgf000029_0002
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)과 1H-인돌 -5-일보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하거나 적절한 용매로 결정화하여 목적 화합물을 48% 수율로 얻었 다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 8.30 (brs, 1H) , 7.82-7.80 (m, 2H) 7.66 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H)， 7.37 (d, 1H)， 7.30 (t , 1H) , 6.63 (s, 1H)， 3.72-3.70 (m, 8H) .
<실시예 10> N-(4-(2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4- 일)페닐) 트아미드의 제조
Figure imgf000030_0001
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라 · ：0：) , 0.a2'eq)과 4-.아세트 .아 '미도 '페닐보로닉 액 시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네어트 (2M Na2C¾) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페아트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하거나 적절한 용매로 결정화하여 목적 화합물을 31% 수율 로 얻었다.
1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.84 (d, 1H) , 7.63-7.58 (m, 3Η) , 7.51-7.43 (m, 3Η)， 7.37 (d, 1H) , 3.73 (d, 8H) , 2.23 (s, 3H) .
<실시예 11> (5-히드록시 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제
Figure imgf000030_0002
5-히드록시 -1H-인돌 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필 )카보디이미 드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물 로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제 거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 43% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, DMS0-d6) δ 11.80 (s, IH) , 7.64 (s, IH) , 7.44 (d, IH), 7.20 (d, IH)， 6.79 (s, IH)， 3.74-3.66 (m, 8H) . -IH-인돌 -2-일) (모폴리노)메타논의
Figure imgf000031_0001
5-클로로 -1H-인돌— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-C3-디메털아미노프로필)카보디어미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (HO'BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후 소량의 물로 반 응을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 61% 수율 로 얻었다.
IH NMR (300MHz, ©MSQ-d6) δ 7.65 (d, IH) , 7.43 (d, IH) ,
7.19 (dd, IH) , 6.79 (s, IH)， 3.74 (s, 4H) , 3.66 (d, 4H) .
<실시예 13> (5-메틸 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모홀리노)메타 논의
Figure imgf000031_0002
5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸ᅳ2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 8¾» 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300丽 z, CDC13) δ 7.68 (d. 1H)， 7.40 (d, IH) 7.13 (m, 2H), 3.83 (brs, 8H)， 2.49 (d, 3H)
<실시예 14> (5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메 타논의 제조
^
Figure imgf000032_0001
5-브로모 1H-벤조 [d]이미다졸 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 29% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.77-7.65 (m. 1H) , 7.43-7.41 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 8H) .
<실시예 15> 벤조퓨란 -2-일 (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000032_0002
벤조퓨란 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료 시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 38% 수율로 얻 었다.
1H 丽 R (300匪 z, CDC13) δ 7,66 (d. 1H) , 7.52 (d, 1Η) , 7.41 (t , 1H), 7.29 (s, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 3.88 (brs, 4)， 3.79 (d, 4H).
<실시예 16> (5-브로모벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000033_0001
5-브로모벤조퓨란 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3ᅳ(3-디메탈아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제가하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 46% 수율 로 얻었다. ^
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.79 (d. 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H) , 3.86 (brs, 4H) , 3.79 (brs, 4H) .
<실시예 17> (4,6-디메털벤조 [bil싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타
Figure imgf000033_0002
4,6-디메틸벤조 [b]싸이오펜ᅳ 2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기충에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 41% 수율로 얻었다.
1H 画 R (300丽 z, CDC13) δ 7.53 (s, 1H) , 7.46 (s, 1Η) , 7.00 (s, 1H) , 3.79-3.74 (m, 8H), 2.56 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
<실시예 18> (6, 7-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논의 제조
Figure imgf000033_0003
6，그디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며ᅳ 감압 증류하여 용 매를 제거하고 잔공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 53% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.56 (d, 1H)， 7.45 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 3.81-3.74 (m, 8H) , 2.47 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
<실시예 19> (6-메특시벤조 [bl싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 의 제조
Figure imgf000034_0001
6ᅳ메록시벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용 해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1ᅳ하이드록시벤조트리아졸 (H0BT
그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교
량의 물로 반웅을 종료시 ¾ 후， 물과 E.t Qkc로 추출하고 융 7: 1류반츠목
소량의 물은 무수 1
MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증 하에적
후 1여 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 ^화，있 e 물을 33% 수율로 얻었다. ^소는용합
1H NMR (30( Hz , DMS0-d6) δ 7.18 (d, 1H) , 7.67 1H) 7.58 (s , 1H) , 7.06 (d, 1H)， 3.83 (s, 3H)， 3.68-3.66 (m,
Figure imgf000034_0002
<실시예 20> Ν,Ν-디에틸 -2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-카복스아마이드의 제조
Figure imgf000034_0003
4- (디에틸카바모일)벤조 [b]싸이오펜 -2ᅳ카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (ED (：， 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 20% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.86 (d, 1H)， 7.41 (t , 2H)， 7.32. (d, 1H), 3.73 (s, 8H) , 3.63 (d, 2H)， 3.16 (s, 2H), 1.28 (t , 3H) , 1.04 (d, 3H) .
< > (5-메틸 -IH-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000035_0001
5-메틸 -1H-인돌 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3—디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1—하이드특시벤조트리아졸 (ΉΟΒΤ, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교한 후, 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 잔공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 56% 수율 ,로 얻었다.
：., IH NMR im z , :BMS0— d6) δ 7,35 ：(¾ , ΊΗ)， 7.28 (d, 1Η)，
7.02 (d, IH) , 6.7G (s , IH) , 3.73-3.64 (m, 8fl) , 2.36 (s, 3H) . -메특시 -IH-인돌 -2-일) (모폴리노)메타논의
Figure imgf000035_0002
5-메톡시 -1H-인돌— 2—카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 57% 수율 로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, DMS0-d6) δ 7.32 (d, IH)， 7.05 (s, IH) , 6.85 (d, IH), 6.71 (s, IH)， 3.74 (s, IH) , 3.64 (s, 8H) . <실시예 23> (IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) (모폴리노)메타논의 제
Figure imgf000036_0001
1Hᅳ벤조 [d]이미다졸 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키 고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미 드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물 로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유가층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제 거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 22% 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300丽 z, CDC13) δ 7.81 (d. IH) , 7.52 (d, 1Ή) , 7.35 (t , 2Η) , 3.86-2.83 (m, 8Η) . <실시예 24> (5-메톡시 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메 타
Figure imgf000036_0002
5-메특시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2—카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰를현 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메될아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하아드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 16% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.67 (d. 1H)， 6.97-6.93 (m, 2H)， 3.87 (s, 3H)， 3.83 (brs, 8H) .
<실시예 25> (1-메틸 -1H-인돌 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000036_0003
1ᅳ메틸 -1H-인돌 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 2 수율 로 얻었다.
1H NMR (300匪 z, DMS0-d6) δ 7.59 (d, 2H)， 7.50 (d, 2H)， 7.23 (t , 1Η), 7.07 (t , 1H) , 3.74 (s, 1H) , 3.62 (s, 8H) .
<실사예 26> (5-메록시벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논의
Figure imgf000037_0001
5-메록시벤조퓨란 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸— 3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 응을 종료시킨 후ᅳ 물과 c로 추출하교 유켜충에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 50% 수율 로 얻었다.
1H NMR (3'00'MHz, GDC 13) δ 7.40 (d. 1Ή) , 7.29 (s, IH)， 7.06 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 3.87 (brs, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 3.79-3.76 (m, 4H) .
< 27> (6-메틸벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논의
Figure imgf000037_0002
6-메틸벤조퓨란 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸— 3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1—하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반 웅올 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 58% 수율 로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.52 (d. 1H)， 7.32 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, 1H) , 3.88 (brs, 4H) , 3.79-3.78 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) .
<실시예 28> (5-아미노벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 의
Figure imgf000038_0001
5-아미노벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용 해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1ᅳ하어드록시벤조트리:아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차폐로 적가하였다. 상온메서 밤새 교반 후, 소 량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 38% 수율로 얻었다.
匪 R (:300腿. z 腿 S0-d6:) δ 7.5:8 .(d, .7.42 (s, 1H)，
96 (s, 1H) , 6.79 (d, 110， 5.15 (s, 2H) , 3.62 (s, 8H) .
<실시예 29> (7-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 체
Figure imgf000038_0002
7-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용 해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소 량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용 매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합 물을 48% 수율로 얻었다.
1H NMR (300丽 z, 匪 SOd6) δ 7.95 (d, 1H)， 7.90 (s, 1H)， 7.70 (d, 1H) , 3.66-3.65 (m, 8H) . <실시예 30> (4-(2-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노
Figure imgf000039_0001
4ᅳ(2-플루오로쩨닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3_(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC， ： LI eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT， 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 :Mg.S04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 33% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.89-7.77 (m, 1H) , 7.60-7.25 (m, 4H) , 7.28-7.18 (m, 2H)， 3.79-3.72 (m, 8Η') .
<실시예 31> (4- (빠이페닐 -4-일 )벤「조: b]싸쩨오편 1-2-일 ) (모폴리 노)메
Figure imgf000039_0002
4- (바이페닐 -4-일)벤조 [b]싸이오펜—2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BTᅳ 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 18% 수율로 얻었다. 1H NMR (300丽 z, DMS0-d6) δ 8.08 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H) 7.42-7.38 (m, 1H) , 3.64-3.62 (m, 8H) .
<실시예 32> 모폴리노 (4-p-를릴벤조 [bl싸이오펜 -2-일 )메타논의 제조
Figure imgf000040_0001
(4-브로모벤조： [b]싸이오펜 -2-일) (모폴푀노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， ;Q.02eq)와 P-를렬보로닉 엑^드 (1.1 eq) 및 2M 소듬 카보네이트 (2'M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설페 이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 .ᅳ56¾ 수을로 얻었 '다 .
1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 7.80 (t, 1H ) , 7.60 (s, 1H) , 7.48-
7.43 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.31-7.23 (m, 2H) , 3.79-3.72 (m, 8H) ;
2.44 (s, 3H) .
<실시예 33> 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐 )벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )벤 조익 액시드의 제조
Figure imgf000040_0002
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 4-보로노벤조익 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듭 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 작가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설페 이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬람으로 분 리하여 목적 화합물 '을 57% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.10-7.93 (m, 3H)， 7.57 (s, 1H) 7.53-7.39 (m, 4H) , 3.60-3.58 (m, 8H) .
<실시예 34> (4-(4-메톡시페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메
Figure imgf000041_0001
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에떼르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0), 0.02eq)와 4-메특시페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네 A]트 <2·Μ Na2C03') 수용액 (5 eq)을 적가하 고 5C C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매 ¾ 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 7.81 (d, 1H) . 7.60 (s, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H) , 7.02 (d, 2H)， 3.88 (s, 3H)， 3.74-3.72 (m, 8H) .
<실시예 35> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (피를리 딘 -1-일)메타논의 제조
Figure imgf000041_0002
4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를 讓 F에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 2?Λ 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.84 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H)， 7.53- 7.43 (m, 3H) , 7.32 (d, 1H) , 7.17 (t , 2H)， 3.70 (t , 4H) , 1.97 (s ,
<실시예 36> (4-(3-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메
Figure imgf000042_0001
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 ； (：職 E ᅵ 용쒜시 ¾1 후， Pd(P¾3)4 (해트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02e:q)와 3-플루오로페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듬 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이 B (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 53¾ 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.87 (d, 1H)， 7.57 (s , 1H) , 7.50-
7.30 (m, 4H) , 7.22-7.10 (m, 2H) , 3.74-3.73 (m, 8H) .
<실시예 37> (4-아미노피페리딘 -1-일) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000043_0001
4-(4—플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 피페리딘 -4-아민 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 51% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz， D¥SO_ '6) δ 8.08 '(d, 1Ή) , 7.68-7.63 (m, 2Η) ,
7.58-7.51 (m, 2Η) , 7.45-7.33 (m, 3Η) , 4.26 (brs, 2Η) , 3.30 (brs, 1Η) , 3.06-2.96 (m, 2H) , 2.72-2.71 (m, 2H)， 2.01-1.98 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H) . <실시예 38> (4-:(4-훑루오로페닐)벤조뻬싸이오펜 -2-일 ) (피페라 진 -1-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000043_0002
4-(4—플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 피페라진 하이드로클로라이드 (1.01 eq)과 1-에틸- 3_(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시 벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc 로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거 하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 51% 수율로 얻었다 . 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.03 (brs, 1H) , 8.07 (d, 1H), 7.67-7.57 (m,2H) , 7.54-7.51 (m, 1H) , 7.44-7.32 (m, 2H)， 3.83 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.15 (s, 2H)， 2.48 (s, 2H) .
<실시예 39> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메
Figure imgf000044_0001
4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오 _2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키교， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필 )카보디이미드 ( EDC， 1.1 e q ) , 1-하 ^드록시벤조트리아졸 (Ή0ΒΤ， 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 ≠, 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류 ： 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 8·.9¾ 수율로 ^—었다:.
1H NMR (3.00MHz, ;DMS0-G16) δ 8. Θ 8 (d, 1Η)， 7.67-7.63 (m, 2H) , 7.57-7.52 (m, 2.H) , 7.45 (d, 1H)， 7.40-7.34 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 8H) . <실사예 40> (5-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메
Figure imgf000044_0002
-2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 4-플루오로페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설
하후에；적
43 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 52% 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.61- 7.56 (m, 3H) , 7.52 (s, 1H) , 7.18-7.12 (m, 2H) , 3.79-3.70 (m, 8H) .
<실시예 41> (4- (바이꽤닐 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메 조
Figure imgf000045_0001
4ᅳ (바이페닐 -3-일)벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시커고， 몰:폴린 (1.0.1 eq)과 1-에틸 -3-(3-디、메털아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1 eq) 그라고 TEA (3 eq)을 차례로 쩍가하였다. 상은에서 밤새 교반 ， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 았는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 여 용매를 제게하고 진공 건조하였다. L 후， 컬럼으로 분리하여 목 화합물을 2\ 수율로 얻었다 .
1H 丽 R (300丽 CDC13) δ 7.86 (d, 1H)， 7.76 (s, 1H) , 7.62 (t , 5H) , 7.57-7.37 (m, 6Η) , 3.74 (t , 8Η) . <실시예 42> (4-(3-아미노페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메
Figure imgf000045_0002
4-(3—아미노페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3_디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 10% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMS0~d6) δ 8.01 (d, 1H)， 7.60 (s, 1H) , 7.51 (t , 1H) , 7.38 (d, 1H), 7.15 (t , 1H) , 6.76-6.62 (m, 3H) , 3.63 (m, 8H) .
<실시예 43> 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일)벤
Figure imgf000046_0001
(4-브로모벤조 [b]짜이오 ;펜-2-일 ) (모폴리노)메타논 (4 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 0.02eq)와 4—카바모일페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네어트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후.， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하교 응 여깩을 물과 에틸아세테어트 CE.tOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슴 설 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.11-8.08 (m, 2H)， 8.05 (d, 2H)
7.70 (d, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.50—7.46 (m, 2H)， 3.64-3.62 (m, 8H) .
<실시예 44> (4-(4-히드록시페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)
Figure imgf000046_0002
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후, Pd(PPh3)4 (테흐라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02eq)와 4-히드록시페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후, 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 35% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.81 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H)， 7.46- 7.29 (m, 4H) , 6.95 (d, 2H)， 3.73-3.72 (m, 8H) .
<실시예 45> 모풀리노 (4-(4- (트리플루오로메톡시)페닐)벤조 [b] 싸이오 -2-일)메타논의 제조
Figure imgf000047_0001
(4-브로모쎈조, [b 싸어오 ¾，2-、일). (모 -폴리노')꿰타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 »E)에 용해시킨 후， Pd'(.PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라 (0)， 0.02eq)와 4- (트리풀루오로메특시 )페닐 보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하 50°C에서 밤새 S반하였다. 반웅액을 상은으로 식 힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세 테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무 수 마그네슘 설페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 46% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.86 (d, 1H) , 7.57-7.54 (m, 3H) , 7.48 (t, 1H) , 7.37-7.32 (m, 3H) , 3.73-3.72 (m, 8H) .
<실시예 46> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (옥사졸 리딘 -3-일)메타논의 제조
Figure imgf000048_0001
4ᅳ(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 옥사졸리딘 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노 프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압, 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 37% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC 13) δ 7.84-7.80 (m, II) , 7/65 (s, 1H),
7.51 (m, 3H) , 7.33 (d, 1Ή) , 7.16 (t , 2Ή)， 3.86 (brs, ¾M) , 3.71 (t , 2H) , 3.24 (brs, 2H) .
<실시예 47> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (피페리 딘 -1-일)메타논의 제조
Figure imgf000048_0002
4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시드 (leq)를
DMF에 용해시키고， 피페리딘 (1.01 eq)과 1—에틸 -3-(3-디메틸아미노프 로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 23% 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300腿 z, DMS0-d6) δ 7.84 (d, 1H)， 7.53-7.42 (m, 4H)，
7.34-7.32 (m, 1H)， 7.20-7.14 (m, 2H) , 3.65 (s, 4H)， 1.68 (m, 6H) . <실시예 48> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (4-히드 툭시 -1-일)메타논의 제조
Figure imgf000049_0001
4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 피페리딘 -4-올 (1.01 eq)과 1-에틸 -3— (3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgSO4를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건'조하 다 . 그 후 , 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 56% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.84 (d, 1H) , 7.52-7.42 (m, 4H)， 7.35 (d, 1H) , 7.19-7.14 (m, 2H)， 4.01-4.00 (m, 3H) , 3.46-3.37 (m, 2H), 1.91 (brs, 2H) , 1.57-1.51 (m, 2H)..
<실시예 49> (4-(4-플루오로페닐)벤조； [b]싸이오펜 -2-일) (4-메틸 피페 -1-일)메타는 하이드로클로라이드의 제조
)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 1-메틸피페라진 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 45<¾ 수율로 얻었다. 1H 丽 R (300匪 z, DMS0-d6) δ 8.08 (d, 1H) , 7.68-7.53 (m, 4H) 7.45-7.33 (m, 3H) , 3.31 (s, 8H) , 2.75 (s, 3H) .
<실시예 50> (4-(4- (메틸싸이오)페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모 폴리노
Figure imgf000050_0001
4-브로모벤조 [b]싸어오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디메 틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트 리페닐포스핀 )팔쫘듐 .:(0)， 0.02e:g)와 4- (쩨릴싸어오)페닐보로닉 엑시 드 (1.1 eq) 및 2¾1 소듐 카보네이트 (2M :Na2.C03) 수용액 (5 eq)을 적 가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 식힌 후， 셀라 이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 ᅳ화、합 -물을 1:¾ 수율로 、얻'었다.
1H NMR (3彻顧 z, CDC13) δ 7.83 (d, 1H) , 7.60-7.58 (m, 1)， 7.49-7.44 (m, 3H) , .7.38 (s, 2)， 7.35 (s, 1H)， 3.79—3.72 (m, 8H) , 2.55 (s, 3H) . <실시예 51>' (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (싸이오 모폴리노 논의 제조
Figure imgf000050_0002
4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 싸이오몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 26% 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300MHz, DMS0-d6) δ 8.06 (d, 1H) , 7.67-7.62 (m, 2H) 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.44-7.33 (m, 4H) , 3.87-3.84 (m, 4H) , 2.67- 2.65 (m, 4H) .
<실시예 52> (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (1,4-옥 사제판 -4-일) 논의 제조
Figure imgf000051_0001
4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 1，4- 사제판 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 T£A <3 'eq)을 차례로 '적자하였！다 . 상은에서 밤 '새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 36% 수을로 얻'었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.85 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 4H) ,
7.35-7.33 (m, 1H) , 7.20-7.14 (m, 2H)， 3.89-3.77 (m, 10H) .
<실시예 53> (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2- 제조
Figure imgf000051_0002
7-클로로 -4-C4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜— 2-카복실릭 엑시 드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 _3-(3ᅳ디메 틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1ᅳ하이드록시벤조트리아 졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하 고 유기충에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 25% 수율로 얻었다.
1H NMR (300丽 z, CDC13) δ 7.56 (s, 1H) , 7.48 (tᅳ 2H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 1H) , 7.18 (t , 2H) , 3.73 (s, 8H) .
<실사예 54> (4-(4-브로모페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노)메
Figure imgf000052_0001
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후, Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀 發파 " CO), 0.02eq.)와 .4-.브로모페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M 32003) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후， 셀라이트 를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슘 설 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후, 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 2Vk 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300腿 zᅳ CDC13) δ 7.85 (d, 1H)， 7.62 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (t , 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 3.73 (s, 8H) . <실사예 55> (4-(6-메톡시피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논의 제조
후하에적；
51
Figure imgf000053_0001
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후, Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02eq)와 6-메톡시꾀리딘 -3-일보로닉 액시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 ( MgS04 )로 제거하코 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물을 31% 수율로 얻었다.
1H 画 R (300MHz, CDC13) δ 8.33 (s. 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.75 (dd, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 4.01 (s, 3H)， 3.73 (d, 8H) . <실시예 ;5β> 플루오로행!질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메타논의 제조
Figure imgf000053_0002
4_(3-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 액시드 (leq)를 DMF에 용해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1_하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 '차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 ， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으몌 감압 증류 여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 화합물을 31% 수율로 얻었다. 1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 7.80 (d, 1H) , 7.42 (q, 2H) , 7.26 (t , 2H) , 7.00 (d, 1H) , 6.91 (q, 2H) , 4.33 (s, 2H), 3.72 (s, 8H) .
<실시예 57> (4—(2，4-디플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모 폴리노
Figure imgf000054_0001
4-(2，4-디플루오로벤질 )벤조: [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드
(leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 1.1 eq) , 1-하어드록시'벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA '(3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 17% 수율로 얻었다. .
1H NMR ( 300MHz， 5 기 5 ('d, 1H), 7.52 ½ , 1H) , 7.35
(t , 1H) , 7.17 (d, 1Η) , 6.99 (t , 1M) , 6.85-6.73 (m, 2·'Η) , 4.26 (s, 2H) , 3.73 (s, 8H) .
<실시예 58> ( 4- ( 2 , 4-디 "루오로훼닐아미노)벤조 [ b]싸이오펜 -2- 일) (모
Figure imgf000054_0002
4-(2，4-디폴루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시 드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3ᅳ디메 틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아 졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후 , 물과 EtOAc로 추출하
:후에하적；
53 고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 22¾ 수율로 얻었다ᅳ
1H 匪 R (300MHz, CDC 13) δ 7.50 (d, 2H) , 7.31 (t , 1H)， 7.1.5- 7.07 (m, 1H) , 7.0 (d, 1H)， 6.96-6.90 (td, 1H) , 6.80 (t , 1H) , 5.87 (s, 1H) , 3.75 (d, 8H). 22%
<실시예 59> (4-(4-플루오로페녹시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴 리노)
Figure imgf000055_0001
4-(4-플루오로페녹시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-카 실릭 엑시드 (leq) 를 DMF에 용해시키고， 몰플린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3_(3-디메틸아미노 프로필)카보디어미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT 1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 ， 소량의 물로 '반용、을 종료서킨 후 , 물과 tQAc로 추출하고 유기층 있는 소량의 물은 무수 ¾S04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 화합물을 52% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.57 (d, 2Ή)， 7.30 (t , 1Η)， 7.06- 7.03 (m, 4H) , 6.74 (d, 1Η) , 3.79-3.73 (m, 8H) .
<실시예 60> (4-(4-플루오로페네틸)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (모폴 리노)
Figure imgf000055_0002
4-(4-플루오로페네틸)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq) 를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3— (3-디메틸아미노 프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (Η0ΒΤ 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 9% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.57 (s, 1H)， 7.41 (d, 1H) , 7.34- 7.10 (m, 4H) , 7.01 (t, 1H)， 6.74 (d, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 3.77 (d, 3H), 3.16 (t, 2H).
<실시예 61> (4-(4-플루오로벤질옥시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-알) (모 폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000056_0001
4-(4-플루오로벤질옥시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 _3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 60% 수율로 얻었다.
1H NMR (300匪 z, CDC13) δ 7.69 (s, 1H)， 7.45 (m, 3H) , 7.34 (t , 1H), 7.11 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H)， 5.19 (s, 2H) , 3.80 (m, 8H) .
<실시예 62> (4-(4-플루오로벤질설포닐)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000057_0001
4-(4-플루오로벤질설포닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 _3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후, 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 ¾S04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 60.5% 수율로 얻었다.
1H NMR (30( Hz, CDC13) δ 8. (d, 1Ή)， 7.84 (s, IH) , 7.79 (d, 1H) , 7.48 (t , 1H) , 6.93 (mᅳ 4H) , 4.37 (s, 2H)， 3.76 (s, 6H) .
<실시예 63> (4-(2, 4-디플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모
Figure imgf000057_0002
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 2,4-디플루오로페닐보로닉 엑 시드 (l.l eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)올 적가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상은으로 식힌 후, 샐 라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물을 51% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300丽 z, CDC13) δ 7.89 (d, 1H)， 7.79 (d, 1H) , 7.60-
7.55 (m, 1H) , 7.50-7.23 (m, 4H)， 3.79-3.72 (m, 8H) . <실시예 64> 메틸 4-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4- 일 )벤 조
Figure imgf000058_0001
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에꿰르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(.PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eci)와 4ᅳ (메록시설피닐)페닐보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네어트 (2M Na2CO3) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교반하몄다. 반응짹을 상은으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반응 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설쩨이트 (¾S04)로 제거하고 감쌉 증류로 용매를 제거한 후, 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물올 66¾ 수을로 얻었다.
NMR (30Θ;ΜΗζ, CiC13) S :8..·Θ·7 (： d„ 2:H), 7.91 (d, MI),
(d, 2H) , 7.53-7.7.5 (m, 2H), 7.40 (dᅳ 1JO ., 3.73 (br s， 8H)， 3.14 (s,
<실시예 6¾> (7-(4-를루오로페닐)벤 S[b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메
Figure imgf000058_0002
7-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 36¾ 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300MHz, DMS으 d6) δ 7.93 (d, 1H)， 7.82 (s, 1H) 7.76-7.19 (m, 2H) , 7.54 (t , 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.40-7.34 (m, 2H) 3.65-3.63 (m, 8H) .
<실시예 66> (4-(6-플루오로피리딘 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000059_0001
(4ᅳ브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴라노)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 쉐테르 (画 E )에 용해서 후， P:d (PPh3 ) 4 (테트라키스 (트리페닐포스 -핀 )팔라듐 ίΌ), O.O2e.q)와 6-플루오로피리딘— 3-일보로닉 액시드 하이드로클로라이드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반응액 을 상온으로 식힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 ；마그네슘 설쩨어트 'GM S¾,로 체 /거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분푀하여 목적 화합물을 54% 수율로 얻었 다.
8.39 (s, 1H) , 7.99-7.89 (m, 2H) , 7.53-7.47 (m, 2H) , 7.37 (d 1H), 7.10 (d, ΓΗ) , 3.73 (s, 8Ή) .
<실시예 67> (4-(4-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메
Figure imgf000059_0002
4-(4—플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eQ)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 51% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (30( Hz, CDC13) δ 7.74 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.35 (t , 1H) , 7.18-7.10 (m, 4H) , 6.95 (t , 1H) , 4.27 (s, 2H) , 3.68 (s, 8H) .
<실시예 68> (4-(4-플루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모
Figure imgf000060_0001
4-(4-플루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (leq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 ( 1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아 미노프로필)카보디이미드 ( ED.C， 1.1 eq -)， 1- 어드톡세 ,벤조트 ,리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 e:q)을 차례로 적차하였다. 상은에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하: i 진공 건쵸하였다. ZL 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 26¾» 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.48 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.01 (dd, 4H) , 5.94 (s, 1H) , 3.74 (d, 8H).
<실시예 69> (4-((4-플루오로페닐) (메틸 )아미노)벤조 [b]싸이오 펜 -2-일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000060_0002
(4-(4—폴루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메ᅵ 타논 (1 eq)을 THF에 녹인 후， 0°C에서 소듐 하이드라이드 (NaH, 1.1 eq)를 적가한 후， 교반하였다. 그 후， 반웅액에 메틸 아이도다이드 (Mel, 1.1 eq)를 적가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc로 세척 및 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 69% 수율로 얻었다.
1H 丽 R (300薩 z, CDC13) δ 7.61 (d, 1H)， 7.41 (t , 1Η)， 7.14 (d, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.91 (t , 2H)， 6.77 (q, 2H) , 3.62 (s, 8H) , 3.39 (s, 3H) .
<실시예 70> 4-플루오로 -N-(2- (모르폴린 -4-카르보닐)벤조 [b]싸 이오펜 -4-일)벤젠설폰아마이드의 제조
Figure imgf000061_0001
4-(4-플루오로페 '닐설폰아꾀 £ ^벤조! 싸쪠； ¾1-2-카복실릭 엑시 드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 '(l.Ql eq)과 1-에틸 -3-(3-디메 틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq)., 1-하이드록시벤조트리아 졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하 고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분 리하여 목적 화합물을 19% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 8.00 (s. 1H)， 7.71 (s, 1H) , 7.66- 7.60 (m, 3H) , 7.29 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.93 (t , 2H), 3.74 (brs 8H).
<실사예 71> (4-(4-플루오로벤질싸이오)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000062_0001
4-(4-플투오로벤질싸이오)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3_(3_디메틸 아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 견조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적 화합물을 58.8% 수율로 얻었다 .
1H 匪 R (300MHz, CDC13) δ 7.75 (d, 1H)， 7.63 (s, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 7.16 (t , 2H) , 6.93 (t , 2H)， 4.12 (s, 2H) , 3.77 (d, 8H).
<실시예 72> 1-메틸 -5-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜- -일 ) -1H-피를 ^2 ^보니트필^ 碌조
Figure imgf000062_0002
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) 르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)， 0.02eq)와 5-시아노 -1-메틸 -1H-피를 -2— 일보로닉 액시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 식 힌 후， 셀라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세 테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무 수 마그네슘 설페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 39% 수을로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.93 (d, 1H)， 7.49 (t , 1H)， 7.36- 7.31 (m, 2H) , 6.93 (d, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 3.74-3.63 (m, 11H) .
<실시예 73> (4-(l-메틸 -1H-피라졸 -4-일)벤조 [b]싸이오펜 -2- 일) (모 조
Figure imgf000063_0001
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (腿: E)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 0.02eQ)와 1 메틸 -1H-피라졸 -4-일보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M :Ea2CQ3) 수용멕 (5 eq)을 적가하고 50°C에서 밤새 교한하였다. 반응액 ： 상온으로 식힌 후， 셀 라이트를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에탈아세테이트 (EtOAc)로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그 네슘 설페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬 럼으로 분리하여 목적 화합물을 45% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, C .Cil,3,) ':δ V. 3 .(.d., H.)， 7.씨 ； Gd, Ί'Η)， 7.49
(t , 1H) , 7.36-7.35 (m, 2Ή) , ：6.39 (d, 1Ή)， 3.78-3.73 (m, 11H) .
교증기
<실시예 74> 모폴뫼노 (4- (싸이오펜 -2-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 T층류반),
Figure imgf000063_0002
4- (싸이오펜 -2-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF에 용해시키고， 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3_디메틸아미노프로 필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 후， 소량의 물로 반옹을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목 적 화합물을 53% 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.88 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 3.76 (d, 8H) .
<실시예 75> (4- (퓨란 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메 타논의
Figure imgf000064_0001
4- (퓨란 -3-일)벤조 [b]싸어오펜 -2-카복실릭 엑시드 (1 eq)를 DMF 에 용해시키고， 몰촐련 (.1/01 eq)과 1-에털 _3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 TEA (3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반응을 종료시킨 후， 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있 는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하 JI 진공 ¾^하 ^다. 그 후， 컬^으로 분리하여 목적 화 합물을 71% 수율로 얻었다 .
1H 丽 R (300匪 z, CDC13) δ 7.79 (d, 1H) , 7.71 (d, 2Η)， 7.57 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 6.72 (s, 1H)， 3.76 (d, 8H) . <실시예 76> 모폴리노 (4- (싸이오펜 -3-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) 메타논 제조
Figure imgf000064_0002
(4-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모르폴린)메타논 (1 eq)를 디 메틸렌 글리콜 에테르 (DME)에 용해시킨 후， Pd(PPh3)4 (테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (0)， 0.02eq)와 싸이오펜 -3-일보로닉 엑시드 (1.1 eq) 및 2M 소듐 카보네이트 (2M Na2C03) 수용액 (5 eq)을 적가하 고 50°C에서 밤새 교반하였다. 반웅액을 상온으로 식힌 후， 셀라아트 를 통과시키면서 여과하고 반웅 여액을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척 및 추출하였다. 유기층에 있는 소량의 물을 무수 마그네슴 설 페이트 (MgS04)로 제거하고 감압 증류로 용매를 제거한 후， 컬럼으로 분리하여 목적 화합물을 83% 수율로 얻었다.
1H 匪 R (300匪 z, CDC13) δ 7.88 (s, 1H)， 7.82 (d, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.17 (t , 1H) , 3.76 (d, 8H) .
<비교예 1> 5-((lH-인돌 -3-일 )메틸) -3-메틸 -2-싸이옥소이미다졸 리딘 -4- -1)의 제조
Figure imgf000065_0001
상기 바교예 1을 KDR Biotech사에서 구입하여 사용하였다.
<비교예 2> 5-((7-클로로 -1H-인돌 -3-일 )메틸) -3-메틸이미다졸리 딘 -2,4- -ls)'의 쩨조
Figure imgf000065_0002
상기 비교예 2를 Biovision사에서 구입하여 사용하였다.
<비교예 3> 독시사이클린 (doxycycline)의 제조
Figure imgf000066_0001
상기 비교예 3을 Drug Store 24h사에서 구입하여 사용하였다. 하기 표 1에 실시예 1-76에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정 리하여 나타내었다.
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
S9
Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000068_0001
99
/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000069_0001
Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000070_0001
Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000071_0001
Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
IL
.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
<실험예 1> RIPKKReceptorᅳ interact ing serine/threonine" protein kinase 1) 억제 활성 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonine— protein kinase 1) 억제 활성을 평가하기 위하여 하 기와 같은 실험을 수행하였다.
HEK 293(Human Embryonic Kidney 293) 세포 용해물에서 면역침 강된 RIPK1 효소를 키나제로 사용하였으며， 실험 방법은 Cell.12; 137(6) :1112— 23(2009)에 기재한 방법으로 수행하였다. HEK293 세포주에 RIPK1 단백질을 과발현시킨 후， 용해 완충액 (lysis buffer )(50 mM Tris-Cl [ H 8.0] , 150 mM NaCl , 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 (PMSF))를 첨가하여 세포를 파쇄 시켰다. 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액을 분리한 후， RIPKl 단일클론항체 (610459， BD Bioscience) 및 A/G 아가로오즈 비드 (sc-2003, Santa Cruz Biotechnology)를 첨가하여 4 °C 교반기에서 12 시간 동안 면역침강시켰다. 면역복합체는 용해 완층액으로 2회 세척하고， 키나제 분석
(kinase- assay) 완층액 (20 -mM MEPES [pH7.6] , 2 mM DTT, 1 mM NaF, ImM Na3Vo4, 20 mM β -글리세로포스페이트 ( β -glycerophosphat e)， 20 mM PNPP, 20 mM MgCl2, 20 mM MnCl2, 1 mM벤자미디에 (Benzamidie)， 1 mM EDTA)으로 최종 세척하였다. RIPKl 면역침강물에 키나제 분석 완층 액과 화합물을 넣고 24°C 항온수조에서 15분간 반응시킨 후， 추가로 100 μ M ATP 및 10 μ Ci [32Ρ] γᅳ ATP를 첨가하여 30분 동안 30C에서 반웅시켰다. 키나제 분석 완충액으로 1회 세척하고， 단백질 로딩 버퍼 를 첨가하여 3분간 100°C에서 가열한 후ᅳ 8¾ SDS-PAGE 젤에 로딩하였 다. 인산화된 RIPK1의 방사능 이미지는 FLA-7000(GE healthcare) 분석 장비로 탐지하였고， 이미지 콴트 (image Quant) TL 프로그램 이용하여 숫치화하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Z9S.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV 61 22.5 土 12.0
62 82.5 土 5.0
63 1.5 土 0.7
64 83.6 士 12.7
65 67.0 土 0.0
66 11.5 土 4.9
67 49.5 土 3.5
68 33.5 土 12.0
69 22.5 士 16.3
70 65.0 士 32.5
71 87.0 士 4.2
72 7.0 土 8.5
73 22.0 士 19.8
74 4.0 ± 0.0
75 3.5 土 3.5
76 1.5 ± :0.7 상기 표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예
들은 RIPK1에 대하여 억제활성을 갖는 것으로 나타난다 . 보다
으로， 본 발명에 따른 실시예 2， 4， 6， 22， 25， 30， 32, 34,
37, 39, 42, 44, 46, 47， 48， 49， 50， 51, 52, 55, 57, 59,
63, 66, 67， 68, :6,9.， 7,2， :73.， 74.， 75 및 76은 RIPK1을 50%이상
는 것으로 확인되밌다. 그중에서도 특히， 실시예 4， 30， 32, o 45구화억,,， 36， 39, 46, 47, 51, 5'2, 57, 63, 66, 72, 74， 75 및 76은 RIPK1을 제합체 336 80% 이상 억제하는 것으로 나타나 매우 우수한 억제활성을 갖는 것 5으 6하물 1적,， 로 확인되었다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막 질 환을 '유발하'는 RIPKK Receptor-interact ing ser ine/threonineᅳ protein kinase 1)의 억제 활성이 우수하므로 이를 유효성분으로 함유하는 약 학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하 게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 산소-포도당 결핍 (OGD; oxygen glucose deprivation) 조건에서 망막신경 보호효과 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물이 산소-포도당 결핍 조건에서의 망막신경을 보호하는지를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하 였다. 망막신경절세포주인 RGC-5(rat ganglion eel 1 ) 세포를 10% 소태 아혈청 (FBS; fetal bovine serum) 및 1% 페니실린 /스트렙토마이신 .ᄇ의
(peni ci 11 in/streptomycin) °1 포함된 DMEM (Dulbecco' s modified Eagle' s medium) 배자에서 배양하였다. 96 웰 플레이트 (96-wel 1 plate)에 세포수가 웰 당 8X103 이 되도록 분주하고， 37°C의 C02 배 양기에서 12시간 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 1회 세척한 후， 포도 당 결핍 배지 (glucose free DMEM)로 바꾼 후, DMS0 (0.1%)만을 처리하 거나 (대조군)， 하기 표 3의 실시예 화합물들 (20μΜ)을 처리한 후， 혐 기성 배양기 (10% Η2, 5% C02, 85% N2, 37 °C , 챔버 (ThermoForma， USA)) 에서 15시간 동안 배양하여 세포죽음을 유도하였다 . 세포죽음 정도는 LDHUactate dehydrogenase, Roche) 평가방법 으로 측정하였다. 상기 LDH 평가 방법은 손상된 세포 내에서 배양액으 로 방출된 LDH의 활성도를 측정하는 방법으로서， LDH에 의해 NAD+가 NADH 및 H+로 환원되고， 촉매제 (diaphorase)에 의해 테트라졸륨 (tetrazol ium salt) INT의 고리의 결합이 절단되어 포마잔 ( f ormazan) 형성하게 된다. 상기 포마잔은 빅토르 3(Victor 3， PerkinElmer) 를 이용하여 흡광도 490 讓에서 측정되었고， 흡광도 값은 죽은 세 양을 반영하였다.
산소-포도당 결핍 조건에서 대조군의 LDH 수치를 100%로 하고， 정상배지 (10% FBS, DMEM 에서 동일한 시간 동안 배양한 세포군의 LDH 수치를 0%로 하였을 때， 산소-포도당 결핍에서 화합물을 처리한 세포 군들의 LDH 수치흩 거준으 '로 하.여 상태적 쎄포죽음정도로 환산하여 나 타냈다. 각각 3개의 웰쎄 동얼한 실시예 화합물을 처리하고 측정하였 으며， 각 실험을 3회 이상 수행하여 이의 평균값을 표 3에 나타내었다.
【표 3】 실시예 망막신경 세포죽음
( )
1 37.4 土 1.3
2 47.4 ±10.7
3 40.1 土 1&.6
4 57.8 士 8.9
5 62.1 士 3.7
6 30.7 土 1.06
7 90.0 土 3.3
8 52.3 ±11.1
9 64.6 土 9.5
10 49.0 土 7.0
11 41.1 土 3.1
/ O 086/-Ϊ09Ϊ0ΖAV// ssz-ooSSSMld
Figure imgf000080_0001
호망예：
Figure imgf000081_0001
상기 표 3에 나타난 바와 같이， 산소-포도당 결핍 (OGD; oxygen glucose deprivation) 조건에서 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20μ Μ의 농도에서 대부분이 비교예 1 및 2보다 우수한 망막신경 보호 효과를 나타냈다ᅳ 특히 , 실시예 1 2， 3， 6ᅳ 10， 11， 12， 15， 16, 1 18, 20, 23， 25, 26， 39, 48, 49， 51， 55, 63, 66, 70， 75 및 76은 막신경 세포죽음 비율이 50% 미만으로서， 비교예 1(89.5%) 및 비교 2(73.5%)보다 세포 죽음을 적게 유도함으로써， 우수한 망막신경 보 효과가 있음을 확인하였다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 산소-포 도당 결핍 조건에서의 망막신경 보호효과가 우수하므로 이를 유효성분 으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. <실험예 3> 계획성 세포죽음유도 (TCZ;
TNFa+cycloheximide+zVAD) 조건에서의 망막신경 보호효과 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 계획성세포괴사유도 조건에서 의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하 였다. 망막신경절세포주인 RGC-5(Rat Ganglion Cell-5) 세포를 10% 소 태아혈청 (FBS; fetal bovine serum) , 1% 페니실린 /스트렙토마이신이 포함된 DMEM (Dulbecco' s Modified Eagle' s Medium) 배지에서 배양 하였다. 96 웰 플레이트에 세포수가 웰당 8X 103 이 되도록 분주하고， 37 °C , C02 배양기에서 12시간 동안 배양하였다. TNF a (10 ng/ml), cycloheximidedO y g/ml) 및 zVAD(K) μ Μ)(Ί Ζ)을 투여한 배지에 DMS0 (0.1%)만을 처리하거나 (대조군)， 화합물들 (20 μ Μ)을 처라한 후 , 37 °C , C02 배양기에서 추가로 15서간 동안 배양하여 세포죽음을 유도 하였다. 세포죽음정도흩 Μ)Ή ( 1 ac tate aehfydrogenaae， Roche) 평가방법으 로 측정하였으며， TCZ 조건에서의 대조군의 LDH 수치를 100%로 하고， 정상배지 ( 10% FBS， DMEM )에서 동일한 시간 동안 배양한 세포군들의 LDH 수치를 기준으로 하여 상대적 세포죽음정도로 환산하여 나타냈다 . 각각 3개의 웰에 동일한 실시예 화합물을 처리하고 측정하였으며， 각 실험을 3회 이상 수행斜、여 _<¾Γ의 ^균 ¾it을 표 에 나타내었다. 【표 4】 실시예 망막신경 세포축음
(%)
1 79.3 士 3.2
2 -
3 79.6 ± 3.2
4 -
5 57.6 土 19.2
6 36.9 士 8.4
7 63.2 土 3.9
8 -
9 -
10 -
11 26.7 士 1.0
12 50.5 土 7.4
13 71.2 土 7.0
Figure imgf000083_0001
Z9S.00/STOZHM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000084_0001
상기 표 4에서，
- 는 실험을 추행하지 않았음 * 나타 ¾다. 상기 표 4에 나타난 바와 같이 , 계획성 세포죽음유도 (TCZ; TNF a +cycloheximide+zVAD) 조건에서 본 발명에 따른 실시예 화합물들 은 20μΜ의 농도에서 망막신경 보호효과를 갖는 것으로 나타났다. 특 히， 실시예 6， 11 및 17은 망막신경 세포죽음 비율이 50% 미만으로서， 우수한 망막신경 보호효과가 있는 것으로 확인되었다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 계획성 세포죽음유도 조건에서의 망막신경 보호효과가 우수하므로 이를 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약 학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 4> RIPKKReceptor-interact ing serine/threonine" protein kinase 1)에 대한 IC5o평가
HEK 293 (Human Embryonic Kidney 293) 세포 용해물에서 면역침 강된 RIPK1 효소를 키나아제로 사용하였으며， 실험 방법은 Cell .12;137(6):1112-23(2009)에 기재한 방법으로 수행하였다.
HE 293 세포주에 RIPK1 단백질을 과 발현시킨 후， 용해 완층액 (lysis buf fer)(50 mM Tris-Cl [pH 8.0] , 150 mM NaCl , 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 (PMSF) )를 첨가하여 세포 를 파쇄시켰다. 13,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액을 분리한 후 , RIPK1 단일클론항체 (610459， BD Bioscience) 및 A/G 아가로오즈 비드 (sc-2003, Santa Cruz Biotechnology)를 첨가하여 4°C 교반기에서 12시간 동안 면역침강시켰다. 면역침강된 RIPK1 효소와 함께 실시예 화합물들을 10 μΜ - 0.05 μ Μ (10， 5， 1， 0.5， 0.1， 0.05 uM) 로 희석하여 섞은 후， 24°C 항온수조쎄서 15분간 반웅시켰다 . 추가로 100 μ M ATP 와 10 μ Ci [32P] γ -ATP를 첨가하여 30분 동안 30°C에서 반응시켰으며 , 완층 액으로 1회 세척하고， 단백질 로딩 버퍼를 첨가하여 3분간 100°C에서 가열한 후， 8% SDS-PAGE 젤에 로딩하였다. 인산화된 RIPK1의 방사능 이미지는 FLA-70'ΟΌ ( G'E ,hea 11 hear e) 분석 장써로 :탐지하였고， 어미지 관트 (image Quant) TL 프로그램 이용하여 수치화하였다. 그 결과를 sigmaplot 10.0 프로그램을 이용하여 화합물의 IC50 값을 산출하였으 며， 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다 .
【표 5】 실시 ^1 ICso (nM.)
1 -
2 -
3 -
4 1,125
5 -
6 -
7 -
8 -
9 -
10 -
11 -
12 -
13 -
14 -
15 -
16 -
Figure imgf000086_0001
Z9£/.00/ST0ZaM/X3d 086.Ϊ0/9Ϊ0Ζ OAV
들에명;：: 85
은서에에
Figure imgf000087_0001
상기 표 5에서，
- 는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다. 상기 표 5에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 화합물 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonine protein kinase 대한 IC50 농도가 낮은 것으로 나타났다. 보다 구체적으로， 본 발 따른 실시예 36， 74， 75 및 76 화합물의 비교예 1보다 낮은 농도 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonineᅳ protein kinase 소를 50% 억제하는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 낮은 농 도에서 망막 질환을 유발하는 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonine一 protein kinase 1) 억거] 활성이 우수하므로 이를 유 효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 5> 점안 투여를 통한 망막세포 보호효과 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 망막세포 보호효 과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 하기 표 6과 같은 점안제형 조성 (^을 가진 실시예 39 및 비교예 1, 2의 점안제를 준비하였다. 【표 6】
Figure imgf000088_0001
상기 표 6에서，
-는 첨가하지 않았음을 나타낸다 .
8주령 건성황반변성 랫트 (rat) 모델에 소듐 아이오데이트 (sodium iodate, SI)를 투여하기 3일 전부터 하루 2회씩 실시예 화합 물을 점적하였고 (50 μ 1/1 회 ), SKip, 50 mg/kg)를 단회 투여한 후， 추가로 7일 동안 하루 2회씩 점적하였으며， 7일 후， 안구를 적출하여 H&E 염색 및 망막세포 보호능력을 분석하였다 (n=3, 6 eyes). 도 1에 건성황반변성 랫트 모델 제작 및 화합물 점안투여 모식도를 나타냈다. 도 1과 같은 방법으로 제작된 건성황반변성 랫트 모델의 안구를 적출하고， 안구를 조직염색한 결과， 실시예 39 및 비교예 1, 2를 점안 투여한 안구에서 모두 망막 변성이 나타나지 않은 것으로 나타났다. 을들적！
그 결과를 도 2에 나타내었다. 또한, 망막 색소 상피세포의 생존율 (^을 측정하기 위하여 군 랫트에서 적출한 안구를 4% 글루타알데히드 (glutaraldehyde) 에 4시간 동안 고정시킨 후， 파라핀으로 포매하였다. 5 μ m - 조직절편을 제작하여 헤마록실린-에오신 (Hemotoxyl in and Eosin, 염색을 시행하였고， 100배 비율의 광학현미경 (Leica사)상에서 망막색 소상피 (RPE) 층 내의 각기 다른 2-3 지역을 사진촬영 한 후， 염색된 세포들의 수를 세었다. 정상군 랫트의 RPE 세포수를 100%로 환산하여 생존률을 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 39CF001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 망막 색소 상피세포의 보호 효과가 현저히 우수함을 알 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막 변 일으키지 않고， 망막 색소 상피쎄포의 보호 효과가 우수하므로 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 6> 점안 투여를 통한 망막층 두께감소 보호효과 평가 1 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막층 두께감소에 대한 보호 효과를 평가하지 -워하、여 하기와 ^은 설^을 수행하였다 . 외부핵층' (ONL, outer nuclear layer) 세포수 (%)의 측정을 ^위실용께 여， 상기 <실험예 5>에서 사용한 랫트에서 적출한 안구 조직절편을 S른헤찍내하의험액 마톡실린-에오신 ('ΗΪΕ) 용액으로 염색한 후， 광학현미경으로 사진을 어 외부핵층 내의 염색된 세포수를 세었다. 한개의 안구당 각기 다 10지역을 분석하였으며， 정상군의 세포수를 100%으로 계산하여 나타 었다. 그 결과를 도 4(A)에 나타내었다. 도 4(A)에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 39 F001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 외부핵층 세포 보호효과 를 갖는 것으로 나타났다. 또한， 외부핵층 (ONL, outer nuclear layer) 두께 ( μ ιη) 측정을 위하여， 상기 <실험예 5>에서 사용한 랫트에서 적출한 안구 조직절편 을 해마톡실린-에오신 (Η&Ε) 용액으로 염색한 후， 광학현미경으로 사진 을 찍어 외부핵층층의 두께를 "image J " 프로그램을 이용하여 그 두께 를 측정하였다. 한개의 안구당 각기 다른 10지역을 분석하였으며， 정 상군 외부핵층의 두께 ( μ ιη)를 100%로 계산하여 나타내었다. 그 결과를 도 4(B)에 나타내었다. 도 4(B)에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 39(F001 및 F002)는 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 외부핵층 두께 보존효과 를 갖는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 외부핵 층 세포 보호효과뿐 아니라， 외부핵층의 두께감소보호효과가 우수하므 로 이를 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하 게 사용될 수 있다.
<실험예 7> MRI (magnetic resonance imaging)를 통한 망막박리 억제효능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막박리에 대한 억제효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 래빗 (rabbit) 건성황반변성 모델을 제작하기 위하여， 갈 색 래빗 ( Ch i nchi 11 a， ma 1 e， 3 kg )에 60 mg ml의 소듐아이오데이트 (sodium iodate, SI.)를 1 ml을 정맥 주하하여 망막색소상피와 광수용 세포를 퇴화시켜 모델을 제작하였다. 망막의 퇴화는 SI 투여 후， 1주 일 뒤에 관찰 2005.19， 464-468)하였으며， 점안 투여 용법의 모식 도를 도 5에 나타내었다. 건성황반 '변 ^ 래빗 ( nafeb i t ) 모 ：쉐 .그일간 화합물을 점암투여 (100 μ 1 , 하루 : 2회 투여 한 후， 7일째 ¾구를 소동물용 MRI로 촬영하 였다. 그 결과， 도 6에 나타낸 바와 같이 무처리군에서는 망막박리가 관찰되었으나， 실시예 39(F001 및 F002) 처리군에서는 모두 망막구조 가 정상적으로 유지되는 것으 S 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막박 리를 억제하는 효과가 우수하므로， 이를 유효성분으로 함유하는 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성 물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 8> 조직염색평가 ( 를 통한 망막퇴화 억제효능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 퇴화에 대한 억제효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 상기 <실험예 7>의 건성황반변성 래빗 (rabbit) 모델의 안구를 4% 파라포름알데히드에 고정한 후， 각막과 수정체를 제거하고， 알코올 에 탈수과정을 거친 다음 파라핀 블릭을 제작하였다. 제작된 조직블릭 은 마이크로름 (microtome)을 이용하여 조직 절편을 만들고 조직슬라이 드를 제작하였다. 조직슬라이드는 해마톡신—에오신 (Hemtoxyl in-Eosin) 염색 (H&E 염색)을 실시하여 광학현미경으로 관찰하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이， 무처리군에서는 망막 구조가 변하고 퇴화된 것이 관찰되었으나， 실시예 39CF001 및 F002)의 투여군에서는 망막 구조가 정상적으로 유지되고 있는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막퇴 화 억제효능이 우수하므로， 아를 유효성분으로 함유하는 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용 하게 사용될 수 있다 ·
<실험예 9> 점안 투여를 통한 망막층 두께감소 보호효과 평가 2 본 발명에 따른 실시예 화합물의 망깍층 두께감소 보호효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 상기 <실험예 7>메서 사용한 건성황 :반변성 래빗 (rabbit) 모 안구를 적출하여 외부핵층 두께를 측정한 결과， 본 발명에 따른 예 39는 70— 80%의 .망막층 두께감소보호효과를 나타내었으며， 그 를 도 8에 나타내었다. 따라서， 본 발 "명쎄 따휸 화확식 로 표시되는 화합물은
두께감소보호효과자 우수하므로， 어를 욥효성분으로 함유하는 유조망 분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 성효막 로 유용하게 사용될 수 있다. ' 성시과충물의
<실험예 10> 망막 전위차 검사 (ERG, Electroretinography)를 통 한 약물 효능 평가 1
본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통한 약물 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 정상 래밧 (rabbit) 모델을 마취시킨 후, 20분간 암실에서 적웅 사키고， ERG 장비를 이용하여 망막 전위차를 측정하였다. 망막 전위차 는 빛의 세기를 2가지로 하여 광수용세포의 반웅을 관찰하는 방법으로， 100에서 10000 mcd까지 A와 B wave 측정한 다음， 3000 mcd에서 빛반웅 에 대한 망막 전위차를 측정하였으며， 그 모식도를 도 9에 나타내었다. 약물에 대한 평가는 광수용세포를 관찰하는 것임으로 빛에 대한 A wave의 반웅크기가 큰 것을 선택하여 평가하였다. 건성 황반변성에 대한 후보 물질의 평가는 토끼를 이용한 망막 퇴화 모델을 이용하였다. 비교약물은 비교예 2 및 비교예 3을 사용하 였다. 본 발명에 따른 실시예 39와 비교예 2는 상기 표 2와 같이 점 제로 제작하여 하루에 2번씩 투여 (100 회 )하였고， 비교예 3은 하 에 1번 경구투여 (10 mg/rabbit, 식염수에 녹여 투여함)하였다. 1주 후， 망막 전위차 검사 (ERG)를 진행하였고， 그 결과를 하기 표 7， 10 및 도 11에 나타내었다.
【표 7】
Figure imgf000092_0001
상기 표 7에서，
MH는 Monohydrate를 나타내며， 물에 잘 용해되지 않아 경구용으 로 사용하고;
HC는 Hyclate를 나타내며， 물에 잘 용해되어 주사제 /경구제로 사용된다 . 상기 표 7， 도 1Ό에 나타난 빠쫘 꽐어， S:KSOd'L蘭 Io'date)를 이 용한 망막퇴화 모델에서 ERG 측정결과 A wave자 현저히 줄어들어 있었
^一 ^ ^웨도루안일& 으며， 300 mcd에서 정샅과 '벼교하여 .5 로 갊소하였음을 알 수 있다. 특히， 점안투여된 실시예 39-F004(81%)의 약효능은 경구투여된 비교예 3-HC(doxycycline, 31%)보다 현저한 망막 보호 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 또한， 도 11에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 3 F003 및 실시예 39-F004는 정상 (100%) 대비 각각 81.9¾， 91.2%의 반 을 나타내는 것으로 확인되고， 비교예 2— F001, 비교예 2-F002, 비교 3-丽 및 비교예 3-HC이 정상 (100%) 대비 각각 90.9%, 82.9%， 74.1% 66.9%의 반응을 나타내는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로， 본 명에 따른 실시예 39-F003(81.9%) 및 실시예 39-F004(91.2%)는 바교 3-MH(74.1%) 및 비교예 3-HC(66.9%)보다 현저히 우수한 반웅을 나타 는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세포보 호효과가 우수하므로， 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실함예 11> 망막안저사진 (Fundoscopy) 분석법을 통한 약 효능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 약 효능을 평가하기 위하여 망 막 안저사진을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 피그 (pig) 건성황반변성 모델을 제작하기 위하여， 미니피 그 (Yutacan Micropig)에 10 mg/kg의 요오도아세트산 ( IAA)을 PBSCPhosphate buffered saline)에 녹여 정맥 주사하였다. 망막의 퇴 화는 IAA 투여 1주일 후에 망막 안저 촬영과 형광 촬영으로 확인 (Experimental eye research 2012. 97， 137-147)하였으며， 점안 투여 방법에 관한 모식도를 도 12에 나타내었다. 본 발명에 따른 실시예 화합물의 점안투여는 도 12와 같이 IAA 투여 하루 전부터 실시하였으며， 피그 (pig)의 망막퇴화를 유도한 후 7 일 후， 망막 안저사진을 촬영하였고 그 결과를 도 13에 나타내었다. 도 13에 나타난 바와 같이， 무처리군 (Veh)에서는 망막색소상피 가 퇴화되어 맥락막 혈관 (choroidal vessel)이 보이고 밝은 부위가 관 찰되었다. 또한， 비교예 2-F001 (점안투여 ) 및 비교예 3— HC (경구투여 ) 투여군에서도 손상된 부위 (*)가 관찰되었다. 하지만， 본 발명에 따른 실시예 39— F004( ¾!：투꼐ᅳ의 - ¾상적 1많팍 유지되고 있는 것 으로 관찰되었다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 망막박 리를 억제하는 효과가 우쑤하 ^로， 이를 유효성 '분으로 함유하는 약학 적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 12> 망막 전위차 검사 (ERG, Electroret inography)를 통한 약 효능 평가 2
본 발명에 따른 실시예 화합물의 망막 전위차 검사를 통한 약 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 건성황반변성 래빗 (rabbit)을 대신하여 건성황반변성 피그 (pig) 를 사용하는 갓을 제외하고 , 상기 <실험예 10>과 동일한 방법을 수행 하였으며， 그 켤과를 하기 표 8， 도 14 및 15에 나타내었다. 【표 8】 실시예 wave rat ion 약 효능 (%) ᄇᄇᄇᄇᄇᄇᄇ정상 1.00 100
무처타타타타타타학타리군 0.25 0
실시예 39식민민민민민민민-F004 0.53 37
비교예 2-F001 0.32 10
비교예 3-HC 0.38 18
상기 표 8에서，
비교예 3-HC의 조성은 식염수 (0.9% NaCl)이다. 상기 표 8， 도 14 및 도 15에 나타난 바와 같이， 정상군에서는 A wave 반웅이 관찰되었으나， 비교예 2-F001 및 비교예 3-HC가 투여된 군에서는 A wave가 감소되는 것으로 나타났다. 반면에， 실시예 39- F004 투여군에서는 모든 A wave가 보존되어 있는 것이 관찰됨으로써 비교예 2-F001 및 비교예 3-HC보다 망막에 대하여 우수한 보호효과를 갖는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되 ^ 화합물은 세포보 호효과가 우수하므로， 이를 윤효성분으로 함읍하는 '약학적 조성물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 쑤 있다.
<제제예 1> 점안제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 O.lg 아미노에틸술폰산 0.2g 염화 벤즈 f알코늄 0.005g 티록사폴 0.02g 포비돈 (K30) 2.0g 에테르산 나트륨 0.02g 진한 글리세린 ' 2.2g 수산화 나트륨 적량 정제수 적량 총량 100 ml 통상의 방법에 따라， 상기 성분을 흔합하여 점안제를 제조하였
<제제 < 2> 건강식품의 제조
1로 표시되는 유도체 500ng 흔합물 적량
A 아세테이트 70mg E l.Omg
0.13mg
B2 0.15mg B6 0.5mg B12 0.2mg 로품합의
한조성변
비타민 c 10mg 비오틴 lOmg 니코틴산아미드 1. mg 엽산 50mg 판토텐산 칼슘 0.5mg 무기질 흔합물 적기 ό 황산제 1철 1.75mg 산화아연 0.82mg 탄산마그네슘 25.3mg 제 1인산칼륨 15mg 제 2인산칼슘 55mg 구연산칼륨 90mg 탄산칼슘 lOOmg 염화마그네슘 24.8mg 상기의 비타민 및 며네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임 형 실시하여도 무빵하껴.， 통상의 건강식품 제조 !방'법쎄 따라 상 분을 흔합한 다음， 과립을 제조하,고， 통상의 방법에 파라 건강 성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 3> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng 구연산 10G0,mg 을리고당 100g 매실농축액 2g 타우린 lg 정제수를 가하여 전체 900ml 통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 약 1시간 동안 85°C에서 교반 가열한 후， 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 넁장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만 수요계층이나， 수요국가， 사용용도 등 지역적， 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 신규한 인덴 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이와 : 약학적으로 허용가능한 염은 RIPKKReceptor-interacting ser ine/threonine— protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로 , 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 혹암시 (IXA), 스타가르트병， 어셔 증후군， 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘 -로드 디스트로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망막 질환， 노화-관련된 황반 변성 (AMD) , 습성 AMD , 건성 AMD , 지도상 위축증， 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환， 망막 색소 상피-계 질환， 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종, 포도막염， 망막박리， 외싱 1성 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모세관확장증， 신경절 세포 질환， 시신경 세포 질환， 녹내장， 시신경병증， 허혈성 망막 질환， 미숙아 망막증, 망막 혈관 폐색， 가족형 마크로아뉴리즘， 망막 혈관 질환， 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화， 또는 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】 [청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 또는 0 의 약학적으로 허용가능한 염 : (상기 화학식 1에서， R1은 -H, -OH, -NH2, 할로겐， d-u^ 직쇄 또는 측쇄 알킬， C — 10 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， C(=0)NR5R6, -NR7iR8 , 치환된 C6— 10의 아릴 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이 상 포함하는 치환된 5- 10원자 해테로아릴， 치환된 (:6-10의 아릴 직쇄 또는 측쇄 알 ， 처환'된 C6-io쁴 아릴 CKO의 직쇄 또는 측쇄 알 콕시， 치환된 (:6-10의 아릴옥시， 차환된 (：6-10의 아릴 d-io의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 (：6-10의 아릴 (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알 킬싸이오이고， 상기 치환된 C6_10의 아릴， 치환된 5-10원자 헤테로아릴， 치환된 C6-10의 아릴 ΪΘ꾀 궈쇄 또 fe 、쉐 쌀킬， 처환^ 0의 아릴 d-1(^ 직쇄 또는 측쇄 알콕서， 치환된 C6-Lf^ 아릴옥쌔， 처환된 (：6-10의 아릴 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 및 치환된 :C6-40의 아릴 (：^의 직 쇄 또는 측쇄 알킬싸어오는 독립적으로 -OH, -NR9 10 , Ci-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬， 할 S겐， 나이 릴， 비치환 또는 '하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸 이오， 페닐， C(=0)OH, -S(=0)OCH3 및 C(=0)NH2로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고， 여기서， R5 및 R6는 독립적으로 -H， 또는 d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고， 또한， R7 및 R8은 독립적으로 -H, d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐， 치환된 (：6-10의 아릴설포닐， 또는 치환된 (：6-10의 아릴이고， 상기 치환된 (：6-10의 아릴설포닐 및 치환된 (：6-10의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고， 나아가， R9 및 R10은 독립적으로 -H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고; R 는 -H, - 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 C 의 직쇄 또는 측 여기서， 싱 들이 연결된 탄소 원자들과 함깨 의 아릴올 형성 쇄할 o기 R3는 -H, -OH, d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민， 또는 - 알수 R C(=0)0H이고; ,할 1콕 있및로시 G는 -0-， -CH2-, -NH고겐-,， -N(CH3)- 또는 -S-이고; ，고 , C， Y는 -0-， -S-, -NR4—이고， 1 ^이 여기서， R4는 또는 d-5의 C 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; X， E， 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고; Z는 C(=0)-, 또는 -CH2-이고; n은 1-5의 정수이꽈 ) . [청구항 2】 제 1항에 있어서， R1은 -H, -0H, -匪 2， 할로겐， d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5 의 직쇄 또는 측쇄 일:^서.， -C 0r) R¾6„ ιΝ;β¾8ᅳ 치환된 €6 의 아릴， Ν, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선팩되는 해테로 원자를 하나 이 상 포함하는 치환된 5-8원자 헤테로아릴， 치환된 C6-8의 아릴 Ci-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 C6-8의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕 시 , 치환된 C6-8의 아릴옥시 , 치환된 C6-8의 아릴 d-5의 직쇄 는 측 쇄 알킬설포닐， 또는 치환된 C6-8의 아릴 Ci-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 싸이오이고 '， 상기 치환된 C6-8의 아릴， 치환된 5-8원자 헤테로아릴， 치환된 C6-8의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 치환된 C6-8의 아릴 d-5의 직 쇄 또는 측쇄 알콕시， 치환된 C6-8의 아릴옥시， 치환된 C6-8의 아릴 d- 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐， 및 치환된 C6-8의 아릴 d-5의' 직쇄 또 는 측쇄 알킬싸이오는 독립적으로 -0H， - NR9R10, Ci-3의 직쇄 또는 측 쇄 알킬， 할로겐， 나이트릴， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환 된 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， C!-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬싸이오， 페닐， -C(=0)0H, -S(=0)0CH3 및 -C(=0)匪 2로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나 N, 0 및 S로 이루 어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환 된 5-6원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고， 여기서， R5 및 R6는 독립적으로 -H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 고 ᅳ 또한， R7 및 R8은 독립적으로 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐， 치환된 C6-8의 아릴설포닐， 또는 치환된 C6— 8의 아릴이고， 상기 치환된 C6-8의 아릴설포닐 및 치환된 C6ᅳ 8의 아릴에는 할로겐 원자가 하나 이상 치환될 수 있고 ᅳ 나아가， 및 1?11)은 독립적으로 -H, d-5의 직쇄 또는 측쇄 ᄋ V d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 또는 Cl-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보 닐이고; R2는 -H, -0H, 할로겐， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， 여기서， 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 C6- 8의 아릴을 형성할 수 있고; R3는 -Hᅳ -OH, d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 아민 , 또는 - C(=0)0H이고; G는 -0-， -C¾-, ᅳ腿 -， -: N(.CH3)- 또는 이고 Y는 —0-, -S-, -NR4-이고， 여기서 , R4는 -H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 X， E, 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고 Z는 -C(=Q)-, 또는 -C¾-이고 n은 1ᅳ 4의 정수인 것을 특징으로 하는 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 3】 제 1항에 있어 고; R2는 -H, 메틸， 또는 -Cl이고 여기서， 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자들과 함께 페 닐을 형성할 수 있고; R3는 -H, -0H, 메틸 , 아민， 또는 — CO0)0H이고; G는 -0—， -CH2-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -S-이고; Y는 -0-， -S-, -NR4-이고， 여기서， R4는 -H , 또는 메틸이고; X， E, 및 A는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이고; Z는 -C(=0)—， 또는 CH 이고 ; n은 1-3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 4】 제 1항에 있어서， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
(1) (^브로모，^붊^로싸어에노 ，^-^피^^- -원^모폴ᅳ리노) 메타논 ;
(2) (4-(4—훌루오로페닐)싸이에노. [2,3-c]피리딘 -2—일) (모폴리 노 )메타논 ;
(3) ( 4—브호모싸'이에노 ;[2 , 3-c ]피리딘 _2_일 ) (모 ¾ '리노 )메타논;
(4) (4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-b]피리딘 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;
(5) (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)싸이에노 [2,3-c]피리딘 -2- 일) (모폴리노)메타논;
(6) 모폴리노 (나프토 [1,2-b]싸이오펜 -2-일 )메타논 ;
(7) 4-((4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일 )메틸)모르폴 린 ;
(8) 4-(4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜— 2-카보닐)모르폴린- 3-카복실릭 엑시드;
(9) (4-(1Η-인돌 -5-일)벤조 [b]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타논;
(10) N-(4-(2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일)페닐) 아세트아미드;
(11) (5-히드록시 -1H-인돌— 2-일) (모폴리노)메타논;
(12) (5-클로로 1H-인돌 -2-일) (모폴리노)메타논;
(13) (5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) (모폴리노)메타논;
(14) (5-브로모 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(15) 벤조퓨란 -2-일 (모폴리노)메타논 ;
(16) (5-브로모벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(17) (4, 6-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(18) (6 ,7-디메틸벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(19) (6-메톡서벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(20) Ν,Ν—디에틸 -2- (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-카복 이드
(21) (5-메틸 -1H—인돌— 2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(22) (5-메톡시 -1H—인돌 -2—일 ) (모폴리노)메타논 ;
(23) (1H-벤조 [d]이미다졸 -2—일 ) (모폴리노)메타논；
(24) (5-메톡시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(25) (1-메틸 -1H—인돌 -2-일) (모폴리노)메타논；
(26) (5-메톡시벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(27) (6-메털벤조퓨란 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(28) (5-아미노벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타논；
(29) (7-브로모벤조 [b]싸이오펜 -2-일 K모폴리노)메타논；
(30) ( 4-( 2-플루오로페닐 ):벤조. [V]싸이오펜 -2_일 ) (모폴푀노 )메타 논
(31) (4- (바이페닐 -4-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논
(32) 모폴리노 ( 4-P-를릴벤조 [ b ]싸이오펜 -2-일 )메타논;
(33) 4-(:2- 르폴ᅳ린ᅳ 4-카보닐 ^ 이.오펜 -4-일)쳰 1^·익 엑 1
(34) (4-(4-메톡시페닐)벤조 b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논
(35) (4-(4-흘후오로페널 )ᅳ벤조 [ ]싸이：≥_펜-2-일 )(피롤리딘-1- 일 )메타논 ;
(36) (4-(3-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논；
(37) (4-아미노피페리딘 -1-일) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이 오펜 -2—일)메타논 하이드로클로라이드;
(38) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (피페라진 -1- 일 )메타논 하이드로 클로라이드;
(39) (4— (4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(40) (5-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논;
(41) (4- (바이페닐 -3-일 )벤조 [b]싸이오펜— 2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(42) (4-(3-아미노페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논;
(43) 4-(2ᅳ (모르폴린 -4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일)벤즈아마
■ 이드;
(44) (4-(4-히드록시페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2—일) (모폴리노)메타 논；
(45) 모폴리노 (4ᅳ(4- (트리플루오로메록시 )페닐)벤조 [b]싸이오펜
-2-일 )메타논 ; -
(46) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (옥사졸리딘 -3- 일 )메타논 ;
(47) (4-(4—플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (괴페리딘 -1- 일 )메타논 ;
(48) (4-(4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (4-히드록시피 페리딘 -1-일)메타논;
(49) (4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (4-메틸피페라 진 -1-일 )메타논 하이드로클로라이드;
(50) (4-(4- (메틸싸이오)페닐)벤조： [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노) 메타논 ;
(51) (4-(4-플루오로페닐 )벤조 [¾；]싸이오펜 -2-일 )(싸이오모폴리 노 )메타논 ;
(52) (4-(4-플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (1,4-옥사제판- 4-일 )메타논 ;
(53) (7-클로로 -4-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴 리노)메타논; ―
(54) '( 4--'.(4-브로모.:페닐 i);벤조 3[!1아싸'이오：편 I -2-일 '):( '모폴리노)메타 논; '
(55) (4-(6-메톡시피리딘— 3-일 ᅳ)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;
(56) (4-(3-¾후오호벤질)벤초 [V]싸이오¾ᅳ2-일) (모폴리노)메타
■논;
(57) (4-(2，4-디폴루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴라노 ) 메타논 ;
(58) (4-(2，4-디플루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모 폴리노)메타논;
(59) (4-(4-플루오로쩨녹시 )벤조 [b]싸이오펜— 2-일 ) (모폴리노)메 타논 ;
(60) (4-(4—플루오로페네틸)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메 타논 ;
(61) (4-(4-플루오로벤질옥시 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노) 메타논 ;
(62) (4- (^플루오로벤질설포닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노 )메타논 ;
(63) (4-(2， 4-디플루오로페닐 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴라노 ) 메타논;
(64) 메틸 4-(2- (모르폴린— 4-카보닐)벤조 [b]싸이오펜 -4-일 )벤젠 설피네이트；
(65) (7-(4-플루오로페닐)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리노)메타 논； ■
(66) (4-(6-플루오로피리딘 -3-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2—일 ) (모폴리 노)메타논 하이드로클로라이드;
(67) (4ᅳ(4-플루오로벤질)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리노)메타 논；
(68) (4-(4-폴루오로페닐아미노)벤조 [b]싸이오펜 -2-일 ) (모폴리 노 )메타논 ;
(69) (4-((4-플루오로페닐) (메틸)아미노)벤조 [b]싸이오펜— 2- 일) (모폴리노)메ᅳ타논; ᅳ
(70) 4-플루오로 -N-(2- (모르폴린 -4-카르보닐)벤조 [b]싸이오펜- 4-일 )벤젠설폰아마이드;
(71) (4-( 4-플루오로벤질싸이오)벤조 [b]싸어오펜 -2-일 ) (모폴리 노 )메타논 ;
(72) 1-메틸— 5— (2-〈모르폴린ᅳ 4-카보닐)뺀조왜싸예오펜 -4-일 )- 1H-피를 -2-카르보니트릴 ;
(73) (4ᅳ (1-메틸 -1H-피라졸—4-일)벤조 [b]싸이오펜 -2-일) (모폴리 노)메타논 ;
(74) 모폴리노 (4- (싸이오펜 -2-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일 )메타논 ;
(75) (4- (퓨란—3-일)벤조 [b]싸이오펜— 2-일) (모폴리노)메타논; 및. ' '
(76) 모폴리노 (4- (싸이오펜 -3-일 )벤조 [b]싸이오펜 -2-일)메타논 .
[청구항 5】
하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1) ;를 포 함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
[반웅식 1]
Figure imgf000104_0001
(상기 반웅식 1에서 ,
R1, R2, R3, A, E, X， Y, 1, G 및 n은 제 1항의 화학식 정의한 바와 같다).
【청구항 6】 하기 반웅식 2에 나타낸 바와 같이，
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포 함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
[반응식 2]
Figure imgf000105_0001
(상기 반웅식 2에서，
R1, R2, R3, A, E, X， Y, Z, G 및 n은 제 1항의 화학.식 1에서 정의한 바와 같다).
【청구항 7】
제 1항의 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함욥하는 망딱 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 8】
제 7항에 있어서，
상기 화합물은 RIPKK Receptor -inter act ing serine/threonine— protein kinase 1)을 ^쩨,하는 것을 특 ᅵ ^로 하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 9】
제 7항에 있어서，
상기 망막 질환은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 혹암시 (LCA) , 스타가르트병， 어셔 증후군 , 맥락막 결여， 로드-콘 또는 콘- 로드 디스트로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망막 질환， 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증， 가족형 또는 획득 황반병증， 망막 광수용체 질환， 망막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종, 포도막염， 망막박리， 외상성 망막 손상, 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모세관확장증， 신경절 세포 질환, 시신경 세포 질환， 녹내장， 시신경병증， 허혈성 망막 질환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족형 마크로아뉴리즘， 망막 혈관 질환， 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화 및 허혈성 시신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 10】 제 1항의 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. 【청구항 11】
제 10항에 있어서，
상기 망막 질환은 색소성 망막염 ( RP ) , 레베르 선천 흑암시 ( LCA ) , 스타가르트병， 어셔 증후군， 맥락막 결여， 로드-콘 또는 콘-로 드 디스트로피， 섬모병증， 미토콘드리아 장애， 진행성 망막 위축증， 퇴행성 망막 질환， 노화-관련된 황반 변성 ( AMD ) , 습성 AMD , 건성 AMD 지도상 위축증, 가족형 또는 획득 황반병증， 망막 광수용체 질환, 망 막 색소 상피-계 질환， 당뇨병성 망막증， 낭포성 황반 부종， 포도막염 망막박리， 외상성 망막 손상， 의원성 망막 손상， 황반 원공， 황반 모 세관확장증， 신경절 세포 질환, 사신경 세포 질환， 녹내장， 시선경병 증， 허혈성 망막 질환， 미숙아 망막증， 망막 혈관 폐색， 가족형 마크 로아뉴리즘， 망막 혈관 질환, 안혈관 질환， 녹내장으로 인한 망막신경 세포 퇴화 및 허혈성 시신경병증으로 어루어진 2·으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 망^ 질환'의 예방 또는 채 용 건강기능식 품 조성물.
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