WO2014192737A1 - クロルフェニラミン又はその塩の安定化方法 - Google Patents

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WO2014192737A1
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chlorpheniramine
container
salt
wall surface
liquid agent
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根本　夫規子
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千寿製薬株式会社
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    • B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
    • B65D47/06—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages
    • B65D47/18—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages for discharging drops; Droppers

Definitions

  • the present invention relates to a product containing chlorpheniramine or a salt thereof and capable of stably maintaining a liquid agent having a pH of 7.0 or more. Furthermore, this invention relates to the stabilization method of the liquid agent containing chlorpheniramine or its salt, and pH 7.0 or more.
  • Chlorpheniramine or a salt thereof is known to have an antihistamine action and is used in medicines such as eye drops, nasal drops, external preparations for skin, and internal use.
  • chlorpheniramine or a salt thereof is used in medicines such as eye drops, nasal drops, external preparations for skin, and internal use.
  • many reports have been made on pharmaceutical technology using chlorpheniramine or a salt thereof.
  • Patent Document 1 The combined use of adapalene and chlorpheniramine maleate in an external preparation composition can improve the permeability of adapalene to the keratin and skin (Patent Document 2).
  • chlorpheniramine and pseudoephedrine It has been reported that the combined use can provide an excellent action for reducing and removing mucosal inflammatory symptoms (such as nasal congestion) (Patent Document 3).
  • a container for storing a medicine is required to stably maintain pharmacological components and additives over time.
  • a medicine is provided as a liquid, since the pharmacological components and additives contained in the medicine are always in contact with the inner wall of the container, the pharmacological ingredients and additives contained in the medicine are hardly absorbed by the container. It is important to design as follows.
  • Patent Document 4 reports that by mixing an organic amine with an aqueous liquid containing a drug that is easily adsorbed on a synthetic resin molded product, adsorption of the drug in the aqueous liquid to the synthetic resin molded product can be suppressed.
  • Patent Document 5 reports that it is possible to prevent adsorption of latanoplast to a plastic container by blending a nonionic surfactant with an ophthalmic solution composition containing latanoplast.
  • Patent Document 6 is an ophthalmic liquid composition filled in a single-use disposable plastic container, selected from the group consisting of an antihistamine, a vasoconstrictor, and an anti-inflammatory / astringent agent. It has been reported that by containing at least one pharmacological component and no preservative, and further setting the pH to p5-6, the pharmacological component is hardly adsorbed to the plastic container.
  • a plastic container equipped with a polyethylene nozzle is generally used as a container for storing a liquid agent. Accordingly, the present inventor changed the pH of a liquid preparation containing chlorpheniramine and / or a salt thereof into various plastic containers that are conventionally used, and stabilized the chlorpheniramine and / or the salt thereof.
  • chlorpheniramine and / or a salt thereof is adsorbed on a polyethylene nozzle, and the content of chlorpheniramine and / or the salt in the liquid preparation is We faced the unique challenge of declining.
  • chlorpheniramine and / or a salt thereof is set to a relatively low content, and thus a decrease in the content makes a significant decrease in pharmacological action based on chlorpheniramine or a salt thereof. There is a tendency, and it can be said that the solution of the problem is particularly important in the field of eye drops.
  • the present invention stably maintains chlorpheniramine and / or a salt thereof in a liquid preparation containing chlorpheniramine and / or a salt thereof and having a pH of 7.0 or more by suppressing adsorption of chlorpheniramine and / or a salt thereof to the container. It aims at providing the technology that can be done.
  • the present inventor made intensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • a container for containing a liquid agent containing chlorpheniramine and / or a salt thereof and having a pH of 7.0 or more the inner wall surface thereof is used.
  • a resin containing polybutylene terephthalate as the resin constituting the wall surface of the inner space of the extraction portion and / or the wall surface facing the outlet of the extraction portion in the lid portion. It has been found that the adsorption of chlorpheniramine and / or its salt can be suppressed and the content of chlorpheniramine and / or its salt in the liquid can be stably maintained.
  • the present invention has been completed based on such findings.
  • a solution containing chlorpheniramine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a pH of 7.0 or higher is a product containing chlorpheniramines contained in a container,
  • the container includes a container main body for storing the liquid agent, a pouring portion having a spout for pouring out the liquid agent accommodated in the container main body, and a lid portion for closing the spout.
  • At least one of the wall surface of the inner space of the extraction portion and the wall surface facing the outlet in the lid portion is made of a resin containing polybutylene terephthalate, Products containing chlorpheniramines.
  • Item 2 The chlorpheniramine-containing product according to Item 1, wherein the pouring part is a nozzle for pouring the liquid agent in the form of droplets, and the wall surface of the internal space of the nozzle is made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • Product. Item 3.
  • Item 3. The chlorpheniramine-containing product according to Item 1 or 2, wherein the container body is composed of a resin containing polyethylene terephthalate.
  • Item 4. Item 4.
  • Item 5. Item 5.
  • Item 6. The chlorpheniramine-containing product according to any one of Items 1 to 5, wherein the solution is an eye drop.
  • Item 7. A method for stabilizing a liquid preparation comprising chlorpheniramine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a pH of 7.0 or more, A liquid agent containing chlorpheniramine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is accommodated in a container in which at least a part of the region constituting the inner wall of the container is made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • the container includes a container main body for storing the liquid agent, a pouring portion having a spout for pouring out the liquid agent accommodated in the container main body, and a lid portion for closing the spout.
  • Item 10. The stabilization method according to any one of Items 7 to 9, wherein the container body is made of a resin containing polyethylene terephthalate.
  • Item 11 Item 11.
  • the stabilization method according to any one of Items 7 to 10 wherein the pH of the solution is 7.5 to 9.0.
  • chlorpheniramine and / or a salt thereof is contained in a liquid agent having a pH of 7.0 or more, and the adsorption of chlorpheniramine and / or a salt thereof to the container to be contained is suppressed over time. It can be held stably.
  • chlorpheniramine and / or a salt thereof can be adsorbed on the inner wall of the container to be stored, and a decrease in the content thereof can be avoided.
  • chlorpheniramine and / or a salt thereof is set to a relatively low content, reduction of the pharmacological action is inevitable due to storage.
  • it is possible to overcome such disadvantages of the prior art and even if it is provided as eye drops or nasal drops, the content of chlorpheniramine and / or a salt thereof is reduced. And can be stored in a state where its pharmacological action is stably maintained.
  • FIG. 1 shows a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container used in the present invention.
  • FIG. 2 shows a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • FIG. 3 shows a cross-sectional view of an example of an eye drop container used in the present invention.
  • FIG. 4 shows a cross-sectional view of an example of an eye drop container used in the present invention.
  • FIG. 5 shows a partially enlarged sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • FIG. 6 shows a cross-sectional view of one example of an eyewash container used in the present invention.
  • chlorpheniramine-containing product means a product in which a liquid agent containing chlorpheniramine and / or a salt thereof is contained in a container.
  • unit “w / v%” refers to a mass to volume percentage and is synonymous with g / 100 mL, and the unit “w / w%” refers to a mass percentage and represents weight. It is synonymous with%.
  • Chlorpheniramine-containing product contains chlorpheniramine and / or a salt thereof, and has a pH of 7.0 or more. Or the wall surface which opposes the spout of a pouring part in the cover part is accommodated in the container comprised with the polybutylene terephthalate, It is characterized by the above-mentioned.
  • the chlorpheniramine-containing product of the present invention will be described in detail.
  • chlorpheniramine-containing product of the present invention contains chlorpheniramine and / or a salt thereof.
  • Chlorpheniramine also called 3- (4-chlorophenyl) -N, N-dimethyl-3-pyridin-2-yl-propan-1-amine, is a compound known as an antihistamine.
  • the salt of chlorpheniramine is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • examples thereof include organic acid salts such as maleate and fumarate; inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfate, and the like. Can be mentioned.
  • these chlorpheniramine salts maleate is preferable.
  • chlorpheniramine and / or a salt thereof may be in the form of a solvate such as a hydrate, and may be either d-form or dl-form.
  • chlorpheniramine and a salt thereof one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • chlorpheniramine and salts thereof a salt of chlorpheniramine is preferable, and chlorpheniramine maleate is more preferable.
  • the content of chlorpheniramine and / or a salt thereof in the liquid used in the present invention is not particularly limited and may be appropriately set according to the use of the liquid, for example, 0.0006 to 0.00. 2 w / v%, preferably 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.001 to 0.03 w / v%, still more preferably 0.006 to 0.03 w / v%.
  • the pH of the liquid used in the present invention is set to 7.0 or higher.
  • a solution containing chlorpheniramine and / or a salt thereof when the pH of a solution containing chlorpheniramine and / or a salt thereof is set to 7.0 or higher, the adsorbing action of chlorpheniramine and / or a salt thereof on the wall surface of a conventionally used container Although it is expressed, in the present invention, even when the pH is set to 7.0 or higher, adsorption of chlorpheniramine and / or a salt thereof to the wall surface of the container can be suppressed and the content can be stably maintained. it can.
  • the pH of the solution is preferably set to 7.5 or higher, more preferably 8.0 or higher, chlorpheniramine and / or a salt thereof is adsorbed on the wall of the container. Is sufficiently suppressed, and chlorpheniramine and / or a salt thereof can be stably maintained.
  • the specific range of the pH of the liquid used in the present invention is 7.0 to 9.0, more preferably 7.5 to 9.0, and particularly preferably 8. 0 to 9.0.
  • the liquid agent used in the present invention may be adjusted to the pH by, for example, adding a pH adjusting agent.
  • a pH adjusting agent examples include alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; acids such as acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and tartaric acid. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • the liquid agent used in the present invention can contain other pharmacological components in addition to the above-mentioned components depending on its use.
  • the pharmacological component used is not particularly limited, but for example, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, chemotherapeutic drugs, antibacterial drugs, antiviral drugs, hormone drugs, vitamin drugs, anti-cataract drugs, angiogenesis inhibitors, immunity Suppressor, protease inhibitor, aldose reductase inhibitor, antihistamine, antiallergic agent, anxiety agent, antipsychotic agent, antibiotic, antitumor agent, antihyperlipidemic agent, antitussive / an expectorant, muscle relaxant, anti Antiepileptic drugs, antiulcer drugs, antidepressants, cardiotonic drugs, arrhythmia drugs, vasodilators, hypertension diuretics, antidiabetic drugs, antituberculosis drugs, anesthetic antagonists, skin disease drugs, dental and oral drugs, diagnostic It can be used by appropriately selecting from conventionally known pharmac
  • a liquid preparation used in the ophthalmic or otolaryngological field such as eye drops, eye wash, nasal drops, ear drops, pranoprofen, dipotassium glycyrrhizinate, Allantoin, epsilon aminocaproic acid, bromfenac, ketorolac tromethamine, nepafenac, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme hydrochloride and other antihistamines such as diphenhydramine hydrochloride; cromoglycic acid Antiallergic agents such as sodium, ketotifen fumarate, acitazanolast, amlexanox, pemirolast potassium, tranilast, ibudilast, levocabastine hydrochloride, olopatadine hydrochlor
  • the content of these pharmacological components is appropriately set according to the type of pharmacological component and the use of the liquid agent.
  • liquid agent used in the present invention if necessary, a buffer, an isotonic agent, a solubilizing agent, a viscous base, a chelating agent, a cooling agent, an antiseptic, a stable agent
  • a buffer an isotonic agent, a solubilizing agent, a viscous base, a chelating agent, a cooling agent, an antiseptic, a stable agent
  • additives such as an agent and surfactant.
  • buffer examples include phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartaric acid buffer, acetate buffer, Tris buffer, amino acid, and the like. These buffering agents may be used alone or in combination of two or more.
  • isotonic agent examples include saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol; salts such as sodium chloride; boric acid and the like. These isotonic agents may be used alone or in combination of two or more.
  • solubilizer examples include nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, tyloxapol, and pluronic; polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol. These solubilizers may be used alone or in combination of two or more.
  • viscous base examples include water-soluble polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate; hypromellose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Examples thereof include celluloses such as methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose. These viscous bases may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • water-soluble polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate; hypromellose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Examples thereof include celluloses such as methyl
  • chelating agents examples include edetic acid, citric acid, succinic acid, ascorbic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, polyphosphoric acid, metaphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, and the like. And pharmaceutically acceptable. These chelating agents may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • Examples of the refreshing agent include l-menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil. These refreshing agents may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the preservative include sorbic acid or a salt thereof, benzoic acid or a salt thereof, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorohexidine gluconate, boric acid, dehydroacetic acid or Examples thereof include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormetaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal, dibutylhydroxytoluene, and polyhexanide hydrochloride. These preservatives may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • stabilizer examples include polyvinyl pyrrolidone, sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, edetate, taurine, tocopherol, dibutylhydroxytoluene and the like. These stabilizers may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • surfactant examples include nonionic surfactants such as tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, octoxynol; alkyldiaminoethylglycine, Amphoteric surfactants such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine; anionic surfactants such as alkyl sulfate, N-acyl taurate, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, polyoxyethylene alkyl ether sulfate; alkyl pyridinium salts; And cationic surfactants such as alkylamine salts. These surfactants may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • nonionic surfactants such as tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty
  • the concentration of these additives is appropriately set according to the type of additive and the use of the liquid agent.
  • the form of the liquid used in the present invention is not limited as long as it contains water as a base.
  • it may be in the form of an aqueous solution, a suspension, an emulsion, etc. Can be mentioned.
  • liquid agent used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include pharmaceuticals and contact lens care products.
  • pharmaceuticals include ophthalmic solutions such as eye drops (including eye drops for contact lenses that can be instilled even when wearing contact lenses), eye wash, etc .; ophthalmic and nasal solutions such as nasal drops and ear drops An internal preparation, an injection, an external preparation and the like.
  • contact lens care products include contact lens mounting liquids, contact lens multipurpose solutions, and the like.
  • ophthalmic solutions, otolaryngological solutions, and contact lens care products are often set to a relatively low content of chlorpheniramine and / or a salt thereof, particularly in eye drops. Even if the content of chlorpheniramine and / or a salt thereof is slightly reduced, there is a specific problem that the pharmacological action is greatly affected.
  • it is excellent in the effect of stably maintaining the content of chlorpheniramine and / or a salt thereof, and the content of chlorpheniramine and / or a salt thereof is set to a relatively low content. Even if it is a liquid agent, the pharmacological action can be stably maintained over time.
  • preferred examples of the liquid used in the present invention include ophthalmic liquids, otolaryngological liquids, and contact lens care products, and particularly preferably eye drops.
  • liquid agent used in the present invention may be a multi-dose type that is filled with a plurality of use amounts and is used repeatedly, or a unit dose that is filled with a single use amount and used up once. It may be a mold.
  • the liquid agent used in the present invention may be produced according to a known preparation method according to the form, use, etc., for example, in the case of a medicine, it is described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Can be manufactured using the same method.
  • the chlorpheniramine-containing product of the present invention is provided with a container body, an extraction part, and a lid part for containing the liquid agent, and is dispensed at the wall surface and / or the lid part of the internal space of the extraction part.
  • a container having a wall surface facing the spout of the portion made of a resin containing polybutylene terephthalate is used.
  • the container main body which comprises the said container is a site
  • the shape and size of the container main body are not particularly limited, and are appropriately set according to the type of liquid agent to be stored.
  • the pouring part constituting the container has an internal space that communicates between the container main body and the outside of the container main body, and includes a pouring outlet for pouring the liquid agent contained in the container main body.
  • the outlet is provided so as to communicate with the opening of the container main body, and the liquid agent accommodated in the container main body is a part that is poured out (discharged) from the pouring outlet to the outside of the container through the internal space.
  • the structure is not particularly limited as long as the dispensing unit is configured so that the liquid agent accommodated in the container body can be poured out of the container body from the spout, and for example, the liquid agent is in the form of droplets.
  • the pouring part is preferably a nozzle configured to pour out the liquid agent in the form of droplets.
  • pouring part may be provided with the inside stopper like an inside stopper nozzle or a perforated inside stopper, for example.
  • a part or all of the pouring part may be formed integrally with the container body. Moreover, the said extraction
  • the lid part constituting the container is a part that closes the spout.
  • the said lid part should just be equipped with the structure fitted with the container main body and / or the spout. More specifically, when the chlorpheniramine-containing product of the present invention is a multi-dose type, it may have a structure that can be detachably fitted to the container body and / or the spout. When the chlorpheniramine-containing product is a unit dose type, it may have a structure that is detachably fitted from the container body and / or the spout.
  • the lid portion that is detachably attached to the container main body and / or the extraction portion by screw fitting.
  • the lid and the container main body and / or the extraction portion are detachably attached by screw fitting, the lid is provided with a screw portion that is screwed with the screw portion of the container main body and / or the extraction portion. Just do it.
  • the shape of the container is appropriately set according to the use of the chlorpheniramine-containing product to be accommodated. Specifically, an eye drop container, an eye wash container, an nasal drop container, etc. are mentioned.
  • FIGS. 1-10 Examples of specific embodiments of containers used in the present invention are shown in FIGS.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container
  • FIG. 2 is a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • a dispensing part 2 capable of dispensing the liquid agent in the form of droplets is inserted into the lumen of the opening of the container body 1, and a lid 3 is further attached to the container body 1. It is detachably attached by screw fitting, and the spout of the spout part 2 is blocked.
  • the liquid agent accommodated in the container body 1 is poured out of the container from the spout via the internal space 4 of the pouring part 2.
  • the eye drop container shown in FIG. 1 may be used for accommodating a unit dose type liquid agent, but is preferably used for accommodating a multi dose type liquid agent.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container.
  • the container main body 1 and the extraction portion 2 are integrally formed of the same material regardless of adhesion or mechanical joining, and the internal space 4 of the extraction portion 2 is interposed.
  • the liquid agent can be poured out of the container from the spout.
  • the lid is omitted and a virtual line (dotted line) is inserted for convenience.
  • the container member below the virtual line corresponds to the container body 1, and the container member above the virtual line corresponds to the extraction part 2.
  • the eye drop container shown in FIG. 3 may be used for accommodating a unit dose type liquid agent, but is preferably used for accommodating a multi dose type liquid agent.
  • FIG. 4 is a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container
  • FIG. 5 is a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG.
  • the container main body 1, the extraction part 2, and the cover part 3 are integrally molded.
  • the pouring part 2 and the lid part 3 are connected, the liquid agent accommodated in the container main body 1 is discharged through the internal space 4 of the pouring part 2 by separating them when used.
  • the eye drop container shown in FIG. 4 is suitably used for housing a unit dose type liquid agent.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view of the eyewash container.
  • a part of the container body 1 and the extraction part 2 are integrally formed.
  • the said liquid agent accommodated in the container main body 1 is poured out of a container from a spout via the internal space 4 of the extraction
  • FIG. 6 a virtual line (dotted line) is inserted for convenience.
  • FIG. 1 to 6 show specific embodiments of the eye drop container and the eye wash container.
  • the present invention is not limited to these structures and shapes, and a container other than the eye drop container and the eye wash container may be used. It can be used as long as it has the features of
  • the “wall surface facing the spout in the lid” corresponds to the inner wall portion of the lid that covers the spout when the lid is attached to the container body and / or the spout.
  • the surface portion indicated by reference numeral 5 corresponds to the “wall surface of the internal space of the extraction portion”
  • the surface portion indicated by reference numeral 6 is “the lid”. It corresponds to “a wall surface facing the spout” in the section.
  • the resin containing polybutylene terephthalate constitutes the wall surface of the inner space of the pouring portion and / or the wall surface facing the pouring outlet of the pouring portion in the lid portion, thereby allowing chlorpheniramine and / or a salt thereof to be formed. Adsorption and accumulation on the extraction part and / or the lid part can be effectively suppressed, and the content of chlorpheniramine and / or a salt thereof in the liquid can be stably maintained.
  • the resin constituting the wall surface of the internal space of the pouring portion and / or the wall surface facing the pouring port of the pouring portion in the lid portion may be made of polybutylene terephthalate alone, and polybutylene terephthalate and It may consist of a blend polymer with another polymer.
  • a blend polymer of polybutylene terephthalate and another polymer is used as the resin constituting the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the wall surface and / or the lid part of the pouring part, the effect of the present invention is exhibited.
  • the mixing ratio is not particularly limited, but the polybutylene terephthalate is 50 w / w% or more, preferably 70 w / w% or more, more preferably 90 w / w% or more, based on the total amount of the blend polymer. It is desirable to occupy.
  • At least one of the wall surface of the internal space of the pouring part and the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part may contain polybutylene terephthalate.
  • a pouring part for example, a nozzle configured so that the liquid agent is dropped in the form of droplets
  • chlorpheniramine and / or a salt thereof From the standpoint of effectively suppressing a decrease in content, at least the wall surface of the inner space of the pouring part is preferably made of a resin containing polybutylene terephthalate, and the wall surface of the inner space of the pouring part and the lid It is more preferable that both the outlet and the wall surface facing the outlet of the outlet are made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • the wall surface facing the pouring port of the pouring part is made of a resin containing polybutylene terephthalate, and the wall surface of the inner space of the pouring part and the wall surface facing the pouring port of the pouring part at the lid part More preferably, both are made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • the wall surface of the internal space of the pouring part and / or the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part is made of resin containing polybutylene terephthalate
  • the portions other than these wall surfaces may be made of a resin containing polybutylene terephthalate, or may be made of a material other than polybutylene terephthalate.
  • the container main body is made of the same resin as the pouring part.
  • the container body when the container is attached by inserting the extraction portion into the lumen of the opening of the container body, the container body may be made of either glass or plastic, preferably Is made of plastic.
  • the type of resin forming the container body is not particularly limited, and examples thereof include polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, and the like. It is done.
  • polyethylene terephthalate can suppress adsorption of chlorpheniramine and / or a salt thereof while having excellent moldability, it is suitably used as a resin for forming a container body.
  • the stabilization method of the present invention is a method for stabilizing a liquid preparation containing chlorpheniramine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a pH of 7.0 or more. At least a part of the region constituting the inner wall is housed in a container made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • the “solution containing chlorpheniramine and / or a salt thereof and having a pH of 7.0 or more” used in the stabilization method of the present invention is the same as the solution used in the chlorpheniramine-containing product. It is.
  • the container used in the stabilization method of the present invention is a container in which at least a part of the region constituting the inner wall of the container is made of a resin containing polybutylene terephthalate.
  • the region constituting the inner wall of the container is a wall surface region that forms the inner space of the container that stores the liquid agent.
  • the inner wall surface of the container body, the inner wall surface of the pouring portion, and the inner wall surface of the lid portion Formed by. That is, in the container used in the stabilization method of the present invention, at least a part of the inner wall surface of the container body, the inner wall surface of the pouring part, and the inner wall surface of the lid part is made of a resin containing polybutylene terephthalate. It only has to be.
  • the inner wall surface of the extraction part is a wall surface part of the internal space of the extraction part. Further, the inner wall surface of the lid portion is a wall surface region of the lid portion facing the spout port of the extraction portion.
  • the structural structure of the container main body, the dispensing part, and the lid part is as described in the “Container” column of “1. Product containing chlorpheniramines”.
  • the container used in the stabilization method of the present invention may be formed of a resin containing the polymer in at least a part of the region constituting the inner wall of the container, but is preferably used in the chlorpheniramine-containing product.
  • a container may be formed of a resin containing the polymer in at least a part of the region constituting the inner wall of the container, but is preferably used in the chlorpheniramine-containing product.
  • the stabilization method of the present invention contains chlorpheniramine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is effective in reducing the content of chlorpheniramine and / or a salt thereof in a liquid preparation having a pH of 7.0 or more. Since the storage stability of chlorpheniramine and / or its salt can be improved, it can also be implemented as a storage method for the solution.
  • chlorpheniramine maleate manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.
  • Test Example 1 Evaluation of adsorptivity of chlorpheniramine maleate (examination of influence of pH) Changes over time in the content of chlorpheniramine maleate when the solutions shown in Tables 2 and 3 were prepared, stored in various containers and stored were measured. Specifically, liquid preparations shown in Tables 2 and 3 were prepared according to a conventional method, stored in each container shown in Table 1, sealed, and stored by standing at 50 ° C. for 8 weeks. . At that time, in the case of containers 1 and 3, the capacity of the liquid agent was 10 mL, and in the case of container 2, the capacity of the liquid agent was 5 mL.
  • container 3 In the case of containers 1 and 3, during storage, the container was left standing in an inverted state so that the lid portion was the bottom surface and the bottom of the container body was the top surface. Chlorpheniramine after storage by sampling the liquid in the container before the start of storage, and 8 weeks after the start of storage, and measuring the content of chlorpheniramine maleate in the liquid by HPLC The maleate residual rate (%) was calculated.
  • the container 3 is an example of a conventional eye drop container. Further, it is known that glass generally does not adsorb drugs, and container 2 is an example of a container in which chlorpheniramine maleate is difficult to adsorb.
  • Results obtained are shown in Tables 2 and 3. From this result, in the liquid agent accommodated in the container 3 equipped with a polyethylene nozzle, when the pH was 6.5 or less, the content of chlorpheniramine maleate was not observed to be lowered and could be stably maintained. When the value is 7.0 or more, the content of chlorpheniramine maleate is reduced, particularly when the pH is 8.0 or more. On the other hand, in the liquid agent accommodated in the container 1 equipped with the nozzle made of polybutylene terephthalate, the decrease in the content of chlorpheniramine maleate was sufficiently suppressed even when the pH was 7.0 or more. .
  • Test Example 2 Evaluation of adsorptivity of chlorpheniramine maleate (examination of effects of other components)
  • the liquid preparations shown in Tables 4 and 5 were prepared according to a conventional method, and the residual rate of chlorpheniramine maleate when stored in each container shown in Table 1 was measured in the same manner as in Test Example 1. .
  • the storage period at 50 ° C. was set to 4 weeks.
  • Test Example 3 Evaluation of adsorptivity of chlorpheniramine maleate (examination of effects of other components, content of chlorpheniramine maleate)
  • the liquid agent shown in Table 6 was prepared according to a conventional method, and the residual ratio of chlorpheniramine maleate when stored in each container shown in Table 1 was measured in the same manner as in Test Example 1. In this test, the storage period at 50 ° C. was set to 4 weeks.
  • Table 6 shows the obtained results. From this result, pranoprofen can be added or chlorpheniramine maleate can be changed from a low content to a high content in liquids containing chlorpheniramine maleate and pH of 7 or higher. However, when it accommodated in the container 1 equipped with the nozzle made from polybutylene terephthalate, it was confirmed that the fall of content of chlorpheniramine maleate can fully be suppressed.
  • Reference Test Example 1 Evaluation of adsorptivity of pharmacological components other than chlorpheniramine maleate According to a conventional method, a liquid preparation shown in Table 7 was prepared and accommodated in each container shown in Table 1 in the same manner as in Test Example 1. The content of each pharmacological component (dibucaine hydrochloride, naphazoline hydrochloride, pyridoxine hydrochloride) was measured by HPLC to determine the residual rate. In this test, the storage period at 50 ° C. was set to 2 weeks.
  • Table 7 shows the obtained results.
  • dibucaine hydrochloride did not dissolve but became cloudy.
  • the residual ratio of naphazoline hydrochloride was significantly reduced even if it was contained in any container.
  • the residual rate of pyridoxine hydrochloride was maintained high even if it was contained in any container, and the problem of adsorption to the container was not recognized.
  • the characteristic that the pharmacological component in the solution having a pH of 7.0 or higher is adsorbed in a container equipped with a polyethylene nozzle, but not adsorbed in a container equipped with a polybutylene terephthalate nozzle is chlorpheniramine maleic acid. It was confirmed to be a unique characteristic observed in salt.
  • Reference Test Example 2 Evaluation of Fat-soluble Antioxidant About the adsorptivity of fat-soluble antioxidant (butylhydroxyanisole) to polyethylene or polybutylene terephthalate in the state where the solution shown in Table 8 is prepared and in contact with the solution. Evaluation was performed. Specifically, in a glass ampoule container containing 6 mL of liquid agent, a polyethylene nozzle (nozzle for low-density polyethylene resin eye drops container; trade name “Novatech (registered trademark) LD LJ808”, manufactured by Nippon Polyethylene Co., Ltd.
  • polybutylene terephthalate nozzle nozzle for eye drops; trade name “Novaduran (registered trademark) 5010R5X”, manufactured by Mitsubishi Engineering Plastics
  • nozzle for eye drops trade name “Novaduran (registered trademark) 5010R5X”, manufactured by Mitsubishi Engineering Plastics
  • the nozzle was immersed in the liquid, and allowed to stand at 50 ° C. for 2 weeks.
  • the sealed glass ampoule container was opened, and the fat-soluble antioxidant content in the solution was measured by HPLC to calculate the residual ratio (%) of the fat-soluble antioxidant after storage. For comparison, a test was performed in the same manner as described above without inserting a nozzle.

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Abstract

　本発明の目的は、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤において、クロルフェニラミン及び／又はその塩が容器に吸着するのを抑制して安定に維持できる技術を提供することである。　クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤について、収容する容器として、その内壁面（注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面等）を構成する樹脂として、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂を採用することにより、当該内壁面へのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制して、液剤中のクロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量を安定に保持できる。

Description

クロルフェニラミン又はその塩の安定化方法
　本発明は、クロルフェニラミン又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上の液剤を安定に維持できる製品に関する。更に、本発明は、クロルフェニラミン又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上の液剤の安定化方法に関する。
　クロルフェニラミン又はその塩は、抗ヒスタミン作用があることが知られており、点眼剤、点鼻剤、皮膚外用剤、内服剤等の医薬に使用されている。従来、クロルフェニラミン又はその塩を利用した製剤技術については多くの報告がなされている。例えば、眼粘膜または鼻粘膜局所用水性液剤においてクロルフェニラミン又はその塩とプラノプロフェン又はその塩を併用することによって、優れた抗炎症作用及び鎮痒作用を備えさせ得ること（特許文献１）、外用剤組成物においてアダパレンとマレイン酸クロルフェニラミンを併用することによって、アダパレンの角質や皮膚への浸透性を向上させ得ること（特許文献２）、感冒用組成物において、クロルフェニラミンとプソイドエフェドリンを併用することによって、優れた粘膜の炎症症状（鼻閉など）の軽減・除去作用を備えさせ得ること（特許文献３）等が報告されている。
　一方、医薬を収容する容器は、薬理成分や添加剤を経時的に安定に維持させることが求められる。とりわけ、医薬を液剤として提供する場合には、医薬に含まれる薬理成分や添加剤が容器の内壁と常に接触する状態になるため、医薬に含まれる薬理成分や添加剤が容器に吸着され難くなるように設計することが重要になる。
　これまでに、プラスチック製容器に薬理成分が吸着し難くなるような製剤技術が種々検討されている。例えば、特許文献４には、合成樹脂成形物に吸着しやすい薬物を含有する水性液剤に有機アミンを配合することによって、水性液剤中の当該薬物の合成樹脂成形物への吸着を抑制できることが報告されている。また、特許文献５には、ラタノプラストを含む点眼液組成物に非イオン性界面活性剤を配合することによって、ラタノプラストのプラスチック容器への吸着を防止できることが報告されている。更に、特許文献６には、１回の使用で使い捨てるタイプのプラスチックス製容器に充填する眼科用液剤組成物であって、抗ヒスタミン剤、血管収縮剤および消炎・収斂剤からなる群より選択される少なくとも１種の薬理成分を含有し、かつ防腐剤を含有せず、更にｐＨをｐ５～６に設定することによって、プラスチックス製容器に当該薬理成分が吸着し難くなることが報告されている。
　しかしながら、中性からアルカリ性を示す液剤中でのクロルフェニラミン及び／又はその塩が示すプラスチック容器への吸着特性については報告されておらず、従来技術では、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含み、且つ中性からアルカリ性を示す液剤において、クロルフェニラミン及び／又はその塩をプラスチック容器内で安定に維持させるための技術については確立できていないのが現状である。
特開２００２－１９３８０５号公報 特開２００８－１３７９３６号公報 特開２００２－３３２２２９号公報 特開２００７－１１９４２２号公報 国際公開第２００８／９６８０４号パンフレット 特開２００２－２４９４４５号公報
　医薬分野において、液剤を収容する容器として、ポリエチレン製ノズルが装着されたプラスチック製容器が一般的に使用されている。そこで、本発明者は、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含む液剤のｐＨを種々変えて、従来一般的に使用されているプラスチック製容器に収容し、クロルフェニラミン及び／又はその塩の安定性について評価したところ、ｐＨを７．０以上に設定した液剤では、クロルフェニラミン及び／又はその塩が、ポリエチレン製ノズルに吸着し、液剤中のクロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量が低下するという特有の課題に直面した。特に、点眼剤では、クロルフェニラミン及び／又はその塩は比較的低含有量に設定されているため、その含有量の低下は、クロルフェニラミン又はその塩に基づく薬理作用の低下を顕著にする傾向があり、前記課題の解決は点眼剤の分野ではとりわけ重要といえる。
　そこで、本発明は、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤において、クロルフェニラミン及び／又はその塩が容器に吸着するのを抑制して安定に維持できる技術を提供することを目的とする。
　本発明者は、前記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤について、収容する容器として、その内壁面（注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面等）を構成する樹脂として、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂を採用することにより、当該内壁面へのクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制して、液剤中のクロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量を安定に保持できることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様のクロルフェニラミン又はその塩含有製品、及び安定化方法を提供する。
項１．　クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤が、容器に収容されてなるクロルフェニラミン類含有製品であって、
　前記容器が、前記液剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
クロルフェニラミン類含有製品。
項２．　前記注出部が、前記液剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、項１に記載のクロルフェニラミン類含有製品。
項３．　前記容器本体が、ポリエチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、項１又は２に記載のクロルフェニラミン類含有製品。
項４．　前記液剤のｐＨが７．５～９．０である、項１～３のいずれかに記載のクロルフェニラミン類含有製品。
項５．　前記液剤に、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩が０．０００６～０．２ｗ/ｖ％含まれる、項１～４のいずれかに記載のクロルフェニラミン類含有製品。
項６．　前記液剤が点眼剤である、項１～５のいずれかに記載のクロルフェニラミン類含有製品。
項７．　クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤の安定化方法であって、
　容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている容器に、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する液剤を収容することを特徴とする、
安定化方法。
項８．　前記容器が、前記液剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、項７に記載の安定化方法。
項９．　前記注出部が、前記液剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、項７又は８に記載の安定化方法。
項１０．　前記容器本体が、ポリエチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、項７～９のいずれかに記載の安定化方法。
項１１．　前記液剤のｐＨが７．５～９．０である、項７～１０のいずれかに記載の安定化方法。
項１２．　前記液剤に、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩が０．０００６～０．２ｗ/ｖ％含まれる、項７～１１のいずれかに記載の安定化方法。
項１３．　前記液剤が点眼剤である、項７～１２のいずれかに記載の安定化方法。
　本発明によれば、クロルフェニラミン及び／又はその塩をｐＨ７．０以上の液剤に含んでいながら、収容する容器にクロルフェニラミン及び／又はその塩が吸着するのを抑制して経時的に安定に保持することができる。
　また、従来技術を駆使しても、ｐＨが７．０以上である液剤では、収容する容器の内壁にクロルフェニラミン及び／又はその塩が吸着して、その含有量の低下を避けることができず、特に、クロルフェニラミン及び／又はその塩が比較的低含量に設定されている点眼剤や点鼻剤等では、保存によって薬理作用の低減が不可避であった。これに対して、本発明によれば、このような従来技術の欠点を克服できており、点眼剤や点鼻剤等として提供しても、クロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量の低下を抑制し、その薬理作用を安定に維持した状態で保存することができる。
図１には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。 図２には、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。 図３には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。 図４には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。 図５には、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。 図６には、本発明で使用される洗眼容器の一態様例について、その断面図を示す。
　本明細書において、クロルフェニラミン及び／又はその塩の「安定化」又は「安定性」とは、液剤中のクロルフェニラミン又はその塩の含有量が経時的に低下するのを抑制し、当該含有量を安定に保持させること、又はその特性を意味する。また、本明細書において、「クロルフェニラミン類含有製品」は、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する液剤が容器に収容された状態にあるものを意味する。また、本明細書において、単位「ｗ/ｖ％」とは、質量対容量百分率を指し、ｇ/１００ｍＬと同義であり、単位「ｗ/ｗ％」とは、質量百分率のことを指し、重量％と同義である。
１．クロルフェニラミン類含有製品
　本発明のクロルフェニラミン類含有製品は、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤が、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面がポリブチレンテレフタレートで構成された容器に収容されていることを特徴とする。以下、本発明のクロルフェニラミン類含有製品について、詳述する。
液剤
　本発明のクロルフェニラミン類含有製品において、容器に収容する液剤は、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有する。クロルフェニラミンは、３－（４－クロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ピリジン－２－イル－プロパン－１－アミンとも称され、抗ヒスタミン剤として公知の化合物である。
　クロルフェニラミンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩の中でも、好ましくはマレイン酸塩が挙げられる。
　また、クロルフェニラミン及び／又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、またｄ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。
　本発明に使用される液剤において、クロルフェニラミン及びその塩の内、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。クロルフェニラミン及びその塩の中でも、好ましくはクロルフェニラミンの塩、更に好ましくはクロルフェニラミンマレイン酸塩が挙げられる。
　本発明に使用される液剤におけるクロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、当該液剤の用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０００６～０．２ｗ/ｖ％、好ましくは０．００１～０．１ｗ/ｖ％、より好ましくは０．００１～０．０３ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．００６～０．０３ｗ/ｖ％が挙げられる。
　本発明に使用される液剤は、ｐＨが７．０以上に設定される。従来の技術では、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含む液剤においてｐＨを７．０以上に設定すると、従来汎用されている容器の壁面に対してクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着作用が発現するが、本発明では、ｐＨを７．０以上に設定しても、クロルフェニラミン及び／又はその塩の容器の壁面への吸着を抑制して、その含有量を安定に保持させることができる。
　また、クロルフェニラミン及び／又はその塩を含む液剤において、ｐＨが高くなる程、従来使用されている容器の壁面に対してクロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着作用が顕著になる傾向が認められる。これに対して、本発明によれば、液剤のｐＨを好ましくは７．５以上、更に好ましくは８．０以上に設定しても、クロルフェニラミン及び／又はその塩の容器の壁面への吸着を十分に抑制し、クロルフェニラミン及び／又はその塩を安定に維持させることが可能になっている。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明で使用される液剤のｐＨの具体的範囲として、７．０～９．０、更に好ましくは７．５～９．０、特に好ましくは８．０～９．０が挙げられる。
　本発明に使用される液剤を前記ｐＨに調整するには、例えば、ｐＨ調整剤を添加することにより行えばよい。ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ；酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、酒石酸等の酸が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明に使用される液剤は、前記成分の他に、その用途等に応じて、他の薬理成分を含有することができる。使用される薬理成分については、特に制限されないが、例えば、抗炎症薬、消炎鎮痛薬、化学療法薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ホルモン薬、ビタミン薬、抗白内障薬、血管新生抑制薬、免疫抑制薬、プロテアーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、不安薬、抗精神薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、鎮咳・去痰薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、高圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗結核薬、麻酔拮抗薬、皮膚疾患用薬、歯科口腔用薬、診断用薬、公衆衛生用薬等の従来公知の薬理成分から適宜選択して用いることができる。
　これらの薬理成分の中でも、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤等の眼科又は耳鼻科分野で使用される液剤である場合の具体例としては、プラノプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸、ブロムフェナク、ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、ベルベリン塩化物、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等の消炎剤；ジフェンヒドラミン塩酸塩等の抗ヒスタミン剤；クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェンフマル酸塩、アシタザノラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム、トラニラスト、イブジラスト、レボカバスチン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩等の抗アレルギー剤；ノルフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、ガチフロキサシン等の抗菌剤；アスコルビン酸、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等のビタミン類；アスパラギン酸、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、ネオスチグミンメチル硫酸塩等の抗コリンエステラーゼ剤；ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニレフリン、ｄｌ－メチルエフェドリン等の血管収縮剤；ヒアルロン酸ナトリウム等の角結膜上皮障害治療薬；スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファエチドール、スルファメトミジン、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、フタリルスルファチアゾール、スクシニルスルファチアゾール等のサルファ剤等が挙げられる。ここで例示する化合物は、薬学的に許容されることを限度として、塩の形態であってもよく、また他の塩の形態であってもよい。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの薬理成分の含有量については、薬理成分の種類や液剤の用途等に応じて適宜設定される。
　また、本発明で使用される液剤には、前記成分の他に、必要に応じて、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘性基剤、キレート剤、清涼化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤等の添加剤を含有してもよい。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；ホウ酸等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニック等の非イオン性界面活性剤；グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が挙げられる。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　粘性基剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘性基剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　キレート剤としては、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、1-ヒドロキシエタン-1，1-ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、これらの薬学的に許容される等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　清涼化剤としては、例えば、l－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　防腐剤としては、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン、塩酸ポリヘキサニド等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸塩、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　界面活性剤としては、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの添加剤の濃度については、添加剤の種類や液剤の用途等に応じて適宜設定される。
　本発明で使用される液剤の形態としては、水を基剤として含むものであればよく、例えば、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状が挙げられる。
　本発明で使用される液剤の用途についても、特に制限されず、例えば、医薬、コンタクトレンズケア用品等が挙げられる。医薬としては、具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用時でも点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤等の眼科用液剤；点鼻剤、点耳剤等の耳鼻科用液剤；内服剤、注射剤、外用剤等が挙げられる。また、コンタクトレンズケア用品としては、具体的には、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション等が挙げられる。
　これらの液剤の用途の中でも、眼科用液剤、耳鼻科用液剤、及びコンタクトレンズケア用品は、特に点眼剤では、クロルフェニラミン及び／又はその塩が比較的低含量に設定されることが多く、クロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量が僅かに低下しても、その薬理作用に大きく影響するという特有の問題点がある。これに対して、本発明によれば、クロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量を安定に維持させる効果に優れており、クロルフェニラミン及び／又はその塩が比較的低含有量に設定されている液剤であっても、その薬理作用を経時的に安定に維持させることができる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明に使用される液剤の好適な一例として、眼科用液剤、耳鼻科用液剤、及びコンタクトレンズケア用品、特に好ましくは点眼剤が挙げられる。
　また、本発明で使用される液剤は、複数回分の使用量が充填され、繰返し使用されるマルチドーズ型であってもよく、また単回分の使用量が充填され、１回で使い終わるユニットドーズ型であってもよい。
　本発明で使用される液剤は、その形態や用途等に応じて、自体公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、医薬である場合には、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
容器
　本発明のクロルフェニラミン類含有製品では、前記液剤を収容するために、容器本体と注出部と蓋部とを備え、前記注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている容器が使用される。
＜容器の構造＞
　前記容器を構成する容器本体とは、前記液剤を収容する部位である。当該容器本体の形状、大きさについては、特に制限されず、収容する液剤の種類に応じて適宜設定される。
　前記容器を構成する注出部とは、容器本体と容器本体の外部との間を連通する内部空間を有し、容器本体に収容された液剤を注出する注出口を備えており、前記注出口が容器本体の開口部と連通するように設けられ、当該容器本体に収容された液剤を、当該内部空間を介して当該注出口から容器外部に注出（排出）する部位である。当該注出部は、容器本体に収容された液剤を注出口から容器本体外に注出できるように構成されている限り、その構造については、特に制限されず、例えば、液剤が液滴状で注出されるように構成されていてもよく、また液剤が非液滴状で流出されるように構成されていてもよい。本発明の効果を一層有効に奏させるという観点から、前記注出部は、液剤が液滴状で注出されるように構成されているノズルであることが好ましい。また、当該注出部には、例えば、中栓ノズルや穴あき中栓のように中栓が設けられていてもよい。
　前記注出部の一部又は全部が、容器本体と一体成型されたものであってもよい。また、前記注出部は、容器本体の開口部の内腔に挿入又は外側に装着させて取り付けられたものであってもよい。
　また、前記容器を構成する蓋部は、前記注出口をふさぐ部位である。当該蓋部は、容器本体及び／又は注出口と嵌合された構造を備えていればよい。より具体的には、本発明のクロルフェニラミン類含有製品がマルチドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造であればよく、また本発明のクロルフェニラミン類含有製品がユニットドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口から脱離可能に嵌合された構造であればよい。容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造の好適な一例として、容器本体及び／又は注出部に対して、ネジ嵌合により着脱可能に取り付けられる蓋部が挙げられる。ネジ嵌合により、蓋部と容器本体及び／又は注出部とを着脱可能に取り付ける場合、蓋部には、容器本体及び／又は注出部のネジ部と螺合するネジ部が設けられていればよい。
　前記容器の形状は、収容するクロルフェニラミン類含有製品の用途に応じて適宜設定される。具体的には、点眼容器、洗眼容器、点鼻容器等が挙げられる。
　本発明で使用される容器の具体的態様の例を図１～６に示す。
　図１は、点眼容器の一態様の断面図であり、図２は、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図１に示す点眼容器では、容器本体１の開口部の内腔に、前記液剤を液滴状で注出可能な注出部２が挿入されており、更に蓋部３が、容器本体１にネジ嵌合により着脱可能に取り付けられ、注出部２の注出口がふさがれている。当該点眼容器では、容器本体１に収容された液剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図１に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の液剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の液剤の収容に好適に使用される。
　図３は、点眼容器の一態様の断面図である。図３に示す点眼容器では、容器本体１と注出部２が、接着や機械的接合によらず、同一素材で一体となって形成されており、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に前記液剤を液滴状で注出可能になっている。図３では、蓋部を省略しており、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図３に示す点眼容器では、仮想線よりも下部の容器部材が容器本体１に該当し、仮想線よりも上部の容器部材が注出部２に該当する。図３に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の液剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の液剤の収容に好適に使用される。
　図４は、点眼容器の一態様の断面図であり、図５は、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図４に示す点眼剤では、容器本体１、注出部２、及び蓋部３が一体成型されている。注出部２と蓋部３は連結した状態になっているが、用時にこれらを切り離すことにより、容器本体１に収容された前記液剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出可能になる。図４及び５には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図４及び５において、２つの仮想線の間の容器部材が注出部２に該当し、２つの仮想線の間の空間が注出部２の内部空間４に該当する。図４に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の液剤の収容に好適に使用される。
　図６は、洗眼容器の断面図である。図６に示す洗眼容器では、容器本体１と注出部２の一部が一体成形されている。当該洗眼容器では、容器本体１に収容された前記液剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図６には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。
　図１～６には、点眼容器及び洗眼容器の具体的態様を挙げたが、本発明では、これらの構造や形状に限定されるものではなく、また、点眼容器及び洗眼容器以外の容器でも所定の特徴を備える限り使用できる。
＜容器の構成素材＞
　前記容器は、前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）を含む樹脂によって構成される。ここで、「蓋部において前記注出口と対向する壁面」とは、蓋部を容器本体及び／又は注出部に取りつけた際に注出口を覆う蓋部の内壁部分に該当する。具体的には、図２、５、及び６を例に挙げると、符号５で示した面部分が「注出部の内部空間の壁面」に該当し、符号６で示した面部分が「蓋部において前記注出口と対向する壁面」に相当する。
　このようにポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成することにより、クロルフェニラミン及び／又はその塩の当該注出部及び／又は蓋部への吸着、蓄積を効果的に抑制し、液剤中のクロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量を安定に保持させることが可能になる。
　前記注出部の内部空間の壁面及び／又は前記蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂は、ポリブチレンテレフタレート単独からなるものであってもよく、またポリブチレンテレフタレートと他のポリマーとのブレンドポリマーからなるものであってもよい。前記注出部の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂として、ポリブチレンテレフタレートと他のポリマーとのブレンドポリマーを使用する場合、本発明の効果を奏することを限度として、これらの混合比については特に制限されないが、当該ブレンドポリマーの総量当たり、ポリブチレンテレフタレートが５０ｗ/ｗ％以上、好ましくは７０ｗ/ｗ％以上、更に好ましくは９０ｗ/ｗ％以上を占めていることが望ましい。
　前記容器において、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面のいずれか少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含んでいればよい。例えば、液剤が液滴状で注出される注出部（例えば、液剤が液滴状で滴下されるように構成されているノズル）を採用する場合には、クロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、注出部の内部空間の壁面がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されることが更に好ましい。また、例えば、液剤が非液滴状で流出される注出部を採用する場合には、クロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂から構成されることが更に好ましい。
　注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている限り、これらの壁面以外の部位の構成素材については特に制限されない。例えば、これらの壁面以外の部位は、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていてもよく、またポリブチレンテレフタレート以外の素材で構成されていてもよい。
　前記容器が、容器本体と注出部と一体成型されている場合には、容器本体は、注出部と同じ樹脂により構成される。
　また、前記容器が、前記容器本体の開口部の内腔に前記注出部を挿入して取り付けている場合には、容器本体は、ガラス製又はプラスチック製のいずれであってもよいが、好ましくはプラスチック製が挙げられる。かかる態様の容器において、容器本体をプラスチック製にする場合には、容器本体を形成する樹脂の種類については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン等が挙げられる。これらの中でも、ポリエチレンテレフタレートは、優れた成形性を備えつつ、クロルフェニラミン及び／又はその塩の吸着を抑制することができるので、容器本体を形成する樹脂として好適に使用される。
２．安定化方法
　本発明の安定化方法は、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤の安定化方法であり、当該液剤を、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成された容器に収容することを特徴とするものである。
　本発明の安定化方法において使用される「クロルフェニラミン及び／又はその塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤」については、前記クロルフェニラミン類含有製品において使用される液剤と同様である。
　また、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている容器である。容器の内壁を構成する領域とは、液剤を収容する容器の内部空間を形成する壁面領域であり、具体的には、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面によって形成される。即ち、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面の中の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていればよい。注出部の内壁面とは、注出部の内部空間の壁面部分である。また、蓋部の内壁面とは、前記注出部の注出口と対向する蓋部の壁面領域である。容器本体、注出部、及び蓋部の構造上の構成については、前記「１．クロルフェニラミン類含有製品」の「容器」の欄に記載の通りである。
　本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよいが、好ましくは前記クロルフェニラミン類含有製品において用いられる容器が挙げられる。
　本発明の安定化方法は、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤において、クロルフェニラミン及び／又はその塩の含量低下を効果的に抑制して、クロルフェニラミン及び／又はその塩の保存安定性を向上させることができるので、当該液剤の保存方法として実施することもできる。
　以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の試験例において、クロルフェニラミンマレイン酸塩は、日局マレイン酸クロルフェニラミン（金剛化学株式会社製）を使用した。
試験例１：クロルフェニラミンマレイン酸塩の吸着性の評価（ｐＨが及ぼす影響の検討）
　表２及び３に示す液剤を調製して各種容器に収容して保存した際のクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量の経時変化を測定した。具体的には、表２及び３に示す液剤を常法に従って調製して、表１に示す各容器に収容し、密封状態にして５０℃の温度条件にて８週間静置することにより保存した。その際、容器１及び３の場合には液剤の収容量は１０ｍＬにし、容器２の場合には液剤の収容量は５ｍＬにした。また、容器１及び３の場合には、保存中は、蓋部分が下面、容器本体の底部が上面となるように、容器を倒立させた状態で静置した。保存開始前、保存開始から２週間後及び８週間後に、容器中の液剤をサンプリングし、液剤中のクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量をＨＰＬＣにて測定することにより、保存後のクロルフェニラミンマレイン酸塩の残存率（％）を算出した。なお、容器３は従来汎用されている点眼容器の例である。また、ガラスは一般に薬物の吸着が認められないことが知られており、容器２はクロルフェニラミンマレイン酸塩が吸着し難い容器の例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　得られた結果を表２及び３に示す。この結果から、ポリエチレン製ノズルを装着した容器３に収容した液剤では、ｐＨが６．５以下では、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量を低下が認められず安定に保持できていたが、ｐＨが７．０以上になると、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量が低下しており、特にｐＨ８．０以上の場合に、その含有量の低下が顕著になった。これに対して、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを装着した容器１に収容した液剤では、ｐＨが７．０以上であっても、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量の低下を十分に抑制できていた。また、ガラス製アンプルである容器２ではｐＨが７．０以上でもクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量の低下が認められなかったことから、容器３に収容した液剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量の低下は、ポリエチレン製ノズルへの吸着に起因していることが明らかとなった。
　即ち、この結果から、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含む液剤において、ｐＨ７．０以上になると、クロルフェニラミンマレイン酸塩がポリエチレン製ノズルに吸着して、液剤中のクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量が低下するが、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを使用すると、ｐＨ７．０以上になっても、クロルフェニラミンマレイン酸塩の当該ノズルへの吸着が抑制され、液剤中のクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量が安定に維持されることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例２：クロルフェニラミンマレイン酸塩の吸着性の評価（他の含有成分が及ぼす影響の検討）
　表４及び５に示す液剤を常法に従って調製し、前記試験例１と同様の方法で、表１に示す各容器に収容して保存した際のクロルフェニラミンマレイン酸塩の残存率を測定した。なお、本試験では、５０℃での保存期間は４週間に設定した。
　得られた結果を表４及び５に示す。この結果から、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含み、ｐＨが７以上の液性において、緩衝剤の種類を変えたり、キレート剤を添加したりしても、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを装着した容器１に収容した場合には、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量の低下を十分に抑制できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例３：クロルフェニラミンマレイン酸塩の吸着性の評価（他の含有成分、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量が及ぼす影響の検討）
　表６に示す液剤を常法に従って調製し、前記試験例１と同様の方法で、表１に示す各容器に収容して保存した際のクロルフェニラミンマレイン酸塩の残存率を測定した。なお、本試験では、５０℃での保存期間は４週間に設定した。
　得られた結果を表６に示す。この結果から、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含み、ｐＨが７以上の液性において、プラノプロフェンを添加したり、クロルフェニラミンマレイン酸塩を低含有量から高含有量にまで変動させたりしても、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを装着した容器１に収容した場合には、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量の低下を十分に抑制できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
参考試験例１：クロルフェニラミンマレイン酸塩以外の薬理成分の吸着性の評価
　表７に示す液剤を常法に従って調製し、前記試験例１と同様の方法で、表１に示す各容器に収容して保存し、各薬理成分（ジブカイン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩）の含有量の経時変化をＨＰＬＣにより測定し、その残存率を求めた。なお、本試験では、５０℃での保存期間は２週間に設定した。
　得られた結果を表７に示す。ジブカイン塩酸塩を含む液剤では、ｐＨ８．５に調整すると、ジブカイン塩酸塩が溶解せずに白濁した状態になった。また、ナファゾリン塩酸塩を含む液剤では、いずれの容器に収容しても、ナファゾリン塩酸塩の残存率が著しく低下していた。一方、ピリドキシン塩酸塩を含む液剤では、いずれの容器に収容しても、ピリドキシン塩酸塩の残存率が高く維持されており、容器への吸着という課題は認められなかった。
　以上の結果から、ｐＨ７．０以上の液剤における薬理成分が、ポリエチレン製ノズルを装着した容器に吸着するが、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを装着した容器には吸着しないという特性は、クロルフェニラミンマレイン酸塩において認められる特有の特性であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
参考試験例２：脂溶性抗酸化剤の評価
　表８に示す液剤を調製し、当該液剤と接液した状態でのポリエチレン又はポリブチレンテレフタレートに対する脂溶性抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソール）の吸着性について評価を行った。具体的には、６ｍＬの液剤を収容したガラス製アンプル容器に、ポリエチレン製ノズル（低密度ポリエチレン樹脂製の点眼容器用のノズル；商品名「ノバテック（登録商標）LD　LJ808」、日本ポリエチレン株式会社製）又はポリブチレンテレフタレート製ノズル（点眼容器用のノズル；商品名「ノバデュラン（登録商標）　5010R5X」、三菱エンジニアリングプラスチック株式会社製）１個を入れて、ガラス製アンプル容器の開口部を熔封することにより密封した。液剤中にノズルが浸漬した状態で５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、密封したガラス製アンプル容器を開封し、液剤中の脂溶性抗酸化剤含有量をＨＰＬＣにて測定することにより、保存後の脂溶性抗酸化剤の残存率（％）を算出した。また、比較のために、ノズルを入れずに上記と同様の方法で試験を行った。
　結果を表８に示す。参考例4-1～4-3の結果から明らかなように、ブチルヒドロキシアニソールは、ポリエチレン製又はポリブチレンテレフタレート製のいずれのノズルを浸漬した場合でも、液剤中の含量に変化は殆どなく、安定に維持されており、ポリエチレン製ノズルへの吸着は、クロルフェニラミンマレイン酸塩において認められる特有の問題であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
１　容器本体
２　注出部
３　蓋部
４　抽出部の内部空間
５　抽出部の内部空間の壁面
６　蓋部において注出部の注出口と対向する壁面

Claims (13)

  1. 　クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤が、容器に収容されてなるクロルフェニラミン類含有製品であって、
    　前記容器が、前記液剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
    　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
    クロルフェニラミン類含有製品。
  2. 　前記注出部が、前記液剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、請求項１に記載のクロルフェニラミン類含有製品。
  3. 　前記容器本体が、ポリエチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、請求項１又は２に記載のクロルフェニラミン類含有製品。
  4. 　前記液剤のｐＨが７．５～９．０である、請求項１～３のいずれかに記載のクロルフェニラミン類含有製品。
  5. 　前記液剤に、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩が０．０００６～０．２ｗ/ｖ％含まれる、請求項１～４のいずれかに記載のクロルフェニラミン類含有製品。
  6. 　前記液剤が点眼剤である、請求項１～５のいずれかに記載のクロルフェニラミン類含有製品。
  7. 　クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有し、ｐＨが７．０以上である液剤の安定化方法であって、
    　容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている容器に、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する液剤を収容することを特徴とする、
    安定化方法。
  8. 　前記容器が、前記液剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
    　前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、請求項７に記載の安定化方法。
  9. 　前記注出部が、前記液剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面がポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、請求項７又は８に記載の安定化方法。
  10. 　前記容器本体が、ポリエチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている、請求項７～９のいずれかに記載の安定化方法。
  11. 　前記液剤のｐＨが７．５～９．０である、請求項７～１０のいずれかに記載の安定化方法。
  12. 　前記液剤に、クロルフェニラミン及び／又はその薬学的に許容される塩が０．０００６～０．２ｗ/ｖ％含まれる、請求項７～１１のいずれかに記載の安定化方法。
  13. 　前記液剤が点眼剤である、請求項７～１２のいずれかに記載の安定化方法。
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