CN105283186A - 氯苯那敏或其盐的稳定化方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种在含有氯苯那敏和/或其盐、且pH为7.0以上的液体制剂中，能够抑制氯苯那敏和/或其盐吸附于容器，从而稳定地保持的技术。对于含有氯苯那敏和/或其盐、且pH为7.0以上的液体制剂而言，作为容纳的容器，通过采用含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂作为制成其内壁面(倾出部的内部空间的壁面和/或盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面等)的树脂，能够抑制氯苯那敏和/或其盐向该内壁面的吸附，从而稳定地保持液体制剂中的氯苯那敏和/或其盐的含量。

Description

氯苯那敏或其盐的稳定化方法

技术领域

本发明涉及可以稳定地保持含有氯苯那敏或其盐且pH为7.0以上的液体制剂的产品。本发明还涉及含有氯苯那敏或其盐且pH为7.0以上的液体制剂的稳定化方法。

背景技术

已知氯苯那敏或其盐具有抗组胺作用而被用于滴眼剂、滴鼻剂、皮肤外用剂、内服剂等医药品中。目前，关于利用氯苯那敏或其盐的制剂技术已有许多报告。例如，有如下报告：通过在眼粘膜或鼻粘膜局部用水性液体制剂中组合使用氯苯那敏或其盐和普拉洛芬或其盐，可以使其具有优异的抗炎症作用及止痒作用(专利文献1)；通过在外用剂组合物中组合使用阿达帕林和马来酸氯苯那敏，可以提高阿达帕林对角质、皮肤的渗透性(专利文献2)；通过在感冒用组合物中组合使用氯苯那敏和伪麻黄碱，可以使其具有优异的粘膜炎症症状(鼻塞等)的缓解/去除作用(专利文献3)等。

另外，要求容纳医药品的容器可以经时稳定地保持药理成分、添加剂。特别是在以液体制剂的形式提供医药品的情况下，由于医药品中含有的药理成分、添加剂处于经常与容器的内壁接触的状态，因此，对其进行设计使得医药品中含有的药理成分、添加剂不容易吸附于容器是很重要的。

迄今为止，对使药理成分不容易吸附于塑料制容器的制剂技术进行了种种研究。例如，在专利文献4中有如下报告：通过在含有容易吸附于合成树脂成型物的药物的水性液体制剂中配合有机胺，能够抑制水性液体制剂中的该药物吸附于合成树脂成型物。另外，在专利文献5中有如下报告：通过在含有拉坦前列素的滴眼液组合物中配合非离子型表面活性剂，能够防止拉坦前列素吸附于塑料容器。在专利文献6中还公开了一种填充于一次使用的一次性塑料制容器的眼科用液体制剂组合物，其含有选自抗组胺剂、血管收缩剂及消炎/收敛剂中的至少1种药理成分，且不含防腐剂，而且将pH设定为p5～6，由此，使该药理成分不容易吸附于塑料制容器。

然而，尚没有关于氯苯那敏和/或其盐在显中性至碱性的液体制剂中表现出的对塑料容器的吸附特性的报告，现状是，在现有技术中，对于在含有氯苯那敏和/或其盐、且显示出中性至碱性的液体制剂而言，尚未建立用于在塑料容器内稳定地保持氯苯那敏和/或其盐的技术。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2002-193805号公报

专利文献2：日本特开2008-137936号公报

专利文献3：日本特开2002-332229号公报

专利文献4：日本特开2007-119422号公报

专利文献5：国际公开第2008/96804号小册子

专利文献6：日本特开2002-249445号公报

发明内容

发明所要解决的课题

在医药领域中，作为容纳液体制剂的容器，通常使用安装有聚乙烯制管口的塑料制容器。因此，本发明人对含有氯苯那敏和/或其盐的液体制剂的pH进行各种改变并容纳于现有通常使用的塑料制容器，对氯苯那敏和/或其盐的稳定性进行评价时，面临如下特定的课题：在将pH设定为7.0以上的液体制剂中，氯苯那敏和/或其盐吸附于聚乙烯制管口，液体制剂中的氯苯那敏和/或其盐的含量降低。特别是在滴眼剂中，由于氯苯那敏和/或其盐设定为较低的含量，因此，其含量的降低存在使基于氯苯那敏或其盐的药理作用显著降低的倾向，可以认为上述课题的解决在滴眼剂的领域中尤其重要。

因此，本发明的目的在于提供一种在含有氯苯那敏和/或其盐、且pH为7.0以上的液体制剂中能够抑制氯苯那敏和/或其盐吸附于容器而稳定地保持的技术。

用于解决课题的技术方案

本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，对于含有氯苯那敏和/或其盐、且pH为7.0以上的液体制剂而言，作为容纳的容器，通过采用含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂作为制成其内壁面(倾出部的内部空间的壁面和/或盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面等)的树脂，能够抑制氯苯那敏和/或其盐吸附于该内壁面，从而稳定地保持液体制剂中的氯苯那敏和/或其盐的含量。本发明是基于这样的见解而完成的。

即，本发明提供一种下述披露的方式的含有氯苯那敏或其盐的产品、及稳定化方法。

项1.一种含氯苯那敏类的产品，其在容器中容纳了含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐、且pH为7.0以上的液体制剂，其特征在于，

所述容器具备容纳所述液体制剂的容器主体、具有倾出容纳于所述容器主体中的液体制剂的倾出口的倾出部和封闭所述倾出口的盖部，

所述倾出部的内部空间的壁面、及所述盖部中与所述倾出口对置的壁面的至少一者由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

项2.根据项1所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述倾出部为以液滴状倾出所述液体制剂的管口，该管口的内部空间的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

项3.根据项1或2所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述容器主体由含有聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂制成。

项4.根据项1～3中任一项所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述液体制剂的pH为7.5～9.0。

项5.根据项1～4中任一项所述的含氯苯那敏类的产品，其中，在所述液体制剂中含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐0.0006～0.2w/v％。

项6.根据项1～5中任一项所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述液体制剂为滴眼剂。

项7.一种稳定化方法，其是含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐、且pH为7.0以上的液体制剂的稳定化方法，该方法的特征在于，

在构成容器内壁的区域的至少一部分由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成的容器中，容纳含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐的液体制剂。

项8.根据项7所述的稳定化方法，其中，所述容器具备容纳所述液体制剂的容器主体、具有倾出容纳于所述容器主体中的液体制剂的倾出口的倾出部和封闭所述倾出口的盖部，

所述倾出部的内部空间的壁面、及所述盖部中与所述倾出口对置的壁面的至少一者由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

项9.根据项7或8所述的稳定化方法，其中，所述倾出部为以液滴状倾出所述液体制剂的管口，该管口的内部空间的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

项10.根据项7～9中任一项所述的稳定化方法，其中，所述容器主体由含有聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂制成。

项11.根据项7～10中任一项所述的稳定化方法，其中，所述液体制剂的pH为7.5～9.0。

项12.根据项7～11中任一项所述的稳定化方法，其中，在所述液体制剂中含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐0.0006～0.2w/v％。

项13.根据项7～12中任一项所述的稳定化方法，其中，所述液体制剂为滴眼剂。

发明的效果

根据本发明，能够在pH7.0以上的液体制剂中含有氯苯那敏和/或其盐的同时抑制氯苯那敏和/或其盐吸附于所容纳的容器并经时稳定地保持。

另外，即使使用现有技术，在pH为7.0以上的液体制剂中，也无法避免氯苯那敏和/或其盐吸附于所容纳的容器的内壁而使其含量降低，特别是对于将氯苯那敏和/或其盐设定为较低含量的滴眼剂、滴鼻剂等而言，因保存而导致药理作用降低是不可避免的。相比之下，根据本发明，能够克服这样的现有技术的缺陷，即使以滴眼剂、滴鼻剂等的形式提供，也能够抑制氯苯那敏和/或其盐的含量降低，可以在稳定地保持其药理作用的状态下保存。

附图说明

图1是表示本发明中使用的滴眼容器的一个方式的例子的剖面图。

图2是表示图1所示的滴眼容器的局部放大剖面图。

图3是表示本发明中使用的滴眼容器的一个方式的例子的剖面图。

图4是表示本发明中使用的滴眼容器的一个方式的例子的剖面图。

图5是表示图4所示的滴眼容器的局部放大剖面图。

图6是表示本发明中使用的洗眼容器的一个方式的例子的剖面图。

符号说明

1容器主体

2倾出部

3盖部

4倾出部的内部空间

5倾出部的内部空间的壁面

6盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面

具体实施方式

在本说明书中，氯苯那敏和/或其盐的“稳定化”或“稳定性”是指抑制液体制剂中的氯苯那敏或其盐的含量经时降低且稳定地保持该含量，或者指上述特性。另外，在本说明书中，“含氯苯那敏类的产品”是指处于在容器中容纳有含有氯苯那敏和/或其盐的液体制剂的状态的产品。另外，在本说明书中，单位“w/v％”是指质量对容量百分率，与g/100mL含意相同，单位“w/w％”是指质量百分率，与重量％含意相同。

1.含氯苯那敏类的制品

本发明的含氯苯那敏类的制品的特征在于，含有氯苯那敏和/或其盐、且pH为7.0以上的液体制剂容纳于倾出部的内部空间的壁面和/或盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面由聚对苯二甲酸丁二醇酯制成的容器。以下，对本发明的含氯苯那敏类的制品进行详细叙述。

液体制剂

在本说明的含氯苯那敏类的制品中，容纳于容器的液体制剂含有氯苯那敏和/或其盐。氯苯那敏也称为3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-丙烷-1-胺，是作为抗组胺剂而公知的化合物。

作为氯苯那敏的盐，以药学上允许为限度，没有特别限制，可以列举例如：马来酸盐、富马酸盐等有机酸盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐等。这些氯苯那敏的盐中，可以优选列举马来酸盐。

另外，氯苯那敏和/或其盐可以是水合物等溶剂合物的形态，另外，也可以是d体、dl体的任一者。

在本发明使用的液体制剂中，可以单独使用氯苯那敏及其盐中的一种，另外，也可以组合使用两种以上。在氯苯那敏及其盐中，可以优选举出氯苯那敏的盐，更优选举出氯苯那敏马来酸盐。

对于本发明中使用的液体制剂中的氯苯那敏和/或其盐的含量没有特别限制，只要根据该液体制剂的用途等适当设定即可，可以列举例如0.0006～0.2w/v％，优选为0.001～0.1w/v％，更优选为0.001～0.03w/v％，进一步优选为0.006～0.03w/v％。

本发明中使用的液体制剂将pH设定为7.0以上。在现有技术中，如果在含有氯苯那敏和/或其盐的液体制剂中将pH设定为7.0以上，则表现出氯苯那敏和/或其盐对现有通用的容器的壁面的吸附作用，但是在本发明中，即使将pH设定为7.0以上，也能够抑制氯苯那敏和/或其盐向容器壁面的吸附，从而稳定地保持其含量。

另外，在含有氯苯那敏和/或其盐的液体制剂中，确认到如下倾向：pH越高，氯苯那敏和/或其盐对现有使用的容器的壁面的吸附作用变得越显著。相比之下，根据本发明，即使将液体制剂的pH优选设定为7.5以上，进一步优选设定为8.0以上，也能够充分地抑制氯苯那敏和/或其盐向容器壁面的吸附，从而稳定地保持氯苯那敏和/或其盐。鉴于本发明的这样的效果，作为本发明中使用的液体制剂的pH的具体的范围，可以列举7.0～9.0，进一步优为7.5～9.0，特别优选为8.0～9.0。

为了将本发明中使用的液体制剂调整为上述pH，例如，只要通过添加pH调节剂即可。作为pH调节剂，可以列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾等碱；乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、酒石酸等酸。这些pH调节剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

本发明中使用的液体制剂除上述成分以外，还可以根据其用途等而含有其它的药理成分。对于使用的药理成分没有特别限制，例如可以从以下现有公知的药理成分中适当选择使用：抗炎症药、消炎镇痛药、化学疗法药、抗菌药、抗病毒药、激素药、维生素药、抗白内障药、血管新生抑制药、免疫抑制药、蛋白酶抑制药、醛糖还原酶抑制药、抗组胺剂、抗过敏剂、抗焦虑药、抗精神病药、抗生素、抗肿瘤药、抗高血脂症药、镇咳/去痰药、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗溃疡药、抗抑郁药、强心药、心律不齐治疗药、血管扩张药、高血压利尿药、糖尿病治疗药、抗结核药、麻醉拮抗药、皮肤病用药、牙科口腔用药、诊断用药、公共卫生用药等。

这些药理成分中，作为滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂、滴耳剂等眼科或耳鼻科领域中使用的液体制剂时的具体例子，可以列举：普拉洛芬、甘草酸二钾、尿囊素、ε-氨基己酸、溴芬酸、酮咯酸氨丁三醇、奈帕芬胺、氯化小檗碱、硫酸小檗碱、薁磺酸钠、硫酸锌、乳酸锌、盐酸溶菌酶等消炎剂；盐酸苯海拉明等抗组胺剂；色甘酸钠、富马酸酮替芬、阿扎司特(Acitazanolast)、氨来占诺(Amlexanox)、吡嘧司特钾(Pemirolastpotassium)、曲尼司特(Tranilast)、异丁司特(Ibudilast)、盐酸左卡巴斯汀、盐酸奥洛他定等抗过敏剂；诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、加替沙星等抗菌剂；抗坏血酸、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、氰钴胺素、吡哆醇盐酸盐、生育酚乙酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、泛酸钙、泛酸钠等维生素类；天冬氨酸、牛磺酸、软骨素硫酸钠等氨基酸类、甲基硫酸新斯的明等抗胆碱酯酶剂；萘甲唑啉、四氢唑啉、肾上腺素、麻黄碱、苯肾上腺素、dl-甲基麻黄碱等血管收缩剂；透明质酸钠等角结膜上皮障碍治疗药；磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺异嘧啶、磺胺地索辛、磺胺甲氧吡嗪、磺胺乙二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺胍、邻苯二甲酰磺胺噻唑、琥珀酰磺胺噻唑等磺胺剂等。这里例示的化合物以药学上允许为限度，可以是盐的形态，另外，也可以是其它盐的形态。这些药理成分可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

对于这些药理成分的含量，可以根据药理成分的种类、液体制剂的用途等适当设定。

另外，本发明中使用的液体制剂中，除上述成分以外，也可以根据需要含有缓冲剂、等渗剂、增溶剂、粘性基质、螯合剂、清凉剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂等添加剂。

作为缓冲剂，可以列举例如：磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、Tris缓冲剂、氨基酸等。这些缓冲剂可单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为等渗剂，可以列举：山梨糖醇、葡萄糖、甘露醇等糖类；甘油、丙二醇等多元醇类；氯化钠等盐类；硼酸等。这些等渗剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为增溶剂，可以列举：聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，泰洛沙泊(Tyloxapol)、普朗尼克(Pluronic)等非离子性表面活性剂；甘油、聚乙二醇(Macrogol)等多元醇。这些增溶剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为粘性基剂，可以列举：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、硫酸软骨素钠、透明质酸钠等水溶性高分子；羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素类等。这些粘性基剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为螯合剂，可以列举例如：依地酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、三羟甲基氨基甲烷、氮川三乙酸、1-羟基乙烷-1,1-二膦酸、多磷酸、偏磷酸、六偏磷酸、它们在药学上允许的盐等。这些螯合剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为清凉剂，可以列举例如：1-薄荷醇、冰片、樟脑、桉油等。这些清凉剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为防腐剂，可以列举例如：山梨酸或其盐、苯甲酸或其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、葡萄糖酸氯己定、硼酸、脱氢乙酸或其盐、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化锌、对氯间二甲苯酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯胺(PolydroniumChloride)、硫柳汞、二丁基羟基甲苯、聚盐酸己双胍等。这些防腐剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为稳定剂，可以列举例如：聚乙烯吡咯烷酮、亚硫酸盐、单乙醇胺、甘油、丙二醇、环糊精、葡聚糖、抗坏血酸、依地酸盐、牛磺酸、生育酚、二丁基羟基甲苯等。这些稳定剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

作为表面活性剂，可以列举例如：泰洛沙泊、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、辛苯聚醇等非离子性表面活性剂；烷基二氨基乙基甘氨酸、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱等两性表面活性剂；烷基硫酸盐、N-酰基牛磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐等阴离子表面活性剂；烷基吡啶鎓盐、烷基铵盐等阳离子表面活性剂等。这些表面活性剂可以单独使用一种，另外，也可以组合使用两种以上。

对于这些添加剂的浓度，可以根据添加剂的种类、液体制剂的用途等适当设定。

作为本发明中所使用的液体制剂的形式，只要含有水作为基剂即可，例如可以为水溶液状、悬浊液状、乳液状等中的任一者，可以优选举出水溶液状。

对于本发明中使用的液体制剂的用途也没有特别限制，可以列举例如：医药品、隐形眼镜护理用品等。作为医药品，可以列举：滴眼剂(包括即使在佩戴隐形眼镜时也可以滴眼的隐形眼镜用滴眼剂)、洗眼剂等眼科用液体制剂；滴鼻剂、滴耳剂等耳鼻科用液体制剂；内服剂、注射剂、外用剂等。另外，作为隐形眼镜护理用品，具体而言，可以列举：隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜用多功能护理液等。

在这些液体制剂的用途中，眼科用液体制剂、耳鼻科用液体制剂、及隐形眼镜护理用品存在以下特有的问题：特别是在滴眼剂中，多将氯苯那敏和/或其盐设定为较低含量，即使氯苯那敏和/或其盐的含量稍微降低也会对其药理作用造成较大影响。相比之下，根据本发明，稳定地保持氯苯那敏和/或其盐的含量的效果优异，即使是将氯苯那敏和/或其盐设定为较低含量的液体制剂，也能够经时稳定地保持其药理作用。鉴于本发明的这样的效果，作为本发明中使用的液体制剂的一个优选例子，可以列举：眼科用液体制剂、耳鼻科用液体制剂、及隐形眼镜护理用品，特别优选列举滴眼剂。

另外，本发明中使用的液体制剂可以为填充有多次的用量而反复使用的多剂量型，另外，也可以为填充有单次的用量而1次用完的单位剂量型。

本发明中使用的液体制剂只要根据其形态、用途等，依据本身公知的制备方法制造即可，例如在医药品的情况下，可以使用第十六版修订日本药典制剂总则所记载的方法进行制造。

容器

在本发明的含氯苯那敏类的产品中，为了容纳上述液体制剂，使用具备容器主体、倾出部和盖部且上述倾出部的内部空间的壁面和/或盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成的容器。

＜容器的结构＞

构成上述容器的容器主体是指容纳上述液体制剂的部位。对于该容器主体的形状、尺寸没有特别限制，可以根据容纳的液体制剂的种类适当设定。

构成上述容器的倾出部是指如下部位：其具有将容器主体与容器主体的外部之间连通的内部空间，且具备将容纳于容器主体中的液体制剂倾出的倾出口，上述倾出口以与容器主体的开口部连通的方式设置，将容纳于该容器主体中的液体制剂经由该内部空间从该倾出口向容器外部倾出(排出)。该倾出部只要以能够将容纳于容器主体中的液体制剂从倾出口向容器主体外倾出的方式制成即可，对于其结构没有特别限制，例如可以以使液体制剂以液滴状倾出的方式制成，另外，也可以以使液体制剂以非液滴状流出的方式制成。从进一步有效地发挥本发明的效果的观点考虑，上述倾出部优选为以使液体制剂以液滴状倾出的方式制成的管口。另外，在该倾出部中，例如可以设置如内盖管口、开孔内盖那样的内盖。

上述倾出部的一部分或全部可以与容器主体一体成型。另外，上述倾出部可以插入容器主体的开口部的内腔或安装于外侧。

另外，构成上述容器的盖部为封闭上述倾出口的部位。该盖部只要具备与容器主体和/或倾出口嵌合的结构即可。更具体而言，在本发明的含氯苯那敏类的产品为多剂量型的情况下，只要是能与容器主体和/或倾出口可装卸地嵌合的结构即可，另外，在本发明的含氯苯那敏类的产品为单位剂量型的情况下，只要是能与容器主体和/或倾出口可分离地嵌合的结构即可。作为能与容器主体和/或倾出口可装卸地嵌合的结构的一个优选例子，可以举出对容器主体和/或倾出部，通过螺纹嵌合可装卸地安装的盖部。在通过螺纹嵌合可装卸地安装盖部和容器主体及/或倾出部的情况下，只要在盖部设置与容器主体和/或倾出部的螺纹部螺纹连接的螺纹部即可。

上述容器的形状可以根据容纳的含氯苯那敏类的产品的用途适当设定。具体而言，可以举出：滴眼容器、洗眼容器、滴鼻容器等。

将本发明中使用的容器的具体方式的例子示于图1～6。

图1为滴眼容器的一个方式的剖面图，图2为图1所示的滴眼容器的局部放大剖面图。在图1所示的滴眼容器中，在容器主体1的开口部的内腔插入有能够以液滴状倾出上述液体制剂的倾出部2，而且，盖部3通过螺纹嵌合可装卸地安装于容器主体1，并封闭了倾出部2的倾出口。在该滴眼容器中，容器主体1中容纳的液体制剂经由倾出部2的内部空间4从倾出口向容器外倾出。图1所示的滴眼容器可以用于单位剂量型的液体制剂的容纳，但优选用于多剂量型的液体制剂的容纳。

图3为滴眼容器的一个方式的剖面图。在图3所示的滴眼容器中，无论容器主体1与倾出部2进行粘接或机械接合，均以相同材料形成一体，且可以经由倾出部2的内部空间4从倾出口向容器外以液滴状倾出上述液体制剂。在图3中，省略了盖部，为了方便，加入了辅助线(虚线)。在图3所示的滴眼容器中，比辅助线更靠下部的容器构件相当于容器主体1，比辅助线更靠上部的容器构件相当于倾出部2。图3所示的滴眼容器可以用于单位剂量型的液体制剂的容纳，但优选用于多剂量型的液体制剂的容纳。

图4为滴眼容器的一个方式的剖面图，图5为图4所示的滴眼容器的局部放大剖面图。在图4所示的滴眼剂中，将容器主体1、倾出部2、及盖部3一体成型。倾出部2与盖部3处于连接的状态，通过在使用时将它们分开，可以使容器主体1中容纳的上述液体制剂经由倾出部2的内部空间4从倾出口向容器外倾出。在图4及5中，为了方便，加入了辅助线(虚线)。在图4及5中，2个辅助线之间的容器部件相当于倾出部2，两条辅助线之间的空间相当于倾出部2的内部空间4。图4所示的滴眼容器优选用于单位剂量型的液体制剂的容纳。

图6为滴眼容器的剖面图。在图6所示的洗眼容器中，将容器主体1与倾出部2的一部分一体成型。在该洗眼容器中，容器主体1中容纳的上述液体制剂经由倾出部2的内部空间4从倾出口向容器外倾出。在图6中，为了方便，加入了辅助线(虚线)。

图1～6中列举了滴眼容器及洗眼容器的具体方式，但本发明并不限定于这些结构、形状，另外，即使是滴眼容器及洗眼容器以外的容器，只要具有给定特征就可以使用。

＜容器的构成材料＞

对于上述容器而言，上述倾出部的内部空间的壁面、及上述盖部中与上述倾出口对置的壁面的至少一者由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)的树脂制成。这里，“盖部中与上述倾出口对置的壁面”是指相当于在将盖部安装于容器主体和/或倾出部时覆盖倾出口的盖部的内壁部分。具体而言，如果举图2、5、及6为例，则符号5所示的面部分相当于“倾出部的内部空间的壁面”，符号6所示的面部分相当于“盖部中与上述倾出口对置的壁面”。

通过如上所述利用含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成倾出部的内部空间的壁面和/或盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面，能够有效地抑制氯苯那敏和/或其盐向该倾出部和/或盖部的吸附、蓄积，从而稳定地保持液体制剂中的氯苯那敏和/或其盐的含量。

制成上述倾出部的内部空间的壁面和/或上述盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面的树脂可以是单独由聚对苯二甲酸丁二醇酯构成的树脂，另外，也可以是由聚对苯二甲酸丁二醇酯与其它聚合物的共混聚合物构成的树脂。作为制成上述倾出部的壁面和/或盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面的树脂，在使用聚对苯二甲酸丁二醇酯与其它聚合物的共混聚合物的情况下，只要能发挥本发明的效果，则对于它们的混合比没有特别限制，但是相对于该共混聚合物的总量，优选聚对苯二甲酸丁二醇酯占50w/w％以上，优选占70w/w％以上，进一步优选占90w/w％以上。

在上述容器中，只要倾出部的内部空间的壁面和盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面的至少一者含有聚对苯二甲酸丁二醇酯即可。例如，在采用液体制剂以液滴状倾出的倾出部(例如，以使液体制剂以液滴状滴出的方式制成的管口)的情况下，从有效地抑制氯苯那敏和/或其盐的含量降低的观点考虑，优选至少倾出部的内部空间的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成，进一步优选倾出部的内部空间的壁面和盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面两者均由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。另外，例如，在采用液体制剂以非液滴状流出的倾出部的情况下，从有效地抑制氯苯那敏和/或其盐的含量降低的观点考虑，优选至少盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成，进一步优选倾出部的内部空间的壁面和盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面两者均由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

倾出部的内部空间的壁面和/或盖部中与倾出部的倾出口对置的壁面只要由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成，则对于上述壁面以外的部位的构成材料没有特别限制。例如，这些壁面以外的部位可以由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成，另外，也可以由聚对苯二甲酸丁二醇酯以外的材料制成。

在将上述容器与容器主体和倾出部一体成型的情况下，容器主体由与倾出部相同的树脂制成。

另外，对于上述容器而言，在将上述倾出部插入上述容器主体的开口部的内腔进行安装的情况下，容器主体可以为玻璃制或塑料制的任一者，但优选列举塑料制。在该方式的容器中，在使容器主体为塑料制的情况下，对于形成容器主体的树脂的种类没有特别限制，可以列举例如：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯等。其中，由于聚对苯二甲酸乙二醇酯具备优异的成型性，且能够抑制氯苯那敏和/或其盐的吸附，因此，可以优选用作形成容器主体的树脂。

2.稳定化方法

本发明的稳定化方法为含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐、且pH为7.0以上的液体制剂的稳定化方法，其特征在于，该液体制剂容纳于构成容器内壁的区域的至少一部分由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成的容器中。

对于本发明的稳定化方法中使用的“含有氯苯那敏和/或其盐、且pH为7.0以上的液体制剂”而言，与上述含氯苯那敏类的产品中使用的液体制剂相同。

另外，本发明的稳定化方法中使用的容器是构成容器的内壁的区域的至少一部分由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成的容器。构成容器内壁的区域是指形成容纳液体制剂的容器的内部空间的壁面区域，具体而言由容器主体的内壁面、倾出部的内壁面、及盖部的内壁面形成。即，对于本发明的稳定化方法中使用的容器而言，只要容器主体的内壁面、倾出部的内壁面、及盖部的内壁面中的至少一部分由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成即可。倾出部的内壁面为倾出部的内部空间的壁面部分。另外，盖部的内壁面是指与上述倾出部的倾出口对置的盖部的壁面区域。对于容器主体、倾出部、及盖部在结构上的构成，如上述“1.含氯苯那敏类的产品”的“容器”的栏中记载所述。

对于本发明的稳定化方法中使用的容器而言，只要构成容器内壁的区域的至少一部分由含有上述聚合物的树脂制成即可，但优选列举上述含氯苯那敏类的产品中使用的容器。

本发明的稳定化方法在含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐、且pH为7.0以上的液体制剂中，能够有效地抑制氯苯那敏和/或其盐的含量降低，从而提高氯苯那敏和/或其盐的保存稳定性，因此，也可以作为该液体制剂的保存方法实施。

实施例

以下，列举实施例对本发明具体地进行说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。需要说明的是，在以下的试验例中，氯苯那敏马来酸盐使用日本药典马来酸氯苯那敏(金刚化学株式会社制)。

试验例1：氯苯那敏马来酸盐的吸附性的评价(pH造成的影响的研究)

制备表2及3所示的液体制剂并容纳于各种容器，对进行保存时的氯苯那敏马来酸盐的含量的经时变化进行测定。具体而言，按照常规方法制备表2及3所示的液体制剂并容纳于表1所示的各容器，使其为密封状态并在50℃的温度条件下静置8周，由此进行保存。此时，在容器1和3的情况下，液体制剂的容纳量为10mL，在容器2的情况下，液体制剂的容纳量为5mL。另外，在容器1和3的情况下，在保存中，使容器在倒立的状态下静置，使得盖部分为下面、容器主体的底部为上面。在保存开始前、保存开始2周后及8周后，对容器中的液体制剂进行取样，通过HPLC测定液体制剂中的氯苯那敏马来酸盐的含量，算出保存后的氯苯那敏马来酸盐的残留率(％)。需要说明的是，容器3为现有通用的滴眼容器的例子。另外，已知普通玻璃未发现药物的吸附，容器2为氯苯那敏马来酸盐不易吸附的容器的例子。

[表1]

#1：10mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的滴眼容器

#2：聚对苯二甲酸丁二醇酯制管口(滴眼容器用的管口；商品名“NOVADURAN(注册商标)5010R5X”、三菱工程塑料株式会社制)

#3：聚乙烯制管口(低密度聚乙烯树脂制的滴眼容器用的管口；商品名“NOVATEC(注册商标)LDLJ808”、日本聚乙烯株式会社制)

#4：聚丙烯制的帽

将得到的结果示于表2及3。根据该结果，在容纳于安装了聚乙烯制管口的容器3的液体制剂中，pH为6.5以下时，未发现氯苯那敏马来酸盐的含量降低，可以稳定地保持，但是在pH为7.0以上时，氯苯那敏马来酸盐的含量降低，特别是在pH8.0以上时，其含量显著降低。相比之下，在容纳于安装了聚对苯二甲酸丁二醇酯制管口的容器1的液体制剂中，即使pH为7.0以上，也能够充分地抑制氯苯那敏马来酸盐的含量降低。另外，在作为玻璃制安瓿的容器2中，即使pH为7.0以上，也未发现氯苯那敏马来酸盐的含量降低，因此，可以明确，容纳于容器3的液体制剂中的氯苯那敏马来酸盐的含量降低是由于其向聚乙烯制管口的吸附。

即，由该结果可以确认，在含有氯苯那敏马来酸盐的液体制剂中，如果pH为7.0以上，则氯苯那敏马来酸盐吸附于聚乙烯制管口，液体制剂中的氯苯那敏马来酸盐的含量降低，但是如果使用聚对苯二甲酸丁二醇酯制管口，则即使pH为7.0以上，也能够抑制氯苯那敏马来酸盐向该管口的吸附，可以稳定地保持液体制剂中的氯苯那敏马来酸盐的含量。

试验例2：氯苯那敏马来酸盐的吸附性的评价(其它含有成分造成的影响的研 究)

按照常规方法制备表4及5所示的液体制剂，通过与上述试验例1同样的方法测定容纳于表1所示的各容器进行保存时的氯苯那敏马来酸盐的残留率。需要说明的是，在本试验中，将50℃下的保存时间设定为4周。

将得到的结果示于表4及5。由该结果可以确认，在含有氯苯那敏马来酸盐且pH为7以上的液体制剂中，即使改变缓冲剂的种类、添加螯合剂，在容纳于安装了聚对苯二甲酸丁二醇酯制管口的容器1的情况下，也能够充分地抑制氯苯那敏马来酸盐的含量降低。

试验例3：氯苯那敏马来酸盐的吸附性的评价(其它含有成分、氯苯那敏马来 酸盐的含量造成的影响的研究)

按照常规方法制备表6所示的液体制剂，通过与上述试验例1同样的方法测定容纳于表1所示的各容器进行保存时的氯苯那敏马来酸盐的残留率。需要说明的是，在本试验中，将50℃下的保存时间设定为4周。

将得到的结果示于表6。由该结果可以确认，在含有氯苯那敏马来酸盐且pH为7以上的液体制剂中，即使添加普拉洛芬、使氯苯那敏马来酸盐从低含量改为高含量，在容纳于安装了聚对苯二甲酸丁二醇酯制管口的容器1的情况下，也能够充分地抑制氯苯那敏马来酸盐的含量降低。

参考试验例1：氯苯那敏马来酸盐以外的药理成分的吸附性的评价

按照常规方法制备表7所示的液体制剂，通过与上述试验例1同样的方法容纳于表1所示的各容器，用HPLC测定各药理成分(狄布卡因盐酸盐、萘唑啉盐酸盐、吡哆醇盐酸盐)的含量的经时变化，求出其残留率。需要说明的是，在本试验中，将50℃下的保存时间设定为2周。

将得到的结果示于表7。在含有狄布卡因盐酸盐的液体制剂中，调节至pH8.5时，狄布卡因盐酸盐未溶解而呈白浊的状态。另外，在含有萘唑啉盐酸盐的液体制剂中，无论容纳于任一容器，萘唑啉盐酸盐的残留率均显著降低。另一方面，在含有吡哆醇盐酸盐的液体制剂中，无论容纳于任一容器，均能够使吡哆醇盐酸盐的残留率保持较高，未发现向容器的吸附这样的问题。

由以上的结果可以确认，pH7.0以上的液体制剂中的药理成分吸附于安装了聚乙烯制管口的容器，但是不会吸附于安装了聚对苯二甲酸丁二醇酯制管口的容器，这样的特性是氯苯那敏马来酸盐中发现的特有的特性。

参考试验例2：脂溶性抗氧化剂的评价

制备表8所示的液体制剂，在与该液体制剂接触的状态下对脂溶性抗氧化剂(丁基羟基苯甲醚)相对于聚乙烯或聚对苯二甲酸丁二醇酯的吸附性进行了评价。具体而言，在容纳了6mL的液体制剂的玻璃制安瓿容器中放入1个聚乙烯制管口(低密度聚乙烯树脂制的滴眼容器用的管口；商品名“NOVATEC(注册商标)LDLJ808”、日本聚乙烯株式会社制)或聚对苯二甲酸丁二醇酯制管口(滴眼容器用的管口；商品名“NOVADURAN(注册商标)5010R5X”、三菱工程塑料株式会社制)，将玻璃制安瓿容器的开口部熔封，由此进行密封。在管口浸渍在液体制剂中的状态下、于50℃的温度条件下静置2周。接着，将密封的玻璃制安瓿容器开封，通过HPLC测定液体制剂中的脂溶性抗氧化剂含量，算出保存后的脂溶性抗氧化剂的残留率(％)。另外，为了比较，未放入管口并通过用与上述相同的方法进行了试验。

将结果示于表8。由参考例4-1～4-3的结果可以明确，无论是浸渍聚乙烯制或聚对苯二甲酸丁二醇酯制的任一管口的情况下，丁基羟基苯甲醚在液体制剂中的含量均几乎没有变化，可以稳定地保持，可以确认，向聚乙烯制管口的吸附是氯苯那敏马来酸盐中发现的特有的问题。

表8

表中，各成分的含量的单位为“w/v％”。

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

Claims (13)

1.一种含氯苯那敏类的产品，其在容器中容纳了含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐、且pH为7.0以上的液体制剂，

所述容器具备容纳所述液体制剂的容器主体、具有倾出容纳于所述容器主体中的液体制剂的倾出口的倾出部和封闭所述倾出口的盖部，

所述倾出部的内部空间的壁面、及所述盖部中与所述倾出口对置的壁面的至少一者由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

2.根据权利要求1所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述倾出部为以液滴状倾出所述液体制剂的管口，该管口的内部空间的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

3.根据权利要求1或2所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述容器主体由含有聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂制成。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述液体制剂的pH为7.5～9.0。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的含氯苯那敏类的产品，其中，在所述液体制剂中含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐0.0006～0.2w/v％。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的含氯苯那敏类的产品，其中，所述液体制剂为滴眼剂。

7.一种稳定化方法，其是含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐、且pH为7.0以上的液体制剂的稳定化方法，该方法包括：

在构成容器内壁的区域的至少一部分由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成的容器中，容纳含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐的液体制剂。

8.根据权利要求7所述的稳定化方法，其中，所述容器具备容纳所述液体制剂的容器主体、具有倾出容纳于所述容器主体中的液体制剂的倾出口的倾出部和封闭所述倾出口的盖部，

所述倾出部的内部空间的壁面、及所述盖部中与所述倾出口对置的壁面的至少一者由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

9.根据权利要求7或8所述的稳定化方法，其中，所述倾出部为以液滴状倾出所述液体制剂的管口，该管口的内部空间的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂制成。

10.根据权利要求7～9中任一项所述的稳定化方法，其中，所述容器主体由含有聚对苯二甲酸乙二醇酯的树脂制成。

11.根据权利要求7～10中任一项所述的稳定化方法，其中，所述液体制剂的pH为7.5～9.0。

12.根据权利要求7～11中任一项所述的稳定化方法，其中，在所述液体制剂中含有氯苯那敏和/或其药学上允许的盐0.0006～0.2w/v％。

13.根据权利要求7～12中任一项所述的稳定化方法，其中，所述液体制剂为滴眼剂。