CN117209747A - 一种聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物及其制法与应用 - Google Patents

一种聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物及其制法与应用 Download PDF

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陈维
魏思明
王伟
刘鑫
汤业成
黄德春
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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇‑多分支脂肪酸酯衍生物及其制法和应用，本发明合成方法可得到高纯度的聚乙二醇‑多分支脂肪酸酯衍生物，纯度可达98％以上，可以作为疏水性药物递送的载体或作为脂质体递药系统的辅料；本发明合成方法原材料简单易得，反应条件温和，常温常压下即可反应，仅需4步反应步骤少，提取和纯化操作简便。

Description

一种聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物及其制法与应用
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物，以及上述衍生物的制法和应用。
背景技术
Moderna公司生产的mRNA脂质体疫苗Spikevax被FDA批准生产。Spikevax疫苗包含SM-102，单甲氧基聚乙二醇2000-二肉豆蔻酰甘油(mPEG 2000-DMG)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，胆固醇等脂质材料。其中mPEG 2000-DMG具有长循环作用且基因转染效果相比于mPEG-DSPE更好，mPEG 2000-DMG在脂质体中的作用一是防止粒子间聚集，二是利用PEG2000的“隐形"作用实现长循环及被动靶向。mPEG 2000-DMG可降低脂质体与细胞间的相互作用及吸附ApoE的能力。
mPEG 2000-DMG是通过PEG化修饰了一种短链脂质，C14比常见的DSPE-mPEG2000的C18链短得多，使脂质“锚”嵌插入脂质膜较“浅”，在体循环过程中较易脱落。解决了以下问题：PEG链的空间位阻作用屏蔽脂质体与细胞膜间的相互作用，抑制靶细胞对脂质体的摄取；屏蔽脂质体与内涵体膜间的相互作用，妨碍“内涵体逃逸”，导致RNA被降解无法顺利进入细胞质；多次注射PEG化脂质体诱发免疫反应，引起加速血液清(ABC)现象。通过降低脂质体表面PEG的密度；使用可断裂的PEG-linker，如酯键、腙键、肽键；使用短链脂质，如采用C14脂质锚定较C18更易于PEG从粒子表面解离。“溶酶体/内涵体逃逸”是RNA类药物递送的关键也是难点，药效高低与其直接相关。
现有技术中的mPEG-DMG合成路线，例如Jong-Dae Lee(Org.Lett.2007，9，323-326)等人报道的一种方法需要有Pd/C氢气还原等步骤，条件相对苛刻；Blake S.Dyer(Org.Chem.2007，72，3282-3288)等人报道的合成步骤，需要用到价格昂贵且有毒性的贵金属催化剂，不适合工业化生产；Ahmed Kamal(Org.biomol.Chem.2013，11，5034-5041)等人的合成路线原料不易得，而且产率低，反应时间长，分离也比较麻烦。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种mPEG-DMG合成的衍生物，第二目的在于提供上述衍生物合成路线和应用。
技术方案：本发明的一种聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物，结构如式(I)所示：
其中，m1为
m2为范围为6-24；
X为脂肪链的个数，范围为1-8。
本发明还提供了上述衍生物的制备方法，包括以下步骤：
以端基为羟基的聚乙二醇为起始反应原料，通过活化剂R1在碱存在下催化活化，后与R2通过酰胺化或开环反应，最后与有机脂肪酸化合物R3通过酯化反应得到有机脂肪酸功能化聚乙二醇，即为所述聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物：
其中，R1选自对甲苯磺酰氯或N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；R2选自乙醇胺、3-氨基-1,2-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)、D(+)-氨基葡萄糖盐酸盐、(S)-(+)-甘油醇缩丙酮；R3选自C原子个数为6-24的饱和或不饱和脂肪酸。
优选的，所述聚乙二醇分子量为500-100000。
优选的，所述聚乙二醇为直链聚乙二醇，所述聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物为直链、双链或多链。
优选的，所述聚乙二醇与R1的摩尔比为1:1.5-1:5，所述反应的温度为0-30℃，反应的时间为2-24h。
优选的，所述所述聚乙二醇与R2的摩尔比为1:1-1:5，反应温度为10-50℃，反应时间10-24h。
优选的，所述所述聚乙二醇与R3的摩尔比为1:1-1:5，反应温度为10-110℃，反应时间5-30h。
优选的，所述碱选自吡啶、三乙胺或氢化钠中的一种或几种的组合；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。
本发明还提供了上述衍生物制得的聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物纳米粒子。
本发明还提供了上述聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物或聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物纳米粒子在制备胶束前药中的应用。
优选的，所述胶束前药为包载药物，所述包载药物选自羟基喜树碱、紫杉醇、多柔比星、姜黄素等中的一种或多种。
发明原理：本发明针对现存问题，提供一种新的合成方案并提供几种结构类似衍生物。本发明提供的方案具有反应条件温和易于控制，原料简单易得，产品提纯方便等优点。提供的结构类似衍生物具有多分枝结构，其分支以脂肪酸为支链，可以作为mPE-DMG的替代物，也可用于制备载药纳米胶束，所制备的纳米载药胶束粒径均一，具有长循环等特点。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)本发明方法合成的PEG2000-DMG制备简单，原料简单易得，合成条件温和(常温常压)易于控制，产品易于纯化；(2)本发明公开了一类多分支功能性聚乙二醇化合物用以作为纳米载体载药，该载体可以高效包载疏水性药物，包载效率在达98.3％；(4)本发明利用PEG与脂肪酸缩合形成功能化化合物，可在水中自组装形成纳米粒子，结构简单，粒径均一；(5)本发明方法合成的化合物制作的纳米载体能使的运载的药物实现长循环释药。
附图说明
图1为实施例2中合成的产物iii的核磁共振图谱；
图2为实施例1中合成的产物Ⅲ的核磁共振图谱；
图3为实施例1中合成的PEG5000-ESMG的核磁共振图谱；
图4为实施例2中合成的PEG2000-DMG的核磁共振图谱；
图5为实施例3中合成的PEG5000-EDMG的核磁共振图谱；
图6为实施例4中合成的PEG5000-ETMG的核磁共振图谱；
图7为实施例5中合成的PEG 5000-EQMG的核磁共振图谱；
图8-11为实施例6合成的PEG 2000-ESMG，PEG 2000-EDMG，PEG 2000-ETMG，PEG5000-EQMG前药胶束的尺寸及分布。
图12为实施例7合成的PEG 2000-ESMG、PEG 2000-EDMG、PEG 2000-ETMG、PEG2000-EQMG前药胶束的药物释放实验。
图13实施例8合成的PEG 2000-ESMG、PEG 2000-EDMG、PEG 2000-ETMG、PEG 2000-EQMG前药胶束的稳定性实验。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
聚乙二醇5000-肉豆蔻酸酯(PEG5000-ESMG)，其合成路线及过程如下：
将N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于乙腈溶剂中，加入吡啶(1.08g，45mmol)，之后继续搅拌30min；将聚乙二醇5000(10g，2mmol)的乙腈溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。反应完毕，之后减压去除溶液，加入二氯甲烷溶解，随后使用加入1M盐酸洗两次，去离子水洗一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物(Ⅲ)9.1g，产率91％。
1H NMR(CDCl3)δ4.48(CH2-O-(CO)-0,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-0-PEG,3H),2.80(-CH2-CH2,4H).(见图2)。
将(Ⅳ)(0.17g，8.73mmol)溶于THF溶液中，加入三乙胺(0.55g,5.46mmol)，搅拌10min，随后将产物(Ⅲ)的THF溶液滴加至反应液，室温反应10h，TLC检测反应进度。反应完毕，减压浓缩去除反应液，加入异丙醇重结晶。过滤回收固体，真空干燥得固体(Ⅴ)7.3g，产率80.22％。
1H NMR(CDCl3)δ4.25(CH2-O-NH2,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-O-CH2,3H),3.28(NH-CH2,2H).
将(Ⅵ)(0.50g,2.19mmol)溶解于无水DCM中，加入DMAP(0.036g,0.29mmol)，搅拌30min，随后加入DCC(0.45g,2.19mmol)，将产物(Ⅴ)的DCM溶液滴加入上述反应液中，室温反应20h。反应完毕，过滤，减压浓缩，异丙醇重结晶。过滤固体得产物(Ⅶ)5.9g，产率80.82％。
1H NMR(CDCl3)δ4.35(NH2-CH2-CH2,2H),4.25(CH2-O-CO-,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-O-,3H),2.40(O-CO-CH2,2H),1.51(CO-CH2-CH2,2H),1.28(-CH2-),0.89(CH3-CH2,3H).(见图3)。
实施例2
单甲氧基聚乙二醇2000-二肉豆蔻酸酯(PEG2000-DMG)，其合成路线及过程如下：
将对甲苯磺酰氯(Ⅱ)(1.90g，10.00mmol)溶于二氯甲烷中，加入氢氧化钾(0.84g，15mmol)，搅拌10min，；将聚乙二醇2000(Ⅰ)(10.00g，5.00mmol)加入上述反应液中，室温反应20小时。反应完毕，淬灭反应液，分液收取有机相，干燥，减压浓缩，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物(Ⅲ)9g，产率90.0％。
1H NMR(CDCl3)δ7.82(-R-C＝CH-CH-C,2H),7.36(CH-CH＝C,2H),4.23(CH2-O-(CO)-0,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-0-PEG,3H),2.47(-Ph-CH3,3H).(见图1)。
将(S)-(+)-甘油醇缩丙酮(Ⅳ)(1.19g,9.0mmol)溶于四氢呋喃中，加入60％氢化钠(0.36g,9.0mmol)，搅拌30min。随后加入产物(Ⅲ)，室温反应15小时。反应完毕，搅拌加入8MHCl调ph至2～3,50℃反应1h，冷却至室温后用二氯甲烷萃取，有机相浓缩，冰乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥得固体(Ⅵ)8.20g，产率91.11％。
1H NMR(CDCl3)δ4.18(CH(OH)-CH2,2H),3.76(O-CH2，2H)，3.66((CH2CH2-O)n-),3.84(CH(OH)-CH2,1H),3.40(CH3-O-PEG,3H).
将5％浓硫酸溶于甲苯溶液中，加入反应物(Ⅶ)(2.80g，12.30mmol)随后加入产物(Ⅵ)，回流10h。反应完毕减压浓缩除去溶剂，加入20ml水溶解，随后用DCM萃取，随后冰乙醚打浆。收集固体沉淀得产物(Ⅷ)6.8g，产率82.92％。
1H NMR(CDCl3)δ4.48(CH2-CH(O-CO-)-CH2,1H),3.78(O-CH2,2H)，3.64((CH2-CH2-O)n-),3.38(CH3-O-CH2,3H),2.5(-OC＝O-CH2,4H),1.65(CO-CH2-CH2,4H),1.25(-CH2-),0.88(-CH2CH3,6H).(见图4)。
实施例3
聚乙二醇5000-三肉豆蔻酸酯(PEG5000-EDMG)，其合成路线及过程如下：
将N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.02g，4mmol)溶于乙腈溶剂中，加入吡啶(0.47g，6mmol)，之后继续搅拌30min；将聚乙二醇5000(10g，2mmol)的乙腈溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。反应完毕，之后减压去除溶液，加入二氯甲烷溶解，随后使用加入1M盐酸洗两次，去离子水洗一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物(Ⅲ)9.1g，产率91.0％。
1H NMR(CDCl3)δ4.48(CH2-O-(CO)-0,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-0-PEG,3H),2.80(CO-CH2-CH2-CO,4H).(见图2)。
将(Ⅳ)溶于甲醇溶液中，加入三乙胺(0.55g，5.46mmol)，随后将产物(Ⅲ)的甲醇溶液滴加至反应液，室温反应8h，TLC检测反应进度。反应完毕，减压浓缩去除反应液，使用异丙醇重结晶。过滤，回收固体，真空干燥得固体(Ⅴ)7.8g，产率85.71％。
1H NMR(CDCl3)δ4.17(CH2-O-CO-O,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.34(CH3-O-CH2,3H),3.12(NH-CH2,2H).
将5％的浓硫酸溶于甲苯溶液中，加入反应物(Ⅵ)(1.07g，4.68mmol)，随后加入产物(Ⅴ)，回流10h。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，加入20ml水溶解，随后用DCM萃取，随后冰乙醚沉淀。收集沉淀得固体产物(Ⅶ)6.4g，产率82.05％。
1H NMR(CDCl3)δ4.30(CH2-O-CO-O,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-O-CH2,3H),2.38(CH2-CO-O-,4H),1.50(CH2-CH2-CH2-CO,4H),1.25(-CH2-),0.89(CH3-CH2,6H).(见图5)。
实施例4
聚乙二醇2000-三肉豆蔻酸酯(PEG5000-ETMG)，其合成路线及过程如下：
将N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.56g，10mmol)溶于乙腈溶剂中，加入吡啶(1.19g，15mmol)，之后继续搅拌30min；将聚乙二醇2000(10g,5mmol)的乙腈溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。反应完毕，之后减压去除溶液，加入二氯甲烷溶解，随后使用加入1M盐酸洗两次，去离子水洗一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物(Ⅲ)9.1g，产率91％。
1H NMR(CDCl3)δ4.47(CH2-O-(CO)-O,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-O-CH2,3H),2.86(CO-CH2-CH2-CO,4H).(见图2)。
将(Ⅳ)(0.83g,6.83mmol)溶于二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(1.38g,13.65mmol)，搅拌10min，随后将产物(Ⅲ)的二氯甲烷溶液滴加至反应液，室温反应8h，TLC检测反应进度。反应完毕，减压浓缩去除反应液，加入异丙醇重结晶。过滤回收固体，真空干燥得固体(Ⅴ)7.6g，产率83.52％。
1H NMR(CDCl3)δ4.48(CH(OH)-CH2-OH,2H),3.74(CH(OH)-CH2-OH,1H),3.44(-(CH2CH2-O)n-),3.24(CH3-O-CH2,3H).
将(Ⅵ)(3.91g,17.1mmol)溶解于无水DCM中，加入DMAP(0.28g,2.28mmol)，搅拌30min，随后加入DCC(3.53g,17.1mmol)，将产物(Ⅴ)的DCM溶液滴加入上述反应液中，室温反应20h。反应完毕，过滤，减压浓缩，异丙醇重结晶。过滤固体得产物(Ⅶ)6.3g，产率82.89％。
1H NMR(CDCl3)δ4.37(CH2-O-CO-),6H),4.20(CH2-CH2-O-CO,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-O-CH2,3H),2.33(O-CO-CH2,6H),1.63(CO-CH2-CH2,6H),1.28(-CH2-),0.85(-CH2-CH3),6H).(见图6)。
实施例5
聚乙二醇5000-四肉豆蔻酸酯(PEG 5000-EQMG)，其合成路线及过程如下：
将N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.02g，4mmol)溶于乙腈溶剂中，加入吡啶(0.47g，6mmol)，之后继续搅拌30min；将聚乙二醇5000(10g，2mmol)的乙腈溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。反应完毕，之后减压去除溶液，加入二氯甲烷溶解，随后使用加入1M盐酸洗两次，去离子水洗一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物(III)9.1g，产率91.0％。
1H NMR(CDCl3)δ4.48(CH2-O-(CO)-0,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-0-PEG,3H),2.80(CO-CH2-CH2-CO,4H).(见图2)。
将(Ⅳ)(0.59g，2.73mmol)溶于甲醇溶液中，加入三乙胺(0.55g，5.46mmol)，随后将产物(III)的甲醇溶液滴加至反应液，室温反应8h，TLC检测反应进度。反应完毕，减压浓缩去除反应液，过层析柱纯化得固体产物(III)得固体产物(Ⅴ)7.7g，产率84.62％。
1H NMR(CDCl3)δ4.25(CH2-CH2-O-CO,2H),3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-O-CH2,3H).
将(Ⅵ)(2.11g，9.24mmol)溶解于无水DCM中，加入DMAP(0.15g，1.23mmol)，搅拌30min，随后加入DCC(1.91g,9.24mmol)，将产物(Ⅴ)的DCM溶液滴加入上述反应液中，室温反应20h。反应完毕，过滤，减压浓缩，异丙醇重结晶。过滤固体得产物(Ⅶ)6.3g，产率81.81％。
1H NMR(CDCl3)δ3.66(-(CH2CH2-O)n-),3.40(CH3-O-CH2，3H),2.48-2.20(-CH2-CO-O,8H),1.27(-CH2-),0.88(CH3-CH2,12H).(见图7)。
实施例6
制备PEG 2000-EQMG前药胶束
载紫杉醇纳米胶束制备：取0.5mL PEG 5000-EQMG的丙酮溶液中(10mg/mL)及5ul紫杉醇的丙酮溶液(50mg/ml)混合均匀，然后在超声条件下缓慢将混合溶液滴加到高纯水中，继续超声10min，随后透析除去有机溶剂和未被包裹的紫杉醇。25℃动态光散射仪(DLS)表征其尺寸和尺寸分布，由图8可见，粒径结果约156.57nm，且PDI约为12.2％。说明使用PEG5000-EQMG所制作纳米的载体具有良好的粒径和PDI，更容易通过EPR效应进入肿瘤细胞内，从而更好的递送药物。
实施例7
载药胶束释放实验
使用实施例6中的纳米胶束制作方法制备PEG2000-ESMG、PEG2000-EDMG、PEG2000-ETMG、PEG2000-EQMG包载紫杉醇的纳米胶束。取制备好的载药胶束，转移到透析袋，置于PH7.4的PBS缓冲液中，然后放入37℃恒温摇床，分别在0.5，0.45，1，2，4，6，12，24，30，36，48小时，从释放体系中取释放介质，并补充相同体积的介质，随后冻干浓缩，用HPLC测定紫杉醇含量。图中可以看到纳米胶束在48小时内释放效率均可达到80％以上，且稳定长效释放。
实施例8
载药胶束稳定性实验
使用实施例6中的纳米胶束制作方法制备PEG 2000-ESMG、PEG2000-EDMG、PEG2000-ETMG、PEG2000-EQMG包载紫杉醇的纳米胶束。取制备好的载药胶束，10％FBS的PBS溶液中模拟体液环境，然后放入37℃恒温摇床，分别在第1，2，3，4，5，6，7天取样分别使用DLS检测粒径。通过图13可以看到粒径基本完好稳定，说明所制备的纳米粒子在模拟体液循环具有良好的稳定性。

Claims (10)

1.一种聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构如式(I)所示：
其中，m1为
m2为
n为C原子数，C原子个数为6-24；
X为脂肪链的个数，脂肪链的个数为1-8。
2.一种权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以端基为羟基的聚乙二醇为起始反应原料，通过活化剂R1在碱存在下催化活化，后与R2通过酰胺化或开环反应，最后与有机脂肪酸化合物R3通过酯化反应得到有机脂肪酸功能化聚乙二醇，即为所述聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物：
其中，R1选自对甲苯磺酰氯或N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；
R2选自乙醇胺、3-氨基-1,2-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)、D(+)-氨基葡萄糖盐酸盐、(S)-(+)-甘油醇缩丙酮；
R3选自C原子个数为6-24的饱和或不饱和脂肪酸；m1、m2、n和X与权利要求1定义一致。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇分子量为500-100000。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇为直链聚乙二醇，所述聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物为直链、双链或多链。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇与R1的摩尔比为1:1.5-1:5，所述反应的温度为0-30℃，反应的时间为2-24h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述所述聚乙二醇与R2的摩尔比为1:1-1:5，反应温度为10-50℃，反应时间10-24h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述所述聚乙二醇与R3的摩尔比为1:1-1:5，反应温度为10-110℃，反应时间5-30h。
8.一种权利要求1所述的聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物制得的聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物纳米粒子。
9.一种权利要求1所述的聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物或权利要求8所述的聚乙二醇-多分支脂肪酸酯衍生物纳米粒子在制备胶束前药中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述胶束前药为包载药物，所述包载药物选自紫杉醇、姜黄素等。
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