WO2015030106A1 - Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 - Google Patents

Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 Download PDF

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春杰 李
崇男 肥塚
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a GGT ( ⁇ -Glutamylyl transpeptidase) inhibitory action and a GGT family enzyme inhibitor.
  • GGT ⁇ -Glutamylyl transpeptidase
  • the present invention relates to a cosmetic comprising the compound.
  • Glutathione ( ⁇ -Glu-Cys-Gly) is a tripeptide that plays an extremely important role as a natural antioxidant and detoxifier for neutralizing and removing biotoxins such as reactive oxygen species and heavy metals in the body.
  • GGT is almost the only enzyme capable of performing its hydrolysis (and ⁇ -glutamyl group transfer reaction).
  • glutathione synthesized in the liver and circulating in the blood is not taken into the cell as it is in the periphery, but is always hydrolyzed by GGT expressed on the surface layer of the cell, and once the raw amino acid (L-Glu , L-Cys,) Gly), it is taken up by cells and re-synthesized as new glutathione. Therefore, when GGT on the cell surface is inhibited by a GGT inhibitor, glutathione in the blood cannot be degraded, and the cell obtains a raw material amino acid for glutathione biosynthesis, particularly L-Cys (cysteine). As a result, intracellular glutathione concentration decreases.
  • GGT is in an important position that affects the amount of the antioxidant glutathione in the cell, and its specific inhibitor is a useful drug that controls oxidative stress through glutathione metabolism.
  • high expression of GGT promotes the use of glutathione in the blood, and enhancement of intracellular glutathione inhibits GGT in cancer cells that detoxify active oxygen with anticancer drugs or radiation. Therefore, the anticancer drug resistance can be overcome.
  • GGT inhibitors delay the supply of L-Cys to cells, temporarily lowering the intracellular glutathione concentration, resulting in a temporary increase in cell oxidative stress. A response response is induced and, conversely, leads to strengthening the defense posture of the cell itself. This is the mechanism by which GGT inhibitors enhance the production of collagen and elastin in dermal fibroblasts.
  • GGT activity in blood is widely used as a clinical test because it has a very high positive correlation as a marker for liver function and as a risk factor for ischemic heart disease.
  • GGT is highly expressed in lesions (sputum tissue) of atherosclerosis, and accumulation of lipid peroxide is observed at that site.
  • Helicobacter pylori GGT is a pathogenic body that induces gastric ulcer and gastric cancer of the bacteria, and its pathogenicity is glutathione-dependent, that is, the GGT of Helicobacter pylori degrades glutathione in the gastric mucosa. It has been shown that oxidative stress is enhanced by the generation of the prooxidant Cys-Gly, resulting in apoptosis (cell death) of gastric mucosal cells, which induces ulceration and canceration (non-) Therefore, a safe and non-toxic compound that specifically inhibits GGT suppresses the generation of reactive oxygen species by suppressing the production of Cys-Gly as a prooxidant, and is caused by oxidative stress injury. It is useful as a preventive or therapeutic agent for the pathological conditions (for example, ischemic heart disease, cerebral infarction, atherosclerosis, H. pylori canceration, etc.).
  • Bacillus anthracis which is highly pathogenic and abused by bioterrorism, is covered with a polymer of poly ( ⁇ -D-glutamic acid), and this polymer is covalently bound to peptidoglycan on the cell wall of the cell. As a result, a strong capsule is formed. Because of this capsule, immune cells cannot attack the cells and immune responses are unlikely to occur, so anthrax causes serious infections.
  • CapD is an enzyme that forms a strong capsule by covalently bonding this poly ( ⁇ -D-glutamic acid) polymer to cell wall peptidoglycan by transpeptideation, and is one of the pathogenic factors of Bacillus anthracis.
  • CapD is an important target protein that abolishes the pathogenicity of Bacillus anthracis.
  • CapD is a member of the GGT family, and its reaction mechanism and active center structure are similar to those of E. coli and Bacillus subtilis GGT. Therefore, specific structures (substituted phenylcarbamates, etc.) that specifically inhibit GGT found in the present invention are important pharmacophores based on the reaction mechanism and active center structure of GGT, and in the development of inhibitors of CapD. Give important knowledge.
  • Non-patent Document 2 the following compounds 8, 10 and 13 (the compound numbers are those in the paper) are synthesized, but there is a problem in the stability of the compound, and the ⁇ -carboxy group is methylated. And the activity against GGT is examined as it is (Compound 8, 13). As a result, it has been reported that all three compounds 8, 10, and 13 are not only inhibitors of GGT, but also are not donor substrates.
  • Non-patent Document 3 synthesis of glutathione aza analog 7 and its disulfide 6 (compound number are those in the paper), which is a natural substrate, and action on porcine kidney-derived GGT have been reported (Non-patent Document 3).
  • K i 0.1 mM
  • K i 0.3 mM
  • these aza analogs 6 and 7 have a large meaning as a stable analog of glutathione ( ⁇ -GSH) that is not hydrolyzed by GGT (Non-Patent Document 4), and is not degraded by GGT in vivo.
  • ⁇ -GSH is not a GGT inhibitor, but is positioned as a non-GGT degradable glutathione analog. Rather, from the viewpoint that suppressing the degradation of glutathione by GGT leads to maintaining and strengthening the detoxification mechanism in vivo, It is positioned as a paper showing the applied value of safe and selective GGT inhibitors.
  • K i value is ⁇ level Since it is a reversible inhibitor having a moderate inhibitory activity, the usefulness of the irreversible inhibitor according to the present invention is not far.
  • Non-patent Document 9 High-throughput screening of compound library (NSRB library: National Screening Laboratory for the Regional Centers of Excellence in Biodefense and Emerging Infectious Diseases, Harvard Medical ⁇ School) from among 146,205 compounds A compound capsidin that inhibits CapD was found (Non-patent Document 9).
  • CapD inhibited CapD with an IC 50 value at an intensity of 6.63 ⁇ M, and inhibited the enzyme by acetylating Thr352 at the N-terminal of the small subunit, which is the active center of CapD.
  • capsular formation was inhibited in capsidin-fed Bacillus anthracis, and as a result of in vitro tests, it was observed that Bacillus anthracis was killed by phagocytosis by blood phagocytes (leukocytes). That is, CapD is an important protein for the pathogenicity of Bacillus anthracis, and it has been suggested that inhibition of this enzyme is effective in treating anthrax infectious diseases.
  • the powerful irreversible inhibitor of GGT found by the present invention can be an important lead compound in developing a powerful inhibitor of CapD that replaces capsidin, and is effective in treating infection and preventing infection of Bacillus anthracis Is crucial for the development of new drugs.
  • Patent Documents 1 and 2 Although phosphonic acid diester derivatives are known as GGT inhibitors (Patent Documents 1 and 2), there is room for improvement in GGT inhibitory action, compound physical properties and production methods.
  • the main object of the present invention is to provide a novel GGT inhibitor having an inexpensive and strong inhibitory action.
  • the present invention provides the following compounds, GGT inhibitors and cosmetics.
  • Item 1 Formula (I)
  • Z is the same or different and represents O or NH.
  • R represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted vinyl group.
  • R ′ is hydrogen or the following formula
  • R ′′ represents hydrogen, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a cycloalkyl group. * Represents an asymmetric carbon. N1 is 0 or 1.) The group represented is shown.
  • R a represents COOR b , CN or CONR c R d , or R ′ and R a together with NH, * CH to which they are bonded each represent a hydantoin ring.
  • R b , R c and R d each independently represent hydrogen, an alkyl group or an aralkyl group.
  • Z is the same or different and represents O or NH.
  • R represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted vinyl group.
  • R ′ is hydrogen or the following formula
  • R ′′ represents hydrogen, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a cycloalkyl group. * Represents an asymmetric carbon. N1 is 0 or 1.) The group represented is shown.
  • Item 2 A compound or a salt thereof according to Item 1, which is represented by: Item 3.
  • IIB General formula (IB)
  • Z is the same or different and represents O or NH.
  • R ' is hydrogen or the following formula
  • R ′′ represents hydrogen, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a cycloalkyl group. * Represents an asymmetric carbon. N1 is 0 or 1.) The group represented is shown.
  • R 1 to R 4 are the same or different, and H, (CH 2 ) m 1 OH, (CH 2 ) m 1 COOR e (R e represents hydrogen, an alkyl group, or an aralkyl group.), (CH 2 ) m 1 SO 3 H, (CH 2 ) m 1 PO (OH) 2 , (CH 2 ) m 1 CN, (CH 2 ) m 1 NO 2 (M1 represents an integer of 0 to 4), halogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, heteroaryl group, aralkyl group, amino group, monoalkylamino group, dialkylamino group, Alkanoyl group, alkoxy group, methylenedioxy group, alkanoyl group, carbamoyl group, monoalkylcarbamoyl group, dialkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, mono
  • n is 1 or 2.
  • Item 3 The compound according to Item 1 or 2, which is represented by: Item 4.
  • Item 4. The compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 3, wherein —Z—CO—Z—R is —NH—CO—O—R.
  • Item 5. Item 5.
  • Item 6. A GGT family enzyme inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1 to 5 or a salt thereof.
  • Item 7. Item 7. The GGT family enzyme inhibitor according to Item 6, wherein the GGT family enzyme is human or bacterial GGT, bacterial poly ( ⁇ -glutamic acid) degrading enzyme, Bacillus subtilis YwrD, YwtD, or Bacillus anthracis CapD.
  • Item 8. Item 6.
  • a cosmetic comprising the compound according to any one of Items 1 to 5 or a salt thereof.
  • Item 9. Item 9. The cosmetic according to Item 8, which is an anti-aging cosmetic.
  • the compound of the present invention uses an inexpensive natural L-amino acid as a starting material, can be produced in a short process, is chemically stable, and has a strong GGT inhibitory action.
  • the carbamate-based GGT inhibitor of the present invention can be synthesized from natural amino acids (Asp, Glu) more easily than the conventional phosphonic acid-based GGT inhibitor GGsTop TM , has one stereocenter, By using stereoisomerism as it is, both optically pure D and L forms can be synthesized by the same synthesis method, and there are advantages such as high stability of the compound and overwhelmingly high inhibitory activity.
  • Patent Documents 1 and 2 which is also a GGT inhibitor, enhances the production of collagen and elastin in human skin fibroblasts, has no toxicity, and is put to practical use as a new anti-aging cosmetic raw material. It can be expected to be useful as a new anti-aging cosmetic raw material as well.
  • the compound of the present invention is an effective chemotherapeutic agent for cancer cells that have acquired anticancer drug resistance due to high expression of GGT, and inhibits the degradation of glutathione, for example, ischemic diseases (myocardial infarction, cerebral infarction, etc. ) Inhibition of free GGT in the blood, for example, by inhibiting the production of Cyoxid-Gly, a drug that prevents oxidative damage of tissues by reactive oxygen species at the site, or GTH by degradation of glutathione Is likely to serve as a seed for pharmaceuticals that help reduce oxidative stress injury (eg, prevention and treatment of atherosclerosis) and reduce the pathogenicity of H. pylori.
  • ischemic diseases myocardial infarction, cerebral infarction, etc.
  • bacterial poly ( ⁇ -glutamate) -degrading enzymes that belong to the GGT family but have substrate specificities that differ greatly from normal GGT, such as CapD of Bacillus anthracis, have a common reaction mechanism,
  • the compound according to the present invention is expected to be a promising lead compound, and can be expected to lead to the development of a drug effective for the treatment and prevention of infection of Bacillus anthracis.
  • FIG. 1 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 1a.
  • FIG. 5 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 1b.
  • FIG. 6 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 1c.
  • FIG. 6 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 1d.
  • FIG. 6 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 1e.
  • 1 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 1g.
  • FIG. 6 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 2a.
  • FIG. 5 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 2b.
  • FIG. 6 represents time-dependent inhibition of human GGT by compound 2c. It represents the kon value of Compound 1b.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I) or a salt thereof.
  • Z is the same or different and represents O or NH.
  • R represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted vinyl group.
  • R ′ is hydrogen or the following formula
  • R ′′ represents hydrogen, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a cycloalkyl group. * Represents an asymmetric carbon. N1 is 0 or 1.) The group represented is shown.
  • R a represents COOR b , CN or CONR c R d , or R ′ and R a together with NH, * CH to which they are bonded each represent a hydantoin ring.
  • R b , R c and R d each independently represent hydrogen, an alkyl group or an aralkyl group.
  • the present invention also relates to a compound of general formula (IA) or a salt thereof.
  • Z is the same or different and represents O or NH.
  • R represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted vinyl group.
  • R ′ is hydrogen or the following formula
  • R ′′ represents hydrogen, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a cycloalkyl group. * Represents an asymmetric carbon. N1 is 0 or 1.) The group represented is shown.
  • n 1 or 2.
  • the salt of the compound of the present invention includes acid addition salts and base salts.
  • Acids for forming acid addition salts include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, benzoic acid, succinic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
  • Inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and perchloric acid.
  • Base salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, strontium salt and barium salt, ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, Examples include amine salts such as triethylamine, pyridine, DBU, diisopropylethylamine and the like.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon, it may be a pure enantiomer of R-form, S-form, D-form or L-form, and R-form and S-form or D-form and L-form in an arbitrary ratio. It may be a mixed enantiomeric mixture.
  • the asymmetric carbon ( * C) is a D-form enantiomer, inhibition of enzymes other than GGT is weakened, which is preferable because it becomes a selective GGT inhibitor.
  • the aryl group which may be substituted includes an aryl group and a substituted aryl group.
  • the aryl group means a monocyclic or polycyclic group composed of a 5- or 6-membered aromatic hydrocarbon ring. Specific examples include phenyl, naphthyl, fluorenyl, anthryl, biphenylyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydronaphthalene- Examples include 1,3-dionyl, chromanyl, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenyl, indanyl, indenyl, and phenanthryl.
  • heteroaryl group means a monocyclic or polycyclic group consisting of a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S. In the case of a system, at least one ring may be an aromatic ring.
  • optionally substituted vinyl group examples include the following groups:
  • R a represents a substituent of any of the following aryl groups.
  • N2 represents an integer of 1 to 4.
  • a substituent of a substituted aryl group, a substituted heteroaryl group, or a substituted vinyl group (CH 2 ) m 2 OH, (CH 2 ) m 1 COOR e (R e is hydrogen, an alkyl group, or an aralkyl group.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, And C 1-6 alkyl groups such as hexyl.
  • Cycloalkyl groups include C 3-7 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • hydroxyalkyl group may be any of linear, branched or cyclic, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, hydroxybutyl And C 1-6 hydroxyalkyl groups such as hydroxypentyl and hydroxyhexyl.
  • alkenyl group may be linear, branched or cyclic, and means one having at least one double bond, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-methyl-2- Propenyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 2-, 3- or 4-pentenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 5-hexenyl, 1-cyclopentenyl, And C 2-6 alkenyl groups such as 1-cyclohexenyl and 3-methyl-3-butenyl.
  • alkynyl group may be any of linear, branched or cyclic, and means having at least one triple bond, such as ethynyl, 1- or 2-propynyl, 1-, 2- or Examples thereof include C 2-6 alkynyl groups such as 3-butynyl and 1-methyl-2-propynyl.
  • aralkyl group examples include an alkyl group substituted with an aryl group, and specifically include benzyl, naphthylmethyl, fluorenylmethyl, anthrylmethyl, biphenylylmethyl, tetrahydronaphthylmethyl, chromanylmethyl, 2 , 3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylmethyl, indanylmethyl and phenanthrylmethyl, phenethyl, naphthylethyl, fluorenylethyl, anthrylethyl, biphenylylethyl, tetrahydronaphthylethyl, chromanylethyl 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylethyl, indanylethyl and phenanthrylethyl.
  • “Monoalkylamino group” includes methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, hexylamino and the like. Mention may be made of mono-C 1-6 alkylamino groups having a chain or a branch.
  • dialkylamino group examples include dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, ditert-butylamino, di-n-pentylamino, diisopentylamino, dihexylamino And a di-C 1-6 alkylamino group having a straight chain or a branched chain.
  • alkoxy group examples include straight chain or branched C 1 such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like. -6 alkoxy is mentioned.
  • alkanoyl group examples include formyl, acetyl, propionyl, butynyl, pentylcarbonyl, and hexylcarbonyl.
  • Aryloxy group includes phenyloxy, naphthyloxy, fluorenyloxy, anthryloxy, biphenylyloxy, tetrahydronaphthyloxy, chromanyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenyl Examples include oxy, indanyloxy and phenanthryloxy.
  • aralkyloxy group examples include benzyloxy, naphthylmethyloxy, fluorenylmethyloxy, anthrylmethyloxy, biphenylylmethyloxy, tetrahydronaphthylmethyloxy, chromanylmethyloxy, 2,3-dihydro-1,4 -Dioxanaphthalenylmethyloxy, indanylmethyloxy and phenanthrylmethyloxy, phenethyloxy, naphthylethyloxy, fluorenylethyloxy, anthrylethyloxy, biphenylylethyloxy, tetrahydronaphthylethyloxy, chromanyl Examples include ethyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylethyloxy, indanylethyloxy and phenanthrylethyloxy.
  • Examples of the “monoalkylcarbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, n-pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl .
  • dialkylcarbamoyl group examples include dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, di-n-propylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, din-butylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, ditert-butylcarbamoyl, din-pentylcarbamoyl, diisopentylcarbamoyl, dihexyl Carbamoyl is mentioned.
  • Examples of the “monoalkylsulfamoyl group” include methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, n-propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, n-butylsulfamoyl, isobutylsulfamoyl, tert-butylsulfamo Examples include moyl, n-pentylsulfamoyl, isopentylsulfamoyl, and hexylsulfamoyl.
  • dialkylsulfamoyl group examples include dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, di-n-propylsulfamoyl, diisopropylsulfamoyl, di-n-butylsulfamoyl, diisobutylsulfamoyl, ditert-butyl Examples thereof include sulfamoyl, di-n-pentylsulfamoyl, diisopentylsulfamoyl and dihexylsulfamoyl.
  • the compounds of the present invention also include hydrates and solvates.
  • R a is a group other than COOH, specifically COOR b (R b is an alkyl group or an aralkyl group), CN, CONR c R d (R c and R d are each independently hydrogen, alkyl group, Or an aralkyl group), or a compound in which R ′ and R a together with NH and * CH to which they are bonded, respectively, represents a hydantoin ring, is the compound (Ia), ( Ib) and (Ic) can be prepared by converting the COOH group into an amide (CONH 2 or CONR c R d ) according to a conventional method.
  • the amide (CONH 2 ) can be prepared according to a conventional method using a dehydrating agent and Ra is a nitrile ( CN). Further, the COOH group can be converted into an ester (COOR b (R b represents an alkyl group or an aralkyl group) according to a conventional method. Further, the COOH group and the NH—R ′ group can be converted to potassium cyanate according to a conventional method. It can be converted into a hydantoin ring by reaction.
  • Examples of the protecting group for the amino group represented by Y include a protecting group that can be removed by hydrogenation such as benzyloxycarbonyl (Z group), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl (BOC). Protecting groups removable by acids such as trifluoroacetic acid, HCl and the like.
  • the substituent represented by (Id) represented by Y is mono- or oligo ( ⁇ -glutamyl group) having an acyl group (R ′′ -CO) bonded to the terminal.
  • Solvents include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene, pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, THF, diisopropyl ether, Examples thereof include ether solvents such as diethyl ether, and highly polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF). A dry solvent is preferred.
  • the catalyst examples include copper catalysts such as bis (2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedionato) copper (II) complex and CuCl.
  • the amount of the catalyst used is about 0.02 to 0.5 mol per 1 mol of the isocyanate compound (I-1a).
  • Compound (I-3a) can be obtained target compound (I-a) by removing protecting group Y by deprotection reaction.
  • Y is a urethane-type protecting group such as benzyloxycarbonyl (Z group) or 4-methoxybenzyloxycarbonyl
  • water, methanol, ethanol, isopropanol in the presence of Pd-C catalyst, palladium-barium sulfate catalyst, platinum catalyst
  • the target compound (Ia) can be obtained by hydrogenating the compound (I-3a) in a solvent containing water such as acetic acid or a mixed solvent thereof. Hydrogenation can be performed by bubbling hydrogen, or can be performed by filling a pressure vessel with hydrogen gas.
  • the Pd—C catalyst may be used in an amount of about 1 to 20% by weight relative to 1 mol of the compound (I-3a).
  • the desired compound (Ia) is obtained by deprotecting the compound (I-3a) in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid. be able to.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid.
  • the target compound (I-a) can be obtained by hydrolysis with an alkali such as sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate.
  • Solvents include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene, pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, THF, diisopropyl ether, Examples include ether solvents such as diethyl ether, and highly polar solvents such as N, N-dimethylformamide. A dry solvent is preferred.
  • the catalyst examples include copper catalysts such as bis (2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedionato) copper (II) complex and CuCl.
  • the amount of the catalyst used is about 0.02 to 0.5 mol per 1 mol of the isocyanate compound (I-2b).
  • Compound (I-3b) can be obtained target compound (I-b) by removing protecting group Y by deprotection reaction.
  • Y is a urethane-type protecting group such as benzyloxycarbonyl (Z group) or 4-methoxybenzyloxycarbonyl
  • water, methanol, ethanol, isopropanol in the presence of Pd-C catalyst, palladium-barium sulfate catalyst, platinum catalyst
  • the target compound (Ib) can be obtained by hydrogenating the compound (I-3b) in a solvent containing water such as acetic acid or a mixed solvent thereof. Hydrogenation can be performed by bubbling hydrogen, or can be performed by filling a pressure vessel with hydrogen gas.
  • the Pd—C catalyst may be used in an amount of about 1 to 20% by weight relative to 1 mol of compound (I-3b).
  • the desired compound (Ib) is obtained by deprotecting the compound (I-3b) in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid. be able to.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid.
  • the target compound-(I-b) can be obtained by hydrolysis with an alkali such as sodium hydroxide, sodium carbonate, or sodium bicarbonate.
  • Solvents include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene, pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, THF, diisopropyl ether, Examples include ether solvents such as diethyl ether or highly polar solvents such as N, N-dimethylformamide. A dry solvent is preferred.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, N, N-dimethylaniline and the like.
  • the amount of the base used is about 1 to 2 moles with respect to 1 mole of the isocyanate compound (I-2c).
  • Compound (I-3c) can be obtained target compound (I-c) by removing protecting group Y by deprotection reaction.
  • Y is a urethane-type protecting group such as benzyloxycarbonyl (Z group) or 4-methoxybenzyloxycarbonyl
  • water, methanol, ethanol, isopropanol in the presence of Pd-C catalyst, palladium-barium sulfate catalyst, platinum catalyst
  • the target compound (Ic) can be obtained by hydrogenating the compound (I-3c) in a solvent containing water such as acetic acid or a mixed solvent thereof. Hydrogenation can be performed by bubbling hydrogen, or can be performed by filling a pressure vessel with hydrogen gas.
  • the Pd—C catalyst may be used in an amount of about 1 to 20% by weight relative to 1 mol of compound (I-3c).
  • the desired compound (Ic) is obtained by deprotecting compound (I-3c) in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid. be able to.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid.
  • the target compound-(I-c) can be obtained by hydrolysis with an alkali such as sodium hydroxide, sodium carbonate, or sodium hydrogencarbonate.
  • the compounds of the present invention are useful as inhibitors of GGT and GGT family enzymes.
  • GGT include mammals (humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, rats, mice, goats, rabbits, and particularly humans), Escherichia coli, Helicobacter pylori, Bacillus subtilis enzymes, and the like.
  • GGT family enzymes include bacteria-derived poly ( ⁇ -glutamic acid) degrading enzymes such as Bacillus subtilis YwrD and YwtD, and Bacillus anthracis capD.
  • the compounds of the present invention can widely inhibit enzymes of the GGT family.
  • the compound of the present invention is suitably used as an anti-aging cosmetic raw material.
  • the compounding amount of the compound of the present invention is about 0.00001 to 10% by weight, preferably 0.0001, as dry weight in the total amount of the cosmetic.
  • anti-aging cosmetic as used in the present invention broadly means cosmetics for preventing, preventing and improving aging, particularly skin aging.
  • the compound of the present invention when used, for example, in anti-aging cosmetics, in addition to the compound of the present invention which is an active ingredient, it is usually used for external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals within the range that does not impair the effects of the present invention.
  • Components such as whitening agents, moisturizers, antioxidants, oily ingredients, UV absorbers, surfactants, thickeners, alcohols, powder ingredients, colorants, aqueous ingredients, water, various skin nutrients, etc. Depending on the case, it can be blended appropriately.
  • drugs such as tocopherol acetate, glycyrrhizic acid and its derivatives or salts thereof,
  • the cosmetic composition of the present invention is not particularly limited in its dosage form, and is a solution system, a solubilization system, an emulsification system, a powder dispersion system, a water-oil two-layer system, a water-oil-powder three-layer system, and an ointment.
  • Any dosage form such as gel, aerosol, etc. is applied.
  • the use form is also arbitrary. For example, it can be used for makeup cosmetics, cosmetics for hair, aromatic cosmetics, bath preparations, etc. in addition to facial cosmetics and foundations such as lotions, emulsions, creams and packs. However, it is not limited to these examples.
  • Compound 2a-c was synthesized by the same method as 9a-c except that L-glutamic acid was used as a starting material.
  • the splitting pattern is omitted as follows: s, singlet; d, doublet; t, triplet, q; quartet; m, multiplet. 13 C chemical shift ( ⁇ C ) was recorded with TMS as internal standard ( ⁇ C 0.0).
  • Mass spectrometry was performed using a JEOL JMS-MS700 spectrometer. Elemental analysis used Yanaco MT-5. The reaction was monitored by analytical thin layer chromatography (TLC) using silica gel 60 F 254 plates (Merck, # 5715, 0.25 mm). Compound silica gel 60 N (Kanto Kagaku, spherical and neutral, 40-50 mm, No.
  • the hydrophilic compound was purified by medium pressure reverse phase column chromatography using a Yamazen YFLC System equipped with an ODS-SM-50B ULTRA PACK TM column.
  • the reaction mixture was distilled off with a diaphragm pump equipped with a cold trap, trace amounts of residual HCl were removed completely under high vacuum (oil pump equipped with a cold trap) by repeated distillation and Ar flushing, and the acyl chloride 5a was obtained as a yellow oil or 5b as a pale yellow solid.
  • GGT inhibitors 1a-g and 2a-c General synthesis of GGT inhibitors 1a-g and 2a-c.
  • the protected carbamate 8a-g or 9a-c (1.35 mmol) was dissolved in a mixture of acetic acid and distilled water (1: 1, 15 mL). The solution was bubbled with argon gas for several minutes to remove oxygen. 5% Pd-C was added, TLC (hexane / AcOEt, 2: 1, the reactants for, UV, and phosphomolybdic acid ol / acetic acid / H 2 O, 5: 2 : 2, for the product, Hydrogen gas was bubbled through the reaction mixture while monitoring the reaction with ninhydrin.
  • Compound D-3a was prepared from D-aspartic acid by the same procedure as L-3a. Yield 75%, colorless microcrystals, mp 116.1-123.1 °C.
  • Acid D-4a (838 mg, 3 mmol), diphenylphosphoryl azide (DPPA) (990 mg, 3.6 mmol) and Et 3 N (836 ⁇ L, 607 mg, 6 mmol) in dry toluene (25 mL) was stirred at 50 ° C. Nitrogen gas was generated as fine bubbles, and foaming stopped in 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature.
  • Test Example 1 Enzyme assay 7- ( ⁇ -L-glutamylamino) -4-methylcoumarin ( ⁇ -Glu-AMC) was purchased from Sigma. Human ⁇ -glutamyl transpeptidase HC-GTP (T-72) was obtained from Asahi Kasei Corporation. Enzyme preparations contain a significant amount of bovine serum albumin (BSA) as a stabilizer (GGT content ⁇ 1%). The enzyme was catalytically single and was used without further purification.
  • BSA bovine serum albumin
  • the obtained convex progress curves are fitted to the first-order kinetic equation (1) using KaleidaGraph v.3.5 program package (Synergy Software), and the observed enzyme inactivation pseudo-first order Analysis was carried out by calculating the reaction rate constant k obs .
  • a All of inhibitor is indicative of dependent inhibition slow-binding or time the enzyme activity of human GGT decreases with time. Inhibitory activity is indicated by the second order rate constant (k on ) for enzyme inactivation. Larger k on values result in faster enzyme inactivation, indicating a more potent inhibitor.
  • the first generation GGT inhibitor (GGsTop TM ) has already been put into practical use, it is almost proven that inhibition of GGT induces the cellular antioxidant stress response. In addition, as a result of verification with the first generation GGT inhibitor (GGsTop TM ), there is no concern about side effects due to GGT inhibition. It is necessary to examine the safety and stability of carbamate compounds, which are second-generation GGT inhibitors, in comparison with GGsTop TM . In addition, it is necessary to perform an in vitro assay using human fibroblasts to determine whether collagen / elastin production is enhanced or UV rays are protected. Basically, it can be clarified by following the safety, stability and usefulness of GGsTop TM .

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Abstract

　本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ'、＊及びｎは、明細書に定義されるとおりである） で示される、化合物又はその塩に関する。

Description

ＧＧＴ阻害作用を有する化合物及びＧＧＴファミリー酵素阻害剤
　本発明は、ＧＧＴ（γ－Ｇｌｕｔａｍｙｌ ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害作用を有する化合物及びＧＧＴファミリー酵素阻害剤に関する。
　さらに本発明は、前記化合物を含む化粧料に関する。
　グルタチオン（γ-Glu-Cys-Gly）は、生体内の活性酸素種や重金属などの生体毒物を中和、除去するための天然の抗酸化、解毒物質としてきわめて重要な働きを担っているトリペプチドであるが、γ-グルタミル結合と呼ばれる特殊なアミド結合を有しているため、通常のペプチダーゼ、プロテアーゼでは分解されない。ＧＧＴはその加水分解（およびγ-グルタミル基転移反応）を行うことのできるほぼ唯一の酵素である。一方、肝臓で合成され血中を巡るグルタチオンは、末梢ではそのままの形では細胞内に取り込まれず、必ず、細胞の表層に発現しているGGTによる加水分解を受け、一旦、原料アミノ酸（L-Glu, L-Cys, Gly）にまで分解されてから細胞に取り込まれ、新たなグルタチオンとして再合成されるという複雑な代謝経路を持っている。したがって、GGT阻害剤により細胞表層のGGTが阻害されると、血中のグルタチオンを分解することができなくなり、細胞はグルタチオン生合成のための原料アミノ酸、特に、L-Cys（システイン）を得ることが困難となり、結果として細胞内グルタチオン濃度が低下する。逆もまた真なりで、抗ガン剤耐性のガン細胞がしばしば GGTを高発現するのは、血中のグルタチオンを分解しL-Cysをより多く取り込むことによってグルタチオンの細胞内濃度を上昇させることで薬物の解毒代謝能力を向上させる適応である。つまり、GGTは、細胞内の抗酸化物質グルタチオンの量を左右する重要な位置にあり、その特異的阻害剤は、グルタチオンの代謝を介して酸化ストレスをコントロールする有用な薬剤となる。たとえば、GGTを高発現することで血中のグルタチオンの利用を促進させ、細胞内のグルタチオンを増強することで抗ガン剤や放射線による活性酸素の解毒を行っているガン細胞では、GGTを阻害することにより、その抗ガン剤耐性を克服できる。また、GGT阻害剤により細胞へのL-Cys供給が滞り、一時的に細胞内のグルタチオン濃度が低下することで、細胞の酸化ストレスが一時的に亢進すると、細胞自身が本来もっている抗酸化ストレス応答反応が誘導され、逆に、細胞自身の防衛態勢を強化することにつながる。これが、GGT阻害剤による皮膚線維芽細胞のコラーゲン、エラスチン産生亢進の作用メカニズムである。また、血中のGGT活性は、肝機能マーカーとして、また、虚血性心疾患の危険因子として非常に高い正の相関があるため、臨床検査として広く使われているが、最近、血中のGGTレベルが上がると、グルタチオンが無秩序に分解され、反応性（還元性）の高いCys-Glyというジペプチドを生成する結果、金属イオンを介して分子状酸素を１電子還元し活性酸素種が発生することが相次いで報告され、血中のGGTは、病態によって生じる単なる結果ではなく、むしろ潜在的に酸化ストレスを亢進させ病態を引き起こす原因酵素である（プロオキシダント酵素と呼ばれる）との見方が広がっている。事実、アテローム性動脈硬化症の病巣部（粥組織）では、GGTが高発現しており、その部位で過酸化脂質の蓄積が見られる。また、ピロリ菌（Helicobactor pylori）のGGTは当該菌の胃潰瘍や胃がんを誘発する病原性の本体であり、その病原性はグルタチオン依存的、すなわち、ピロリ菌のGGTが胃の粘膜においてグルタチオンを分解し、プロオキシダントであるCys-Glyを生成することで酸化ストレスが亢進する結果、胃の粘膜細胞のアポトーシス（細胞死）を引き起こすことで潰瘍やガン化が誘発されることが示されている（非特許文献１）したがって、GGTを特異的に阻害する安全で毒性のない化合物は、プロオキシダントとしてのCys-Glyの生成を抑制することで活性酸素種の発生を抑え、酸化ストレス傷害によって引き起こされる多くの病態（たとえば、虚血性心疾患、脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、ピロリ菌によるガン化など）の予防や治療薬として有用である。
　一方、病原性が高くバイオテロにも悪用される炭疽菌（Bacillus anthracis）は、菌体が、ポリ(γ－D-グルタミン酸)のポリマーに覆われ、このポリマーが菌体の細胞壁のペプチドグリカンに共有結合しているため、強固な莢膜（capsule）を形成している。この莢膜があるため免疫細胞が菌体を攻撃できず免疫応答も起こりにくいため、炭疽菌は重篤な感染症を引き起こす。このポリ(γ－D-グルタミン酸)のポリマーを、トランスペプチデーションにより細胞壁ペプチドグリカンに共有結合させ強固な莢膜を形成する酵素がCapDで、炭疽菌の病原性因子の一つである。したがって、CapDは炭疽菌の病原性を失効させる重要な標的タンパク質である。CapDはGGTファミリーの一員であり、反応機構および活性中心の構造は大腸菌や枯草菌のGGTに類似する。したがって、本発明で見いだされたGGTを特異的に阻害する特定の構造（置換フェニルカルバメート等）はGGTの反応機構と活性中心構造にもとづく重要なファーマコフォアであり、CapDの阻害剤開発においても重要な知見を与える。
　これまで、ウレア系およびカルバメート系のGGT阻害剤として、aza- および oxaglutamyl-p-nitroanilide の合成とGGTに対する活性が報告されている（非特許文献２）。非特許文献２では、下記の化合物8, 10および13（化合物番号は論文中のもの）を合成しているが、化合物の安定性に問題があり、α-カルボキシ基がメチルエステル化された形で単離し、そのままGGTに対する活性を調べている（化合物8, 13）。その結果、３つの化合物8, 10および13はすべて、GGTの阻害剤にならないばかりか、ドナー基質にもならないことが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一方、天然の基質であるグルタチオンのアザアナログ 7およびそのジスルフィド体6（化合物番号は論文中のもの）の合成とブタ腎臓由来GGTに対する作用が報告されている（非特許文献３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　ウレア誘導体7はドナー基質（γ-Glu-pNA）に対する弱い拮抗的阻害剤（competitive inhibitor）として働き、その阻害定数Ki = 0.7 mMであった。また、アクセプター基質（GlyGly）に対しては弱い不拮抗的阻害剤（uncompetitive inhibitor）として作用し、その阻害定数Ki = 0.8 mMであった。これらの値は、グルタチオンそのものの阻害定数（Ki = 5 mM, 0.5 mM）とほとんど変わらず、酵素とは基質程度の親和性しかないことを示している。また、阻害様式も単純な可逆で、酵素を失活させるような強い活性は見いだされていない。同様に、ジスルフィド6も、ドナー基質に対する弱い拮抗的阻害剤（Ki = 0.1 mM）、アクセプター基質に対する弱い不拮抗的阻害剤（Ki = 0.3 mM）として作用するのみで、特筆すべき阻害活性はない。むしろ、これらのアザアナログ6, 7は、GGTによって加水分解を受けないグルタチオンの安定アナログ（ψ-GSH）としての意味が大きく（非特許文献４）、たとえば生体内でGGTによって分解を受けず、かつglyoxalaseのコファクターとして働くグルタチオンアナログとして作用し、毒性物質のメチルグリオキザールを消去しアルツハイマー病態モデルマウスの症状改善に有効であることが報告されている（非特許文献５）。したがって、ψ-GSHはGGT阻害剤ではなく、GGT非分解性のグルタチオンアナログという位置づけで、むしろGGTによるグルタチオンの分解を抑えることが生体内の解毒機構を維持・強化することにつながるという観点から、安全で選択的なGGT阻害剤の応用的価値を示す論文と位置づけられる。
　最近、オクラホマ大学のHaniganらは、化合物ライブラリーからハイスループットスクリーニングにより、GGTのアクセプター結合部位（Cys-Gly結合部位）に結合する不拮抗型阻害剤（uncompetitive inhibitor）OU749およびその類縁体を報告している
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（非特許文献６～８）。これら一連の化合物は、基本的に可逆的な阻害剤で、最も強いものでもその阻害活性Ki = 12 μM程度であり、構造も本発明の阻害剤とは全く異なるものである。In vivoで確実にGGTをノックダウンするためには、古典的なGGT阻害剤であるacivicinのような不可逆的阻害がきわめて重要であるが、OU749およびその類縁体は、Ki値がμΜレベルの中程度の阻害活性をもった可逆的阻害剤であるため、本発明による不可逆的阻害剤の有用性には遠く及ばない。
　一方、CapDの阻害活性を指標に化合物ライブラリー（NSRBライブラリー： National Screening Laboratory for the Regional Centers of Excellence in Biodefense and Emerging Infectious Diseases, Harvard Medical School）をハイスループットスクリーニングすることにより、146,205化合物の中からCapDを阻害する化合物capsidinが見いだされた（非特許文献９）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　本化合物は、CapDをIC50 値にして6.63 μMの強さで阻害し、CapDの活性中心である小サブユニットN末端のThr352をアセチル化することで酵素を阻害した。また、capsidinを与えた炭疽菌では莢膜の形成が阻害され、in vitro試験の結果、血液中の食細胞（白血球）によって炭疽菌が食作用を受け死滅することが観察されている。すなわち、CapDは炭疽菌の病原性にとって重要なタンパク質であり、本酵素の阻害は、炭疽菌の感染症治療に有効あることが示唆されている。本発明によって見いだされたGGTの強力な不可逆的阻害剤は、capsidinに代わるCapDの強力な阻害剤を開発する上で重要なリード化合物となり得るもので、炭疽菌の感染症治療や感染予防に有効な薬剤の開発にとってきわめて重要である。
　GGT阻害剤としてホスホン酸ジエステル誘導体が知られているが(特許文献１，２)、ＧＧＴ阻害作用および化合物の物性や製造方法に改善の余地があった。
特開2012-116776 再表2007/066705
B. Flahou et al. Cell. Microbiol. 2011, 13, 1933-1955 Lherbet, C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 997-1000 Calcagni, A. et al. Int. J. Peptide Protein Res. 1995, 46, 434-439） More, S. S. et al. ACS Chem. Neurosci. 2012, 3, 204-210 More, S. S. ACS Chem. Neurosci. 2013, 4, 330-338 King, J. B. et al. J. Biol. Chem. 2009, 284, 9059-9065; Wickham, S. et al. J. Enz. Inhibit. Med. Chem. 2012, 27, 476-489; Wickham, S. et al. Biochem. J. 2013, 450, 547-557 Richter, S. et al. Mol.Microbiol. 2009, 71, 404-420
　本発明の主たる目的は、安価で強力な阻害作用を有する新規なGGT阻害剤を提供することである。
　本発明は、以下の化合物及びGGT阻害剤並びに化粧料を提供するものである。
項１．　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。Ｒは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいビニル基を示す。
Ｒ’は水素もしくは下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
　ＲａはＣＯＯＲｂ、ＣＮ若しくはＣＯＮＲｃＲｄを表すか、或いは、Ｒ’とＲａはそれらが各々結合しているＮＨ，＊ＣＨと一緒になってヒダントイン環を示す。
　Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して水素、アルキル基又はアラルキル基を示す。
　＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）
で示される、化合物又はその塩。
項２．　一般式（ＩＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。Ｒは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいビニル基を示す。
Ｒ’は水素もしくは下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
　＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）
で示される、項１に記載の化合物又はその塩。
項３．　一般式（IB）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。
　Ｒ’は、水素もしくは下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
　Ｒ１～Ｒ４は、同一又は異なって、Ｈ，（ＣＨ２）ｍ1ＯＨ、（ＣＨ２）ｍ1ＣＯＯＲｅ
（Ｒｅは水素、アルキル基又はアラルキル基を示す。）、（ＣＨ２）ｍ1ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｍ1ＰＯ（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｍ1ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ1ＮＯ２（ｍ１は０～４の整数を示す）、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基、ジアルキルスルファモイル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を表すか、或いはＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３ 、又は、Ｒ３とＲ４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＯ－を示す。＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）
で示される、項１又は２に記載の化合物。
項４．　－Ｚ－ＣＯ－Ｚ－Ｒが、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－Ｒである、項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
項５．　下記式1a～1h、2a～2d、D-1aのいずれかで表される、項１～４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
項６．　項１～５のいずれかの記載の化合物又はその塩を含むＧＧＴファミリー酵素阻害剤。
項７．　ＧＧＴファミリー酵素がヒトおよび細菌のＧＧＴ、細菌のポリ(γ－グルタミン酸)分解酵素、枯草菌の YwrD、YwtD、炭疽菌のCapDである、項６に記載のＧＧＴファミリー酵素阻害剤。
項８．　項１～５のいずれかの記載の化合物又はその塩を含む化粧料。
項９．　アンチエイジング化粧料である、項８に記載の化粧料。
　本発明の化合物は、安価な天然型L-アミノ酸を出発原料とし、短工程で製造でき、化学的に安定であり、強力なGGT阻害作用を有する。
　本発明のカルバメート系のGGT阻害剤は、これまでのホスホン酸系GGT阻害剤GGsTopTMに比べて、天然のアミノ酸（Asp, Glu）から簡便に合成できること、立体中心が１カ所で、原料アミノ酸の立体異性をそのまま利用し、光学的に純粋なD, L 体をともに同じ合成法で合成できること、化合物の安定性が高いこと、圧倒的に阻害活性が高いことなどの利点を有する。
　本発明の化合物は、同じくGGT阻害剤であるホスホン酸ジエステル誘導体（特許文献1,2）がヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲンやエラスチン産生を亢進させ、毒性がなく、新しいアンチエイジング化粧品原料として実用化されていることをふまえ、同様に新しいアンチエイジング化粧品原料として有用であることが期待できる。
　また、本発明の化合物は、GGTの高発現によって抗ガン剤耐性を獲得したガン細胞に対する有効な化学療法剤や、グルタチオンの分解を抑制することで、たとえば虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞など）部位での活性酸素種による組織の酸化的損傷を防ぐ薬物、あるいは、GGTによるグルタチオンの分解によりプロオキシダント活性のあるCys-Glyの生成を抑制することで、たとえば、血中の遊離GGTの阻害により酸化ストレス傷害の軽減（たとえばアテローム性動脈硬化症の予防や治療）や、ピロリ菌の病原性を低減させるのに役立つ医薬のシードとなる可能性が高い。加えて、同じくGGTファミリーに属するが、通常のGGTとは大きく異なる基質特異性をもつ細菌のポリ(γ－グルタミン酸)分解酵素、たとえば炭疽菌のCapDについても、共通の反応機構を有することから、本発明にかかる化合物が有望なリード化合物となり得ることが予想され、炭疽菌の感染症治療や感染予防に有効な薬剤の開発に繋がることが期待できる。
化合物１ａによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物１ｂによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物１ｃによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物１ｄによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物１ｅによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物１ｇによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物２ａによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物２ｂによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物２ｃによるヒトＧＧＴに対する時間依存性阻害を表す。 化合物１ｂのｋｏｎ値を表す。
　本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。Ｒは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいビニル基を示す。
Ｒ’は水素もしくは下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
　ＲａはＣＯＯＲｂ、ＣＮ若しくはＣＯＮＲｃＲｄを表すか、或いは、Ｒ’とＲａはそれらが各々結合しているＮＨ，＊ＣＨと一緒になってヒダントイン環を示す。
　Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して水素、アルキル基又はアラルキル基を示す。
　＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）
　また、好ましい１つの実施形態において、本発明は、一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩に関する
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。Ｒは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいビニル基を示す。
Ｒ’は水素もしくは下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
　＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）。
　本発明の化合物の塩としては、酸付加塩及び塩基塩を含む。酸付加塩を形成するための酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸が挙げられる。塩基塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩が挙げられる。
　本発明の化合物は不斉炭素を有するが、Ｒ体またはＳ体、或いはＤ体またはＬ体の純粋なエナンチオマーであってもよく、Ｒ体とＳ体或いはＤ体とＬ体が任意の割合で混合されたエナンチオマー混合物であってもよい。不斉炭素（＊Ｃ）がＤ体のエナンチオマーである場合、ＧＧＴ以外の酵素阻害が弱くなり、選択的なＧＧＴ阻害剤となるために好ましい。
　本明細書において、置換されていてもよいアリール基としては、アリール基、置換されたアリール基が挙げられる。アリール基としては、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の基を意味し、具体例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロナフタレン－１，３－ジオニル、クロマニル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニル、インダニル、インデニル、及びフェナントリルが挙げられる。
　置換されていてもよいヘテロアリール基としては、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基が挙げられる。「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環が芳香環であればよい。具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、フタルイミジル、イソキノリンジオニル、が挙げられる。
　置換されていてもよいビニル基としては、以下のような基が挙げられる
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒａは、下記のアリール基のいずれかの置換基を示す。ｎ２は１～４の整数を示す。）。
　置換されたアリール基、置換されたヘテロアリール基、置換されたビニル基の置換基としては、（ＣＨ２）ｍ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍ1ＣＯＯＲｅ（Ｒｅは水素、アルキル基又はアラルキル基を示す。）、（ＣＨ２）ｍ２ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｍ２ＰＯ（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｍ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ２ＮＯ２（ｍ２は０～４の整数を示す）、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、へテロアリール基、アラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アルカノイル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基、ジアルキルスルファモイル基が挙げられ、ハロゲン原子などの電子吸引性基が好ましく例示される。置換されたアリール基、置換されたヘテロアリール基は、置換基を１～５個、好ましくは１～３個有する。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。
　「アルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどのＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ３－７シクロアルキル基が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどのＣ１－６ヒドロキシアルキル基が挙げられる。
　「アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、イソプロペニル、１－、２－若しくは３－ブテニル、２－、３－若しくは４－ペンテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、５－ヘキセニル、１－シクロペンテニル、１－シクロヘキセニル、３－メチル－３－ブテニルなどのＣ２－６アルケニル基が挙げられる。
　「アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１－若しくは２－プロピニル、１－、２－若しくは３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニルなどのＣ２－６アルキニル基が挙げられる。
　「アラルキル基」としては、アリール基で置換されたアルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル、ナフチルメチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ビフェニリルメチル、テトラヒドロナフチルメチル、クロマニルメチル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルメチル、インダニルメチル及びフェナントリルメチル、フェネチル、ナフチルエチル、フルオレニルエチル、アントリルエチル、ビフェニリルエチル、テトラヒドロナフチルエチル、クロマニルエチル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルエチル、インダニルエチル及びフェナントリルエチルが挙げられる。
　「モノアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノなどの直鎖又は分枝を有するモノＣ１－６アルキルアミノ基が挙げられる。
　「ジアルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ－プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ－ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert－ブチルアミノ、ジｎ－ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノなどの直鎖又は分枝を有するジＣ１－６アルキルアミノ基が挙げられる。
　「アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、tert－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの直鎖又は分枝を有するＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　「アルカノイル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルが挙げられる。
　「アリールオキシ基」としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フルオレニルオキシ、アントリルオキシ、ビフェニリルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、クロマニルオキシ、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルオキシ、インダニルオキシ及びフェナントリルオキシが挙げられる。
　「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、アントリルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルオキシ、クロマニルメチルオキシ、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルメチルオキシ、インダニルメチルオキシ及びフェナントリルメチルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルエチルオキシ、フルオレニルエチルオキシ、アントリルエチルオキシ、ビフェニリルエチルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルオキシ、クロマニルエチルオキシ、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルエチルオキシ、インダニルエチルオキシ及びフェナントリルエチルオキシが挙げられる。
　「モノアルキルカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ－プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ－ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert－ブチルカルバモイル、ｎ－ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルが挙げられる。
　「ジアルキルカルバモイル基」としては、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジｎ－プロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジｎ－ブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジtert－ブチルカルバモイル、ジｎ－ペンチルカルバモイル、ジイソペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイルが挙げられる。
　「モノアルキルスルファモイル基」としては、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ－プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ｎ－ブチルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、tert－ブチルスルファモイル、ｎ－ペンチルスルファモイル、イソペンチルスルファモイル、ヘキシルスルファモイルが挙げられる。
　「ジアルキルスルファモイル基」としては、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジｎ－プロピルスルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジｎ－ブチルスルファモイル、ジイソブチルスルファモイル、ジtert－ブチルスルファモイル、ジｎ－ペンチルスルファモイル、ジイソペンチルスルファモイル、ジヘキシルスルファモイルが挙げられる。
　本発明の化合物はまた、水和物、溶媒和物を含む。
　ＲａがＣＯＯＨである本発明の化合物は、以下のスキーム１～３に従い合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、ｎ，ｎ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ“、Ｚ、＊は前記に定義されるとおりである。ＸはＣｌ又はＢｒを示す。Ｙはアミノ基の保護基または(I-d)に示す置換基を表す。）
　ＲａがＣＯＯＨ以外の基、具体的にはＣＯＯＲｂ（Ｒｂはアルキル基又はアラルキル基を示す。）、ＣＮ、ＣＯＮＲｃＲｄ（Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して水素、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を表すか、或いは、Ｒ’とＲａがそれらが各々結合しているＮＨ，＊ＣＨと一緒になってヒダントイン環を示す化合物は、上記の化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)のＣＯＯＨ基を常法に従いアミド（ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＲｃＲｄ）に変換することにより調製でき、アミド（ＣＯＮＨ２）は常法に従い脱水剤を用いてＲａがニトリル（ＣＮ）である化合物に変換することができる。さらに、ＣＯＯＨ基は常法に従いエステル（ＣＯＯＲｂ（Ｒｂはアルキル基又はアラルキル基を示す。）に変換することができる。さらに、ＣＯＯＨ基とＮＨ-Ｒ’基は常法に従いシアン酸カリウムを用いて反応させることによりヒダントイン環に変換することができる。
　Ｙで表されるアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ基）、４-メトキシベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニルなどの水素添加により除去できる保護基、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ基）などのトリフルオロ酢酸、ＨＣｌなどの酸により除去可能な保護基が挙げられる。Ｙで表される(I-d)に示す置換基としては、末端にアシル基（R”-CO）の結合したモノもしくはオリゴ(γ-グルタミル基)である。
 ＜スキーム１＞
　イソシアネート化合物(I-1a)１モルに対しアミンあるいはアルコール化合物(I-2a)を１～２モル程度使用し、溶媒中、常温から100℃程度の温度下に触媒の存在下で1～12時間程度反応させて、化合物(I-3a)を得る。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、あるいはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの高極性溶媒などが挙げられる。乾燥溶媒が好ましい。触媒としては、ビス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)銅(II)錯体、CuClなどの銅触媒が挙げられる。触媒の使用量は、イソシアネート化合物(I-1a)１モルに対し、0.02～0.5モル程度である。
　化合物(I-3a)は、脱保護反応により保護基Yを除去することで、目的の化合物(I-a)を得ることができる。
　Ｙがベンジルオキシカルボニル（Ｚ基）、４－メトキシベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型保護基の場合、Pd-C触媒、パラジウム－硫酸バリウム触媒、白金系触媒の存在下に水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸或いはこれらの混合溶媒などの水を含む溶媒中で化合物(I-3a)の水素添加を行うことにより目的とする化合物(I-a)を得ることができる。水素添加は、水素をバブリングして行うこともでき、耐圧容器に水素ガスを充填して行うこともできる。Pd-C触媒は、化合物(I-3a)１モルに対し、1～20重量％程度使用すればよい。
　Ｙがt-ブトキシカルボニル（BOC基）の場合、化合物(I-3a)を塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下で脱保護することにより目的とする化合物(I-a)を得ることができる。
　Ｙが(I-d)に表される置換基の場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリで加水分解することで、目的とする化合物 (I-a)を得ることができる。
　＜スキーム２＞
　イソシアネート化合物(I-2b)１モルに対しアミンあるいはアルコール化合物 (I-1b)を１～２モル程度使用し、溶媒中、常温から100℃程度の温度下に触媒の存在下で1～12時間程度反応させて、化合物(I-3b)を得る。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、あるいはN,N-ジメチルホルムアミドなどの高極性溶媒などが挙げられる。乾燥溶媒が好ましい。触媒としては、ビス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)銅(II)錯体、CuClなどの銅触媒が挙げられる。触媒の使用量は、イソシアネート化合物(I-2b)１モルに対し、0.02～0.5モル程度である。
　化合物(I-3b)は、脱保護反応により保護基Yを除去することで、目的の化合物(I-b)を得ることができる。
　Ｙがベンジルオキシカルボニル（Ｚ基）、４－メトキシベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型保護基の場合、Pd-C触媒、パラジウム－硫酸バリウム触媒、白金系触媒の存在下に水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸或いはこれらの混合溶媒など、水を含む溶媒中で化合物(I-3b)の水素添加を行うことにより目的とする化合物(I-b)を得ることができる。水素添加は、水素をバブリングして行うこともでき、耐圧容器に水素ガスを充填して行うこともできる。Pd-C触媒は、化合物(I-3b)１モルに対し、1～20重量％程度使用すればよい。
　Ｙがt-ブトキシカルボニル（BOC基）の場合、化合物(I-3b)を塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下で脱保護することにより目的とする化合物(I-b)を得ることができる。
　Ｙが(I-d)に表される置換基の場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリで加水分解することで、目的とする化合物 (I-b)を得ることができる。
　＜スキーム３＞
　クロロギ酸エステル化合物(I-2c)１モルに対しセリンあるいはホモセリン化合物(I-1c)を１～２モル程度使用し、溶媒中、常温から100℃程度の温度下に必要に応じて塩基の存在下で1～12時間程度反応させて、化合物(I-3c)を得る。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒あるいはN,N-ジメチルホルムアミドなどの高極性溶媒などが挙げられる。乾燥溶媒が好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、N,N-ジメチルアニリンなどが挙げられる。塩基の使用量は、イソシアネート化合物(I-2c)１モルに対し、１～２モル程度である。
　化合物(I-3c)は、脱保護反応により保護基Yを除去することで、目的の化合物(I-c)を得ることができる。
　Ｙがベンジルオキシカルボニル（Ｚ基）、４－メトキシベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型保護基の場合、Pd-C触媒、パラジウム－硫酸バリウム触媒、白金系触媒の存在下に水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸或いはこれらの混合溶媒などの水を含む溶媒中で化合物(I-3c)の水素添加を行うことにより目的とする化合物(I-c)を得ることができる。水素添加は、水素をバブリングして行うこともでき、耐圧容器に水素ガスを充填して行うこともできる。Pd-C触媒は、化合物(I-3c)１モルに対し、1～20重量％程度使用すればよい。
　Ｙがt-ブトキシカルボニル（BOC基）の場合、化合物(I-3c) を塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下で脱保護することにより目的とする化合物(I-c)を得ることができる。
　Ｙが(I-d)に表される置換基の場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリで加水分解することで、目的とする化合物 (I-c)を得ることができる。
　本発明の化合物は、ＧＧＴおよびＧＧＴファミリー酵素の阻害剤として有用である。ＧＧＴは、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヤギ、ウサギなど、特にヒト）、大腸菌、ピロリ菌、枯草菌の酵素などが挙げられる。ＧＧＴファミリー酵素としては、細菌由来のポリ(γ－グルタミン酸)分解酵素、たとえば枯草菌の YwrD、YwtD、炭疽菌のcapDなどが挙げられる。本発明の化合物は、ＧＧＴファミリーの酵素を広く阻害することができる。
　本発明の化合物は、抗老化用化粧品原料として好適に用いられ、その場合、本発明化合物の配合量は、化粧料全量中、乾燥重量として０．００００１～１０重量％程度、好ましくは０．０００１～５重量％程度、より好ましくは０．００１～１重量％程度である。なお本発明でいう「アンチエイジング化粧料」とは、老化、特に皮膚の老化を予防、防止、改善するための化粧料を広く意味する。
　本発明の化合物を、例えば抗老化用化粧料に用いる場合、有効成分である本発明化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の外用剤に用いられる他の成分、例えば美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
　さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、レチノール酢酸、レチノールパルミチン酸等のビタミンＡ誘導体類なども適宜配合することができる。
　本発明の化粧料は、その剤型が特に限定されるものでなく、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水－油二層系、水－油－粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等、任意の剤型が適用される。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェイシャル化粧料やファンデーションの他、メーキャップ化粧料、毛髪用化粧料、芳香化粧料、浴用剤等に用いることができるが、これら例示に限定されるものではない。
　以下、本発明を実施例に従いより詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまでもない。
実施例１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例で製造された化合物1a-g及び2a-cの合成スキームを以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　化合物2a-cは、出発物質としてL-グルタミン酸を使用したことを除いて9a-c と同じ方法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
一般的方法
　実施例で用いた全ての試薬は市販品であり、特に言及した場合を除いてさらに精製することなく使用した。
　融点(mp)はMettler FP62融点測定装置を用いて記録し、補正した。旋光度はHORIBA SEPA-500 automatic polarimeterを用いて測定した。1H and 13C NMRスペクトルは、JEOL JNM-AL300 (300 MHz for 1H)及びBruker AvanceTM III 600US Plus NMR (600 MHz for 1H) 分光光度計を用いて測定した。1H化学シフト(δH)はテトラメチルシラン (TMS)を内部標準(δH 0.0)とし、D2O中での測定では3-(トリメチルシリル)プロパンスルホン酸ナトリウムを内部標準(δH0.0)として使用した。分裂パターンは以下のように省略する: s, シングレット; d, ダブレット; t, トリプレット, q; カルテット; m, マルチプレット。13C 化学シフト(δC)はTMSを内部標準(δC0.0)として記録した。質量分析は、JEOL JMS-MS700分光計を用いて行った。元素分析は、Yanaco MT-5を使用した。反応はシリカゲル60 F254 プレート(Merck, #5715, 0.25 mm)を用いた分析用薄層クロマトグラフィー(TLC) でモニターした。化合物はシリカゲル60 N(Kanto Kagaku, spherical and neutral, 40-50 mm, No. 37563-79)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはHI-FLASHTM カラムを備えたYamazen YFLC W-Prep ZXY system(Yamazen Co., Osaka, Japan)を用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製した。親水性化合物はODS-SM-50B ULTRA PACKTMカラムを備えたYamazen YFLC Systemを用い、中圧逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。
 合成
3a及び3bの合成の一般的方法.
L-アスパラギン酸 (26.6 g, 0.2 mol)又はL-グルタミン酸 (29.4 g, 0.2 mol)をNaHCO3 (87.3 g, 1.04 mol)の水溶液(300 mL) とジエチルエーテル(200 mL)の混合液に溶解した。CO2ガスの発生が止まった後に、クロロギ酸ベンジル(22.2 g, 0.13 mol)を激しく撹拌しながら常温で滴下した。混合物を常温で２時間激しく撹拌した後、クロロギ酸ベンジル(22.2 g, 0.13 mol)及びNaHCO3(43.7 g, 0.52 mol)を撹拌しながら徐々に加えた。混合物を常温で１２時間激しく撹拌した。反応混合物をろ過し、水層を分離した(有機層は捨てた)。水層をジエチルエーテル(50 mL×3)で洗浄し、12 N HCl (約100 mL) を注意深く加えて酸性(pH約1)にした。油性の生成物を遊離し、これを終夜撹拌して結晶化した。無色の微細な結晶性粉末を集め、蒸留水で洗浄し、CaCl2上のデシケーターで乾燥し、生成物3a又は3bを無色微針状結晶として得た。
 (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン二酸 (3a). 
収率 70%, 無色微針状結晶, mp 115.0－122.5℃ (lit1. 115－116 ℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δH 12.6 (br s, 2H, 2×COOH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 7.39-7.25 (m, 5H, Ph), 5.02 (s, 2H, OCH2Ph), 4.33 (ddd, J = 7.8, 7.8 and 6.0 Hz, 1H, α-H), 2.71 (dd, J = 16.5 and 5.4 Hz, 1H, CHaHbCOOH), 2.54 (dd, J = 16.5 and 8.1 Hz, 1H, CHaHbCOOH).  13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δC 172.61 (NHCHCOOH), 171.58 (COOH), 155.78 (NHCOO), 136.84 (1’-C, Ph), 128.28 (2’, 6’-C, Ph), 127.75 (4’-C, Ph), 127.64 (3’, 5’-C, Ph), 65.39 (PhCH2O), 50.42 (α-C), 35.97 (CH2COOH).  Anal Calcd for C12H13NO6: C, 53.93; H, 4.90; N, 5.24. Found: C, 53.75; H, 4.91; N, 5.26.  [α]31 D = -24.8 (c 0.01 g/mL, DMF) [lit2. [α]D = -32.8 (c 0.01 g/mL, DMF)]. HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C12H12NO6, 266.0665; found, 266.0663.
(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタン二酸 (3b).
収率 82%, 無色微結晶, mp 107.0－109.0 ℃ (lit1. 118-121 ℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δH 12.4 (br s, 2H, 2×COOH), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH), 7.40-7.25 (m, 5H, Ph), 5.02 (s, 2H, OCH2Ph), 3.98 (dt, J = 8.7 and 4.8 Hz, 1H, α-H), 2.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2COOH), 1.96 (dt, J = 13.1 and 7.8 Hz,1H, CHaHbCH2COOH), 1.77 (dt, J = 14.8 and 8.3 Hz, 1H, CHaHbCH2COOH). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δC 173.67 (NHCHCOOH), 173.51 (CH2COOH), 156.08 (NHCOO), 136.91 (1’-C, Ph), 128.26 (2’, 6’-C, Ph), 127.72 (4’-C, Ph), 127.63 (3’, 5’-C, Ph), 65.33 (PhCH2O), 52.99 (α-C), 30.05 (CH2COOH), 26.05 (CHCH2).  [α]31 D = -3.21 (c0.01 g/mL, AcOH) [lit.1 [α]25 D = -6.8 (c0.01 g/mL, AcOH)]. HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C13H14NO6, 280.0821; found, 280.0822.
オキサゾリジノン 4a及び4bの合成のための一般的方法 
(参考文献：Itoh, M. Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1679-1686) 
3a (5.34 g, 20 mmol)又は3b (5.63 g, 20 mmol)、パラホルムアルデヒド(1.20 g, 40 mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(228 mg, 1.2 mmol)のベンゼン(150 mL)中の混合物を、モレキュラーシーブ(登録商標) 4Åを脱水剤として備えたDean-Stark trapにより生成した水を共沸により除去しながら１時間還流した。反応は1-2時間で完結した[TLC, 50%酢酸エチル/ヘキサン, AcOH 5% (v/v)で3a又は3bが消費されたことを確認]. 酢酸エチル(30 mL)を反応混合物に加え、溶液を0.1 M K2CO3 水溶液(6 mL)で洗浄してp-トルエンスルホン酸を除去し、蒸留水 (3×8 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。 溶媒を留去して無色シロップを得た。化合物4a は４℃で放置することにより結晶化した。部分的に結晶化した4aはヘキサン中で粉砕した。混合物を常温で２日間放置し、完全に結晶化させた。結晶を集め、ヘキサンで洗浄し、風乾して純粋な4aを無色結晶として得た。化合物4b は無色の粘着性オイル(シロップ)として得られ、ゆっくり結晶化したが、さらに精製することなく次の反応に使用するのに十分な純度を有していた。分析用に粗生成物4a及び4bをYamazen W-Prep ZXY systemでの中圧カラムクロマトグラフィー (ヘキサン中30% AcOEt)精製した。
 (S)- [3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]エタン酸 (4a).
収率 79%, 無色結晶性粉末, mp 84.5-86.8 ℃ (lit4. 87-88.5 ℃; lit3. 82-84 ℃).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 9.7 (br s, 1H, COOH), 7.41-7.33 (m, 5H, Ph), 5.51 (br s, 1H, OCH a HbN), 5.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H, OCHaH b N), 5.22 (d, J = 12 Hz, 1H) and 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H) (OCH2Ph), 4.36 (br s, 1H, α-H), 3.43-3.01 (m, 2H, CH2COOH). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 175.3 and 175.0 (OCOCH, 立体配座異性体) 171.37 (COOH), 152.74 (NCOO), 135.09 (1’-C, Ph), 128.76 (2’, 6’-C, Ph), 128.39 (3’, 4’ and 5’-C, Ph), 78.74 and 78.30 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.20 (PhCH2O), 51.33 (α-C), 34.90 and 33.98 (CH2COOH, 立体配座異性体).  [α]28 D = +138.81 (c 0.01 g/mL, MeOH) [lit.4 [α]23 D = +125.7 (c 0.035 g/mL, MeOH); lit.3 [α]27.5 D = +124 (c 0.035 g/mL, MeOH)]. Anal Calcd for C13H13NO6: C, 55.91; H, 4.69; N, 5.02. Found: C, 55.95; H, 4.74; N, 4.97. HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C13H12NO6, 278.0665; found, 278.0665.
(S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]プロピオン酸 (4b).
収率 85%, 無色シロップ.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δH 12.41 (br s, 1H, COOH), 7.39-7.32 (s, 5H, Ph), 5.53 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.18 (s, 2H, OCH2Ph), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H, α-H), 2.58-2.42 (m, 2H, CH2COOH), 2.28 (m) and 2.19 (m) (2H, CH2CH2COOH). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 177.82 (OCOCH), 171.72 (COOH), 153.12 (NCOO), 135.18 (1’-C, Ph), 128.73 (2’, 6’-C, Ph), 128.69 (4’-C, Ph), 128.37 (3’, 5’-C, Ph), 77.95 (NCH2O), 68.24 (PhCH2O), 53.92 (α-C), 29.12 (CH2COOH), 25.71 (CH2CH2COOH). [α]28 D = +76.0 (c 0.01 g/mL, MeOH) [lit.5 [α]25 D = +77.6 (c 0.01 g/mL, MeOH); lit.4 [α]23 D = +78.4 (c 0.03 g/mL, MeOH)]. HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C14H14NO6, 292.0821; found, 292.0818.
アシルクロリド5a及び5bの合成の一般的方法.
酸4a (3.35 g, 12 mmol)又は4b (3.52 g, 12 mmol), オキサリルクロリド(1.83 g, 14.4 mmol)及び触媒量のDMF (１滴)を乾燥CH2Cl2(60 mL)中に含む反応混合物を１時間還流下に撹拌した。4a又は4bの消費と5a又は5bの生成を1H NMRでチェックした。 反応混合物を冷却トラップを備えたダイヤフラムポンプで留去し、痕跡量の残留するHClを繰り返し留去とArフラッシュにより高真空下（冷却トラップを備えたオイルポンプ）で完全に除去し、アシルクロリド5aを黄色オイル又は 5bを淡黄色固体として得た。
 (S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]エタノイルクロリド(5a).
収率 93%, 淡黄色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.42-7.30 (m, 5H, Ph), 5.48 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.22 (d, J = 11.9 Hz) and 5.17 (d, J = 11.9 Hz) (2H, OCH2Ph), 4.32 (t, J = 3.3 Hz, 1H, α-H), 3.88-3.48 (m, 2H, CH2COCl). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.18 and 171.66 (OCOCH, 立体配座異性体), 170.18 (CH2COCl), 152.53 (NCOO), 135.00 (1’-C, Ph), 128.78 (2’, 4’ and 6’-C, Ph), 128.40 (3’,5’-C, Ph), 78.70 and 78.29 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.30 (PhCH2O), 51.58 (α-C), 47.24 and 46.23 (CH2COCl, 立体配座異性体). HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C13H11 35ClNO5, 296.0326; found, 296.0326. HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C13H11 37ClNO5, 298.0297; found, 298.0299. HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H13 35ClNO5, 298.0482; found, 298.0481.
(S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]プロパノイルクロリド(5b).
収率92%, 淡黄色固体, mp 67.8－68.3℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δH 7.43-7.35 (m, 5H, Ph), 5.54 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.21 (s, 2H, OCH2Ph), 4.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H, α-H), 3.14-3.00 (br t, 2H, CH2COCl), 2.35 (m) and 2.26 (m) (2H, CH2CH2COCl). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 172.82 (OCOCH), 171.20 (CH2COCl), 153.09 (NCOO), 135.01 (1’-C, Ph), 128.83 (2’, 6’-C, Ph), 128.74 (3’, 5’-Ph), 128.55 (4’-Ph), 77.78 (NCH2O), 68.44 (PhCH2O), 53.43 (α-C), 42.30 (CH2COCl), 26.28 (CH2CH2COCl). Anal Calcd for C14H14ClNO5: C, 53.94; H, 4.53; N, 4.49. Found: C, 54.04; H, 4.59; N, 4.58. [α]26 D = +96.7 (c 0.01 g/mL, CH2Cl2) [lit.8 [α]25 D = +93 (c 0.016 g/mL, CH2Cl2); lit.7[α]20 D = +88 (c 0.01 g/mL, CH2Cl2); lit.5 [α]20 D = +69.3 (c 0.01 g/mL, benzene)]. HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C14H13 35ClNO5, 310.0482; found, 310.0479. HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C14H15 35ClNO5, 312.0639; found, 312.0637.
アシルアジド6a及び6bの合成の一般的方法
　アシルクロリド5a (1.19 g, 4 mmol)又は5b (1.25 g, 4 mmol)をアセトン(10 mL)中に溶解し、ナトリウムアジド (312 mg, 4.8 mmol)の氷冷水溶液(10 mL)に激しく撹拌しながら１０分かけて滴下した。反応混合物を氷冷しながら約１時間撹拌した。反応混合物を留去して(< 30℃)アセトンを除去し、残留するオイルを水中で０℃で数時間撹拌することにより結晶化した。完全に結晶化した後、結晶をろ過により集め、水(3×10 mL)で洗浄し、無水 CaCl2を用いて密閉プラスチックフリーザーパック(Ziploc(登録商標))中で乾燥し、冷蔵庫に保存した (常温でのデシケーター保存は不可)。高純度の分析用サンプル調製のために、粗製のアシルアジド6a又は6bをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。アシルアジド6a及び6b は4℃で分解することなく保存できるが、より高温(> 25℃)で分解する傾向にあった。
 (S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]エタノイルアジド(6a).
収率89%, 淡黄色固体. 
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.42-7.30 (m, 5H, Ph), 5.52 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H) and 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H) (OCH2Ph), 4.35 (br t, 1H, α-H), 3.45-3.00 (m, 2H, CH2CON3). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H13N4O5, 305.0886; found, 305.0890.
 (S)-3-[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]プロパノイルアジド (6b).
収率 85%,淡黄色固体, mp 54.3－54.8 ℃. 
1H NMR (300MHz, CDCl3): δH 7.43-7.32 (m, 5H, Ph), 5.53 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.19 (s, 2H, OCH2Ph), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H, α-H), 2.60-2.40 (m, 2H, CH2CON3), 2.30 (m) and 2.21 (m) (2H, CH2CH2CON3). [α]26 D = +100.37 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C14H15N4O5, 319.1042; found, 319.1041.
カルバメート 8a-g及び9a-cの合成の一般的方法.
　アシルアジド6a又は6b(3 mmol)を乾燥トルエン(10 mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下に50℃に加熱した。窒素ガスが微細な泡として放出され、泡の発生は１時間後に止まった。アジド6a又は6bの消費とイソシアネート7a又は7bの生成をTLC (ヘキサン/アセトン, 4:1, UV及びリンモリブデン酸)でチェックし、反応混合物を常温に冷却した。この溶液に、乾燥 DMF (10 mL)に溶解した各フェノール10a-g (4.5 mmol)を加えた。反応をビス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)銅(II)錯体 (0.3 mmol)又はCuCl(3 mmol)及び乾燥n-Bu4NCl (3 mmol)の触媒下に50℃で3時間行った。反応完了後(TLC, ヘキサン/AcOEt, 2:1), 反応混合物を氷水(100 mL)に撹拌しながら注いだ。混合物をAcOEtで２回抽出し、合わせたAcOEt抽出物を水(10 mL)及び飽和NaCl (10 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、留去した。残留するオイルをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt, 1:1)で精製し、完全に保護されたカルバメート 8a-g及び9a-cを得た。
　(S)-3-{[3-(ベンジルオキカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ}フェニルエタン酸ベンジル(8a).
触媒 CuCl, 収率30%, 無色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.40-7.27 (m, 11H, 2×Ph and 5’-H OAr), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.02 (s, 1H, 2’-H OAr), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.9-5.5 (br s, 1H, NH), 5.47 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.26 (d, J = 3.9Hz, 1H, OCHaHbN), 5.23-5.15 (s, 2H, PhCH2OCON), 5.11 (s, 2H, PhCH2O), 4.36 (br m, 1H, α-H), 3.90 (br m, 1H, CHaHbNH), 3.75-3.63 (m, 1H, CHaHbNH), 3.64 (s, 2H, OArCH2CO). 
13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.19 (OCOCH), 170.96 (CH2COOCH2Ph), 154.70 (NHCOO), 152.81 (NCOOCH2Ph), 150.83 (3-C, OAr), 135.70 (1-C, OAr), 135.26 and 135.20 (1-C, NCOOCH2Ph; 1-C, CH2COOCH2Ph), 129.40 (5-C, OAr), 128.72, 128.68, 128.56, 128.44, 128.26 and 128.18 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph), 126.53 (6-C, OAr), 122.40 (2-C, OAr), 120.26 (4-C, OAr), 78.58 and 78.05 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.31 (NCOOCH2Ph), 66.73 (CH2COOCH2Ph), 55.25 (α-C), 41.35 (CH2NHCOOAr), 40.95 (OArCH2COO). [α]26 D = + 62.87 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C28H26N2O8Na, 541.1587; found, 541.1588.
 (S)-3-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ}安息香酸ベンジル (8b).
触媒CuCl 及びn-Bu4NCl, 収率50%, 黄色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.78 (s, 1H, 2’-H OAr), 7.45-7.31 (m, 12H, 2×Ph and 5’, 6’-H OAr), 5.7 (br s, 1H, NH), 5.50 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.35 (s, 2H, COOCH2Ph), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.21 (s, 2H, NCOOCH2Ph), 4.40 (br m, 1H, α-H), 3.95 (m, 1H, CHaHbN), 3.75 (m, 1H, CHaHbN). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.19 (OCOCH), 165.53 (ArCOOCH2Ph), 154.44 (NHCOO), 152.82 (NCOOCH2Ph), 150.74 (3-C, OAr), 135.80 (1-C, CH2COOCH2Ph), 135.13 (1-C, NCOOCH2Ph), 131.56 (1-C, OAr), 129.37 (5-C, OAr), 128.73, 128.62, 128.48, 128.33, 128.27 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph and NCOOCH2Ph), 126.87 (6-C, OAr), 126.36 (4-C, OAr), 122.71 (2-C, OAr), 78.57 and 78.03 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.38 (NCOOCH2Ph), 66.96 (ArCOOCH2Ph), 55.19 (α-C), 41.52 (CH2NHCOOAr). [α]25 D = +62.6 (c0.010 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C27H24N2O8Na, 527.1410; found, 527.1430. HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C27H25N2O8, 505.1611; found, 505.1608.
 (S)－4-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ}フェニルエタン酸ベンジル(8c).
触媒CuCl及びn-Bu4NCl, 収率45%, 無色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.40-7.27 (m, 10H, 2×Ph), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H, 3’, 5’-H OAr), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2’, 6’-H OAr), 5.7 (br s, 1H, NH), 5.50 (br s, 1H, OCH a HbN), 5.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.21 (s, 2H, NCOOCH2Ph), 5.12 (s, 2H, COOCH2Ph), 4.38 (br m, 1H, α-H), 3.94 (m, 1H, CHaHbN), 3.65 (m, 1H, CHaHbN), 3.64 (s, 2H, OArCH2CO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.20 (OCOCH and CH2COOCH2Ph), 154.75 (NHCOO), 152.79 (NCOOCH2Ph), 149.89 (4-C, OAr), 135.72 (1-C, CH2COOCH2Ph), 135.20 (1-C, NCOOCH2Ph), 131.09 (1-C, OAr), 130.26 (2, 6-C, OAr), 128.73, 128.69, 128.56, 128.45, 128.27, 128.17 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph), 121.53 (3, 5-C, OAr), 78.57 and 78.03 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.30 (NCOOCH2Ph), 66.71 (CH2COOCH2Ph), 55.25 (α-C), 41.33 (CH2NHCOOAr), 40.65 (OArCH2COO). [α]23 D = +71.1 (c 0.011 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+calcd for C28H26N2O8Na, 541.1587; found, 541.1582.
 (S)-4-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ}安息香酸ベンジル(8d).
触媒 CuCl 及び n-Bu4NCl, 収率42%, 無色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2’, 6’-H OAr), 7.45-7.35 (m, 10H, 2×Ph), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 2H, 3’, 5’-H OAr), 5.8 (br s, 1H, NH), 5.50 (br s, 1H, OCH a HbN), 5.36 (s, 2H, NCOOCH2Ph), 5.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.21 (s, 2H, COOCH2Ph), 4.38 (br m, 1H, α-H), 3.95 (m, 1H, CHaHbN), 3.74 (m, 1H, CHaHbN). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.22 (OCOCH), 164.69 (CH2COOCH2Ph), 154.52 (NHCOO), 153.98 (NCOOCH2Ph), 152.79 (1-C, OAr), 135.95 (1-C, CH2COOCH2Ph), 135.10 (1-C, NCOOCH2Ph), 131.99 (1-C, OAr), 131.24 (2, 6-C, OAr), 128.75, 128.62, 128.47, 128.28, 128.15, 127.23 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph), 121.24 (3, 5-C, OAr), 78.59 and 78.02 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.40 (NCOOCH2Ph), 66.78 (CH2COOCH2Ph), 55.18 (α-C), 41.51 (CH2NHCOOAr). [α]26 D = +64.35 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C27H25N2O8, 505.1611; found, 505.1604. HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C27H24N2O8Na, 527.1430; found, 527.1430. 
 (S)-3-(3-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ})フェニルプロパン酸ベンジル (8e).  
触媒 CuCl及び n-Bu4NCl, 収率 47%, 無色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.37-7.24 (m, 11H, 2×Ph and 5’-H OAr), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 4’-H OAr), 6.98-6.85 (m, 2H, 2’, 6’-H OAr), 6.7 (br s, 1H, NH), 5.51 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.21 (s, 2H, NCOOCH2Ph), 5.11 (s, 2H, COOCH2Ph), 4.39 (br m, 1H, α-H), 3.94 (s, 1H, CHaHbN), 3.70 (m, 1H, CHaHbN), 2,96 (t, J = 7.8 Hz, 2H, OArCH2CH2CO), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H, OArCH2CH2CO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 172.52 (CH2COOCH2Ph), 171.20 (OCOCH), 154.80 (NHCOO), 152.81 (NCOOCH2Ph), 150.85 (3-C, OAr), 142.00 (1-C, OAr), 135.85 (1-C, CH2COOCH2Ph), 135.21 (1-C, NCOOCH2Ph), 129.36 (5-C, OAr), 128.71, 128.67, 128.54, 128.42, 128.21 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph) 125.50 (6-C, OAr), 121.32 (2-C, OAr), 119.36 (4-C, OAr), 78.58 and 78.06 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.29 (NCOOCH2Ph), 66.34 (CH2COOCH2Ph), 55.26 (α-C), 41.34 (CH2NHCOOAr), 35.54 (OArCH2CH2COO), 40.95 (OArCH2CH2COO). [α]26 D = +60.02 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C29H28N2O8Na, 555.1743; found, 555.1745.
　(S)-2-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ}フェニルエタン酸ベンジル (8f).
触媒 ビス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)銅(II)錯体, 収率70%, 淡褐色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.40-7.23 (m, 12H, 2×Ph and 3’, 4’-H OAr), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H, 5’-H OAr), 7.11 (d, J = 7.8Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.45 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.28-5.05 (br s, 1H, NH), 5.18 (s, 2H, COOCH2Ph), 5.10 (s, 2H, NCOOCH2Ph), 4.31 (br m, 1H, α-H), 3.88 (s, 1H, CHaHbN), 3.59 (s, 1H, CHaHbN), 3.59 (s, 2H, OArCH2). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δC: 171.19 (CH2COOCH2Ph), 170.70 (OCOCH), 154.33 (NHCOO), 152.73 (NCOOCH2Ph), 149.15 (2-C, OAr), 135.87 (1-C, CH2COOCH2Ph), 135.27 (1-C, NCOOCH2Ph), 131.23 (1-C, OAr), 128.69, 128.63, 128.55, 128.50, 128.43, 128.36, 128.25 (6-C, OAr; 2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph), 126.72 (4-C, OAr), 125.94 (5-C, OAr), 122.49 (3-C, OAr), 78.60 and 78.06 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.22 (NCOOCH2Ph), 66.63 (CH2COOCH2Ph), 55.28 (α-C), 41.17 (CH2NHCOOAr), 36.42 (OArCH2COO). [α]28 D = +64.55 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C28H27N2O8, 519.1767; found, 519.1762.　HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C28H26N2O8Na, 541.1587; found, 541.1591.
 (S)-3-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ}フェニルエタン酸メチル (8g).
触媒 CuCl 及び n-Bu4NCl, 収率32%, 無色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.35-7.26 (m, 5H, Ph), 7.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H, 5’-H OAr), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 4’-H OAr), 7.04 (s,1H, 2’-H OAr), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.75 (br s, 1H, NH), 5.50 (s, 1H, OCHaHbN), 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.21 (s, 2H, OCH2Ph), 4.38 (br m, 1H, α-H), 3.92 (m, 1H, CHaHbNH), 3.72 (m, 1H, CHaHbNH), 3.68 (s, 3H, COOCH3), 3.61 (s, 2H, OArCH2CO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.61 (CH2COOCH2Ph), 171.22 (OCOCH), 154.76 (NHCOO), 152.82 (NCOOCH2Ph), 150.84 (3-C, OAr), 135.35 and 135.24 (1-C, NCOOCH2Ph; 1-C, CH2COOCH2Ph), 129.39 (5-C, OAr), 128.71 (3, 5-C, NCOOCH2Ph), 128.66 (2, 6-C, NCOOCH2Ph), 128.41 (4-C, NCOOCH2Ph), 126.46 (6-C, OAr), 122.36 (2-C, OAr), 120.24 (4-C, OAr), 78.59 and 78.04 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.27 (NCOOCH2Ph), 55.26 (α-C), 55.13 (OCH3), 41.31 (CH2NHCOOAr), 40.80 (OArCH2COO). [α]26 D = +81.26 (c0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C22H23N2O8, 443.1454; found, 443.1454. 
 (S)-3-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]エチルアミノカルボニルオキシ}フェニルエタン酸ベンジル (9a).
触媒 ビス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)銅(II)錯体, 収率74%, 無色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.36-7.25 (m, 11H, 2×Ph and 5’-H OAr), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.06 (s, 1H, 2’-H OAr) and 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.7 (br s, 1H, NH), 5.55 (br s, 1H, OCH a HbN), 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.23 (d, J = 13 Hz) and 5.16 (d, J= 13 Hz) (NCOOCH2Ph), 5.12 (s, 2H, COOCH2Ph), 4.41 (br m, 1H, α-H), 3.65 (s, 2H, OArCH2CO), 3.60 (m, 1H, CHaHbN), 3.24 (m, 1H, CHaHbN), 2.27 (m, 1H) and 2.04 (m, 1H) (CH2CH2N). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 172.22 (OCOCH), 170.98 (CH2COOCH2Ph), 154.52 (NHCOO), 153.49 (NCOOCH2Ph), 150.99 (3-C, OAr), 135.74 (1-C, OAr), 135.18 and 135.08 (1－C, NCOOCH2Ph; 1-C, CH2COOCH2Ph), 129.34 (5-C, OAr), 128.79, 128.54, 128.41, 128.23, 128.15 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph), 126.35 (6-C, OAr), 122.59 (2-C, OAr), 120.43 (4-C, OAr), 77.75 (NCH2O), 68.34 (NCOOCH2Ph), 66.69 (CH2COOCH2Ph), 52.86 (α-C), 40.96 (OArCH2COO), 36.94 (CH2NHCOOAr), 30.72 (CH2CH2NH). [α]26 D = +55.9 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C29H28N2O8Na, 555.1743; found, 555.1742.
 (S)-3-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]エチルアミノカルボニルオキシ}安息香酸ベンジル (9b).
触媒 CuCl及び n-Bu4NCl, 収率45%, 淡褐色シロップ.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.80 (s, 1H, 5’-H OAr), 7.45-7.31 (m, 12H, 2×Ph and 5’, 6’-H OAr), 5.75 (br s, 1H, NH), 5.54 (br s, 1H, OCH a HbN), 5.35 (s, 2H, COOCH2Ph), 5.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.23 (d, J = 12 Hz) and 5.16 (d, J = 12 Hz) (2H, NCOOCH2Ph), 4.41 (br m, 1H, α-H), 3.61 (m, 1H, CHaHbN), 3.25 (m, 1H, CHaHbN), 2.28 (m, 1H) and 2.04 (m, 1H) (CH2CH2N). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 172.19 (OCOCH), 165.60 (ArCOOCH2Ph), 154.26 (NHCOO), 153.56 (NCOOCH2Ph), 150.90 (3-C, OAr), 135.83(1-C, CH2COOCH2Ph), 135.03 (1－C, NHCOOCH2Ph), 131.47 (1-C, OAr), 129.31 (5-C, OAr), 128.81, 128.60, 128.43, 128.30, 128.25 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph and NCOOCH2Ph), 126.71 (6-C, OAr), 126.53 (4-C, OAr), 122.90 (2-C, OAr), 77.74 (NCH2O), 68.40 (NCOOCH2Ph), 66.90 (CH2COOCH2Ph), 52.86 (α-C), 37.01 (CH2NHCOOAr), 30.71 (CH2CH2NH). [α]25 D = +61.1 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C28H27N2O8, 519.1767; found, 519.1759. HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C28H26N2O8Na, 541.1587; found, 541.1587. 
 (S)-4-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]エチルアミノカルボニルオキシ}フェニルエタン酸ベンジル(9c).
触媒CuCl及びn-Bu4NCl, 収率37%, 無色シロップ. 
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.40-7.26 (m, 10H, 2×Ph), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 3’, 5’-H OAr), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2’, 6’-H OAr), 5.7 (br s, 1H, NH), 5.60 (br s, 1H, OCH a HbN), 5.27 (d, J = 4.8Hz, 1H, OCHaHbN), 5.23 (d, J= 12 Hz, 1H) and 5.17 (d, J = 12 Hz, 1H) (NCOOCH2Ph), 5.12 (s, 2H, COOCH2Ph), 4.41 (br m, 1H, α-H), 3.64 (s, 2H, OArCH2CO), 3.61 (m, 1H, CHaHbN), 3.25 (m, 1H, CHaHbN), 2.28 (m, 1H) and 2.04 (m, 1H) (CH2CH2N).  13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 172.23 (OCOCH), 171.23 (CH2COOCH2Ph), 154.57 (NHCOO), 153.50 (NCOOCH2Ph), 150.05 (4-C, OAr), 135.75 (1-C, CH2COOCH2Ph), 135.07 (1-C, NCOOCH2Ph), 130.92 (1-C, OAr), 130.20 (2, 6-C, OAr), 128.81, 128.56, 128.41, 128.25, 128.16 (2, 6-C, 4-C and 3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph), 121.72 (3, 5-C, OAr), 77.76 (NCH2O), 68.37 (NCOOCH2Ph), 66.69 (CH2COOCH2Ph), 52.85 (α-C), 40.68 (OArCH2COO), 36.92 (CH2NHCOOAr), 30.73 (CH2CH2NH). [α]26 D = +59.9 (c 0.01 g/mL, AcOEt). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C29H28N2O8Na, 555.1743; found, 555.1744.
ベンジルエステル10a-fの合成の一般的方法
ヒドロキシフェニル酢酸又はヒドロキシ安息香酸 (100 mmol)を乾燥DMF(200 mL)中に溶解した。無水K2CO3(100 mmol)を加え、反応混合物を常温で１時間撹拌して対応するカルボン酸カリウム塩の乳白色懸濁液を得た。臭化ベンジル(90 mmol)及び触媒量のKI (20 mmol)を加え、混合物を常温で終夜撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら蒸留水 (1500 mL) に0 ℃で注ぎ、水溶液から直接生成物を結晶化させた。結晶をろ取し、水(3×100 mL)で洗浄し、CaCl2上のデシケーターで乾燥し10a-fを無色結晶として得た。
3-ヒドロキシフェニル酢酸ベンジル(10a).
収率67%, 淡黄色固体, mp 81.9－82.6 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.38-7.27 (m, 5H, Ph), 7.17 (t, J= 7.5Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.83 (d, J = 7.2Hz, 1H, 4’-H OAr), 6.74 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.73 (d, J = 7.8Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.14 (s, 2H, OCH2Ph,), 3.61 (s, 2H, ArCH2CO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.62 (CO), 155.78 (3-C, OAr), 135.68 and 135.34 (1-C, OAr; 1-C, Ph), 129.81 (5-C, OAr), 128.57 (2, 6-C, Ph), 128.29 (4-C, Ph), 128.19 (3, 5-C, Ph), 121.68 (6-C, OAr), 116.25 (2-C, OAr), 114.27 (4-C, OAr), 66.81 (PhCH2O), 44.17 (OArCH2CO). Anal. Calcd for C15H14O3: C, 74.36; H, 5.82. Found: C, 74.46; H, 5.81. HRMS-EI (m/z): M+ calcd for C15H14O3, 242.0943; found, 242.0946.
3-ヒドロキシ安息香酸ベンジル(10b).
収率96%, 無色固体, mp 95.3－95.5 ℃. (lit.13 68－69 ℃).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.64 (dt, J = 7.8 and 1.3 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.63-7.58 (m, 1H, 2’-H OAr), 7.42-7.24 (m, 5H, Ph), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 5’-H OAr), 7.06 (ddd, J = 8.0, 2.7 and 1.2 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.83 (br s, 1H, HOAr), 5.35 (s, 2H, OCH2Ph). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 166.75 (CO), 155.92 (3-C, OAr), 135.69 (1-C, OAr), 131.25 (1-C, Ph), 129.78 (5-C, OAr), 128.62 (2, 6-C, Ph), 128.34 (4-C, Ph), 128.17 (3, 5-C, Ph), 122.02 (6-C, OAr), 120.51 (4-C, OAr), 116.46 (2-C, OAr), 67.06 (PhCH2O). Anal Calcd for C14H12O3: C, 73.67; H, 5.30. Found: C, 73.73; H, 5.29. HRMS－EI (m/z): M+calcd for C14H12O3, 228.0786; found, 228.0787.
4-ヒドロキシフェニル酢酸ベンジル(10c).
収率81%, 無色固体, mp 95.4－95.9 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.38-7.28 (m, 5H, Ph), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2’,6’-H OAr), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 3’,5’-H OAr), 5.13 (s, 2H, OCH2Ph), 5.10 (br s, 1H, HOAr), 3.60 (s, 2H, PhCH2CO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC172.23 (CO), 154.83 (4-C, OAr), 135.73 (1-C, Ph), 130.50 (2, 6-C, OAr), 128.56 (2, 6-C, Ph), 128.27 (4-C, Ph), 128.15 (3, 5-C, Ph), 125.78 (1-C, OAr), 115.51 (3, 5-C, OAr), 66.74 (PhCH2O), 40.43 (OArCH2CO). Anal Calcd for C15H14O3: C, 74.36; H, 5.82. Found: C, 74.51; H, 5.84. HRMS－FAB (m/z): M+ calcd for C15H14O3, 242.0943; found, 242.0946.
4-ヒドロキシ安息香酸ベンジル(10d).
収率71%, 無色固体,  mp 114.0－114.2 ℃ .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.99 (dt, J = 8.7 and 2.4 Hz, 2H, 2’, 6’-H OAr), 7.45-7.25 (m, 5H, Ph), 6.86 (dt, J = 8.7 and 2.4 Hz, 2H, 3’, 5’-H OAr), 5.79 (br s, 1H, HOAr), 5.34 (s, 2H, OCH2Ph). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 166.49 (CO), 160.06 (4-C, OAr), 136.09 (1-C, Ph), 132.10 (2, 6-C, OAr), 128.59 (2, 6-C, Ph), 128.22 (4-C, Ph), 128.12 (3, 5-C, Ph), 122.50 (1-C, OAr), 115.26 (3, 5-C, OAr), 66.61 (PhCH2O). Anal Calcd for C14H12O3: C, 73.67; H, 5.31. Found: C, 73.76; H, 5.31. HRMS－EI (m/z): M+ calcd for C14H12O3, 228.0786; found, 228.0783.
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸ベンジル(10e).
収率76%, 無色シロップ. 
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.37－7.23 (m, 5H, Ph), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4’-H OAr), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.66 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.34 (br s, 1H, HOAr), 5.11 (s, 2H, OCH2Ph), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OArCH2), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2COO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 173.27 (CO), 156.18 (3-C, OAr), 142.01 (1-C, OAr), 135.73 (1-C, Ph), 129.66 (5-C, OAr), 128.55 (2, 6-C, Ph), 128.25 (4-C, Ph), 128.22 (3, 5-C, Ph), 120.25 (6-C, OAr), 115.32 (2-C, OAr), 113.38 (4-C, OAr), 66.48 (PhCH2O), 35.76 (OArCH2CH2CO), 30.77 (OArCH2CH2CO). HRMS－FAB (m/z): M＋ calcd for C16H16O3, 256.1099; found, 256.1099.
2-ヒドロキシフェニル酢酸ベンジル(10f).
収率73%, 淡赤色固体, mp 101.7－101.9 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.39-7.30 (m, 5H, Ph), 7.19 (dt, J = 7.8 and 1.2 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.10 (dd, J = 7.2 and 1.6 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.93 (dd, J = 8.1 and 1.2 Hz, 1H, 3’-H OAr), 6.89 (dt, J = 7.5 and 1.2 Hz, 1H, 5’-H OAr), 5.16 (s, 2H, OCH2Ph,), 3.72 (s, 2H, PhCH2CO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 173.71 (CO), 155.10 (2-C, OAr), 135.06 (1-C, Ph), 131.05 (6-C, OAr), 129.23 (1-C, OAr), 128.65 (2, 6-C, Ph), 128.55 (4-C, Ph), 128.38 (3, 5-C, Ph), 120.92 (4-C, OAr), 120.53 (5-C, OAr), 117.60 (3-C, OAr), 67.56 (PhCH2O), 37.84 (OArCH2CO). Anal Calcd for C15H14O3: C, 74.36; H, 5.82. Found: C, 74.14; H, 5.67. HRMS－FAB(m/z): M+ calcd for C15H14O3, 242.0943; found, 242.0943.
3-ヒドロキシフェニル酢酸メチル (10g)の合成.
3-ヒドロキシフェニル酢酸 (10 mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物 (12 mmol)のメタノール(150 mL)中の混合物を1 時間 加熱還流した。クロロホルム (100 mL)を加え、反応混合物を飽和NaHCO3 で洗浄してp-トルエンスルホン酸を除去し、MgSO4上で乾燥した。 溶媒を留去してメチル 3-ヒドロキシフェニルアセテート(10g)を淡褐色シロップ(1.40 g, 84%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 4’-H OAr), 6.75 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.40 (br s, 1H, HOAr), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.56 (s, 2H, OCH2Ar). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δC: 173.07 (CO), 156.19 (3-C, OAr), 135.12 (1-C, OAr), 129.78 (5-C, OAr), 121.26 (6-C, OAr), 116.32 (2-C, OAr), 114.43 (4-C, OAr), 66.81 (COOCH3), 41.06 (OArCH2CO). HRMS－FAB (m/z): M+ calcd for C9H10O3, 166.0630; found, 166.0628.
GGT阻害剤1a-g及び2a-cの一般的合成法.
保護カルバメート 8a-g又は9a-c (1.35 mmol)を酢酸と蒸留水の混合液(1:1, 15 mL)に溶解した。該溶液にアルゴンガスを数分間バブリングして酸素を除去した。5% Pd-Cを加え、TLC (ヘキサン/AcOEt, 2:1, 反応剤用、UV、並びにリンモリブデン酸 ブタン-1-オール/酢酸/H2O, 5:2:2、生成物用, ニンヒドリン)で反応をモニターしながら水素ガスを反応混合物にバブリングした。反応完結後、反応混合物を留去し、残留するオイルをODS-S-50B (Yamazen)上の中圧逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含むUV (254 nm)-及びニンヒドリン-陽性フラクション(TLC, ブタン-1-オール/酢酸/H2O, 5:2:2, ニンヒドリン) を集めて凍結乾燥し、生成物を無色結晶塊として得た。
 (S)-2-アミノ-3-[(3-カルボキシメチルフェノキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸 (1a).
収率24%，無色固体, mp 167.3-168.0 ℃ (dec.)
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.27 (dt, J = 7.2 and 2.4 Hz, 1H, 5’-H OAr), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.95 (m, 2H, 2’,4’-H OAr), 3.79 (m, 1H, α-H), 3.77-3.42 (m, 2H, CH2NH), 3.56 (s, 2H, ArCH2COOH). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 179.16 (CH2COOH), 172.69 (CHCOOH), 160.47 (NHCOO), 153.27 (1’-C, Ar), 138.74 (3’-C, Ar), 132.91 (5’-C, Ar), 130.34 (4’-C, Ar), 125.72 (2’-C, Ar), 123.56 (6’-C, Ar), 56.03 (α-C), 43.33 (CH2NHCOO), 42.98 (ArCH2COOH). [α]26 D = -32.70 (c 0.01 g/mL, H2O). Anal Calcd for C12H14N2O6: C, 51.07; H, 5.00; N, 9.93. Found: C, 51.43; H, 5.28; N, 9.44. HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C12H15N2O6, 283.0930; found, 283.0932.
 (S)-2-アミノ-3-[(3-カルボキシフェノキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸 (1b).
収率30%, 無色固体, mp 123.8-126.5 ℃ (dec.)
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4’-H OAr), 6.87 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 6’-H OAr), 3.43 (m, 1H, α-H), 3.09 (d, J = 13 Hz, 1H, CHaHbNH), 3.00 (d, J = 13 Hz, 1H, CHaHbNH). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 172.05 (ArCOOH), 171.80 (CHCOOH), 159.92 (NHCOO), 153.08 (1’-C, Ar), 134.02 (3’-C, Ar), 132.95 (5’-C, Ar), 130.24 (4’-C, Ar), 129.89 (6’-C, Ar), 125.64 (2’-C, Ar), 55.90 (α-C), 41.97 (CH2NHCOO). [α]28 D = -19.44 (c 0.01 g/mL, DMSO). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C11H13N2O6, 269.0774; found, 269.0774. 
 (S)-2-アミノ-3-[(4-カルボキシメチルフェノキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸 (1c).
収率40%, 無色固体, mp 158.1-159.5 ℃ (dec.)
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 3’, 5’-H OAr), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2’, 6’-H OAr), 4.02 (m, 1H, α-H), 3.73-3.60 (m, 2H, CH2NH), 3.50 (s, 2H, ArCH2COOH). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 179.32 (CH2COOH), 172.55 (CHCOOH), 160.43 (NHCOO), 152.29 (1’-C, Ar), 134.99 (4’-C, Ar), 133.64 (3’, 5’-C, Ar), 124.83 (2’, 6’-C, Ar), 55.97 (α-C), 43.32 (CH2NHCOO), 42.67 (ArCH2COOH). [α]26 D = -31.78 (c 0.01 g/mL, H2O). Anal Calcd for C12H14N2O6: C, 51.07; H, 5.00; N, 9.93. Found: C, 50.85; H, 5.21; N, 9.49. HRMS－FAB (m/z): [M-H]- calcd for C12H13N2O6, 281.0774; found, 281.0774.
 (S)-2-アミノ-3-[(4-カルボキシフェノキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸 (1d).
収率45%, 無色 固体, mp 135.0-139.6 ℃ (dec.) 
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2’, 6’-H OAr), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 3’, 5’-H OAr), 3.89 (m, 1H, α-H), 3.62-3.40 (m, 2H, CH2NH). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 172.50 (ArCOOH), 172.05 (CHCOOH), 159.71 (NHCOO), 157.24 (1’－C, Ar), 134.41 (3’, 5’-C, Ar), 130.31 (4’-C, Ar), 124.87 (2’, 6’-C, Ar), 55.96 (α-C), 43.35 (CH2NHCOO). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C11H13N2O6, 269.0774; found, 269.0772.
 (S)-2-アミノ-3-[{3-(2-カルボキシエチル)フェノキシ}カルボニルアミノ]プロパン酸 (1e).
収率47%, 無色固体, mp 153.0-154.5 ℃ (dec.)
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 4’-H OAr), 6.61 (s, 2’-H OAr) and 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 6’-H OAr) (2H), 3.89-3.70 (m, 1H, α-H), 3.59-3.37 (m, 2H, CH2NH), 2.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H, CH2CH2COOH), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH2COOH).13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 180.46 (CH2COOH), 172.59 (CHCOOH), 160.48 (NHCOO), 153.26 (1’-C, Ar), 145.55 (3’-C, Ar), 132.72 (5’-C, Ar), 129.10 (4’-C, Ar), 124.40 (2’-C, Ar), 122.48 (6’-C, Ar), 55.99 (α-C), 43.32 (CH2NHCOO), 37.88 (CH2COOH), 32.79 (CH2CH2COOH). [α]28 D = -13.75 (c 0.01 g/mL, DMSO). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H17N2O6, 297.1087; found, 297.1087. 
 (S)-2-アミノ-3-[(2-カルボキシメチルフェノキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸 (1f).
収率38%, 黄色固体.
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.10-7.00 (m, 2H, 5’,6’-H OAr), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4’-H OAr), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2’-H OAr), 3.967 (m, 1H, α-H), 3.70－3.42 (m, 2H, CH2NH), 3.34 (s, 2H, OArCH2COOH). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 178.57 (CH2COOH), 172.64 (CHCOOH), 159.89 (NHCOO), 151.61 (1’-C, OAr), 134,66 (2’-C, OAr), 132.04 (3’-C, OAr), 129.90 (4’-C, OAr), 129.75 (5’-C, OAr), 125.61 (6’-C, OAr), 55.99 (α-C), 43.36 (CH2NHCOO), 42.08 (ArCH2COOH).
 (S)-2-アミノ-3-[(3-メトキシカルボニルメチルフェノキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸 (1g).
収率60%, 黄色固体, mp 115.7-118.2 ℃ (dec.)
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 5’-H OAr), 7.02 (d, J = 7.2 Hz,1H, 4’-H OAr), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.89 (s, 1H, 2’-H OAr), 4.05 (m, 1H, α-H), 3.81-3.61 (m, 2H, CH2NHCOO), 3.56 (s, 2H, ArCH2COOCH3), 3.50 (s, 3H, COOCH3). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 179.21 (CH2COOCH3), 172.20 (CHCOOH), 160.52 (NHCOO), 153.30 (1’-C, Ar), 138.78 (3’-C, Ar), 132.93 (5’-C, Ar), 130.37 (4’-C, Ar), 125.73 (2’-C, Ar), 123.57 (6’-C, Ar), 56.06 (α-C), 51.87 (OCH3), 43.35 (CH2NHCOO), 42.99 (ArCH2COOCH3). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H17N2O6, 297.1087; found, 297.1086.
 (S)-2-アミノ-4-[(3-カルボキシメチルフェノキシ)カルボニルアミノ]ブタン酸 (2a).
収率65%, 無色固体.
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 6.90 (dd, J = 8.0 and 7.5 Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.52 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.49 (m, 1H, 4’-H OAr), 3.86 － 3.79 (m, 1H, α-H), 3.15 (s, 2H, ArCH2COOH), 2.80 (m, 1H, CHaHbNH), 2.38 (m, 1H, CHaHbNH), 1.80(m, 1H, CHCHaHb), 1.62 (m, 1H, CHCHaHb). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 178.92 (CH2COOH), 172.83 (CHCOOH), 160.10 (NHCOO), 153.16 (1’-C, Ar), 138.79 (3’-C, Ar), 132.85 (5’-C, Ar), 130.51 (4’-C, Ar), 125.48 (2’-C, Ar), 123.36 (6’-C, Ar), 58.63 (α-C), 42.95 (ArCH2COOH) 39.49 (CH2NHCOO), 32.51 (CH2CH2NHCOO). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H17N2O6, 297.1087; found, 297.1087.
 (S)-2-アミノ-4-[(3-カルボキシフェノキシ)カルボニルアミノ]ブタン酸 (2b).
収率54%, 無色固体, mp 139.2-148.3 ℃ (dec.)
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 2’-H OAr), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 6’-H OAr), 3.90-3.57 (m, 1H, α-H), 2.88 (m, 1H, CHaHbNH), 2.45 (m, 1H, CHaHbNH), 1.88 (m, 1H, CHCHaHb), 1.64 (m, 1H, CHCHaHb). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 172.09 (ArCOOH), 171.96 (CHCOOH), 159.59 (NHCOO), 153.25 (1’-C, Ar), 134.04 (3’-C, Ar), 132.94 (5’-C, Ar), 130.52 (4’-C, Ar), 129.93 (6’-C, Ar), 125.69 (2’-C, Ar), 58.62 (α-C), 39.55 (CH2NHCOO), 32.49 (CH2CH2NHCOO). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C12H15N2O6, 283.0930; found, 283.0933.
 (S)-2-アミノ-4-[(4-カルボキシメチルフェノキシ)カルボニルアミノ]ブタン酸 (2c).
収率35%, 無色固体, mp 125.0-130.8 ℃(分解)
1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 3’,5’-H OAr), 6.89 (dd, J = 7.8 Hz and J = 12 Hz, 2H, 2’, 6’-H OAr), 4.14 (m, 1H, α-H), 3.89 (m, 1H, CHaHbNH), 3.49 (s, 2H, ArCH2COOH), 3.16 (m, 1H, CHaHbNH), 2.08 (m, 1H, CHCHaHb), 1.90 (m, 1H, CHCHaHb). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 179.22 (CH2COOH), 172.73 (CHCOOH), 160.07 (NHCOO), 152.32 (1’-C, Ar), 134.76 (4’-C, Ar), 133.58 (3’, 5’-C, Ar), 124.80 (2’, 6’-C, Ar), 58.59 (α-C), 42.63 (ArCH2COOH), 39.47 (CH2NHCOO), 32.47 (CH2CH2NHCOO). [α]28 D = -4.31 (c 0.01 g/mL, DMSO). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H17N2O6, 297.1087; found, 297.1087.
D-1a.の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン二酸 (D-3a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
L-3aと同じ手順により化合物 D-3a をD-アスパラギン酸から調製した。
収率 75%, 無色微結晶, mp 116.1-123.1℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δH 12.8 (br s, 2H, 2×COOH, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 7.45-7.25 (m, 5H, Ph), 5.04 (s, 2H, OCH2Ph), 4.34 (ddd, J = 8.1, 8.1 及び 6.0 Hz, 1H, α-H), 2.72 (dd, J = 16.3 及び 5.6 Hz, 1H, CHaHbCOOH), 2.56 (dd, J = 16.3 及び 8.1 Hz, 1H, CHaHbCOOH). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δC 172.66 (NHCHCOOH), 171.65 (COOH), 155.78 (NHCOO), 136.82 (1’-C, Ph), 128.26 (2’, 6’-C, Ph), 127.74 (4’-C, Ph), 127.62 (3’, 5’-C, Ph), 65.40 (PhCH2O), 50.43 (α-C), 36.04 (CH2COOH).
Anal Calcd for C12H13NO6: C, 53.93; H, 4.90; N, 5.24. Found: C, 53.64; H, 4.95; N, 5.23. [α]27 D = +28.2 (c 0.01 g/mL, DMF). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C12H14NO6, 268.0821; found, 268.0822.
(R)- [3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]エタン酸(D-4a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
L-4aと同じ手順で化合物D-4aをD-3aから調製した。
収率 88%, 無色微結晶, mp 86.2-87.3℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 8-6 (br s, 1H, COOH), 7.42-7.30 (m, 5H, Ph), 5.50 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H) 及び 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H) (OCH2Ph), 4.36 (br s, 1H, α-H), 3.43-3.20 (m, 1H) 及び 3.20-2.97 (m, 1H) (CH2COOH). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 174.73 及び 174.41 (OCOCH, 立体配座異性体), 171.85 及び 171.68 (COOH, 立体配座異性体), 152.93 及び 152.80 (NCOO, 立体配座異性体), 135.11 (1’-C, Ph), 128.73 (2’, 6’-C, Ph), 128.34 (3’, 4’ 及び 5’-C, Ph), 78.76 及び 78.32 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.29 及び 68.16 (PhCH2O, 立体配座異性体), 51.41 (α-C), 34.88 及び 33.99 (CH2COOH, 立体配座異性体). Anal Calcd for C13H13NO6: C, 55.92; H, 4.69; N, 5.02. Found: C, 55.90; H, 4.70; N, 5.03. [α]28 D = -138.42 (c 0.01 g/mL, MeOH). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H14NO6, 280.0821; found, 280.0821.
(R)-3-{[3-(ベンジルオキシカルボニル)-5-オキソ-オキサゾリジン-4-イル]メチルアミノカルボニルオキシ}フェニルエタン酸ベンジル (D-8a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
酸D-4a (838 mg, 3 mmol), ジフェニルホスホリルアジド(DPPA) (990 mg, 3.6 mmol) 及び Et3N (836 μL, 607 mg, 6 mmol)を乾燥トルエン (25 mL)中に含む溶液を50℃で撹拌した。窒素ガスが微細な気泡として発生し、発泡は1時間で止まった。酸D-4aの消費及びイソシアネートD-7aの形成をTLC [5% v/v AcOHを含有するヘキサン/AcOEt, Rf(D-4a) =約0.5及びRf (D-7a) =約0.7]により確認し、反応混合物を常温まで冷却した。この溶液に、乾燥DMF (10 mL) に溶解したフェノール10a (1.09g, 4.5 mmol) を加えた。反応をビス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナート)銅(II) [Cu(TMHD)2] (0.3 mmol) 触媒下、50℃で3時間行った。 反応の完了後(TLC, ヘキサン/AcOEt, 2:1), 反応混合物を撹拌しながら氷水(100 mL)に注いだ。混合物をAcOEtで2回抽出した。合わせたAcOEt抽出物を水(10 mL)及び飽和NaCl (10 mL)で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留するオイルをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt, 1:1)により精製し、完全に保護されたカルバメートD-8aを無色シロップとして得た(収率 17%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.35-7.15 (m, 11H, 2×Ph 及び 5’-H OAr), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4’-H OAr), 6.97 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.7-5.5 (br s, 1H, NH), 5.42 (br s, 1H, OCHaHbN), 5.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H, OCHaHbN), 5.13 (s, 2H, PhCH2OCON), 5.05 (s, 2H, PhCH2O), 4.30 (br m, 1H, α-H), 3.85 (br m, 1H, CHaHbNH), 3.75-3.51 (m, 1H, CHaHbNH), 3.57 (s, 2H, OArCH2CO). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.00 (OCOCH 及び CH2COOCH2Ph), 154.76 (NHCOO), 152.83 (NCOOCH2Ph), 150.84 (3-C, OAr), 135.70 (1-C, OAr), 135.26 及び 135.22 (1-C, NCOOCH2Ph; 1-C, CH2COOCH2Ph), 129.40 (5-C, OAr), 128.71, 128.67, 128.55, 128.42, 128.25及び128.18 (2, 6-C, 4-C及び3, 5-C for CH2COOCH2Ph, NCOOCH2Ph), 126.52 (6-C, OAr), 122.43 (2-C, OAr), 120.27 (4-C, OAr), 78.59 及び 78.06 (NCH2O, 立体配座異性体), 68.29 (NCOOCH2Ph), 66.74 (CH2COOCH2Ph), 55.26 (α-C), 41.31 (CH2NHCOOAr), 40.93 (OArCH2COO). [α]28 D = -41.52 (c 0.01 g/mL, 酢酸エチル). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C28H26N2O8Na, 541.1587; found, 541.1565.
 (R)-2-アミノ-3-[(3-カルボキシメチルフェノキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸 (D-1a).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
L-1aと同じ手順で化合物D-1aをD-8aから調製した。
収率 74%, 無色固体. 1H NMR (300 MHz, D2O + DCl): δH 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H, 5’-H OAr), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.67 (m, 2H, 2’,4’-H OAr), 3.86 (m, 1H, α-H), 3.54-3.24 (m, 2H, CH2NH), 3.33 (s, 2H, ArCH2COOH). 13C NMR (151 MHz, D2O + DCl): δC 179.03 (CH2COOH), 172.56 (CHCOOH), 160.39 (NHCOO), 153.25 (1’-C, Ar), 138.72 (3’-C, Ar), 132.87 (5’-C, Ar), 130.28 (4’-C, Ar), 125.64 (2’-C, Ar), 123.50 (6’-C, Ar), 55.98 (α-C), 43.31 (CH2NHCOO), 42.96 (ArCH2COOH). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C12H14N2O6Na, 305.0750; found, 305.0744.
1hの合成.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 (S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルプロパン酸メチル (11a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  
報告された手順(Hamada, 1987)に従い、α-カルボキシル基をメチルエステルにした。
Boc-Asp(OBn)-OH (6.47 g, 20 mmol)のDMF(100 mL) 溶液に粉砕した炭酸水素カリウム(4.0 g, 40 mmol)、次いでヨウ化メチル(4.54 g, 32 mmol)を加えた。混合物を室温で65時間撹拌した。反応混合物を水(500 mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水 (1×50 mL)及び飽和NaCl (1×50 mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥した(2回)。溶媒を減圧除去し、淡黄色固体を得た(6.59 g, 98%), mp 66.0-66.7 ℃(lit. 67-68 ℃) (Kim, 1985)、[α]29 D = -9.31 (c 0.01 g/mL, アセトン) [lit. [α]15 D = -7.1 (c 0.01 g/mL, アセトン)](Kim, 1985).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH 7.39-7.31 (m, 5H, Ph), 5.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 5.13 (dd, J = 12.3 Hz 及び J = 13.8 Hz, 2H, CH2Ph), 4.59 (t, J = 3.9 Hz, 1H, α-H), 3.70(s, 3H, COOCH3), 3.04 (dd, J = 4.8 Hz 及び J = 16.8 Hz, 1H, CHCHaHb), 2.87 (dd, J = 4.8 Hz 及びJ = 16.8 Hz, 1 H, CHCHaHb), 1.44 (s, 9 H, tert-ブチル-CH3). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 171.49 (CHCOOCH3), 170.75 (CHCH2COO), 155.34 (NHCOO), 135.40 (1’-C, Ph), 128.58 (2’, 6’-C, Ph), 128.39 (4’-C, Ph), 128.29 (3’, 5’-C, Ph), 80.10(OC(CH3)3), 66.76 (PhCH2O), 52.63 (α-C), 49.97 (COOCH3), 36.86 (CH2COO), 28.27 (3C, C(CH3)3). Anal Calcd for C17H23NO6: C, 60.52; H, 6.87; N, 4.15. Found: C, 60.53; H, 6.94; N, 4.20. HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C17H24NO6, 338.1604; found, 338.1605. HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C17H23NO6Na, 360.1423; found, 360.1425.
(S)-2-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルプロパン酸メチル(12a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
報告された手順(Wille, 2001)に従い化合物 12aを合成した。
11a(3.37 g, 10 mmol)の無水アセトニトリル溶液に(Boc)2O (3.27 g, 15 mmol) 及び 4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン (DMAP) (1.22 g, 10 mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。水(50 mL)を反応混合物に加え、得られた溶液をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl(1×50 mL)及び飽和NaCl (3×50 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡褐色オイルとして得た(4.18 g, 96%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH 7.36-7.30 (m, 5H, Ph), 5.48 (t, J = 6.8 Hz, 1 H, α-H), 5.14 (dd, J=12.3 Hz, J =15 Hz, 2H, PhCH2), 3.70 (s, 3H, COOCH3), 3.30 (dd, J =6.9 Hz, J = 16.5 Hz, 1H, CHCHaHb), 2.78 (dd, J = 6.4 Hz, J = 16.5 Hz, 1H, CHCHaHb), 1.49 (s, 18 H, tert-ブチル-CH3). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC170.42 (CHCH2COO), 170.16 (CHCOOCH3), 151.58 (2C, NHCOO), 135.75 (1’-C, Ph), 128.51 (2’, 6’-C, Ph), 128.21 (4’-C, Ph), 128.19 (3’, 5’-C, Ph), 83.44 (2C, OC(CH3)3), 66.55 (PhCH2O), 54.88 (α-C), 52.44 (COOCH3), 35.84 (CH2COO), 27.90 (6C, OC(CH3)3). [α]29 D = -47.00 (c 0.01 g/mL, 酢酸エチル). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C22H32NO8, 438.2128; found, 438.2120.
(S)-3-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-メトキシカルボニルプロパン酸 (13a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
べンジルエステル12a (2.18 g, 5 mmol)をMeOH(20 mL)に溶解した。活性炭上のパラジウム(5質量%)を該溶液に加えた。水素ガスを該混合物に室温で2時間バブリングした。Pd/CをCelite 545で濾別し、セライトパッドをMeOHで洗浄した。合わせたろ液及びMeOH洗浄液を減圧下に留去し、13aを無色粉末として得た(1.33 g, 76%), mp 118.9-119.7 ℃, [α]29 D = -56.54 (c 0.01 g/mL, 酢酸エチル).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH 5.42(t, J = 6.8 Hz, 1H, α-H), 3.74(s, 3H, COOCH3), 3.31(dd, J = 6.9 Hz 及び J =17.4 Hz, 1H, CHCHaCHb), 2.81(dd, J = 6.6 Hz 及びJ = 17.1 Hz, 1 H, CHCHaCHb), 1.50 (s, 18 H, tert-ブチル-CH3). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC176.71 (CHCH2COOH), 170.18 (CHCOOCH3), 151.56 (2C, NHCOO), 83.69(2C, OC(CH3)3), 54.60 (α-C), 52.61(COOCH3), 35.63 (CH2COO), 27.94(6C, OC(CH3)3).  Anal Calcd for C15H25NO8: C, 51.87; H, 7.25; N, 4.03. Found: C, 51.70; H, 7.41; N, 4.01. HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C15H26NO8, 348.1658; found, 348.1668. HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C15H25NO8Na, 370.1478; found, 370.1479.
(S)-2-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルメチル)フェノキシカルボニル]アミノプロパン酸メチル (15a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
酸13a(1.04 g, 3 mmol), ジフェニルホスホリルアジド(DPPA) (0.99 g, 3.6 mmol) 及びEt3N(0.61 g, 6 mmol)の乾燥トルエン(10 mL)溶液を80℃に加熱した。窒素ガスが微細な気泡として発生し、発泡は1時間で止まった。酸13aの消費及び イソシアネート14aの生成をTLC (ヘキサン/AcOEt, 1:1, 5% v/v AcOH含有)で確認後、反応混合物を常温に冷却した。この溶液に、乾燥 DMF (10 mL)に溶解したフェノール10a (3.6 g, 4.5 mmol)を加えた。反応をCu(TMHD)2 (0.13 g, 0.3 mmol)触媒下に50℃で3時間行った。反応完了後(TLC, ヘキサン/AcOEt, 2:1)、反応混合物を撹拌しながら氷水(100 mL)に注いだ。混合物をAcOEtで2回抽出した。合わせたAcOEt抽出物を水(10 mL)及び飽和NaCl(10 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留するオイルをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt, 1:1)により精製し、完全に保護されたカルバメート15a(0.95 g, 54%)を淡黄色シロップとして得た。[α]28 D = -53.45 (c 0.01 g/mL, 酢酸エチル).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH7.37-7.26 (m, 6H, Ph 及び 5’-H OAr), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.06 (s, 1H, 2’-H OAr), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H, NH), 5.12 (s, 2H, PhCH2O), 5.10 (dd, J= 6.6 Hz 及び J = 8.4 Hz, 1H, α-H), 3.93-3.84(m, 1H, CHCHaCHb), 3.80-3.70(m, 1 H, CHCHaCHb), 3.75(s, 3H, COOCH3), 3.64 (s, 2H, OArCH2CO), 1.50 (s, 18 H, tert-buthyl-CH3).13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 170.97 (CHCOOCH3), 169.99 (CH2COOCH2Ph), 154.38(NHCOOAr), 151.81 (2C, NHCOO), 151.08(3-C, OAr), 135.74(1-C, CH2COOCH2Ph), 135.13(1-C, OAr), 129.29 (5-C, OAr), 128.54(3, 5-C, CH2COOCH2Ph), 128.23(4-C, CH2COOCH2Ph), 128.15(2, 6-C, CH2COOCH2Ph), 126.23(6-C, OAr), 122.46 (2-C, OAr), 120.33 (4-C, OAr), 83.80(2C, OC(CH3)3), 66.67(COOCH2Ph), 57.46 (α-C), 52.34(COOCH3), 41.24 (OArCH2COO), 41.00(CHCH2NH), 27.94(6C, OC(CH3)3). HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C30H38N2O10Na, 609.2424; found, 609.2425.
(S)-2-アミノ-3-[3-(ベンジルオキシカルボニルメチル)フェノキシカルボニル]アミノプロパン酸メチル(16a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
化合物15a(0.82 g, 1.4 mmol)をCH2Cl2(5 mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.80 g, 7.0 mmol) を加え、溶液を室温で出発物質が消費されるまで撹拌した(TLC, CH2Cl2/MeOH, 9:1)。反応混合物を真空下に濃縮した。残留オイルをCH2Cl2 (5 mL)に溶解した。混合物を飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去して淡黄色シロップを得た(0.37 g, 68%)。[α]27 D = -12.52 (c 0.01 g/mL, 酢酸エチル).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.29-7.18 (m, 6H, Ph 及び 5’-H OAr), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.00 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.83 (br s, 1H, NH), 5.05 (s, 2H, PhCH2O), 3.72-3.52(m, 2H, α-H 及び CHCHaCHb), 3.66(s, 3H, COOCH3), 3.57 (s, 2H, OArCH2CO), 3.37-3.25 (m, 1H, CHCHaCHb). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 173.43 (COOCH3), 171.09 (CH2COOCH2Ph), 154.87 (NHCOO), 151.00(3-C, OAr), 135.70(1-C, OAr), 135.28 (1-C, CH2COOCH2Ph), 129.37 (5-C, OAr), 128.56, 128.18 (2, 6-C, 4-C 及び 3, 5-C for CH2COOCH2Ph), 126.39 (6-C, OAr), 122.57 (2-C, OAr), 120.40 (4-C, OAr), 66.75 (COOCH2Ph), 53.92 (COOCH3), 52.62 (α-C), 44.02 (CHCH2), 40.94 (CH2COOCH2). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C20H23N2O6, 387.1556; found, 387.1556.
(S)-3-[(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)アミノカルボニルオキシ)]フェニルエタン酸 (1h)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
ベンジルエステル16a (329 mg, 0.85 mmol)をMeOH (2 mL)に溶解した。活性炭上のパラジウム(5質量%)を加え、水素ガスを室温で2時間混合物にバブリングした。Pd/CをCelite 545で濾別し、セライトパッドをMeOHで洗浄した。合わせたろ液及びMeOH洗浄液を減圧下で留去し、1hを無色固体として得た　(168 mg, 67%)。[α]27 D = +15.54 (c 0.01 g/mL, メタノール).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δH7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 5’-H OAr), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.99 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.88(d, J = 8.1 Hz, 4’-H OAr), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H, α-H), 3.70 (s, 3H, COOCH3), 3.45-3.40 (m, 2H, CH2NH), 3.44 (s, 2H, ArCH2COOH). 13C NMR (151 MHz, CD3OD): δC 177.48 (CH2COOH), 172.14 (CHCOOCH3), 158.50 (NHCOO), 152.49 (1’-C, Ar), 138.49 (3’-C, Ar), 130.33 (5’-C, Ar), 130.08 (4’-C, Ar), 127.54 (2’-C, Ar), 123.57 (6’-C, Ar), 55.28(COOCH3), 54.95 (α-C), 44.87 (CH2NHCOO), 43.47 (ArCH2COOH). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C13H17N2O6, 297.1087; found, 297.1079.
2dの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニルブタン酸メチル(11b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
11aと同じ手順に従い、化合物 11bをBoc-Glu(OBn)-OH (6.75 g, 20 mmol) から合成した。粗生成物はオイルであり、ジエチルエーテル/石油エーテルから結晶化して純粋な生成物を無色結晶として得た (6.70 g, 95%), mp 44.5-47.2℃ (lit 38-41℃) (Biron, 2005), [α]27 D = -19.09 (c 0.01 g/mL, メタノール). [lit. [α]20 D = -16.0 (c 0.01 g/mL、メタノール)]. (Manesis, 1987).   
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH 7.38-7.32 (m, 5H, Ph), 5.33 (br s, 1 H, NH), 5.11 (s, 2H, CH2Ph), 4.33(br s, α-H), 3.71(s, 3H, COOCH3), 2.51-2.42 (m, 2H, CHCH2H2), 2.25-2.15 (m, 1 H, CHCHaHb), 2.03-1.90 (m, 1H, CHCHaHb), 1.43 (s, 9 H, tert-butly-CH3). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC172.70 (CHCOOCH3), 172.52 (CHCH2COO), 155.38 (NHCOO), 135.75 (1’-C, Ph), 128.57 (2’, 6’-C, Ph), 128.28 (4’-C, Ph), 128.26 (3’, 5’-C, Ph), 80.60 (OC(CH3)3), 66.48 (PhCH2O), 52.82 (α-C), 52.41(COOCH3), 30.27 (CH2COO), 28.28 (3C, C(CH3)3), 27.70 (CHCH2CH2). Anal Calcd for C18H25NO6: C, 61.52; H, 7.17; N, 3.99. Found: C, 61.49; H, 7.23; N, 3.98. HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C18H26NO6, 352.1760; found, 352.1765.
(S)-2-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニルブタン酸メチル(12b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
12aと同じ手順により化合物12bを11b (3.51 g, 10 mmol)から合成した。収率 94%, 無色オイル. [α]27 D = -35.57 (c 0.01 g/mL, 酢酸エチル). 
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH 7.36-7.30 (m, 5H, Ph), 5.12 (s, 2H, PhCH2), 4.96 (dd, J = 4.6 Hz 及びJ = 9.6 Hz, 1 H, α-H), 3.70 (s, 3H, COOCH3), 2.25-2.40 (m, 3H, CHCHaHb 及び CHCH2CH2), 2.26-2.15 (m, 1H, CHCHaHb), 1.48 (s, 18 H, tert-butyl-CH3). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC172.32 (CHCOOCH3), 170.65 (CHCH2COO), 151.95 (2C, NHCOO), 135.99 (1’-C, Ph), 128.49 (2’, 6’-C, Ph), 128.18 (4’-C, Ph), 128.15 (3’, 5’-C, Ph), 83.11 (2C, OC(CH3)3), 66.20 (PhCH2O), 57.26 (α-C), 52.10 (COOCH3), 30.65 (CH2COO), 27.88 (6C, C(CH3)3), 25.11 (CHCH2CH2). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C23H34NO8, 452.2284; found, 452.2283.
(S)-4-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メトキシカルボニルブタン酸 (13b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
13aと同じ手順により12b (2.71 g, 6 mmol)から化合物 13bを合成した。収量 1.91 g, 収率88%, 淡黄色シロップ. [α]28 D = -34.08 (c 0.01 g/mL, 酢酸エチル).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH 4.94 (m, 1 H, α-H), 3.72 (s, 3H, COOCH3), 2.50-2.38 (m, 3H, CHCHaHb 及び CHCH2CH2), 2.23-2.15 (m, 1H, CHCHaHb). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 177.82 (CHCH2COOH), 170.90 (CHCOOCH3), 151.92 (2C, NHCOO), 83.60 (2C, OC(CH3)3), 57.49 (α-C), 52.27 (COOCH3), 30.87 (CH2COO), 27.90 (6C, OC(CH3)3), 25.02 (CHCH2CH2). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C16H28NO8, 362.1815; found, 362.1815.
(S)-2-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルメチル)フェノキシカルボニル]アミノブタン酸メチル(15b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
15aと同じ手順に従い、化合物 15bを13b (1.08 g, 3 mmol)から合成した。収量 0.57 g, 収率32%, 無色オイル。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δH 7.35-7.28 (m, 6H, Ph 及び 5’-H OAr), 7.12-7.04 (m, 3H, 4’-H, 2’-H, 及び 6’-H OAr), 5.62 (m, 1H, NH), 5.13 (s, 2H, PhCH2O), 4.96 (dd, J= 4.8 Hz 及び J = 9.3 Hz, 1H, α-H), 3.73(s, 3H, COOCH3), 3.71 (s, 2H, OArCH2CO), 3.59-3.52(m, 1H, CHCH2CHaCHb), 3.16-2.94 (m, 1 H, CHCH2CHaCHb), 2.45-2.35 (m, 1H, CHCH2CHaHb), 2.16-2.06 (m, 1H, CHCH2CHaHb), 1.51 (s, 18 H, tert-butyl-CH3).
13C NMR (151 MHz, CDCl3): 171.00 (CH2COOCH2Ph), 170.90 (CHCOOCH3), 154.46 (NHCOO), 152.28 (2C, NHCOO), 151.14 (3-C, OAr), 135.75 (1-C, OAr), 135.10 (1-C, CH2COOCH2Ph), 129.28 (5-C, OAr), 128.54 (2, 6-C, CH2COOCH2Ph), 128.22 (4-C, CH2COOCH2Ph), 128.15 (3, 5-C, CH2COOCH2Ph), 126.18 (6-C, OAr), 122.62 (2-C, OAr), 120.47 (4-C, OAr), 83.71[2C, OC(CH3)3], 66.67 (PhCH2O), 55.93 (α-C), 52.37 (COOCH3), 41.00 (OArCH2COO), 38.00 (CH2NHCOOAr), 30.16 (CH2CH2NH), 27.96 [6C, C(CH3)3]. HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C31H40N2O10Na, 623.2581; found, 623.2583.
(S)-2-アミノ-4-[3-(ベンジルオキシカルボニルメチル)フェノキシカルボニル]アミノブタン酸メチル (16b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
16aと同じ手順に従い、化合物16bを15b (0.27 g, 0.45 mmol)から合成した。収量 0.164 g, 収率91%, 黄色シロップ.  [α]28 D = -3.00 (c0.01 g/mL, 酢酸エチル).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δH 7.30-7.21 (m, 5H, Ph), 7.19(d, J = 2.4 Hz, 5’-H OAr), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 4’-H OAr), 7.01 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6’-H OAr), 5.97 (br s, 1H, NH), 5.05 (s, 2H, PhCH2O), 3.66 (s, 3H, COOCH3), 3.57 (s, 2H, OArCH2CO), 3.51 (dd, J = 4.5 Hz 及び J = 9.0 Hz, 1H, α-H), 3.45-3.39 (m, 1H, CHCH2CHaHb), 3.38-3.26 (m, 1H, CHCH2CHaHb), 2.10-1.94 (m, 1H, CHCHaHb), 1.77-1.65 (m, 1H, CHCHaHb). 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δC 174.99 (COOCH3), 171.55 (CH2COOCH2Ph), 154.75 (NHCOO), 151.09 (3-C, OAr), 135.81 (1-C, OAr), 135.15 (1-C, CH2COOCH2Ph), 129.35 (5-C, OAr), 128.56 (2, 6-C, CH2COOCH2Ph), 128.17 (4-C, CH2COOCH2Ph), 128.11 (3, 5-C, CH2COOCH2Ph), 126.27 (6-C, OAr), 122.62 (2-C, OAr), 120.95 (4-C, OAr), 66.74 (COOCH2Ph), 52.74 (COOCH3), 52.48 (α-C), 41.17 (CH2COOCH2), 38.20 (CHCH2CH2), 33.05 (CHCH2CH2). 
(S)-3-[(3-アミノ-3-メトキシカルボニルプロピル)アミノカルボニルオキシ]]フェニルエタン酸 (2d)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
1hと同じ手順に従い、化合物2dを16b (155 mg, 0.39 mmol)から合成した。収量 95 mg, 収率81%, 無色固体。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δH 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 5’-H OAr), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 6’-H OAr), 6.98 (s, 1H, 2’-H OAr), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 4’-H OAr), 3.66 (s, 3H, COOCH3), 3.61 (m, 1H, α-H), 3.38 (s, 2H, ArCH2COOH), 3.30-3.15 (m, 2H, CH2NH), 2.00-1.65(m, 2H, CHCH2). 13C NMR (151 MHz, CD3OD): δC179.52 (CH2COOH), 173.96 (CHCOOCH3), 157.50 (NHCOO), 152.46 (1’-C, Ar), 140.04 (3’-C, Ar), 130.12 (5’-C, Ar), 129.97 (4’-C, Ar), 127.57 (2’-C, Ar), 123.52 (6’-C, Ar), 53.54 (COOCH3), 52.69 (α-C), 45.53 (ArCH2COOH), 38.38(CH2CH2NH), 35.12 (CH2CH2NH). HRMS－FAB (m/z): [M+H]+ calcd for C14H19N2O6, 311.1243; found, 311.1241. HRMS－FAB (m/z): [M+Na]+ calcd for C14H18N2O6Na, 333.1063; found, 333.1063.
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試験例１：酵素アッセイ
　7-(γ-L-グルタミルアミノ)-4-メチルクマリン (γ-Glu-AMC)はSigmaから購入した。ヒト γ-グルタミルトランスペプチダーゼ HC-GTP (T-72)は旭化成株式会社から入手した。酵素製剤は相当量のウシ血清アルブミン(BSA)が安定剤として添加されている (GGT含量 < 1%)。酵素は触媒的に単一であり、さらに精製することなく使用した。
方法
[Han et al. Biochemistry 2007, 46, 1432-1447 (2007)].
ヒトGGTの阻害を擬1次反応速度条件下で測定した。反応は、種々の濃度の阻害剤及び基質(終濃度4.0 μMのγ-Glu-AMC)を100 mMコハク酸ナトリウム緩衝液(pH 5.5)中、25℃でプレインキュベートした混合物に酵素を加えることにより開始した。酵素の時間依存性の阻害は、１０分間AMCの放出を連続的にモニターすることにより行った(蛍光, 350 nm励起, 440 nm発光)。
得られた凸型の反応曲線 (concave progress curves) は、KaleidaGraph v.3.5 program package (Synergy Software)を用いてデータを一次速度式(1)にフィットさせ、観測された酵素不活化の擬1次反応速度定数kobsを計算することにより解析した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000047
 (式中、[P]と[P]∞は、各々時間ｔ及び無限大に近づく時間で形成されるAMCの濃度である。kobs vs. 阻害剤濃度 ([I])のプロットは、用いた阻害剤濃度で飽和を示さないので、酵素不活化の2次反応速度定数(kon)を以下の速度論的メカニズムにもとづく式(2)に従い計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000048
(式中、Sは基質であるγ-Glu-AMCであり; [S]及びKm は4.0及び11.9 μM (ヒト GGT)である)
cf. Km = 12.6 μM (ヒト GGTについてのγ-Glu-AMC)
Han, L.; Hiratake, J.; Kamiyama, A.; Sakata, K. Biochemistry 2007, 46, 1432-1447.
結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
a全ての阻害剤は、ヒト GGTの酵素活性が時間とともに減少するslow-bindingあるいは時間依存的阻害を示す。阻害活性は、酵素不活性化についての二次速度定数(kon)により示される。kon値が大きくなると、酵素の不活化がより速くなり、それはより強力な阻害剤であることを示す。
bHan et al. Biochemistry 2007, 46, 1432-1447.
cHan et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6043-6054.
すでに第一世代GGT阻害剤（GGsTopTM）が実用化しているため、GGTの阻害によって細胞の抗酸化ストレス応答が誘導されることはほぼ証明ずみである。また、第一世代GGT阻害剤（GGsTopTM）による検証の結果、GGT阻害による副作用の心配は無い。
第二世代GGT阻害剤であるカルバメート系化合物の安全性、安定性を、GGsTopTMと比較しながら詳しく調べる必要がある。また、ヒト線維芽細胞を用いて、コラーゲン・エラスチン産生亢進や紫外線に対する保護効果があるかどうかのin vitroアッセイを行う必要がある。基本的には、GGsTopTMについて行った安全性、安定性、有用性を踏襲し調べることで明らかにできる。応用としては、簡便で確実なGGT阻害剤としての生化学試薬、GGsTopTMと同じ用途（アンチエイジング化粧品原料）、立体異性体の分離が難しかったGGsTopTMでは達成できなかった医薬部外品、医薬品への応用（創傷治癒、抗酸化ストレス障害など）が考えられる。

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。Ｒは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいビニル基を示す。
    Ｒ’は水素もしくは下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
    　ＲａはＣＯＯＲｂ、ＣＮ若しくはＣＯＮＲｃＲｄを表すか、或いは、Ｒ’とＲａはそれらが各々結合しているＮＨ，＊ＣＨと一緒になってヒダントイン環を示す。
    　Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して水素、アルキル基又はアラルキル基を示す。
    　＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）
    で示される、化合物又はその塩。
  2. 一般式（ＩＡ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。Ｒは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいビニル基を示す。
    Ｒ’は水素もしくは下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
    　＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）
    で示される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 一般式（IB）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｚは、同一又は異なってＯ又はＮＨを示す。
    　Ｒ’は、水素もしくは下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、ｍは０～４の整数を示す。Ｒ”は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはシクロアルキル基を示す。＊は不斉炭素を示す。n1は０又は１である。）で表される基を示す。
    　Ｒ１～Ｒ４は、同一又は異なって、Ｈ，（ＣＨ２）ｍ1ＯＨ、（ＣＨ２）ｍ1ＣＯＯＲｅ
    （Ｒｅは水素、アルキル基又はアラルキル基を示す。）、（ＣＨ２）ｍ1ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｍ1ＰＯ（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｍ1ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ1ＮＯ２（ｍ１は０～４の整数を示す）、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基、ジアルキルスルファモイル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を表すか、或いはＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３ 、又は、Ｒ３とＲ４は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＯ－を示す。＊は不斉炭素を示す。ｎは１又は２である。）
    で示される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. －Ｚ－ＣＯ－Ｚ－Ｒが、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－Ｒである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. 下記式1a～1h、2a～2d、D-1aのいずれかで表される、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  6. 請求項１～５のいずれかの記載の化合物又はその塩を含むＧＧＴファミリー酵素阻害剤。
  7. ＧＧＴファミリー酵素がヒトおよび細菌のＧＧＴ、細菌のポリ(γ－グルタミン酸)分解酵素、枯草菌の YwrD、YwtD、炭疽菌のCapDである、請求項６に記載のＧＧＴファミリー酵素阻害剤。
  8. 請求項１～５のいずれかの記載の化合物又はその塩を含む化粧料。
  9. アンチエイジング化粧料である、請求項８に記載の化粧料。
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