FR2967581A1 - Conjugues polymeriques de principes actifs, leur procede de preparation et leurs intermediaires polymeriques - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux conjugués de principes actifs greffés à un polymère, les nanoparticules les comprenant, leur préparation et leurs intermédiaires polymériques.

Description

CONJUGUÉS POLYMÉRIQUES DE PRINCIPES ACTIFS, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEURS INTERMÉDIAIRES POLYMÉRIQUES
La présente invention concerne des conjugués polymériques de principes actifs, notamment de taxo'ides. Les taxo'ides ont généralement en commun une solubilité très faible dans l'eau. Ainsi, le taxol est formulé dans un mélange de crémophore et d'alcool qui provoque des effets secondaires importants, tels que l'hypersensibilité, la néphrotoxicité, la cardiotoxicité et la neurotoxicité. Des formulations alternatives ont été recherchées, notamment des formulations hydrosolubles à base de polymères, telles que les microsphères, les nanoparticules et les micelles ont été explorées avec pour objectif de fournir des modes d'administration alternatifs et efficaces (Gaucher et al., J. of Controlled Release 143 (2010) 2-12).
Les particules de taille nanométrique sont particulièrement avantageuses en ce que leur petite taille leur permettrait d'atteindre des tissus tumoraux et leur structure comprenant une enveloppe hydrophile permettrait de prolonger le temps de circulation. Ainsi, le brevet US 5,766,635 décrit des nanoparticules de principes actifs préparées à partir de copolymères de polyéthylèneglycol et d'acide polylactique, les nanoparticules étant formées par simple précipitation. Néanmoins, les nanoparticules ainsi formées résultent d'une simple encapsulation physique du principe actif. Par ailleurs, Nederberg et al., Biomacromolecules, 2009, 10, 1460-1468, décrit des micelles comprenant le paclitaxel et un copolymère en Y de polyéthylèneglycol et d'acide polylactique. Cependant, là encore, les micelles obtenues résultent de la simple encapsulation physique du paclitaxel avec ledit copolymère PEG-PLA modifié. Ce type d'encapsulation présente cependant l'inconvénient de fournir un taux d'encapsulation mal maîtrisé, généralement avec un risque important de précipitation du principe actif. Par ailleurs, la nanoencapsulation fournit une libération difficilement contrôlable, qui dépend de la diffusion et de la biodégradation.
Un autre type de nanoparticules dénué de ces inconvénients est donc désirable. Ainsi, une conjugaison covalente du principe actif et du (co)polymère a été proposée. Il est en effet désirable de fournir des formulations avec encapsulation covalente, permettant notamment une encapsulation stcechiométrique, une précipitation limitée du principe actif et/ou une libération contrôlée.35 WO 99/17804 décrit des dérivés polymériques de camptothécine résultant de la conjugaison covalente de camptothécine et d'un dérivé méthacryloyl-glycine-aminoacyl.
Cependant, cette demande ne concerne que les dérivés de la camptothécine.
Des conjugués covalents de polymères et de taxo'ides ont ainsi été proposés. Par exemple Zhang et al, Biomaterials 26(2005) 2121-2128 propose des conjugués de paclitaxel avec le monométhoxy-polyéthyleneglycol-polylactide (MPEG-PLA) via un linker diglycolique formant des micelles en milieu aqueux. Cependant, le principe actif lié à l'extrémité du PLA est piégé dans la zone hydrophobe de la nanoparticule ainsi formée et est de fait peu accessible.
Cheng et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4830 ont également décrit des nanoparticules dans lesquelles le principe actif est greffé à l'extrémité PLA, dans la zone hydrophobe peu accessible.
Il est donc désirable d'améliorer le contrôle de la libération du principe actif du (co)polymère dans ce type de formulation avec encapsulation covalente qui permet une encapsulation stoechiométrique et une précipitation limitée du principe actif. La présente invention propose de répondre à ce problème technique en fournissant une encapsulation covalente dite conjugaison, en introduisant un linker entre le (co)polymère et le principe actif et en améliorant notamment l'accessibilité du principe actif pour l'hydrolyse. Ainsi, les présents inventeurs ont découvert des copolymères fonctionnalisés de polyéthylèneglycol et d'acide polylactique remplissant les exigences énoncées ci-dessus.
Selon un premier objet, la présente invention concerne donc des conjugués de principe actif et d'un copolymère polyéthylèneglycol et d'acide polylactique de formule (1) :
CH2-L-PA (mPEG)m- C ~CH2-(PLA)n X (1)
dans la formule (1) précitée :
mPEG représente un méthoxy-polyéthylèneglycol ; - PLA représente un acide polylactique;
m représente le poids moléculaire moyen du fragment polyéthylèneglycol (mPEG) ; m est un entier compris entre 100 et 10 000, plus particulièrement entre 1000 et 5000 ; généralement environ 2000 ; n représente le poids moléculaire moyen du fragment d'acide polylactique et est un entier choisi entre 1000 et 50 000, plus particulièrement entre 5000 et 20 000 ; généralement, environ 10 000, PA représente un reste de principe actif, préférentiellement choisi parmi les taxo'ides, L représente un linker, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes OR, CN, CF3i NRR', COOR où R et R' identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle , ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le PLA présente à son extrémité libre hydroxyle un groupe protecteur, par exemple un groupe C(=O)Alkyl, tel que C(=O)CH3. 15 De préférence, X représente un groupe méthyle.
Les conjugués selon l'invention permettent une encapsulation stoechiométrique du principe actif par chaîne de polymère (environ 10% w/w), présentent une faible précipitation du principe actif dans la phase aqueuse et une libération contrôlée du 20 principe actif par le linker. De plus, du fait de la structure spécifique en Y du copolymère mPEG/PLA, le principe actif se trouve à l'interface hydrophobe/hydrophile et est donc accessible à l'hydrolyse spécifique et non spécifique, permettant une libération plus rapide par rapport à un principe actif situé dans le cceur hydrophobe.
25 Généralement, le reste PA est lié à L au moyen d'un groupe OH présent dans le PA. Lesdits taxoïdes sont notamment choisis parmi le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel et le larotaxel de formules : 10 R5' Paclitaxel : R10= -OC(=O)-CH3, R5'= Ph, R7=0H; R8=CH3 Docetaxel : R10= -OH; R5'= -O-C(CH3)3j R7=0H; R8=CH3 Larotaxel: R10= -O-C(=0)-CH3; R5'= -O-C(CH3)3; R7 et R8 forment un cylcopropyle avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés; Cabazitaxel: R10= OCH3; R7=-OCH3; R8=CH3; R5'= -O-C(CH,)s Généralement, dans le cas des taxo'ides, ladite fonction OH est présente dans la chaîne latérale du taxoïde en position 2' ou en position 7. Plus particulièrement, ledit principe actif est le cabazitaxel, greffé en position 2'. 5 On entend par « linker » une chaîne alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, présentant un atome d'oxygène à celle de ses extrémités reliée au copolymère mPEG/PLA, et à l'autre de ses extrémités liée au PA une fonction réactive avec une fonction hydroxyle présente dans le principe actif, par exemple un groupe acide 10 carboxylique. La chaîne alkyle peut être éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi -0-, -C(=0)-, -NR-, -O-C(=O)-NR-. Ledit linker peut être notamment choisi parmi les dérivés dicarboxylate des acides succinique, glutarique, diglycolique. On peut notamment citer les dérivés dicarboxylates de l'acide succinique et l'acide diglycolique, plus préférentiellement le dérivé dicarboxylate de l'acide succinique. 15 De préférence, les conjugués de formule (1) répondent à la formule (la) : o ~CH2 L PA 0 H3C-o O~ X C~O0 CH3 H2 o (la) dans laquelle PA, X, L, m et n sont définis comme précédemment.
Plus particulièrement, les composés de formule (1) répondent à la formule (lb) suivante : ,O /CH2 L PA 0 H3C CH2 C~\O'nCH3 o dans laquelle PA, L, m et n sont définis comme précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier, les conjugués selon la présente invention répondent à la formule (lb) précédente dans laquelle L représente un groupe dicarboxylate de l'acide succinique ou de l'acide diglycolique.
Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (1) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides ; c'est notamment le cas lorsque X comprend le groupe NRR'.. De 15 tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (1) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (1) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou
20 de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
25 - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique C1-C6 hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc. ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 30 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le phényle ou le naphtyle.
Selon un autre objet, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un conjugué selon l'invention.
Selon un premier mode de réalisation, le conjugué de formule (1) peut être obtenu par couplage du composé de formule (111) :
ÇH2 OH (mPEG)m -C\ X CH2 (PLA)n (111)
avec un dérivé dudit principe actif répondant à la formule : PA-L-H
où L est défini comme dans la formule générale (1).
Ainsi, dans le cas des taxo'ides, PA-L-H correspond au dérivé PA dans lequel le groupe OH libre de la chaîne latérale du taxo'ide a été généralement estérifié avec le groupe LH, via le groupe acide carboxylique de LH.
Cette réaction de couplage peut être réalisée dans des conditions d'estérification, connues de l'homme du métier, notamment en présence d'agents activants tels que les carbodiimides (tels que diisopropylcarbodiimide (DIPC)), avec ou sans catalyseur tel que la diméthylaminopyridine (DMAP). Cette réaction peut être conduite dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, à température comprise entre 0° et la température de reflux du solvant, plus généralement à température ambiante.
Le principe actif modifié PA-L-H peut être obtenu à partir du principe actif PA par un couplage avec le précurseur du Iinker L désiré.
Ainsi, dans le cas où L représente un composé disuccinate, le précurseur utilisé est l'anhydride succinique. Dans le cas où L représente un groupe diglycolate, le précurseur utilisé est l'anhydride diglycolique.
Cette réaction de couplage est généralement réalisée dans un solvant tel que la pyridine, ou dans un solvant chloré en présence d'un catalyseur tel que DMAP ou pyridine, à température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant considéré, plus généralement à température ambiante. Selon un second mode de réalisation, ledit procédé comprend l'étape de couplage dudit principe actif PA présentant une fonction OH avec un copolymère de PEG/PLA de formule (II) :
ÇH2-L-H (mPEG)m-C~ X CH2-(PLA)n (II)
où LH présente une fonction terminale acide carboxylique COOH, et mPEG, m, X, PLA, n sont définis comme en formule (1).30 Ladite réaction de couplage peut être réalisée dans les conditions d'estérification habituelles, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme en présence d'agents activants tels que les carbodiimides (tels que diisopropylcarbodiimide (DIPC)), avec ou sans catalyseur tel que la diméthylaminopyridine (DMAP). La réaction est généralement conduite à température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, plus généralement à température ambiante. Le composé de formule (II) peut être obtenu à partir du composé de formule (III) : ÇH2-OH (mPEG)m -C~ X CH2-(PLA)n (III) dans laquelle mPEG, m, PLA, n, X sont définis comme dans la formule (1), par couplage avec un précurseur du Iinker LH. Ainsi, dans le cas où LH représente le groupe disuccinate, le précurseur utilisé est l'anhydride succinique. Lorsque L est un groupe diglycolate, son précurseur utilisé est l'anhydride diglycolique. Les précurseurs disponibles selon le groupe L désiré sont généralement connus de l'homme du métier et disponibles commercialement.
Ladite réaction de couplage a généralement lieu dans un solvant tel que le toluène, ou le dichlorométhane en présence d'un catalyseur tel que la pyridine, à température comprise entre la température ambiante et la température de reflux dudit solvant.
Cette réaction peut être facilitée en utilisant un catalyseur approprié tel que la DMAP notamment. Le composé de formule (III) utilisé selon l'une ou l'autre des voies de synthèse ci-dessus est nouveau. Ainsi, la présente invention concerne également un composé de formule (III) :
ÇH2-OH (mPEG)m ~C\ X CH2-(PLA)n (III)
dans laquelle mPEG, PLA, m, n et X sont définis comme dans les formules (1), (la) et/ou (lb).
Le composé (III) répond de préférence aux formules (111a) et (IIIb) suivantes : O Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation de l'intermédiaire de formule (III). Ledit procédé comprend : 1. l'étape de monoprotection sélective d'un groupe hydroxyle du composé de formule (IV) ÇH2-OH (mPEG)m-C\ X CH2-OH au moyen d'un groupe protecteur approprié, 2. le couplage du composé monoprotégé ainsi obtenu avec un précurseur du groupe (PLA)n, et 3. la déprotection du groupe protecteur introduit lors de l'étape 1. Pour l'étape 1, le groupe protecteur approprié peut notamment être choisi parmi les dérivés silylés tels que ceux décrits par T.W. Green et P. G. M. Wuts dans Protective Organic Groups in Organic Chemistry, Wiley and Sons, 1991 ou encore J. F. W. McOmie dans Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum 13, 1973. Selon un aspect particulièrement avantageux, on utilise pour la protection l'un ou l'autre des dérivés silylés suivants : ,Ph Si-Lg > Si-Lg ou encore > Si-Lg \P h de préférence ,Ph Y S\ Lg ou > Si-Lg Ph ~ O CH, -OH H3C 1v O , m X C~O H2 o O n CH3 H3C 3 où Lg représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhanesulfonate, de préférence un atome d'halogène tel que le chlore. Cette réaction peut être conduite dans des conditions connues de l'homme du métier, tel que en présence d'une base, notamment une base organique telle que la triéthylamine et d'un solvant tel que le dichlorométhane, à température comprise entre la température ambiante et la réaction de reflux du solvant, notamment à environ 40 °C. L'étape de couplage 2) avec un précurseur du (PLA)n peut être avantageusement réalisée par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) au moyen du précurseur 3,6-diméthyl-[1,4]dioxane-2,5-dione. A titre purement représentatif, cette réaction peut être illustrée par le schéma suivant : 1- ROP 2- protection + Généralement, la polymérisation par ouverture de cycle est avantageusement réalisée en présence d'un catalyseur un catalyseur organique tel qu'une thiourée (telle que la N,N'-cycloheéxyl-3,5-bis[trifluorométhyl]phényl thiourée), une amine (telle que la spartéïne) et/ou leurs mélanges, à température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. A titre de solvant approprié, on peut citer le dichlorométhane. L'étape 3) de déprotection peut être réalisée par application ou adaptation de méthodes de déprotection connues de l'homme du métier, telles que celles présentées dans Green et al. et McOmie et al. cité ci-dessus. Avantageusement, on peut utiliser un fluorure tel que le tétrabutylammonium fluorure (TBAF) : Bu4N+,F-, ou encore le trifluoroborane (BF3.Et2O). Cette réaction peut être conduite dans un solvant approprié tel que le THF ou le dichlorométhane, à température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, à environ 40°C par exemple, pendant une durée suffisante pour obtenir le taux de conversion désiré, généralement inférieure à un jour, notamment de l'ordre de quelques heures.
Le composé (IV) ÇH2-OH (mPEG)m-C\ X CH2-OH peut être obtenu à partir du composé de formule (V) O CH2-OPgI (mPEG)m~ X CH2-OPg2 (V) où mPEG, m, X sont définis comme précédemment et Pg1 et Pg2, identiques ou différents, représentent soit chacun indépendamment un groupe protecteur de la fonction hydroxyle ou, soit Pg1 et Pg2 forment ensemble un groupe protecteur du groupe diol en formant ensemble avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont attachés un groupe acétal, éventuellement substitué, par exemple par un groupe aryle, par déprotection des groupes protecteurs Pg1 et Pg2, notamment par hydrogénation catalytique sur Pd/C. Selon un aspect particulier, Pg 1 et Pg2 forment ensemble un groupe benzylidène de sorte que le produit de formule (V) répond à la formule (Va) suivante : O (mPEG)m CH2-O ~x X CH2-O (Va) Le composé de formule (V) peut être obtenu par couplage du composé de formule et de (mPEG)m, notamment en présence d'agents de couplage tels que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, le 4-(diméthylamino)-pyridinium-p-toluènesulfonate (DPTS) et/ou leurs mélanges. Cette réaction est généralement conduite à température ambiante.
Le composé (VI) peut être obtenu par protection du composé (VII) : O selon les méthodes connues de l'homme du métier. CH2-O-Pg, CH2-0-Pg2 (VI) CH2-OH CH2-OH HO HO Notamment dans le cas du composé (Vla), o HO (Vla) celui-ci peut être obtenu à partir du composé (VII) et de benzaldéhyde, notamment par application et/ou adaptation de U. Annby et la Tetrahedron Letters 1998, 39, 3217. Le composé de formule (VII) est disponible commercialement ou peut être obtenu par application ou adaptation de méthodes connues de l'homme du métier et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment au vu des procédures décrites par Larock et al. dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. 10 Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre l'étape ultérieure comprenant l'isolation et/ou la purification du composé désiré. Le composé désiré ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant 15 du mélange de la réaction ou, si nécessaire, après distillation du solvant du mélange de la solution en versant le reste dans de l'eau, suivie par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le composé peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, 20 notamment la chromatographie sur colonne ou en couche mince préparative.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également les nanoparticules comprenant un conjugué selon l'invention. Celles-ci présentent généralement une taille comprise entre 10 et 300 nm, généralement entre 20 et 200 nm. 25 Typiquement, elles comprennent un cceur PLA et une enveloppe PEG, à l'interface desquelles se trouve le PA. Elles peuvent généralement être préparées par nanoprécipitaion, notamment par dissolution de conjugué dans un solvant approprié, tel que l'acétone et évaporation dudit solvant. 30 Selon un autre objet, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un conjugué selon l'invention. 115 Selon un autre objet, la présente invention concerne également un conjugué selon l'invention pour utilisation pour le traitement et/ou la prévention des cancers.
FIGURES La figure 1 représente l'image obtenue par microscopie à transmission électronique des nanoparticules obtenues selon l'invention. La figure 2 représente la distribution des tailles des nanoparticules par mesure DLS (Dynamic Lights Scattering) à T 0 et à T+ 3 semaines.
EXEMPLES Les exemples suivants sont donnés à titre représentatif et illustratif de la présente invention. Les solvants et réactifs sont utilisés tels quels, sauf lorsque cela est précisé. Toutes les synthèses et polymérisations sont effectuées sous atmosphère inerte d'argon en utilisant les techniques standard de Schlenk. Les solvants sont préalablement séchés et distillés avant usage : le dichlorométhane (DCM) sur CaH2, le toluène sur sodium ou avec un purificateur de solvant (système Mbraun MB-SPS-800), le tétrahydrofurane (THF) sur sodium, l'éther diéthylique sur sodium. Le DL-lactide (PURAC) est purifié par distillation azéotropique et recristallisation dans le toluène. Il est ensuite sublimé, puis stocké sous argon dans la boîte à gants.
Résonance Maqnétique Nucléaire (RMN) : Les spectres RMN sont effectués à température ambiante sur des Bruker Advance 300 MHz, Bruker Advance 400 MHz et Bruker Advance 500 MHz équipé d'une cryosonde. Les déplacements chimiques ô en 1H et 13C sont rapportés en ppm par rapport au solvant résiduel et en 29Si sont rapportés en ppm par rapport à Me4Si comme standard externe. Les constantes de couplage J sont données en hertz. Les abréviations suivantes ont été employées pour décrire les signaux : s (singulet), br (broad), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet).
Chromatoqraphie d'exclusion stérique (SEC) : Les masses molaires moyennes en nombre Mn, et en poids MN, et les indices de polymolécularité (MN,/Mn) sont mesurées par chromatographie d'exclusion stérique (SEC) à 35°C avec une chaîne triple détection composée d'une Alliance Waters e2695, d'un détecteur de diffusion de la lumière MALS miniDAWN (Wyatt), d'un viscomètre Viscostar-II (Wyatt) et d'un réfractomètre Waters 2414. Le THF est utilisé comme éluant à un débit de 1,0 mUmin. Une précolonne Styragel (WAT054405) et deux colonnes Shodex (KF-802.5 et KF-804) sont utilisées. Les 5 calibrations sont effectuées avec des standards polystyrènes (400-100 000 g/mol). La préparation des échantillons est effectuée de la manière suivante : le produit à analyser (10 à 20 mg) est dissout dans 1 ml de THF contenant du toluène comme marqueur. La solution est ensuite filtrée à l'aide d'un filtre 0,45 µm.
Spectrométrie de masse : Les spectres de masse par ionisation chimique (DCI) sont effectués sur un spectromètre DSQ Thermo Fisher Scientific.
Synthèse du 5-méthyl-2-phényl-[1, 3]dioxane-5-acide carboxylique (Bn-Bis-MPA)(I) 10 HO bj/l<L'acide 2,2'-bis(hydroxyméthyl) propionique (Bis-MPA) (10 g, 74,6 mmol), le
benzaldéhyde (8,3 g, 78,2 mmol) et l'acide méthanesulfonique (AMS) (1,5 g, 15,6 mmol) sont dissouts dans 100 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité à température 15 ambiante pendant 5h. Le solvant est ensuite évaporé sous vide, puis une solution de NaHCO3 10% (300 ml) et de l'éther (300 ml) sont ajoutés jusqu'à dissolution complète du résidu. La phase aqueuse est récupérée, et quelques gouttes d'acide acétique glacial sont ajoutées. Après un fort dégagement gazeux, un précipité blanc se forme. Il est filtré, rincé avec 20 ml d'eau et séché sous vide toute la nuit. M°bt = 13,3g, R = 80%. 20 RMN 1H (Acétone d6, 300 MHz): ô (ppm) 1,04 (s, 3H, -C-CH3), 3,73 (d, 2H, 1a, J H&Hb = 11,4 Hz), 4,57 (d, 2H, 1 b, J H&Hb = 11,3 Hz), 5,52 (s, 1H, 02-CH-), 7,32 (m, 3H, ArH), 7,42 (m, 2H, ArH). RMN 13C (Acétone d6i 75,5 MHz) : ô (ppm) 18,4 (-CH3), 42,8 (Cq), 74,2 (-CH2-), 102,1 (-02-CH-), 127,3 (CH aryle), 128,8 (CH aryle), 129,5 (CH aryle), 140,0 (Cq aryle), 25 176,2 (-COOH). DCI calculé pour C12H1404 [M + NH4]+, 240,12 ; déterminé = 239,90
Synthèse du méthoxy-Polyéthylèneglycol-Benzylidène (mPEG2000-02Bn) (II) H,.
Dans un schlenk de 250 ml, le méthoxy-polyéthylèneglycol 2000 g/mol (mPEG2000) (10 g, 5 mmol) et le bis-MPA protégé (1) (1,35 g, 6,1 mmol) sont dissouts dans 45 ml de DCM anhydre. La 1-Ethyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (0,96 g, 5 mmol) et le 4-(Diméthylamino)Pyridinium p-Toluene-sulfonate (DPTS) (0,6 g, 2 mmol) sont ensuite ajoutés au milieu. Le milieu réactionnel est agité à 40°C, sous argon, pendant 48h. Le milieu réactionnel est ensuite extrait avec 20 ml d'une solution de HCI 1M, 20 ml d'une solution de NaHCO3 100/0 et 20 ml de H2O. Après séchage sur Na2SO4 de la phase organique, filtration et évaporation du solvant, le résidu est précipité dans l'éther à 0°C. Puis, le précipité est filtré et séché sous vide toute la nuit. Un solide blanc est obtenu. Mobt = 9,68g, R = 88°/O. RMN 1H (CDC13i 300 MHz): ô 1,05 (s, 3H, 6), 3,37 (s, 3H, 1), 3,63 (bs, 180H, 2, 2' & 7b), 4,36 (t, 2H, 3, J3H_H = 4,8 Hz), 4,66 (d, 2H, 7a, J H&Hb = 11,5 Hz), 5,44 (s, 1H, 8), 7,32 (m, 3H, ArH), 7,42 (m, 2H, ArH). RMN 13C (CDC13i 75,5 MHz) : ô (ppm) 17,8 (C6), 42,3 (C5), 58,9 (Cl), 64,1 (C3), 68,9 (C7), 70,5 (C2), 71,8 (C2'), 73,4 (C2"), 101,2 (C8), 126,1 (CH aryle), 128,0 (CH aryle), 128,8 (CH aryle), 137,8 (Cq aryle), 173,8 (C4). SEC: Mn = 2867 g/mol, IP = 1,06 Dans un ballon schlenk Bicol de 250 ml, muni d'un ballon de baudruche rempli de dihydrogène (H2), le composé (II) (9,5g, 4,3 mmol) et le Palladium sur charbon (Pd/C 10°/O) (0,95g, 100/0 w/w) sont mélangés, suivi d'un cycle vide-argon. 40 ml de DCM et 40 25 ml de méthanol (MeOH) sont ensuite ajoutés. Un cycle de vide-H2 est effectué. Le milieu réactionnel est agité sous H2 statique à Ta pendant 4h. Ensuite, le mélange est filtré sur Célite. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu séché sous vide toute la nuit. Un solide jaunâtre est obtenu. Mobt = 8,7g, R = 95°/O. RMN 1H (CDC13i 300 MHz): ô 1,11 (s, 3H, 6), 3,37 (s, 3H, 1), 3,63 (bs, 180H, 2 & 30 2'), 3,69 - 3,78 (m, 4H, 7a & 7b), 4,33 (t, 2H, 3, '33_H = 4,8 Hz). RMN 13C (CDC13i 125,7 MHz): ô 16,9 (C6), 49,5 (C5), 58,8 (Cl), 63,2 (C3), 67,1 (C7), 68,7 (C2'), 70,4 (C2), 71,8 (C2"'), 72,6 (C2"), 175,5 (C4). Synthèse du méthoxy-Polyéthylèneglycol-Diol (mPEG2000-(OH)2) (III) 1 0 1 H. 1-1 ~OH20 Synthèse du mPEG2000-(OH)-Y-(OTBDPS) (IV) O i>0)L0 ._ /n Dans un schlenk de 100 ml, le composé (III) (4g, 1,90 mmol) est dissout dans 18 ml de DCM anhydre. La triéthylamine (TEA) distillée sur KOH (0,4g, 3,95 mmol) est ensuite ajoutée, puis le tert-butyldiphénylchlorosilane (TBDPSiCI) (1,1 g, 3,92 mmol) est ajouté goutte-à-goutte à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à 40°C et sous argon. Après 24h, le sel formé est filtré puis la phase organique est extraite avec une solution de HCI 1M (15 ml), puis une solution de NaHCO3 (15 ml) et enfin H2O (15 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4. Après filtration, le mélange est concentré sous vide, puis le résidu est précipité dans l'éther à 0°C. Le précipité blanc obtenu est alors filtré, lavé et séché sous vide. Le produit est ensuite séché à l'aide d'un azéotrope dans le toluène. Le produit est stocké dans la boîte à gants. M°bt = 4,1g, R = 90%. RMN 1H (CDC13i 300 MHz): ô 1,02 (s, 9H, 10), 1,19 (s, 3H, 6), 3,37 (s, 3H, 1), 3,63 (bs, 180H, 2 & 2'), 3,73 - 3,80 (m, 4H, 7 & 8), 4,26 (t, 2H, 3, '33_H = 4,8 Hz), 7,35-7,64 (m, 10H, 11). RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz): ô 16,9 (C6), 19,1 (C9), 26,5 (C10), 50,3 (C5), 58,7 (Cl), 63,1 (C3), 65,6 (C7), 66,4 (C8), 68,6 (C2'), 70,3 (C2), 71,7 (C2"'), 72,3 (C2"), 127,5 (CH aryle), 129,5 (CH aryle), 132,9 (Cq aryle) , 135,3 (CH aryle), 174,8 (C4).
RMN 29Si (CDC13i 59,6 MHz): ô -4,33 (-O-Si-).
La protection a été faite également avec le triisopropylchlorosilane (TIPSCI). Synthèse d'un copolymère mPEG2000-PLAl0000-Y-OTBDPS (V) Le macroamorceur (IV) (0,8 g, 0,34 mmol) et le DL-Lactide (5 g, 35 mmol , DP 100) sont dissouts dans 25 ml de DCM anhydre. Une solution de catalyseur (10 ml, 425 équivalents de thiuorée (N,N'-cyclohexyl-3,5-bis[trifluorométhyl]phényl thiourée) et 4 équivalents de (-)-spartéine sont ensuite ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 35°C, sous argon, jusqu'à consommation totale du lactide, contrôlée par RMN 'H. Après 6h, l'anhydride acétique (166 pl, 1,71 mmol) et la 4-Diméthylaminopyridine (DMAP) (4,5 mg, 0,35 mmol) sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce dernier est agité pendant 1h supplémentaire. Le mélange est ensuite concentré sous vide, puis précipité dans 150 ml de McOH à 0°C. Le précipité blanc formé est filtré, lavé avec 20 ml de McOH, puis séché sous vide toute la nuit. RMN 1H (CDC13i 500 MHz): ô 1,02 (s, 9H, 10), 1,19 (s, 3H, 6), 1,58 (bs, 595H, 14), 2,12 (s, 3H, PLA : 16), 3,37 (s, 3H, 1), 3,63 (bs, 160H, 2 & 2'), 3,73 - 3,80 (m, 2H, 8), 4,20 - 4,40 (m, 4H, 3 & 7), 5,16 (bs, 192H, 13), 7,35-7,64 (m, 10H, 11). RMN 13C (CDC13, 125,7 MHz): ô 16,6 (C14 & C6), 20,4 (C9), 26,6 (C10), 48,5 (C5), 58,8 (Cl), 63,5 (C3), 65,0 (C7), 66,6 (C8), 68,9 (C13), 68,2 (C2"), 70,1 (C2), 71,7 (C2"'), 72,2 (C2"), 127,7, 129,8, 132,8, 135,5 (C11), 169,50 (C12 & C15), 174,82 (C4).
SEC: Mn = 12 900 g/mol, IP = 1,08
La réaction de polymérisation par ouverture de cycle (ROP) a été faite également avec un DP 35 et un DP 150.
Synthèse d'un copolymère mPEG2000-PLAl0000-Y-OH (VI) Le copolymère (V) (3,96 g, 0,28 mmol) est dissout dans 40 ml de THF anhydre. Une solution de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) dans THF à 1 M (1,5 ml, 1,5 mmol) est ensuite ajoutée, goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est agité à 30°C, sous argon, pendant 7h. Ensuite, le THF est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé dans 15 ml de DCM, ensuite précipité dans 800 ml d'éther à 0°C. Le précipité blanc est filtré, puis séché sous vide toute la nuit. Mobt = 2,14 g, R = 55°/O.
RMN 1H (CDC13, 300 MHz): ô 1,57 (bs, 590H, PLA : 11), 2,12 (s, 3H, PLA : 13), 3,37 (s, 3H, 1), 3,63 (bs, 166H, 8, 2 & 2'), 4,33 (m, 4H, 3 & 7), 5,15 (bs, 186H, PLA : 10).
RMN 13C (CDC13i 75,5 MHz): ô 16,5 (PLA : C11), 48,5 (C5), 58,7 Cl), 63,4 (C3), 64,2 (C7), 66,5 (C8), 68,8 (PLA : C10), 68,2 (C2"), 70,1 (C2), 71,7 (C2"'), 72,2 (C2"), 169,5 (PLA : C9), 174,8 (PEG : C4). SEC: Mn = 12 800 g/mol, IP = 1,17 Synthèse du Cabazitaxel-2'-Succinyle (VII) Le cabazitaxel (0,2 g, 0,24 mmol) est dissout dans 4 ml de pyridine distillée sur 10 KOH. L'anhydride succinique (0,2 g, 2 mmol) est ensuite ajouté. Le milieu réactionnel est agité à 30°C, sous argon. Le suivi de la réaction est effectué par chromatographie sur couche mince (CCM) (DCM/MeOH : 9/1). Après 8h, la pyridine est évaporée sous vide et le résidu est purifié par colonne chromatographique (éluant : CHC13/MeOH : gradient de 99/1 jusqu'à 97/3). Les différentes fractions sont ensuite évaporées pour obtenir une 15 poudre blanche séchée sous vide. Mobt = 0,180 g, R = 800/0. RMN 'H (CDC13i 300 MHz): ô 1,19 (s, 3H, 16), 1,20 (s, 3H, 17), 1,35 (s, 9H, 7'), 1,63 (s, 1H, -OH tertiaire), 1,70 (s, 3H, 19), 1,78 (m, 1H, 6a), 1,86 (s, 3H, 18), 2,15 (s, 6H, -CH3 acétone), 2,18 - 2,33 (m, 2H, 14a & 14b), 2,34 (s, 3H, -CH3 acétyle en 4), 2,65 (m, 5H, -CH2 succinique a, a' & 6b), 3,28 (s, 3H, -OCH3 en 7), 3,44 (s, 3H, -OCH3 en 10), 3,80 20 (d, 1H, 3, J = 7,5 Hz), 3,84 (dd, 1H, 7, J = 6,5 & 10,5 Hz), 4,16 (d, 1H, 20a, J = 8,5 Hz), 4,28 (d, 1H, 20a, J= 8,5 Hz), 4,80 (s, 1H, 10), 4,95 (d, 1H, 5, J= 10 Hz), 5,28 (b, 1H, 2'), 5,44 (b, 1H, 4'), 5,61 (d, 1H, 2, J = 7,5 Hz), 6,19 (b, 1H, 13), 7,31, 7,38, 7,47, 7,59, (m, 9H, ArH), 8,10 (d, 1H, H ortho benzoate). RMN 13C (CDC13i 75,5 MHz): b 10,8 (C19), 15,1 (C18), 21,2 (C16), 23,2 (CH3 25 acétyle), 27,3 (C17), 28,35, 28,62 (-CH2 succinique a & a') 28,7 (C7'), 32,6 (C6), 35,7 (C14), 43,8 (C15), 47,9 (C3), 56,7 (C3'), 57,4 (C8), 57,5 (OCH3 en C7), 57,8 (OCH3 en C10), 73,1 (C13), 74,7 (C2'), 75,0 (C2), 77,0 (C20), 79,2 (Cl), 80,7 (C6'), 81,2 (C7), 82,3 (C4), 83,1 (C10), 84,6 (C5), 127,3-138,9 (Ar), 136,2 (C11), 139,1 (C12), 155,8 (C5'),5 167,5 (CO benzoate), 168,7 (CO acétyle en 4), 170,0 - 174,0 (Cl', -COO- succiniques), 205,4 (C9).
Synthèse du conjugué mPEG2000-PLA10000-Y-Succinyl-2'-Cabazitaxel (VIII) 0e2'-Cabazitaxel Le copolymère (VI) (2 g, 163 'mol) et le cabazitaxel-2'-succinyl (VII) (0,33 g, 353 'mol) sont dissouts dans 40 ml de DCM anhydre. La N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIPC) (45 mg, 357 'mol) puis la DMAP (45 mg, 368 'mol) sont ensuite ajoutés. Le 10 milieu réactionnel est agité à 35°C, sous argon, pendant 24h. La phase organique est ensuite extraite à l'aide d'une solution de HCI 1M (30 ml), d'une solution de NaHCO3 10% (30 ml) et de l'eau (30 ml). La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, puis filtrée. Elle est concentrée sous vide, puis précipitée dans 400 ml de McOH. Après filtration, le précipité est séché sous vide toute la nuit. M°bt = 1,5 g, R = 750/0. 15 RMN 1H (CDC13i 500 MHz): après précipitation du produit brut dans McOH, quantification d'un couplage total (100 %). Les mêmes déplacements chimiques des composés (VI) et (VII) sont détectés, avec un ratio 1/1. RMN 13C : Shift des signaux du Iinker succinique (-CH2)- : 28,13 et 26,71 ppm, en plus des déplacements chimiques des composés (VI) et (VII). 20 SEC : Mn = 12130 g/mol et IP = 1,12.
Nanoprécipitation :
Le conjugué mPEG2000-PLA,0000-Y-Succinyl-2'-Cabazitaxel (VIII) (20 mg) obtenu ci- 25 dessus est dissout dans 2 ml d'acétone (10 mg/ml). On ajoute la solution obtenue au goutte à goutte à 4 ml d'eau déionisée, sous agitation. L'acétone est évaporée, par exemple à l'évaporateur rotatif. On obtient ainsi une concentration finale de 5 mg/mi de conjugué. Les nanoparticules ainsi obtenues ont été caractérisées comme suit :5 Microscopie de transmission électronique (MET ou TEM) : La morphologie des nanoparticules est observée par TEM à l'aide d'un microscope JEOL-JEM 2100F avec un champ d'accélération de 200 keV. Pour préparer les échantillons, quelques gouttes de la dispersion nanoparticulaire, dilué 10 fois (0,5 mg/ml), sont incubées avec 0,20/0 (w/v) d'acide phosphotungstique pendant 30 min. L'échantillon est ensuite placé sur une grille de cuivre et séché à température ambiante. Un cliché obtenu est représenté à la Figure 1. On observe un diamètre moyen de 27 nm.
Diffusion dynamique de la lumière (DLS) : La taille (Diamètre hydrodynamique) des nanoparticules est mesurée par DLS, à l'aide d'un Zetasizer 3000 HS (Malvern). L'échantillon (5 mg/ml) est placé dans une cellule capillaire après filtration (Filtre PVDF de 1,2 µm). Les mesures sont effectuées à 25°C, avec un angle de détection de 90°C. La longueur d'onde utilisée est de 633 nm.
On obtient un diamètre moyen de 62 nm avec un indice de polydispersion de 0,35. Les résultats sont illustrés à la Figure 2.

Claims (19)

  1. REVENDICATIONS1. Conjugué d'un principe actif et d'un copolymère de polyéthylèneglycol et d'acide polylactique de formule (1) : CH2-L-PA (mPEG)m- i CCH2-(PLA)n X dans laquelle: mPEG représente un méthoxy-polyéthylèneglycol ; PLA représente un acide polylactique; m représente le poids moléculaire moyen du fragment polyéthylèneglycol (mPEG) ; m est un entier compris entre 100 et 10 000 ; n représente le poids moléculaire moyen du fragment d'acide polylactique et est un entier choisi entre 1000 et 50 000; PA représente un reste de principe actif ; L représente un linker, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes OR, CN, CF3i NRR', COOR où R et R' identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle , ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Conjugué selon la revendication 1 tel que le reste PA est lié à L au moyen d'un groupe OH présent dans le PA.
  3. 3. Conjugué selon la revendication 1 ou 2, tel que ledit PA est un taxoïde.
  4. 4. Conjugué selon la revendication 3 tel que ledit taxoïde est choisi parmi le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel et le larotaxel.
  5. 5. Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes tel que ledit 30 principe actif est le cabazitaxel, greffé en position 2'.
  6. 6. Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes tel que ledit PLA présente à son extrémité libre hydroxyle un groupe protecteur. 10 15 20 25
  7. 7. Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (la) : O H -O- ^ CH2 'PA 3C `v O , m X CIO\ H2 O (la) dans laquelle L, PA, m, n et X sont tels que définis selon l'une quelconque des 5 revendications 1 à 6.
  8. 8. Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (lb) suivante : 10 dans laquelle L, m, n et PA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
  9. 9. Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que L représente un groupe dicarboxylate de l'acide succinique, glutarique ou de l'acide 15 diglycolique.
  10. 10. Procédé de préparation d'un conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant le couplage du composé de formule (III) : CH2OH (mPEG)m -C\ X CH2 (PLA)n (III) 20 avec un dérivé dudit principe actif répondant à la formule : PA- L- H où mPEG, m, PLA, n, X, PA, L sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 25
  11. 11. Procédé de préparation d'un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comprenant l'étape de couplage dudit principe actif PA tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 avec un copolymère de PEG/PLA de formule (II) : CH2-L-PA O sC CH2 O \O'nCH3 O OX\CH3(II) où LH présente une fonction terminale acide carboxylique COOH, et mPEG, m, X, PLA, n sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
  12. 12. Procédé selon la revendication 11 tel que le composé de formule (II) est obtenu à partir du composé de formule (III) : ÇH2-OH (mPEG)m-C~ X CH2-(PLA)n (III) dans laquelle mPEG, m, PLA, n, X sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, par couplage avec un précurseur du linker LH.
  13. 13. Composé de formule (III) : ÇH2-OH (mPEG)m -C\ X CH2-(PLA)n (III) dans laquelle mPEG, PLA, m, n et X sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
  14. 14. Procédé de préparation de l'intermédiaire de formule (III) comprenant : 1. l'étape de monoprotection sélective d'un groupe hydroxyle du composé de formule (IV) ÇH2-OH (mPEG)m-C\ X CH2-OH (IV) au moyen d'un groupe protecteur approprié, 2. le couplage du composé monoprotégé ainsi obtenu avec un précurseur du groupe (PLA)n, et 3. la déprotection du groupe protecteur introduit à l'étape 1. dans laquelle mPEG, m, PLA, n, X sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
  15. 15. Procédé selon la revendication 14 tel que la monoprotection est réalisée au moyen de ÇH2-L-H (mPEG)m ~C\ X CH2-(PLA)n .Ph I 1 Si-Lg > Si-Lg ou encore > ISi-Lg \P h 1 où Lg représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhanesulfonate.
  16. 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15 tel que l'étape 2 est réalisée par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) au moyen du précurseur 3,6-diméthyl-[1,4]dioxane-2,5-dione.
  17. 17. Nanoparticules comprenant un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
  18. 18. Composition pharmaceutique comprenant un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
  19. 19. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour utilisation pour le traitement et/ou la prévention des cancers.
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