CN115785436A - 一种聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质、脂质体组装体、载物脂质体复合体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
一种聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质、脂质体组装体、载物脂质体复合体及其制备方法与应用，属于药物载体技术领域。解决了现有技术中胆碱磷酸脂质体在体内的药代半衰期较短，难以实现在体内的长效循环的问题。本发明的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质，结构式如式(I)所示。该胆碱磷酸脂质相比于未修饰的胆碱磷酸脂质，所形成的脂质体组装体具有更小的粒径以及更高的稳定性，在血液中可避免被免疫细胞识别，在脏器中也避免了被网状内皮系统截留，从而拥有更加长效的血液循环时间，可实现运载药物在体内的高效利用，经实验检测，本发明的脂质体组装体体内循环时间可长达48小时、稳定性保持120天粒径和粒径分布无变化，载药量最高达到18.2％。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质、脂质体组装体及其制备方法与应用，属于药物载体技术领域。
背景技术
纳米级药物载体(Nanoscale Drug Carriers)是一种属于纳米级微观范畴的亚微粒药物载体输送系统。将药物包封于亚微粒中，可以调节释药的速度，增加生物膜的透过性、改变在体内的分布、提高生物利用度等。
针对于肿瘤治疗，纳米级药物载体利用肿瘤组织血管的高通透性和滞留(EPR)效应使药物被动靶向聚集到肿瘤组织，可减少传统癌症化疗药物的使用剂量和次数，从而降低其毒副作用并提高化疗效果。
脂质体作为一种纳米药物载体已被广泛应用于纳米抗肿瘤新药的研发。由于普通脂质体不具有体内的长循环功能，因此，在体内血液循环的过程中容易被体内内皮网状系统(RES)清除，为了提高脂质体纳米药物在血液中的循环时间，需要用到长循环脂质体。
胆碱磷酸脂质形成的脂质体，相较于传统磷脂形成的脂质体，具备更高的稳定性、更高的载药量，且生物安全性与磷脂相当。然而胆碱磷酸脂质体在体内的药代半衰期较短，难以实现在体内的长效循环。
因此亟需开发一种方法来提升胆碱磷酸脂质体在体内的循环时间。
发明内容
有鉴于此，本发明为解决现有技术中胆碱磷酸脂质体在体内的药代半衰期较短，难以实现在体内的长效循环的技术问题，提供一种聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质、脂质体组装体及其制备方法与应用。该胆碱磷酸脂质形成的脂质体组装体，体内循环时间可长达48小时、稳定性保持120天粒径和粒径分布无变化，载药量最高达到18.2％。
本发明解决上述技术问题采取的技术方案如下。
本发明提供了一种聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质，结构式如式(I)所示；
式中，A1和A2独立选自CxH2x+yOz或CxF2x+y；x为1～21的整数，y为-11～1的奇数，z为0或1；
R选自羟基、甲氧基、叠氮基、氨基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基；
n为1～100的整数。
优选的是，所述A1和A2独立选自以下结构中的一种：
CH3-、CH3CH2-、CH3(CH2)2-、CH3(CH2)3-、CH3(CH2)4-、CH3(CH2)5-、CH3(CH2)6-、CH3(CH2)7-、CH3(CH2)8-、CH3(CH2)9-、CH3(CH2)10-、CH3(CH2)11-、CH3(CH2)12-、CH3(CH2)13-、CH3(CH2)14-、CH3(CH2)15-、CH3(CH2)16-、CH3(CH2)17-、CH3(CH2)18-、CH3(CH2)19-、CH3(CH2)20-、CF3-、CF3CF2-、CF3(CF2)2-、CF3(CF2)3-、CF3(CF2)4-、CF3(CF2)5-、CF3(CF2)6-、CF3(CF2)7-、CF3(CF2)8-、CF3(CF2)9-、CF3(CF2)10-、CF3(CF2)11-、CF3(CF2)12-、CF3(CF2)13-、CF3(CF2)14-、CF3(CF2)15-、CF3(CF2)16-、CF3(CF2)17-、CF3(CF2)18-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)7-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)9-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)11-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)11-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)13-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)2(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)2(CH2)7-、CH3(CH2)4CH＝CHCH＝CH-、CH3(CH2)4(CH＝CH)2(CH2)8-、CH3(CH2)5(CH＝CH)2(CH2)7-、CH3(CH2CH＝CH)3(CH2)7-、CH3(CH2)3(CH＝CH)3(CH2)7-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)3(CH2)6-、CH3(CH2CH＝CH)4(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)3-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)5-；CH3(CH2CH＝CH)5(CH2)3-、CH3(CH2CH＝CH)6(CH2)2-；CH3(CH2)7CH2(OH)CH2CH＝CH(CH2)7-。
优选的是，R为以下结构中的一种：-OH、-OCH3、-N3、-NH2、-COOH、-SH、
优选的是，所述聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质为以下结构中的一种：
本发明的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备方法，当R选自羟基、甲氧基、叠氮基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基，包括以下步骤：
a)将化合物A1-COOH、化合物A2-COOH中的一种或两种，与化合物X1于有机溶剂中，在脱水剂和催化剂的存在下反应，得到化合物X2；
b)将化合物X5与化合物X3于有机溶剂中，在催化剂存在下反应，得到化合物X4；
c)将化合物X4与化合物X2于有机溶剂中，在催化剂存在下反应，得到聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质；
所述化合物X1、化合物X2、化合物X3、化合物X4、化合物X5的结构式如下：
本发明的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备方法，将R为叠氮基的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的叠氮基还原为氨基。
优选的是，所述步骤a)中，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或浓硫酸。
优选的是，所述步骤a)中，脱水剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、聚合物键合型N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)、聚合物键合型N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺、N-叔丁基-N’-乙基碳二亚胺、N,N’-二叔丁基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N’-[β-(N-甲基吗啉)乙基]碳二亚胺、N,N’-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺、N,N’-二(三甲基硅基)碳二亚胺或N,N’-二对甲苯基碳二亚胺。
优选的是，所述步骤a)中，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷或乙腈。
优选的是，所述步骤a)中，化合物A1-COOH、化合物A2-COOH与化合物X1的质量比为(1～2):(1～2):1；脱水剂与化合物X1的质量比为1:(2～4)；催化剂和化合物X1质量比为(1～2):1。
优选的是，所述步骤a)中，反应温度为0～150℃；更优选为20～100℃；最优选为20～50℃；
优选的是，所述步骤a)中，反应时间为4～48h；更优选为6～36h；最优选为8～30h。
优选的是，所述步骤a)中，反应后过滤，将滤液旋转蒸馏后得到的固体进一步重结晶提纯，得到化合物X2。
优选的是，所述步骤b)中，催化剂为三乙胺或氢氧化钠。
优选的是，所述步骤b)中，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷或乙腈。
优选的是，所述步骤b)中，化合物X5和化合物X3的质量比为(1～2):1；催化剂和化合物X3的质量比为(1～2):1。
优选的是，所述步骤b)中，反应在氮气保护下进行磁力搅拌。
优选的是，所述步骤b)中，反应温度为0～150℃；更优选为20～100℃；最优选为20～50℃；
优选的是，所述步骤b)中，反应时间为4～48h；更优选为4～30h；最优选为4～20h。
更优选的是，所述步骤b)中，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升温至20～50℃，继续反应2～10h。
更优选的是，所述步骤b)中，反应后过滤，溶剂洗涤滤饼多次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到化合物X4。
优选的是，所述步骤c)中，催化剂为三乙胺或氢氧化钠。
优选的是，所述步骤c)中，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷、乙腈、乙醇或甲醇。
优选的是，所述步骤c)中，化合物X4和化合物X2的质量比为(1～2):1；催化剂和化合物X2的质量比为(0.05～2):1。
优选的是，所述步骤c)中，反应温度为0～150℃；更优选为20～100℃；最优选为30～80℃；
优选的是，所述步骤c)中，反应时间为4～72h；更优选为6～36h；最优选为8～30h。
优选的是，所述步骤c)中，反应结束后，真空抽走溶剂，加入溶剂洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后，得到聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质。
本发明还提供一种脂质体组装体，经上述聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质或上述制备方法制备的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装获得。
作为优选，所述脂质体组装体为胶团、团簇、胶束、囊泡、脂质双层膜或脂质多层膜。
作为优选，所述自主装为利用亲疏水相互作用自组装、利用静电相互作用自组装或利用氢键相互作用自组装。
本发明还提供了一种载物脂质体复合体，包括脂质体载体和负载于所述脂质体载体上的负载物；
所述脂质体载体为上述聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质或上述制备方法制备的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装获得的脂质体组装体；
所述负载物为抗癌药物。
作为优选，所述抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、长春新碱中的一种或几种的混合。
本发明还提供上述载物脂质体复合体的制备方法，在聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装过程中加入负载物，得到载物脂质体复合体。
本发明还提供上述载物脂质体复合物在制备抗癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质，相比于未修饰的胆碱磷酸脂质，所形成的组装体具有更小的粒径以及更高的稳定性，在血液中可避免被免疫细胞识别，在脏器中也避免了被网状内皮系统截留，从而拥有更加长效的血液循环时间，可实现运载药物在体内的高效利用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例2所得脂质体L2的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例2所得脂质体L2的核磁共振磷谱；
图3为本发明实施例11所得脂质体组装体的透射电镜图；
图4为本发明实施例1～3所得脂质体L1、L2、L3的细胞毒性测试结果；
图5为本发明实施例14所得脂质体制剂的稳定性测试；
图6为本发明实施例15所得脂质体制剂的药代动力学曲线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质，结构式如式(I)所示；
式中，A1和A2独立选自CxH2x+yOz或氟取代的烃基CxF2x+y；x为1～21的整数，y为-11～1的奇数，z为0或1；
R选自羟基、甲氧基、叠氮基、氨基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基；
n为1～100的整数。
上述技术方案中，关于A1和A2独立选自以下结构中的一种：
a)y＝1，A1和A2独立的选自烃基，具体如下：CH3-、CH3CH2-、CH3(CH2)2-、CH3(CH2)3-、CH3(CH2)4-、CH3(CH2)5-、CH3(CH2)6-、CH3(CH2)7-、CH3(CH2)8-、CH3(CH2)9-、CH3(CH2)10-、CH3(CH2)11-、CH3(CH2)12-、CH3(CH2)13-、CH3(CH2)14-、CH3(CH2)15-、CH3(CH2)16-、CH3(CH2)17-、CH3(CH2)18-、CH3(CH2)19-、CH3(CH2)20-；
或独立选自氟取代的烃基，具体如下：CF3-、CF3CF2-、CF3(CF2)2-、CF3(CF2)3-、CF3(CF2)4-、CF3(CF2)5-、CF3(CF2)6-、CF3(CF2)7-、CF3(CF2)8-、CF3(CF2)9-、CF3(CF2)10-、CF3(CF2)11-、CF3(CF2)12-、CF3(CF2)13-、CF3(CF2)14-、CF3(CF2)15-、CF3(CF2)16-、CF3(CF2)17-、CF3(CF2)18-；
b)y＝-1，A1和A2独立的选自单烯基，具体如下：CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)7-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)9-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)11-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)11-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)13-；
c)y＝-3，A1和A2独立的选自二烯基，具体如下：CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)2(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)2(CH2)7-、CH3(CH2)4CH＝CHCH＝CH-、CH3(CH2)4(CH＝CH)2(CH2)8-、CH3(CH2)5(CH＝CH)2(CH2)7-；
d)y＝-5，A1和A2独立的选自三烯基，具体如下：CH3(CH2CH＝CH)3(CH2)7-、CH3(CH2)3(CH＝CH)3(CH2)7-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)3(CH2)6-；
e)y＝-7，A1和A2独立的选自四烯基，具体如下：CH3(CH2CH＝CH)4(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)3-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)5-；
f)y＝-9，A1和A2独立的选自五烯基，具体如下：CH3(CH2CH＝CH)5(CH2)3-；
g)y＝-11，z＝0，A1和A2独立的选自六烯基，具体如下：CH3(CH2CH＝CH)6(CH2)2-；
(2)当z＝1时，
h)y＝-1，A1和A2独立的选自：CH3(CH2)7CH2(OH)CH2CH＝CH(CH2)7-。
上述技术方案中，优选R为以下结构中的一种：-OH、-OCH3、-N3、-NH2、-COOH、-SH、
上述技术方案中，优选聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质为以下结构中的一种：
本发明的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备方法，当R选自羟基、甲氧基、叠氮基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基，包括以下步骤：
a)将化合物A1-COOH、化合物A2-COOH中的一种或两种，与化合物X1于有机溶剂中，在脱水剂和催化剂的存在下反应，得到化合物X2；
b)将化合物X5与化合物X3于有机溶剂中，在催化剂存在下反应，得到化合物X4；
c)将化合物X4与化合物X2于有机溶剂中，在催化剂存在下反应，得到聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质；
其中，化合物X1、化合物X2、化合物X3、化合物X4、化合物X5的结构式如下：
本发明的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备方法，当R选自氨基，包括步骤如下：将R为叠氮基的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的叠氮基还原为氨基。
上述技术方案，步骤a)中，优选催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或浓硫酸；脱水剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、聚合物键合型N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)、聚合物键合型N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺、N-叔丁基-N’-乙基碳二亚胺、N,N’-二叔丁基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N’-[β-(N-甲基吗啉)乙基]碳二亚胺、N,N’-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺、N,N’-二(三甲基硅基)碳二亚胺或N,N’-二对甲苯基碳二亚胺；化合物A1-COOH、化合物A2-COOH与化合物X1的质量比为(1～2):(1～2):1；脱水剂与化合物X1的质量比为1:(2～4)，如1:2，1:3或1:4；催化剂和化合物X3质量比为(1～2):1；有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷或乙腈；反应温度为0～150℃；更优选为20～100℃；最优选为20～50℃；反应时间为4～48h；更优选为6～36h；最优选为8～30h；反应后过滤，将滤液旋转蒸馏后得到的固体进一步重结晶提纯，得到化合物X2。
上述技术方案，步骤b)中，优选催化剂为三乙胺或氢氧化钠；化合物X5和化合物X3质量比为(1～2):1；催化剂和化合物X3质量比为(1～2):1；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷或乙腈；反应优选在氮气保护下进行磁力搅拌；反应温度为0～150℃；更优选为20～100℃；最优选为20～50℃；反应时间优选为4～48h；更优选为4～30h；最优选为4～20h；保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至20～50℃，继续反应2～10h。
上述技术方案，优选步骤b)的过程为：在氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却20～30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加化合物X3，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应，反应后过滤，溶剂洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到化合物X4。
上述技术方案，步骤c)中，优选催化剂为三乙胺或氢氧化钠；化合物X4和化合物X2的质量比为(1～2):1；催化剂和化合物X2的质量比为(0.05～2):1；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷、乙腈、乙醇或甲醇；反应温度为0～150℃；更优选为20～100℃；最优选为30～80℃；反应时间为4～72h；更优选为6～36h；最优选为8～30h；反应结束后，真空抽走溶剂，加入溶剂洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析(具体步骤不进行限定，本领域技术人员熟知方式即可)分离后得到聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质(终产物)；其中，洗涤溶剂包括但不限于乙醚。
本发明还提供一种脂质体组装体，经上述聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质或上述制备方法制备的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装获得。该脂质体由两条疏水脂肪链及亲水的胆碱磷酸头基组成，在胆碱磷酸头基一侧修饰聚乙二醇。该脂质体组装体具有长效的体内循环时间以及极高的体内稳定性，可用于负载抗癌药物。
本发明的脂质体组装体为胶团、团簇、胶束、囊泡、脂质双层膜或脂质多层膜。
本发明的脂质体组装体中，通常含有附加剂，如胆固醇。
本发明的自主装为利用亲疏水相互作用自组装、利用静电相互作用自组装或利用氢键相互作用自组装。具体根据现有方法制备组装体，没有特殊限制，如薄膜分散法、注入法、超声波分散法、高压乳匀法、逆向蒸发法、冷冻干燥法或冻融法等。
本发明还提供了一种载物脂质体复合体，包括脂质体载体和负载于脂质体载体上的负载物；其中，脂质体载体为上述聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质或上述制备方法制备的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装获得的脂质体组装体；负载物为抗癌药物。
本发明的抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、长春新碱中的一种或几种的混合。
本发明还提供上述载物脂质体复合体的制备方法，在含氟烃基修饰的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质过程中加入负载物，得到载物脂质体复合体。
本发明中，可在脂质体自组装过程中加入上述负载物。所述“加入”的方式可为：脂质体载体与负载物之间进行物理共混，脂质体载体与负载物之间进行化学反应，或物理共混与化学反应两种加入方式共同作用。
本发明的载物脂质体复合物在制备抗癌药物中的应用。
在本发明中所使用的术语，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义，除非另有说明。为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面将结合实施例对本发明作进一步的详细介绍。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂、装置、仪器、设备等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1羟基聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将硬脂酸(62.6g,0.22mol)、N,N-二甲氨基-1,2-丙二醇(X1,12g,0.1mol)加入到500mL反应瓶中，加入300mL二氯甲烷，充分搅拌后加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(27.8g,0.22mol)和4-二甲氨基吡啶(0.2g)，室温下充分搅拌反应24h后，过滤，将滤液旋转蒸馏后得到的固体进一步重结晶提纯，得到产物X2-18，66.8g，产率97％。产物结构如下：
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、羟基PEG2000(100g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷(X3,7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X31，72.8g，产率68％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X31(10.19g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L1，6.72g，产率61.7％。产物结构如下：
实施例2甲氧基化聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单甲氧基化PEG2000(100g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X32，67.6g，产率63.2％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X32(10.19g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L2，6.76g，产率62.1％。产物结构如下：
经检测，产物L2的核磁共振氢谱如图1所示，核磁共振磷谱如图2所示。
实施例3叠氮聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单叠氮基化PEG2000(100g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X33，80.3g，产率75.0％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X33(10.19g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L3，8.28g，产率76.0％。产物结构如下：
实施例4氨基化聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将式L3所示化合物(5.00g)加入到装有50mL无水甲醇的烧瓶中，加入过量的NaBH4，0.01g CuSO4，室温搅拌，反应12h，加入10％ NH4Cl溶液淬灭反应，过滤，所得滤液减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到4.08g产物L4，产率82％，其结构如下：
实施例5羧基化聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单羧基化PEG2000(100g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X35，69.8g，产率65.2％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X35(10.19g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L5，7.41g，产率68.1％。产物结构如下：
实施例6巯基化聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单巯基化PEG2000(100g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X36，68.1g，产率63.6％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X36(10.19g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L6，7.08g，产率65.0％。产物结构如下：
实施例7琥珀酰亚胺聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单琥珀酰亚胺PEG2000(100g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X37，63.2g，产率59.2％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X37(10.94g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L7，6.90g，产率60.1％。产物结构如下：
实施例8马来酰亚胺聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单马来酰亚胺PEG2000(102g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X38，60.2g，产率55.2％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X38(10.19g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L8，5.66g，产率52.0％。产物结构如下：
实施例9丙烯酸酯聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单丙烯酸酯PEG2000(102g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X39，76.0g，产率71.0％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X39(10.45g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L9，7.54g，产率68.3％。产物结构如下：
实施例10甲基丙烯酸酯聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备
将三乙胺(5.1g,0.051mol)、单甲基丙烯酸酯PEG2000(102g,0.05mol)加入到装有500mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加X3(7.1g,0.05mol)，1h内滴加完毕，保持冰水浴反应2h后，在30min分钟内升至室温，继续反应2h，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到产物X310，73.1g，产率67.0％。产物结构如下：
将化合物X2-18(2.4g,4mmol)及X310(10.45g,4.8mmol)在充分烘烤的支口烧瓶中依次加入100mL干燥的乙腈中，加热到70℃，反应24h后停止反应，真空抽走溶剂，加入50mL乙醚洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后得到终产物L10，7.33g，产率66.6％。产物结构如下：
实施例11脂质体组装体的制备
取5mg胆固醇，5mg实施例2所得化合物L2，15mg二硬脂酰胆碱磷酸脂质(X6)，溶解于10mL氯仿甲醇混合溶剂中(体积比为4:1)，得到均相的溶液。之后转移到100mL茄形瓶中，进行真空旋转蒸发，真空旋转蒸发的温度为40℃，转速为100转/min，旋蒸时间为2h，使上述溶液蒸干并附着于内壁上，形成薄膜。在上述的茄形瓶中加入5mL PBS溶液，在50℃下旋转10min，之后超声分散20min，得到粒径均一的脂质体，经动态光散射仪(DLS)测得的粒径为50.2nm，PDI～0.22。脂质体的透射电镜照片如图3所示。
实施例12脂质体的生物安全性测试
将实施例1～3制备得到的化合物L1、L2、L3分别配成不同浓度的PBS溶液，加入到培养的小鼠成纤维细胞(NIH-3T3)中，混合均匀后在37℃条件下孵育48h，将细胞用cell-titor blue染色，并用酶标仪检测荧光强度，并计算其细胞毒性。实验结果如图4所示，结果表明，化合物L1、L2、L3均具有良好的生物相容性。
实施例13脂质体的载药量研究
将实施例1～2制备得到的化合物L1、L2，分别与二硬脂酰胆碱磷酸脂质(X6)、胆固醇按1:7:2的质量比溶于乙醇中，配成脂相乙醇溶液。配置200mM的硫酸铵溶液，将脂相乙醇溶液匀速加入至硫酸铵溶液中，在60℃的水浴中匀速搅拌，得到空白脂质体。使用柱层析的方式将脂质体外相置换成含200mM蔗糖的磷酸盐缓冲液，以形成磷脂膜内外的硫酸铵梯度。空白脂质体中加入含量为5％的盐酸多柔比星溶液(加药量按照药物与脂相混合物重量比为1:4计算)，在60℃水浴中保温搅拌1小时进行载药。使用柱层析方式将脂质体制剂的外相氯化铵除去，并用微孔滤膜过滤除菌、分装，得到盐酸多柔比星脂质体制剂，并在2～8℃条件下储存。经紫外分光光度计测试可得，配方中含有L1形成的脂质体的载药量为15.7％，配方中含有L2形成的脂质体的载药量为18.2％。
实施例14脂质体的稳定性研究
将实施例1～2制备得到的化合物L1、L2，按实施例13所述方法包覆盐酸多柔比星，并对其形成的脂质体制剂的稳定性进行测试。结果如图5所示，从图中可以看出，含L1、L2的脂质体制剂均在120天内保持稳定。
实施例15脂质体的长循环性能研究
将实施例1～2制备得到的化合物L1、L2，按实施例13所述方法包覆盐酸多柔比星，并对其形成的脂质体制剂进行药代动力学测试。结果如图6所示，从图中可以看出，含L1、L2的脂质体制剂的药代半衰期均在10-11小时，且可在血液中存在48小时。
显然，上述实施方式仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施例的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有实施例予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质，其特征在于，结构式如式(I)所示；
式中，A1和A2独立选自CxH2x+yOz或CxF2x+y；x为1～21的整数，y为-11～1的奇数，z为0或1；
R选自羟基、甲氧基、叠氮基、氨基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基；
n为1～100的整数。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质，其特征在于，所述A1和A2独立选自以下结构中的一种：
CH3-、CH3CH2-、CH3(CH2)2-、CH3(CH2)3-、CH3(CH2)4-、CH3(CH2)5-、CH3(CH2)6-、CH3(CH2)7-、CH3(CH2)8-、CH3(CH2)9-、CH3(CH2)10-、CH3(CH2)11-、CH3(CH2)12-、CH3(CH2)13-、CH3(CH2)14-、CH3(CH2)15-、CH3(CH2)16-、CH3(CH2)17-、CH3(CH2)18-、CH3(CH2)19-、CH3(CH2)20-、CF3-、CF3CF2-、CF3(CF2)2-、CF3(CF2)3-、CF3(CF2)4-、CF3(CF2)5-、CF3(CF2)6-、CF3(CF2)7-、CF3(CF2)8-、CF3(CF2)9-、CF3(CF2)10-、CF3(CF2)11-、CF3(CF2)12-、CF3(CF2)13-、CF3(CF2)14-、CF3(CF2)15-、CF3(CF2)16-、CF3(CF2)17-、CF3(CF2)18-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)7-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)9-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7-、CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)11-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)11-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)13-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)2(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)2(CH2)7-、CH3(CH2)4CH＝CHCH＝CH-、CH3(CH2)4(CH＝CH)2(CH2)8-、CH3(CH2)5(CH＝CH)2(CH2)7-、CH3(CH2CH＝CH)3(CH2)7-、CH3(CH2)3(CH＝CH)3(CH2)7-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)3(CH2)6-、CH3(CH2CH＝CH)4(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)3-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)4-、CH3(CH2)3(CH2CH＝CH)4(CH2)5-；CH3(CH2CH＝CH)5(CH2)3-、CH3(CH2CH＝CH)6(CH2)2-；CH3(CH2)7CH2(OH)CH2CH＝CH(CH2)7-；
所述R为以下结构中的一种：-OH、-OCH3、-N3、-NH2、-COOH、-SH、
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质为以下结构中的一种：
4.权利要求1～3任何一项所述的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备方法，其特征在于，当R选自羟基、甲氧基、叠氮基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基，包括以下步骤：
a)将化合物A1-COOH、化合物A2-COOH中的一种或两种，与化合物X1于有机溶剂中，在脱水剂和催化剂的存在下反应，得到化合物X2；
b)将化合物X5与化合物X3于有机溶剂中，在催化剂存在下反应，得到化合物X4；
c)将化合物X4与化合物X2于有机溶剂中，在催化剂存在下反应，得到聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质；
所述化合物X1、化合物X2、化合物X3、化合物X4、化合物X5的结构式如下：
当R选自氨基，包括步骤如下：将R为叠氮基的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的叠氮基还原为氨基。
5.根据权利要求4所述的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质的制备方法，其特征在于，
所述步骤a)中，
催化剂为4-二甲氨基吡啶或浓硫酸；
脱水剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、聚合物键合型N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、聚合物键合型N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺、N-叔丁基-N’-乙基碳二亚胺、N,N’-二叔丁基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N’-[β-(N-甲基吗啉)乙基]碳二亚胺、N,N’-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺、N,N’-二(三甲基硅基)碳二亚胺或N,N’-二对甲苯基碳二亚胺；
有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷或乙腈；
化合物A1-COOH、化合物A2-COOH与化合物X1的质量比为(1～2):(1～2):1；
脱水剂与化合物X1的质量比为1:(2～4)；催化剂和化合物X1质量比为(1～2):1。
反应温度为0～150℃；反应时间为4～48h；
反应后过滤，将滤液旋转蒸馏后得到的固体进一步重结晶提纯，得到化合物X2；
所述步骤b)中，
催化剂为三乙胺或氢氧化钠；
反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷或乙腈；
化合物X5和化合物X3的质量比为(1～2):1；
催化剂和化合物X3的质量比为(1～2):1；
反应在氮气保护下进行磁力搅拌。
反应温度为0～150℃；
反应时间为4～48h；
反应后过滤，溶剂洗涤滤饼多次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得到化合物X4；
所述步骤c)中，
催化剂为三乙胺或氢氧化钠；
反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、正己烷、乙腈、乙醇或甲醇；
化合物X4和化合物X2的质量比为(1～2):1；
催化剂和化合物X2的质量比为(0.05～2):1；
反应温度为0～150℃；
反应时间为4～72h；
反应结束后，真空抽走溶剂，加入溶剂洗涤，过滤得粗产物，粗产物经柱层析分离后，得到聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质。
6.脂质体组装体，其特征在于，经权利要求1～3任何一项所述的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质或权利要求4或5所述的制备方法制备的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装获得。
7.权利要求6所述的脂质体组装体，其特征在于，
所述脂质体组装体为胶团、团簇、胶束、囊泡、脂质双层膜或脂质多层膜；
所述自主装为利用亲疏水相互作用自组装、利用静电相互作用自组装或利用氢键相互作用自组装。
8.载物脂质体复合体，其特征在于，包括脂质体载体和负载于所述脂质体载体上的负载物；
所述脂质体载体为权利要求1～3任何一项所述的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质或权利要求4或5所述的制备方法制备的聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装获得的脂质体组装体；
所述负载物为抗癌药物。
9.权利要求8所述的载物脂质体复合体的制备方法，其特征在于，在聚乙二醇修饰的胆碱磷酸脂质自主装过程中加入负载物，得到载物脂质体复合体。
10.权利要求8所述的载物脂质体复合物在制备抗癌药物中的应用。
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