JPH0641188A - ペプチドの合成方法及び新規な合成中間体 - Google Patents
ペプチドの合成方法及び新規な合成中間体Info
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Abstract
N−カルバモイル−ペプチドを調製する。 【構成】 アミノ官能基の窒素原子に結合した式:R3
−O−CO−(R3は非置換又はC1〜4個の1個以上
のアルキル基で置換されたアリール基。)を有する1個
以上のアリールオキシカルボニル基を有する中間体ペプ
チドに、式:R1R2NH(R1及びR2はH、C12
個までのアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を
表すか又はR1とR2が一緒になってC3〜6個の脂環
式基を形成する。)を有する化合物を反応させる合成
法、並びに式(1)の合成中間体。
Description
の結合したアミノ酸残基を1個以上含むペプチドの新規
合成法に関する。本発明は又、この方法に使用される新
規合成中間体及び新規ペプチドフラグメントに関する。
甘味料、合成ホルモン又は医療用製品として使用される
種々の合成ペプチドは、N-末端残基のα−アミノ官能
基、又はジアミノ酸残基のω−アミノ官能基のいずれか
に、すなわち側鎖の端部にN-カルバモイル官能基の結合
したアミノ酸残基を含む。そのようなジアミノ酸は、特
にノルシトルリン(Nci) 、シトルリン(Cit) 又はホモシ
トルリン(Hci) である。N-カルバモイル官能基を有する
アミノ酸から直接出発して、このN-カルバモイル官能基
を有するアミノ酸残基をペプチド鎖に導入するには、い
くつかの不利な点がある。実際に、ウレイド又はウレイ
ノ官能基の存在が、いわゆるメリフィールド(Merrifiel
d)技術に基づく“固”相、及び液相の両方における公知
のペプチド合成法を妨害する。化学的な収率は不十分で
あり、骨の折れる高価な精製の代価としてのみ充分なキ
ラル純度が得られる。更に、ジアミノ酸の場合には、純
粋な光学的対掌体の形で側鎖の端部にウレイド又はウレ
イノ官能基の結合したアミノ酸を合成することは困難で
あり、したがって高価である。
ミノ酸残基を含むペプチドの合成は、一般的には二段階
で実施される。第一の工程においては、カルバモイル化
されべきアミノ官能基を有するアミノ酸残基を含む前駆
体ペプチドを合成する。第二の工程においては、ペプチ
ド鎖内において、カルバモイル化されべきアミノ官能基
をウレイノ官能基に変換する。例えば、ナトリウムイソ
シアネートによるカルバモイル化により、鎌状赤血球血
色素のβ鎖のN-末端バリン残基のα−アミノ官能基をウ
レイド残基に変換することは公知である(レーニンガー
(Lehninger) A.L.によるBiochemistry 第2版第149
頁(1975)) 。しかしながら、この公知の方法は、主とし
てカルバモイル化されべきアミノ官能基は、シアネート
又はイソシアネートに対して特異性が不十分であり、そ
のような処理によりラセミ化が誘導されうるため、満足
なペプチド合成法とは思われない。
プレイトナー(Preitner)は、ある種のα−アミノ酸のα
−アミノ官能基をブロックするための基として使用され
るフェニロキシカルボニル(PhOC)及びp-トリロキシカル
ボニル(TOC) 基の、種々の解離剤による除去を研究した
(Helvetica Chimica Acta,第36(4)巻第875乃至
886頁(1953))。使用した解離剤は全てこれらの基を
完全に除去し、α−アミノ官能基を形成した。本発明
は、化学的な収率の改良された、使用する構造物のキラ
ル純度を著しく保持しうるN-カルバモイル−ペプチドを
調製する新規方法を提供することにより公知のN-カルバ
モイル−ペプチドを調製する方法の不利な点を克服す
る。
以上のN-カルバモイル官能基を含むペプチドを製造する
方法に関し、その方法によれば、アミノ官能基上の窒素
原子に結合した、一般式R3−O−CO−(式中、R3
は1乃至4個の炭素原子を含むアルキル基1個以上で置
換された又は未置換のアリール基を表す)で示されるア
リーロキシカルボニル基を1個以上含む中間体ペプチド
を、一般式R1R2NH(式中、R1及びR2は、互い
に独立して、水素原子、多くても12個の炭素原子を含
むアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を表す
か、又はR1及びR2は一緒に3乃至6個の炭素原子を
含む脂環式基を形成する)で示される化合物と反応させ
る。ペプチドは、本発明においては少なくとも2個の天
然又は合成のアミノ酸の結合を含む、特にアミド結合に
より結合された天然又は合成の化合物を意味すると理解
される。更に広い意味では、“ペプチド”という用語
は、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基により置
換されているペプチド構造物も含むと理解される。アミ
ノ酸は、少なくとも1個のカルボキシル官能基と、少な
くとも1個の第一又は第二アミノ官能基とを有する、天
然のアミノ酸又は合成のアミノ酸のような有機酸を意味
すると理解される。更に広い意味では、“アミノ酸”と
いう用語は、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基
により置換されているアミノ酸も含むと理解される。ア
ミノ酸は好ましくは、カルボキシル官能基及びアミノ官
能基の両方を有する炭素原子を少なくとも1個含むもの
である。N-カルバモイル官能基は、アミノ酸又はペプチ
ドのアミノ官能基の窒素原子に結合しているカルバモイ
ル官能基−CO−NH2 を意味すると理解される。更に
広い意味では、“カルバモイル”という用語は、カルバ
モイル官能基の2個の水素原子の少なくとも1個が多く
ても12個の炭素原子を含むアルキル、シクロアルキル
又はアラルキル基で置換されているか又は2個の水素原
子が3乃至6個の炭素原子を含む2価の脂環式基により
置換されているカルバモイル官能基も含むと理解され
る。カルバモイル官能基は、それが結合している窒素原
子とともに、カルバモイル官能基が置換されているか否
かによってウレイノ又はウレイド基を形成する。
アルキル、シクロアルキル、アラルキル又は脂環式基
は、本発明の場合、炭化水素のみの基並びに、カルボキ
シル、ヒドロキシル、スルフィドリル、インドリル及び
イミダゾリル基のような少なくとも1個の酸素、硫黄又
は窒素原子を含む官能基により置換された炭化水素基を
意味すると理解される。N-カルバモイル官能基が、アミ
ノ酸又はペプチドのアミノ官能基の窒素原子に結合して
いるカルバモイル官能基−CO−NH2 を示すのに用い
られているように、以下の記載においてはN-アリーロキ
シカルボニルは、アミノ酸又はペプチドのアミノ官能基
の窒素原子に結合しているアリーロキシカルボニル基R
3- O-CO- を示すのに用いられるであろう。
は重要ではない。実際に、驚くべきことに、アンモニア
又はアミンの存在下で不変のアミノ官能基を遊離する基
である、例えばN-ベンジロキシカルボニル基又はN-フタ
ロイル基のようなアミノ官能基を保護する従来の基とは
異なり、N-アリーロキシカルボニル基が前記のような化
合物の存在下でN-カルバモイル官能基を形成することが
明らかとなった。一般的には、R3は多くても12個の
炭素原子を含む基である。たいてい、R3はフェニル、
ナフチル、トリル、キシリル、メシチリル、エチルフェ
ニル、ジエチルフェニル、プロピルフェニル又はイソプ
ロピルフェニル基である。好ましくは、R3はフェニル
又はトリル基である。特に好ましくは、R3はフェニル
又はp-トリル基である。この後者の場合には、本発明に
よる方法に使用される中間体ペプチドは、それぞれN-フ
ェニロキシカルボニル(PhOC)誘導体又はN-トリロキシカ
ルボニル(TOC) 誘導体である。PhOC及びTOC の名称から
類推して、本発明による方法に使用しうる種々のアリー
ロキシカルボニル基は一般的な略称ArOCで示される。
2基が水素原子又は炭化水素基のみであるR1R2NH
化合物を用いた場合に優れた結果が得られた。そのよう
な化合物は、例えばアンモニア又は、アルキルアミン、
シクロアルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環状
アミンから選択された第一又は第二アミンである。これ
らのアミンは、一般的には多くても12個の炭素原子を
含む。非限定例として、アルキルアミンとしては、メチ
ルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、n-ブチルアミン、tert−ブチルアミン、2-
メチルブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
及びN-メチル-N−エチルアミンが、シクロアルキルアミ
ンとしては、シクロペンチルアミン及びシクロヘキシル
アミンが、アラルキルアミンとしては、ベンジルアミ
ン、N −(フェニルエチル)アミン、N-(フェニルプロ
ピル)アミン及びN −(フェニルブチル)アミンが、複
素環状アミンとしては、ピロリジン及びピペリジンがあ
る。R1及び/又はR2基が、少なくとも1個の酸素、
硫黄又は窒素原子を含む官能基により置換されている炭
化水素基であるR1R2NH化合物の例としては、前述
のようなアミノ酸がある。化合物R1R2NHがアンモ
ニアの場合には、本発明による方法により形成されるN-
カルバモイル官能基は未置換であり、従って得られるペ
プチドはウレイド官能基を含む。その他の場合は全て
(R1及び/又はR2がHではない)、本発明による方
法により形成されるN-カルバモイル官能基は1個以上の
炭素原子を含む少なくとも1個の基により置換されてお
り、従って得られるペプチドはウレイノ官能基を含む。
基がカルバモイル化されうる。一方はN-末端残基のα−
アミノ官能基であり、もう一方はペプチド鎖内のジアミ
ノ酸の位置とは無関係にジアミノ酸残基のω−アミノ官
能基である。本発明による方法によれば、Nω−カルバ
モイル−ペプチド及びNα- カルバモイル−ペプチドの
調製が可能となった。Nα- カルバモイル−ペプチド
は、前述のように、ペプチド鎖のN-末端残基のα−アミ
ノ官能基にカルバモイル官能基が結合したペプチドを意
味すると理解される。Nω−カルバモイル−ペプチド
は、前述のように、ペプチド鎖内のいずれかの位置に位
置するジアミノ酸残基の1個以上のω−アミノ官能基に
カルバモイル官能基が結合したペプチドを意味すると理
解される。本発明による方法は、1個以上のω−アミノ
官能基にアリーロキシカルボニル基が結合した中間体ペ
プチドを出発物質とするNω- カルバモイル−ペプチド
の製造に特に効果的であると思われる。好ましくは、本
発明による方法は、ペプチド構造物内の、側鎖の端部に
おけるω−アミノ官能基がArOC基で置換されているリジ
ン、オルニチン又は2,4-ジアミノ酪酸残基を、それらの
立体配置(D,L又はDL) とは無関係にそれぞれホモシトル
リン、シトルリン又は2-アミノ-4−ウレイド酪酸(ノル
シトルリン)残基に変換するのに使用される。
のN-アリーロキシカルボニル基を含む中間体ペプチドは
更に、保護基又は活性化基により置換されたその他の官
能基を含みうる。保護基又は活性化基は、この目的で文
献に言及されている化合物を意味すると理解される。本
発明による方法に使用される、1個以上のN-アリーロキ
シカルボニル基を含む中間体ペプチドの、1個以上の官
能基を置換しうる保護基又は活性化基の例としては、以
下のものがある。 a)アミノ官能基を保護する基として:ベンジル、ジフ
ェニルメチル、ジ(メトキシフェニル)メチル及びトリ
フェニルメチル(トリチル)基のような、ヘテロ原子を
含む又は含まないアルキル又はアラルキル型の置換され
た又は未置換の基、特にホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、ベンゾイル及びフタロイル基のようなア
シル型の置換された又は未置換の基、特にベンジロキシ
カルボニル、p-クロロベンジロキシカルボニル、p-ブロ
モベンジロキシカルボニル、p-ニトロベンジロキシカル
ボニル、p-メトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒ
ドロキシカルボニル、2-(p−ビフェニリル) イソプロピ
ロキシカルボニル、2-(3,5−ジメトキシフェニル) イソ
プロピロキシカルボニル、p-フェニルアゾベンジロキシ
カルボニル、トリフェニルホスホノエチロキシカルボニ
ル及び9-フルオレニルメチロキシカルボニル基のような
アラルキロキシカルボニル型の置換された又は未置換の
基、特にtert−ブチロキシカルボニル、tert−アミロキ
シカルボニル、ジイソプロピルメチロキシカルボニル、
イソプロピロキシカルボニル、エチロキシカルボニル、
アリロキシカルボニル、2-メチルスルホニルエチロキシ
カルボニル及び2,2,2-トリクロロエチロキシカルボニル
基のようなアルキロキシカルボニル型の置換された又は
未置換の基、特にシクロペンチロキシカルボニル、シク
ロヘキシロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニ
ル及びイソボルニロキシカルボニル基のようなシクロア
ルキロキシカルボニル型の基、ベンゼンスルホニル、p-
トルエンスルホニル(トシル)、メシチレンスルホニ
ル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、o-ニトロ
フェニルスルフェニル及びトリメチルシリル基のような
ヘテロ原子から誘導された基、 b)カルボキシル官能基を保護する基として:特にメチ
ル、エチル、t-ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、p-
ニトロベンジル、フェナシル、トリメチルシリル、カル
ボックスアミドメチル及びフルオレニルメチル基のよう
な基、 c)ヒドロキシ官能基を保護する基として:特にt-ブチ
ル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリ
ル、メトキシメチル、トリチル及びフルオレニルメチル
基のような基、 d)活性化剤として特にO-スクシンイミドイル、O-ノル
ボルネンジカルボキシイミドイル、O-ベンゾトリアゾリ
ル、O-オキソジヒドロベンゾトリアゾリル、O-ヒドロキ
シピリジル、ペンタクロロフェニル、トリクロロフェニ
ル、ペンタフルオロフェニル、イソブチロキシカルボニ
ル及びトリメチルアセチル基。
製造する方法の第一の実施態様においては、1 個以上の
N-ArOC基を含む中間体ペプチドはアミノ酸のN-ArOC誘導
体を出発物質として合成される。すなわち、アミノ官能
基をウレイド又はウレイノ官能基に変換することが望ま
しいアミノ酸をペプチド鎖に、直接そのN-ArOC誘導体の
形で導入することにより合成される。実際に、驚くべき
ことに、これらのアミノ酸のN-ArOC誘導体は著しく安定
であるばかりでなく、化合物のキラリティの保存におい
て優れているため、固相及び液相におけるペプチド合成
のための従来の化学的方法に使用しうることが明らかに
なった。中間体ペプチドを合成する試薬として、ArOC基
によりN-置換されているアミノ酸を使用することは、特
に有利である。実際に、問題のアミノ官能基を保護する
基として、また中間体として、特に化合物のキラリティ
を保持しつつ所望のウレイド又はウレイノ官能基のため
の中間体として著しく効果的な方法でArOC基が作用する
ので、本発明による方法のこの実施態様は所望のN-カル
バモイル−ペプチドを今までにない収率で調製すること
を可能にする。
体を製造することが望ましいアミノ酸のN-ArOC誘導体
は、アミノ官能基にアルコキシカルボニル又はアラルキ
ロキシカルボニル型の保護基を結合させるのに使用する
方法と同様な方法により便宜的に調製されうる。ショッ
テン−バウマン法として知られている従来の方法は、水
性媒体中でアミノ酸のナトリウム塩を望ましいアリール
クロロホルメートと反応させる方法である。優れた結果
を提供するための好ましい別の方法は、ペルシリル化誘
導体の形のアミノ酸を用いる。このペルシリル化誘導体
は、例えば均質な溶液が得られるまで還流条件下で過剰
量のトリメチルシアノシランで処理することにより製造
しうる。次いでこの溶液を例えばメチレンクロライドで
希釈し、−10℃以下の温度、好ましくは−15℃以下
の温度に冷却する。次いで化学量論量のアリールクロロ
ホルメートを非常にゆっくり添加し、数分間反応させた
後、溶液を濃縮して、その物理化学的性質に依存して最
も適する方法でN-ArOC−アミノ酸を単離する。
は、最終的にペプチド内にジアミノ酸のNω−カルバモ
イル誘導体を導入することが望ましい場合には好まし
い。側鎖のアミノ官能基を選択的にブロックする必要が
あるα, ω−ジアミノ酸のこの特定な場合には、Nω-A
rOC 誘導体は、Nε−ベンジロキシカルボニル-L−リジ
ンに関して、特に"Methoden Der Organischen Chemie"
(HOUBEN-WEYL)第XV/1巻第472 頁(1974)に記載されてい
る手順と同様な手順に従って例えば銅(II)錯体により選
択的にアシル化するような公知の技術を用いて調製しう
る。α, ω−ジアミノ酸のこの特定な場合には、ペプチ
ドの合成法及び使用する戦略に依存して、α−アミノ基
を、所望であれば通例の保護基によりブロックしてもよ
いし、α−アミノ基が、カルボキシル末端官能基が従来
の方法で活性化されているペプチド鎖に導入される含ア
ミン成分を構成してもよい。Nω-ArOC-アミノ酸は、例
えばシリル化された形のこの鎖とカップリングさせう
る。欧州EPB第184243号に記載されているよう
に、特にトリメチルシリルクロライド及びトリエチルア
ミン、ヘキサメチルジシラザン、ビストリメチルシリル
アセトアミド、又はトリメチルシアノシラン(TMSCN)Uに
よるシリル化を実施することが可能である。例えば半水
性媒体中でNω-ArOC-アミノ酸をそのまま活性化エステ
ルと組み合わせて使用するような別のカップリング方法
も使用しうる。同様に、ペプチドの合成法及び使用する
戦略に依存して、N-ArOC−アミノ酸のカルボキシル官能
基を任意に通例の保護基でブロックしてもよいし、従来
の活性化剤で活性化してもよい。
に導入したのちは、アミノ官能基により反応するフラグ
メント(含アミノ成分)及びカルボキシル官能基により
反応するフラグメント(カルボキシル成分)間の縮合に
よる従来の方法でペプチド合成を継続しうる。含アミノ
成分及びカルボキシル成分の両方におけるN-ArOC基の存
在は、いずれにしてもその他のアミノ酸又はペプチドフ
ラグメントとのカップリングも、通常使用される活性化
方法も妨害しない。本発明による方法のこの第一の実施
態様は、L 、D 、DL 2-アミノ-4−ウレイド−酪酸(ノ
ルシトルリン)、シトルリン及びホモシトルリン残基を
含むペプチドをそれぞれ対応するL 、D 又はDL前駆体ア
ミノ酸から、すなわちそれぞれ2,4-ジアミノ酪酸、オル
ニチン及びリジンから合成するのに特に好ましい。これ
らのアミノ酸は、好ましくは直接それらのNω-PhOC 又
はNω-TOC誘導体の形で容易に導入しうる。これらの誘
導体は、ペプチド又はペプチドフラグメント内で、非常
に高収率で、又D又はL構造物の場合には、生理学的及
び治療学的活性における重要な要素であるキラル純度を
変えることなくNω−カルバモイル誘導体に変換され
る。
製造する方法の第二の実施態様においては、1個以上の
N-ArOC基を含む中間体ペプチドが前駆体ペプチドを出発
物質として、ArOC基がアミノ酸ではなくてペプチド鎖内
のカルバモイル化されるアミノ官能基へ導入されること
により合成される。この実施態様は、特に天然ペプチド
の1個以上の遊離アミノ官能基をカルバモイル化するの
に使用されるが、合成ペプチドの場合にも使用しうる。
この後者の場合には、中間体ペプチドが2つの連続工程
で調製される。第一の工程は、種々のアミノ酸を出発物
質とした、カルバモイル化されべきアミノ官能基を有す
るアミノ酸残基を含む前駆体ペプチドの合成であり、第
二の工程は前駆体ペプチドの、N-ArOC基を含む中間体ペ
プチドへの変換である。アミノ官能基をウレイド又はウ
レイノ官能基へ変換することが望ましいアミノ酸は、例
えばベンジロキシカルボニル、tert−ブチロキシカルボ
ニル又はフタロイル基のような通例の保護基によりペプ
チド合成中このアミノ官能基をマスキングしつつ、従来
の方法で前駆体ペプチドのペプチド鎖に導入される。合
成の次の段階では、保護されたアミノ官能基を含むアミ
ノ酸残基のペプチド鎖への導入後、使用した方法に依存
して最も適する時に、前駆体ペプチドが得られるように
この官能基を保護している通例の基を従来の方法で除去
する。
は、遊離の形でカルバモイル化されることが望ましいア
ミノ官能基が、第二工程でArOC−アミノ官能基へ変換さ
れて中間体ペプチドを形成する。このArOC基の導入は、
この遊離官能基を例えばアリールクロロホルメート又は
アリーロキシカルボニロキシスクシンイミドのようなア
リーロキシカルボニル化剤と反応させることにより実施
される。カルバモイル化されるアミノ官能基がω−アミ
ノ官能基である場合には、ArOC基の導入は、アミノ官能
基にベンジロキシカルボニル基のような従来の保護基を
結合させるのに使用する方法と同様な方法により従来ど
おり実施しうる。カルバモイル化されるアミノ官能基が
α−アミノ官能基である場合には、優れた結果を提供す
るので好ましいN-ArOC基の導入方法の一は、前述のシリ
ル化剤を用いた反応により、本質的には公知の方法で得
られるペルシリル化誘導体の形の前駆ペプチドを用いる
方法である。ペルシリル化誘導体は、水不混和性溶剤中
でアリーロキシカルボニル化剤と、好ましくは化学量論
的割合で接触させる。適する溶剤は、特にメチルtert−
ブチルエーテル、ジクロロメタン及び酢酸エチルであ
る。この後者の溶剤が好ましい。ペルシリル化誘導体と
アリーロキシカルボニル化剤との反応は、0乃至40℃
の温度において、好ましくは室温において実施される。
数分間、好ましくは2分間を越えない反応の後、反応媒
体に水を添加し、得られた二相系を約10乃至30分間
攪拌する。相を分離したのち、物理化学的な性質に依存
して最も適する方法により有機相からN-ArOC基を含む中
間体ペプチドを単離する。この好ましい方法は、化合物
のキラリティを保持し、かつ複素環状物の副生成物の形
成を回避しつつ、非常に選択的に中間体ペプチドを調製
しうる。
よりN-ArOC基を含む中間体ペプチドを精製したのち、前
記ペプチドを本発明による方法により前述の化合物R1
R2NHと接触させて、前駆体ペプチドの遊離したアミ
ノ官能基がウレイノ官能基に変換されたペプチドを形成
する。保護基を除去し、ArOC基で置換して中間体ペプチ
ドを形成する前駆体のペプチド鎖にアミノ酸を導入する
ためには、カルバモイル化されるアミノ官能基を保護す
るために従来の基を用いるので、本発明による方法のこ
の第二の実施態様は、合成ペプチドに関して、N-ArOCア
ミノ酸を出発物質として中間体N-ArOC−ペプチドを調製
する第一の実施態様の方法より多数の工程含む。従っ
て、カルバモイル化されるペプチドが成分アミノ酸を出
発物質とする合成経路により調製されるペプチドである
場合には、本発明によりN-カルバモイル−ペプチドを製
造する方法の第一の実施態様が好ましい。一方、天然の
ペプチドの場合には、本発明によりN-カルバモイルペプ
チドを製造する方法の第二の実施態様が好ましい。
とは無関係に、N-ArOC基を結合したアミノ酸残基をペプ
チド連鎖内で最も適する時に本発明による方法により前
述の化合物R1R2NHと反応させることにより変換さ
せて、対応するN-カルバモイルペプチドを得る。化合物
R1R2NHは、中間体N-ArOC−ペプチドに対して過剰
量、一般的には化学量論量の2倍以上、たいてい5乃至
100倍量、好ましくは化学量論量の5乃至20倍以上
使用する。反応は、適する媒体中、特にテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル又はメタノー
ルのようなアルコールのような有機溶剤中で実施され
る。化合物R1R2NHは、無水の形、又は濃厚水溶液
の形で使用される。反応は、一般的には−20乃至+5
0℃の温度で実施される。好ましくは、本発明による方
法は、0乃至20℃の温度、すなわち非常に高い選択性
を保持しつつ良好な反応速度を得ることができるような
温度で実施される。本発明による方法の使用中に中間体
ペプチド構造物中に存在しうるその他の保護基は、ペプ
チド構造物中に尚存在するその他の保護基を同時に除去
するのに本発明による方法のアンモノリシス又はアミノ
リシスを利用することが望ましい場合を除いて、N-ArOC
基のアンモノリシス又はアミノリシスの条件下で安定で
なければならないことは明らかである。
アミノ酸、及びArOC基でNω−置換されたジアミノ酸残
基を1個以上含む中間体ペプチドに関する。これらのジ
アミノ酸及び中間体ペプチドは、任意に置換、保護又は
活性化されうる。従って、本発明は以下の一般式に対応
する化合物に関する。
むアルキル基1個以上で置換された又は未置換のアリー
ル基を表し、R4は水素原子、アミノ官能基を保護する
基、官能基の一部が任意に保護基又は活性化基で置換さ
れているアミノ酸又はペプチドを表し、R5はヒドロキ
シル基、ハロゲン原子、カルボキシル官能基を保護する
基、活性化基、アミノ基、官能基の一部が任意に保護基
又は活性化基で置換されているアミノ酸又はペプチドを
表し、nは1乃至10の整数である。)
の非限定例としては、特にベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ(メトキシフェニル)メチル及びトリフェニルメ
チル(トリチル)基のようなアルキル又はアラルキル型
の置換された又は未置換の基、ホルミル、アセチル、ト
リフルオロアセチル、ベンゾイル及びフタロイル基のよ
うなアセチル型の置換された又は未置換の基、ベンジロ
キシカルボニル、p-クロロベンジロキシカルボニル、p-
ブロモベンジロキシカルボニル、p-ニトロベンジロキシ
カルボニル、p-メトキシベンジロキシカルボニル、ベン
ズヒドリロキシカルボニル、2-(p−ビフェニリル) イソ
プロピロキシカルボニル、2-(3,5−ジメトキシフェニ
ル) イソプロピロキシカルボニル、p-フェニルアゾベン
ジロキシカルボニル、トリフェニルホスホノエチロキシ
カルボニル及び9-フルオレニルメトキシカルボニル基の
ようなアラルキロキシカルボニル型の置換された又は未
置換の基、tert−ブチロキシカルボニル、tert−アミロ
キシカルボニル、ジイソプロピルメチロキシカルボニ
ル、イソプロピロキシカルボニル、エチロキシカルボニ
ル、アリロキシカルボニル、2-メチルスルホニルエチロ
キシカルボニル及び2,2,2-トリクロロエチロキシカルボ
ニル基のようなアルキロキシカルボニル型の置換された
又は未置換の基、シクロペンチロキシカルボニル、シク
ロヘキシロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニ
ル及びイソボルニロキシカルボニル基のようなシクロア
ルキロキシカルボニル型の基、ベンゼンスルホニル、p-
トルエンスルホニル(トシル)、メシチレンスルホニ
ル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、o-ニトロ
フェニルスルフェニル及びトリメチルシラン基のような
ヘテロ原子を含むがある。
する基の非限定例としては、特にメチル、エチル、t-ブ
チル、シクロヘキシル、ベンジル、p-ニトロベンジル、
フェナシル、トリメチルシリル、カルボックスアミドメ
チル及びフルオレニルメチル基がある。R5で表される
活性化基の非限定例としては、特にO-スクシンイミドイ
ル、O-ノルボルネンジカルボキシイミドイル、O-ベンゾ
トリアゾリル、O-オキソジヒドロベンゾトリアゾリル、
O-ヒドロキシピリジル、ペンタクロロフェニル、トリク
ロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、イソブチロキ
シカルボニル及びトリメチルアセチル基がある。一般的
には、R3は多くても12個の炭素原子を含む基であ
る。たいてい、R3はフェニル、ナフチル、トリル、キ
シリル、メシチリル、エチルフェニル、ジエチルフェニ
ル、プロピルフェニル又はイソプロピルフェニル基であ
る。好ましくは、R3はフェニル又はトリル基である。
特に好ましくは、R3はフェニル又はp-トリル基であ
る。好ましくは、nは2乃至6の整数である。特に好ま
しくは、nは2乃至4の整数である。
果を得る化合物は特に以下のものである。R3はフェニ
ル基を表し、R4は水素原子又はジペプチドZ-Ser-Tyr-
を表し、R5はヒドロキシル基、アミノ酸又は官能基の
一部が任意に保護基又は活性化基で置換されているペプ
チドを表し、nは2、3又は4に等しい。
配置(D、又はDL)にかかわらず、2、4−ジアミノ
酪酸又はオルニチン又はリシンのNω−PhO誘導体及
びこれらのジアミノ酸の1つの残基のNω−PhO誘導
体を含有するペプチド又はペプチド構造である。例え
ば、本発明による化合物としては、Nγ−PhOC−ジ
アミノ酪酸及びγ−アミノ官能基がPhOC基で置換さ
れたジアミノ酪酸残基をいずれかの位置に含有するペプ
チド;Nδ−PhOC−D−オルニチン及びδ−アミノ
官能基がPhOC基で置換されたD−オルニチン残基を
いずれかの位置に含有するペプチド;Nε−PhOC−
リシン及びε−アミノ官能基がPhOC基で置換された
リシン残基をいずれかの位置に含有するペプチドが挙げ
られる。ArOC基でNω−置換されたジアミノ酸残基
を含有するペプチドは、例えばトリペプチドZ−Ser
−Tyr−D−Orn(PhOC)である。本発明によ
るこれらの化合物は、シトルリン、ホモシトルリン、2
−アミノ−4−ウレイド酪酸残基のようなウレイド基を
有するアミノ酸を含む種々のペプチド合成の優れた合成
中間体であり、Nω−ArOCアミノ酸は、中間体ペプ
チド構造に容易に取り込まれ、次いでこれらの構造は、
本発明による方法によってNω−カルバモイル−ペプチ
ドに容易に変換される。特に、これらの化合物は、修飾
ホルモン断片の液相における製造の優れた中間体であ
る。
ドに関する。 R6−Ser(R7)−Tyr(R8)−R9−R10 式中、R6は水素原子又はアミノ官能基の保護基であ
り、Ser(R7)はセリン残基であり、R7は水素原
子又はセリン残基の側鎖のヒドロキシル官能基の保護基
を表し、Tyr(R8)はチロシン残基であり、R8は
水素原子又はチロシン残基の側鎖のヒドロキシル官能基
の保護基を表し、R9は第1変換体としてD、L又はD
L配置の2、4−ジアミノ酪酸又はオルニチン残基及び
第2変換体としてD、L又はDL配置の2−アミノ−4
−ウレイド酪酸又はシトルリン又はホモシトルリン残基
であり、ここでカルバモイル官能基の水素原子は場合に
よっては12個までの炭素原子を含有するアルキル、シ
クロアルキル又はアラルキル基又は3〜6個の炭素原子
を含有するシクロアルキレン基で置換される、R10は
ヒドロキシル基、官能基のいくつかが場合によっては保
護基で置換されたアミノ酸又はペプチドである。R6で
表されるアミノ官能基の保護基の具体例としては、特に
ベンジルオキシカルボニル及びtert−ブチルオキシ
カルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
R7又はR8で表されるセリン残基又はチロシン残基の
側鎖のヒドロキシル官能基の保護基の具体例としては、
特にベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチル
シリル基が挙げられるが、これらに限定されない。R9
は、D配置を有する残基を表すことが好ましい。R10
は、ヒドロキシル基又は1〜5個のアミノ酸を含有する
ペプチド断片である。特に好ましい態様では、R10は
ヒドロキシル基である。R9が第1変換体によるアミノ
酸残基である場合、ペプチドは特に本発明による方法で
用いられるN−アリールオキシカルボニル基を含有する
いくつかの中間体ペプチドの前駆体である。これらの前
駆体ペプチドの合成は、メリフィールドによって述べら
れている方法による“固体" 相あるいは液相におけるペ
プチド合成の常法によって行われる。R9が第2変換体
によるアミノ酸残基である場合、ペプチドは特にいくつ
かの修飾ホルモンの断片である。これらのペプチド断片
の合成は、液相において、場合によっては上記前駆体ペ
プチドで出発して得られた本発明によるNω−ArOC
中間体を用いる本発明の方法によって容易に行われる。
ペプチドの記号表示は、命名法に関するIUPAC勧告
に従い、これらは、通常用いられており、例えば“Nome
nclature and Symbolism for Amino Acids and Peptide
s 、Recommendation 1983"、Eur.J.Biochem.(1984)、13
8 、p.9-37に記載されている。慣例により、ペプチドは
左にN−末端及び右にC−末端で表される。アミノ酸残
基を示すために用いられる略号は、アミノ酸の慣用名に
由来し、A2 bu=2、4−ジアミノ酪酸;Orn=オ
ルニチン;Lys=リシン;Nci=2−アミノ−4−
ウレイド酪酸又はノルシトルリン;Cit=シトルリ
ン;Hci=ホモシトルリン;Ser=セリン;Tyr
=チロシン;Leu=ロイシン;Arg=アルギニン;
Pro=プロリン;Gly=グリシン;Ala=アラニ
ンである。特にことわらない限り、記載したアミノ酸は
全てL形のアミノ酸である。
は、下記の条件下で用いられる種々の分析方法によって
確認した。 薄層クロマトグラフィー(TLC): シリカゲルプレート MERCK 60F-254 溶離剤:Rf(1):HCOOMe:HCOOH:MeOH
= 95:2.5:2.5 Rf(2):EtOAc:EtOH:HOAc= 8:1:1 Rf(3):CH3 CN:CHCl3 :HOAc:H2O=
7:7:4:2 Rf(4):HCOOMe:HCOOH:MeOH:H2O
= 92.5:2.5:2.5:2.5 HPLCクロマトグラフィー: カラム:Vydac5μC18 溶離:98%A+2%Bから25%A+75%Bまでの
勾配/49分(A=0.1%TFAを含有するH2 O;
B=0.1%TFAを含有するCH3 CN) 流速=2ml/分 検出:UV220nm 核磁気共鳴(NMR): 装置:Brueker AMX 500 MHz シフトはppmで示される。 共鳴の過程:m=多重線、s=一重線、d=二重線、t
=三重線、q=四重線、quint=五重線 下記の略語は、次の実施例で用いられる。 α=589nm、25℃で測定した旋光 CH3 CN=アセトニトリル DMF=ジメチルホルムアミド EtOAc=酢酸エチル EtOH=エチルアルコール HCOOH=ギ酸 HCOOMe=ギ酸メチル HOAc=酢酸 i.BuOCOCl=イソブチルクロロホーメート MeOH=メチルアルコール MTBE=メチルtert−ブチルエーテル NMM=N−メチルモルホリン NMP=N−メチルピロリドン PhEt=フェニルエチル PhOC=フェニルオキシカルボニル PhOC−OSu=フェニルオキシカルボニルオキシス
クシンイミド Pht=フタロイル PivCl=塩化ピバロイル m.p.=融点 Pyr=ピリジン TEA=トリエチルアミン TFA=トリフルオロ酢酸 THF=テトラヒドロフラン TMS=トリメチルシリル TMSCN=トリメチルシアノシラン Z=ベンジルオキシカルボニル
g を含有する溶液を水80mlに溶解した25gのCuS
O4 .5H2 Oと混合する。次いでNaHCO 3 25g
を攪拌しながら加えた。重炭酸塩を溶解した後、この溶
液を0℃まで冷却し、次いでフェニルクロロホーメート
30mlを滴下した(添加時間1時間)。室温で3時間放
置した後、生じた沈澱をろ過し、水200mlで2回、ア
セトン200mlで2回洗浄し、風乾した。こうして得た
銅(II)複合体を水400mlに懸濁した後、濃塩酸80
mlを加えて分解した。次いで化学量論量の硫化ナトリウ
ムを少しずつ加えて銅(II)イオンを沈澱させた。生じ
たH2 Sを除去するために脱気した後、懸濁液をセライ
ト10g と混合した。ケークをろ過し、水200mlで洗
浄した後、NaHCO3 を加えてろ液をpH7に調整し
た。Nε−PhOC−Lysが沈澱した。0℃で1時間
後、これをろ過して集め、水、メタノール及びアセトン
で洗浄し、乾燥した。 収量:45g (84%) m.p.:211−215℃(分解) α:+16.6(c=1/1N HCl) TLC:Rf(3)=0.50 HPLC:tR =11.70min NMR(1H):(ref.2.49ppmのDMSO−d6 ;生成物はTFA を1滴加えてDMSO−d6 に溶解した) 8.27(3H 幅広い s) NH3 7.70(1H 幅広い s) NH 7.35(2H t) m-フェニル 7.18(1H t) p-フェニル 7.08(2H d) o-フェニル 3.89(1H 幅広い s) Hα 3.06(2H m) Hε 1.79(2H m)、1.48(3H m)及び1.37(1H m) Hβ、 Hγ及び Hδ
調製 実施例1のNε−PhOC−リシンと同様の手順に従っ
てNδ−PhOC−D−オルニチンを調製し、収量は同
じであった。 m.p.=197−199℃(分解) α=−17.8(c=1.1/1N HCl) TLC:Rf(3)=0.54 HPLC:tR =9.69min
酸の調製 実施例1のNε−PhOC−リシンと同様の手順によっ
てNγ−PhOC−D−ジアミノ酪酸を調製した。収率
は65%であった。 m.p.=202−204℃ TLC:Rf(3)=0.60 HPLC:tR =7.55min
F15mlに溶解し、次いでNMM1.10ml(10ミリ
モル)で中和した。−15℃でi.BuOCOCl1.
3ml(10ミリモル)を加えてペプチドを活性化した。
3分後、TMSCN6.5ml(50ミリモル)中Nδ−
PhOC−D−オルニチン3.15g (12.5ミリモ
ル)の懸濁液から調製したペルシリル化Nδ−PhOC
−D−オルニチンの透明な溶液が得られるまで還流して
0℃に冷却した溶液を加えてカップリングした。低温で
5分間反応させた後、温度を20℃に上げ、混合液を1
/2時間放置する。EtOAc60ml及び5%KHSO
4 水溶液50mlを加えて反応を停止した。水相を除去し
た後、有機相を水20mlで洗浄し、濃縮乾固した。残留
物をメタノール60mlに溶解し、濃縮水酸化アンモニウ
ムをpH8まで加えてトリペプチドをアンモニウム塩と
して結晶化させた。 収量:5.1g (78%) この塩から取った試料の分析データ: m.p.:140−160℃(分解) α:−23.3(c=1.06/MeOH) TLC:Rf(1)=0.76/Rf(2):0.70 HPLC:tR =23.43min NMR(1H):(ref.3.31ppmのCD3 OD): 7.30(7H m) Zの5H、PhOCの2H 7.19(1H t) p-PhOC 7.08(4H m) PhOC の2H、Tyr の2H 6.71(2H d) Tyrの2H 5.10(2H q)フェニルCH2 O 4.67(1H q) Tyr H α 4.41(1H q) Orn H α 4.17(1H t) Ser H α 3.79(2H m) Ser β′s 3.16(2H t) Ornδ′s 3.10(1H q) TyrβA 2.90(1H q) TyrβB 1.89(1H m) 1.74(1H m) 1.50(2H m) Orn H β′s + Orn H γ′s
(PhOC)2.0g (3.15ミリモル)をMeOH
20mlと25%NH4 OH20mlの混合液に加えた。得
られた溶液を40℃で75分間保持した後、蒸発乾固し
た。残留物を水10mlとEtOAc10mlの混合液に再
懸濁した。濃KHSO4 溶液によって水相を酸性(pH
3)にしてトリペプチドZ−Ser−Tyr−Citを
結晶化させた。ペプチドをろ過して集めた後、乾燥し
た。収量:1.45g (82%)。合成したトリペプチ
ドZ−Ser−Tyr−Citの分析データ: m.p.:132−138℃(分解) α:−8.10(c=1.1/DMF) TLC:Rf(4)=0.17 HPLC:tR =16.44min NMR(1H):スペクトルはZ−Ser−Tyr−D
−Orn(PhOC)(実施例4)と一致したが、Ph
OC基の共鳴は消失し、カルバモイル基の共鳴は出現す
る: 5.90(1H t) NH 5.36(2H s) NH2
D−Orn(PhOC)654mg(1ミリモル)を2%
KHSO4 10mlとEtOAc20mlからなる2相系に
懸濁した。この混合液を50℃で1時間攪拌した。有機
相を回収し、1/2に濃縮した後、フェニルエチルアミ
ン1.22g (10ミリモル)で処理した。反応の進行
はTLCでモニターすることができた。トリペプチドの
変換が完了するとすぐに、反応物を濃縮乾固し、得られ
た固形物をMTBE20mlで2回洗浄した。このように
してトリペプチドをフェニルエチルアミン塩(Z−Se
r−Tyr−D−Cit(PhEt)−NHPhEt)
として回収した。遊離トリペプチドを得るために、この
塩を最少量のメタノールに溶解した後、多量の5%KH
SO4 溶液で沈澱させた。ろ過し、水洗した後、トリペ
プチドZ−Ser−Tyr−D−Cit(PhEt)が
得られた。 収量:630mg(95%) m.p.:160−169℃(分解) α:−21.7(c=1/MeOH) TLC:Rf(1)=0.65/Rf(2)=0.51 HPLC:tR =23.59min NMR(1H):(ref.2.49ppmのDMSO−d6 ): 9.12(1H s) OHTyr 8.16(1H d) NHOrn 7.91(1h d) NHTyr 7.35(5H m) H ′s Z 7.28(2H m) + 7.17(3H m) Ph. エチルアミンのH ′s 7.21(1H d) NHSer 6.99(2H d) Hδ′sTyr 6.60(2H d) Hε′sTyr 5.84(1H t) NHウレイド-Orn 5.77(1H t) NHウレイド- フェニルエチルアミン 5.01(2H q) CH2 Z 4.48(1H m) HαTyr 4.13(1H m) HαOrn 4.05(1H m) H αSer 3.48(2H d) Hβ′sSer 3.19(2H q) NHCH2 フェニルエチルアミン 2.92(2H q) Hδ′sOrn 2.87(1H q) H βATyr 2.69(1H q) HβATyr 2.64(2H t) CH2 Ph. フェニルエチルアミン 1.63(1H m) HβAOrn 1.50(1H m) H βBOrn 1.28(2H m) Hγ′sOrn
の合成 フェニルエチルアミンの代わりに2−メチルブチルアミ
ンを用いて実施例6の合成を繰り返した。Z−Ser−
Tyr−D−Cit(2−メチルブチル)を得た。 TLC:Rf(1)=0.63/Rf(2)=0.52 HPLC:tR =23.07min NMR(1H):出発物質(実施例4)と比較するとP
hOC基の線が消失し、2−メチルブチルアミン残基の
線が3.03、N−CH2 −が2.90、N−CH2 −
CH(CH3 )−CH2 −が1.40、N−CH2 −C
H−が1.12、N−CH2 −CH(CH3 )−CH2
−CH3 が0.89及びN−CH2 −CH(CH3 )が
0.87で出現した。
合成 フェニルエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて実
施例6の合成を繰り返した。Z−Ser−Tyr−D−
Cit(テトラメチレン)を得た。 TLC:Rf(1)=0.35/Rf(2)=0.21 HPLC:tR =19.18min NMR(1H):ピロリジン残基の線は3.30(4
H)及び1.87(4H)に位置した。
r−D−Orn(PhOC)の合成 a)Z−Ser−Tyr−D−Orn(Pht)の合成 実施例4と同様の手順に従ってZ−Ser−Tyrをδ
−Pht−D−オルニチンを反応させてトリペプチドZ
−Ser−Tyr−D−Orn(Pht)をまず合成し
た。所望のトリペプチドがアンモニウム塩として収率8
5%で得られた。 分析データ: HPLC:tR =24.06min NMR(1H):(DMSO−d6 中): 7.80(4H 、m) H′sPht 7.31(5H、m) H ′s Z 6.96(2H、d) HδTyr 6.60(2H 、d) HεTyr 4.96(2H、q) CH2 -Z 4.41(1H、m) HαTyr 4.15(1H 、m) HαOrn 3.99(1H、m) H αSer 3.53(2H、m) HδOrn 3.44(2H 、d) HβSer 2.83(1H dd) H βATyr 2.67(1H dd) HβBTyr 1.65(1H m) + 1.52(3H m) Hβ + HγOrn b)Z−Ser−Tyr−D−Ornの調製 オルニチン残基の側鎖基をヒドラジン分解で脱保護し
た:Z−Ser−Tyr−D−Orn(Pht)28g
をMeOH1.3lに懸濁した。NH2 NH2 .H2 O
10mlを加えた後、この混合液を沸騰温度まで加熱し
た。2時間後、反応生成物が結晶し始めた。1時間後、
加熱を止め、この混合液を室温まで冷却した。沈澱をろ
過して集めた。水及び冷メタノールで洗浄した後、ケー
クを乾燥して純度90%のZ−Ser−Tyr−D−O
rnを得た。 HPLC:tR =15.37min NMR(1H)(CD3 OD中): 7.34(5H m) H-arm.Z 7.08(2H d) HδTyr 6.73(2H m) HεTyr 5.09(1H d)及び4.98(1H d) CH2 -Z 4.59(1H m) HαTyr 4.45(1H m) HαOrn 4.13(1H m) HαSer 3.68(2H m) HβSer 3.13(1H dd) HβATyr 2.90(3H m) HβBTyr + HδOrn 1.94(1H m)、1.77(1H m)及び1.63(2H m) Hβ + HγOrn c)Z−Ser−Tyr−D−Orn(PhOC)の合
成 PhOC基を下記の方法でオルニチン残基の側鎖に導入
した:Z−Ser−Tyr−D−Orn5.17g (1
0ミリモル)を1:1/容量のTHF:H2 O混合液5
0mlに溶解した。次いでTEAを加えてpH7.5に調
整した。次いでPhOC−OSu3.54g (15ミリ
モル)を反応器に加えた。この混合液を2時間30分放
置した後、変換が完了した。減圧下でTHFを除去した
後、EtOAc100ml及び攪拌しながら10%KHS
O4 水溶液25mlを加えた。傾瀉した有機相を水50ml
で洗浄した後、濃縮乾固した。残留物をMeOH50ml
に溶解し、濃縮水酸化アンモニウムによってpH8に調
整した。トリペプチドZ−Ser−Tyr−D−Orn
(PhOC)はアンモニウム塩として結晶化した。これ
は実施例4で記載した直接経路によって合成した生成物
と一致する。
完全に可溶化するまで還流処理した。ジクロロメタン3
0mlで希釈した後、この混合液を−15℃まで冷却し
た。次いで20ミリモルのフェニルクロロホーメートを
徐々に加えた。10分後、この溶液を濃縮乾固し、残留
物をジクロロメタン40mlに溶解し、5%クエン酸水溶
液50ml、次いで水50mlで洗浄した。有機相を濃縮
し、熱硫酸エーテル40mlに溶解した後、この混合液が
混濁するまでヘキサンで希釈した。冷蔵庫で一晩貯蔵し
た後、生じた結晶をろ過し、洗浄し、乾燥してPhOC
−Ala3.6g を得た(収率=86%)。 m.p.:119−124℃ α:−45.6(c=1/MeOH) HPLC:tR =13.45min NMR(1H):(CDCl3 中;いくつかのプロトンの場合、2つの形が出現 する、大=M 小=m): 7.36(2H t) PhOCメタ 7.21(1H t) PhOCパラ 7.14(2H d) PhOc オルト 6.51(d) NH-m 及び 5.62(d) NH-M 4.49(1H quint) Hα 1.60(d) CH3 -m 1.55(d) CH3 -M b)PhOC−Ala−Pheの合成 ジクロロメタン10mlに溶解したPhOC−Ala2.
1g (10ミリモル)をNMM1.1ml(10ミリモ
ル)で中和した。−10℃に冷却したこの溶液をi.B
uOCOCl1.3ml(10ミリモル)で処理した。−
10℃で4分間活性化した後、ペルシリル化したフェニ
ルアラニンの溶液を加え、室温で1時間放置した後、生
成したジペプチドを水0.2mlを加えて脱シリル化し
た。次いでこの混合液を3%KHSO4 水溶液100ml
で洗浄した。2相系からPhOC−Ala−Pheが結
晶化した。冷蔵庫で一晩貯蔵した後、これをろ過して回
収した。収量:3.1g (86%) m.p.:143−144℃ α:−19.5(c=1/MeOH) HPLC:tR =22.63min NMR(1H):(CDCl3 中) 7.3-7.1(10H m) H aromat. PhOC + Phe 6.74(1H d) NH Phe 6.12(1H d) NH Ala 4.77(1H q) HαPhe 4.23(1H quint) HαAla 3.20(1H dd) HβAPhe 3.06(1H dd) HβBPhe c)NH2 −CO−Ala−Pheへの変換 PhOC−Ala−Phe30mgを濃縮水酸化アンモニ
ウム(25%)とMeOHの1:1/重量の混合液0.
5mlに溶解した。3時間後、HPLC分析は、完全な選
択的変換(副生成物<2%)を示した。混合液が混濁す
るまで反応物をTHFで希釈した。冷蔵庫で一晩貯蔵し
た後、ろ過して理論量のNH2 −CO−Ala−Phe
をアンモニウム塩として回収した。 α:33.1(c=0.4/H2 O) HPLC:tR =10.14min NMR(1H)DMSO−d6 中: 7.48(1H d) NHPhe 7.13(5H m) H arom.Phe 6.33(1H d) NHAla 5.62(2H s) NH2 -CO 4.08(1H q) HαPhe 3.99(1H quint) HαAla 3.07(1H dd) HβAPhe 2.89(1H dd) HβBPhe 1.10(3H d) CH3 Ala
−OTMS)2.04g (5ミリモル)にPhOC−O
Su1.17g (5ミリモル)を含有するEtOAc2
0mlの溶液を加えた。2分後、水15mlを加えた。2相
系を15分間攪拌した後、水相を除去した。有機相を水
10mlで2回抽出した。蒸発後、有機相の残留物は、微
量のPhe−Valが混入したPhOC−Phe−Va
l1.6g からなっていた。この残留物を水/MTBE
2相系に溶解すると、遊離ジペプチドは水相に抽出さ
れ、有機相の残留物はペプチド純度95%以上のPhO
C−Phe−Valであった。 TLC:Rf(2)=0.86 HPLC:tR =25.2min NMR(1H):(ref.3.30ppmのCD3 OD) 7.30(7H m) 5H Phe 、2H m-PhOC 7.17(1H t) p-PhOC 6.98(2H d) o-PhOC 4.56(1H t) HαPhe 4.39(1H d) Hα Val 3.22(1H dd) Hβ-1 Phe 2.92(1H dd) Hβ-2 Phe 2.20(1H m) Hβ Val 1.00(6H m) 2 x CH3 Val
Claims (10)
- 【請求項1】 1個以上のN−カルバモイル官能基を含
有するペプチドの合成方法であって、アミノ官能基の窒
素原子に結合した一般式:R3−O−CO−(但し、R
3は置換されないか又は1〜4個の炭素原子を含有する
1個以上のアルキル基で置換されたアリール基を表
す。)を有する1個以上のアリールオキシカルボニル基
を含有する中間体ペプチドを、一般式:R1R2NHを
有する化合物(但し、R1及びR2は各々独立して水素
原子、12個までの炭素原子を含有するアルキル、シク
ロアルキル又はアラルキル基を表すか又はR1とR2が
一緒になって3〜6個の炭素原子を含有する脂環式基を
形成する。)と反応させる合成方法。 - 【請求項2】 R3がフェニル、ナフチル、トリル、キ
シリル、メシチリル、エチルフェニル、ジエチルフェニ
ル、プロピルフェニル又はイソプロピルフェニル基であ
る請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 R3がフェニル又はp−トリル基である
請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 前記中間体ペプチドが1個以上のω−ア
ミノ官能基にアリールオキシカルボニル基を有する請求
項1〜3のいずれか記載の方法。 - 【請求項5】 前記中間体ペプチドがアミノ酸のN−ア
リールオキシカルボニル誘導体から始めて合成される請
求項1〜4のいずれか記載の方法。 - 【請求項6】 前記中間体ペプチドがジアミノ酸のNω
−アリールオキシカルボニル誘導体から始めて合成され
る請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 前記中間体ペプチドが前駆体ペプチドか
ら始めて、アリールオキシカルボニル基を前記前駆体ペ
プチド鎖内でカルバモイル化されるべきアミノ官能基に
導入することによって合成される請求項1〜4のいずれ
か記載の方法。 - 【請求項8】 次の一般式を有する化合物 【化1】 式中、R3は置換されないか又は1〜4個の炭素原子を
含有する1個以上のアルキル基で置換されたアリール基
を表し、R4は水素原子、アミノ官能基の保護基、官能
基のいくつかが場合によっては保護基又は活性化基で置
換されたアミノ酸又はペプチドを表し、R5はヒドロキ
シル基、ハロゲン原子、カルボキシル官能基の保護基、
活性化基、アミノ基、官能基のいくつかが場合によって
は保護基又は活性化基で置換されたアミノ酸又はペプチ
ドを表し、nは1〜10の整数である。 - 【請求項9】 R3がフェニル又はp−トリル基であ
り、nが2〜4の整数である請求項8記載の化合物。 - 【請求項10】 次の一般式を有するペプチド: R6−Ser(R7)−Tyr(R8)−R9−R10 式中、R6は水素原子又はアミノ官能基の保護基であ
り、Ser(R7)はセリン残基であり、R7は水素原
子又はセリン残基の側鎖のヒドロキシル官能基の保護基
を表し、Tyr(R8)はチロシン残基であり、R8は
水素原子又はチロシン残基の側鎖のヒドロキシル官能基
の保護基を表し、R9は第1変換体としてD、L又はD
L配置の2、4−ジアミノ酪酸又はオルニチン残基及び
第2変換体としてD、L又はDL配置の2−アミノ−4
−ウレイド酪酸又はシトルリン又はホモシトルリン残基
であり、ここでカルバモイル官能基の水素原子は場合に
よっては12個までの炭素原子を含有するアルキル、シ
クロアルキル又はアラルキル基又は3〜6個の炭素原子
を含有するシクロアルキレン基で置換される、R10は
ヒドロキシル基、官能基のいくつかが場合によっては保
護基で置換されたアミノ酸又はペプチドである。
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