WO2014131747A1 - Nouveau procédé de purification de polyesters - Google Patents

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WO2014131747A1
WO2014131747A1 PCT/EP2014/053600 EP2014053600W WO2014131747A1 WO 2014131747 A1 WO2014131747 A1 WO 2014131747A1 EP 2014053600 W EP2014053600 W EP 2014053600W WO 2014131747 A1 WO2014131747 A1 WO 2014131747A1
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WO
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polyester
resin
solvent
functionalized
impurities
Prior art date
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PCT/EP2014/053600
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English (en)
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Didier Bourissou
Blanca Martin-Vaca
Olivier Thillaye Du Boullay
Original Assignee
Ipsen Pharma S.A.S.
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
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    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
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    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the purification of polyesters containing impurities.
  • the present invention also relates to a new process for the preparation of polyesters.
  • polyesters, and in particular copolymers based on lactic acid and glycolic acid (PLGA) are of great interest because they are sensitive to hydrolysis and are degraded in vivo with release of non-toxic byproducts.
  • the scope of PLGAs is very broad (Adv Mater 1996, 8, 305 and Chemosphere 2001, 43, 49). In the surgical field, they are used for the synthesis of multi-strand son, sutures, implants, prostheses ... In pharmacology, they allow the encapsulation, transfer and controlled release of active ingredients.
  • the stability of these polyesters can be altered by the presence of impurities, and in particular of residual monomer. These impurities come from the synthesis process of these polyesters. More particularly, the stability of the polymers for medical applications is essential in order to minimize the premature degradation of the system and the deleterious effects that may result.
  • Lactide can react with functions of the active ingredient having nucleophilic functions (especially primary amine functions) to form the corresponding lactyl lactates. This effect is also observed in other polyesters such as, for example, polycaprolactone.
  • the polymerization catalyst can also catalyze the depolymerization, and therefore the formation of lactide.
  • the solid-state polymer, divided into grains, is brought into contact with a solvent (in particular isopropanol) which entrains lactide until it is exhausted.
  • a solvent in particular isopropanol
  • lactic acid also allows the removal of the catalyst. All these methods lead to PLAs with residual lactide levels greater than 0.2%.
  • WO2007 / 088135 discloses a process in which the polymer is solubilized in a solvent (dichloromethane, acetone) and is then re-precipitated by adding the solution to a large volume of non-solvent (methanol, water). The solution containing lactide is removed.
  • a solvent dichloromethane, acetone
  • non-solvent methanol, water
  • the latter method makes it possible to obtain residual lactide levels that are lower than detection limits ( ⁇ 0.01%) and is generally used for polymers for pharmaceutical and medical purposes.
  • the problem solved by the present invention is to develop an industrial process for reducing the residual monomer content in polymers to values less than 0.1%, and even less than 0.06%.
  • the applicant therefore proposes a new process for purifying polyesters, which makes it possible to obtain a low level of residual monomer (s) while respecting the original properties of the polymer and by proposing economically and environmentally interesting reaction conditions.
  • the subject of the present invention is therefore a process for purifying polyester comprising impurities, these impurities containing at least 0.1% by weight of polyester of the residual monomer or monomers.
  • the present invention comprises at least the step of: (ii) adding to the polyester in a solvent a functionalized material selected from a PAMAM type dendrimer and a resin functionalized with one or more primary and / or secondary amine functional groups.
  • polyester By polyester is meant a polymer of which at least one unit contains an ester function.
  • PCL polycaprolactones
  • PLA acid polymers lactic acid
  • PLGA lactic and glycolic acid polymers
  • PGA glycolic acid polymers
  • solvent any suitable solvent or mixture of solvents.
  • the solvent or solvent mixture is such that the polyester is soluble therein.
  • the solvent is chosen from halogenated solvents, ketones (such as acetone, methyl ethyl ketone (MEK), methyl isobutyl ketone (MIBUK)), cyclic ethers (THF, methylTHF) and aromatic solvents.
  • the solvent is selected from dichloromethane, dichloroethane, chloroform and toluene.
  • the solvent is dichloromethane.
  • impurities is meant in particular any impurity resulting from the polyester synthesis process, for example a catalyst or a monomer which has not been consumed by the reaction.
  • a polyester comprising at least 0.1 to 1.0% impurities by total weight of polyester and preferably 0.2 to 0.5% of impurities by total weight of polyester.
  • resin any synthetic or natural resin, chemically stable, which can serve as a support for the spacer and / or the grafted function (s) in the present invention.
  • the resin may be a polystyrene or polystyrene-divinylbenzene resin.
  • functionalized resin is meant a resin on which is grafted one or more functions, directly or via a spacer.
  • spacer is meant, for example, a linear or branched C 1 to C 15 alkyl chain or an aralkyl chain, for example
  • the spacer is a linear or branched C 1 to C 15 alkyl chain.
  • a linear or branched C 1 to C 15 alkyl chain or an aralkyl chain in which one or more carbon atoms may be replaced by a nitrogen atom is also meant.
  • aralkyl is meant an aryl-alkyl chain or an alkyl-aryl-alkyl chain.
  • aryl is meant in particular a phenyl radical.
  • alkyl is meant here in particular a linear or branched C 1 to C 15 alkyl chain, for example a methyl radical or an ethyl radical.
  • primary amine means an amine function in which the nitrogen atom is bonded to 2 hydrogen atoms.
  • secondary amine means an amine function in which the nitrogen atom is bonded to a single hydrogen atom.
  • PAMAM dendrimer is meant a polyamide-amine type dendrimer comprising primary amine functions on the surface and of such generation that it is insoluble in the solvent in question.
  • the functionalized material used in step (ii) is a resin functionalized with one or more primary and / or secondary amine functional groups.
  • the method further comprises the steps of:
  • Step (iv) remove the solvent.
  • Step (iii) can be carried out by any separation method known and adapted to remove a material according to the invention.
  • the removal of the material is carried out by filtration.
  • Step (iv) may be carried out by any separation method known and adapted to remove the solvent used.
  • the removal of the solvent is carried out by evaporation under vacuum.
  • the subject of the invention is the purification of polyesters chosen from a polycaprolactone (PCL), a lactic acid polymer (PLA), a polymer of lactic acid and glycolic acid (PLGA), a glycolic acid polymer (PGA).
  • PCL polycaprolactone
  • PLA lactic acid polymer
  • PLGA polymer of lactic acid and glycolic acid
  • PGA glycolic acid polymer
  • the polyester is a lactic acid polymer (PLA) or a polymer of lactic acid and glycolic acid (PLGA).
  • PLA lactic acid polymer
  • PLGA polymer of lactic acid and glycolic acid
  • the polyester is a polymer having a mass of between 500 and 50000 Dalton, more particularly between 1000 and 20000 Dalton. Even more preferably, the polyester is a PLA.
  • the functionalized material is a resin functionalized with one or more primary amine functions.
  • the functionalized resin used in step (ii) is of formula (I) wherein L is a linear or branched C 1 to C 15 alkyl chain in which one or more carbon atoms are replaced by a nitrogen atom, since two successive carbon atoms can not both be replaced by one nitrogen atom, and since at least one terminal carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and S is a suitable support. It is understood that the valence of the atoms is respected. For example, a group - (CH 2 ) -, a group or a group - (CH 3 ) of the alkyl chain can be replaced respectively by a group - (NH) -, or - (NH 2 ).
  • the point of attachment of L to the support S is a carbon atom.
  • two successive carbon atoms can not both be replaced by a nitrogen atom.
  • one to four carbon atoms are replaced by a nitrogen atom.
  • a carbon atom is replaced by a nitrogen atom.
  • two carbon atoms are each replaced by a nitrogen atom.
  • three carbon atoms are each replaced by a nitrogen atom.
  • four carbon atoms are each replaced by a nitrogen atom.
  • successive carbon atoms is meant two carbon atoms directly linked by a covalent bond.
  • terminal carbon atom is meant a carbon atom at the end of the chain.
  • the carbon atom of the C3 ⁇ 4 group is meant.
  • an alkyl chain -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 it is meant the two carbons of the CH 3 groups.
  • suitable support is meant, for example, a polystyrene or polystyrene-divinylbenzene support.
  • a polystyrene support is meant.
  • the amount of functionalized material added in (ii) is from 2 to 10 equivalents relative to the residual monomer, preferably from 4 to 6 equivalents.
  • step (ii) is followed by a stirring step of between 4h and 48h, preferably from 4h to 24h, more preferably from 15h to 20h.
  • step (ii) (as well as the preferred step of stirring) is carried out at a temperature between 10 and 50 ° C, preferably between 15 and 25 ° C, preferably at room temperature.
  • the polyester purification process comprising impurities, these impurities further comprising at least 0.1% by weight residual acid catalyst polyester, further comprises the step of:
  • Residual acid catalyst means, for example, a catalytic system as described in application WO 2004/067602. For example, the reaction is performed in
  • haloalkyl is meant an alkyl radical substituted with one or more halogen atoms.
  • the alkyl radical comprises from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • the halogen atom is selected from F, Cl, Br and I.
  • the haloalkyl is C 2 F 5 or CF 3 .
  • the alkaloalkyl is CF 3 .
  • low base type anion exchange resin is meant any type of anion exchange resin to remove the residual acid catalyst.
  • the resin is selected from the following commercial resins: Amberlyst® A21, Dowex TM 66, Dowex Monosphere TM 66, Dowex Monosphere 77, Dowex Marathon TM WBA, Dowex Marathon WBA-2, Dowex Upcore TM Mono WB-500, Dowex M-43, Dowex M4195, Amberlite TM FPA51, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite IRA67, Amberlite IRA96, Amberlite IRA96SB, Amberlite PWA7, Amberlite PWA8, Amberlite PWA10, Amberlite CR5550, IMAC HP661, or XUS 43568.00, preferably from Amberlyst® A21, Dowex TM 66, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite CR5550 or IMAC HP661 resins.
  • the anion exchange resin is of tertiary amine type, that is to say that the resin is functionalized by one or more tertiary amine functions. These resins allow excellent compliance with the properties of polyester.
  • Tertiary amine means an amine function which is not bonded to any hydrogen atom.
  • the tertiary amine anion exchange resin is selected from Amberlyst® A21, Dowex TM 66, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite CR5550 or IMAC HP661.
  • the resin is Amberlyst® A21.
  • the resin is prepared prior to use in accordance with the manufacturer's recommendations.
  • the resin may be conditioned with the solvent of the mixture to be treated, for example with dichloromethane.
  • the resin may be dried by any conventional drying method, for example vacuum drying or washing with a solvent or solvent mixture such as an alcohol (methanol, ethanol, 2-propanol) or a hydrocarbon saturated such as heptane.
  • the anion exchange resin is then removed by filtration.
  • step (i) is repeated a second time.
  • the present invention also relates to a process for (co) polymerization of polyesters comprising the steps of: (a) contacting the monomer (s) with an acid catalyst in a solvent;
  • the reaction is carried out from a lactide monomer and a glycolide monomer, from a lactide monomer alone, from an ⁇ -caprolactone monomer, or any other suitable monomer.
  • the monomer is lactide.
  • the reaction is a co-polymerization and the reaction is carried out from lactide and glycolide.
  • step (a) is carried out at a temperature between room temperature, that is to say about 25 ° C, and the boiling temperature of the chosen solvent.
  • the reaction temperature is chosen to be lower than the degradation temperature of the polymer formed.
  • the polymers formed generally have a degradation temperature of between 250 and 350 ° C., as a function of their molar mass.
  • the reaction temperature is from 0 to 150 ° C.
  • the temperature is 10 to 90 ° C. More preferably, the temperature is 15 to 45 ° C, preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction is carried out at room temperature.
  • the reaction is stopped in step (b) once the desired degree of polymerization has been obtained.
  • the reaction is stopped when the consumption of the initial monomer is 90 to 100%.
  • the reaction is stopped when the consumption of the initial monomer is greater than 94%.
  • the conversion rate is monitored according to any method known to those skilled in the art. For example, conversion of the initial monomer to polymer is followed by regular sampling of a solution sample which is concentrated, redissolved in CDCl 3 , and monitored by 1 H NMR or UPLC.
  • the polymerization reaction is stopped by adding the resin according to step (i).
  • step (i) is then removed by filtration.
  • step (i) is repeated and the anion exchange resin is again removed by filtration.
  • the purification process according to the invention can be adapted to any process for synthesizing polyesters having the same problem of monomer and / or residual catalyst.
  • it can be adapted to processes for preparing polymers as described in patent applications WO2012 / 066194, WO2012 / 066195 or WO2004 / 067602.
  • the synthesis of the polymer is carried out in solution (dichloromethane (DCM) / toluene mixture) in the presence of an initiator and an acid catalyst.
  • DCM dichloromethane
  • the catalyst is removed by treating the reaction mixture with a basic resin (Amberlyst ® 21). It is therefore added a step with a resin having an arnino function.
  • the PLA free from catalyst and monomer, is recovered after filtration and removal under reduced pressure of the reaction solvents.
  • the PLA samples in solution in a DCM / toluene 7/3 mixture, are stirred for 18 h in the presence of 4 equivalents of resin relative to the amount of residual lactide.
  • the SEC analysis of the treated polymers shows no change in the average masses. 1 H NMR analysis no longer makes it possible to detect lactide and confirms the preservation of the structural integrity of PLA.
  • the structure of the polymer is not affected by washing with the resin.
  • the 1 H NMR spectrum remains unchanged after the treatment.
  • Toluene and dichloromethane are dried over an activated molecular sieve under an inert atmosphere.
  • the lactide is recrystallized under an inert atmosphere in distilled toluene.
  • the dodecanol is dried under reduced pressure.
  • Trifluoromethanesulfonic acid is distilled under vacuum.
  • Amberlyst ® 21 resin was dried under vacuum in presence of P 2 O 5 and is then stored under inert atmosphere.
  • Triflic acid 50 ⁇ L, 0.5 mmol is added to a solution of lactide (4.32 g, 30.0 mmol) and dodecanol (1.86 g, 10.0 mmol) in dichloromethane ( 15 mL).
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature for 18 h.
  • 1.0 g of Amberlyst ® 21 resin is added.
  • the medium is stirred for 1 hour, then filtered.
  • 0.5 g of resin are added to the previous solution.
  • the medium is shaken for 1 hour and then filtered

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Abstract

L'invention concerne un procédé de purification de polyester comprenant des impuretés, ces impuretés comprenant au moins 0,1 % en poids de polyester du ou des monomères résiduels, comprenant au moins l'étape de : (ii) ajouter au polyester dans un solvant un matériau fonctionnalisé choisi parmi un dendrimère de type PAMAM et une résine fonctionnalisée par une ou des fonctions amine primaire et/ou secondaire. Il permet d'obtenir un faible taux de monomère(s) résiduel tout en proposant des conditions de réactions économiquement et environnementalement intéressantes.

Description

Nouveau procédé de purification de polyesters
La présente invention concerne un nouveau procédé de purification de polyesters contenant des impuretés. La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation de polyesters.
De nos jours, une attention croissante est portée aux polymères synthétiques pour l'élaboration d'organes artificiels et la formulation de médicaments [Chem. Eng. News 2001, 79 (6), 30]. Les polymères concernés doivent respecter un certain nombre de critères et, en particulier, ils doivent être biocompatibles. Le caractère biodégradable est un avantage supplémentaire si le polymère doit être éliminé après une période appropriée d'implantation dans un organisme. A cet égard, les polyesters, et notamment les copolymères à base d'acide lactique et glycolique (PLGA) présentent un très grand intérêt car ils sont sensibles à l'hydrolyse et sont dégradés in vivo avec libération de sous-produits non-toxiques. Le champ d'application des PLGA est très vaste (Adv. Mater. 1996, 8, 305 et Chemosphere 2001, 43, 49). Dans le domaine chirurgical, ils sont utilisés pour la synthèse de fils multi-brins, de sutures, d'implants, de prothèses... En pharmacologie, ils permettent l'encapsulation, le transfert et la libération contrôlée de principes actifs.
Néanmoins et de façon générale la stabilité de ces polyesters peut être altérée par la présence d'impuretés et notamment de monomère résiduel. Ces impuretés proviennent du procédé de synthèse de ces polyesters. Plus particulièrement, la stabilité des polymères pour des applications médicales est primordiale afin de limiter au maximum la dégradation prématurée du système et les effets délétères qui peuvent en résulter.
En particulier, il est connu que la présence de lactide résiduel dans un PLA (ou un PLGA) a une influence directe sur les propriétés du polymère. Cela peut avoir un impact sur :
- les propriétés mécaniques du polymère et en particulier une diminution de l'élasticité ; - la mise en œuvre. En effet, à la fin de la synthèse du polymère, généralement effectuée à haute température, le lactide résiduel peut sublimer pendant l'extrusion et venir contaminer l'outil industriel ;
- la stabilité du polymère. En présence d'humidité, le lactide est facilement hydrolysé et l'acide lactique généré, du fait de la diminution locale du pH, autocatalyse la dégradation du PLA ;
- la formation de nouveaux sous-produits dans les formulations. Le lactide peut réagir avec des fonctions du principe actif présentant des fonctions nucléophiles (notamment des fonctions aminés primaires) pour former les lactyl-lactates correspondants. Cet effet est également observé chez les autres polyesters tels que par exemple, le polycaprolactone.
La préparation des PLAs par les procédés industriels courants (haute température, sans solvant et en présence de sels d'étain) s'accompagne inévitablement d'un taux de lactide résiduel de l'ordre de 2 à 5%. En effet la réaction de polymérisation du lactide est équilibrée et il est donc impossible de consommer la totalité du monomère.
Plusieurs techniques sont connues pour diminuer le taux de lactide résiduel des PLAs de hauts poids moléculaires. La demande de brevet US5496923 propose de soumettre le polymère fondu à une pression réduite. Le lactide résiduel est éliminé par sublimation.
Dans la demande de brevet EP 2 221 333, le polymère fondu est balayé par un courant gazeux sec entraînant le lactide résiduel hors du réacteur.
Mais ces deux techniques présentent l'inconvénient de conserver le catalyseur (neutralisé ou non) dans le polymère final.
Or le catalyseur de polymérisation peut aussi catalyser la dépolymérisation, et donc la formation de lactide. Dans la demande de brevet US 2011021742 le polymère à l'état solide, divisé en grains, est mis en contact avec un solvant (notamment de l'isopropanol) entraînant le lactide jusqu'à épuisement. En outre, l'addition d'acide lactique permet également l'élimination du catalyseur. Tous ces procédés conduisent à des PLAs avec des taux de lactide résiduel supérieurs à 0,2%.
WO2007/088135 divulgue un procédé dans lequel le polymère est solubilisé dans un solvant (dichlorométhane, acétone) puis est re-précipité par addition de la solution sur un large volume de non-solvant (méthanol, eau). La solution contenant le lactide est éliminée. Cette dernière méthode permet d'obtenir des taux de lactide résiduel inférieurs aux limites de détections (<0,01%) et est généralement utilisée pour les polymères à visées pharmaceutique et médicale.
Cependant, ces méthodes présentent plusieurs inconvénients : utilisation de conditions drastiques (hautes températures, vide poussé) et/ou de grandes quantités de solvants.
La mise au point d'un procédé permettant à la fois d'obtenir des polyesters présentant un faible taux de monomère résiduel tout en utilisant des méthodes « douces » d'un point de vue économique et environnemental constitue un enjeu majeur.
Le problème que résout la présente invention est de mettre au point un procédé industrialisable permettant de ramener le taux de monomère résiduel dans les polymères à des valeurs inférieures à 0,1%, et même inférieures à 0,06%.
La déposante propose donc un nouveau procédé de purification de polyesters, qui permet d'obtenir un faible taux de monomère(s) résiduel tout en respectant les propriétés originales du polymère et en proposant des conditions de réactions économiquement et environnementalement intéressantes.
La présente invention a donc pour objet un procédé de purification de polyester comprenant des impuretés, ces impuretés contenant au moins 0,1% en poids de polyester du ou des monomères résiduels. La présente invention comprenant au moins l'étape de : (ii) ajouter au polyester dans un solvant un matériau fonctionnalisé choisi parmi un dendrimère de type PAMAM et une résine fonctionnalisée par une ou des fonctions aminé primaire et/ou secondaire.
Par polyester, on entend un polymère dont au moins un motif contient une fonction ester. Par exemple, on entend les polycaprolactones (PCL), les polymères d'acide lactique (PLA), les polymères d'acide lactique et glycolique (PLGA), les polymères d'acide glycolique (PGA).
Par solvant, on entend tout solvant ou mélange de solvants approprié. De préférence, le solvant ou mélange de solvants est tel que le polyester y est soluble. De préférence, le solvant est choisi parmi les solvants halogénés, les cétones (telles que l'acétone, la méthyléthyl cétone (MEK), la méthylisobutylcétone (MIBUK)), les éthers cycliques (le THF, le méthylTHF) et les solvants aromatiques. Par exemple, le solvant est choisi parmi le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme et le toluène. De préférence, le solvant est le dichlorométhane. Par impuretés, on entend notamment toute impureté résultant du procédé de synthèse du polyester, par exemple un catalyseur ou un monomère qui n'a pas été consommé par la réaction.
Par exemple, on entend un polyester comprenant au moins de 0,1 à 1,0% d'impuretés en poids total de polyester et de préférence de 0,2 à 0,5% d'impuretés en poids total de polyester.
Par résine, on entend toute résine synthétique ou naturelle, stable chimiquement, pouvant servir de support à l'espaceur et/ou à la ou les fonctions greffées dans la présente invention. Par exemple, la résine peut être une résine polystyrène, ou polystyrène-divinylbenzène. Par résine fonctionnalisée, on entend une résine sur laquelle est greffée une ou plusieurs fonctions, directement ou via l'intermédiaire d'un espaceur. Par espaceur, on entend par exemple une chaîne alkyle en C1 à C15, linéaire ou ramifiée, ou une chaîne aralkyle, par
Figure imgf000005_0001
exemple une chaîne . De préférence, l'espaceur est une chaîne alkyle en C1 à C15, linéaire ou ramifiée. On entend également une chaîne alkyle en C1 à C15, linéaire ou ramifiée, ou une chaîne aralkyle, dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone peuvent être remplacés par un atome d'azote.
Par aralkyle, on entend une chaîne aryl-alkyle ou bien une chaîne alkyle-aryle-alkyle. Par aryle, on entend notamment un radical phényl. Par alkyle, on entend ici notamment une chaîne alkyle en C1 à C15, linéaire ou ramifiée, par exemple un radical méthyle ou un radical éthyle.
Par aminé primaire, on entend une fonction aminé dans laquelle l'atome d'azote est lié à 2 atomes d'hydrogène. Par aminé secondaire, on entend une fonction aminé dans laquelle l'atome d'azote est lié à un seul atome d'hydrogène.
Par dendrimère PAMAM, on entend un dendrimère de type polyamide-amine comprenant des fonctions aminés primaires en surface et de génération telle qu'il soit insoluble dans le solvant considéré. De préférence, le matériau fonctionnalisé utilisé dans l'étape (ii) est une résine fonctionnalisée par une ou des fonctions aminé primaire et/ou secondaire.
De préférence, le procédé comprend en outre les étapes de :
(iii) éliminer le matériau fonctionnalisé ;
(iv) éliminer le solvant. L'étape (iii) peut être réalisée par toute méthode de séparation connue et adaptée pour éliminer un matériau selon l'invention. De préférence, l'élimination du matériau est effectuée par filtration.
L'étape (iv) peut être réalisée par toute méthode de séparation connue et adaptée pour éliminer le solvant utilisé. Par exemple, l'élimination du solvant est réalisée par évaporation sous vide.
De préférence, l'invention a pour objet la purification de polyesters choisis parmi un polycaprolactone (PCL), un polymère d'acide lactique (PLA), un polymère d'acide lactique et glycolique (PLGA), un polymère d'acide glycolique (PGA).
De préférence, le polyester est un polymère d'acide lactique (PLA) ou un polymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA).
De manière plus préférée, le polyester est un polymère ayant une masse comprise entre 500 et 50000 Dalton, plus particulièrement entre 1 000 et 20000 Dalton. De manière encore plus préférée, le polyester est un PLA.
De préférence, le matériau fonctionnalisé est une résine fonctionnalisée par une ou des fonctions aminé primaire.
De préférence, la résine fonctionnalisée utilisée dans l'étape (ii) est de formule (I)
Figure imgf000007_0002
dans laquelle L est une chaîne alkyle en C1 à C15 linéaire ou ramifiée, dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un atome d'azote, étant donné que deux atomes de carbone successifs ne peuvent être remplacés tous deux par un atome d'azote, et étant donné qu'au moins un atome de carbone terminal est remplacé par un atome d'azote, et S est un support adapté. Il est entendu que la valence des atomes est respectée. Par exemple, un groupe -(CH2)-, un groupe
Figure imgf000007_0003
ou un groupe -(CH3) de la chaîne alkyle peut être remplacé respectivement par un groupe -(NH)-,
Figure imgf000007_0001
ou -(NH2).
Dans tous les cas, il est entendu que le point d'accroché de L au support S est un atome de carbone.
Il est également entendu que deux atomes de carbone successifs ne peuvent être tous deux remplacés par un atome d'azote. De préférence, un à quatre atomes de carbone sont remplacés par un atome d'azote. De préférence, un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote. Alternativement, deux atomes de carbone sont remplacés chacun par un atome d'azote. Alternativement, trois atomes de carbone sont remplacés chacun par un atome d'azote. Alternativement, quatre atomes de carbone sont remplacés chacun par un atome d'azote. Par atomes de carbone successifs, on entend deux atomes de carbone liés directement par une liaison covalente.
Par atome de carbone terminal, on entend un atome de carbone en bout de chaîne. Par exemple, dans le cas de la chaîne alkyle linéaire -CH2-CH2-CH2-CH3, on entend l'atome de carbone du groupe C¾. Par exemple, dans le cas d'une chaîne alkyle -CH2- CH(CH3)2, on entend les deux carbones des groupes CH3.
Par support adapté, on entend par exemple un support polystyrène ou polystyrène- divinylbenzène. De préférence, on entend un support polystyrène.
De préférence, la quantité de matériau fonctionnalisé ajouté en (ii) est de 2 à 10 équivalents par rapport au monomère résiduel, de préférence de 4 à 6 équivalents. De préférence, l'étape (ii) est suivie d'une étape d'agitation comprise entre 4h et 48h, de préférence, de 4h à 24h, de manière plus préférée de 15 à 20h.
De préférence, l'étape (ii) (ainsi que l'étape préférée d'agitation) est réalisée à une température comprise entre 10 et 50°C, de préférence, entre 15 et 25°C, de préférence à température ambiante.
De préférence, le procédé de purification de polyester comprenant des impuretés, ces impuretés comprenant en outre au moins 0,1 % en poids de polyester de catalyseur acide résiduel, comprend en outre l'étape de :
(i) ajouter au polyester dans un solvant une résine échangeuse d'anions de type base faible.
Par catalyseur acide résiduel, on entend par exemple un système catalytique tel que décrit dans la demande WO 2004/067602. Par exemple, la réaction est effectuée en
présence d'un catalyseur de formule
Figure imgf000008_0001
, dans laquelle R représente un haloalkyle. Par haloalkyle, on entend un radical alkyl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbones, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone. L'atome d'halogène est choisi parmi F, Cl, Br et I. Par exemple, l'haloalkyle est C2F5 ou CF3. De préférence, llialoalkyle est CF3. Par résine échangeuse d'anion de type base faible, on entend tout type de résine échangeuse d'anion permettant d'éliminer le catalyseur acide résiduel. Par exemple, la résine est choisie parmi les résines commerciales suivantes : Amberlyst® A21, Dowex™ 66, Dowex Monosphere™ 66, Dowex Monosphere 77, Dowex Marathon™ WBA, Dowex Marathon WBA-2, Dowex Upcore™ Mono WB-500, Dowex M-43, Dowex M4195, Amberlite™ FPA51, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite IRA67, Amberlite IRA96, Amberlite IRA96SB, Amberlite PWA7, Amberlite PWA8, Amberlite PWA10, Amberlite CR5550, IMAC HP661, ou la XUS 43568.00, de préférence parmi les résines Amberlyst® A21, Dowex™ 66, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite CR5550 ou IMAC HP661.
De préférence, la résine échangeuse d'anion est de type aminé tertiaire, c'est-à-dire que la résine est fonctionnalisée par une ou plusieurs fonctions aminés tertiaires. Ces résines permettent un excellent respect des propriétés du polyester.
Par aminé tertiaire, on entend une fonction aminé qui n'est liée à aucun atome d'hydrogène.
Par exemple, la résine échangeuse d'anion de type aminé tertiaire est choisie parmi l'Amberlyst® A21, Dowex™ 66, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite CR5550 ou l'IMAC HP661
Par exemple, la résine est l'Amberlyst® A21. De préférence, la résine est préparée avant utilisation conformément aux recommandations du fabricant. Par exemple, la résine peut être conditionnée avec le solvant du mélange à traiter, par exemple, avec le dichlorométhane. Par exemple, la résine peut être séchée selon toute méthode de séchage utilisée traditionnellement, par exemple, un séchage sous vide ou par lavage via un solvant ou mélange de solvants tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, 2-propanol) ou un hydrocarbure saturé tel que l'heptane.
De préférence, la résine échangeuse d'anion est ensuite éliminée par fïltration. De préférence, l'étape (i) est répétée une seconde fois.
La présente invention a également pour objet un procédé de (co)polymérisation de polyesters comprenant les étapes de : (a) mettre en présence le ou les monomères avec un catalyseur acide dans un solvant ;
(b) traiter le polyester obtenu selon l'étape (i) telle que définie précédemment ;
(c) traiter le polyester obtenu selon les étapes (ii) à (iv) telles que définies précédemment.
Selon le polyester souhaité, la réaction est réalisée à partir d'un monomère lactide et d'un monomère glycolide, à partir d'un monomère lactide seul, à partir d'un monomère ε- caprolactone, ou de tout autre monomère approprié. Selon un mode de réalisation, le monomère est le lactide. Selon un autre mode de réalisation, la réaction est une co- polymérisation et la réaction est réalisée à partir de lactide et de glycolide.
De préférence, l'étape (a) est réalisée à une température comprise entre la température ambiante, c'est-à-dire environ 25°C, et la température d'ébullition du solvant choisi. La température de réaction est choisie de manière à être inférieure à la température de dégradation du polymère formé. Les polymères formés ont généralement une température de dégradation comprise entre 250 et 350°C, en fonction de leur masse molaire. Par exemple, la température de réaction est de 0 à 150°C. De préférence, la température est de 10 à 90°C. De préférence encore, la température est de 15 à 45° C, de préférence de 20 à 30° C. Par exemple, la réaction est réalisée à température ambiante.
La réaction est arrêtée dans l'étape (b) une fois le degré de polymérisation souhaité obtenu. Par exemple, la réaction est arrêtée quand la consommation du monomère initial est de 90 à 100 %. De manière préférée, la réaction est arrêtée quand la consommation du monomère initial est supérieure à 94 %.
Le taux de conversion est suivi selon toute méthode connue de l'homme du métier. Par exemple, la conversion du monomère initial en polymère est suivie par prélèvements réguliers d'un échantillon de solution qui est concentré, redissout dans du CDCl3, et contrôlé par RMN 1H ou par UPLC.
Dans la présente invention, la réaction de polymérisation est arrêtée par ajout de la résine selon l'étape (i).
De préférence, la résine selon l'étape (i) est ensuite éliminée par filtration. De préférence, l'étape (i) est répétée et la résine échangeuse d'anion est de nouveau éliminée par filtration.
Le procédé de purification selon l'invention peut être adapté à tout procédé de synthèse de polyesters présentant le même problème de monomère et/ou catalyseur résiduel. Notamment, il peut être adapté aux procédés de préparations de polymères tels que décrits dans les demandes de brevet WO2012/066194, WO2012/066195 ou WO2004/067602.
La partie expérimentale suivante est présentée pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doit en aucun cas être considérée comme une limite à la portée de l'invention. PARTIE EXPERIMENTALE
La synthèse du polymère est réalisée en solution (mélange dichlorométhane (DCM)/toluène) en présence d'un amorceur et d'un catalyseur acide. A la fin de la réaction le catalyseur est éliminé par traitement du milieu réactionnel avec une résine basique (Amberlyst® 21). Il est donc ajouté une étape avec une résine comportant une fonction arnino. Le PLA, exempt de catalyseur et de monomère, est récupéré après filtration et élimination sous pression réduite des solvants de réaction.
Exemple 1
Trois résines différentes ont été testées sur un lot de PLA de très bas poids moléculaire contenant 0,41 % de lactide résiduel: La résine (2-aminoéthyl) polystyrène (résine 1 , 0,8- 1 ,2 mmol/g)
La résine N-(2-aminoéthyl)-aminomethyl polystyrène (résine 2, 3,1-3,5 mmol/g)
La résine Tris-(2-aminoéthyl)-amine polystyrène (résine 3, 3,0 mmol/g)
Figure imgf000011_0001
Les échantillons de PLA, en solution dans un mélange DCM/toluène 7/3, sont agités pendant 18h en présence de 4 équivalents de résine par rapport à la quantité de lactide résiduel. L'analyse par SEC des polymères traités ne montre aucune évolution des masses moyennes. L'analyse par RMN 1H ne permet plus de détecter le lactide et confirme la conservation de l'intégrité structurale du PLA.
Figure imgf000012_0001
Cette méthode de purification a été validée sur un procédé complet de synthèse de PLA à l'échelle de 40 mmoles (5,76 g de lactide). En fin de réaction, le catalyseur est éliminé par deux lavages avec la résine Amberlyst® 21. A ce niveau le taux de lactide résiduel est de 0,40 %. Un lavage supplémentaire avec la résine 1 ramène le taux de lactide résiduel à 0,03 % (dosage UPLC).
Exemple 2
Un gramme de PLA en solution dans 10 mL d'un mélange DCM/toluène 7/3 est agité à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 18h en présence de 50 mg (4,0 équivalents) de résine 3 de l'exemple 1. La résine est éliminée par fîltration et le solvant éliminé sous pression réduite à siccité.
Le lactide résiduel dans le PLA est dosé par UPLC. La figure 1 donne le taux de lactide en fonction du temps d'agitation.
Après 18h le taux de lactide est ramené de 0,35 % à 0,07 %.
La même expérience est réalisée en présence de 6 équivalents de résine (75 mg pour 1,0g de PLA). Après 18h le taux de lactide est légèrement amélioré et est ramené à 0,06 %.
L'analyse des échantillons par SEC ne montre aucune modification des masses moyennes du PLA après le traitement par la résine (18h).
Figure imgf000013_0001
L'analyse par RMN 1H (300 MHz) des échantillons de PLA traités ne permet pas de détecter les traces de lactide < 0.1 %.
La structure du polymère n'est pas affectée par le lavage avec la résine. Le spectre RMN 1H reste inchangé après le traitement.
Exemple 3
Une solution de 850mg de PLGA 50/50 contenant 1,0% en poids de D,L-lactide (Mn = 5680, PDI = 1,72) dans un mélange DCM/toluène 5/3 est agité à température ambiante pendant 18h en présence de 75 mg (3 équivalents) de résine 2. L'analyse par RMN 1H (300 MHz) de l'échantillon de PGLA ainsi traité montre une teneur en lactide résiduel < 0,1 % (seuil de détection de la RMN)
Exemple 4
Le toluène et le dichlorométhane sont séchés sur tamis moléculaire activé sous atmosphère inerte. Le lactide est recristallisé sous atmosphère inerte dans le toluène distillé. Le dodécanol est séché sous pression réduite. L'acide trifluorométhanesulfonique est distillé sous vide. La résine Amberlyst®21 est séchée sous vide en présence de P2O5 puis est stockée sous atmosphère inerte.
De l'acide triflique (50 μL, 0,5 mmol) est ajouté à une solution de lactide (4,32 g, 30,0 mmol) et de dodécanol (1,86 g, 10,0 mmol) dans le dichlorométhane (15 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. 1,0g de résine Amberlyst® 21 est ajouté. Puis le milieu est agité pendant 1h, puis filtré. 0,5 g de résine sont ajoutés à la solution précédente. Le milieu est agité pendant 1h puis filtré
RMN 1H : Conforme. Détection de lactide résiduel. SEC Mw = 957 g/mol, IP = 1,18.
UPLC Taux de lactide résiduel : 0,37 %
La solution de PLA exempte de catalyseur est agitée avec 1,5 g de résine PS-A-NH2 (résine 1 de l'exemple 1) pendant 17h. La résine est éliminée par filtration et les solvants éliminés sous pression réduite. Le PLA est ensuite séché sous vide à 50°C pendant la nuit (m = 6, 10g, 98,7 %).
RMN 1H : Conforme. Lactide non détectable.
SEC Mw = 952 g/mol, IP = 1 , 18.
UPLC Taux de lactide résiduel : 0,08 %

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de purification de polyester comprenant des impuretés, ces impuretés comprenant au moins 0,1 % en poids de polyester du ou des monomères résiduels, comprenant au moins l'étape de : (ii) ajouter au polyester dans un solvant un matériau fonctionnalisé choisi parmi un dendrimère de type PAMAM et une résine fonctionnalisée par une ou des fonctions aminé primaire et/ou secondaire.
2. Procédé selon la revendication 1 comprenant en outre les étapes de : (iii) éliminer le matériau fonctionnalisé; (iv) éliininer le solvant.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel le polyester est choisi parmi un polycaprolactone (PCL), un polymère d'acide lactique (PLA), un polymère d'acide lactique et glycolique (PLGA), et un polymère d'acide glycolique (PGA).
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le polyester est un polymère d'acide lactique (PLA) ou un polymère d'acide lactique et d'acide glycolique
(PLGA).
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le matériau fonctionnalisé est une résine, de préférence une résine fonctionnalisée par une ou des fonctions aminé primaire.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la résine fonctionnalisée utilisée dans l'étape (ii) est de formule (I)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle L est une chaîne alkyle en C1 à C15 linéaire ou ramifiée ou une chaîne aralkyle, dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone est remplacé par un atome d'azote, étant donné que deux atomes de carbone successifs ne peuvent être remplacés tous deux par un atome d'azote, et étant donné qu'au moins un atome de carbone terminal est remplacé par un atome d'azote, et S est un support adapté.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel S est un support polystyrène, ou polystyrène-divinylbenzène.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel l'étape (iii) est réalisée par filtration.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel l'étape (iv) est réalisée par séchage, de préférence par évaporation sous vide.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 de purification de polyester comprenant des impuretés, ces impuretés comprenant en outre au moins 0,1 % en poids de polyester de catalyseur résiduel, comprenant en outre l'étape : (i) ajouter au polyester dans un solvant une résine échangeuse d'anions de type base faible.
11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'étape (i) est répétée une seconde fois.
12. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, dans lequel la résine échangeuse d'anion est choisie parmi la résine Amberlyst® A21, Dowex™ 66, Amberlite FPA53,
Amberlite FPA55, Amberlite CR5550 ou IMAC HP661.
13. Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, dans lequel la résine échangeuse d'anion est ensuite éliminée par filtration.
14. Procédé de (co)polymérisation de polyesters comprenant les étapes de : (a) mettre en présence le ou les monomères avec un catalyseur acide dans un
solvant ; (b) traiter selon l'étape (i) telle que définie dans les revendications 10 à 13 le polyester obtenu;
(c) traiter selon les étapes (ii) à (iv) telles que définies dans les revendications 1 à 9 le polyester obtenu.
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