WO2015016539A1 - 참오동나무 유래 제라닐레이티드 플라보노이드를 유효성분으로 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물 - Google Patents

참오동나무 유래 제라닐레이티드 플라보노이드를 유효성분으로 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물 Download PDF

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WO2015016539A1
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WO
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formula
branched alkoxy
straight
pharmaceutical composition
neuraminidase activity
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PCT/KR2014/006815
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English (en)
French (fr)
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박기훈
엄수현
류영배
조정근
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경상대학교 산학협력단
광주과학기술원
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Definitions

  • a composition for inhibiting neuraminidase activity comprising a real paulownia-derived geranylated flavonoid as an active ingredient
  • the present invention is paulownia. It relates to a composition for inhibiting nuram i n idase activity, including tomentosa) geranylated flavonoids.
  • ⁇ "/ o (ra / a tomentosa) is a deciduous broad-leaved arboreous tree belonging to Paulowniacese, native to Ultong-do and growing throughout the country.
  • the leaves are broad ovate, large, and sharp. It has white fluffy flowers, which are columnar, and the corolla is bell-shaped, with purple lines on the petals, which are widely distributed in Korea, China, and Japan. It has been reported to be used to treat gonorrhea, bruises, etc. to make hair hydrate and to promote the production of hair, and to be used as a deodorant.
  • ingredients from paulownia are catapol, syringin, aucubin, coniferin, acteoside, and paulownin sesamin, lignan. (sesamin), (+) — piperi [[+]-piperitol], and trisolpenoid ursolic acid.
  • Neuraminidase a sugar hydrolase, is an enzyme that hydrolyzes sialic acid at the ends of glycoproteins, particularly glycoproteins, on the cell surface.
  • Neuraminidase is a glycoprotein The acetal bond between galactose and sialic acid, which is a component, is hydrolyzed, and specifically, the 2-3 and ⁇ 2-6 positions are selectively hydrolyzed (Shinya et al. Nature 2006, 440, 435). Neuraminidase is distributed in higher eukaryotes and many types of pathogenic viruses and bacteria (Vimr, E .; Lichtensteiger, C. Trends Microbiol. 2002, 10, 254 .; Schauer, R. Glycocon jugate J.). 2000, 17, 485; Taylor, GL Curr. Opin. Truct. Biol. 1996, 6, 830). Hydrolysis of sialic acid by neuraminidase plays a crucial role in cell-cell signaling and cell-cell factors.
  • Influenza virus is a highly contagious virus that causes acute respiratory disease. It is one of the most common viral diseases that cause severe respiratory symptoms in people with infections in the world and in children, the elderly, and cardiopulmonary diseases (Hien, TT et al. N. Eng. J). Med., 350, 1179, 2004). Influenza viruses belong to the orthomyxovirus taxonomically, and there are three types of A, B and C. In particular, the epidemic types are A and B.
  • influenza virus the viron multiplied in the depleted host cell is conjugated with sialic acid at the end of the glycoprotein at the end of the cell. The hydrolysis of sialic acid and byron by neuraminidase causes the virus to spread to new cells. Inhibiting the function of neuraminidase can inhibit the spread of the virus. Thus, neuraminidase inhibitors are used as antiviral materials.
  • biofilm production is a key process when pathogenic bacteria are infected with host cells.
  • Neuraminidase acts as a decisive enzyme in the production of biofilms. Therefore, inhibiting the function of neuraminidase inhibits the production of biofilms and consequently blocks the infection of bacteria (Soong, G. et al., J. . Clin. Invest. 2006, 116 , 2297).
  • Steptococcus pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, and Clostridium perfringen are representative pathogenic bacteria that infect via the biofilm stage produced by neuraminidase.
  • Sialic acid is also closely related to the immune response.
  • neuriminidase inhibitors are effective for the prevention and treatment of pathogenic viruses and bacteria, as well as for the inflammatory diseases following infection.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • the M2 inhibitors Amantadine and Rimantadine which act as antiviral agents by blocking the uncoating of the membrane by blocking the channel of M2 protein, a cell membrane protein, are effective only against influenza virus type A.
  • viruses with resistant allergens develop and serious side effects occur in the nervous system and stomach (Bant ia, S. et al. Antiviral Research 69, 39, 2006).
  • Zanamivir and Oseltamivir are inhibitors of neuraminidase, which play an important role in the growth of the virus and have a low incidence of resistance and are reliably present in both influenza A and B influenza viruses. (Zhang, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.
  • zanamivir has a high antiviral effect but low bioavailability and rapid kidney discharge (Ryan, DM et al. Antimicrob. Agents Chemother., 39, 2583, 1995). Mir has been reported for side effects of severe nausea.
  • Antivirals developed to date have severe side effects and require great care for their use.
  • the development of vaccines is also a prevalent virus If the virus of the type and vaccine do not match, there is a problem that the effect is low, the development of a new influenza virus agent for natural products and materials excellent in the inhibitory effect and excellent stability.
  • the present inventors have isolated geranylated flavonoids from the paulownia extract and established its structure, and then, for the neuraminidase, an enzyme that plays an important role in the pathogenic viral and bacterial infections and the subsequent inflammation.
  • An object of the present invention is to provide a composition for inhibiting neuraminidase (neurami ni dase) activity, which contains an extract of paulownia (/ 3 ⁇ 4y / ora? / A tomentosa) or geranium-derived geranylated flavonoids as an active ingredient. will be.
  • Paulownia tree Tomentosa provides a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase (neuram ini dase) activity containing the extract as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase activity containing a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is -H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or straight or branched alkoxy of CKJ
  • R 3 is - ⁇ , - ⁇ , Or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the present invention provides a health food composition for inhibiting neuraminidase activity containing a paulownia extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health food composition for inhibiting neuraminidase activity containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for inhibiting neuraminidase activity, comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of paulownia extract or a fraction thereof.
  • the present invention also provides a method for inhibiting neuraminidase activity comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is -H, -0H, or linear or branched alkoxy of
  • R 2 is -0H, or linear or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is - ⁇ , - ⁇ , or linear or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the present invention provides the use of the paulownia extract or fractions thereof for use as a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase activity.
  • the present invention provides the use of the paulownia extract or fractions thereof for use as a health product for improving the inhibition of neuraminidase activity.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase activity:
  • R 1 is -H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H,- 0H, Or straight or condensed alkoxy of Ci ⁇ 3
  • R 4 is —H, or —0H.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a health food for improving neuraminidase activity inhibition:
  • Ri is an alkoxy -H, -0H, or linear or branched d- 3
  • R 2 is a straight or branched chain alkoxy of -0H, or d- 3
  • R 3 is - ⁇ , - ⁇ Or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating a virus or bacterial infection disease containing a paulownia extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health food composition for improving the disease of viral or bacterial infections containing the paulownia extract or fractions thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating a viral or bacterial infection disease containing a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is -H, -0H, or linear or branched alkoxy of
  • R 2 is -0H, or straight or branched alkoxy of Ci-3
  • R 3 is -H, -0H, or Linear or branched alkoxy of Ci-3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the present invention provides a health food composition for improving a viral or bacterial infection disease containing a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is -H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H,- 0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the present invention also provides a method for treating a viral or bacterial infection disease containing a paulownia extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating a viral or bacterial infection disease containing a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is -H, -0H, or linear or branched alkoxy of
  • R 2 is -0H, or linear or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H, -0H, or linear or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the present invention also provides the use of a paulownia extract or fractions thereof for use as a pharmaceutical composition for the treatment of viral or bacterial infection diseases.
  • the present invention also provides the use of a paulownia extract or fractions thereof for use as a health food for improving viral or bacterial infections.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a pharmaceutical composition for treating a viral or bacterial infection disease:
  • R 1 is -H, -0H, or C- 3 linear or branched alkoxy
  • R 2 is — 0H, or Ci-3 linear or branched alkoxy
  • R 3 is -H,- 0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a health food for improving a viral or bacterial infection disease:
  • R 1 is H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is — 0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H, -0H Or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • FIG. 1 is a diagram confirming the chemical structure of the paulownia O3 ⁇ 4i / / ora / a tomentosa extract active ingredient.
  • FIG. 2 is a diagram confirming the inhibitory activity of the paulownia extract active ingredient (compounds 1 to 9) and neuraminidase.
  • FIG. 3 is a diagram confirming the mechanism of neuraminidase inhibitory activity of the paulownia extract active ingredient (compounds 1 to 9) and identified all compounds as reversible enzyme inhibitor.
  • FIG. 4 is a diagram evaluating the neuraminidase inhibitory activity of the paulownia extract active ingredient (Compounds 1 to 9) by L neweaver—Burk p lot.
  • FIG. 5 is a view showing the results of measuring 3 ⁇ 4 and 13 C-NMR of the paulownia extract active ingredient (Compound 1).
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of measurement of 13 C-NMR of the active extract of paulownia (compound 2).
  • FIG 10 is a view showing the results of measuring 3 ⁇ 4 and 13 C- ⁇ R of the paulownia extract active ingredient (Compound 6).
  • FIG. 11 is a view showing the results of measuring 3 ⁇ 4 and 13 C-NMR of the paulownia extract active ingredient (Compound 7).
  • FIG. 13 is a view showing the results of measuring the 3 ⁇ 4 and 13 ONMR of the true paulownia extract active compound (Compound 9).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase (nuram i ni dase) activity containing an extract of paulownia (/ 3 ⁇ 4 "/ /? / A tomentosa) as an active ingredient.
  • the true paulownia (y3 ⁇ 4 £ // opra / a tomentosa) extract is preferably gymnastic by a manufacturing method comprising the following steps:
  • the paulownia wood of step 1) can be used without limitation, such as cultivated or commercially available.
  • the true paulownia leaves, stems, roots or berries are all available, but not limited to, preferred of the present invention According to the embodiment, it is most preferable to use the fruit.
  • the extraction solvent of step 1) is preferably water, alcohol or a combination thereof.
  • the alcohol it is preferable to use d to C 2 lower alcohol, and it is preferable to use ethanol or methane as the lower alcohol.
  • the extraction method it is preferable to use shaking extraction, Soxhlet extraction or reflux extraction, but is not limited thereto.
  • the extraction solvent is preferably extracted by adding 1 to 10 times the amount of dried paulownia wood, more preferably by adding 4 to 6 times. Extraction temperature
  • the extraction time is preferably 10 to 48 hours. It is more preferable that it is 15-30 hours, It is most preferable that it is 24 hours, It is not limited to this. In some cases, the number of extraction is preferably 1 to 5 times, more preferably 3 to 4 repetitions, and most preferably 3 times, but is not limited thereto.
  • the decompression concentration in step 3) preferably uses a vacuum decompression concentrator or a vacuum rotary evaporator, but is not limited thereto.
  • the drying is preferably reduced pressure drying, vacuum drying, rain drying, spray drying or freeze drying, but not always limited thereto.
  • the paulownia extract of step 4) is preferably a brown brown crude extract, which is a concentrated paulownia extract, but not limited thereto.
  • the organic solvent is n-nucleic acid, chloroform, ethyl acetate or Butanol is preferred, and in accordance with a preferred embodiment of the present invention, chloroform is more preferred but not limited thereto.
  • the fraction is obtained by suspending the paulownia extract in water and then sequentially fractionating n-nucleic acid, chloroform, ethyl acetate, butanol and water, n-nucleic acid fraction, chloroform fraction, ethyl acetate fraction, butane fraction or water fraction It is preferably, but is not limited thereto.
  • the fraction is fraction from the paulownia extract The process can be obtained by repeating 1 to 5 times, preferably 3 times, and preferably concentrated under reduced pressure after fractionation, but not always limited thereto.
  • Neuraminidase containing the true paulownia extract as an active ingredient is preferably a virus, bacteria or human origin, but is not limited thereto.
  • the virus is influenza A virus (Inf luenza A vi rus subtype)
  • influenza B virus subtype H1N1 influenza B virus subtype H1N1
  • influenza C virus Inf luenza C vi rus subtype H1N1
  • the bacteria are preferably Clostr idium perfr ingens, but are not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase activity containing a fraction prepared by further extracting the paulownia extract with an organic solvent as an active ingredient.
  • the organic solvent may be one having a neuraminidase activity inhibition, characterized in that normal-nucleic acid, ethyl acetate or normal-butanol, but is not limited thereto.
  • geranylated pullavonoid derivatives were separated from the fractions, and their structures were analyzed (FIGS. 5 to 13).
  • the paulownia sinensis extract or fractions thereof according to the present invention exhibit a significant neuraminidase inhibitory activity, and can be usefully used in the composition for inhibiting and treating neuraminidase activity of influenza virus infection.
  • the composition containing the paulownia extract of the present invention may further contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar functions in addition to the above components.
  • composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, and the pharmaceutically acceptable additive is a starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, hydrogen phosphate , Lactose, Mannitle, Peel, Arabian rubber, Pregelatinized starch, Corn starch, Powdered cellulose, Hydroxypropyl cellulose, Opadry, Sodium starch glycolate, Carnauba lead, Synthetic aluminum silicate, Stearic acid, Stearic acid Magnesium, aluminum stearate, Calcium stearate, sucrose, dextrose, sorbet and talc may be used.
  • the pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably included 1 to 90 parts by weight based on the composition, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention can be administered in various oral and parenteral dosage forms during actual clinical administration, and when formulated, it is commonly used as a stratifier, extender, binder, humectant, disintegrant, surfactant, etc.
  • excipients Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, and capsules, and these solid preparations can be used in tobacco extracts with at least one excipient such as starch, calcium carbonate and sucrose. ), Lactose or gelatin, and the like.
  • lubricants such as magnesium styrate talc may also be used.
  • Oral liquid preparations include suspending agents, liquid solutions, emulsions and syrups.
  • Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, etc. may be used.
  • wi tepsol, tween 61, cacao butter, laurin, and glycerogelatin can be used.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally according to the desired method, the external or intraperitoneal injection, rectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection injection method for parenteral administration It is preferable to select. Dosage may vary depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, excretion, and severity of disease.
  • composition according to the invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment. Effective dose levels depend on the type of disease, severity, activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including co-administration, and other factors well known in the medical field. Can be determined.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiplely. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be readily determined by one skilled in the art.
  • the effective amount of the compound according to the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and generally O. 1 mg to 100 mg, preferably 0.5 mg to 10 mg may be administered daily or every other day or divided into 1 to 3 times daily. However, since the dose may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of obesity, sex, weight, age, etc., the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase activity containing a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is -H, -0H, or straight or branched chain of d- 3 Alkoxy
  • R 2 is -OH, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H ).
  • the compound represented by Chemical Formula 1 may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is preferably an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid, but is not limited thereto.
  • Compound represented by the formula (1) is preferably having a neuraminidase activity inhibition, characterized in that separated from the paulownia extract, but is not limited thereto.
  • the compound represented by Formula 1 may be one having a neuraminidase activity inhibition, characterized in that any one selected from the group consisting of Formula 2 to 10, but is not limited thereto:
  • the neuraminideas is influenza A virus subtype H1N1, Influenza B virus subtype HIND, Clostridium perfringens ( ⁇ ; 5 / ⁇ / 1 ⁇ 2 / perfringens) or in humans It may be one having a neuraminidase activity inhibition, characterized in that derived from, but is not limited thereto.
  • Paulownia-derived geranylated compounds of Formulas 1 to 10 of the present invention exhibit a significant neuraminidase inhibitory activity effect, and thus can be usefully used in compositions for inhibiting and inhibiting neuraminidase activity of influenza virus infection. have.
  • the present invention provides a health food for inhibiting neuraminidase activity containing a paulownia extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the paulownia fraction is an additional fraction prepared by fractionation with an organic solvent, but is not limited thereto.
  • the paulownia tomentosa extract of the present invention or a fraction thereof exhibits a significant neuraminidase inhibitory effect
  • the paulownia extract can be usefully used in the health food composition for inhibiting neuraminidase activity.
  • the kind of food There is no particular limitation on the kind of food.
  • the food to which the substance can be added include various foods such as confectionery, bread, and noodles, water, soft drinks, fruit drinks, etc., gum, tea, vitamin complexes, seasonings, and health functional foods. Includes all dietary supplements in the personal seal.
  • the paulownia extract of the present invention may be added to a food as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the combined amount of the active ingredient can be suitably determined depending on the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added to 0.01 to 15 weight 3 ⁇ 4>, preferably from 0.01 to 5 weight 3 ⁇ 4> of the total food weight and 0.01 to 5.0 g based on 100 in the health beverage composition ′, Preferably 0.01 to l. It can be added at a ratio of O g.
  • the amount may be below the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.
  • the health functional beverage composition of the present invention is an essential ingredient in the ratio indicated.
  • various flavors or natural carbohydrates can be contained as additional components, such as ordinary drinks.
  • the above-mentioned natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides, for example, maltose, sucrose, and the like and polysaccharides, for example, conventional sugars such as dextrin, cyclotextrin, and sugar alcohols such as Xyl, Sorbi, Erisri, etc. .
  • natural flavoring crabs tacumakin, stevia extract, etc.
  • synthetic flavoring agents sacharin, aspartan dung
  • the proportion of natural carbohydrates is generally from about 0.01 to 2.0 g, preferably from about 0.01 to 1.0 g per 100 compositions of the present invention.
  • the health functional food of the present invention is a step of adding the above-mentioned extract or compound of the present invention during the manufacturing process of the base food or by adding the above-mentioned extract or compound of the present invention after the preparation of the base food. It can be obtained easily by adding. At this time, a taste and odor correction agent may be added as needed.
  • the paulownia extract of the present invention or fractions thereof include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and flavors such as natural flavors. Colorants and neutralizers (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks, etc.
  • the situation mushroom fruiting body extract of the present invention or a fraction thereof may contain the flesh for preparing natural fruit juice and fruit juice beverage and vegetable beverage. These components can be used independently or in combination.
  • the proportion of such additives is not so critical but is generally selected in the range of about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the paulownia extract or fractions thereof.
  • the present invention is a neuraminidase activity containing a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient It provides a suppressive health food composition.
  • the formulas (1) to (10) may be usefully used in health food compositions for inhibiting neuraminidase activity.
  • the derivative of formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and It is obtained from nontoxic organic acids such as alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-lluenesulfonic acid, tartaric acid and fumaric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substi
  • These pharmaceutically toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate o sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phospho o dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloramide 0 bromide, Iodide, fluoride, acetate, propione 0 decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyre 0 caprate, heptanoate, propirate oxalate, malone 0 succinate, suverate, Sebacate, fumarate, Mali o-butyne-1, 4-dioate, nucleic acid-1, 6-dioate, benzoate, chlorobenzoe o methylbenzoate, dinitrobenzoate ⁇ , hydroxybenzoe omethicone Toxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzenesulfone o Toluenesulf
  • Acid addition salt according to the present invention is a conventional method, for example, by dissolving the derivative of formula (1) in an organic solvent, for example methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and the like, and filtering the precipitate produced by adding an organic or inorganic acid It may be prepared by drying, or may be prepared by distillation under reduced pressure of the solvent and the excess acid, dried or crystallized in an organic solvent.
  • an organic solvent for example methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and the like
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the compound salt at no cost, and evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt.
  • Corresponding silver salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention also provides a method for inhibiting neuraminidase activity, comprising administering a pharmaceutically effective amount of paulownia extract or a fraction thereof to a subject.
  • the present invention provides a method for inhibiting neuraminiday ⁇ activity comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is an alkoxy -H, -0H, or linear or branched d- 3
  • R 2 is a straight or branched chain alkoxy of -0H, or d-3
  • R 3 is - ⁇ , - ⁇ , or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of the following Chemical Formulas 2 to 10. .
  • the present invention also provides the use of the paulownia extract or fractions thereof for use as a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase activity.
  • the present invention provides the use of the paulownia extract or fractions thereof for use as a health food for improving the inhibition of neuraminidase activity.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a pharmaceutical composition for inhibiting neuraminidase activity:
  • R 1 is -H, -OH, or a straight or branched chain alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or a straight or branched chain alkoxy of Ci-3
  • R 3 is -H,- 0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or — 0H).
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of the following Chemical Formulas 2 to 10.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a health food for improving neuraminidase activity inhibition:
  • R 1 is -H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H,- 0H, or straight or branched alkoxy of d-3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of the following Chemical Formulas 2 to 10.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a health food for improving neuraminidase activity inhibition:
  • R 1 is -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or straight or condensed alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H, -0H, or 3 is straight or branched alkoxy
  • R 4 is -H or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of the following Chemical Formulas 2 to 10.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating a viral or bacterial infection disease containing a paulownia extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health food composition for improving a disease of a viral or bacterial infection containing a paulownia extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating a viral or bacterial infection disease containing a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is an alkoxy -H, -0H, or linear or branched d- 3
  • R 2 is a straight or branched chain alkoxy of -0H, or d- 3
  • R 3 is - ⁇ , - ⁇ , or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of Chemical Formula 2 and Chemical Formula 10 below.
  • the present invention provides a health food composition for improving a viral or bacterial infection disease containing a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is -H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is H, -0H Or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of the following Chemical Formulas 2 to 10.
  • the present invention provides a method for treating a viral or bacterial infection disease containing a paulownia extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating a viral or bacterial infection disease containing a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is -H ⁇ 0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is — 0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is - ⁇ , - ⁇ Or straight or branched alkoxy of d-3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of Chemical Formula 2 to Chemical Formula.
  • the present invention provides the use of the paulownia extract or fractions thereof for use as a pharmaceutical composition for the treatment of viral or bacterial infection diseases.
  • the present invention also provides the use of the paulownia extract or fractions thereof for use as a health food for improving viral or bacterial infection diseases.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a pharmaceutical composition for treating a viral or bacterial infection disease: [Formula 1]
  • R 1 is -H, -0H, or a straight chain or branched chain alkoxy of d- 3
  • R 2 is a straight or branched chain alkoxy of _0H, or d- 3
  • R 3 is - ⁇ , - ⁇ Or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of the following Chemical Formulas 2 to 10.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a health food for improving a viral or bacterial infection disease: [Formula 1]
  • R 1 is -H, -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 2 is -0H, or straight or branched alkoxy of d- 3
  • R 3 is -H,- 0H, or Ci-3 straight or branched alkoxy
  • R 4 is -H, or -0H.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is preferably any one selected from the group consisting of the following Chemical Formulas 2 to 10.
  • Example 1 Preparation of Extracts of Tung Tung (/ 3 ⁇ 4i // o »37 / a tomentosa)
  • Fraction A (4.2 g) was subjected to silica gel chromatography using nucleic acid and acetone mixed solvent (100: 11: 1) to obtain nine fractions (A1-A9).
  • Compounds A3 and A4 (460 mg), in which compounds 5 and 9 were mixed, were tested with 80% methanol solvent using Sephadex (LH-20, Pharmacia Biotech AB, Uppsla, Sweden). 25 mg), compound 9 (18 mg) could be separated.
  • Fraction B (8.9 g) was subjected to silica gel chromatography using chloroform and acetone mixed solvent (100: 11: 1) to obtain 10 fractions (B1-B10). Obtained.
  • Fraction D (13.1 g) was subjected to silica gel chromatography using nucleic acid and acetone mixed solvent (50: 11: 1) to obtain 25 fractions (D1-D25).
  • Fraction D2-DKK613 mg mixed with compounds 6 and 8 was used for reverse reaction chromatography (0DS-A, 12 nm, S-150 quill) as a mixed solvent of methanol and water (4: 1). The experiment was carried out to isolate compound 6 (21 mg), compound 8 (19 mg).
  • Fraction E (13.1 g) was subjected to silica gel chromatography using nucleic acid and acetone mixed solvent (50: 11: 1) to obtain 12 fractions (E1-E12).
  • Compound E3-E5 (308 mg) mixed with compound 3 was tested with 80% methanol solvent using Sephatex (LH-20, Pharmacia Biotech AB, Uppsla, Sweden). Compound 3 (17 mg) could be separated.
  • Example ⁇ 3-2> Structural Analysis of Isolated Flavonoids The structure of the nine flavonoid compounds isolated in Example ⁇ 3-1> is nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass spectrometer, ultraviolet spectrometer such as 3 ⁇ 4 NMR (500 MHz), 13 C NMR (125 MHz), COSY, HMQC, HMBC , Using a polarizer and circular dichroism (CD). The analyzed results are shown in the following Chemical Formulas 1, 2, 3, .4, 5, 6, 7, 8, 9, Compound 1
  • Example 3 In order to confirm the inhibitory effect of the nine flavonoid compounds isolated in Example 3 against neuraminidase, a fluorescence analysis was performed.
  • the neuraminidase belonging to 33 families used an enzyme that hydrolyzes the alpha 23 and alpha 28 glycosidic bonds of sialic acid residues.
  • the IC 50 silver enzyme for neuraminidase of the compound is 0.01 U / ml NeuraminidaseCEC. 3.2.1.18, C.
  • substrate is 4-methyl umbel 1 i feryl-aD-yV-acetylneuraminic acid (SIGMA, M8639), which is compatible with 0.1 mM acetate buffer 50 mM sodium acetate (pH 5.0).
  • Inhibitors were prepared by concentration in methanol. Fluorescence analysis was performed using Spec Spec aMax M3 instrument to excimation at 365 ran and emission at 450 nm (gain 40 nm). The reaction was performed using 96 well plates (SPL, life sciences, Korea) with 200 wells of enzyme (10 ⁇ ), substrate (20 ⁇ ), inhibitor (10 ⁇ ), acetate ⁇ buffer (160 fd). Was performed. Plot the initial rate of inhibitory reaction at different concentrations of inhibitor to evaluate the inhibitory capacity. IC 50 values were calculated by Equation 1 below.
  • geranylated flavonoid confirmed a high inhibitory activity against neuraminidase.
  • Compounds 1-3, 6, and 8 exhibited IC 50 values at nanomolar levels.
  • Compound 8 with the highest inhibitory activity was the lowest at 0.11 ⁇ 0.003.
  • the present invention relates to a composition for inhibiting neuraminidase activity comprising a real paulownia-derived geranylated flavonoid as an active ingredient, wherein the true paulownia extract and geranylated full-lavonoids isolated therefrom are pathogenic viruses and Since it exhibits a significant inhibitory effect on neuraminidase, an enzyme that plays an important role in bacterial infection and subsequent inflammation, the oak extract or geranylated flavonoids isolated therefrom is neuraminidase It can be usefully used as an active ingredient of the composition for inhibiting activity.

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Abstract

본 발명은 참오동나무유래 제라닐레이티드 플라보노이드를 유효성분으로 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물에 관한 것으로서, 상기 참오동나무 추출물 및 이로부터 분리한 제라닐레이티드 플라보노이드는 병원성 바이러스 및 박테리아 감염과 감염 후 수반되는 염증 생성에 중요한 역활을 담당하는 효소인 뉴라미니데이즈를 유의적으로 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 참오동 나무 추출물 또는 이로부터 분리한 제라닐레이티드 플라보노이드는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

[명세서】
【발명의 명칭】
참오동나무 유래 제라닐레이티드 플라보노이드를 유효성분으로 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물
[기술분야】
본 발명은 참오동나무 . tomentosa) 유래 제라닐레이티드 (geranylated) 플라보노이드를 포함하는 뉴라미니데이즈 (nuraminidase) 활성 억제용 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
참오홍나무 ¾"/o(ra/a tomentosa)는 울통도가 원산지이며 전국에 걸쳐 널리 자생하고 있는 오동과 (Paulowniacese)에 속하는 낙엽활엽 교목으로， 잎은 넓은 난형이며 대형이고， 끝이 날카롭고 백색의 솜털이 있다. 꽃은 원주화로서 화관은 종형이며 꽃잎에 자주색의 줄이 있는 것이 특징이다. 이 나무는 지리적으로 한국， 중국， 일본에 널리 분포한다. 한방에서는 나무의 껍질을 동피라 하여 임질， 타박상 등의 치료에 사용하여 모발을 윤택하게 해주고， 모발의 생성을 촉진시켜준다고 보고되어 있고， 또한 방취제로도 사용된다고 보고되어 있다.
지금까지 참오동나무로부터 알려진 성분으로는 카타폴 (catapol), 시린진 (syringin), 오쿠빈 (aucubin) 니페린 (coniferin) 악테오사이드 (acteoside), 리그난 (lignan)인 파울로닌 (paulownin) 세사민 (sesamin), (+)—피페리를 [(+)-piperitol] , 및 트리테르페노이드 (triterpenoid)인 우르솔릭 애시드 (ursolic acid) 등이 있다. 당 가수분해효소 중 뉴라미니데이즈 (neuraminidase)는 세포 표면에 있는 당복합체 특히 당단백체 (glycoprotein)의 말단에 있는 시알산 (sialic acid)을 가수분해하는 효소이다. 뉴라미니데이즈 (neuraminidase, NA)는 당단백의 구성요소인 갈락토즈와 시알산의 아세탈결합을 가수분해 하며， 구체적으로 2-3 위치 및 α2-6 위치를 선택적으로 가수 분해 한다 (Shinya et al. Nature 2006， 440, 435). 뉴라미니데이즈는 고등진핵세포 (higher eukaryote)와 많은 종류의 병원성 바이러스와 박테리아에 분포한다 (Vimr, E.; Lichtensteiger , C. Trends Microbiol. 2002, 10, 254.； Schauer , R. Glycocon jugate J. 2000, 17, 485.； Taylor, G. L. Curr. opin. truct . Biol.1996, 6， 830). 뉴라미니데이즈에 의한 시알산의 가수분해는 세포-세포신호전달 및 세포 -세포인자에 결정적인 역활올 한다.
인플루엔자 바이라스는 급성 호흡기 질환올 일으키는 전염성이 매우 강한 바이러스로 온 세계에 집단감염이나 소아， 고령자， 심폐질환 환자에게 심각한호흡기 증상을 유발하는 바이러스 증 하나이다 (Hien, T. T. et al. N. Eng. J. Med., 350, 1179 , 2004) . 인플루엔자 바이러스는 분류학적으로 오르토믹소바이러스 (Orthomyxovirus)에 속하며 A, B, C의 3가지 형이 있으며 특히 유행적으로 확산되는 형은 A, B형이다. 인플루엔자 바이러스경우 감연된 숙주세포에서 증식된 바이런 (viron)은 세포말에 있는 당단백의 말단에 있는 시알산과 접합되어있다. 뉴라미니데이즈 (neuraminidase)에 의해 시알산과 바이런이 가수분해되면 새로운 세포로 바이러스가 확산되고， 여기서 뉴라미데이즈의 기능을 억제하면 바이러스의 확산을 저해 할수 있다. 따라서， 뉴라미데이즈 저해제는 항바이러스 소재로 활용되고 있다.
한편, 바이오필름 (biofilm)생성은 병원성박테리아가 숙주세포로 감염될 때 핵심과정이다. 바이오필름생성에 뉴라미니데이즈는 결정적인 효소로 작용한다ᅳ 따라서 뉴라미니데이즈의 기능을 저해하면 바이오필름 생성이 억제되고 그 결과 박테리아의 감염을 차단 할 수 있다 (Soong, G. et al . , J.. Clin. Invest. 2006, 116, 2297). 스트템토코커스 뉴모니에 (Streptococcus pneumonia) , 슈도모나스 에어루지노 KPseudomonas aeruginosa) 및 클로스트리디움 필프리겐 (Clostridium perfringen)등이 뉴라미니데이즈에 의해 생성되는 바이오필름단계를 거쳐 감염시키는 대표적인 병원성 박테리아이다. 또한， 시알산은 면역반응과 밀접한 관계가 있다. 일반적으로 바이러스 또는 박테리아 감염 후 세포표면의 당복합체에 있는 시알산이 뉴라미니데이즈에 의해 가수분해되면서 세포내의 사이토카인등이 활성화되고 염증반응이' 진행되면서 패혈 (sepsis)에 이르게 된다. 따라서 뉴리미니데이즈 저해제는 병원성 바이러스 및 박테리아의 감염과 감염 후 수반되는 염증생성 질환 예방 및 치료에 효과적이다. 전 세계적으로 인풀루엔자 바이러스 치료제의 개발을 위한 다각적 ¾ 측면의 연구가 진행되고 있다. 대표적인 인플루엔자 바이러스 치료쎄는 아만타딘 (Amatadine), 리만타딘 (Rimatadine)， 자나미비 (Zanamivir) , 오샐타미비르 (Oseltamivir) 둥 4가지 물질이 미국식품의약품 안전청 (FDA)으로부터 승인받아 사용되고 있다. 그러나 바이러스 증식에 필수적인. 세포막 단백질인 M2 단백질의 이은채널을 차단하여 바이러스의 탈외피 (uncoating)를 방해함으로써 항바이러스 작용을 하는 M2 억제제인 아만타딘 (Amatadine), 리만타딘 (Rimatadine)은 인플루엔자 바이러스 A형에만 효과가 있으며 40년 동안 사용되는 동안 내성올 가진 바이러스가 발생되고 신경계 및 위장에 심각한 부작용이 나타나는 것으로 보고되고 있다 (Bant ia, S.et al. Antiviral Research 69, 39, 2006). 1999년 이후에는 바이러스의 증식에 중요한 역할을 하고 내성 발생빈도가 적으며, A형 및 B형 인플루엔자 바이러스 모두에 안정적으로 존재하는 뉴라미니데이즈의 저해제인 자나미비르 (Zanamivir), 오샐타미비르 (Oseltamivir)와 같은 신약에 의한 바이러스 감염 치료에 대한 보고되고 있다 (Zhang, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16， 3009, 2006) . 그러나 자나미비르의 경우에는 높은 항바이러스 효과를 가지고 있지만 낮은 생체이용율과 빠른 신장에서의 배출의 단점 (Ryan, D. M. et al. Antimicrob. Agents Chemother. , 39， 2583， 1995)을 가지고 있으며， 오셀타미르는 심각한 구토증세가 나타나는 부작용들이 보고되고 있다.
현재까지 개발된 항바이러스들은 심한 부작용을 나타내고 있으며 그 웅용에 대한 많은 주의가 필요하다. 또한 백신의 개발은 유행하는 바이러스의 형과 백신의 바이러스가 맞지 않으면 효과가 낮은 문제점이 있기 때문에 감염 억제 효과가 뛰어나고 안정성이 우수한 천연물 및 소재에 대한 새로운 인플루엔자 바이러스제의 개발이 요구되고 있다. 이에， 본 발명자들은 참오동나무 추출물로부터 제라닐레이티드 플라보노이드를 분리하여 그 구조를 확립한 후, 병원성 바이러스 및 박테리아 감염과 감염 후 수반되는 염증 생성에 중요한 역활을 담당하는 효소인 뉴라미니데이즈에 대한 활성을 확안한 결과， 현저한 뉴라미니데이즈 억제 활성을 나타냄으로써， 상기 참오동나무 추출물 또는 이로부터 분리된 제라닌레이티드 폴라보노이드를 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써， 본 발명을 완성하였다.
[발명의 상세한 설명】
[기술적 과제】
본 발명의 목적은 참오동나무 (/¾y/ora?/a tomentosa) 추출물 또는 참오동나무 유래 제라닐레이티드 플라보노이드를 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 (neurami ni dase) 활성 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
[기술적 해결방법】
상기 과제를 해결하기 위하여，
본 발명은 참오동나무
Figure imgf000005_0001
tomentosa) 추출물올 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 (neuram ini dase) 활성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000006_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H , -0H , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H , 또는 CKJ의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η , -ΟΗ , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 -H , 또는 -0H 이다) .
또한, 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 건강식품 조성물을 제공한다.
또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 건강식품 조성물을 제공한다.
또한， 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제 방법을 제공한다.
또한， 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000007_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η,-ΟΗ, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
또한， 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물로 사용하기 위한 참오동나무 추출물또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
또한， 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제 개선용 건강샥품으로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
또한， 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000007_0002
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H, -0H, 또는 Ciᅳ 3의 직쇄 또는 축쇄 알콕시이고, R4는 -H , 또는 -0H 이다) .
또한, 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000008_0001
(상기 화학식 1에서， Ri은 -H , -0H , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 -Η , -ΟΗ , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
또한， 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이라스 또는 박테리아 감염 질환 치료 약학적 조성물을 제공한다. 또한， 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선웅 건강식품 조성물을 제공한다.
또한， 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000009_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 Ci-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H, -0H, 또는 Ci-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
또한， 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000009_0002
(상기 화학식 1에서， R1은 -H , -0H , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
또한, 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000010_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H , -0H, 또는 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H，- 0H, 또는 d-3의 직쇄 또는측쇄 알콕시이고, R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
또한, 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
또한， 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000011_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 C-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 — 0H, 또는 Ci-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H,-0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다).
아울러, 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000011_0002
(상기 화학식 1에서， R1은 H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 — 0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H，- 0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 어다). 【유리한 효과】 본 발명에 따른 참오동나무 tomentosa) 추출물 또는 이로부터 유래된 제라닐레이티드 플라보노이드를 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물에 관한 것으로서， 상기 참오동나무 추출물 및 이로부터 유래되는 제라닐레이티드 플라보노이드는 병원성 바이러스 및 박테리아 감염과 감염 후 수반되는 염증 생성에 중요한 역활을 담당하는 효소인 뉴라미니데이즈의 유의적인 억제 활성을 나타내므로， 상기 참오동나무 추출물 또는 이로부터 유래된 제라닐레이티드 플라보노이드는 인풀루엔자 바이러스 감염의 예방 및 치료, 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 참오동나무 O¾i//ora/a tomentosa) 추출물 유효성분의 화학적 구조를 확인한도이다.
도 2는 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 1 내지 9)와뉴라미니데이즈 저해 활성을 확인한 도이다.
도 3은 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 1 내지 9)의 뉴라미니데이즈 저해 활성 기작을 확인하고 모든 화합물들을 가역적 효소 저해제로 규명한 도이다.
도 4는 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 1 내지 9)의 뉴라미니데이즈 저해 활성을 L i neweaver— Burk p l ot으로 평가한도이다.
도 5는 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 1)의 ¾ 및 13C-NMR을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 2)의 및 13C-NMR을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
도 7은 참오동나무 추출물 '유효성분 (화합물 3)의 및 13C-刚 R을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
도 8은 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 4)의 ¾ 및 13C— NMR을 측정한 결과를 나타내는 도이다. 도 9는 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 5)의 및 13C-NMR을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
도 10은 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 6)의 ¾ 및 13C-丽 R을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
도 11은 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 7)의 ¾ 및 13C-NMR을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
도 12는 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 8)의 및 13C-NMR을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
도 13은 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 9)의 ¾ 및 13ONMR을 측정한 결과를 나타내는 도이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명은 참오동나무 (/¾"/ /?/a tomentosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 (nuram i ni dase) 활성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 참오동나무 (y¾£//opra/a tomentosa) 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 체조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1 ) 참오동나무 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계 ;
3) 단계 2 )의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하여 참오동나무의 추출물을 제조하는 단계 ; 및
4) 단계 3)의 참오동나무 추출물에 추가적으로 유기용매로 추출하여 참오동나무 분획물을 제조하는 단계.
상기 방법에 있어서， 단계 1)의 참오동나무은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 참오동나무은 잎， 줄기， 뿌리 또는 열매가 모두 이용가능하고 이에 한정하지 않으나, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면 열매를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 방법에 있어서，상기 단계 1)의 추출용매는 물， 알코올 또는 이들의 흔합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코을로는 d 내지 C2 저급 알코을을 이용하는 것이 바람직하며， 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄을을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출， 속슬랫 (Soxhlet ) 추출 또는 환류 추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 참오동나무 분량에 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고， 4 내지 6배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 추출온도는
20°C내지 100oC 인 것이 바람직하고， 20°C내지 40oC인 것이 더욱 바람직하고, 실은인 것이 가장 바람직하나，이에 한정하지 않는다.또한，추출시간은 10내지 48시간인 것이 바람직하며， 15 내지 30시간인 것이 더욱 바람직하고， 24시간인 것이 가장 바람직하나， 이에 한정하지 않는다. 아을러， 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며， 3 내지 4회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하고， 3회인 것이 가장 바람직하나， 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한， 건조는 감압건조， 진공건조， 비둥건조， 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서， 단계 4)의 참오동나무 추출물은 감압농축된 참오동나무 추출물인 혹갈색 조추출물을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않으며, 또한, 유기용매는 n-핵산， 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 부탄올인 것이 바람직하고， 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면 클로로포름인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 참오동나무 추출물을 물에 현탁시킨 후 n-핵산, 클로로포름， 에틸아세테이트， 부탄올 및 물로 순차적으로 계통 분획하여 수득한 n-핵산 분획물， 클로로포름 분획물， 에틸아세테이트 분획물， 부탄을 분획물 또는 물 분획물인 것이 바람직하나， 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 상기 참오동나무 추출물로부터 분획 과정을 1 내지 5회, 바람직하게는 3회 반복하여 수득할 수 있고， 분획 후 감압 농축하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 참오동나무 추출물올 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈는 바이러스， 박테리아또는 인간 유래인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 바이러스는 인풀루엔자 A형 바이러스 ( Inf luenza A vi rus subtype
HIND , 인플루엔자 B형 바이러스 ( Inf luenza B virus subtype H1N1) , 인플루엔자 C형 바이러스 ( Inf luenza C vi rus subtype H1N1)인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 박테리아는 클로스트리디움 퍼프리젠 (Clostr idium perfr ingens)인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한， 본 발명은 참오동나무 추출물을 추가적으로 유기용매로 분획하여 제조한 분획물을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 유기용매는 노르말-핵산， 에틸아세테이트 또는 노르말-부탄올인 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제를 가지는 것일 수 있으나， 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 참오동나무
Figure imgf000015_0001
tomentosa)메탄올 추출을 감압농축하여 혹갈색 조추출물을 수득하였으며 ,상기 혹갈색 조추출물을 에틸아세테이트를 이용하여 분획하였다. 또한, 상기 분획물로부터 제라닐레이티드 풀라보노이드 유도체를 분리하여， 이들의 구조를 분석하였다 (도 5 내지 13) .
또한， 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 1 내지 9)의 뉴라미니데이즈 저해 활성올 확인하기 위해， 상기 참오동 나무 추출물을 세포에 처리하여 SpectraMax M3로 형광 분석을 한 결과， 참오동나무 열매에서 분리한 제라니레이트 플라보노이드 (화합물 1 내지 9)는 농도의존적으로 뉴라미니데이즈 활성 저해함을 확인하였다 (표 1 및 도 2 참조) . 또한， 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 1 내지 9)와 뉴라미니데이즈 저해 활성 기작을 확인하기 위해， 하기 <실험예 1>의 결과를 이용하여 다양한 농도의 기질 및 저해제에 의해 반응물에서 일어나는 반응을 형광 값으로 분석하였고， Lineweaver-Burk및 Dixon풀랏 (plot )으로 평가한 결과，효소농도와 저해제 농도를 달리하는 시험에서 각 변화들은 직선식으로 나타났으며, 각 직선들이 y 축의 동일 교점을 지나므로 모든 화합물들은 가역적 효소 저해제임을 확인하였다 (도 3 참조) .
또한， 참오동나무 추출물 유효성분 (화합물 1 내지 9)의 뉴라미니데이즈 저해 활성 기작을 확인하기 위해 하기 <실험예 1>의 결과를 이용하여 다양한 농도의 기질 및 저해제에 의해 반응물에서 일어나는 반응을 형광 값으로 분석하였고, Lineweaver-Burk 및 Dixon 플랏 (plot )으로 평가한 결과， Lineweaver-Burk 플랏 (plot )에서 저해제의 농도 ( 1/[S] )에 따른 반웅속도 (l/ [v] ) 직선들이 l/v(y 축)의 한점에서 만나는 것으로 나타났으며， Vmax는 변하지 않고 Km이 감소되는 전형적인 경쟁적 저해제임을 확인하였다 (도 4참조) .
따라서， 본 발명에 따른 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물은 유의적인 뉴라미니데이즈 억제 활성 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및 치료 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물에 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명의 참오동나무 추출물을 함유하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이패 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분， 젤라틴화 전분, 미결정셀를로오스， 유당, 포비돈， 콜로이달실리콘디옥사이드， 인산수소칼슴， 락토스， 만니틀， 엿， 아라비아고무， 전호화전분, 옥수수전분， 분말셀를로오스， 히드록시프로필셀를로오스, 오파드라이， 전분글리콜산나트륨， 카르나우바 납, 합성규산알루미늄， 스테아린산， 스테아린산마그네슴， 스테아린산알루미늄， 스테아린산칼슘， 백당, 덱스트로스， 소르비틀 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 으 1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉， 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데， 제제화할 경우에는 보통 사용하는 층진제， 증량제， 결합제， 습윤제， 붕해제， 계면활성제 등의 회석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제， 환제， 산제， 과립제, 캡슐제 둥이 포함되며, 이러한 고형 제제는 담배풀 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분， 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate) , 수크로스 (Sucrose) , 락토오스 (Lactose)또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한， 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제， 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제, 보존제 등이 포함될 수 밌다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액， 비수성용제， 현탁제， 유제， 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제， 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol ) , 폴리에틸렌 글리콜， 올리브 오일과 같은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (wi tepsol ) , 마크로골ᅳ 트원 ( tween) 61 , 카카오지， 라우린지, 글리세로제라틴 둥이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사， 직장내주사， 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중， 연령， 성별, 건강상태, 식이, 투여시간， 투여방법， 배설를 및 질환의 중증도 둥에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서， "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 /위험 비율로 질환을 치료하기에 층분한 양을 의미하며， 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류， 중증도, 약물의 활성， 약물에 대한 민감도， 투여 시간， 투여 경로 및 배출 비율， 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며， 단일 또는 다증 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이， 성별， 체증에 따라 달라질 수 있으며， 일반적으로는 체증 1 kg당 O . l mg내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도， 성별， 체중， 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000018_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -OH, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 -H,-0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 ( free ac id)에 의해 형성된 산부가염인 것이 바람직하나， 이에 한정되지 않는다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 참오동나무 추출물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제를 갖는 것이 바람직하나， 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제를 가지는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다:
[화학식 2]
Figure imgf000019_0001
[화학식 3]
Figure imgf000019_0002
[화학식 4]
Figure imgf000020_0001
5]
Figure imgf000020_0002
[화학식 7]
OH
Figure imgf000020_0003
[화학식 8]
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
10]
Figure imgf000021_0003
상기 뉴라미니데아즈는 인폴루엔자 A형 바이러스 (Influenza A virus subtype H1N1), 인플루엔자 B형 바이러스 (Influenza B virus subtype HIND, 클로스트리디움 퍼프린젠 (<; 5 /·/ ½/ perfringens) 또는 인간에서 유래되는 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제를 가지는 것일 수 있으나， 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 화학식 1 내지 10으로 기재되는 참오동나무 유래 제라닐레이티드 는 유의적인 뉴라미니데이즈 억제 활성 효과를 나타내므로， 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및 치료 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다. 또한， 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 (nuramini dase) 활성 억제용 건강식품을 제공한다. 상기 참오동나무 분획물을 추가적으로 유기용매로 분획하여 제조한 분획물인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 참오동나무 tomentosa) 추출물 또는 이의 분획물은 유의적인 뉴라미니데이즈 억제 효과를 나타내므로， 상기 참오동나무 추출물은 뉴라미니데이즈 활성 억제용 건강식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 과자류， 빵류， 면류 등과 같은 각종 식품류， 물， 청량음료， 과실음료 등의 드링크류， 껌， 차， 비타민 복합제， 조미료류, 건강기능 식품류 둥이 있으며， 통상직인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 참오동나무 추출물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 흔합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로， 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량 ¾>， 바람직하게는 0. 1 내지 5 중량 ¾>로 가할 수 있으며 건강음료 조성물에는 100을 기준으로 0.01내지 5 .0 g， '바람직하게는 0.01내지 l . O g의 비율로 첨가할 수 있다. 그러나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물올 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어， 포도당， 과당 등; 디사카라이드， 예를 들어， 말토스， 수크로즈 등 및 폴리사카라이드， 예를 들어, 덱스트린， 사이클로텍스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리를， 소르비를, 에리스리를 등의 당알코을이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미게 (타우마킨， 스테비아 추출물 등)， 및 합성 향미제 (사카린， 아스파르탄 둥)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0. 1 내지 2.0 g, 바람직하게는 약 0. 1 내지 1.0 g이다.
본 발명의 건강기능식품은 기재로 되는 식품의 제조공정 중에 상술한 본 발명의 추출물 또는 화합물을 첨가하는 공정을 가함으로써 또는 기재로 되는 식품의 제조 후에 상술한 본 발명의 추출물 또는 화합물을 첨가하는 공정을 가함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 이때 필요에 따라 맛과 냄새 교정제를 첨가하여도 좋다.
상기 외에 본 발명의 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물은 여러 가지 영양제， 비타민， 광물 (전해질) , 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, . 착색제 및 중진제 (치즈， 초콜릿 등) , 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산， 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제， 안정화제， 방부제, 글리세린， 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.그밖에 본 발명의 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물 100 중량부 당 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 뉴라미니데이즈 억제 효과를 나타내므로， 상기 화학식 1 내지 10은 뉴라미니데이즈 활성 억제용 건강식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 ( f ree ac id)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산， 인산， 황산， 브름화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산， 글루콘산， 메탄설폰산, 4-를루엔설폰산， 주석산， 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트， 피로설페이트， 바이설페 o 설파이트， 바이설파이트, 니트레이트， 포스페이트， 모노하이드로겐 포스페 o 디하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트， 피로포스페이트 클로라 0 브로마이드， 아이오다이드, 플루오라이드， 아세테이트, 프로피오네 0 데카노에이트， 카프릴레이트, 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레 0 카프레이트， 헵타노에이트， 프로피을레이트 옥살레이트， 말로네 0 석시네이트， 수베레이트， 세바케이트, 푸마레이트， 말리에 o 부틴 -1 , 4-디오에이트， 핵산 -1 , 6-디오에이트, 벤조에이트， 클로로벤조에 o 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이^， 하이드톡시벤조에 o 메톡시벤조에이트， 프탈레이트， 테레프탈레이트, 벤젠설포네 o 틀루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테 o 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테 o β-하이드특시부티레이트，글리콜레이트，말레이트，타트레이트,메탄설포네。 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법， 예를 들면， 화학식 1의 유도체를 유기용매， 예를 들면 메탄올， 에탄올， 아세톤， 메틸렌클로라이드， 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과 건조하여 제조되거나， 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할수 있다.
또한， 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한， 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예， 질산은)과 반응시켜 얻는다. 또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뉴라미나데이즈 활성 억제 방법을 제공한다.
또한， 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뉴라미니데이 ^ 활성 억제 방법을 제공한다 :
[화학식 1]
Figure imgf000026_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H , -0H , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η,-ΟΗ, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다. .
[화학식 2]
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
[화학식 4]
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[화학식 5]
Figure imgf000027_0002
[화학식 8]
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[화학식 9]
Figure imgf000028_0002
[화학식 10]
Figure imgf000028_0003
또한， 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
' 또한, 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000029_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H , -OH, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 Ci-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H,-0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는— 0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
[화학식 4]
Figure imgf000030_0001
[화학식 5]
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
[화학식 7]
Figure imgf000030_0004
[화학식 8]
Figure imgf000031_0001
[화학식 9]
Figure imgf000031_0002
[화학식 10]
Figure imgf000031_0003
또한， 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure imgf000032_0001
[화학식 4]
Figure imgf000033_0001
[화학식 8]
Figure imgf000034_0001
[화학식 9]
Figure imgf000034_0002
[화학식 10]
Figure imgf000034_0003
또한， 본 발명은 뉴라미니데이즈 활성 억제 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000035_0001
(상기 화학식 1에서, R1은 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 축쇄 알콕시이고， R3은 -H，- 0H, 또는 3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure imgf000035_0002
[화학식 4]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
[화학식 6]
Figure imgf000036_0003
[화학식 8]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
또한， 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료 약학적 조성물을 제공한다. 또한， 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
또한， 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000038_0001
(상기 화학식 1에서, R1은 -H, -0H , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η,-ΟΗ, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내자 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
[화학식 4]
Figure imgf000039_0001
[화학식 5]
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
[화학식 8]
Figure imgf000040_0001
[화학식 9]
Figure imgf000040_0002
[화학식 10]
Figure imgf000040_0003
또한， 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000041_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 H,-0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure imgf000041_0002
[화학식 4]
Figure imgf000042_0001
[화학식 5]
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
[화학식 7]
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[화학식 8]
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
또한， 본 발명은 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000044_0001
(상기 화학식 1에서, R1은 -H ᅳ 0H , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 — 0H, 또는 d-3의 직쇄 또 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η, -ΟΗ, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 화학식 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
[화학식 2]
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
[화학식 4]
Figure imgf000045_0001
[화학식 5]
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
[화학식 7]
Figure imgf000045_0004
[화학식 8]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
¾한， 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
또한， 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도를 제공한다.
또한， 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다: [화학식 1]
Figure imgf000047_0001
(상기 화학식 1에서, R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 _0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η, -ΟΗ, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure imgf000047_0002
[화학식 3]
Figure imgf000048_0001
4]
Figure imgf000048_0002
[화학식 5]
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
[화학식 7]
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
[화학식 9]
Figure imgf000049_0003
[화학식 10]
Figure imgf000049_0004
아을러， 본 발명은 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다: [화학식 1]
Figure imgf000050_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H, -0H, 또는 Ci-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure imgf000050_0002
[화학식 3]
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
[화학식 5]
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0004
[화학식 7]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
[화학식 9]
Figure imgf000052_0003
[화학식 10]
Figure imgf000052_0004
이하， 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. <실시예 1>참오동나무 (/¾i//o»37/a tomentosa) 추출물의 제조
참오동나무 추출물을 제조하기 위하여 웅달에서 건조시킨 참오동나무 열매 (진주， 대한민국) 1kg을 잘게 부수어 메탄올 5 f로 실온에서 3회 반복 추출하였다. 상기과정을 통해 수득한 참오동나무 메탄올 추출물을 감압 농축하여 혹갈색 조추출물 118 g을 수득하였다 (수득율 : 11.8%).
<실시예 2>참오동나무 tomentosa) 분획물의 제조
상기 <실시예 1>의 참오동나무 혹갈색 조추출물 118 g을 증류수와 에틸아세테이트 흔합용매에 용해한 후, 에틸아세테이트를 분획하고， 상기 분획된 에틸아세테이드를 무수 Na2S04로 건조하여 분획물을 16 g 수득하였다.
<실시예 3>참오동나무 0¾i/ ?»n/a ^ffl/eo osa)추출물로부터 신규 화합물의 분리 및 정제
<3-1> 제라닐레이티드 플라보노이드 (geranylated flavonoid) 화합물의 분리 및 정제
상기 <실시예 2>의 방법을 이용하여 수득된 에틸아세테이트 분획물에서 플라보노이드를 분리정제 하기 위하여 핵산과 에틸아세테이트 흔합용매 (50:11:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (200-400 mesh)를 수행하여 7개의 분획물 (A-E)을 수득하였다.
분획물 A(4.2 g)를 핵산과 아세톤 흔합용매 (100:11:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 9개의 분획물 (A1-A9)을 수득하였다. 5번과 9번의 화합물이 혼합되어 있는 분획물 A3와 A4(460 mg)를 세파덱스 (LH-20, Pharmacia Biotech AB, Uppsla, Sweden)를 이용하여 80%메탄올 용매로 실험을 실시하여 5번화합물 (25 mg), 9번화합물 (18 mg)을 분리할 수 있었다. 분획물 B(8.9 g)를 클로로포름과 아세톤 흔합용매 (100: 11:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 10개의 분획물 (B1-B10)을 수득하였다. 4번과 7번의 화합물이 흔합되어 있는 분획물 B4- B6(512 mg)를 이용하여 핵산과 아세톤 혼합용매 (30: 15:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 4번화합물 (24 mg)과 7번화합물 (23.2 mg)을 분리하였다. 분확물 C(1.8 g)를 핵산과 아세톤 혼합용매 (50:11:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 9개의 분획물 (C1-C9)을 수득하였다. 1번과 2번의 화합물이 흔합되어 있는 분획물 C6— C8(362 mg)를 이용하여 역상크로마토그래피 (0DS— A, 12 nm, S-150 퀼 )를 이용하여 메탄올과 물 (4:1) 흔합용매로 실험을 실시하여 1번화합물 (42 mg), 2번화합물 (33.2 mg)을 분리하였다. 분획물 D(13.1 g)를 핵산과 아세톤 흔합용매 (50: 11:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 25개의 분획물 (D1-D25)을 수득하였다. 6번과 8번의 화합물이 혼합되어 있는 분획물 D2-DKK613 mg)을 '이용하여 역상크로마토그래피 (0DS-A, 12 nm, S-150 퀼)를 이용하여 메탄올과 물 (4:1) 흔합용매로 실험을 실시하여 6번화합물 (21 mg), 8번화합물 (19 mg)을 분리하였다. 분획물 E(13.1 g)을 핵산과 아세톤 혼합용매 (50:11:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 12개의 분획물 (E1-E12)을 수득하였다. 3번 화합물이 혼합되어 있는 분획물 E3-E5(308 mg)를 세파텍스 (LH-20, Pharmacia Biotech AB, Uppsla, Sweden)를 이용하여 80%메탄올 용매로 실험을 실시하여 3번화합물 (17 mg)을 분리할 수 있었다.
그 결과, 제라닐레이티드 플라보노이드 (geranylated flavonoid) 9개의 화합물인 3'-i?-niethyldiplacol (화합물 1， 42 mg), 4' -^methyl dip lacol (2， 33.2 mg) , 6-geranyl-3,3' , 5,5', 7-pent ahydr oxy-4 ' -met hoxyf 1 avane (3, 17 mg) , 3'-(?-methyldiplacone (4， 24 mg) , 4'- (？- methyldiplacone (5， 25 mg)， 6~geranyl-3' ,5,5' ,7-tetrahydroxy-4'-methoxyf lavanone (6， 21 mg) , mimulone (7， 23.2 mg), diplacone (8, 19 mg) 및 6-geranyl-4' ,5,7-tr ihydroxy-3' ,5' -dimethoxyf lavanone (9, 18 mg)를 각각 분리하였다.
<3-2>분리된 플라보노이드 (flavonoid)의 구조 분석 상기 실시예 <3-1>에서 분리된 9 종의 플라보노이드 화합물의 구조는 ¾ NMR (500 MHz), 13C NMR (125 MHz), COSY, HMQC, HMBC등 핵자기공명 분광법， 질량분석기， 자외선분광기， 편광기 및 원이색법 (circular dichroism; CD)을 사용하여 수행하였다. 분석된 결과는 하기의 화학식 1， 2， 3，.4， 5， 6， 7， 8， 9와 같다, 화합물 1 [화학식 2] -
(3 ' -( -methyl di lacol ： [ a
Figure imgf000055_0001
(log ε ) 206 , 285 nm; IR (KBr) x 3745， 3456 , 2923 , 2853, 1635, 1458, 1120 cm-1; mp > 140 ； lH NMR (500 MHz, acetone一 o ) 6 I .43 (3H, s, H一 10，') . 1.49 (3H, st H— 9''), 1.6 (3H, sr H-4''), 1-82 (2H, m. H— 5''), 1.94 (2H, m, *) t
3.15 C2H. d, J = 7.1 Hs. H-l * V) . 3.74 (3H, H— 3'00 ). 4.53 (1H, d. = II .6 Hs, H— 3), 4.91 (1H, d, J = 11.6 H2 , H— 2)， 4.95 (1H, t, H-?*，) , 5.12 (1H, t, H- * . S.91 (1H. s. Η-β) , Θ.74 (1H. d. J = 8.0 Hz t H-2*). 6.89 (1H. dd, J = 1:7. 8.0 Hz. H-6') . ?.07 (1H, d, J = 1.7 Hz, H-5 ' ) . l3C NMR (125 MHz, ace tone- fi^r) 16.6 (04，·), 18.1 (010* *)· 22.0 (C一 I * ' ) * 26.2 (C-9 * ½ ) , 27.8 (C—e''), 40.9 (C-5'*) , 4Θ.8 . 80.8 (C-3) . 85.1 (C-2) , 96.0
(C-8) . 105.8 (C-4a) . 109.8 (C-6) ( Π2.8 (C-5*) . 115.8 (C-21), 122.5 (C-6*) , 123.8 (C-2") . 125.6 (C-7,，)， 130.2 (C— 1 ') . 132.0 (C— 8，,) , 135.6 (C-3' '), 148.4 (C-4') , 148.6 (C-3'), 149.8 (C-8a) t 162.2 (C-5) , 165.9 (C-7) . 198.6 (C=0, C-4)； EI MS. m/2 454 [M]*; H EIMS, m/2 454.1990 (calcd for CseHaoO? 454.1992)
[화학식 2]
Figure imgf000055_0002
화합물 2 [화학식 3]
(4'-C?-methyldi lacoi)： [ a -4 0.80, CHC13)； V (MeOH) A sx
(log ε ) 205, 295 nm: iR (KBr) 344.21, 2922.17, 1635.49 cm"1: mp >
140Ό； Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.46 (3H, s, H-10" ') , 1.52 (3H, s, H-9 ' ' ) ί .67 (3H, s, H-4"), 1.84 (2H, m, H-5") , 1.94 (2H. m, H-6* ') , 3.11 (2H, d, = 7.1 Hz, H-l ' ' ) , 3.78 (3H, s, H-4 ' OCH3) , 4.41 (1H, d, J = 10.8 Hz, H-3)
4.82 (1H, d, J = 10.8 Hz, H-2) , 5.10 (IH, t , H— 7' ')， 5.12 (1H, t, H— 2.' ') ,
5.75 (IH, s, H-8) , 6.73 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-5') , 6.^ (IH, dd, J = 1.8,
8.1 Hz, H-6') , 7.00 (IH, d, J = 1.8 Hz, H-2 ' ) - l¾ 讓 (125 MHz , CD^DD)
16.7 (C-4 ' ' ) . 18.1 (0-9*·) . 22.3 (C— 1' ') , 26.3 (C-10"), 28.2 (06· ')， 41.4
(05· ·) . 56.9 iOCHs-A^ , 74.1 (C-3) , 85.5 (C-2) , 87.4 (C-8) , 101.1 (C-4a) ,
111.1 (C-6), 112.8 (C-2'), 116.4 (C-5'), 122.5 (C-e*) , 124.8 (C-2' ') , 126.0
CC-7") , 130.7 (ΟΙ ') . 132.4 (C-8" ') , 135.3 (C— 3''')， 148.7 (C-8a) , 148.6
(C-3") , 149.3 (C-4') , 162.5 (C-8a) , 162.6 (C-5) , 162.7 (07)， 197.4 (C=0,
C-4)； BIMS, m/z 454 [M]*; HREIMS, m/z 454.1993 (calcd for C26H30O745 .1992).
[화학식 3]
Figure imgf000056_0001
화합 ¾ 3[화학식 4J
(6-g©ranyi-3,3' ,5,5' , 7-pen tahyd roxy- ' -¾ietho y f 1 avane) -* [ a -6 ic 0.74, CHCI3)； UV (MeOH) A Clog ε ) 206. 296 nm; IR (KBr) 3747,
3445, 2922, 2852, 1635, 1508, 1091 , 1019 cm-1: Ή NMR (500 MH2 , acetone- afe)
1.44 (3H. s, H-10' ') . 1.49 (3H, s, H-9 " ' ) . 1.64 (3H, s, H-4" ') . 1.83 (2H, m, H-6''), 1.92 (2H, m, H一 5' '), 3.15 (2H, d, J = 7.1 H-l ' '), 3.71 (3H, s, H-4'0CH3) . 4.49 (IH, d, J = II .4 Hz, H-3) , 4.84 (IH. d, 7 = 11.4 Hz. H-2) , 4.96 (IH, t, H-7' ·), 5.13 (IH, t. H-2' ') . 5.91 (IH, s, H-8) , 8.62 (IH. d, J - 4.2 Hz. H-6") , 6.82 (IH, d, J = 4.2 Hz, H-2*) . l C NMR (125 MHz, CI^DD)
16.6 (C-4'') ,- 18.1 (C—ΙΟ·') , 20.0 (C— 1' '), 26.2 (C— 9'') , 27.8 (C-6' ') , 40.9 (C-5' ' ) . 67.0 («5C½5-4') . 73.7 (C-3) , 85.3 (C-2), 96.0 (C-8) . 101.8 (C- 4a) , 104.9 (C-6") . 109.8 (C-6) , 110.2 (C-2') . 123.8 (C— 2、 ') . 125.6 (C-7' ') . 129.5 (C-l 132.0 (C— 8· ') , 135.5 (C-4") , 135.7 (C-3' ') . 146.5 (C-5*) , 149.2 CC-S') , 162.2 (C~8a) . 162.4 (C-5) . 165.9 (C-7) . 198.6 (C=0, C-4)； EIMS. m/z 470 [Mj*; HREIMS, m/z 470.1942 (calcd for CaeHarfi? 454.1991) .
Figure imgf000057_0001
4ί화학식 5] '
(3 * -i -met hy I d i 1 acone ) [ j^o -17 (c 0.70. CHCI3) UV (MeOH) Λ ( log £ ) 202,204,220,288 nm: IR (KBr) Vn3X 3853 , 3735, 3446, 2923 , 2852, 1635, 1457 cm-1; mp > 103t; 'Η NMR (600 MHz . CD3OD) δ 1.47 (3H, s, H-IO' ') . 1.63 (3H, s, H-9' ') . 1.6B (3H, s, H- " ") . 1.84 (2H, m, H-5* ") , 1.96 (2H, m» H-6- *), 2.45 (l'H, dd , = 3.1. 17.0 Hz. H-3b) , 2.85 (1H, dd , J = 12.5. 17.0 Hz, H-¾ , 3.0β (2H, d. J = 6.9 Hz, H-l' ') . 3.7? (3H. s. H-3' OCH3) . 4.99 (1H. t, H-7' ·) , 5.08 (IH, dd, J = 3.1 , 12.5 Hz, H— 2) , 5.14 (IH; t. H-2' ') , 5.62 (IH. s, H-8) , 6.69 (IH, d, J = 8.0 Hz. H-5 ) . 6.78 (IH, dd. J = 1.8, 8.0 Hz, H-6 ' ) , 6,94 (IH, d. J = 1.8 Hz, H-2*) . 13C NMR (125 MHz, CD*D) 16.7 (C-4' ') , 18.1 (C-IO" ') , 22.6 (C-l , 26.3 (C-9") , 28.3 (C-6' ·) , 41.5 (C-S' ') . 44.5 (C-3) , 56.8 C07i¾fr-3") . 80.4 (C-2) , 100.2 (C-8) , 100.7 (C-4a) , IH.5 (C-2*) , 112.2 (C-6) , 116.7 (C-5") . 120.? (C-6 " ) , 128.2 (C-2"), 126-2 (C-7* ·) , 132.2 CC-8' ') . 132.8 (C-l'), 134.2 CC-3" ') , 149.7 (C— 3') , 161.3 (C-4*), 162.9 (C-8a) , 1β3.1 (C-5) , 179.8 (C-7) . 194.0 (C=0, C-4) EI S, m/z 438 lU]* 賺 IMS, m/z 438.2035 (calcd for CaeHa^e 438.2042) .
[화학식 5] H
Figure imgf000058_0001
화합 ¾- 5[화학삭 6] ■ ' .
(4 '-iJ-methyldi placone)： [ a -17 (c 0.68. CHC13)： UV (MeOH)
A max (log ε ) 233. 292 nm; IR (KBr) 3455. 2920. 2851 , 1635. 1 56, 1^ .
1273. 1159 cm-1； mp > 102*0； Ή NMR (500 MHz , acetone δ 1.58 (3H. s, H一
10") , 1.64 (3H, s. H-9- ') , 1.79 (3H, s, H—4 ' ' ) , 1.98 (2H, m. H-5' 2:07
(2H. m. H-6") . 2.74 (IH. dd. J = 3.0, 17.1 Hz. H-3b) . 3.18 (IH. dd, / =
13.0, 17.1 Hz. H-3a) , 3.30 (2H, d, J = 7.2 Hz, H— 1 ' ' ) , 3.90 (3H, s, H-
4' OCH3) , 5.10 (IH, t, H-7 ' ' ) , 5.29 (IH, t, H-2''),. 5.41 (IH, dd, J = 2.8.
13.0 H2, H-2) , 6.07 (IH, s, H-8) , 6.89 (IH, d, J = 8.1 Hz, H-5').. 7.00 (IH, dd, J = 1.9, 8.1 Hz, H-6' ) , 7.1& (IH. ά, J = .9 Hs, H-21 ) . 13C NMR (125 MHz, acetone-da) 16.7 (C-4" ") , 18.2 (C-101 ') , 22.0 (C-l ' *) , 26.3 (C-9' ') ,
27.9 (0-6· ·) . 40.9 (C-5" ') , 44.3 (C-3) , 56..8 ( (%%-4 ' ) , 80.6 (G-2) . 95.8
(C-8) , 103.6 (C-4a) . 109.5 (C-6) , 111.6 (C-2* ') , 116.1 (C-5'), 120.9 (C-6') ,
123.9 (C-2' ') , 125.6 (C-?' ') , 131.9 (C-8* ), 132.0 (ΟΙ'), 135.5 (C-3* ") ,
148.3 (C— 3') , 148.8 (C- ' ) , 162.4 (C-8a) , 162.8 (C-5) , 165.2 (C-7) , 197.7
(C=0. C-4)： EI MS, is/ z 438 [UV · HREiMS, 01/ z 438 - 2040 (calcd for CzeHaoOs
438.2042) .
[화학식 6]
OCH 3 ᅵ화합 - 6[.화학식 7]
(e-geranyl-S" ,5,5" , 7-tet rahyd roxy- '-methoxy fl avanone)： [ ]25D -12
(c 0.76, CHC13 ： UV (MeOH) Aaax (log ε ) 204 , 293 nm: IR (KBr) 3446,
2924 , 2853, 1636, 1456, lOQl cm"1; mp > 140"C； Ή NMR (500 MHz , aeetone-o^)
6 1.43 (3H, s. H-IO' ') , 1.49 (3H, s, H-9") , 1.64 (3H, s, H-4") , 1.82 (2H. m. H-5' ') . 1.94 (2H, m, H-6* ') . 3.15 (2H, d, J = 7.1 Hz , H-l ' ' ) , 3.74 (3H, s, H-3 ' OCHa) , 4.53 (1H, d, J = 11.6 Hz, H-3) . 4.91 (1H. d, J = 11.6 Hz. H一
2) , 4.95 (1H, t, H-7 ' ' ) . 5.12 ClH, t , H-2' ') . 5.91 (1H. s, H-8) , 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-2" ) , 6.89 (lH. ' dd, J = 1.7, 8.0 Hz, H-6') , 7.07 ClH, d, J
= 1.7 Hz, H-5 · ) . 13C NMR (125 MHz, acetone— a« 16.6 (C-4") , 18.1 (C-
10' ') , 22.0 (C-l · ') . 26.2 (C-9' ') , 27.8 (06· ·) , 40.9 (C-5' ') , 46.8 (( %-
3') . 80.8 (C-3) , 85.1 (C-2) . 96.0 (C-8) , 105.8 (C-4a) . 109.8 (C-6) , 112.8
(C-5') , 115.8 (C-21) , 122.5 (C-6') . 123.8 (C-2' *) , 125.6 (C一 7· '■) , 130.2 (C-
1 ') . 132.0 (C-8") , 1^.6 (C-31 1 ) , 148.4 (C— 4'), 148.6 (C-3') , 149.8 (C-8a) ,
162.2 (C-5) . 185.9 (C-7) , 198.6 (C=0, C-4)； El MS, m/z 454 [M]*； HREIMS, m/z
454.1990 (calcd for C26H30O7454.1992) -.
[화학식 7]
Figure imgf000059_0001
화합물 기화학식 8 J
(mimul one)： [ a J^D -1 (c 0.75, GHCl3) UV (MeOH) Aasx (log ε ) 205.
296 nm; IR (KBr) 3901， 3745, 3673, 3649, 3445, 2924. 2853, 1736, 1636,
1540, 1508, 1457, 1091 , 1019 , 419 ατΓ1 : mp > lie"C lH NMR (500 MHz. CDC 13) δ 1 -52 (3H, s, H-10") , 1.60 C3H, s. H-9 ' ' ) , 1.73 (3H, s, H-4 ' 1 ) , 1.99 (2H, m, H-5" '). , 2.02 (2H, m, H-6' ') , 2.70 (IH, dd, J = 2.6, 17.1 H2 , H-3b) , 3.00
(IH, dd, J = 13.0, 17.1 Hz, H-3a). 3.26 (2H. d, / = 7.0 Hz. H-l ' ' ) , 5.18
(IH, t, H-2' ') , 5.24 (IH, dd, J = 2.5, 13.0 Hz, H-2) , 5.92 (IH, s, H-8) .
6.79 (IH, s, H-5 · ) , 6.80 (IH, s. H-3') , 7.22 ClH, s, H-6*) , 7.24 (IH, S, H-
2'). '¾ NMR (125 MHz, CDC13) 16.6 (C-4" ') , 18.1 (C-10' ') , 21.5 (C-l* ') ,
26.1 (C-9' '), 26.8 (C-6. ')， 40.1 (C— 5''), 43.6 (C-3) , 79.2 (C-2) , 86.1 (C-
8) . 103.3 (C-4a) , 107.4 CC-6) , 116.1 (C-3'')., 116.1 (C-5') t 121.7 (C-2'') ,
124.1 (C-7' '), 128.3 (C-2*) , 128.3 (C-6') , 131.0 (ΟΙ'),' 132.5 (C-8' ') ,
139.7 (C-3* ') . 156.6 (C- ' ) , 161.5 (C-8a) , 161.7 (C-5) , 164.5 (C-?) , 196.7
(C=0, C-4)： EI MS, m/2 408 [M]*; HREI S, m/z 408.1938 (calcd for C25H28O5
408.1937).
[화학식 8]
Figure imgf000060_0001
화합물 81화학식 9】
(diplacone)： t -8 (c 0.67. CHC13)； DV ( eOH) (los s )
205 , 292 nm; IR (KBr) 3673 , 3445 , 2Q2 , 2853, 1736, 1636, 1457 ατΓ1 ; mp
> 124Ό； NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.45 (3H, s, Η-ΙΟ' ') , 1.51 (3H. s, H一
9' ').' 1.64 (3H, s, H-4* *) , 1.84 (2H, m, H-5 ' ' ) . 1.94 (2H, m. H-81 ' ) . 2.57
(IH, dd, J = 2.8, 17.1 Hz, H-3b) , 2.94 (1H. dd , J = 12.8. 17.1 Hz, H-3a)，
3.11 (2H, d, J = 7A Hz, H-l ' '') , 4.95 (IH, t, H-7 " ) , 5.09 (IH, t, H-2' ' )
5.13 (IH, dd, J = 2.7, 12.8 Hz. H-2) , 5.83 (IH, s, H-8) , 6.68 (2H, s. H-5' .
6") . 6.81 (IH, s. H-2') . l3C NMR (125 MHz, CD^OD) 16.6 (C-4'') . 18.1 (C-
10·')', 22.2 (C-l ' ') , 26.3 (C-9") . 28.2 (C-6' ') , 41.3 (C-5 ' ' ) . 44.7 (C-3) ,
80.9 (C-2). , 95.9 (C-8) , 103.6 (C-4a) , 110.1 (C-6) . 115.1 (C-2') . 116.7 (C-
5'),. 119.7 (C-61) , 124.4 (C-2") , 125.9 (C-7 ' ' ) , 132.4 (C-l ') , 132.4 (Cᅳ
8 ' V) , 135.7 (C-31 ') , 146.9 (C-3') , 147.3 (C-4') , 162.8 (C-8a) , 162.9 (C-5) ,
166.4 (C-7) , 198.2 (C=0, C-4); EI MS. /z 424 [M]*; HRBI S. m/z 424.1889
(calcd for C25H28O642 .1886) .
[화학식 9]
Figure imgf000061_0001
화쁘 9〔.화학식 10]
(6-geranyl-4" ,5,7-tr ihydroxy-3' ,5'-dimet oxyf lavanone)： [ α】 -19 ( 0.74, CHC13)； UV (ΜθΟΗ) (log c ) 205 , 294 nm: IR ( Br) ¾χ 3446,
2923. 2852. 1636. 1457, 1117 cm-1; mp > 78*0； Ή NMR (500 MHz, acetone-d5) 6 1.43 (3H, s. H-10' ") , 1.49 (3H, s, Η-9'·) , 1.64 (3H. s , H- " ) . 1.83 (2H, m, H-51 ') , 1.93 (2H, m. H-6' ') , 2.59 (1H, dd, J = 2.8, 17.1 Hz. H-3b) . 3.06 (1H, dd, J = 13.0, 17.1 Hz, H-3a) , 3.14 (2H, d, J = 7.1 Hz. H-l " ) . 3.72 (3H, s, H-3' 0GH3) , 3.72 (3H, s, H-5' OCH3) , 4.95 (1H, t. H-7 " ) , 5.13 (1H, t, H-2 · " ) , 5.26 (1H, dd, / = 2.8, 13.0, H-2) , 5.93 (1H, s, H-8) . 6.73 (1H, s, H-2 ' ) , 6.73 (1H, s, H-6') . l3C NMR (125 MHz. acetone- ds) 16.6 (C-4* ' ) , 18.1 (C-10") , 22.0 (C-l' ') , 26.2 (C-9' ') . 27.9 CC-6' ') , 40.9 (C-5' ') , 44.4 (C-3) , 57.2 (ί¾¾-3') . 57.2 & -5') , 80.9 (C-2) , 95.8 (C-8) . 103.5 (C-4a) . 105.8 (C-2'), ■ 105.8 (C-6"), ICQ.5 (C-6) , 123.8 .(C-2' '), 125.6 (C-7' ') , 130.2 (C-l'), 132.0 (C-81 ') , 135.5 (C-3") . 137.7 (C-4') , 149.2 (C-3') , 149.2 (G-5') , 162.4 (C-8a) , 162.8 (C-5) , 165.1 (C-7), 197.7 (C=0, 0-4)： EI S m/z 342· fMj*: EIMS, m/z 468- W: HREIMS, m/z 468.2151 (calcd for C27H32O7468.2148) .
[화학식 10]
Figure imgf000062_0001
<실험예 1>뉴라미니데이즈 (neuraminidase) 활성억제 확인
상기 <실시예 3>에서 분리된 9개의 플라보노이드 (flavonoid) 화합물이 뉴라미니데이즈 (neuraminidase)에 대한 억제효과를 확인하기 위하여 형광분석 방법을 수행하였다. 또한， 33 페밀리에 속하는 뉴라미니데이즈는 시알릭산 잔기의 알파 23과 알파 28 글리코시딕 결합을 가수분해 시키는 효소를 이용하였다. 구체적으로， 상기 화합물의 뉴라미니데이즈 (neuraminidase)에 대한 IC50은 효소는 0.01 U/ml NeuraminidaseCEC. 3.2.1.18, C. perfringens, SIGMA, N2876) , 기질은 0.1 mM 아세테이트 버페 50 mM sodium acetate (pH 5.0)]에 흔합되어 있는 4-methyl umbel 1 i feryl-a-D-yV-acetylneuraminic acid (SIGMA, M8639) , 저해제들은 메탄올에 녹여 농도별로 준비하였다. 형광분석은 Spec t r aMax M3기기를 이용하여 365 ran에서 기저 (excitat ion)시키고 450 nm(gain 40 nm)에서 발광 (emission)되는 것올 관찰하였다. 반웅은 효소 (10 μ ) , 기질 (20 ≠), 저해제 (10 ≠), 아세테이 Η 버퍼 (160 fd) 총 200 ^의 용액을 96 웰플레이트 (SPL, life sciences, Korea)를 이용하여 활성분석을 수행하였다. 각기 다른 저해제의 농도에서 일어나는 저해반응의 초기속도를 폴랏트 (plot)하여 저해능을 평가하였다. IC50 값은 하기 [수학식 1]에 의해 계산되었다.
【수학식 1】
Figure imgf000063_0001
그 결과， 표 1에 나타난 바와 같이， 제라니레이트 프라보노아드 (geranylated flavonoid) (화합물 1-9)은 뉴라미니데이즈에 대해 높은 저해활성을 확인하였다. 화합물 1-3， 6, 8은 나노몰 수준의 IC50값을 나타내었다. 저해활성이 가장 우수한 화합물 8은 0.11 ± 0.003으로 가장 낮은
IC50 값을 나타내었으며， 다른 화합물들도 유의적으로 뉴라미니데이즈 활성 억제함을 확인하였다 (표 1) . 또한， 도 2에 나타낸 바와 같이， 참오동나무 (Paulowni a tomentosa) 열매 (frui t )에서 분리한 제라니레이트 플라보노이드 (화합물 1 내지 9)는 농도의존적으로 뉴라미니데이즈 활성 저해함을 확인하였다 (도 2) .
【표 1】
Figure imgf000064_0001
<실험예 2>뉴라미이데이즈 (neuraminidase) 저해 메커니즘의 분석 상기 <실험예 1> 의 결과에 따른 본 발명의 화합물들이 뉴라미니데이즈 (neuraminidase)의 활성을 어떻게 저해시키는지 기작을 알아보기 위하여 Lineweaver-Burk 및 Dixon plot을 수행하여 확인하였다ᅳ
구체적으로， 상기 <실험예 1>의 결과를 이용하여 다양한 농도의 기질 및 다양한 농도의 저해제에 의해서 반응물에서 일어나는 반웅을 형광의 발광 값으로 분석하였다. 데이터 분석은 20 분간 일어나는 형광 값의 변화 기울기로 실시하였고， 각 구간의 형광값 변화는 20 초 마다 측정하여， Lineweaver-Burk 및 Dixon plot으로 평가하였다. 그 결과， 도 3에 나타낸 바와 같이 효소농도와 저해제 농도를 달리하는 시험에서 각 변화들은 직선식을 보여주었고, 또한 각 직선들이 y 축의 동일 교점을 지나므로 모든 화합물들은 가역적 효소 저해제로 확인하였다 (도 3) . 또한， 도 4에 나타낸 바와 같이 , Lineweaver-Burk 및 Dixon plot에서 저해제의 농도 (1/[S] )에 따른 반웅속도 ( l/ [v] ) 직선들이 l/v(y 축)의 한점에서 만나는 것을 확인하였다. 따라서， Vmax는 변하지 않고 Km이 감소되는 전형적인 경재적 저해제로 확인하였다 (도 4) .
【산업상미용가능성】
. 본 발명은 참오동나무유래 제라닐레이티드 플라보노이드를 유효성분으로 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물에 관한 것으로서， 상기 참오동나무 추출물 및 이로부터 분리한 제라닐레이티드 풀라보노이드는 병원성 바이러스 및 박테리아 감염과 감염 후 수반되는 염증 생성에 중요한 역활을 담당하는 효소인 뉴라미니데이즈를 유의적으로 억제하는 효과를 나타내므로， 상기 참오동 나무 추출물 또는 이로부터 분리한 제라닐레이티드 플라보노이드는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
참오동나무 tomentosa) 추출물 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 (neuraminidase) 활성 억제용 약학적 조성물 .
【청구항 2】
제 1항에 있어， 상기 참오동나무 추출물은 물， 알코을 또는 이특의 흔합물로 추출되는 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물.
【청구항 3】
제 2항에 있어서, 상기 알코올은 내지 C2저급 알코올인 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물. [청구항 4】
제 3항에 있어서， 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물.
[청구항 5】
저 1 1항에 있어서, 상기 뉴라미니데이즈는 바이러스， 박테리아 또는 인간 유래인것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물.
【청구항 6】
제 5항에 있어서，상기 바이러스는 인플투엔자 A형 바이러스 (Influenza A virus subtype HlNl), 인플루엔자 B형 바이러스 (Influenza B virus subtype HlNl), 인풀루엔자 C형 바이러스 (Influenza C virus subtype HlNl)인 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성억제용 약학적 조성물. 【청구항 7】
제 5항에 있어서， 상기 박테리아는 클로스트리디움 퍼프린젠 ( C7osi i//iira perfringensY^ 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 꺽제용 약학적 조성물.
' 【청구항 8】
참오동나무 추출물을 추가적으로 유기용매로 분획하여 제조한 분획물을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물. 【청구항 9】
제 5항에 있어서， 상기 유기용매는 노르말-핵산, 에틸아세테이트 또는 노르말-부탄을인 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물. [청구항 10】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물:
[화학식 1] ·
Figure imgf000067_0001
(상기 화학식 1에서, R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, .또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는— 0H 이다) .
【청구항 11】
제 10 항에 있어서， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 참오동나무 추출물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물.
【청구항 12】
제 10항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물:
[화학식 2]
Figure imgf000068_0001
[화학식 3]
Figure imgf000068_0002
[화학식 4]
Figure imgf000069_0001
[화학식 5]
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
[화학식 7]
Figure imgf000069_0004
[화학식 8]
Figure imgf000070_0001
[화학식 9]
Figure imgf000070_0002
및
Figure imgf000070_0003
【청구항 13】
제 10 항에 있어서, 상기 뉴라미니데이즈는 인플루엔자 A형 바이러스 (Influenza A virus subtype H1N1), 인플루엔자 B형 바이러스 (Influenza B virus subtype HlNl)，클로스트리디움 퍼프린젠 (Clostridium perfringens)또는 인간에서 유래된 것을 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물. 【청구항 14】
참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 건강식품 조성물.
[청구항 15】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뉴라미니데이즈 활성 억제용 건강식품 조성물:
[화학식 1]
Figure imgf000071_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 -Η, -ΟΗ, . 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) . . ^
【청구항 16】
약학적으로 유효한 양의 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제 방법.
[청구항 17】
약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뉴라미니데이즈 활성 억제 방법 :
[화학식 1]
Figure imgf000072_0001
(상기 화학식 1에서, R1은 -H, -0H, 또는 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H，- 0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
[청구항 18】
제 17항에 있어서， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2내지 화학식 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것올 특징으로 하는 뉴라미니데이즈 활성 억제 방법:
[화학식 2]
Figure imgf000072_0002
[화학식 3]
Figure imgf000073_0001
4]
Figure imgf000073_0002
[화학식 5]
Figure imgf000073_0003
[화학식 6]
Figure imgf000073_0004
[화학식 7]
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
[화학식 9]
Figure imgf000074_0003
[화학식 10]
Figure imgf000074_0004
【청구항 19】
뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도. 【청구항 20】
뉴라미니데이즈 활성 억제 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도. '
【청구항 21】
뉴라미니데이즈 활성 억제용 약학적 조성물로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
[화학식 1]
Figure imgf000075_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H , -0H , 또는 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 -Η,-ΟΗ , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
【청구항 22】
뉴라미니데이즈 활성 억제 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
[화학식 1]
Figure imgf000076_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -0H, 또는 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -아1， 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η, -ΟΗ, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 또는 -0H 이다) .
【청구항 23】
참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료 약학적 조성물.
【청구항 24】
참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품 조성물.
【청구항 25】
약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure imgf000077_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H,-0H, 또는 CL-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다).
【청구항.26】
약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아 감염.질환 개선용 건강식품 조성물:
[화학식 1]
Figure imgf000077_0002
(상기 화학식 1에서， R1은 -0H, '또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -0H, 또는 d— 3와 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -H,-0H, 또는 CM의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 -H, 또는 -OH 이다). 【청구항 27】
참오동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하
또는 박해리아 감염 질환 치료 방법ᅳ
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 .이의 효성분으로 함유하는 바이러스 또는 박테리아
[화학식 1]
Figure imgf000078_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 C B의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R2는 -아1， 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R3은 -Η,-ΟΗ, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 -H, 또는 -0H 이다).
[청구항 29】
바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도.
【청구항 30】
바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식^으로 사용하기 위한 참오동나무 추출물 또는 이의 분획물의 용도. [청구항 31】
바이러스 또는 박테리아 감염 질환 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
[화학식 1]
Figure imgf000079_0001
(상기 화학식 1에서， R1은 -H, -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 -Η,-ΟΗ , 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R4는 -H, 또는 -0H 이다) .
【청구항 32】
바이러스 또는 박테리아 감염 질환 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
[화학식 1]
Figure imgf000080_0001
(상기 화학식 1에서, R1은 -H, -0H, 또는 (^-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R2는 -0H, 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 -Η,— 0H, 또는 Ci-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， R4는 -H, 또는 -0H 이다).
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