WO2014114825A1 - Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas - Google Patents

Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas Download PDF

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WO2014114825A1
WO2014114825A1 PCT/ES2013/070874 ES2013070874W WO2014114825A1 WO 2014114825 A1 WO2014114825 A1 WO 2014114825A1 ES 2013070874 W ES2013070874 W ES 2013070874W WO 2014114825 A1 WO2014114825 A1 WO 2014114825A1
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trifluoromethylbenzothiazol
chlorophenyl
methoxyphenyl
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PCT/ES2013/070874
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Ana MARTÍNEZ GIL
Daniel Ignacio PÉREZ FERNÁNDEZ
Carmen GIL AYUSO-GONTÁN
Irene GARCÍA SALADO
Miriam Redondo Sancho
Concepción PÉREZ MARTÍNEZ
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
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    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a family of substituted benzothiazole derivatives that exhibit inhibitory activity of the casein kinase 1 enzyme (CK-1), so they are useful for the treatment and / or prevention of diseases mediated by said enzyme, especially diseases inflammatory, neurological, psychiatric, neurodegenerative and / or ophthalmological, as well as in certain regenerative processes. Therefore, the invention falls within the field of pharmaceutical chemistry and pharmacology.
  • CK-1 casein kinase 1 enzyme
  • the protein kinase CK-1 is a serine / threonine kinase that was first characterized in the 1970s.
  • the CK-1 family consists of seven isoforms, CK-1 a, CK-1y1-CK-1y3, CK- ⁇ , CK-15 and CK-1s. All isoforms retain their kinase domain (53% -98%) and differ in the C-terminal region.
  • This family of kinases does not require phosphorylation of its activation loop, while the activity of CK-15 / ⁇ can be regulated by autophosphorylation of its C-terminal zone in an intramolecular type reaction.
  • CK-1 is found in different cell types and in many subcellular compartments, such as the plasma membrane, the cytosol and the nucleus. Being a widely distributed kinase, it is believed to have an essential role in regulatory processes, being involved in different biological functions, such as regulation of DNA repair, cell morphology, modulation of the Wnt / p-catenin metabolic pathway, and regulation of circadian rhythms.
  • ALS Amyotrophic Lateral Sclerosis
  • Rhonek® Riluzole
  • Sporadic ALS represents 90 - 95% of cases of the disease.
  • TDP-43 protein is hyperphosphorylated in patients' brains.
  • One of the proteins involved in the phosphorylation of TDP-43 is the enzyme CK-1. Therefore, the search for CK-1 inhibitors represents a new therapeutic target for the treatment of this disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • tau a neurodegenerative disease that is typically characterized by an immediate loss of memory and other mental abilities, as nerve cells die and different areas of the brain atrophy.
  • An abnormal increase in beta-amyloid and tau proteins has been observed in the brains of Alzheimer's patients.
  • tau hypothesis argues that hyperphosphorylation of the tau protein starts the cascade of Alzheimer's disease disorders.
  • the CK-1 enzyme is considered one of the enzymes involved in the phosphorylation process of the tau protein.
  • the CK-1 enzyme is also related to inflammatory, neurological, psychiatric and / or ophthalmological diseases, as well as certain regenerative processes [Fumitaka, O .; Zi-Bing, J .; Yasuhiko, H .; Hanako, I .; Teruko, D .; Kiichi, W.; Yoshiki, S .; Masayo, T. In vitro differentiation of retinal cells from human pluripotent stem cells by small-molecule induction. J. Cell Sci. 2009, 122, 3169-3179].
  • CK-1 inhibitors with good pharmacological properties and with good safety profiles can be effective drugs for the treatment of various human pathologies currently uncured.
  • WO2005026137 describes a wide family of benzothiazol-benzylamide structure inhibitors that act as modulators of ABC transporters of cell membranes for the treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinson's, Alzheimer's and amyotrophic lateral sclerosis.
  • the benzothiazol-benzylamides described in the present invention differ from those described in WO2005026137 in that, in addition to having different substituents, they do not have any stereogenic centers and, therefore, do not give rise to racemic mixtures.
  • the compounds of the present invention lack such a stereogenic center and, therefore, have a greater structural simplicity that facilitates their synthesis and avoids the problems, such as toxicity, that can be generated in the use of racemic mixtures of active compounds against a specific disease at the time of carrying out the clinical phases of the development of said compound, as mentioned in the previous paragraph.
  • WO2012026491 describes a family of benzothiazol-benzylamides for the treatment of cardiovascular diseases by differentiation of myocardial cells.
  • the present invention provides a group of compounds that are inhibitors of the CK-1 enzyme, which is an enzyme related to a large number of diseases, especially inflammatory, neurological, psychiatric, neurodegenerative and / or ophthalmological diseases, as well as in certain regenerative processes, and which constitute an alternative to existing medications.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I):
  • R 1 is selected from R 6 , halogen, CF 3 , OCF 3 , OR 6 , C0 2 R 6 , S0 2 N (R 6 ) 2 and N0 2 .
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen, O-alkyl (CC 5 ) and
  • R 6 is selected from H and alkyl (CC 5 )
  • casein kinase 1 CK-1
  • alkyl refers, in the present invention, to radicals of hydrocarbon chains, linear or branched, having 1 to 5 carbon atoms, and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / ' -propyl, n-butyl, tere-butyl, sec-butyl, n-pentyl etc.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • halogen refers to fluoride (-F), chloride (-CI), bromide (-Br) or iodide (-1).
  • Ph is the abbreviation for phenyl.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds (for example: Z, £).
  • pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof refers to salts or solvates which, in their administration to the recipient, are capable of providing a compound such as that described herein.
  • the preparation of salts and derivatives can be carried out by methods known in the state of the art.
  • pharmaceutically acceptable refers to molecular entities and compositions that are physiologically tolerable and typically do not produce an allergic reaction or a similar unfavorable reaction, such as gastric disorder, dizziness and the like, when administered to a human.
  • pharmaceutically acceptable means approved by a regulatory agency of a federal or state government or collected in the US pharmacopoeia or other pharmacopoeia generally recognized for use in animals, and more particularly in humans.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds described hereinbefore are synthesized from the compound described above containing a basic or acidic unit by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared, for example, by reacting the free acidic or basic forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of both.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • acid addition salts include addition salts of mineral acids such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • alkaline addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium, and organic alkaline salts such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, / V, / V-dialkylene ethanolamine. , glucamine and basic amino acid salts.
  • the compounds employed in the invention may be in crystalline form, either as free compounds, or as solvates (for example, hydrates) and it is understood that both forms are within the scope of the present invention.
  • Solvation methods are generally known in the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment the solvate is a hydrate.
  • tautomers refers to the two isomers that differ only in the position of a functional group, because between the two forms there is a chemical equilibrium in which a migration of a group or atom occurs.
  • the present invention also relates to a compound of formula (I) as defined above for use in the treatment and / or prevention of a disease mediated by the CK-1 enzyme.
  • the present invention also relates to a method for the prevention or treatment of a disease mediated by the CK-1 enzyme comprising administration to a patient in need of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as described above. previously defined.
  • terapéuticaally effective amount means the amount of a compound necessary for the treatment or prevention of the disease, disorder or condition to be effective.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen and O-alkyl (CC 5 ).
  • X is CH 2 , CH 2 CH 2 , CHPh or NH. In another even more preferred embodiment of the present invention, X is CH 2 . In another preferred embodiment of the present invention, R 1 is CF 3 , halogen or alkyl.
  • R 1 is CF 3 or halogen.
  • R 1 is CF 3 .
  • X is CH 2 and R 1 is CF 3 .
  • the compound of formula (I) is selected from the following group:
  • the compound of formula (I) is selected from the following group:
  • the compound of formula (I) is selected from the following group:
  • the compounds of general formula (I) of the present invention are inhibitors of the CK-1 enzyme.
  • the CK-1 enzyme is selected from CK-1 delta (CK-15) and CK-1 epsilon (CK- ⁇ ⁇ ). Therefore, these compounds can be useful for the preparation of medications that allow the treatment and / or prevention of diseases related to the circadian rhythm, such as: the syndrome of rapid change of time zone (transoceanic syndrome), the disorder of Night worker sleep, delayed sleep phase syndrome and sleep phase advance syndrome.
  • the compounds of general formula (I), as inhibitors of the CK-1 enzyme may be useful for the preparation of medicaments that allow the treatment and / or prevention of inflammatory and autoimmune diseases, such as for example: Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple sclerosis, encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, vasculitis, arthritis, atherosclerosis, osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
  • inflammatory and autoimmune diseases such as for example: Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple sclerosis, encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, vasculitis, arthritis, atherosclerosis, osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
  • the compounds of general formula (I), as inhibitors of CK-1 may be useful for the preparation of medicaments that allow the treatment and / or prevention of neurological diseases, such as, for example, Acute neurological disorder, bipolar disorders and behavioral disorders, anxiety and depression.
  • the CK-1 mediated disease is a neurological disease selected from: depression and / or bipolar disorder.
  • the compounds of general formula (I), as inhibitors of the CK-1 enzyme may be useful for the preparation of medicaments that induce cell regeneration from stem cell proliferation and differentiation.
  • the cell regeneration mediated by CK-1 is cellular regeneration in the retina.
  • the compounds of general formula (I), such as inhibitors of the CK-1 enzyme may be useful for the preparation of medicaments for the treatment of ophthalmic diseases, such as glaucoma, macular degeneration and pigmentary retinosis.
  • the ophthalmic disease mediated by CK-1 is retinitis pigmentosa.
  • the compounds of general formula (I), as inhibitors of the CK-1 enzyme may be useful for the preparation of medicaments that allow the treatment and / or prevention of diseases that occur with post-translational modifications.
  • proteins such as hyperphosphorylation of the tau protein, TDP-43, synuclein, hungtintin, etc., such as: Alzheimer's disease, Parkinson's, post-encephalic parkinsonisms, Tourette's syndrome, periodic limbic movement pathologies, syndrome of restless legs, Huntington's disease, progressive supranuclear paralysis, Pick's disease, frontotemporal dementia, amyotrophic lateral sclerosis and muscular dystrophies such as Duchenne muscular dystrophy, myotonic dystrophy, and distal muscular dystrophy; cerebral palsy; Friedreich's ataxia, myasthenic congenital syndrome and myasthenia gravis.
  • the disease that occurs with hyperphospholiration of the CK-1 enzyme-mediated tau protein is Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.
  • the disease that occurs with hyperphospholiration of the CK-1 enzyme-mediated synuclein protein is Parkinson's disease.
  • the disease that occurs with hyperphospholiration of the TDP-43 protein mediated by the CK-1 enzyme is amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula ( ⁇ ):
  • R 1 is selected from R 6 , halogen, CF 3 , OCF 3 , OR 6 , C0 2 R 6 , S0 2 N (R 6 ) 2 and N0 2 .
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen and O-alkyl (CC 5 ).
  • R 6 is selected from H and alkyl (CC 5 )
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are H;
  • R 5 is O-alkyl (CC 5 ) when R 3 and R 4 are both O-alkyl (CC 5 ). and with the proviso that the following compounds are excluded:
  • X is CH 2 , CH 2 CH 2 , CHPh or NH.
  • X is CH 2 .
  • R 1 is CF 3 , halogen or alkyl.
  • R 1 is CF 3 or halogen.
  • R 1 is CF 3 .
  • X is CH 2 and R 1 is CF 3 .
  • the compound of formula ( ⁇ ) is selected from the following group:
  • the compound of formula ( ⁇ ) is selected from the following group:
  • the compound of formula ( ⁇ ) is selected from the following group:
  • the compounds of the present invention have the ability to cross the blood brain barrier, as shown later in the examples. This is an additional advantage of the compounds when used in therapeutic treatments of diseases related to the central nervous system, such as neurodegenerative, neurological, psychiatric, inflammatory or autoimmune diseases mentioned above.
  • the invention also relates to a compound of formula ( ⁇ ) for use as a medicament.
  • a further aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compounds of formula ( ⁇ ) as previously defined and at least one pharmaceutically acceptable excipient, adjuvant and / or carrier.
  • the pharmaceutical compositions may be administered by any appropriate route of administration, for example, oral, parenteral (subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, intramuscular, etc.), rectal, etc.
  • said pharmaceutical compositions may be in a pharmaceutical form for oral administration, either in solid or liquid form.
  • pharmaceutical forms of oral administration include tablets, capsules, granules, solutions, suspensions, etc., and may contain conventional excipients, such as binders, diluents, disintegrants, lubricants, humectants, etc., and may be prepared. by conventional methods.
  • the pharmaceutical compositions can also be adapted for parenteral administration, in the form of, for example, sterile lyophilized solutions, suspensions or products, in the appropriate dosage form; in this case, said pharmaceutical compositions will include suitable excipients, such as buffers, surfactants, etc.
  • the excipients will be chosen based on the pharmaceutical form of administration selected.
  • a review of the different pharmaceutical forms of drug administration and their preparation can be found in the book "Treaty of Pharmacy Galenica", by C. Faul ⁇ i Trillo, 10 Edition, 1993, Luzán 5, S.A. of Editions, or in any book of similar characteristics that exists in each country.
  • the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, and / or solvates will be formulated in a pharmaceutical composition appropriate, in the therapeutically effective amount, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, adjuvants and / or vehicles.
  • treatment or prevention means to reverse, relieve, inhibit the progress of, or prevent the disorder or condition to which one or more symptoms are applied in such terms. of such disorder or condition.
  • excipients, adjuvants and / or vehicles refers to molecular entities or substances with which the active ingredient is administered.
  • excipients, adjuvants or pharmaceutical vehicles may be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum or animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like, excipients, disintegrants, wetting agents or diluents. Suitable excipients and pharmaceutical vehicles are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by EW Martin.
  • the compound of formula (I) will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, that the compound of formula (I) has a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutically acceptable excipients and not including Material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for a compound of formula (I) are preferably greater than 50%, more preferably, greater than 70%, more preferably, greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95%.
  • the therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to be administered will depend, among other factors, on the individual to be treated, on the severity of the disease suffered by said individual, on the chosen form of administration, etc. For this reason, the doses mentioned in this invention should be considered only as guidelines for the person skilled in the art, and this should adjust the doses according to the variables mentioned above.
  • a compound of formula (I) can be administered, one or more times a day, for example, 1, 2, 3 or 4 times a day, in a typical total daily amount between 0.1 and 1000 mg / kg mass body / day, preferably 10 mg / kg body mass / day.
  • the compounds described in the present invention, their pharmaceutically acceptable tautomers, salts and solvates, as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), an isomer, solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • procedure 1 for the preparation of a compound of formula ( ⁇ ) as previously defined:
  • R 1 is selected from H, alkyl (CC 5 ), halogen, CF 3 , OCF 3 , OR 7 , C0 2 R 7 , S0 2 N (R 7 ) 2 and N0 2 , where R 7 is selected from H and alkyl (CC 5 ),
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen, O-alkyl (Ci ⁇
  • reaction time is between 5 and 20 min.
  • the temperature is set between 1-10-150 ° C.
  • the compound of formula (II I) can be obtained by general procedures commonly known to a person skilled in the art from the corresponding carboxylic acid, formula (IV), by treating it with thionyl chloride.
  • An alternative for the preparation of the compounds of formula ( ⁇ ) consists of a process (hereinafter, procedure 2) comprising reacting a compound of formula (II): where R 1 is selected from H, alkyl (CC 5 ), halogen, CF 3 , OCF 3 , OR 7 , C0 2 R 7 , S0 2 N (R 7 ) 2 and N0 2 , where R 7 is selected from H and alkyl (CC 5 ),
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen, O-alkyl (Ci ⁇
  • reaction time is between 1 and 4 hours.
  • the temperature is set between 1-10-150 ° C.
  • the compound of formula (V) can be obtained by general procedures commonly known to a person skilled in the art or it can be purchased from a chemical supplier.
  • Another alternative for the preparation of the compounds of formula ( ⁇ ) consists of a process (hereinafter, procedure 3) which comprises adding a compound of formula (II):
  • R 1 is selected from H, alkyl (CC 5 ), halogen, CF 3 , OCF 3 , OR 7 , C0 2 R 7 , S0 2 N (R 7 ) 2 and N0 2 , where R 7 is selected from H and alkyl (CC 5 ), on a solution comprising an aprotic organic solvent, a coupling agent, a base and a compound of formula (IV),
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen, O-alkyl (C
  • the reaction is completed in a time interval between 0.5 and 24 hours and a temperature range between 0-60 ° C is used.
  • the solvent is selected from tetrahydrofuran, dichloromethane and toluene.
  • the coupling agent is benzotriazo! -1-ü-oxy-tris [pirro! Idino] -phosphonium hexafluorophosphonate (PyBOP).
  • the base is selected from triethylamine and diisopropylethylamine.
  • reaction time is between 12 and 24 hours.
  • the temperature is set between 15-35 ° C.
  • the acid chloride formed (1 eq) is added over the corresponding 2- aminobenzothiazole (1 eq).
  • the vial is introduced into the microwave reactor and heated at the temperature for the time indicated in each case.
  • Dichloromethane (50 mL) is added and extracted with a 0.1 M solution of HCI (50 mL).
  • the organic phase is washed with a saturated solution of NaHC0 3 (50 mL) and then with a saturated solution of NaCl (50 mL).
  • the organic phase is dried over anhydrous MgSO 4 , and the solvent is removed under reduced pressure.
  • Reagents 2- (4-Chlorophenyl) acetyl chloride (216.7 mg, 1.1 mmol) and 2-amino-6- trifluoromethylbenzothiazole (250 mg, 1.14 mmol). Reaction conditions: 5 min under microwave irradiation at 150 ° C. Purification by hexane / ethyl acetate flash column (3: 1) to get a white solid. Yield: 404.1 mg, 95%. Mp: 135-137 ° C.
  • Reagents 2- (2-Methoxyphenyl) acetyl chloride (21 1.6 mg, 1.2 mmol), 2-amino-6- trifluoromethylbenzothiazole (250 mg, 1.2 mmol). Reaction conditions: 5 min under microwave irradiation at 150 ° C. Purification by flash column hexane / ethyl acetate (3: 1) to obtain a white solid. Yield: 366.06 mg, 54%. Mp: 174-175 ° C.
  • Reagents 2- (3,4-Dichlorophenyl) acetyl chloride (310 mg, 1.4 mmol), 2-Amino-6-methoxybenzothiazole (250 mg, 1.4 mmol) and THF (0.4 ml_). Reaction conditions: 10 min under microwave irradiation at 1 10 ° C. Purification by flash column hexane / ethyl acetate (1: 1) to obtain a beige solid. Yield: 100 mg, 20%. Mp: 198-199 ° C.
  • Reagents 1-lsocianate-3-chlorobenzene (175.8 mg, 1.2 mmol), 2-amino-6- trifluoromethylbenzothiazole (250 mg, 1.2 mmol) and THF (0.4 mL). Reaction conditions: 3h 30min under microwave irradiation at 110 ° C. Purification by flash column hexane / ethyl acetate (3: 1) to obtain a white solid. Yield: 43.2 mg, 10%. Mp: 222-223 ° C.
  • Reagents 1-lsocianate-4-methoxybenzene (170.9 mg, 1.2 mmol), 2-amino-6- trifluoromethylbenzothiazole (250 mg, 1.2 mmol) and 0.4 mL of THF. Reaction conditions: 1 h under microwave irradiation at 110 ° C. Purification by flash column hexane / ethyl acetate (3: 1) to obtain a white solid. Yield: 208.7 mg, 50%. Mp: 194-196 ° C.
  • Enzyme inhibition assays were performed using the kinasa-glo® luminometric method methodology.
  • the recombinant human enzyme CK-15 was purchased from Millipore Ibérica S.A.U and the recombinant human enzyme CK-1s was purchased from Invitrogen.
  • the phosphorylation substrate chosen was casein.
  • the luminescent kinase kit (catalog No. V6711) was obtained from Promega. ATP and other reagents were purchased from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).
  • the tests were performed in buffer using 96-well plates.
  • 10 L of the compound to be tested dissolved in dimethylsulfoxide at a concentration of 1 mM, and in turn dissolved in buffer to the concentration necessary for the experiment
  • 10 (16 ng) of the enzyme CK-15 or 10 (50 ng) of the enzyme CK-1s are added to each well followed by 20 buffer containing 0.1% casein as substrate and 4 ⁇ of ATP.
  • the assay buffer contains: 50 mM HEPES, pH 7.5; 0.01% Brij-35; 10 mM MgCI 2 ; 1 mM EGTA and 0.01% NaN 3 .
  • the final concentration of DMSO in the experiment did not exceed 1%.
  • kinase-glo® reagent After an incubation of 60 minutes at 30 ° C, the enzymatic reaction is stopped with 40 ⁇ of the kinase-glo® reagent. The luminescence is measured after ten minutes using a FLUOstar Optima (BMG Labtechnologies GmbH, Offenburg, Germany) multimode reader. The activity is proportional to the difference between total and consumed ATP. Inhibition activities were calculated based on maximum activity, measured in the absence of inhibitor. Cl 50 is defined as the concentration of each compound that reduces enzyme activity by 50% in relation to that obtained without inhibitor.
  • Example 3 Permeability in the central nervous system (CNS) using parallel artificial membranes (PAMPA) of the compounds of the invention.
  • PAMPA parallel artificial membrane methodology
  • PDVF membrane filters (30 mm in diameter, pore size 0.45 ⁇ ) were used.
  • the donor plate was placed on the acceptor forming a kind of "sandwich” and they were left incubating for 2h and 30 min at 25 ° C.
  • the compounds by passive transport, will pass from the donor plate through the porcine brain lipid to the acceptor plate After 2 hours and 30 minutes, the donor plate is carefully removed
  • the concentration and absorbance of both commercial compounds and synthesized derivatives that were evaluated in the acceptor and donor plates were detected rolled using a UV absorbance reader. Each sample was analyzed at different wavelengths (from 3 to 5), in 3 wells and in at least 2 independent experiments. The results are the average of the measures [standard idesviation] of the different experiments performed.
  • Desipramine 12 8.0 ⁇ 1.0

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Abstract

La presente invención se refiere a una familia de benzotialoles diferentemente sustituidos que presentan actividad inhibitoria de la enzima caseína quinasa 1 (CK-1), por lo que son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por esta enzima, especialmente, enfermedades relacionadas con el ritmo circadiano, enfermedades inflamatorias, autoinmunes, psiquiátricas, neurodegenerativas, neurológicas, oftalmológicas, así como para inducir regeneración celular.

Description

DESCRIPCIÓN
BENZOTIAZOLES SUSTITUIDOS Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HUMANAS
SECTOR DE LA TÉCNICA Y OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una familia de derivados de benzotiazoles sustituidos que presentan actividad inhibitoria de la enzima caseína quinasa 1 (CK-1), por lo que son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima, especialmente enfermedades inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas, neurodegenerativas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos. Por tanto, la invención se encuadra en el campo de la química farmacéutica y la farmacología.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La proteína quinasa CK-1 es una serina/treonina quinasa que fue caracterizada por primera vez en la década de los 70. La familia de CK-1 está formada por siete isoformas, CK-1 a, CK- 1y1-CK-1y3, CK-Ιβ, CK-15 and CK-1s. Todas las isoformas conservan su dominio de quinasa (53%-98%) y difieren en la región C-terminal. Esta familia de quinasas no requiere de la fosforilación de su bucle de activación, mientras que la actividad de CK-15/ε puede ser regulada por medio de la autofosforilación de su zona C-terminal en una reacción de tipo intramolecular. CK-1 se encuentra en diferentes tipos celulares y en muchos compartimentos subcelulares, como por ejemplo, la membrana plasmática, el citosol y el núcleo. Al ser una quinasa ampliamente distribuida, se cree que tiene un papel esencial en procesos regulatorios, estando involucrada en diferentes funciones biológicas, como regulación de la reparación de ADN, morfología celular, modulación de la ruta metabólica de Wnt/p-catenina, y la regulación de los ritmos circadianos.
En los últimos años ha sido descrita como diana farmacéutica de interés para el tratamiento de diferentes patologías entre las que se encuentran las enfermedades neurodegenearativas [Pérez, D. I.; Gil, C; Martínez, A., Protein kinases CK-1 and CK-2 as new targets for neurodegenerative diseases. Med Res Rev 201 1 , 31 (6), 924-54], y neurológicas, y su implicación en el ritmo circadiano. Además existen datos que hacen pensar que CK-1 es una buena diana farmacológica en procesos inflamatorios crónicos así como en procesos regenerativos del sistema nervioso central y de las células madre de retina. Se ha demostrado que la sobre-expresión o activación excesiva de CK-1 , está relacionada con muchas enfermedades degenerativas, incluyendo además trastornos del sueño, inflamación y cáncer. La proteína quinasa CK-1 fosforila ciertas proteínas como TDP-43 o tau, produciendo modificaciones post-trasducionales e inclusiones proteicas anómalas.
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa de tipo muscular por la cual las motoneuronas disminuyen gradualmente su funcionamiento y mueren provocando una parálisis muscular progresiva. Hoy en día no existe un tratamiento eficaz para la ELA, siendo Riluzol (Rilutek®) el único fármaco aprobado para su tratamiento que enlentece moderadamente el curso de esta enfermedad. La ELA de tipo esporádica representa el 90 - 95% de los casos de la enfermedad. Tanto en la ELA esporádica como familiar se ha descubierto recientemente que la proteína TDP-43 se encuentra hiperfosforilada en los cerebros de los pacientes. Una de las proteínas implicadas en la fosforilación de TDP-43 es la enzima CK-1. Por tanto, la búsqueda de inhibidores de CK-1 representa una nueva diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza en su forma típica por una pérdida inmediata de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. En los cerebros de los pacientes de Alzheimer se ha observado un aumento anómalo de las proteínas beta-amiloide y tau. La denominada hipótesis tau defiende que la hiperfosforilación de la proteína tau da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. La enzima CK-1 está considerada como una de las enzimas que participan en el proceso de fosforilación de la proteína tau.
La enzima CK-1 también se encuentra relacionada con las enfermedades inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos [Fumitaka, O.; Zi-Bing, J.; Yasuhiko, H.; Hanako, I.; Teruko, D.; Kiichi, W. ; Yoshiki, S.; Masayo, T. In vitro differentiation of retinal cells from human pluripotent stem cells by small- molecule induction. J. Cell Sci. 2009, 122, 3169-3179].
Los inhibidores de CK-1 con buenas propiedades farmacológicas y con buenos perfiles de seguridad pueden ser unos fármacos eficaces para el tratamiento de diversas patologías humanas actualmente sin cura. En WO2005026137 se describe una amplia familia de inhibidores con estructura benzotiazol- bencilamidas que actúan como moduladores de transportadores ABC de las membranas celulares para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica. Las benzotiazol-bencilamidas descritas en la presente invención se diferencian de las descritas en WO2005026137 en que, además de poseer diferentes sustituyentes, no presentan ningún centro estereogénico y, por tanto, no dan lugar a mezclas racémicas. Este hecho simplifica considerablemente el proceso de evaluación de un fármaco potencial a través de las fases clínicas a los que se les somete y que deben cumplir antes de ser introducidos en el mercado. Esto es debido a que se debe evaluar de igual manera el enantiómero no activo para demostrar que no es perjudicial para la salud.
De la presencia de un centro estereogénico en la posición situada en el carbono acetoamido de estructuras benzotiazol-bencilamida parece derivarse que dicho centro estereogénico fuera imprescindible para conseguir la actividad requerida debido a que en WO2002046173 se describe a una familia similar a la descrita en WO2005026137 con similar sustitución en dicha posición, cuyos compuestos actúan como activadores de la enzima glucoquinasa y que se emplean en el tratamiento de la diabetes de tipo II. Sin embargo, los compuestos de la presente invención carecen de tal centro estereogénico y, por tanto, poseen una mayor simplicidad estructural que facilita su síntesis y evita los problemas, como por ejemplo de toxicidad, que se puedan generar en el empleo de mezclas racémicas de compuestos activos frente a una enfermedad determinada a la hora de realizar las fases clínicas del desarrollo de dicho compuesto, según se ha comentado en el párrafo anterior.
En WO2012026491 se describe a una familia de benzotiazol-bencilamidas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares por diferenciación de células del miocardio.
Debido a la necesidad de disponer de nuevas moléculas para combatir enfermedades de las que a día de hoy o bien no existe tratamiento o bien los tratamientos existentes son mejorables, la presente invención proporciona un grupo de compuestos que son inhibidores de la enzima CK-1 , que es una enzima relacionada con un gran número de enfermedades especialmente las inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas, neurodegenerativas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos, y que constituyen una alternativa a los medicamentos existentes. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han desarrollado una familia de benzotiazol- bencilamidas con una mayor actividad que los descritos en el estado de la técnica y que presentan la ventaja adicional frente a dichos compuestos de no dar lugar a mezclas racémicas al no poseer centros estereogénicos.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
(I) sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables donde
X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH2OCH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.
R1 se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02.
R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (C C5) y
NH2, NHR6, CN, N02, OCF3, C02R6.
R6 se selecciona entre H y alquilo (C C5)
con la condición de que cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 y R5 son H;
y con la condición de que el compuesto A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida sea excluido de la fórmula (I),
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima caseína quinasa 1 (CK-1).
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /'-propilo, n-butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio. El término "halógeno" se refiere a fluoruro (-F), cloruro (-CI), bromuro (-Br) o yoduro (-1). "Ph" es la abreviatura de fenilo.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo: Z, £).
A menos que se afirme lo contrario, con los compuestos empleados en la invención se tiene la intención de que incluyan compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del ámbito de esta invención.
La expresión "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo" se refiere a sales o solvatos que, en su administración al receptor, son capaces de proporcionar un compuesto tal y como el que se encuentra descrito aquí. La preparación de sales y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica. Preferiblemente, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son tolerables fisiológicamente y no producen típicamente una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar, tal como trastorno gástrico, mareo y similares, cuando se administran a un humano. Preferiblemente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal o recogido en la farmacopea estadounidense u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en humanos.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto descrito anteriormente que contenga una unidad básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p- toluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, /V,/V-dialquilenetanolamina, glucamina y sales aminoácidas básicas.
Los compuestos empleados en la invención pueden estar en forma cristalina, ya sea como compuestos libres, o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se entiende que ambas formas están dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el arte. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato.
Mediante el término "tautómeros" se denominan a los dos isómeros que se diferencian únicamente en la posición de un grupo funcional, debido a que entre las dos formas existe un equilibrio químico en el que se produce una migración de un grupo o átomo.
La presente invención se relaciona asimismo con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima CK-1.
La presente invención se relaciona igualmente con un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la enzima CK-1 que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido previamente.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto necesaria para que sea efectivo el tratamiento o la prevención de la enfermedad, desorden o condición.
En una realización preferida de la presente invención R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C C5).
En otra realización más preferida de la presente invención, X es CH2 , CH2CH2, CHPh o NH. En otra realización aún más preferida de la presente invención, X es CH2. En otra realización preferida de la presente invención, R1 es CF3, halógeno o alquilo.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3 o halógeno.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3.
En otra realización mucho más preferida de la presente invención, X es CH2 y R1 es CF3.
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del siguiente grupo:
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-/\/'-(3-clorofenil)urea
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida - A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)- 2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización aún más preferida el compuesto de fórmula (I) se selecciona del siguiente grupo:
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- N- (6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida
y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización aún más preferida el compuesto de fórmula (I) se selecciona del siguiente grupo:
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida - A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, son inhibidores de la enzima CK-1. En una realización preferente, la enzima CK-1 se selecciona entre CK-1 delta (CK-15) y CK-1 épsilon (CK-Ι ε). Por tanto, estos compuestos pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades relacionadas con el ritmo circadiano, como por ejemplo: el síndrome del cambio rápido de zona horaria (síndrome transoceánico), el trastorno del sueño del trabajador nocturno, el síndrome de la fase del sueño retrasada y el síndrome del adelanto de la fase del sueño.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), como inhibidores de la enzima CK-1 , pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, como por ejemplo: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, encefalitis, mielitis y encefalomielitis, vasculitis, artritis, aterosclerosis, artrosis y artritis reumatoide.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), como inhibidores de la CK-1 , pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades neurológicas, como por ejemplo, el trastorno neurológico agudo, trastornos bipolares y los trastornos de conducta, ansiedad y depresión.
En otra realización particular, la enfermedad mediada por la CK-1 es una enfermedad neurológica seleccionada entre: depresión y/o trastorno bipolar.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), como inhibidores de la enzima CK-1 , pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que induzcan la regeneración celular a partir de la proliferación y diferenciación de las células madre adultas presentes en el sistema nervioso, sistema hematopoyético, sistema óseo, en el miocardio o en la retina.
En otra realización particular, la regeneración celular mediada por la CK-1 es la regeneración celular en retina. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), como inhibidores de la enzima CK-1 , pueden ser útiles para la preparación de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades oftalmológicas, como por ejemplo, glaucoma, degeneración macular y retinosis pigmentaria.
En otra realización particular, la enfermedad oftalmológica mediada por la CK-1 es la retinosis pigmentaria.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), como inhibidores de la enzima CK-1 , pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que trascurren con modificaciones postraslacionales de proteínas, tales como la hiperfosforilación de la proteína tau, TDP-43, sinucleína, hungtintina, etc, como por ejemplo: la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, parkinsonismos post-encefálicos, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrofica y distrofias musculares como la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia miotónica, y distrofia muscular distal; parálisis cerebral; ataxia de Friedreich, síndrome congénito miasténico y miastenia gravis.
En otra realización particular, la enfermedad que transcurre con hiperfosfoliración de la proteína tau mediada por la enzima CK-1 es la enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal.
En otra realización particular, la enfermedad que transcurre con hiperfosfoliración de la proteína sinucleína mediada por la enzima CK-1 es la enfermedad de Parkinson.
En otra realización particular, la enfermedad que transcurre con hiperfosfoliración de la proteína TDP-43 mediada por la enzima CK-1 es la esclerosis lateral amiotrofica (ELA) y demencia frontotemporal.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Γ):
Figure imgf000011_0001
(ΐ') sus sales, tautomeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde
X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH2OCH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.
R1 se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02.
R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C C5). R6 se selecciona entre H y alquilo (C C5)
con la condición de que:
cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 y R5 son H;
R5 es O-alquilo (C C5) cuando R3 y R4 sean ambos O-alquilo (C C5). y con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos:
- A/-(6-(Metilsulfonil)benzotiazol-2-il)-2-(tiofen-2-il)acetamida
- A/-(6-(/V,/\/-Dietilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Sulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-(/V-Butilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-(N-Etilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Carboxilato [2-(2,2-difenilacetamido)benzotiazol-6-il] de etilo
- (E)-/V-(Benzotiazol-2-il)-3-(2,4-dimetoxifenil)acrilamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-3,3-difenilpropanamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-3-(3-clorofenil)propanamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida - A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il) 2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)- 2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(6-(Trifluorometoxi)benzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Fluorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-2-oxoetil]benzamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(2-fenilacetamido)acetamida
- N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
- N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
En una realización preferida de la presente invención, X es CH2 , CH2CH2, CHPh o NH.
En una realización más preferida de la presente invención, X es CH2.
En otra realización preferida de la presente invención, R1 es CF3, halógeno o alquilo.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3 o halógeno.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3.
En otra realización mucho más preferida de la presente invención, X es CH2 y R1 es CF3.
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (Γ) se selecciona del siguiente grupo:
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida - A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-/\/'-(3-clorofenil)urea
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-benciloxiacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(2,2'-difenilacetamido)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-/\/'-(4-metoxifenil)urea
- (E)-A/-(6-(A/,A/-Dimetilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acri
o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización aún más preferida, el compuesto de fórmula (Γ) se selecciona del siguiente grupo:
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida - A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-/\/'-(3-clorofenil)urea
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización todavía más preferida, el compuesto de fórmula (Γ) se selecciona del siguiente grupo:
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
No obstante, se apreciará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención presentan la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, tal y como se muestra más adelante en los ejemplos. Esto supone una ventaja adicional de los compuestos a la hora de emplearlos en tratamientos terapéuticos de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como las enfermedades neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas, inflamatorias o autoinmunes mencionadas anteriormente.
Así, la invención se relaciona además con un compuesto de fórmula (Γ) para su uso como medicamento.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (Γ) como se ha definido previamente y al menos un excipiente, adyuvante y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, oral, parenteral (subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, etc.), rectal, etc.
En una realización particular, dichas composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma farmacéutica de administración por vía oral, bien en forma sólida o líquida. Ejemplos ilustrativos de formas farmacéuticas de administración por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas, granulados, soluciones, suspensiones, etc., y pueden contener los excipientes convencionales, tales como aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubrificantes, humectantes, etc., y pueden ser preparadas por métodos convencionales. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser adaptadas para su administración parenteral, en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones o productos liofilizados, estériles, en la forma de dosificación apropiada; en este caso, dichas composiciones farmacéuticas incluirán los excipientes adecuados, tales como tampones, tensioactivos, etc. En cualquier caso, los excipientes se elegirán en función de la forma farmacéutica de administración seleccionada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos y de su preparación puede encontrarse en el libro "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones, o en cualquier libro de similares características que exista en cada país.
En una realización particular, para su administración en el tratamiento y/o prevención de enfermedades donde la enzima CK-1 es relevante, los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o solvatos, se formularán en una composición farmacéutica apropiada, en la cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más excipientes, adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La expresión "tratamiento o prevención" tal y como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica en tales términos, uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
La expresión "excipientes, adyuvantes y/o vehículos" se refiere a entidades moleculares o sustancias con las que se administra el ingrediente activo. Tales excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como aguas y aceites, incluyendo aquellas de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen excipientes y vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.
Para su aplicación en terapia el compuesto de fórmula (I) se encontrará preferiblemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que el compuesto de fórmula (I) tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los excipientes farmacéuticamente aceptables y no incluyendo material considerado tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para un compuesto de fórmula (I) son preferiblemente superiores— al 50%, más preferiblemente, superiores al 70%, más preferiblemente, superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95%.
En general, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis mencionadas en esta invención deben ser consideradas tan solo como guías para el experto en la materia, y éste debe ajusfar las dosis en función de las variables citadas anteriormente. No obstante, se puede administrar un compuesto de fórmula (I), una o más veces al día, por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 veces al día, en una cantidad típica total diaria comprendida entre 0.1 y 1000 mg/kg masa corporal/día, preferentemente 10 mg/kg masa corporal/día.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus tautómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un isómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento (de aquí en adelante, procedimiento 1) para la preparación de un compuesto de fórmula (Γ) como se ha definido previamente:
Figure imgf000018_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000018_0002
donde R1 se selecciona entre H, alquilo (C C5), halógeno, CF3, OCF3, OR7, C02R7, S02N(R7)2 y N02, donde R7 se selecciona entre H y alquilo (C C5),
con un compuesto de fórmula (I II):
Figure imgf000018_0003
(III)
donde R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (Ci¬
C5),
en presencia o ausencia de un disolvente, bajo irradiación microondas durante un intervalo comprendido entre 2 y 30 min., en un rango de temperaturas comprendido entre 100 - 200 °C.
En una realización particular, cuando se utiliza disolvente éste es tetrahidrofurano (THF).
En una realización preferente, el tiempo de reacción es entre 5 y 20 min.
En otra realización preferente, en la reacción la temperatura se establece entre 1 10 - 150 °C.
El compuesto de fórmula (II I) se puede obtener por procedimientos generales comúnmente conocidos por un experto en la materia a partir del correspondiente ácido carboxílico, fórmula (IV), por tratamiento de éste con cloruro de tionilo.
Figure imgf000019_0001
(IV)
Una alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula (Γ) consiste en un procedimiento (de aquí en adelante, procedimiento 2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000019_0002
donde R1 se selecciona entre H, alquilo (C C5), halógeno, CF3, OCF3, OR7, C02R7, S02N(R7)2 y N02, donde R7 se selecciona entre H y alquilo (C C5),
con un compuesto de fórmula (V);
Figure imgf000019_0003
(V)
donde R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (Ci¬
C5),
en presencia o ausencia de un disolvente, bajo irradiación microondas durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,5 y 5 horas, en un rango de temperaturas comprendido entre 100 - 200 °C.
En una realización particular, cuando se utiliza disolvente éste es tetrahidrofurano (THF).
En una realización preferente, el tiempo de reacción es entre 1 y 4 horas.
En otra realización preferente, en la reacción la temperatura se establece entre 1 10 - 150 °C.
El compuesto de fórmula (V) se puede obtener por procedimientos generales comúnmente conocidos por un experto en la materia o bien puede ser adquirido a un proveedor de productos químicos. Otra alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula (Γ) consiste en un procedimiento (de aquí en adelante, procedimiento 3) que comprende, adicionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000020_0001
donde R1 se selecciona entre H, alquilo (C C5), halógeno, CF3, OCF3, OR7, C02R7, S02N(R7)2 y N02, donde R7 se selecciona entre H y alquilo (C C5), sobre una disolución que comprende un disolvente orgánico aprótico, un agente acoplante, una base y un compuesto de fórmula (IV),
Figure imgf000020_0002
(IV)
donde R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (C
C5),
la reacción se completa en un intervalo de tiempo comprendido entre 0,5 y 24 horas y se emplea un rango de temperaturas comprendido entre 0 - 60 °C.
En una realización particular, el disolvente se selecciona entre tetrahidrofurano, diclorometano y tolueno.
En una realización particular, el agente acoplante es hexafluorofosfonato de benzotriazo!-1-ü- oxi-tris[pirro!idino]-fosfonio (PyBOP).
En otra realización particular, la base se selecciona entre trietilamina y diisopropiletilamina.
En una realización preferente, el tiempo de reacción es entre 12 y 24 horas.
En otra realización preferente, la temperatura se establece entre 15 - 35 °C.
En todos los procedimientos (1-3), los compuestos son aislados y purificados mediante métodos comúnmente conocidos por un experto en la materia. E emplo 1 : Procedimiento general de síntesis de los compuestos de la invención.
Figure imgf000021_0001
Formación del cloruro de ácido:
En un matraz provisto de refrigerante y bajo atmósfera inerte, se adiciona el ácido correspondiente (1 eq) y SOCI2 (1.5 eq). La mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 6h. Transcurrido este tiempo, se elimina el exceso de SOCI2 evaporando a presión reducida, y el cloruro de ácido obtenido se utiliza directamente en la reacción de formación de la amida.
Formación de la amida:
En un vial de microondas, se adiciona el cloruro de ácido formado (1 eq) sobre el 2- aminobenzotiazol que corresponda (1 eq). El vial se introduce en el reactor de microondas y se calienta a la temperatura durante el tiempo indicado en cada caso. Se añade diclorometano (50 mL) y se extrae con una disolución 0.1 M de HCI (50 mL). A continuación, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaHC03 (50 mL) y después con una disolución saturada de NaCI (50 mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna flash utilizando el equipo ¡solera one, en todos los casos se utilizó una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyentes. Todos los cloruros de ácido necesarios para la síntesis de los derivados amida, fueron sintetizados in situ excepto: Cloruro de 2-(4-clorofenil)acetilo, Cloruro de 2-(2,5-dimetoxi)acetilo y Cloruro de 2-fenilbutanoilo que se adquirieron directamente de la casa comercial Sigma Aldrich. V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida (1):
Reactivos: Cloruro de 2-(4-clorofenil)acetilo (216.7 mg, 1.1 mmoles) y 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.14 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 404.1 mg, 95%. P.f.: 135-137 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.84 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.27 (m, 4H), 3.87 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 170.4, 161.1 , 151.2, 134.0, 133.4, 132.0, 131.3, 128.1 , 124.5 (d, J = 272.0 Hz), 123.7 (d, J = 31.8 Hz), 122.9 (d, J = 3.9 Hz), 120.9, 1 19.9 (d, J = 4.3 Hz), 41.0. HPLC: pureza >99%. ESI-MS (m/z): 371 [M+H]+. Análisis elemental
Figure imgf000022_0001
Teórico %C 51.83, %H 2.72, %N 7.56, %S 8.64; Hallado %C 52.00, %H 2.71 , %N 7.55, %S 8.49. V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida (3):
Reactivos: Cloruro de 2-(4-metoxifenil)acetilo (21 1.7 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) obteniendo un sólido amarillo. Rendimiento: 184.8 mg, 44%. P.f: 133-134 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.79 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ: 171.0, 161.1 , 158.3, 151.3, 132.0, 130.4, 126.3, 124.5 (d, J = 272.2 Hz), 123.7 (d, J = 31.9 Hz), 122.9 (d, J = 3.7 Hz), 120.9, 1 19.8 (d, J = 4.3 Hz), 1 13.9, 55.0, 40.9. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 367 [M+H]+. Análisis elemental
Figure imgf000022_0002
Teórico %C 55.73, %H 3,58, %N 7,65, %S 8.75; Hallado %C 55.48, %H 3.31 , %N 7.44, %S 8,97. V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida (4):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (432.8 mg, 2.3 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (500 mg, 2.3 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 340 mg, 40%. P.f: 183-185 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.85 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 3.90 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 170.2, 161.1 , 151.3, 136.8, 132.9, 132.0, 130.2, 129.4, 128.3, 127.0, 123.8 (d, J = 31.8 Hz), 122.9 (d, J=3.2 Hz), 121.0, 1 19.9 (d, J=4.5Hz), 41.2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 371 [M+H]+. Análisis elemental
Figure imgf000022_0003
Teórico %C 51.83, %H 2.72, %N 7.56, %S 8.75; Hallado %C 51.72, %H 2.83, %N 7.27, %S 8.56. V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida (6): Reactivos: Cloruro de 2-(3-metoxifenil)acetilo (21 1.7 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 15 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 108.1 mg, 26%. P.f: 154-156 °C. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 12.83 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-cfe) δ: 171.2, 161.8, 160.0, 152.0, 136.5, 132.7,
130.2, 125.2 (d, J = 271.8 Hz), 124.4 (d, J = 31.9 Hz), 123.6 (d, J = 3.6 Hz), 122.2, 121.6, 120.6 (d, J = 4.1 Hz), 1 15.9, 1 13.0, 55.7, 42.6. HPLC: pureza 98%. MS (ES) m/z: 367 [M+H]+. Análisis elemental
Figure imgf000023_0001
Teórico %C 55.73, %H 3.58, %N 7.65, %S 8.75; Hallado %C 55.80, %H 3.41 , %N 7.66, %S 9.02. V 6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida (7):
Reactivos: Cloruro de 2-(2-clorofenil)acetilo (216.6 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 318.3 mg, 75%. P.f: 226-228 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.92 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 4.06 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 169.7, 161.1 , 151.3, 133.7, 132.6, 132.5, 132.0, 129.1 , 127.3, 124.6 (d, J = 271.9 Hz), 125.9,
124.3, 123.8 (d, J = 31.8 Hz), 123.0 (d, J = 3.5 Hz), 123.9, 123.0, 121.0, 119.9 (d, J = 4.0 Hz), 120.0, 40.4. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 371 [M+H]+. Análisis elemental (Ci6H10CIF3N2OS): Teórico %C 51.83, %H 2.72, %N 15.37, %S 11.36; Hallado %C 51.68, %H 2.54, %N 7.50, %S 1 1.08.
/V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida (8):
Reactivos: Cloruro de 2-(2-metoxifenil)acetilo (21 1.6 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 366.06 mg, 54%. P.f: 174-175 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.72 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 170.8, 161.2, 157.3, 151.4, 132.0, 131.2, 128.5, 124.6 (d, J = 271.8 Hz), 123.6 (d, J = 31.8 Hz), 122.9 (d, J = 5.2 Hz), 122.8, 120.8, 120.2, 1 19.9 (d, J = 4.2 Hz), 1 10.8, 55.5, 36.7. HPLC: pureza 97%. MS (ES) m/z: 367 [M+H]+. Análisis elemental (C^H Fs^OzS): Teórico %C 55.73, %H 3.58, %N 7.65, %S 8.75; Hallado %C 56.02, %H 3.61 , %N 7.37, %S 8.75.
/V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida (9):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4-diclorofenil)acetilo (256 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación de microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 :1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 405.18 mg, 65%. P.f: 158-159 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ: 12.85 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 170.0, 161.0, 151.3, 135.4, 132.0, 131.7, 130.8, 130.4, 130.1 , 129.7, 124.5 (d, J = 272.0 Hz), 123.8 (d, J = 31.8 Hz), 122.9 (d, J = 3.4 Hz), 121.0, 1 19.9 (d, J = 4.1 Hz), 40.5. HPLC: pureza 97%. MS (ES) m/z: 406 [M+H]+. Análisis elemental (C16H9F3CI2N2OS): Teórico %C 47.42, %H 2.24, %N 14.07, %S 7.91 ; Hallado %C 47.28, %H 2.30, %N 7.04, %S 7.38.
W 6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida (10):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetilo (280.1 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 : 1) para obtener un sólido beige. Rendimiento: 89.5 mg, 18%. P.f: 223-224 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.80 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 171.0, 161.5, 153.1 (2C), 151.7, 136.9, 132.4, 130.2, 124.9 (d, J = 272.0 Hz), 124.1 (d, J = 31.8 Hz), 123.3 (d, J = 3.5 Hz), 121.3, 120.3 (d, J = 4.2 Hz), 107.2, 60.3, 56.2 (2C), 42.5. HPLC: pureza 98%. MS (ES) m/z: 427 [M+H]+. Análisis elemental (C19H17F3N204S): Teórico %C 53.52, %H 4.02, %N 6.57, %S 7.52; Hallado %C 53.60, %H 4.04, %N 6.62, %S 7.71.
W-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida (11):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetilo (261.1 mg, 1.1 mmoles), 2-Amino-6- trifluorometoxibenzotiazol (250 mg, 1.1 mmoles) y THF (1.5 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 :1) para obtener un sólido marrón. Rendimiento: 89.3 mg, 19%. P.f: 224-227 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ: 12.66 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 6.67 (s, 2H), 3.76 (s, 8H), 3.62 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ: 170.4, 159.5, 152.8 (2C), 147.5, 144.1 , 136.5, 132.6, 129.9, 121.8, 120.2 (d, J =
255.8 Hz), 118.5, 115.0, 106.8 (2C), 59.9, 55.8 (2C), 42.1. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 443 [M+H]+.
/V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida (12):
Reactivos: Cloruro de 2-fenilacetilo (176.2 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 : 1) para obtener un sólido blanco-amarillo. Rendimiento: 234.3 mg, 61 %. P.f: 21 1-214 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ: 12.46 (s, 1 H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.38
- 7.29 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 171.1 , 161.5, 151.6, 134.8, 132.4, 129.7 (2C), 128.8 (2C), 127.3, 125.8 (d, J = 36.1 Hz), 124.9 (d, J = 267.0 Hz), 123.3 (d, J = 3.3 Hz), 121.3, 120.3 (d, J = 3.8 Hz), 42.2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 336 [M+H]+.
W-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida (13):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetilo (253.8 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (0.5 mL). Condiciones de reacción: 20 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 :1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 194.4 mg, 42%. P.f: 138-140 °C. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ: 12.87 (s, 1 H), 8.48 - 8.43 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74
- 7.51 (m, 5H), 3.99 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-cfe) δ: 170.9, 161.7, 151.9, 136.4, 134.5, 132.7, 130.1 , 129.7 (d, J = 31.5 Hz), 126.9 (d, J = 3.9 Hz), 125.2 (d, J = 271.8 Hz),
124.9 (d, J = 272.1 Hz), 124.4 (d, J = 3.8 Hz), 124.4 (d, J = 31.8 Hz), 123.6 (d, J = 4.0 Hz), 121.7, 120.6 (d, J = 4.4 Hz), 41.9. HPLC: pureza 96%. MS (ES) m/z: 405 [M+H]+.
/V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida (15):
Reactivos: Cloruro de 2,2-difenilacetilo (264.6 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (0.5 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 299.3 mg, 63%. P.f: 144-146 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ: 13.1 1 (s, 1 H), 12.72 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.15 (m, 10H), 5.43 (s, 1 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 171.8, 161.4, 151.6, 139.0 (2C), 132.4, 129.0 (4C), 129.0 (4C), 127.7 (2C), 124.9 (d, J = 272.0 Hz), 124.2 (d, J = 31.7 Hz), 123.4 (d, J = 3.6 Hz), 121.4, 120.3 (d, J = 4.8 Hz), 56.6. HPLC: pureza 97%. MS (ES) m/z: 413 [M+H]+. Análisis elemental (CaaH^FsNzOS): Teórico %C 64.07, %H 3.67, %N 6.79, %S 7.77; Hallado %C 65.33, %H 4.08, %N 6.1 1 , %S 6.52.
/V-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida (20):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (629.5 mg, 3.3 mmoles), 2-aminobenzotiazol (500 mg, 3.3 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 205.3 mg, 20%. P.f: 155-157 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ: 12.60 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 - 7.19 (m, 6H), 3.86 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 168.9, 159.2, 147.7, 134.8, 134.7, 131.9, 130.1 , 129.4, 127.9, 127.3, 126.5, 124.2, 121.7, 120.4, 42.6. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 304 [M+H]+. Análisis elemental (Ci5HnCIN2OS): Teórico %C 59.50, %H 3.66, %N 9.25, %S 10.59; Hallado %C 59.80, %H 3.59, %N 9.27, %S 10.31.
/V-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida (22):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (314.6 mg, 1.7 mmoles), 2-amino-6- metoxibenzotiazol (300 mg, 1.7 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 15 min bajo irradiación microondas a 1 10°C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 418 mg, 76%. P.f: 173-175 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.47 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.52 (d, 1 H, J=2.5Hz), 7.41 (m, 1 H) 7.38-7.2 (m, 3H), 7.00 (dd, 1 H, J=8.9Hz, J=2.6Hz), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ: 169.7, 156.4, 156.0, 142.7, 137.3, 133.1 , 132.9, 130.5, 129.5, 128.4, 127.1 , 121.4, 1 15.2, 104.9, 55.8, 41.4. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 333 [M+H]+. Análisis elemental (Ci6H13CIN202S): Teórico %C 57.74, %H 3.94, %N 8.42, %S 9.63; Hallado %C 57.46, %H 3.90, %N 8.27, %S 9.44. V-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida (23): Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (201.7 mg, 1.1 mmoles), 2-amino-6- trifluorometoxibenzotiazol (250 mg, 1.1 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 : 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 386.7 mg, 48%. P.f: 174-176 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.74 (s, 1 H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 3.88 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-cfe) δ: 170.7, 160.0, 148.2, 144.7, 137.5, 133.6, 133.3, 130.9, 130.1 , 128.9, 127.6, 122.2, 120.9 (d, J = 256.1 Hz), 1 19.6, 115.7, 41.8. HPLC: pureza 98%. MS (ES) m/z: 387 [M+H]+. Análisis elemental
Figure imgf000027_0001
Teórico %C 49.68, %H 2.61 , %N 7.24, %S 8.29; Hallado %C 49.81 , %H 2.45, %N 7.32, %S 7.99. V-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida (28):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4-diclorofenil)acetilo (238.5 mg, 1.1 mmoles), 2-amino-6- trifluorometoxibenzotiazol (250 mg, 1.1 mmoles) y THF (0.3 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 :1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 203.1 mg, 45%. P.f: 170-172 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ: 7.97 (s, 1 H), 7.76 - 7.64 (m, 1 H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 171.4, 162.0, 148.1 , 143.5, 136.7, 132.9, 131.5, 130.6, 130.3, 130.0, 129.3, 121.9, 120.2 (d, J = 255.9 Hz), 1 18.5, 114.6, 41.7. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 422 [M+H]+. Análisis elemental (C16H9CI2F3N2O2S): Teórico %C 45.62, %H 2.15, %N 6.65, %S 7.62; Hallado %C 45.38, %H 1.97, %N 6.48, %S 7.47.
/V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida (29):
Reactivos: Cloruro de 2-(2,5-dimetoxifenil)acetilo (246 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 7 min bajo irradiación microondas a 150 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido beige. Rendimiento: 141.7 mg, 31 %. P.f: 146-147 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8.26 (d, J = 24.7 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 32.9, 7.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 30.0, 9.1 Hz, 3H), 3.68 (s, 8H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 174.0, 165.95, 152.9, 152.6, 151.5, 132.5, 125.9, 121.9 (d, J = 2.25 Hz), 121.6 (d, J = 37.2 Hz), 1 19.2, 1 18.8 (d, J = 3.6 Hz), 117.4, 1 11.7 (2C), 56.0, 55.3, 38.4. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 397 [M+H]+.
/V-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida (30): Reactivos: Cloruro de 2-(2-metoxifenil)acetilo (280.8 mg, 1.5 mmoles), 2-amino-6- metilbenzotiazol (250 mg, mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 : 1 ) para obtener un sólido naranja-marrón. Rendimiento: 93.45 mg, 20%. P.f: 165-167 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.38 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.16 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.91 (td, J = 7.4, 1 .0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 170.1 , 157.2, 157.1 , 146.5, 132.8, 131 .5, 131 .1 , 128.4, 127.3, 123.0, 121 .2, 120.2, 120.1 , 1 10.8, 55.4, 36.6, 20.9. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 312 [M+H]+.
/V-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida (53):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4-diclorofenil)acetilo (310 mg, 1 .4 mmoles), 2-Amino-6- metoxibenzotiazol (250 mg, 1.4 mmoles) y THF (0.4 ml_). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 1 10 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (1 : 1 ) para obtener un sólido beige. Rendimiento: 100 mg, 20%. P.f: 198-199 °C. 1 H NM R (300 MHz, DMSO-de) δ: 12.47 (s, 1 H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) δ: 169.8, 156.9, 156.4, 143.3, 136.5, 133.4, 132.3, 131 .5, 131 .1 , 130.7, 130.3, 121.9, 1 15.7, 105.4, 56.3, 41 .2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 368 [M+H]+. Análisis elemental (Ci6H12Cl2N202S): Teórico %C 52.33, %H 3.29, %N 7.63,%S 8.73. Hallado %C 52.05, %H 3.09, %N 7.38, %S 8.53.
E emplo 2: Procedimiento general de síntesis de los compuestos 24 y 46.
Figure imgf000028_0001
Metodología general : En un vial de microondas se añade el derivado de benzotiazol y el isocianato correspondiente para cada caso. A continuación, se adiciona THF como disolvente. El vial se introduce en el reactor de microondas y se calienta a la temperatura durante el tiempo indicado en cada caso. Transcurrido el tiempo de reacción, se adiciona acetato de etilo (50 ml_) y agua (50 ml_). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, y el disolvente es eliminado a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna flash utilizando el equipo ¡solera one, en todos los casos se utilizó una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyentes. V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)- V'-(3-clorofenil)urea (24):
Reactivos: 1-lsocianato-3-clorobenceno (175.8 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (0.4 mL). Condiciones de reacción: 3h 30min bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 43.2 mg, 10%. P.f: 222-223 °C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ: 1 1.16 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.1 1 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-de) δ: 162.6, 152.0, 140.3, 133.7, 131.0, 125.0 (q, J = 271.7 Hz), 123.6 (d, J = 31.8 Hz), 123.5, 123.4 (d, J = 2.5 Hz), 120.1 (d, J = 4.3 Hz), 1 18.8, 1 17.9. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 372 [M+H]+. V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)- V'-(4-metoxifenil)urea (46):
Reactivos: 1-lsocianato-4-metoxibenceno (170.9 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6- trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y 0.4 mL de THF. Condiciones de reacción: 1 h bajo irradiación microondas a 110 °C. Purificación por columna flash hexano/acetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 208.7 mg, 50%. P.f: 194-196 °C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 10.97 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72 - 7.62 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ: 162.6, 160.8, 155.4, 151.8, 132.3, 131.1 , 125.3 (d, J = 39.6 Hz), 124.8 (d, J = 242.6 Hz), 122.8 (d, J = 2.7 Hz), 120.9 (2C), 1 19.5 (d, J = 4.2 Hz), 1 19.5, 1 14.1 (2C), 55.2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) m/z: 368 [M+H]+. Análisis elemental (C^H^FsNsOaS): Teórico %C 52.31 , %H 3.29, %N 11.44. Hallado %C 50.27, %H 4.08, %N 1 1.54.
Ejemplo 3: Procedimiento general de síntesis de los compuestos 35, 37 y 38.
Figure imgf000029_0001
Metodología general: En un matraz de fondo redondo, se adiciona una disolución del ácido carboxílico (1.2 eq) correspondiente en diclorometano (10 mL). A continuación, se adiciona el agente acoplante (1.2 eq) y trietilamina (2 eq). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo se añade el derivado de 2-aminobenzotiazol (1 eq) y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en cada caso. Después, el disolvente se elimina a presión reducida y el crudo de reacción se purifica mediante el método indicado en cada caso.
/V-(Benzotiazol-2-il)-2-benciloxiacetamida (35):
Se obtiene según el método general descrito anteriormente. Reactivos: ácido 2- (benciloxi)acético (200 mg, 1.2 mmol), PyBOP (592 mg, 1.2 mmol), 2-aminobenzotiazol (147 mg, 1 mmol), TEA (0.26 mL, 1.9 mmol). Condiciones de reacción: agitación a temperatura ambiente durante 12h. Purificación: filtración del sólido en suspensión y lavados con CH2CI2, obteniendo un sólido blanco. Rendimiento: 215 mg, 76%. P.f.: 75.6 °C. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 7.71-7.66 (m, 2H), 7.36-7.15 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ: 167.4, 156.2, 146.7, 134.7, 130.6, 127.7, 127.5, 126.9, 124.9, 122.7, 120.4, 119.8, 72.7, 67.1. Pureza HPLC: >95%. EM (m/z): 299 (M+H)+. Análisis elemental (Ci6H14N202S): Teórico %C 64.41 , %H 4.73, %N 9.39, %S 10.75; Hallado %C 64.32, %H 4.80, %N 9.27, %S 10.62.
/V-(Benzotiazol-2-il)-2-(2,2'-difenilacetamido)acetamida (37):
Se obtiene según el método general descrito anteriormente. Reactivos: ácido 2-(2,2'- difenilacetamido)acético (150 mg, 0.6 mmol) el cual fue obtenido previamente por reducción del 2-(2,2'-Difenilacetamido)acetato de bencilo; PyBOP (288 mg, 0.6 mmol), 2- aminobenzotiazol (72 mg, 0.5 mmol), TEA (0.2 mL, 1.1 mmol). Condiciones de reacción: agitación a temperatura ambiente durante 24h. Purificación: cromatografía en columna utilizando el equipo ¡solera one, empleando como eluyentes hexano/acetato de etilo (6:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg, 10%. P.f.: 208.2-209.0 °C.1 H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50-7.30 (m, 12H), 5.32 (s, 1 H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ: 170.8, 158.4, 148.5, 147.5, 137.9, 132.6, 129.5, 129.3, 128.4, 126.8, 124.6, 121.9, 121.2, 49.4, 40.1. Pureza HPLC: 98%. EM (m/z): 402 (M+H)+. Análisis elemental (CzsH^NsOzS): Teórico %C 68.81 , %H 4.77, %N 10.47, %S 7.99; Hallado %C 68.53, %H 4.48, %N 10.71 , %S 7.86.
/V-(Benzotiazol-2-il)-2-(2-fenilacetamido)acetamida (38): Sobre una disolución del ácido 2-(2-fenilacetamido)acético (305 mg, 1.6 mmol) en diclorometano (10 ml_), se añade el EDC (296 mg, 1.6 mmol) junto con DMAP (58 mg, 0.5 mmol) y se agita durante 1 hora. A continuación, se añade el 2-aminobenzotiazol (200 mg, 1.3 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 12h. Finalmente, se elimina el disolventeT filtrando a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante lavados con CH2CI2, obteniéndose un sólido blanco. Rendimiento: 327 mg, 78%. P.f.: 247.2-249.9 °C. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30-7.19 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ: 171.5, 169.8, 158.9, 158.4, 149.1 , 136.7, 129.8, 128.8, 127.1 , 126.7, 124.2, 122.3, 42.9, 42.6. Pureza HPLC: >99%. EM (m/z): 326 (M+H)+. Análisis elemental (C^H^NsOaS): Teórico %C 62.75, %H 4.65, %N 12.91 , %S 9.85; Hallado %C 62.47, %H 4.58, %N 12.67, %S 9.57.
Ejemplo 2: Medida de la inhibición de CK-1 de los compuestos de la invención
Los ensayos de inhibición enzimática se realizaron utilizando la metodología del método luminométrico de kinasa-glo®. La enzima humana recombinante CK-15 se adquirió a Millipore Ibérica S.A.U y la enzima humana recombinante CK-1s se adquirió de Invitrogen. El sustrato de fosforilación elegido fue caseína. El kit de quinasa luminiscente (n° catálogo V6711) se obtuvo de Promega. El ATP y otros reactivos se compraron en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).
Los ensayos fueron realizados en buffer utilizando placas de 96 pocilios. En un ensayo típico: 10 L del compuesto a ensayar (disuelto en dimetilsulfóxido a una concentración de 1 mM, y a su vez disuelto en buffer hasta la concentración necesaria para el experimento) y 10 (16 ng) de la enzima CK-15 o 10 (50 ng) de la enzima CK-1s se añaden a cada pocilio seguidos de 20 de buffer que contiene 0.1 % caseína como sustrato y 4 μΜ de ATP. El buffer del ensayo contiene: 50 mM HEPES, pH 7.5; 0.01 % Brij-35; 10 mM MgCI2; 1 mM EGTA and 0.01 % NaN3. La concentración final de DMSO en el experimento no excedió el 1 %. Tras una incubación de 60 minutos a 30 °C se para la reacción enzimática con 40 μί del reactivo de kinasa-glo®. La luminiscencia se mide transcurridos diez minutos usando un FLUOstar Optima (BMG Labtechnologies GmbH, Offenburg, Germany) multimode reader. La actividad es proporcional a la diferencia entre el ATP total y el consumido. Las actividades de inhibición se calcularon en función de la actividad máxima, medida en ausencia de inhibidor. La Cl50 se define como la concentración de cada compuesto que reduce un 50% la actividad enzimática con relación a la obtenida sin inhibidor.
Tabla 1. Concentración inhibitoria 50 (Cl50) de los compuestos de la invención.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 3: Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC) empleando membranas artificiales paralelas (PAMPA) de los compuestos de la invención.
La predicción de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema nervioso central (SNC), paso de la barrera hematoencefálica, fue determinada empleando la metodología de membranas artificiales paralelas (PAMPA) [Di, L; Kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Cárter, G. T. "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier" Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232]. Con el fin de filtrar las muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diámetro, tamaño del poro 0,45 μηι).
Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera hematoencefálica es conocido y público, con el fin de validar el experimento. Se tomaron distintas cantidades de los mismos 3-5 mg de cafeína, enoxacino, hidrocortisona, desipramina, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina, y 25 mg de verapamilo y atenolol, los cuales fueron disueltos en etanol (1000 μΙ_). Se tomaron 100 μΙ_ de estas disoluciones y se añadieron 1400 μΙ_ de etanol y 3500 μΙ_ de PBS (pH=7.4), con el fin de alcanzar una concentración final de etanol del 30% en la disolución. Se filtraron las disoluciones. Posteriormente, se añadieron 180 μΙ_ de una disolución de PBS/etanol (70/30) a cada pocilio de la placa aceptora. La placa donadora fue impregnada con 4 μΙ_ de una disolución del lípido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg ml_"1). Una vez transcurridos 5 min, se añadieron 180 μΙ_ de disolución de cada compuesto sobre esta placa. De los compuestos a evaluar su penetración en el sistema nervioso central, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en 1500 μΙ_ de etanol y 3500 μΙ_ de PBS (pH=7.4), se filtraron y se añadieron a la placa donadora de 96 pocilios. A continuación la placa donadora se puso sobre la aceptora formando una especie de "sandwich" y se dejaron incubando durante 2h y 30 min a 25 °C. Los compuestos, por transporte pasivo, irán pasando de la placa donadora a través del lípido de cerebro porcino a la placa aceptora. Transcurridas las 2h y 30 min, se retira cuidadosamente la placa donadora. La concentración y absorbancia, tanto de los compuestos comerciales como de los derivados sintetizados que se evaluaron en las placas aceptoras y donadoras fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada a distintas longitudes de onda (de 3 a 5), en 3 pocilios y en 2 experimentos independientes como mínimo. Los resultados son la media de las medidas [idesviación estándar] de los distintos experimentos realizados.
En relación a los 10 compuestos comerciales de referencia utilizados en cada experimento con el fin de validar el método, se encontró una buena correlación entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos, Pe (exptl)= 1.1512 (bibl) - 0.8973 (R2= 0.977). A partir de esta ecuación y siguiendo el patrón descrito en la bibliografía [Crivori, P.; Cruciani, G.; Testa, B. "Predicting Blood-Brain Barrier Permeation from Three-Dimensional Molecular Structure." J. Med. Chem., 2000, 43, 2204-2216] para la predicción de permeabilidad de la barrera hematoencefálica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al sistema nervioso central (SNC) cuando presentan una permeabilidad > 3.71 x 10"6 cm s' Los resultados se encuentran recogidos en la tabla 2, donde puede verse cómo algunos de los compuestos evaluados son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica.
Tabla 2. Permeabilidad (Pe 10"6 cm s"1) en el experimento PAMPA- Barrera hematoencefálica para 10 compuestos comerciales, empleados para la validación del experimento, y distintos compuestos de la invención con su correspondiente predicción de penetración en el sistema nervioso central (SNC). Predicción de la
Compuesto aBibl. eilO^cm s"1)
permeabilidad
Atenolol 0.8 0.2 ±0.1
Cafeína 1.3 0.8 ±0.1
Desipramina 12 8.0 ± 1.0
Enoxacina 0.9 0.7 ±0.2
Hidrocortisona 1.9 0.3 ±0.3
Ofloxacino 0.8 0.2 ±0.1
Piroxicam 2.5 0.2 ±0.1
Promazina 8.8 8.5 ±0.1
Testosterona 17 17.2 ±0.6
Verapamilo 16 14.7 ±1.1
1 9.6 ±0.1 SNC +
3 14.6 ±0.1 SNC +
4 5.9 ±0.5 SNC +
5 5.6 ±0.8 SNC +
6 11.2 ±2.0 SNC +
8 11.3 ±2.1 SNC +
10 10.6 ±0.1 SNC+
12 10.4 ±3.9 SNC+
14 12.7 ±1.2 SNC+
20 10.6 ±0.3 SNC+
30 6.2 ±0.5 SNC+
51 11.2 ±0.9 SNC+
aDi et al, 2003. bMedia de datos ± desviación estándar, de al menos 2 experimentos independientes.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000036_0001
(I) sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables donde
X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH2OCH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.
R1 se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02.
R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C C5), NH2, NHR6, CN, N02, OCF3 y C02R6.
R6 se selecciona entre H y alquilo (C C5)
con la condición de que cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 y R5 son H
y con la condición de que el compuesto:
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
sea excluido de la fórmula (I),
para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima CK-1.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 , donde R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C C5).
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde X es CH2, CH2CH2, CHPh o NH.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 3, donde X es CH2.
5. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 es CF3, halógeno o alquilo.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 5, donde R1 es CF3 o halógeno.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 6, donde R1 es CF3.
8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde X es CH2 y R1 es CF3.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo: - Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- Ay-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- N- (6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- Ay-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- Ay-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- Ay-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida
- Ay-(Benzotiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida
- Ay-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Ay-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-Ay'-(3-clorofenil)urea
- Ay-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- Ay-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)- 2-(2-metoxifenil)acetamida - Ay-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- Ay-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- N- (6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida
y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
1 1. Uso de un compuesto según la reivindicación 10, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- Ay-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- Ay-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre síndrome transoceánico, trastorno del sueño del trabajador nocturno, síndrome de la fase del sueño retrasada y síndrome del adelanto de la fase del sueño.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, encefalitis, mielitis y encefalomielitis, vasculitis, artritis, aterosclerosis, artrosis y artritis reumatoide.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre trastorno neurológico agudo, trastornos bipolares y los trastornos de conducta, ansiedad y depresión.
15. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad se selecciona entre depresión y trastorno bipolar.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la fabricación de un medicamento para promover procesos de regeneración celular mediados por la CK-1 en el sistema nervioso, sistema hematopoyético, sistema óseo, el miocardio y la retina.
17. Uso según reivindicación 16 donde el proceso de regeneración celular es la regeneración celular en retina.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre glaucoma, degeneración macular y retinosis pigmentaria.
19. Uso según la reivindicación 18, donde la enfermedad es la retinosis pigmentaria.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre, Alzheimer, Parkinson, parkinsonismos post-encefálicos, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrófica, distrofia muscular de Duchenne, la distrofia miotónica, y distrofia muscular distal; parálisis cerebral; ataxia de Friedreich, síndrome congénito miasténico y miastenia gravis.
5 21. Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad se selecciona entre Alzheimer y demencia frontotemporal.
22. Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
10 23. Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad se selecciona entre esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal.
24. Compuesto de fórmula (Γ):
Figure imgf000040_0001
15 sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables,
donde
X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH2OCH2, CH2NHCO, 20 CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.
R1 se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02.
R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C C5). R6 se selecciona entre H y alquilo (C C5)
con la condición de que:
25- cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 y R5 son H
cuando R3 y R4 sean ambos O-alquilo (C C5), entonces R5 es O-alquilo (C C5)
y con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos:
- A/-(6-Metilsulfonilbenzotiazol-2-il)-2-(tiofen-2-il)acetamida
30 - A/-(6-(/V,/\/-Dietilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Sulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-(/V-Butilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-(/V-Etilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida - A/-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida
- A/-(Benzothiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- Carboxilato [2-(2,2-difenilacetamido)benzotiazol-6-il] de etilo
- (E)-/V-(Benzotiazol-2-il)-3-(2,4-dimetoxifenil)acrilamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-3,3-difenilpropanamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-3-(3-clorofenil)propanamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)- 2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Fluorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-2-oxoetil]benzamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(2-fenilacetamido)acetamida
- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
25. Compuesto según la reivindicación 23, donde X es CH2 , CH2CH2, CHPh o NH.
26. Compuesto según la reivindicación 25, donde X es CH2.
27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde R1 es CF3, halógeno o alquilo.
28. Compuesto según la reivindicación 27, donde R1 es CF3 o halógeno.
29. Compuesto según la reivindicación 28, donde R1 es CF3.
30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, donde X es CH2 y R1 es CF3.
31. Compuesto según la reivindicación 24, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-(¾-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-/\/'-(3-clorofenil)urea
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-benciloxiacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(2,2'-difenilacetamido)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-/\/'-(4-metoxifenil)urea
- (E)-/V-(6-(/\/,/\/-Dimetilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acrilamida o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
32. Compuesto según la reivindicación 31 , donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A -(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
- A/-f6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
- A/-f6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-A '-(3-clorofenil)urea
- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
33. Compuesto según la reivindicación 32, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:
Λ/-(6-Τπ fluorometilbenzotiazol-2- l)-2-(4-clorofenil)acetamida
Λ/-(6-Τπ fluorometilbenzotiazol-2- l)-2-(4-metoxifenil)acetamida
Λ/-(6-Τπ fluorometilbenzotiazol-2- l)-2-(3-clorofenil)acetamida
Λ/-(6-Τπ fluorometilbenzotiazol-2- l)-2-(3-metoxifenil)acetamida
Λ/-(6-Τπ fluorometilbenzotiazol-2- l)-2-(2-metoxifenil)acetamida
Λ/-(6-Τπ fluorometilbenzotiazol-2- l)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
Λ/-(6-Τπ fluorometilbenzotiazol-2- l)-2-fenilacetamida
o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
34. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Γ) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33.
35. Composición según la reivindicación 34 que además comprende otro principio activo.
36. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Γ) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se definen según reivindicación 24,
Figure imgf000044_0001
(II) (III) en presencia o ausencia de un disolvente, bajo irradiación microondas.
37. El procedimiento según la reivindicación 36 donde el disolvente es tetrahidrofurano y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 100 - 200 °C durante un tiempo comprendido entre 2 y 30 min.
38. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Γ) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (V), donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se definen según reivindicación 24,
Figure imgf000044_0002
(II) (V) en presencia o ausencia de un disolvente, en un horno microondas.
39. El procedimiento según la reivindicación 38 donde el disolvente es tetrahidrofurano y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 100 - 200 °C durante un tiempo comprendido entre 0,5 - 5 horas.
40. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Γ) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33 que comprende la adición de un compuesto de fórmula (II) sobre una disolución que comprende un disolvente orgánico aprótico, un agente acoplante, una base y un compuesto de fórmula (IV), donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se definen según reivindicación 24,
Figure imgf000045_0001
(II) (IV)
41. El procedimiento según la reivindicación 40 donde el disolvente es diclorometano, el agente acoplante es hexafluorofosfonato de benzotriazo!-1-il-oxi-tris[pirrolídino]-fosfonio, la base es trietilamina, y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 0 - 60 °C durante un tiempo comprendido entre 0,5 - 12 horas.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016202759A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cytotoxic substituted 2-(1 h-pyrazol-1 -yl)-1,3-benzothiazole compounds for the treatment of cancer
US20170007583A1 (en) * 2014-02-04 2017-01-12 Lytix Biopharma As Neurodegenerative Therapies

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10973820B2 (en) 2017-12-13 2021-04-13 Facio Intellectual Property B.V. Compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression
US20210380547A1 (en) * 2018-10-17 2021-12-09 Centre National De La Recherche Scientifique Urea derivatives for treating and/or preventing cancer
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
US11438142B1 (en) 2019-08-19 2022-09-06 Marvell Asia Pte, Ltd. System and method for mining digital currency in a blockchain network
WO2022211520A1 (ko) * 2021-04-02 2022-10-06 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도
WO2023096258A1 (ko) * 2021-11-24 2023-06-01 부산대학교 산학협력단 리루졸 또는 신규한 리루졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208419A (en) * 1971-10-01 1980-06-17 Eli Lilly And Company N-Heterocyclic ureas as immune regulants
WO2002046173A1 (en) 2000-12-06 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
WO2005026137A2 (en) 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005037845A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
WO2012026491A1 (ja) 2010-08-26 2012-03-01 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化促進剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR61856B (en) * 1975-11-28 1979-01-30 Lilly Co Eli Preparation process of n-(6-acyloxybenzothiazol-2-yl)-n-phenyl(or substituted phenyl)wreas
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
HUP0300359A2 (hu) * 2000-02-07 2003-06-28 Abbott Gmbh & Co. Kg. 2-Benzotiazolil-karbamid-származékok és protein kináz inhibitorként történő felhasználásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2006018662A2 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Prosidion Limited Aryl urea derivatives for treating obesity
US8642660B2 (en) * 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208419A (en) * 1971-10-01 1980-06-17 Eli Lilly And Company N-Heterocyclic ureas as immune regulants
WO2002046173A1 (en) 2000-12-06 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
WO2005026137A2 (en) 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005037845A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
WO2012026491A1 (ja) 2010-08-26 2012-03-01 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化促進剤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. FAULI I TRILLO: "Treatise on Galenic Pharmacy", 1993
CRIVORI, P.; CRUCIANI, G.; TESTA, B: "Predicting Blood-Brain Barrier Permeation from Three-Dimensional Molecular Structure", J. MED. CHEM., vol. 43, 2000, pages 2204 - 2216
DI, L; KERNS, E. H.; FAN, K.; MCCONNELL, O. J.; CARTER, G. T: "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier", EUR. J. MED. CHEM., vol. 38, no. 3, 2003, pages 223 - 232
FUMITAKA, 0.; ZI-BING, J.; YASUHIKO, H.; HANAKO, I.; TERUKO, D.; KIICHI, W.; YOSHIKI, S.; MASAYO, T: "In vitro differentiation of retinal cells from human pluripotent stem cells by small-molecule induction", J. CELL SCI., vol. 122, 2009, pages 3169 - 3179
PEREZ, D. I.; GIL, C.; MARTINEZ, A.: "Protein kinases CK-1 and CK-2 as new targets for neurodegenerative diseases", MED RES REV, vol. 31, no. 6, 2011, pages 924 - 54
R CAPUTO ET AL.: "Synthesis of benzothiazole derivatives and their biological evaluation as anticancer agents", MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, vol. 21, 1 September 2012 (2012-09-01), pages 2644 - 2651., XP035092199 *
See also references of EP2949651A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170007583A1 (en) * 2014-02-04 2017-01-12 Lytix Biopharma As Neurodegenerative Therapies
US10231954B2 (en) * 2014-02-04 2019-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
WO2016202759A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cytotoxic substituted 2-(1 h-pyrazol-1 -yl)-1,3-benzothiazole compounds for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
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