JPH0641188A - ペプチドの合成方法及び新規な合成中間体 - Google Patents
ペプチドの合成方法及び新規な合成中間体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 収率が改良されかつキラルな構造が保たれる
Ｎ−カルバモイル−ペプチドを調製する。 【構成】 アミノ官能基の窒素原子に結合した式：Ｒ３
−Ｏ−ＣＯ−（Ｒ３は非置換又はＣ１〜４個の１個以上
のアルキル基で置換されたアリール基。）を有する１個
以上のアリールオキシカルボニル基を有する中間体ペプ
チドに、式：Ｒ１Ｒ２ＮＨ（Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｃ１２
個までのアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を
表すか又はＲ１とＲ２が一緒になってＣ３〜６個の脂環
式基を形成する。）を有する化合物を反応させる合成
法、並びに式（１）の合成中間体。
Ｎ−カルバモイル−ペプチドを調製する。 【構成】 アミノ官能基の窒素原子に結合した式：Ｒ３
−Ｏ−ＣＯ−（Ｒ３は非置換又はＣ１〜４個の１個以上
のアルキル基で置換されたアリール基。）を有する１個
以上のアリールオキシカルボニル基を有する中間体ペプ
チドに、式：Ｒ１Ｒ２ＮＨ（Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｃ１２
個までのアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を
表すか又はＲ１とＲ２が一緒になってＣ３〜６個の脂環
式基を形成する。）を有する化合物を反応させる合成
法、並びに式（１）の合成中間体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、N-カルバモイル官能基
の結合したアミノ酸残基を１個以上含むペプチドの新規
合成法に関する。本発明は又、この方法に使用される新
規合成中間体及び新規ペプチドフラグメントに関する。
の結合したアミノ酸残基を１個以上含むペプチドの新規
合成法に関する。本発明は又、この方法に使用される新
規合成中間体及び新規ペプチドフラグメントに関する。
【０００２】
【従来技術】特に分析試験の試薬として使用され、また
甘味料、合成ホルモン又は医療用製品として使用される
種々の合成ペプチドは、N-末端残基のα−アミノ官能
基、又はジアミノ酸残基のω−アミノ官能基のいずれか
に、すなわち側鎖の端部にN-カルバモイル官能基の結合
したアミノ酸残基を含む。そのようなジアミノ酸は、特
にノルシトルリン(Nci) 、シトルリン(Cit) 又はホモシ
トルリン(Hci) である。N-カルバモイル官能基を有する
アミノ酸から直接出発して、このN-カルバモイル官能基
を有するアミノ酸残基をペプチド鎖に導入するには、い
くつかの不利な点がある。実際に、ウレイド又はウレイ
ノ官能基の存在が、いわゆるメリフィールド(Merrifiel
d)技術に基づく“固”相、及び液相の両方における公知
のペプチド合成法を妨害する。化学的な収率は不十分で
あり、骨の折れる高価な精製の代価としてのみ充分なキ
ラル純度が得られる。更に、ジアミノ酸の場合には、純
粋な光学的対掌体の形で側鎖の端部にウレイド又はウレ
イノ官能基の結合したアミノ酸を合成することは困難で
あり、したがって高価である。
甘味料、合成ホルモン又は医療用製品として使用される
種々の合成ペプチドは、N-末端残基のα−アミノ官能
基、又はジアミノ酸残基のω−アミノ官能基のいずれか
に、すなわち側鎖の端部にN-カルバモイル官能基の結合
したアミノ酸残基を含む。そのようなジアミノ酸は、特
にノルシトルリン(Nci) 、シトルリン(Cit) 又はホモシ
トルリン(Hci) である。N-カルバモイル官能基を有する
アミノ酸から直接出発して、このN-カルバモイル官能基
を有するアミノ酸残基をペプチド鎖に導入するには、い
くつかの不利な点がある。実際に、ウレイド又はウレイ
ノ官能基の存在が、いわゆるメリフィールド(Merrifiel
d)技術に基づく“固”相、及び液相の両方における公知
のペプチド合成法を妨害する。化学的な収率は不十分で
あり、骨の折れる高価な精製の代価としてのみ充分なキ
ラル純度が得られる。更に、ジアミノ酸の場合には、純
粋な光学的対掌体の形で側鎖の端部にウレイド又はウレ
イノ官能基の結合したアミノ酸を合成することは困難で
あり、したがって高価である。
【０００３】従って、N-カルバモイル官能基を有するア
ミノ酸残基を含むペプチドの合成は、一般的には二段階
で実施される。第一の工程においては、カルバモイル化
されべきアミノ官能基を有するアミノ酸残基を含む前駆
体ペプチドを合成する。第二の工程においては、ペプチ
ド鎖内において、カルバモイル化されべきアミノ官能基
をウレイノ官能基に変換する。例えば、ナトリウムイソ
シアネートによるカルバモイル化により、鎌状赤血球血
色素のβ鎖のN-末端バリン残基のα−アミノ官能基をウ
レイド残基に変換することは公知である（レーニンガー
(Lehninger) A.L.によるBiochemistry 第２版第１４９
頁(1975)) 。しかしながら、この公知の方法は、主とし
てカルバモイル化されべきアミノ官能基は、シアネート
又はイソシアネートに対して特異性が不十分であり、そ
のような処理によりラセミ化が誘導されうるため、満足
なペプチド合成法とは思われない。
ミノ酸残基を含むペプチドの合成は、一般的には二段階
で実施される。第一の工程においては、カルバモイル化
されべきアミノ官能基を有するアミノ酸残基を含む前駆
体ペプチドを合成する。第二の工程においては、ペプチ
ド鎖内において、カルバモイル化されべきアミノ官能基
をウレイノ官能基に変換する。例えば、ナトリウムイソ
シアネートによるカルバモイル化により、鎌状赤血球血
色素のβ鎖のN-末端バリン残基のα−アミノ官能基をウ
レイド残基に変換することは公知である（レーニンガー
(Lehninger) A.L.によるBiochemistry 第２版第１４９
頁(1975)) 。しかしながら、この公知の方法は、主とし
てカルバモイル化されべきアミノ官能基は、シアネート
又はイソシアネートに対して特異性が不十分であり、そ
のような処理によりラセミ化が誘導されうるため、満足
なペプチド合成法とは思われない。
【０００４】更に、R.A.ボアソナス(Boissonnas)及びG.
プレイトナー(Preitner)は、ある種のα−アミノ酸のα
−アミノ官能基をブロックするための基として使用され
るフェニロキシカルボニル(PhOC)及びp-トリロキシカル
ボニル(TOC) 基の、種々の解離剤による除去を研究した
(Helvetica Chimica Acta,第３６（４）巻第８７５乃至
８８６頁（1953))。使用した解離剤は全てこれらの基を
完全に除去し、α−アミノ官能基を形成した。本発明
は、化学的な収率の改良された、使用する構造物のキラ
ル純度を著しく保持しうるN-カルバモイル−ペプチドを
調製する新規方法を提供することにより公知のN-カルバ
モイル−ペプチドを調製する方法の不利な点を克服す
る。
プレイトナー(Preitner)は、ある種のα−アミノ酸のα
−アミノ官能基をブロックするための基として使用され
るフェニロキシカルボニル(PhOC)及びp-トリロキシカル
ボニル(TOC) 基の、種々の解離剤による除去を研究した
(Helvetica Chimica Acta,第３６（４）巻第８７５乃至
８８６頁（1953))。使用した解離剤は全てこれらの基を
完全に除去し、α−アミノ官能基を形成した。本発明
は、化学的な収率の改良された、使用する構造物のキラ
ル純度を著しく保持しうるN-カルバモイル−ペプチドを
調製する新規方法を提供することにより公知のN-カルバ
モイル−ペプチドを調製する方法の不利な点を克服す
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は１個
以上のN-カルバモイル官能基を含むペプチドを製造する
方法に関し、その方法によれば、アミノ官能基上の窒素
原子に結合した、一般式Ｒ３−Ｏ−ＣＯ−（式中、Ｒ３
は１乃至４個の炭素原子を含むアルキル基１個以上で置
換された又は未置換のアリール基を表す）で示されるア
リーロキシカルボニル基を１個以上含む中間体ペプチド
を、一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨ（式中、Ｒ１及びＲ２は、互い
に独立して、水素原子、多くても１２個の炭素原子を含
むアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を表す
か、又はＲ１及びＲ２は一緒に３乃至６個の炭素原子を
含む脂環式基を形成する）で示される化合物と反応させ
る。ペプチドは、本発明においては少なくとも２個の天
然又は合成のアミノ酸の結合を含む、特にアミド結合に
より結合された天然又は合成の化合物を意味すると理解
される。更に広い意味では、“ペプチド”という用語
は、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基により置
換されているペプチド構造物も含むと理解される。アミ
ノ酸は、少なくとも１個のカルボキシル官能基と、少な
くとも１個の第一又は第二アミノ官能基とを有する、天
然のアミノ酸又は合成のアミノ酸のような有機酸を意味
すると理解される。更に広い意味では、“アミノ酸”と
いう用語は、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基
により置換されているアミノ酸も含むと理解される。ア
ミノ酸は好ましくは、カルボキシル官能基及びアミノ官
能基の両方を有する炭素原子を少なくとも１個含むもの
である。N-カルバモイル官能基は、アミノ酸又はペプチ
ドのアミノ官能基の窒素原子に結合しているカルバモイ
ル官能基−ＣＯ−ＮＨ2 を意味すると理解される。更に
広い意味では、“カルバモイル”という用語は、カルバ
モイル官能基の２個の水素原子の少なくとも１個が多く
ても１２個の炭素原子を含むアルキル、シクロアルキル
又はアラルキル基で置換されているか又は２個の水素原
子が３乃至６個の炭素原子を含む２価の脂環式基により
置換されているカルバモイル官能基も含むと理解され
る。カルバモイル官能基は、それが結合している窒素原
子とともに、カルバモイル官能基が置換されているか否
かによってウレイノ又はウレイド基を形成する。
以上のN-カルバモイル官能基を含むペプチドを製造する
方法に関し、その方法によれば、アミノ官能基上の窒素
原子に結合した、一般式Ｒ３−Ｏ−ＣＯ−（式中、Ｒ３
は１乃至４個の炭素原子を含むアルキル基１個以上で置
換された又は未置換のアリール基を表す）で示されるア
リーロキシカルボニル基を１個以上含む中間体ペプチド
を、一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨ（式中、Ｒ１及びＲ２は、互い
に独立して、水素原子、多くても１２個の炭素原子を含
むアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を表す
か、又はＲ１及びＲ２は一緒に３乃至６個の炭素原子を
含む脂環式基を形成する）で示される化合物と反応させ
る。ペプチドは、本発明においては少なくとも２個の天
然又は合成のアミノ酸の結合を含む、特にアミド結合に
より結合された天然又は合成の化合物を意味すると理解
される。更に広い意味では、“ペプチド”という用語
は、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基により置
換されているペプチド構造物も含むと理解される。アミ
ノ酸は、少なくとも１個のカルボキシル官能基と、少な
くとも１個の第一又は第二アミノ官能基とを有する、天
然のアミノ酸又は合成のアミノ酸のような有機酸を意味
すると理解される。更に広い意味では、“アミノ酸”と
いう用語は、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基
により置換されているアミノ酸も含むと理解される。ア
ミノ酸は好ましくは、カルボキシル官能基及びアミノ官
能基の両方を有する炭素原子を少なくとも１個含むもの
である。N-カルバモイル官能基は、アミノ酸又はペプチ
ドのアミノ官能基の窒素原子に結合しているカルバモイ
ル官能基−ＣＯ−ＮＨ2 を意味すると理解される。更に
広い意味では、“カルバモイル”という用語は、カルバ
モイル官能基の２個の水素原子の少なくとも１個が多く
ても１２個の炭素原子を含むアルキル、シクロアルキル
又はアラルキル基で置換されているか又は２個の水素原
子が３乃至６個の炭素原子を含む２価の脂環式基により
置換されているカルバモイル官能基も含むと理解され
る。カルバモイル官能基は、それが結合している窒素原
子とともに、カルバモイル官能基が置換されているか否
かによってウレイノ又はウレイド基を形成する。
【０００６】一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物においては、
アルキル、シクロアルキル、アラルキル又は脂環式基
は、本発明の場合、炭化水素のみの基並びに、カルボキ
シル、ヒドロキシル、スルフィドリル、インドリル及び
イミダゾリル基のような少なくとも１個の酸素、硫黄又
は窒素原子を含む官能基により置換された炭化水素基を
意味すると理解される。N-カルバモイル官能基が、アミ
ノ酸又はペプチドのアミノ官能基の窒素原子に結合して
いるカルバモイル官能基−ＣＯ−ＮＨ2 を示すのに用い
られているように、以下の記載においてはN-アリーロキ
シカルボニルは、アミノ酸又はペプチドのアミノ官能基
の窒素原子に結合しているアリーロキシカルボニル基Ｒ
３- Ｏ-ＣＯ- を示すのに用いられるであろう。
アルキル、シクロアルキル、アラルキル又は脂環式基
は、本発明の場合、炭化水素のみの基並びに、カルボキ
シル、ヒドロキシル、スルフィドリル、インドリル及び
イミダゾリル基のような少なくとも１個の酸素、硫黄又
は窒素原子を含む官能基により置換された炭化水素基を
意味すると理解される。N-カルバモイル官能基が、アミ
ノ酸又はペプチドのアミノ官能基の窒素原子に結合して
いるカルバモイル官能基−ＣＯ−ＮＨ2 を示すのに用い
られているように、以下の記載においてはN-アリーロキ
シカルボニルは、アミノ酸又はペプチドのアミノ官能基
の窒素原子に結合しているアリーロキシカルボニル基Ｒ
３- Ｏ-ＣＯ- を示すのに用いられるであろう。
【０００７】本発明による方法においては、Ｒ３の種類
は重要ではない。実際に、驚くべきことに、アンモニア
又はアミンの存在下で不変のアミノ官能基を遊離する基
である、例えばN-ベンジロキシカルボニル基又はN-フタ
ロイル基のようなアミノ官能基を保護する従来の基とは
異なり、N-アリーロキシカルボニル基が前記のような化
合物の存在下でN-カルバモイル官能基を形成することが
明らかとなった。一般的には、Ｒ３は多くても１２個の
炭素原子を含む基である。たいてい、Ｒ３はフェニル、
ナフチル、トリル、キシリル、メシチリル、エチルフェ
ニル、ジエチルフェニル、プロピルフェニル又はイソプ
ロピルフェニル基である。好ましくは、Ｒ３はフェニル
又はトリル基である。特に好ましくは、Ｒ３はフェニル
又はp-トリル基である。この後者の場合には、本発明に
よる方法に使用される中間体ペプチドは、それぞれN-フ
ェニロキシカルボニル(PhOC)誘導体又はN-トリロキシカ
ルボニル(TOC) 誘導体である。PhOC及びTOC の名称から
類推して、本発明による方法に使用しうる種々のアリー
ロキシカルボニル基は一般的な略称ArOCで示される。
は重要ではない。実際に、驚くべきことに、アンモニア
又はアミンの存在下で不変のアミノ官能基を遊離する基
である、例えばN-ベンジロキシカルボニル基又はN-フタ
ロイル基のようなアミノ官能基を保護する従来の基とは
異なり、N-アリーロキシカルボニル基が前記のような化
合物の存在下でN-カルバモイル官能基を形成することが
明らかとなった。一般的には、Ｒ３は多くても１２個の
炭素原子を含む基である。たいてい、Ｒ３はフェニル、
ナフチル、トリル、キシリル、メシチリル、エチルフェ
ニル、ジエチルフェニル、プロピルフェニル又はイソプ
ロピルフェニル基である。好ましくは、Ｒ３はフェニル
又はトリル基である。特に好ましくは、Ｒ３はフェニル
又はp-トリル基である。この後者の場合には、本発明に
よる方法に使用される中間体ペプチドは、それぞれN-フ
ェニロキシカルボニル(PhOC)誘導体又はN-トリロキシカ
ルボニル(TOC) 誘導体である。PhOC及びTOC の名称から
類推して、本発明による方法に使用しうる種々のアリー
ロキシカルボニル基は一般的な略称ArOCで示される。
【０００８】本発明による方法においては、Ｒ１及びＲ
２基が水素原子又は炭化水素基のみであるＲ１Ｒ２ＮＨ
化合物を用いた場合に優れた結果が得られた。そのよう
な化合物は、例えばアンモニア又は、アルキルアミン、
シクロアルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環状
アミンから選択された第一又は第二アミンである。これ
らのアミンは、一般的には多くても１２個の炭素原子を
含む。非限定例として、アルキルアミンとしては、メチ
ルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、n-ブチルアミン、tert−ブチルアミン、2-
メチルブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
及びN-メチル-N−エチルアミンが、シクロアルキルアミ
ンとしては、シクロペンチルアミン及びシクロヘキシル
アミンが、アラルキルアミンとしては、ベンジルアミ
ン、N −（フェニルエチル）アミン、N-（フェニルプロ
ピル）アミン及びN −（フェニルブチル）アミンが、複
素環状アミンとしては、ピロリジン及びピペリジンがあ
る。Ｒ１及び／又はＲ２基が、少なくとも１個の酸素、
硫黄又は窒素原子を含む官能基により置換されている炭
化水素基であるＲ１Ｒ２ＮＨ化合物の例としては、前述
のようなアミノ酸がある。化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨがアンモ
ニアの場合には、本発明による方法により形成されるN-
カルバモイル官能基は未置換であり、従って得られるペ
プチドはウレイド官能基を含む。その他の場合は全て
（Ｒ１及び／又はＲ２がＨではない）、本発明による方
法により形成されるN-カルバモイル官能基は１個以上の
炭素原子を含む少なくとも１個の基により置換されてお
り、従って得られるペプチドはウレイノ官能基を含む。
２基が水素原子又は炭化水素基のみであるＲ１Ｒ２ＮＨ
化合物を用いた場合に優れた結果が得られた。そのよう
な化合物は、例えばアンモニア又は、アルキルアミン、
シクロアルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環状
アミンから選択された第一又は第二アミンである。これ
らのアミンは、一般的には多くても１２個の炭素原子を
含む。非限定例として、アルキルアミンとしては、メチ
ルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、n-ブチルアミン、tert−ブチルアミン、2-
メチルブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
及びN-メチル-N−エチルアミンが、シクロアルキルアミ
ンとしては、シクロペンチルアミン及びシクロヘキシル
アミンが、アラルキルアミンとしては、ベンジルアミ
ン、N −（フェニルエチル）アミン、N-（フェニルプロ
ピル）アミン及びN −（フェニルブチル）アミンが、複
素環状アミンとしては、ピロリジン及びピペリジンがあ
る。Ｒ１及び／又はＲ２基が、少なくとも１個の酸素、
硫黄又は窒素原子を含む官能基により置換されている炭
化水素基であるＲ１Ｒ２ＮＨ化合物の例としては、前述
のようなアミノ酸がある。化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨがアンモ
ニアの場合には、本発明による方法により形成されるN-
カルバモイル官能基は未置換であり、従って得られるペ
プチドはウレイド官能基を含む。その他の場合は全て
（Ｒ１及び／又はＲ２がＨではない）、本発明による方
法により形成されるN-カルバモイル官能基は１個以上の
炭素原子を含む少なくとも１個の基により置換されてお
り、従って得られるペプチドはウレイノ官能基を含む。
【０００９】ペプチドにおいては、２種類のアミノ官能
基がカルバモイル化されうる。一方はN-末端残基のα−
アミノ官能基であり、もう一方はペプチド鎖内のジアミ
ノ酸の位置とは無関係にジアミノ酸残基のω−アミノ官
能基である。本発明による方法によれば、Ｎω−カルバ
モイル−ペプチド及びＮα- カルバモイル−ペプチドの
調製が可能となった。Ｎα- カルバモイル−ペプチド
は、前述のように、ペプチド鎖のN-末端残基のα−アミ
ノ官能基にカルバモイル官能基が結合したペプチドを意
味すると理解される。Ｎω−カルバモイル−ペプチド
は、前述のように、ペプチド鎖内のいずれかの位置に位
置するジアミノ酸残基の１個以上のω−アミノ官能基に
カルバモイル官能基が結合したペプチドを意味すると理
解される。本発明による方法は、１個以上のω−アミノ
官能基にアリーロキシカルボニル基が結合した中間体ペ
プチドを出発物質とするＮω- カルバモイル−ペプチド
の製造に特に効果的であると思われる。好ましくは、本
発明による方法は、ペプチド構造物内の、側鎖の端部に
おけるω−アミノ官能基がArOC基で置換されているリジ
ン、オルニチン又は2,4-ジアミノ酪酸残基を、それらの
立体配置(D,L又はDL) とは無関係にそれぞれホモシトル
リン、シトルリン又は2-アミノ-4−ウレイド酪酸（ノル
シトルリン）残基に変換するのに使用される。
基がカルバモイル化されうる。一方はN-末端残基のα−
アミノ官能基であり、もう一方はペプチド鎖内のジアミ
ノ酸の位置とは無関係にジアミノ酸残基のω−アミノ官
能基である。本発明による方法によれば、Ｎω−カルバ
モイル−ペプチド及びＮα- カルバモイル−ペプチドの
調製が可能となった。Ｎα- カルバモイル−ペプチド
は、前述のように、ペプチド鎖のN-末端残基のα−アミ
ノ官能基にカルバモイル官能基が結合したペプチドを意
味すると理解される。Ｎω−カルバモイル−ペプチド
は、前述のように、ペプチド鎖内のいずれかの位置に位
置するジアミノ酸残基の１個以上のω−アミノ官能基に
カルバモイル官能基が結合したペプチドを意味すると理
解される。本発明による方法は、１個以上のω−アミノ
官能基にアリーロキシカルボニル基が結合した中間体ペ
プチドを出発物質とするＮω- カルバモイル−ペプチド
の製造に特に効果的であると思われる。好ましくは、本
発明による方法は、ペプチド構造物内の、側鎖の端部に
おけるω−アミノ官能基がArOC基で置換されているリジ
ン、オルニチン又は2,4-ジアミノ酪酸残基を、それらの
立体配置(D,L又はDL) とは無関係にそれぞれホモシトル
リン、シトルリン又は2-アミノ-4−ウレイド酪酸（ノル
シトルリン）残基に変換するのに使用される。
【００１０】本発明による方法に使用される、１個以上
のN-アリーロキシカルボニル基を含む中間体ペプチドは
更に、保護基又は活性化基により置換されたその他の官
能基を含みうる。保護基又は活性化基は、この目的で文
献に言及されている化合物を意味すると理解される。本
発明による方法に使用される、１個以上のN-アリーロキ
シカルボニル基を含む中間体ペプチドの、１個以上の官
能基を置換しうる保護基又は活性化基の例としては、以
下のものがある。 ａ）アミノ官能基を保護する基として：ベンジル、ジフ
ェニルメチル、ジ（メトキシフェニル）メチル及びトリ
フェニルメチル（トリチル）基のような、ヘテロ原子を
含む又は含まないアルキル又はアラルキル型の置換され
た又は未置換の基、特にホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、ベンゾイル及びフタロイル基のようなア
シル型の置換された又は未置換の基、特にベンジロキシ
カルボニル、p-クロロベンジロキシカルボニル、p-ブロ
モベンジロキシカルボニル、p-ニトロベンジロキシカル
ボニル、p-メトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒ
ドロキシカルボニル、2-(p−ビフェニリル) イソプロピ
ロキシカルボニル、2-(3,5−ジメトキシフェニル) イソ
プロピロキシカルボニル、p-フェニルアゾベンジロキシ
カルボニル、トリフェニルホスホノエチロキシカルボニ
ル及び9-フルオレニルメチロキシカルボニル基のような
アラルキロキシカルボニル型の置換された又は未置換の
基、特にtert−ブチロキシカルボニル、tert−アミロキ
シカルボニル、ジイソプロピルメチロキシカルボニル、
イソプロピロキシカルボニル、エチロキシカルボニル、
アリロキシカルボニル、2-メチルスルホニルエチロキシ
カルボニル及び2,2,2-トリクロロエチロキシカルボニル
基のようなアルキロキシカルボニル型の置換された又は
未置換の基、特にシクロペンチロキシカルボニル、シク
ロヘキシロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニ
ル及びイソボルニロキシカルボニル基のようなシクロア
ルキロキシカルボニル型の基、ベンゼンスルホニル、p-
トルエンスルホニル（トシル）、メシチレンスルホニ
ル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、o-ニトロ
フェニルスルフェニル及びトリメチルシリル基のような
ヘテロ原子から誘導された基、 ｂ）カルボキシル官能基を保護する基として：特にメチ
ル、エチル、t-ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、p-
ニトロベンジル、フェナシル、トリメチルシリル、カル
ボックスアミドメチル及びフルオレニルメチル基のよう
な基、 ｃ）ヒドロキシ官能基を保護する基として：特にt-ブチ
ル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリ
ル、メトキシメチル、トリチル及びフルオレニルメチル
基のような基、 ｄ）活性化剤として特にO-スクシンイミドイル、O-ノル
ボルネンジカルボキシイミドイル、O-ベンゾトリアゾリ
ル、O-オキソジヒドロベンゾトリアゾリル、O-ヒドロキ
シピリジル、ペンタクロロフェニル、トリクロロフェニ
ル、ペンタフルオロフェニル、イソブチロキシカルボニ
ル及びトリメチルアセチル基。
のN-アリーロキシカルボニル基を含む中間体ペプチドは
更に、保護基又は活性化基により置換されたその他の官
能基を含みうる。保護基又は活性化基は、この目的で文
献に言及されている化合物を意味すると理解される。本
発明による方法に使用される、１個以上のN-アリーロキ
シカルボニル基を含む中間体ペプチドの、１個以上の官
能基を置換しうる保護基又は活性化基の例としては、以
下のものがある。 ａ）アミノ官能基を保護する基として：ベンジル、ジフ
ェニルメチル、ジ（メトキシフェニル）メチル及びトリ
フェニルメチル（トリチル）基のような、ヘテロ原子を
含む又は含まないアルキル又はアラルキル型の置換され
た又は未置換の基、特にホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、ベンゾイル及びフタロイル基のようなア
シル型の置換された又は未置換の基、特にベンジロキシ
カルボニル、p-クロロベンジロキシカルボニル、p-ブロ
モベンジロキシカルボニル、p-ニトロベンジロキシカル
ボニル、p-メトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒ
ドロキシカルボニル、2-(p−ビフェニリル) イソプロピ
ロキシカルボニル、2-(3,5−ジメトキシフェニル) イソ
プロピロキシカルボニル、p-フェニルアゾベンジロキシ
カルボニル、トリフェニルホスホノエチロキシカルボニ
ル及び9-フルオレニルメチロキシカルボニル基のような
アラルキロキシカルボニル型の置換された又は未置換の
基、特にtert−ブチロキシカルボニル、tert−アミロキ
シカルボニル、ジイソプロピルメチロキシカルボニル、
イソプロピロキシカルボニル、エチロキシカルボニル、
アリロキシカルボニル、2-メチルスルホニルエチロキシ
カルボニル及び2,2,2-トリクロロエチロキシカルボニル
基のようなアルキロキシカルボニル型の置換された又は
未置換の基、特にシクロペンチロキシカルボニル、シク
ロヘキシロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニ
ル及びイソボルニロキシカルボニル基のようなシクロア
ルキロキシカルボニル型の基、ベンゼンスルホニル、p-
トルエンスルホニル（トシル）、メシチレンスルホニ
ル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、o-ニトロ
フェニルスルフェニル及びトリメチルシリル基のような
ヘテロ原子から誘導された基、 ｂ）カルボキシル官能基を保護する基として：特にメチ
ル、エチル、t-ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、p-
ニトロベンジル、フェナシル、トリメチルシリル、カル
ボックスアミドメチル及びフルオレニルメチル基のよう
な基、 ｃ）ヒドロキシ官能基を保護する基として：特にt-ブチ
ル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリ
ル、メトキシメチル、トリチル及びフルオレニルメチル
基のような基、 ｄ）活性化剤として特にO-スクシンイミドイル、O-ノル
ボルネンジカルボキシイミドイル、O-ベンゾトリアゾリ
ル、O-オキソジヒドロベンゾトリアゾリル、O-ヒドロキ
シピリジル、ペンタクロロフェニル、トリクロロフェニ
ル、ペンタフルオロフェニル、イソブチロキシカルボニ
ル及びトリメチルアセチル基。
【００１１】本発明によるN-カルバモイル−ペプチドを
製造する方法の第一の実施態様においては、1 個以上の
N-ArOC基を含む中間体ペプチドはアミノ酸のN-ArOC誘導
体を出発物質として合成される。すなわち、アミノ官能
基をウレイド又はウレイノ官能基に変換することが望ま
しいアミノ酸をペプチド鎖に、直接そのN-ArOC誘導体の
形で導入することにより合成される。実際に、驚くべき
ことに、これらのアミノ酸のN-ArOC誘導体は著しく安定
であるばかりでなく、化合物のキラリティの保存におい
て優れているため、固相及び液相におけるペプチド合成
のための従来の化学的方法に使用しうることが明らかに
なった。中間体ペプチドを合成する試薬として、ArOC基
によりN-置換されているアミノ酸を使用することは、特
に有利である。実際に、問題のアミノ官能基を保護する
基として、また中間体として、特に化合物のキラリティ
を保持しつつ所望のウレイド又はウレイノ官能基のため
の中間体として著しく効果的な方法でArOC基が作用する
ので、本発明による方法のこの実施態様は所望のN-カル
バモイル−ペプチドを今までにない収率で調製すること
を可能にする。
製造する方法の第一の実施態様においては、1 個以上の
N-ArOC基を含む中間体ペプチドはアミノ酸のN-ArOC誘導
体を出発物質として合成される。すなわち、アミノ官能
基をウレイド又はウレイノ官能基に変換することが望ま
しいアミノ酸をペプチド鎖に、直接そのN-ArOC誘導体の
形で導入することにより合成される。実際に、驚くべき
ことに、これらのアミノ酸のN-ArOC誘導体は著しく安定
であるばかりでなく、化合物のキラリティの保存におい
て優れているため、固相及び液相におけるペプチド合成
のための従来の化学的方法に使用しうることが明らかに
なった。中間体ペプチドを合成する試薬として、ArOC基
によりN-置換されているアミノ酸を使用することは、特
に有利である。実際に、問題のアミノ官能基を保護する
基として、また中間体として、特に化合物のキラリティ
を保持しつつ所望のウレイド又はウレイノ官能基のため
の中間体として著しく効果的な方法でArOC基が作用する
ので、本発明による方法のこの実施態様は所望のN-カル
バモイル−ペプチドを今までにない収率で調製すること
を可能にする。
【００１２】最終的にペプチド内にN-カルバモイル誘導
体を製造することが望ましいアミノ酸のN-ArOC誘導体
は、アミノ官能基にアルコキシカルボニル又はアラルキ
ロキシカルボニル型の保護基を結合させるのに使用する
方法と同様な方法により便宜的に調製されうる。ショッ
テン−バウマン法として知られている従来の方法は、水
性媒体中でアミノ酸のナトリウム塩を望ましいアリール
クロロホルメートと反応させる方法である。優れた結果
を提供するための好ましい別の方法は、ペルシリル化誘
導体の形のアミノ酸を用いる。このペルシリル化誘導体
は、例えば均質な溶液が得られるまで還流条件下で過剰
量のトリメチルシアノシランで処理することにより製造
しうる。次いでこの溶液を例えばメチレンクロライドで
希釈し、−１０℃以下の温度、好ましくは−１５℃以下
の温度に冷却する。次いで化学量論量のアリールクロロ
ホルメートを非常にゆっくり添加し、数分間反応させた
後、溶液を濃縮して、その物理化学的性質に依存して最
も適する方法でN-ArOC−アミノ酸を単離する。
体を製造することが望ましいアミノ酸のN-ArOC誘導体
は、アミノ官能基にアルコキシカルボニル又はアラルキ
ロキシカルボニル型の保護基を結合させるのに使用する
方法と同様な方法により便宜的に調製されうる。ショッ
テン−バウマン法として知られている従来の方法は、水
性媒体中でアミノ酸のナトリウム塩を望ましいアリール
クロロホルメートと反応させる方法である。優れた結果
を提供するための好ましい別の方法は、ペルシリル化誘
導体の形のアミノ酸を用いる。このペルシリル化誘導体
は、例えば均質な溶液が得られるまで還流条件下で過剰
量のトリメチルシアノシランで処理することにより製造
しうる。次いでこの溶液を例えばメチレンクロライドで
希釈し、−１０℃以下の温度、好ましくは−１５℃以下
の温度に冷却する。次いで化学量論量のアリールクロロ
ホルメートを非常にゆっくり添加し、数分間反応させた
後、溶液を濃縮して、その物理化学的性質に依存して最
も適する方法でN-ArOC−アミノ酸を単離する。
【００１３】本発明による方法のこの第一の実施態様
は、最終的にペプチド内にジアミノ酸のＮω−カルバモ
イル誘導体を導入することが望ましい場合には好まし
い。側鎖のアミノ官能基を選択的にブロックする必要が
あるα, ω−ジアミノ酸のこの特定な場合には、Ｎω-A
rOC 誘導体は、Ｎε−ベンジロキシカルボニル-L−リジ
ンに関して、特に"Methoden Der Organischen Chemie"
(HOUBEN-WEYL)第XV/1巻第472 頁(1974)に記載されてい
る手順と同様な手順に従って例えば銅(II)錯体により選
択的にアシル化するような公知の技術を用いて調製しう
る。α, ω−ジアミノ酸のこの特定な場合には、ペプチ
ドの合成法及び使用する戦略に依存して、α−アミノ基
を、所望であれば通例の保護基によりブロックしてもよ
いし、α−アミノ基が、カルボキシル末端官能基が従来
の方法で活性化されているペプチド鎖に導入される含ア
ミン成分を構成してもよい。Ｎω-ArOC-アミノ酸は、例
えばシリル化された形のこの鎖とカップリングさせう
る。欧州ＥＰＢ第１８４２４３号に記載されているよう
に、特にトリメチルシリルクロライド及びトリエチルア
ミン、ヘキサメチルジシラザン、ビストリメチルシリル
アセトアミド、又はトリメチルシアノシラン(TMSCN)Uに
よるシリル化を実施することが可能である。例えば半水
性媒体中でＮω-ArOC-アミノ酸をそのまま活性化エステ
ルと組み合わせて使用するような別のカップリング方法
も使用しうる。同様に、ペプチドの合成法及び使用する
戦略に依存して、N-ArOC−アミノ酸のカルボキシル官能
基を任意に通例の保護基でブロックしてもよいし、従来
の活性化剤で活性化してもよい。
は、最終的にペプチド内にジアミノ酸のＮω−カルバモ
イル誘導体を導入することが望ましい場合には好まし
い。側鎖のアミノ官能基を選択的にブロックする必要が
あるα, ω−ジアミノ酸のこの特定な場合には、Ｎω-A
rOC 誘導体は、Ｎε−ベンジロキシカルボニル-L−リジ
ンに関して、特に"Methoden Der Organischen Chemie"
(HOUBEN-WEYL)第XV/1巻第472 頁(1974)に記載されてい
る手順と同様な手順に従って例えば銅(II)錯体により選
択的にアシル化するような公知の技術を用いて調製しう
る。α, ω−ジアミノ酸のこの特定な場合には、ペプチ
ドの合成法及び使用する戦略に依存して、α−アミノ基
を、所望であれば通例の保護基によりブロックしてもよ
いし、α−アミノ基が、カルボキシル末端官能基が従来
の方法で活性化されているペプチド鎖に導入される含ア
ミン成分を構成してもよい。Ｎω-ArOC-アミノ酸は、例
えばシリル化された形のこの鎖とカップリングさせう
る。欧州ＥＰＢ第１８４２４３号に記載されているよう
に、特にトリメチルシリルクロライド及びトリエチルア
ミン、ヘキサメチルジシラザン、ビストリメチルシリル
アセトアミド、又はトリメチルシアノシラン(TMSCN)Uに
よるシリル化を実施することが可能である。例えば半水
性媒体中でＮω-ArOC-アミノ酸をそのまま活性化エステ
ルと組み合わせて使用するような別のカップリング方法
も使用しうる。同様に、ペプチドの合成法及び使用する
戦略に依存して、N-ArOC−アミノ酸のカルボキシル官能
基を任意に通例の保護基でブロックしてもよいし、従来
の活性化剤で活性化してもよい。
【００１４】N-ArOC−アミノ酸をペプチドフラグメント
に導入したのちは、アミノ官能基により反応するフラグ
メント（含アミノ成分）及びカルボキシル官能基により
反応するフラグメント（カルボキシル成分）間の縮合に
よる従来の方法でペプチド合成を継続しうる。含アミノ
成分及びカルボキシル成分の両方におけるN-ArOC基の存
在は、いずれにしてもその他のアミノ酸又はペプチドフ
ラグメントとのカップリングも、通常使用される活性化
方法も妨害しない。本発明による方法のこの第一の実施
態様は、L 、D 、DL 2-アミノ-4−ウレイド−酪酸（ノ
ルシトルリン）、シトルリン及びホモシトルリン残基を
含むペプチドをそれぞれ対応するL 、D 又はDL前駆体ア
ミノ酸から、すなわちそれぞれ2,4-ジアミノ酪酸、オル
ニチン及びリジンから合成するのに特に好ましい。これ
らのアミノ酸は、好ましくは直接それらのＮω-PhOC 又
はＮω-TOC誘導体の形で容易に導入しうる。これらの誘
導体は、ペプチド又はペプチドフラグメント内で、非常
に高収率で、又Ｄ又はＬ構造物の場合には、生理学的及
び治療学的活性における重要な要素であるキラル純度を
変えることなくＮω−カルバモイル誘導体に変換され
る。
に導入したのちは、アミノ官能基により反応するフラグ
メント（含アミノ成分）及びカルボキシル官能基により
反応するフラグメント（カルボキシル成分）間の縮合に
よる従来の方法でペプチド合成を継続しうる。含アミノ
成分及びカルボキシル成分の両方におけるN-ArOC基の存
在は、いずれにしてもその他のアミノ酸又はペプチドフ
ラグメントとのカップリングも、通常使用される活性化
方法も妨害しない。本発明による方法のこの第一の実施
態様は、L 、D 、DL 2-アミノ-4−ウレイド−酪酸（ノ
ルシトルリン）、シトルリン及びホモシトルリン残基を
含むペプチドをそれぞれ対応するL 、D 又はDL前駆体ア
ミノ酸から、すなわちそれぞれ2,4-ジアミノ酪酸、オル
ニチン及びリジンから合成するのに特に好ましい。これ
らのアミノ酸は、好ましくは直接それらのＮω-PhOC 又
はＮω-TOC誘導体の形で容易に導入しうる。これらの誘
導体は、ペプチド又はペプチドフラグメント内で、非常
に高収率で、又Ｄ又はＬ構造物の場合には、生理学的及
び治療学的活性における重要な要素であるキラル純度を
変えることなくＮω−カルバモイル誘導体に変換され
る。
【００１５】本発明によるN-カルバモイル−ペプチドを
製造する方法の第二の実施態様においては、１個以上の
N-ArOC基を含む中間体ペプチドが前駆体ペプチドを出発
物質として、ArOC基がアミノ酸ではなくてペプチド鎖内
のカルバモイル化されるアミノ官能基へ導入されること
により合成される。この実施態様は、特に天然ペプチド
の１個以上の遊離アミノ官能基をカルバモイル化するの
に使用されるが、合成ペプチドの場合にも使用しうる。
この後者の場合には、中間体ペプチドが２つの連続工程
で調製される。第一の工程は、種々のアミノ酸を出発物
質とした、カルバモイル化されべきアミノ官能基を有す
るアミノ酸残基を含む前駆体ペプチドの合成であり、第
二の工程は前駆体ペプチドの、N-ArOC基を含む中間体ペ
プチドへの変換である。アミノ官能基をウレイド又はウ
レイノ官能基へ変換することが望ましいアミノ酸は、例
えばベンジロキシカルボニル、tert−ブチロキシカルボ
ニル又はフタロイル基のような通例の保護基によりペプ
チド合成中このアミノ官能基をマスキングしつつ、従来
の方法で前駆体ペプチドのペプチド鎖に導入される。合
成の次の段階では、保護されたアミノ官能基を含むアミ
ノ酸残基のペプチド鎖への導入後、使用した方法に依存
して最も適する時に、前駆体ペプチドが得られるように
この官能基を保護している通例の基を従来の方法で除去
する。
製造する方法の第二の実施態様においては、１個以上の
N-ArOC基を含む中間体ペプチドが前駆体ペプチドを出発
物質として、ArOC基がアミノ酸ではなくてペプチド鎖内
のカルバモイル化されるアミノ官能基へ導入されること
により合成される。この実施態様は、特に天然ペプチド
の１個以上の遊離アミノ官能基をカルバモイル化するの
に使用されるが、合成ペプチドの場合にも使用しうる。
この後者の場合には、中間体ペプチドが２つの連続工程
で調製される。第一の工程は、種々のアミノ酸を出発物
質とした、カルバモイル化されべきアミノ官能基を有す
るアミノ酸残基を含む前駆体ペプチドの合成であり、第
二の工程は前駆体ペプチドの、N-ArOC基を含む中間体ペ
プチドへの変換である。アミノ官能基をウレイド又はウ
レイノ官能基へ変換することが望ましいアミノ酸は、例
えばベンジロキシカルボニル、tert−ブチロキシカルボ
ニル又はフタロイル基のような通例の保護基によりペプ
チド合成中このアミノ官能基をマスキングしつつ、従来
の方法で前駆体ペプチドのペプチド鎖に導入される。合
成の次の段階では、保護されたアミノ官能基を含むアミ
ノ酸残基のペプチド鎖への導入後、使用した方法に依存
して最も適する時に、前駆体ペプチドが得られるように
この官能基を保護している通例の基を従来の方法で除去
する。
【００１６】天然又は合成の前駆体ペプチドにおいて
は、遊離の形でカルバモイル化されることが望ましいア
ミノ官能基が、第二工程でArOC−アミノ官能基へ変換さ
れて中間体ペプチドを形成する。このArOC基の導入は、
この遊離官能基を例えばアリールクロロホルメート又は
アリーロキシカルボニロキシスクシンイミドのようなア
リーロキシカルボニル化剤と反応させることにより実施
される。カルバモイル化されるアミノ官能基がω−アミ
ノ官能基である場合には、ArOC基の導入は、アミノ官能
基にベンジロキシカルボニル基のような従来の保護基を
結合させるのに使用する方法と同様な方法により従来ど
おり実施しうる。カルバモイル化されるアミノ官能基が
α−アミノ官能基である場合には、優れた結果を提供す
るので好ましいN-ArOC基の導入方法の一は、前述のシリ
ル化剤を用いた反応により、本質的には公知の方法で得
られるペルシリル化誘導体の形の前駆ペプチドを用いる
方法である。ペルシリル化誘導体は、水不混和性溶剤中
でアリーロキシカルボニル化剤と、好ましくは化学量論
的割合で接触させる。適する溶剤は、特にメチルtert−
ブチルエーテル、ジクロロメタン及び酢酸エチルであ
る。この後者の溶剤が好ましい。ペルシリル化誘導体と
アリーロキシカルボニル化剤との反応は、０乃至４０℃
の温度において、好ましくは室温において実施される。
数分間、好ましくは２分間を越えない反応の後、反応媒
体に水を添加し、得られた二相系を約１０乃至３０分間
攪拌する。相を分離したのち、物理化学的な性質に依存
して最も適する方法により有機相からN-ArOC基を含む中
間体ペプチドを単離する。この好ましい方法は、化合物
のキラリティを保持し、かつ複素環状物の副生成物の形
成を回避しつつ、非常に選択的に中間体ペプチドを調製
しうる。
は、遊離の形でカルバモイル化されることが望ましいア
ミノ官能基が、第二工程でArOC−アミノ官能基へ変換さ
れて中間体ペプチドを形成する。このArOC基の導入は、
この遊離官能基を例えばアリールクロロホルメート又は
アリーロキシカルボニロキシスクシンイミドのようなア
リーロキシカルボニル化剤と反応させることにより実施
される。カルバモイル化されるアミノ官能基がω−アミ
ノ官能基である場合には、ArOC基の導入は、アミノ官能
基にベンジロキシカルボニル基のような従来の保護基を
結合させるのに使用する方法と同様な方法により従来ど
おり実施しうる。カルバモイル化されるアミノ官能基が
α−アミノ官能基である場合には、優れた結果を提供す
るので好ましいN-ArOC基の導入方法の一は、前述のシリ
ル化剤を用いた反応により、本質的には公知の方法で得
られるペルシリル化誘導体の形の前駆ペプチドを用いる
方法である。ペルシリル化誘導体は、水不混和性溶剤中
でアリーロキシカルボニル化剤と、好ましくは化学量論
的割合で接触させる。適する溶剤は、特にメチルtert−
ブチルエーテル、ジクロロメタン及び酢酸エチルであ
る。この後者の溶剤が好ましい。ペルシリル化誘導体と
アリーロキシカルボニル化剤との反応は、０乃至４０℃
の温度において、好ましくは室温において実施される。
数分間、好ましくは２分間を越えない反応の後、反応媒
体に水を添加し、得られた二相系を約１０乃至３０分間
攪拌する。相を分離したのち、物理化学的な性質に依存
して最も適する方法により有機相からN-ArOC基を含む中
間体ペプチドを単離する。この好ましい方法は、化合物
のキラリティを保持し、かつ複素環状物の副生成物の形
成を回避しつつ、非常に選択的に中間体ペプチドを調製
しうる。
【００１７】好ましくは、結晶化のような公知の方法に
よりN-ArOC基を含む中間体ペプチドを精製したのち、前
記ペプチドを本発明による方法により前述の化合物Ｒ１
Ｒ２ＮＨと接触させて、前駆体ペプチドの遊離したアミ
ノ官能基がウレイノ官能基に変換されたペプチドを形成
する。保護基を除去し、ArOC基で置換して中間体ペプチ
ドを形成する前駆体のペプチド鎖にアミノ酸を導入する
ためには、カルバモイル化されるアミノ官能基を保護す
るために従来の基を用いるので、本発明による方法のこ
の第二の実施態様は、合成ペプチドに関して、N-ArOCア
ミノ酸を出発物質として中間体N-ArOC−ペプチドを調製
する第一の実施態様の方法より多数の工程含む。従っ
て、カルバモイル化されるペプチドが成分アミノ酸を出
発物質とする合成経路により調製されるペプチドである
場合には、本発明によりN-カルバモイル−ペプチドを製
造する方法の第一の実施態様が好ましい。一方、天然の
ペプチドの場合には、本発明によりN-カルバモイルペプ
チドを製造する方法の第二の実施態様が好ましい。
よりN-ArOC基を含む中間体ペプチドを精製したのち、前
記ペプチドを本発明による方法により前述の化合物Ｒ１
Ｒ２ＮＨと接触させて、前駆体ペプチドの遊離したアミ
ノ官能基がウレイノ官能基に変換されたペプチドを形成
する。保護基を除去し、ArOC基で置換して中間体ペプチ
ドを形成する前駆体のペプチド鎖にアミノ酸を導入する
ためには、カルバモイル化されるアミノ官能基を保護す
るために従来の基を用いるので、本発明による方法のこ
の第二の実施態様は、合成ペプチドに関して、N-ArOCア
ミノ酸を出発物質として中間体N-ArOC−ペプチドを調製
する第一の実施態様の方法より多数の工程含む。従っ
て、カルバモイル化されるペプチドが成分アミノ酸を出
発物質とする合成経路により調製されるペプチドである
場合には、本発明によりN-カルバモイル−ペプチドを製
造する方法の第一の実施態様が好ましい。一方、天然の
ペプチドの場合には、本発明によりN-カルバモイルペプ
チドを製造する方法の第二の実施態様が好ましい。
【００１８】N-ArOC基をペプチド構造物へ導入する方法
とは無関係に、N-ArOC基を結合したアミノ酸残基をペプ
チド連鎖内で最も適する時に本発明による方法により前
述の化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨと反応させることにより変換さ
せて、対応するN-カルバモイルペプチドを得る。化合物
Ｒ１Ｒ２ＮＨは、中間体N-ArOC−ペプチドに対して過剰
量、一般的には化学量論量の２倍以上、たいてい５乃至
１００倍量、好ましくは化学量論量の５乃至２０倍以上
使用する。反応は、適する媒体中、特にテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル又はメタノー
ルのようなアルコールのような有機溶剤中で実施され
る。化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨは、無水の形、又は濃厚水溶液
の形で使用される。反応は、一般的には−２０乃至＋５
０℃の温度で実施される。好ましくは、本発明による方
法は、０乃至２０℃の温度、すなわち非常に高い選択性
を保持しつつ良好な反応速度を得ることができるような
温度で実施される。本発明による方法の使用中に中間体
ペプチド構造物中に存在しうるその他の保護基は、ペプ
チド構造物中に尚存在するその他の保護基を同時に除去
するのに本発明による方法のアンモノリシス又はアミノ
リシスを利用することが望ましい場合を除いて、N-ArOC
基のアンモノリシス又はアミノリシスの条件下で安定で
なければならないことは明らかである。
とは無関係に、N-ArOC基を結合したアミノ酸残基をペプ
チド連鎖内で最も適する時に本発明による方法により前
述の化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨと反応させることにより変換さ
せて、対応するN-カルバモイルペプチドを得る。化合物
Ｒ１Ｒ２ＮＨは、中間体N-ArOC−ペプチドに対して過剰
量、一般的には化学量論量の２倍以上、たいてい５乃至
１００倍量、好ましくは化学量論量の５乃至２０倍以上
使用する。反応は、適する媒体中、特にテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル又はメタノー
ルのようなアルコールのような有機溶剤中で実施され
る。化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨは、無水の形、又は濃厚水溶液
の形で使用される。反応は、一般的には−２０乃至＋５
０℃の温度で実施される。好ましくは、本発明による方
法は、０乃至２０℃の温度、すなわち非常に高い選択性
を保持しつつ良好な反応速度を得ることができるような
温度で実施される。本発明による方法の使用中に中間体
ペプチド構造物中に存在しうるその他の保護基は、ペプ
チド構造物中に尚存在するその他の保護基を同時に除去
するのに本発明による方法のアンモノリシス又はアミノ
リシスを利用することが望ましい場合を除いて、N-ArOC
基のアンモノリシス又はアミノリシスの条件下で安定で
なければならないことは明らかである。
【００１９】本発明は又、ArOC基でＮω−置換されたジ
アミノ酸、及びArOC基でＮω−置換されたジアミノ酸残
基を１個以上含む中間体ペプチドに関する。これらのジ
アミノ酸及び中間体ペプチドは、任意に置換、保護又は
活性化されうる。従って、本発明は以下の一般式に対応
する化合物に関する。
アミノ酸、及びArOC基でＮω−置換されたジアミノ酸残
基を１個以上含む中間体ペプチドに関する。これらのジ
アミノ酸及び中間体ペプチドは、任意に置換、保護又は
活性化されうる。従って、本発明は以下の一般式に対応
する化合物に関する。
【００２０】
【化２】
【００２１】（式中、Ｒ３は１乃至４個の炭素原子を含
むアルキル基１個以上で置換された又は未置換のアリー
ル基を表し、Ｒ４は水素原子、アミノ官能基を保護する
基、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基で置換さ
れているアミノ酸又はペプチドを表し、Ｒ５はヒドロキ
シル基、ハロゲン原子、カルボキシル官能基を保護する
基、活性化基、アミノ基、官能基の一部が任意に保護基
又は活性化基で置換されているアミノ酸又はペプチドを
表し、ｎは１乃至１０の整数である。）
むアルキル基１個以上で置換された又は未置換のアリー
ル基を表し、Ｒ４は水素原子、アミノ官能基を保護する
基、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基で置換さ
れているアミノ酸又はペプチドを表し、Ｒ５はヒドロキ
シル基、ハロゲン原子、カルボキシル官能基を保護する
基、活性化基、アミノ基、官能基の一部が任意に保護基
又は活性化基で置換されているアミノ酸又はペプチドを
表し、ｎは１乃至１０の整数である。）
【００２２】Ｒ４で表されるアミノ官能基を保護する基
の非限定例としては、特にベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ（メトキシフェニル）メチル及びトリフェニルメ
チル（トリチル）基のようなアルキル又はアラルキル型
の置換された又は未置換の基、ホルミル、アセチル、ト
リフルオロアセチル、ベンゾイル及びフタロイル基のよ
うなアセチル型の置換された又は未置換の基、ベンジロ
キシカルボニル、p-クロロベンジロキシカルボニル、p-
ブロモベンジロキシカルボニル、p-ニトロベンジロキシ
カルボニル、p-メトキシベンジロキシカルボニル、ベン
ズヒドリロキシカルボニル、2-(p−ビフェニリル) イソ
プロピロキシカルボニル、2-(3,5−ジメトキシフェニ
ル) イソプロピロキシカルボニル、p-フェニルアゾベン
ジロキシカルボニル、トリフェニルホスホノエチロキシ
カルボニル及び9-フルオレニルメトキシカルボニル基の
ようなアラルキロキシカルボニル型の置換された又は未
置換の基、tert−ブチロキシカルボニル、tert−アミロ
キシカルボニル、ジイソプロピルメチロキシカルボニ
ル、イソプロピロキシカルボニル、エチロキシカルボニ
ル、アリロキシカルボニル、2-メチルスルホニルエチロ
キシカルボニル及び2,2,2-トリクロロエチロキシカルボ
ニル基のようなアルキロキシカルボニル型の置換された
又は未置換の基、シクロペンチロキシカルボニル、シク
ロヘキシロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニ
ル及びイソボルニロキシカルボニル基のようなシクロア
ルキロキシカルボニル型の基、ベンゼンスルホニル、p-
トルエンスルホニル（トシル）、メシチレンスルホニ
ル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、o-ニトロ
フェニルスルフェニル及びトリメチルシラン基のような
ヘテロ原子を含むがある。
の非限定例としては、特にベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ（メトキシフェニル）メチル及びトリフェニルメ
チル（トリチル）基のようなアルキル又はアラルキル型
の置換された又は未置換の基、ホルミル、アセチル、ト
リフルオロアセチル、ベンゾイル及びフタロイル基のよ
うなアセチル型の置換された又は未置換の基、ベンジロ
キシカルボニル、p-クロロベンジロキシカルボニル、p-
ブロモベンジロキシカルボニル、p-ニトロベンジロキシ
カルボニル、p-メトキシベンジロキシカルボニル、ベン
ズヒドリロキシカルボニル、2-(p−ビフェニリル) イソ
プロピロキシカルボニル、2-(3,5−ジメトキシフェニ
ル) イソプロピロキシカルボニル、p-フェニルアゾベン
ジロキシカルボニル、トリフェニルホスホノエチロキシ
カルボニル及び9-フルオレニルメトキシカルボニル基の
ようなアラルキロキシカルボニル型の置換された又は未
置換の基、tert−ブチロキシカルボニル、tert−アミロ
キシカルボニル、ジイソプロピルメチロキシカルボニ
ル、イソプロピロキシカルボニル、エチロキシカルボニ
ル、アリロキシカルボニル、2-メチルスルホニルエチロ
キシカルボニル及び2,2,2-トリクロロエチロキシカルボ
ニル基のようなアルキロキシカルボニル型の置換された
又は未置換の基、シクロペンチロキシカルボニル、シク
ロヘキシロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニ
ル及びイソボルニロキシカルボニル基のようなシクロア
ルキロキシカルボニル型の基、ベンゼンスルホニル、p-
トルエンスルホニル（トシル）、メシチレンスルホニ
ル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、o-ニトロ
フェニルスルフェニル及びトリメチルシラン基のような
ヘテロ原子を含むがある。
【００２３】Ｒ５で表されるカルボキシル官能基を保護
する基の非限定例としては、特にメチル、エチル、t-ブ
チル、シクロヘキシル、ベンジル、p-ニトロベンジル、
フェナシル、トリメチルシリル、カルボックスアミドメ
チル及びフルオレニルメチル基がある。Ｒ５で表される
活性化基の非限定例としては、特にO-スクシンイミドイ
ル、O-ノルボルネンジカルボキシイミドイル、O-ベンゾ
トリアゾリル、O-オキソジヒドロベンゾトリアゾリル、
O-ヒドロキシピリジル、ペンタクロロフェニル、トリク
ロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、イソブチロキ
シカルボニル及びトリメチルアセチル基がある。一般的
には、Ｒ３は多くても１２個の炭素原子を含む基であ
る。たいてい、Ｒ３はフェニル、ナフチル、トリル、キ
シリル、メシチリル、エチルフェニル、ジエチルフェニ
ル、プロピルフェニル又はイソプロピルフェニル基であ
る。好ましくは、Ｒ３はフェニル又はトリル基である。
特に好ましくは、Ｒ３はフェニル又はp-トリル基であ
る。好ましくは、ｎは２乃至６の整数である。特に好ま
しくは、ｎは２乃至４の整数である。
する基の非限定例としては、特にメチル、エチル、t-ブ
チル、シクロヘキシル、ベンジル、p-ニトロベンジル、
フェナシル、トリメチルシリル、カルボックスアミドメ
チル及びフルオレニルメチル基がある。Ｒ５で表される
活性化基の非限定例としては、特にO-スクシンイミドイ
ル、O-ノルボルネンジカルボキシイミドイル、O-ベンゾ
トリアゾリル、O-オキソジヒドロベンゾトリアゾリル、
O-ヒドロキシピリジル、ペンタクロロフェニル、トリク
ロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、イソブチロキ
シカルボニル及びトリメチルアセチル基がある。一般的
には、Ｒ３は多くても１２個の炭素原子を含む基であ
る。たいてい、Ｒ３はフェニル、ナフチル、トリル、キ
シリル、メシチリル、エチルフェニル、ジエチルフェニ
ル、プロピルフェニル又はイソプロピルフェニル基であ
る。好ましくは、Ｒ３はフェニル又はトリル基である。
特に好ましくは、Ｒ３はフェニル又はp-トリル基であ
る。好ましくは、ｎは２乃至６の整数である。特に好ま
しくは、ｎは２乃至４の整数である。
【００２４】結局、本発明による方法において最良の結
果を得る化合物は特に以下のものである。Ｒ３はフェニ
ル基を表し、Ｒ４は水素原子又はジペプチドZ-Ser-Tyr-
を表し、Ｒ５はヒドロキシル基、アミノ酸又は官能基の
一部が任意に保護基又は活性化基で置換されているペプ
チドを表し、ｎは２、３又は４に等しい。
果を得る化合物は特に以下のものである。Ｒ３はフェニ
ル基を表し、Ｒ４は水素原子又はジペプチドZ-Ser-Tyr-
を表し、Ｒ５はヒドロキシル基、アミノ酸又は官能基の
一部が任意に保護基又は活性化基で置換されているペプ
チドを表し、ｎは２、３又は４に等しい。
【００２５】本発明によるこれらの好ましい化合物は、
配置（Ｄ、又はＤＬ）にかかわらず、２、４−ジアミノ
酪酸又はオルニチン又はリシンのＮω−ＰｈＯ誘導体及
びこれらのジアミノ酸の１つの残基のＮω−ＰｈＯ誘導
体を含有するペプチド又はペプチド構造である。例え
ば、本発明による化合物としては、Ｎγ−ＰｈＯＣ−ジ
アミノ酪酸及びγ−アミノ官能基がＰｈＯＣ基で置換さ
れたジアミノ酪酸残基をいずれかの位置に含有するペプ
チド；Ｎδ−ＰｈＯＣ−Ｄ−オルニチン及びδ−アミノ
官能基がＰｈＯＣ基で置換されたＤ−オルニチン残基を
いずれかの位置に含有するペプチド；Ｎε−ＰｈＯＣ−
リシン及びε−アミノ官能基がＰｈＯＣ基で置換された
リシン残基をいずれかの位置に含有するペプチドが挙げ
られる。ＡｒＯＣ基でＮω−置換されたジアミノ酸残基
を含有するペプチドは、例えばトリペプチドＺ−Ｓｅｒ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）である。本発明によ
るこれらの化合物は、シトルリン、ホモシトルリン、２
−アミノ−４−ウレイド酪酸残基のようなウレイド基を
有するアミノ酸を含む種々のペプチド合成の優れた合成
中間体であり、Ｎω−ＡｒＯＣアミノ酸は、中間体ペプ
チド構造に容易に取り込まれ、次いでこれらの構造は、
本発明による方法によってＮω−カルバモイル−ペプチ
ドに容易に変換される。特に、これらの化合物は、修飾
ホルモン断片の液相における製造の優れた中間体であ
る。
配置（Ｄ、又はＤＬ）にかかわらず、２、４−ジアミノ
酪酸又はオルニチン又はリシンのＮω−ＰｈＯ誘導体及
びこれらのジアミノ酸の１つの残基のＮω−ＰｈＯ誘導
体を含有するペプチド又はペプチド構造である。例え
ば、本発明による化合物としては、Ｎγ−ＰｈＯＣ−ジ
アミノ酪酸及びγ−アミノ官能基がＰｈＯＣ基で置換さ
れたジアミノ酪酸残基をいずれかの位置に含有するペプ
チド；Ｎδ−ＰｈＯＣ−Ｄ−オルニチン及びδ−アミノ
官能基がＰｈＯＣ基で置換されたＤ−オルニチン残基を
いずれかの位置に含有するペプチド；Ｎε−ＰｈＯＣ−
リシン及びε−アミノ官能基がＰｈＯＣ基で置換された
リシン残基をいずれかの位置に含有するペプチドが挙げ
られる。ＡｒＯＣ基でＮω−置換されたジアミノ酸残基
を含有するペプチドは、例えばトリペプチドＺ−Ｓｅｒ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）である。本発明によ
るこれらの化合物は、シトルリン、ホモシトルリン、２
−アミノ−４−ウレイド酪酸残基のようなウレイド基を
有するアミノ酸を含む種々のペプチド合成の優れた合成
中間体であり、Ｎω−ＡｒＯＣアミノ酸は、中間体ペプ
チド構造に容易に取り込まれ、次いでこれらの構造は、
本発明による方法によってＮω−カルバモイル−ペプチ
ドに容易に変換される。特に、これらの化合物は、修飾
ホルモン断片の液相における製造の優れた中間体であ
る。
【００２６】本発明はまた、次の一般式を有するペプチ
ドに関する。 Ｒ６−Ｓｅｒ（Ｒ７）−Ｔｙｒ（Ｒ８）−Ｒ９−Ｒ１０ 式中、Ｒ６は水素原子又はアミノ官能基の保護基であ
り、Ｓｅｒ（Ｒ７）はセリン残基であり、Ｒ７は水素原
子又はセリン残基の側鎖のヒドロキシル官能基の保護基
を表し、Ｔｙｒ（Ｒ８）はチロシン残基であり、Ｒ８は
水素原子又はチロシン残基の側鎖のヒドロキシル官能基
の保護基を表し、Ｒ９は第１変換体としてＤ、Ｌ又はＤ
Ｌ配置の２、４−ジアミノ酪酸又はオルニチン残基及び
第２変換体としてＤ、Ｌ又はＤＬ配置の２−アミノ−４
−ウレイド酪酸又はシトルリン又はホモシトルリン残基
であり、ここでカルバモイル官能基の水素原子は場合に
よっては１２個までの炭素原子を含有するアルキル、シ
クロアルキル又はアラルキル基又は３〜６個の炭素原子
を含有するシクロアルキレン基で置換される、Ｒ１０は
ヒドロキシル基、官能基のいくつかが場合によっては保
護基で置換されたアミノ酸又はペプチドである。Ｒ６で
表されるアミノ官能基の保護基の具体例としては、特に
ベンジルオキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ７又はＲ８で表されるセリン残基又はチロシン残基の
側鎖のヒドロキシル官能基の保護基の具体例としては、
特にベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチル
シリル基が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ９
は、Ｄ配置を有する残基を表すことが好ましい。Ｒ１０
は、ヒドロキシル基又は１〜５個のアミノ酸を含有する
ペプチド断片である。特に好ましい態様では、Ｒ１０は
ヒドロキシル基である。Ｒ９が第１変換体によるアミノ
酸残基である場合、ペプチドは特に本発明による方法で
用いられるＮ−アリールオキシカルボニル基を含有する
いくつかの中間体ペプチドの前駆体である。これらの前
駆体ペプチドの合成は、メリフィールドによって述べら
れている方法による“固体" 相あるいは液相におけるペ
プチド合成の常法によって行われる。Ｒ９が第２変換体
によるアミノ酸残基である場合、ペプチドは特にいくつ
かの修飾ホルモンの断片である。これらのペプチド断片
の合成は、液相において、場合によっては上記前駆体ペ
プチドで出発して得られた本発明によるＮω−ＡｒＯＣ
中間体を用いる本発明の方法によって容易に行われる。
ドに関する。 Ｒ６−Ｓｅｒ（Ｒ７）−Ｔｙｒ（Ｒ８）−Ｒ９−Ｒ１０ 式中、Ｒ６は水素原子又はアミノ官能基の保護基であ
り、Ｓｅｒ（Ｒ７）はセリン残基であり、Ｒ７は水素原
子又はセリン残基の側鎖のヒドロキシル官能基の保護基
を表し、Ｔｙｒ（Ｒ８）はチロシン残基であり、Ｒ８は
水素原子又はチロシン残基の側鎖のヒドロキシル官能基
の保護基を表し、Ｒ９は第１変換体としてＤ、Ｌ又はＤ
Ｌ配置の２、４−ジアミノ酪酸又はオルニチン残基及び
第２変換体としてＤ、Ｌ又はＤＬ配置の２−アミノ−４
−ウレイド酪酸又はシトルリン又はホモシトルリン残基
であり、ここでカルバモイル官能基の水素原子は場合に
よっては１２個までの炭素原子を含有するアルキル、シ
クロアルキル又はアラルキル基又は３〜６個の炭素原子
を含有するシクロアルキレン基で置換される、Ｒ１０は
ヒドロキシル基、官能基のいくつかが場合によっては保
護基で置換されたアミノ酸又はペプチドである。Ｒ６で
表されるアミノ官能基の保護基の具体例としては、特に
ベンジルオキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ７又はＲ８で表されるセリン残基又はチロシン残基の
側鎖のヒドロキシル官能基の保護基の具体例としては、
特にベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチル
シリル基が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ９
は、Ｄ配置を有する残基を表すことが好ましい。Ｒ１０
は、ヒドロキシル基又は１〜５個のアミノ酸を含有する
ペプチド断片である。特に好ましい態様では、Ｒ１０は
ヒドロキシル基である。Ｒ９が第１変換体によるアミノ
酸残基である場合、ペプチドは特に本発明による方法で
用いられるＮ−アリールオキシカルボニル基を含有する
いくつかの中間体ペプチドの前駆体である。これらの前
駆体ペプチドの合成は、メリフィールドによって述べら
れている方法による“固体" 相あるいは液相におけるペ
プチド合成の常法によって行われる。Ｒ９が第２変換体
によるアミノ酸残基である場合、ペプチドは特にいくつ
かの修飾ホルモンの断片である。これらのペプチド断片
の合成は、液相において、場合によっては上記前駆体ペ
プチドで出発して得られた本発明によるＮω−ＡｒＯＣ
中間体を用いる本発明の方法によって容易に行われる。
【００２７】説明及び実施例で用いられるアミノ酸及び
ペプチドの記号表示は、命名法に関するＩＵＰＡＣ勧告
に従い、これらは、通常用いられており、例えば“Nome
nclature and Symbolism for Amino Acids and Peptide
s 、Recommendation 1983"、Eur.J.Biochem.(1984)、13
8 、p.9-37に記載されている。慣例により、ペプチドは
左にＮ−末端及び右にＣ−末端で表される。アミノ酸残
基を示すために用いられる略号は、アミノ酸の慣用名に
由来し、Ａ2 ｂｕ＝２、４−ジアミノ酪酸；Ｏｒｎ＝オ
ルニチン；Ｌｙｓ＝リシン；Ｎｃｉ＝２−アミノ−４−
ウレイド酪酸又はノルシトルリン；Ｃｉｔ＝シトルリ
ン；Ｈｃｉ＝ホモシトルリン；Ｓｅｒ＝セリン；Ｔｙｒ
＝チロシン；Ｌｅｕ＝ロイシン；Ａｒｇ＝アルギニン；
Ｐｒｏ＝プロリン；Ｇｌｙ＝グリシン；Ａｌａ＝アラニ
ンである。特にことわらない限り、記載したアミノ酸は
全てＬ形のアミノ酸である。
ペプチドの記号表示は、命名法に関するＩＵＰＡＣ勧告
に従い、これらは、通常用いられており、例えば“Nome
nclature and Symbolism for Amino Acids and Peptide
s 、Recommendation 1983"、Eur.J.Biochem.(1984)、13
8 、p.9-37に記載されている。慣例により、ペプチドは
左にＮ−末端及び右にＣ−末端で表される。アミノ酸残
基を示すために用いられる略号は、アミノ酸の慣用名に
由来し、Ａ2 ｂｕ＝２、４−ジアミノ酪酸；Ｏｒｎ＝オ
ルニチン；Ｌｙｓ＝リシン；Ｎｃｉ＝２−アミノ−４−
ウレイド酪酸又はノルシトルリン；Ｃｉｔ＝シトルリ
ン；Ｈｃｉ＝ホモシトルリン；Ｓｅｒ＝セリン；Ｔｙｒ
＝チロシン；Ｌｅｕ＝ロイシン；Ａｒｇ＝アルギニン；
Ｐｒｏ＝プロリン；Ｇｌｙ＝グリシン；Ａｌａ＝アラニ
ンである。特にことわらない限り、記載したアミノ酸は
全てＬ形のアミノ酸である。
【００２８】実施例で示す種々の生成物及び合成中間体
は、下記の条件下で用いられる種々の分析方法によって
確認した。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： シリカゲルプレート MERCK 60F-254 溶離剤：Ｒf(1)：ＨＣＯＯＭｅ：ＨＣＯＯＨ：ＭｅＯＨ
＝ 95:2.5:2.5 Ｒf(2)：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＨＯＡｃ＝ 8:1:1 Ｒf(3)：ＣＨ3 ＣＮ：ＣＨＣｌ3 ：ＨＯＡｃ：Ｈ2Ｏ＝
7:7:4:2 Ｒf(4)：ＨＣＯＯＭｅ：ＨＣＯＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ
＝ 92.5:2.5:2.5:2.5 ＨＰＬＣクロマトグラフィー： カラム：Ｖｙｄａｃ５μＣ１８ 溶離：９８％Ａ＋２％Ｂから２５％Ａ＋７５％Ｂまでの
勾配／４９分（Ａ＝０．１％ＴＦＡを含有するＨ2 Ｏ；
Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ3 ＣＮ） 流速＝２ml／分 検出：ＵＶ２２０ｎｍ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）： 装置：Brueker AMX 500 MHz シフトはｐｐｍで示される。 共鳴の過程：ｍ＝多重線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ
＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線 下記の略語は、次の実施例で用いられる。 α＝５８９ｎｍ、２５℃で測定した旋光 ＣＨ3 ＣＮ＝アセトニトリル ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エチルアルコール ＨＣＯＯＨ＝ギ酸 ＨＣＯＯＭｅ＝ギ酸メチル ＨＯＡｃ＝酢酸 ｉ．ＢｕＯＣＯＣｌ＝イソブチルクロロホーメート ＭｅＯＨ＝メチルアルコール ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン ＰｈＥｔ＝フェニルエチル ＰｈＯＣ＝フェニルオキシカルボニル ＰｈＯＣ−ＯＳｕ＝フェニルオキシカルボニルオキシス
クシンイミド Ｐｈｔ＝フタロイル ＰｉｖＣｌ＝塩化ピバロイル ｍ．ｐ．＝融点 Ｐｙｒ＝ピリジン ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ＝トリメチルシリル ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシアノシラン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
は、下記の条件下で用いられる種々の分析方法によって
確認した。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： シリカゲルプレート MERCK 60F-254 溶離剤：Ｒf(1)：ＨＣＯＯＭｅ：ＨＣＯＯＨ：ＭｅＯＨ
＝ 95:2.5:2.5 Ｒf(2)：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＨＯＡｃ＝ 8:1:1 Ｒf(3)：ＣＨ3 ＣＮ：ＣＨＣｌ3 ：ＨＯＡｃ：Ｈ2Ｏ＝
7:7:4:2 Ｒf(4)：ＨＣＯＯＭｅ：ＨＣＯＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ
＝ 92.5:2.5:2.5:2.5 ＨＰＬＣクロマトグラフィー： カラム：Ｖｙｄａｃ５μＣ１８ 溶離：９８％Ａ＋２％Ｂから２５％Ａ＋７５％Ｂまでの
勾配／４９分（Ａ＝０．１％ＴＦＡを含有するＨ2 Ｏ；
Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ3 ＣＮ） 流速＝２ml／分 検出：ＵＶ２２０ｎｍ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）： 装置：Brueker AMX 500 MHz シフトはｐｐｍで示される。 共鳴の過程：ｍ＝多重線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ
＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線 下記の略語は、次の実施例で用いられる。 α＝５８９ｎｍ、２５℃で測定した旋光 ＣＨ3 ＣＮ＝アセトニトリル ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エチルアルコール ＨＣＯＯＨ＝ギ酸 ＨＣＯＯＭｅ＝ギ酸メチル ＨＯＡｃ＝酢酸 ｉ．ＢｕＯＣＯＣｌ＝イソブチルクロロホーメート ＭｅＯＨ＝メチルアルコール ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン ＰｈＥｔ＝フェニルエチル ＰｈＯＣ＝フェニルオキシカルボニル ＰｈＯＣ−ＯＳｕ＝フェニルオキシカルボニルオキシス
クシンイミド Ｐｈｔ＝フタロイル ＰｉｖＣｌ＝塩化ピバロイル ｍ．ｐ．＝融点 Ｐｙｒ＝ピリジン ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ＝トリメチルシリル ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシアノシラン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
【００２９】
【実施例１】リシンからＮε−ＰｈＯＣ−リシンの調製 水２００ml中ＬｙｓＨＣl ３６．５g 及びＮａＯＨ１６
g を含有する溶液を水８０mlに溶解した２５ｇのＣｕＳ
Ｏ4 ．５Ｈ2 Ｏと混合する。次いでＮａＨＣＯ 3 ２５g
を攪拌しながら加えた。重炭酸塩を溶解した後、この溶
液を０℃まで冷却し、次いでフェニルクロロホーメート
３０mlを滴下した（添加時間１時間）。室温で３時間放
置した後、生じた沈澱をろ過し、水２００mlで２回、ア
セトン２００mlで２回洗浄し、風乾した。こうして得た
銅（II）複合体を水４００mlに懸濁した後、濃塩酸８０
mlを加えて分解した。次いで化学量論量の硫化ナトリウ
ムを少しずつ加えて銅（II）イオンを沈澱させた。生じ
たＨ2 Ｓを除去するために脱気した後、懸濁液をセライ
ト１０g と混合した。ケークをろ過し、水２００mlで洗
浄した後、ＮａＨＣＯ3 を加えてろ液をｐＨ７に調整し
た。Ｎε−ＰｈＯＣ−Ｌｙｓが沈澱した。０℃で１時間
後、これをろ過して集め、水、メタノール及びアセトン
で洗浄し、乾燥した。 収量：４５g （８４％） ｍ．ｐ．：２１１−２１５℃（分解） α：＋１６．６（ｃ＝１／１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ：Ｒｆ（３）＝０．５０ ＨＰＬＣ：ｔR ＝１１．７０ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．２．４９ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ6 ；生成物はＴＦＡ を１滴加えてＤＭＳＯ−ｄ6 に溶解した） 8.27(3H 幅広い s) NH3 7.70(1H 幅広い s) NH 7.35(2H t) m-フェニル 7.18(1H t) p-フェニル 7.08(2H d) o-フェニル 3.89(1H 幅広い s) Hα 3.06(2H m) Hε 1.79(2H m)、1.48(3H m)及び1.37(1H m) Hβ、 Hγ及び Hδ
g を含有する溶液を水８０mlに溶解した２５ｇのＣｕＳ
Ｏ4 ．５Ｈ2 Ｏと混合する。次いでＮａＨＣＯ 3 ２５g
を攪拌しながら加えた。重炭酸塩を溶解した後、この溶
液を０℃まで冷却し、次いでフェニルクロロホーメート
３０mlを滴下した（添加時間１時間）。室温で３時間放
置した後、生じた沈澱をろ過し、水２００mlで２回、ア
セトン２００mlで２回洗浄し、風乾した。こうして得た
銅（II）複合体を水４００mlに懸濁した後、濃塩酸８０
mlを加えて分解した。次いで化学量論量の硫化ナトリウ
ムを少しずつ加えて銅（II）イオンを沈澱させた。生じ
たＨ2 Ｓを除去するために脱気した後、懸濁液をセライ
ト１０g と混合した。ケークをろ過し、水２００mlで洗
浄した後、ＮａＨＣＯ3 を加えてろ液をｐＨ７に調整し
た。Ｎε−ＰｈＯＣ−Ｌｙｓが沈澱した。０℃で１時間
後、これをろ過して集め、水、メタノール及びアセトン
で洗浄し、乾燥した。 収量：４５g （８４％） ｍ．ｐ．：２１１−２１５℃（分解） α：＋１６．６（ｃ＝１／１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ：Ｒｆ（３）＝０．５０ ＨＰＬＣ：ｔR ＝１１．７０ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．２．４９ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ6 ；生成物はＴＦＡ を１滴加えてＤＭＳＯ−ｄ6 に溶解した） 8.27(3H 幅広い s) NH3 7.70(1H 幅広い s) NH 7.35(2H t) m-フェニル 7.18(1H t) p-フェニル 7.08(2H d) o-フェニル 3.89(1H 幅広い s) Hα 3.06(2H m) Hε 1.79(2H m)、1.48(3H m)及び1.37(1H m) Hβ、 Hγ及び Hδ
【００３０】
【実施例２】Ｄ−オルニチンからＮδ−ＰｈＯＣ−Ｄ−オルニチンの
調製 実施例１のＮε−ＰｈＯＣ−リシンと同様の手順に従っ
てＮδ−ＰｈＯＣ−Ｄ−オルニチンを調製し、収量は同
じであった。 ｍ．ｐ．＝１９７−１９９℃（分解） α＝−１７．８（ｃ＝１．１／１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ：Ｒｆ（３）＝０．５４ ＨＰＬＣ：ｔR ＝９．６９ｍｉｎ
調製 実施例１のＮε−ＰｈＯＣ−リシンと同様の手順に従っ
てＮδ−ＰｈＯＣ−Ｄ−オルニチンを調製し、収量は同
じであった。 ｍ．ｐ．＝１９７−１９９℃（分解） α＝−１７．８（ｃ＝１．１／１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ：Ｒｆ（３）＝０．５４ ＨＰＬＣ：ｔR ＝９．６９ｍｉｎ
【００３１】
【実施例３】Ｄ−ジアミノ酪酸からＮγ−ＰｈＯＣ−Ｄ−ジアミノ酪
酸の調製 実施例１のＮε−ＰｈＯＣ−リシンと同様の手順によっ
てＮγ−ＰｈＯＣ−Ｄ−ジアミノ酪酸を調製した。収率
は６５％であった。 ｍ．ｐ．＝２０２−２０４℃ ＴＬＣ：Ｒｆ（３）＝０．６０ ＨＰＬＣ：ｔR ＝７．５５ｍｉｎ
酸の調製 実施例１のＮε−ＰｈＯＣ−リシンと同様の手順によっ
てＮγ−ＰｈＯＣ−Ｄ−ジアミノ酪酸を調製した。収率
は６５％であった。 ｍ．ｐ．＝２０２−２０４℃ ＴＬＣ：Ｒｆ（３）＝０．６０ ＨＰＬＣ：ｔR ＝７．５５ｍｉｎ
【００３２】
【実施例４】Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）の合成 Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ４．０３g （１０ミリモル）をＴＨ
Ｆ１５mlに溶解し、次いでＮＭＭ１．１０ml（１０ミリ
モル）で中和した。−１５℃でｉ．ＢｕＯＣＯＣｌ１．
３ml（１０ミリモル）を加えてペプチドを活性化した。
３分後、ＴＭＳＣＮ６．５ml（５０ミリモル）中Ｎδ−
ＰｈＯＣ−Ｄ−オルニチン３．１５g （１２．５ミリモ
ル）の懸濁液から調製したペルシリル化Ｎδ−ＰｈＯＣ
−Ｄ−オルニチンの透明な溶液が得られるまで還流して
０℃に冷却した溶液を加えてカップリングした。低温で
５分間反応させた後、温度を２０℃に上げ、混合液を１
／２時間放置する。ＥｔＯＡｃ６０ml及び５％ＫＨＳＯ
4 水溶液５０mlを加えて反応を停止した。水相を除去し
た後、有機相を水２０mlで洗浄し、濃縮乾固した。残留
物をメタノール６０mlに溶解し、濃縮水酸化アンモニウ
ムをｐＨ８まで加えてトリペプチドをアンモニウム塩と
して結晶化させた。 収量：５．１g （７８％） この塩から取った試料の分析データ： ｍ．ｐ．：１４０−１６０℃（分解） α：−２３．３（ｃ＝１．０６／ＭｅＯＨ） ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．７６／Ｒｆ（２）：０．７０ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２３．４３ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．３．３１ｐｐｍのＣＤ3 ＯＤ）： 7.30(7H m) Zの5H、PhOCの2H 7.19(1H t) p-PhOC 7.08(4H m) PhOC の2H、Tyr の2H 6.71(2H d) Tyrの2H 5.10(2H q)フェニルCH2 O 4.67(1H q) Tyr H α 4.41(1H q) Orn H α 4.17(1H t) Ser H α 3.79(2H m) Ser β′s 3.16(2H t) Ornδ′s 3.10(1H q) TyrβA 2.90(1H q) TyrβB 1.89(1H m) 1.74(1H m) 1.50(2H m) Orn H β′s + Orn H γ′s
Ｆ１５mlに溶解し、次いでＮＭＭ１．１０ml（１０ミリ
モル）で中和した。−１５℃でｉ．ＢｕＯＣＯＣｌ１．
３ml（１０ミリモル）を加えてペプチドを活性化した。
３分後、ＴＭＳＣＮ６．５ml（５０ミリモル）中Ｎδ−
ＰｈＯＣ−Ｄ−オルニチン３．１５g （１２．５ミリモ
ル）の懸濁液から調製したペルシリル化Ｎδ−ＰｈＯＣ
−Ｄ−オルニチンの透明な溶液が得られるまで還流して
０℃に冷却した溶液を加えてカップリングした。低温で
５分間反応させた後、温度を２０℃に上げ、混合液を１
／２時間放置する。ＥｔＯＡｃ６０ml及び５％ＫＨＳＯ
4 水溶液５０mlを加えて反応を停止した。水相を除去し
た後、有機相を水２０mlで洗浄し、濃縮乾固した。残留
物をメタノール６０mlに溶解し、濃縮水酸化アンモニウ
ムをｐＨ８まで加えてトリペプチドをアンモニウム塩と
して結晶化させた。 収量：５．１g （７８％） この塩から取った試料の分析データ： ｍ．ｐ．：１４０−１６０℃（分解） α：−２３．３（ｃ＝１．０６／ＭｅＯＨ） ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．７６／Ｒｆ（２）：０．７０ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２３．４３ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．３．３１ｐｐｍのＣＤ3 ＯＤ）： 7.30(7H m) Zの5H、PhOCの2H 7.19(1H t) p-PhOC 7.08(4H m) PhOC の2H、Tyr の2H 6.71(2H d) Tyrの2H 5.10(2H q)フェニルCH2 O 4.67(1H q) Tyr H α 4.41(1H q) Orn H α 4.17(1H t) Ser H α 3.79(2H m) Ser β′s 3.16(2H t) Ornδ′s 3.10(1H q) TyrβA 2.90(1H q) TyrβB 1.89(1H m) 1.74(1H m) 1.50(2H m) Orn H β′s + Orn H γ′s
【００３３】
【実施例５】Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔの合成 実施例４で得られたＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ
（ＰｈＯＣ）２．０g （３．１５ミリモル）をＭｅＯＨ
２０mlと２５％ＮＨ4 ＯＨ２０mlの混合液に加えた。得
られた溶液を４０℃で７５分間保持した後、蒸発乾固し
た。残留物を水１０mlとＥｔＯＡｃ１０mlの混合液に再
懸濁した。濃ＫＨＳＯ4 溶液によって水相を酸性（ｐＨ
３）にしてトリペプチドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｃｉｔを
結晶化させた。ペプチドをろ過して集めた後、乾燥し
た。収量：１．４５g （８２％）。合成したトリペプチ
ドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｃｉｔの分析データ： ｍ．ｐ．：１３２−１３８℃（分解） α：−８．１０（ｃ＝１．１／ＤＭＦ） ＴＬＣ：Ｒｆ（４）＝０．１７ ＨＰＬＣ：ｔR ＝１６．４４ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：スペクトルはＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）（実施例４）と一致したが、Ｐｈ
ＯＣ基の共鳴は消失し、カルバモイル基の共鳴は出現す
る： 5.90(1H t) NH 5.36(2H s) NH2
（ＰｈＯＣ）２．０g （３．１５ミリモル）をＭｅＯＨ
２０mlと２５％ＮＨ4 ＯＨ２０mlの混合液に加えた。得
られた溶液を４０℃で７５分間保持した後、蒸発乾固し
た。残留物を水１０mlとＥｔＯＡｃ１０mlの混合液に再
懸濁した。濃ＫＨＳＯ4 溶液によって水相を酸性（ｐＨ
３）にしてトリペプチドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｃｉｔを
結晶化させた。ペプチドをろ過して集めた後、乾燥し
た。収量：１．４５g （８２％）。合成したトリペプチ
ドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｃｉｔの分析データ： ｍ．ｐ．：１３２−１３８℃（分解） α：−８．１０（ｃ＝１．１／ＤＭＦ） ＴＬＣ：Ｒｆ（４）＝０．１７ ＨＰＬＣ：ｔR ＝１６．４４ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：スペクトルはＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）（実施例４）と一致したが、Ｐｈ
ＯＣ基の共鳴は消失し、カルバモイル基の共鳴は出現す
る： 5.90(1H t) NH 5.36(2H s) NH2
【００３４】
【実施例６】Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（ＰｈＥｔ）の合成 アンモニウム塩として結晶化したＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）６５４mg（１ミリモル）を２％
ＫＨＳＯ4 １０mlとＥｔＯＡｃ２０mlからなる２相系に
懸濁した。この混合液を５０℃で１時間攪拌した。有機
相を回収し、１／２に濃縮した後、フェニルエチルアミ
ン１．２２g （１０ミリモル）で処理した。反応の進行
はＴＬＣでモニターすることができた。トリペプチドの
変換が完了するとすぐに、反応物を濃縮乾固し、得られ
た固形物をＭＴＢＥ２０mlで２回洗浄した。このように
してトリペプチドをフェニルエチルアミン塩（Ｚ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（ＰｈＥｔ）−ＮＨＰｈＥｔ）
として回収した。遊離トリペプチドを得るために、この
塩を最少量のメタノールに溶解した後、多量の５％ＫＨ
ＳＯ4 溶液で沈澱させた。ろ過し、水洗した後、トリペ
プチドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（ＰｈＥｔ）が
得られた。 収量：６３０mg（９５％） ｍ．ｐ．：１６０−１６９℃（分解） α：−２１．７（ｃ＝１／ＭｅＯＨ） ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．６５／Ｒｆ（２）＝０．５１ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２３．５９ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．２．４９ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ6 ）： 9.12(1H s) OHTyr 8.16(1H d) NHOrn 7.91(1h d) NHTyr 7.35(5H m) H ′s Z 7.28(2H m) + 7.17(3H m) Ph. エチルアミンのH ′s 7.21(1H d) NHSer 6.99(2H d) Hδ′sTyr 6.60(2H d) Hε′sTyr 5.84(1H t) NHウレイド-Orn 5.77(1H t) NHウレイド- フェニルエチルアミン 5.01(2H q) CH2 Z 4.48(1H m) HαTyr 4.13(1H m) HαOrn 4.05(1H m) H αSer 3.48(2H d) Hβ′sSer 3.19(2H q) NHCH2 フェニルエチルアミン 2.92(2H q) Hδ′sOrn 2.87(1H q) H βATyr 2.69(1H q) HβATyr 2.64(2H t) CH2 Ph. フェニルエチルアミン 1.63(1H m) HβAOrn 1.50(1H m) H βBOrn 1.28(2H m) Hγ′sOrn
Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）６５４mg（１ミリモル）を２％
ＫＨＳＯ4 １０mlとＥｔＯＡｃ２０mlからなる２相系に
懸濁した。この混合液を５０℃で１時間攪拌した。有機
相を回収し、１／２に濃縮した後、フェニルエチルアミ
ン１．２２g （１０ミリモル）で処理した。反応の進行
はＴＬＣでモニターすることができた。トリペプチドの
変換が完了するとすぐに、反応物を濃縮乾固し、得られ
た固形物をＭＴＢＥ２０mlで２回洗浄した。このように
してトリペプチドをフェニルエチルアミン塩（Ｚ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（ＰｈＥｔ）−ＮＨＰｈＥｔ）
として回収した。遊離トリペプチドを得るために、この
塩を最少量のメタノールに溶解した後、多量の５％ＫＨ
ＳＯ4 溶液で沈澱させた。ろ過し、水洗した後、トリペ
プチドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（ＰｈＥｔ）が
得られた。 収量：６３０mg（９５％） ｍ．ｐ．：１６０−１６９℃（分解） α：−２１．７（ｃ＝１／ＭｅＯＨ） ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．６５／Ｒｆ（２）＝０．５１ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２３．５９ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．２．４９ｐｐｍのＤＭＳＯ−ｄ6 ）： 9.12(1H s) OHTyr 8.16(1H d) NHOrn 7.91(1h d) NHTyr 7.35(5H m) H ′s Z 7.28(2H m) + 7.17(3H m) Ph. エチルアミンのH ′s 7.21(1H d) NHSer 6.99(2H d) Hδ′sTyr 6.60(2H d) Hε′sTyr 5.84(1H t) NHウレイド-Orn 5.77(1H t) NHウレイド- フェニルエチルアミン 5.01(2H q) CH2 Z 4.48(1H m) HαTyr 4.13(1H m) HαOrn 4.05(1H m) H αSer 3.48(2H d) Hβ′sSer 3.19(2H q) NHCH2 フェニルエチルアミン 2.92(2H q) Hδ′sOrn 2.87(1H q) H βATyr 2.69(1H q) HβATyr 2.64(2H t) CH2 Ph. フェニルエチルアミン 1.63(1H m) HβAOrn 1.50(1H m) H βBOrn 1.28(2H m) Hγ′sOrn
【００３５】
【実施例７】Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（２−メチルブチル）
の合成 フェニルエチルアミンの代わりに２−メチルブチルアミ
ンを用いて実施例６の合成を繰り返した。Ｚ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（２−メチルブチル）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．６３／Ｒｆ（２）＝０．５２ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２３．０７ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：出発物質（実施例４）と比較するとＰ
ｈＯＣ基の線が消失し、２−メチルブチルアミン残基の
線が３．０３、Ｎ−ＣＨ2 −が２．９０、Ｎ−ＣＨ2 −
ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −が１．４０、Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ−が１．１２、Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2
−ＣＨ3 が０．８９及びＮ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）が
０．８７で出現した。
の合成 フェニルエチルアミンの代わりに２−メチルブチルアミ
ンを用いて実施例６の合成を繰り返した。Ｚ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（２−メチルブチル）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．６３／Ｒｆ（２）＝０．５２ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２３．０７ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：出発物質（実施例４）と比較するとＰ
ｈＯＣ基の線が消失し、２−メチルブチルアミン残基の
線が３．０３、Ｎ−ＣＨ2 −が２．９０、Ｎ−ＣＨ2 −
ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −が１．４０、Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ−が１．１２、Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2
−ＣＨ3 が０．８９及びＮ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）が
０．８７で出現した。
【００３６】
【実施例８】Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ（テトラメチレン）の
合成 フェニルエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて実
施例６の合成を繰り返した。Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ｃｉｔ（テトラメチレン）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．３５／Ｒｆ（２）＝０．２１ ＨＰＬＣ：ｔR ＝１９．１８ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：ピロリジン残基の線は３．３０（４
Ｈ）及び１．８７（４Ｈ）に位置した。
合成 フェニルエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて実
施例６の合成を繰り返した。Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ｃｉｔ（テトラメチレン）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ（１）＝０．３５／Ｒｆ（２）＝０．２１ ＨＰＬＣ：ｔR ＝１９．１８ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：ピロリジン残基の線は３．３０（４
Ｈ）及び１．８７（４Ｈ）に位置した。
【００３７】
【実施例９】 Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＯｒｎからＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）の合成 ａ）Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｐｈｔ）の合成 実施例４と同様の手順に従ってＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒをδ
−Ｐｈｔ−Ｄ−オルニチンを反応させてトリペプチドＺ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｐｈｔ）をまず合成し
た。所望のトリペプチドがアンモニウム塩として収率８
５％で得られた。 分析データ： ＨＰＬＣ：ｔR ＝２４．０６ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ＤＭＳＯ−ｄ6 中）： 7.80(4H 、m) H′sPht 7.31(5H、m) H ′s Z 6.96(2H、d) HδTyr 6.60(2H 、d) HεTyr 4.96(2H、q) CH2 -Z 4.41(1H、m) HαTyr 4.15(1H 、m) HαOrn 3.99(1H、m) H αSer 3.53(2H、m) HδOrn 3.44(2H 、d) HβSer 2.83(1H dd) H βATyr 2.67(1H dd) HβBTyr 1.65(1H m) + 1.52(3H m) Hβ + HγOrn ｂ）Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎの調製 オルニチン残基の側鎖基をヒドラジン分解で脱保護し
た：Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｐｈｔ）２８g
をＭｅＯＨ１．３ｌに懸濁した。ＮＨ2 ＮＨ2 ．Ｈ2 Ｏ
１０mlを加えた後、この混合液を沸騰温度まで加熱し
た。２時間後、反応生成物が結晶し始めた。１時間後、
加熱を止め、この混合液を室温まで冷却した。沈澱をろ
過して集めた。水及び冷メタノールで洗浄した後、ケー
クを乾燥して純度９０％のＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏ
ｒｎを得た。 ＨＰＬＣ：ｔR ＝１５．３７ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）（ＣＤ3 ＯＤ中）： 7.34(5H m) H-arm.Z 7.08(2H d) HδTyr 6.73(2H m) HεTyr 5.09(1H d)及び4.98(1H d) CH2 -Z 4.59(1H m) HαTyr 4.45(1H m) HαOrn 4.13(1H m) HαSer 3.68(2H m) HβSer 3.13(1H dd) HβATyr 2.90(3H m) HβBTyr + HδOrn 1.94(1H m)、1.77(1H m)及び1.63(2H m) Hβ + HγOrn ｃ）Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）の合
成 ＰｈＯＣ基を下記の方法でオルニチン残基の側鎖に導入
した：Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ５．１７g （１
０ミリモル）を１：１／容量のＴＨＦ：Ｈ2 Ｏ混合液５
０mlに溶解した。次いでＴＥＡを加えてｐＨ７．５に調
整した。次いでＰｈＯＣ−ＯＳｕ３．５４g （１５ミリ
モル）を反応器に加えた。この混合液を２時間３０分放
置した後、変換が完了した。減圧下でＴＨＦを除去した
後、ＥｔＯＡｃ１００ml及び攪拌しながら１０％ＫＨＳ
Ｏ4 水溶液２５mlを加えた。傾瀉した有機相を水５０ml
で洗浄した後、濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ５０ml
に溶解し、濃縮水酸化アンモニウムによってｐＨ８に調
整した。トリペプチドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ
（ＰｈＯＣ）はアンモニウム塩として結晶化した。これ
は実施例４で記載した直接経路によって合成した生成物
と一致する。
ｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）の合成 ａ）Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｐｈｔ）の合成 実施例４と同様の手順に従ってＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒをδ
−Ｐｈｔ−Ｄ−オルニチンを反応させてトリペプチドＺ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｐｈｔ）をまず合成し
た。所望のトリペプチドがアンモニウム塩として収率８
５％で得られた。 分析データ： ＨＰＬＣ：ｔR ＝２４．０６ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ＤＭＳＯ−ｄ6 中）： 7.80(4H 、m) H′sPht 7.31(5H、m) H ′s Z 6.96(2H、d) HδTyr 6.60(2H 、d) HεTyr 4.96(2H、q) CH2 -Z 4.41(1H、m) HαTyr 4.15(1H 、m) HαOrn 3.99(1H、m) H αSer 3.53(2H、m) HδOrn 3.44(2H 、d) HβSer 2.83(1H dd) H βATyr 2.67(1H dd) HβBTyr 1.65(1H m) + 1.52(3H m) Hβ + HγOrn ｂ）Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎの調製 オルニチン残基の側鎖基をヒドラジン分解で脱保護し
た：Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｐｈｔ）２８g
をＭｅＯＨ１．３ｌに懸濁した。ＮＨ2 ＮＨ2 ．Ｈ2 Ｏ
１０mlを加えた後、この混合液を沸騰温度まで加熱し
た。２時間後、反応生成物が結晶し始めた。１時間後、
加熱を止め、この混合液を室温まで冷却した。沈澱をろ
過して集めた。水及び冷メタノールで洗浄した後、ケー
クを乾燥して純度９０％のＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏ
ｒｎを得た。 ＨＰＬＣ：ｔR ＝１５．３７ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）（ＣＤ3 ＯＤ中）： 7.34(5H m) H-arm.Z 7.08(2H d) HδTyr 6.73(2H m) HεTyr 5.09(1H d)及び4.98(1H d) CH2 -Z 4.59(1H m) HαTyr 4.45(1H m) HαOrn 4.13(1H m) HαSer 3.68(2H m) HβSer 3.13(1H dd) HβATyr 2.90(3H m) HβBTyr + HδOrn 1.94(1H m)、1.77(1H m)及び1.63(2H m) Hβ + HγOrn ｃ）Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（ＰｈＯＣ）の合
成 ＰｈＯＣ基を下記の方法でオルニチン残基の側鎖に導入
した：Ｚ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ５．１７g （１
０ミリモル）を１：１／容量のＴＨＦ：Ｈ2 Ｏ混合液５
０mlに溶解した。次いでＴＥＡを加えてｐＨ７．５に調
整した。次いでＰｈＯＣ−ＯＳｕ３．５４g （１５ミリ
モル）を反応器に加えた。この混合液を２時間３０分放
置した後、変換が完了した。減圧下でＴＨＦを除去した
後、ＥｔＯＡｃ１００ml及び攪拌しながら１０％ＫＨＳ
Ｏ4 水溶液２５mlを加えた。傾瀉した有機相を水５０ml
で洗浄した後、濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ５０ml
に溶解し、濃縮水酸化アンモニウムによってｐＨ８に調
整した。トリペプチドＺ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ
（ＰｈＯＣ）はアンモニウム塩として結晶化した。これ
は実施例４で記載した直接経路によって合成した生成物
と一致する。
【００３８】
【実施例１０】ＮＨ2 −ＣＯ−Ａｌａ−Ｐｈｅの合成 ａ）ＰｈＯＣ−Ａｌａの合成 ２０ミリモルのアラニンを３０ミリモルのＴＭＳＣＮで
完全に可溶化するまで還流処理した。ジクロロメタン３
０mlで希釈した後、この混合液を−１５℃まで冷却し
た。次いで２０ミリモルのフェニルクロロホーメートを
徐々に加えた。１０分後、この溶液を濃縮乾固し、残留
物をジクロロメタン４０mlに溶解し、５％クエン酸水溶
液５０ml、次いで水５０mlで洗浄した。有機相を濃縮
し、熱硫酸エーテル４０mlに溶解した後、この混合液が
混濁するまでヘキサンで希釈した。冷蔵庫で一晩貯蔵し
た後、生じた結晶をろ過し、洗浄し、乾燥してＰｈＯＣ
−Ａｌａ３．６g を得た（収率＝８６％）。 ｍ．ｐ．：１１９−１２４℃ α：−４５．６（ｃ＝１／ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ：ｔR ＝１３．４５ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ＣＤＣｌ3 中；いくつかのプロトンの場合、２つの形が出現 する、大＝Ｍ 小＝ｍ）： 7.36(2H t) PhOCメタ 7.21(1H t) PhOCパラ 7.14(2H d) PhOc オルト 6.51(d) NH-m 及び 5.62(d) NH-M 4.49(1H quint) Hα 1.60(d) CH3 -m 1.55(d) CH3 -M ｂ）ＰｈＯＣ−Ａｌａ−Ｐｈｅの合成 ジクロロメタン１０mlに溶解したＰｈＯＣ−Ａｌａ２．
１g （１０ミリモル）をＮＭＭ１．１ml（１０ミリモ
ル）で中和した。−１０℃に冷却したこの溶液をｉ．Ｂ
ｕＯＣＯＣｌ１．３ml（１０ミリモル）で処理した。−
１０℃で４分間活性化した後、ペルシリル化したフェニ
ルアラニンの溶液を加え、室温で１時間放置した後、生
成したジペプチドを水０．２mlを加えて脱シリル化し
た。次いでこの混合液を３％ＫＨＳＯ4 水溶液１００ml
で洗浄した。２相系からＰｈＯＣ−Ａｌａ−Ｐｈｅが結
晶化した。冷蔵庫で一晩貯蔵した後、これをろ過して回
収した。収量：３．１g （８６％） ｍ．ｐ．：１４３−１４４℃ α：−１９．５（ｃ＝１／ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ：ｔR ＝２２．６３ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ＣＤＣｌ3 中） 7.3-7.1(10H m) H aromat. PhOC + Phe 6.74(1H d) NH Phe 6.12(1H d) NH Ala 4.77(1H q) HαPhe 4.23(1H quint) HαAla 3.20(1H dd) HβAPhe 3.06(1H dd) HβBPhe ｃ）ＮＨ2 −ＣＯ−Ａｌａ−Ｐｈｅへの変換 ＰｈＯＣ−Ａｌａ−Ｐｈｅ３０mgを濃縮水酸化アンモニ
ウム（２５％）とＭｅＯＨの１：１／重量の混合液０．
５mlに溶解した。３時間後、ＨＰＬＣ分析は、完全な選
択的変換（副生成物＜２％）を示した。混合液が混濁す
るまで反応物をＴＨＦで希釈した。冷蔵庫で一晩貯蔵し
た後、ろ過して理論量のＮＨ2 −ＣＯ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
をアンモニウム塩として回収した。 α：３３．１（ｃ＝０．４／Ｈ2 Ｏ） ＨＰＬＣ：ｔR ＝１０．１４ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ6 中： 7.48(1H d) NHPhe 7.13(5H m) H arom.Phe 6.33(1H d) NHAla 5.62(2H s) NH2 -CO 4.08(1H q) HαPhe 3.99(1H quint) HαAla 3.07(1H dd) HβAPhe 2.89(1H dd) HβBPhe 1.10(3H d) CH3 Ala
完全に可溶化するまで還流処理した。ジクロロメタン３
０mlで希釈した後、この混合液を−１５℃まで冷却し
た。次いで２０ミリモルのフェニルクロロホーメートを
徐々に加えた。１０分後、この溶液を濃縮乾固し、残留
物をジクロロメタン４０mlに溶解し、５％クエン酸水溶
液５０ml、次いで水５０mlで洗浄した。有機相を濃縮
し、熱硫酸エーテル４０mlに溶解した後、この混合液が
混濁するまでヘキサンで希釈した。冷蔵庫で一晩貯蔵し
た後、生じた結晶をろ過し、洗浄し、乾燥してＰｈＯＣ
−Ａｌａ３．６g を得た（収率＝８６％）。 ｍ．ｐ．：１１９−１２４℃ α：−４５．６（ｃ＝１／ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ：ｔR ＝１３．４５ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ＣＤＣｌ3 中；いくつかのプロトンの場合、２つの形が出現 する、大＝Ｍ 小＝ｍ）： 7.36(2H t) PhOCメタ 7.21(1H t) PhOCパラ 7.14(2H d) PhOc オルト 6.51(d) NH-m 及び 5.62(d) NH-M 4.49(1H quint) Hα 1.60(d) CH3 -m 1.55(d) CH3 -M ｂ）ＰｈＯＣ−Ａｌａ−Ｐｈｅの合成 ジクロロメタン１０mlに溶解したＰｈＯＣ−Ａｌａ２．
１g （１０ミリモル）をＮＭＭ１．１ml（１０ミリモ
ル）で中和した。−１０℃に冷却したこの溶液をｉ．Ｂ
ｕＯＣＯＣｌ１．３ml（１０ミリモル）で処理した。−
１０℃で４分間活性化した後、ペルシリル化したフェニ
ルアラニンの溶液を加え、室温で１時間放置した後、生
成したジペプチドを水０．２mlを加えて脱シリル化し
た。次いでこの混合液を３％ＫＨＳＯ4 水溶液１００ml
で洗浄した。２相系からＰｈＯＣ−Ａｌａ−Ｐｈｅが結
晶化した。冷蔵庫で一晩貯蔵した後、これをろ過して回
収した。収量：３．１g （８６％） ｍ．ｐ．：１４３−１４４℃ α：−１９．５（ｃ＝１／ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ：ｔR ＝２２．６３ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ＣＤＣｌ3 中） 7.3-7.1(10H m) H aromat. PhOC + Phe 6.74(1H d) NH Phe 6.12(1H d) NH Ala 4.77(1H q) HαPhe 4.23(1H quint) HαAla 3.20(1H dd) HβAPhe 3.06(1H dd) HβBPhe ｃ）ＮＨ2 −ＣＯ−Ａｌａ−Ｐｈｅへの変換 ＰｈＯＣ−Ａｌａ−Ｐｈｅ３０mgを濃縮水酸化アンモニ
ウム（２５％）とＭｅＯＨの１：１／重量の混合液０．
５mlに溶解した。３時間後、ＨＰＬＣ分析は、完全な選
択的変換（副生成物＜２％）を示した。混合液が混濁す
るまで反応物をＴＨＦで希釈した。冷蔵庫で一晩貯蔵し
た後、ろ過して理論量のＮＨ2 −ＣＯ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
をアンモニウム塩として回収した。 α：３３．１（ｃ＝０．４／Ｈ2 Ｏ） ＨＰＬＣ：ｔR ＝１０．１４ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ6 中： 7.48(1H d) NHPhe 7.13(5H m) H arom.Phe 6.33(1H d) NHAla 5.62(2H s) NH2 -CO 4.08(1H q) HαPhe 3.99(1H quint) HαAla 3.07(1H dd) HβAPhe 2.89(1H dd) HβBPhe 1.10(3H d) CH3 Ala
【００３９】
【実施例１１】ＰｈＯＣ−Ｐｈｅ−Ｖａｌの合成 ペルシリル化Ｐｈｅ−Ｖａｌ（ＴＭＳ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−ＯＴＭＳ）２．０４g （５ミリモル）にＰｈＯＣ−Ｏ
Ｓｕ１．１７g （５ミリモル）を含有するＥｔＯＡｃ２
０mlの溶液を加えた。２分後、水１５mlを加えた。２相
系を１５分間攪拌した後、水相を除去した。有機相を水
１０mlで２回抽出した。蒸発後、有機相の残留物は、微
量のＰｈｅ−Ｖａｌが混入したＰｈＯＣ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ１．６g からなっていた。この残留物を水／ＭＴＢＥ
２相系に溶解すると、遊離ジペプチドは水相に抽出さ
れ、有機相の残留物はペプチド純度９５％以上のＰｈＯ
Ｃ−Ｐｈｅ−Ｖａｌであった。 ＴＬＣ：Ｒｆ（２）＝０．８６ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２５．２ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．３．３０ｐｐｍのＣＤ3 ＯＤ） 7.30(7H m) 5H Phe 、2H m-PhOC 7.17(1H t) p-PhOC 6.98(2H d) o-PhOC 4.56(1H t) HαPhe 4.39(1H d) Hα Val 3.22(1H dd) Hβ-1 Phe 2.92(1H dd) Hβ-2 Phe 2.20(1H m) Hβ Val 1.00(6H m) 2 x CH3 Val
−ＯＴＭＳ）２．０４g （５ミリモル）にＰｈＯＣ−Ｏ
Ｓｕ１．１７g （５ミリモル）を含有するＥｔＯＡｃ２
０mlの溶液を加えた。２分後、水１５mlを加えた。２相
系を１５分間攪拌した後、水相を除去した。有機相を水
１０mlで２回抽出した。蒸発後、有機相の残留物は、微
量のＰｈｅ−Ｖａｌが混入したＰｈＯＣ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ１．６g からなっていた。この残留物を水／ＭＴＢＥ
２相系に溶解すると、遊離ジペプチドは水相に抽出さ
れ、有機相の残留物はペプチド純度９５％以上のＰｈＯ
Ｃ−Ｐｈｅ−Ｖａｌであった。 ＴＬＣ：Ｒｆ（２）＝０．８６ ＨＰＬＣ：ｔR ＝２５．２ｍｉｎ ＮＭＲ（1Ｈ）：（ｒｅｆ．３．３０ｐｐｍのＣＤ3 ＯＤ） 7.30(7H m) 5H Phe 、2H m-PhOC 7.17(1H t) p-PhOC 6.98(2H d) o-PhOC 4.56(1H t) HαPhe 4.39(1H d) Hα Val 3.22(1H dd) Hβ-1 Phe 2.92(1H dd) Hβ-2 Phe 2.20(1H m) Hβ Val 1.00(6H m) 2 x CH3 Val
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローラン カラン ベルギー ベー9031 ドロンジャン ヴァ ランドリースクテール ７ (72)発明者 ジョルジュ ブロンデール ベルギー ベー9300 アールス オエーゼ ストラート 10
Claims (10)
- 【請求項１】 １個以上のＮ−カルバモイル官能基を含
有するペプチドの合成方法であって、アミノ官能基の窒
素原子に結合した一般式：Ｒ３−Ｏ−ＣＯ−（但し、Ｒ
３は置換されないか又は１〜４個の炭素原子を含有する
１個以上のアルキル基で置換されたアリール基を表
す。）を有する１個以上のアリールオキシカルボニル基
を含有する中間体ペプチドを、一般式：Ｒ１Ｒ２ＮＨを
有する化合物（但し、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素
原子、１２個までの炭素原子を含有するアルキル、シク
ロアルキル又はアラルキル基を表すか又はＲ１とＲ２が
一緒になって３〜６個の炭素原子を含有する脂環式基を
形成する。）と反応させる合成方法。 - 【請求項２】 Ｒ３がフェニル、ナフチル、トリル、キ
シリル、メシチリル、エチルフェニル、ジエチルフェニ
ル、プロピルフェニル又はイソプロピルフェニル基であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ３がフェニル又はｐ−トリル基である
請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記中間体ペプチドが１個以上のω−ア
ミノ官能基にアリールオキシカルボニル基を有する請求
項１〜３のいずれか記載の方法。 - 【請求項５】 前記中間体ペプチドがアミノ酸のＮ−ア
リールオキシカルボニル誘導体から始めて合成される請
求項１〜４のいずれか記載の方法。 - 【請求項６】 前記中間体ペプチドがジアミノ酸のＮω
−アリールオキシカルボニル誘導体から始めて合成され
る請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 前記中間体ペプチドが前駆体ペプチドか
ら始めて、アリールオキシカルボニル基を前記前駆体ペ
プチド鎖内でカルバモイル化されるべきアミノ官能基に
導入することによって合成される請求項１〜４のいずれ
か記載の方法。 - 【請求項８】 次の一般式を有する化合物 【化１】 式中、Ｒ３は置換されないか又は１〜４個の炭素原子を
含有する１個以上のアルキル基で置換されたアリール基
を表し、Ｒ４は水素原子、アミノ官能基の保護基、官能
基のいくつかが場合によっては保護基又は活性化基で置
換されたアミノ酸又はペプチドを表し、Ｒ５はヒドロキ
シル基、ハロゲン原子、カルボキシル官能基の保護基、
活性化基、アミノ基、官能基のいくつかが場合によって
は保護基又は活性化基で置換されたアミノ酸又はペプチ
ドを表し、ｎは１〜１０の整数である。 - 【請求項９】 Ｒ３がフェニル又はｐ−トリル基であ
り、ｎが２〜４の整数である請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 次の一般式を有するペプチド： Ｒ６−Ｓｅｒ（Ｒ７）−Ｔｙｒ（Ｒ８）−Ｒ９−Ｒ１０ 式中、Ｒ６は水素原子又はアミノ官能基の保護基であ
り、Ｓｅｒ（Ｒ７）はセリン残基であり、Ｒ７は水素原
子又はセリン残基の側鎖のヒドロキシル官能基の保護基
を表し、Ｔｙｒ（Ｒ８）はチロシン残基であり、Ｒ８は
水素原子又はチロシン残基の側鎖のヒドロキシル官能基
の保護基を表し、Ｒ９は第１変換体としてＤ、Ｌ又はＤ
Ｌ配置の２、４−ジアミノ酪酸又はオルニチン残基及び
第２変換体としてＤ、Ｌ又はＤＬ配置の２−アミノ−４
−ウレイド酪酸又はシトルリン又はホモシトルリン残基
であり、ここでカルバモイル官能基の水素原子は場合に
よっては１２個までの炭素原子を含有するアルキル、シ
クロアルキル又はアラルキル基又は３〜６個の炭素原子
を含有するシクロアルキレン基で置換される、Ｒ１０は
ヒドロキシル基、官能基のいくつかが場合によっては保
護基で置換されたアミノ酸又はペプチドである。
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|---|---|---|---|
| BE09200273 | 1992-03-20 | ||
| BE9200273A BE1005720A3 (fr) | 1992-03-20 | 1992-03-20 | Procede de synthese peptidique et nouveaux intermediaires de synthese. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641188A true JPH0641188A (ja) | 1994-02-15 |
| JP3436559B2 JP3436559B2 (ja) | 2003-08-11 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0562659B1 (ja) |
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| BE (1) | BE1005720A3 (ja) |
| CA (1) | CA2092062C (ja) |
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| ES (1) | ES2112955T3 (ja) |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009035560A (ja) * | 1996-06-28 | 2009-02-19 | Abbott Lab | 二置換チアゾールの製造法 |
| WO2015030106A1 (ja) * | 2013-09-02 | 2015-03-05 | 国立大学法人京都大学 | Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 |
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| SE9401079L (sv) * | 1994-03-30 | 1995-10-01 | Anders Unden | Nya derivat av asparaginsyra och glutaminsyra som är skyddade på sidokedjans karboxylsyragrupp form av estrar som försvårar aspartimidbildning vid fastfassyntes av peptider |
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| DE1963734A1 (de) * | 1969-12-19 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Harnstoffderivate von Acylderivaten des KTI |
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| FR2573765B1 (fr) * | 1984-11-23 | 1988-06-10 | Solvay | Procede pour la synthese de peptides |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DE3918057C1 (ja) * | 1989-06-02 | 1990-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De |
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1997
- 1997-10-31 US US08/961,667 patent/US5965770A/en not_active Expired - Lifetime
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