WO2022211520A1 - 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도에 관한 것으로서, 본 발명의 신규 화합물을 포함하는 자가면역 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물은 염증 제어뿐 아니라 면역 밸런스 및 손상 조직을 복구할 수 있으며, 장-조직 항상성을 회복시킬 수 있다.
Description
본 발명은 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도에 관한 것이다.
사람의 신체는 면역 반응을 통하여 병원체로부터 보호받을 수 있는데, 바이러스나 박테리아와 같은 외래 미생물에 대한 생체방어 기작으로는 자연면역(innate immunity)과 특이면역(specific immunity)으로 나뉘어 지며, 이는 면역관련 세포에서 주로 분비되는 사이토카인에 의해 매개된다.
면역체계는 해로운 외부물질인 항원(antigen)으로부터 신체를 보호하는 역할을 한다. 이러한 항원의 종류로는 박테리아, 바이러스, 독소, 암세포와 다른 사람 혹은 동물로의 혈액과 조직이 이에 해당된다. 면역체계는 이러한 해로운 물질들을 파괴하기 위하여 항체를 생산하는데, 자가 면역에 이상이 생긴 경우, 면역체계는 자신의 신체 장기와 해로운 항원을 구분하지 못하여, 정상적인 조직을 파괴하게 되는데 이러한 반응을 통해 유발하는 질환이 자가면역질환(autoimmune disease)이다.
아릴 하이드로카본 수용체(Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR)는 PER-ARNT-SIM (PAS) superfamily에 속하는 리간드-의존성 전사 인자로서 장벽 조직의 면역세포, 상피세포, 내피세포, 기질세포(stromal)에서 주요하게 발현된다. AHR은 환경 센서(environmental sensor)이며 환경오염물질(예, 다이옥신)과 같은 xenobiotic 리간드(ligand) 뿐만 아니라 세포, 미생물, 음식물로부터 생성되는 생리적 리간드 또한 감지한다.
불활성화형태의 AHR은 세포질에서 Hsp90:XAP2:p23:Src chaperone과 복합체(AHR chaperone complex)를 형성하여 리간드에 대한 높은 친화력을 지니는 구조를 유지하고 있다. 리간드 결합 후 AHR이 활성화되면, 복합체는 핵으로 이동하고 AHR은 chaperone 복합체로부터 떨어져 나와 표적 유전자의 upstream regulatory regions에 위치한 AHR-responsive DNA elements (xenobiotic response elements, XREs)에 결합하여 표적유전자의 발현을 조절한다. 생체 내 AHR을 활성화시킬 수 있는 무독성의 면역조절 리간드는 새로운 자가면역질환의 치료제로 개발될 수 있을 것이다.
본 발명은 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 자가면역질환 예방 및 치료에 유용한 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 1]
(식 중, A는 없거나 O 이고,
B는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,
상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,
상기 환형기는 OCF3, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음)
[화학식 2]
(식 중, B는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,
상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,
상기 환형기는 OCF3, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음).
2. 위 1에 있어서, 상기 B는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(식 중, R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OCF3, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
3. 위 1에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
4. 위 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
5. 위 4에 있어서, 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
6. 위 4에 있어서, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 이식편대숙주질환, 천식, 아토피, 건선, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스 및 1형 당뇨로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
7. 위 4에 있어서, 암 치료 또는 예방용 약학 조성물.
8. 위 7에 있어서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 간암, 교세포종, 난소암, 대장암, 두경부암, 방광암, 신장세포암, 위암, 유방암, 전이암, 전립선암, 담낭암, 췌장암, 혈액암, 피부암 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 암 예방 또는 치료용 조성물.
9. 위 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 자가면역질환의 치료 방법.
10. 위 9에 있어서, 상기 자가면역질환은 다발성 경화증, 염증성 장질환, 이식편대숙주질환, 천식, 아토피, 건선, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스 및 1형 당뇨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 자가면역질환의 치료 방법.
11. 위 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 AHR의 활성 유도 방법.
12. 위 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 IL-6의 생성 억제 방법.
13. 위 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
14. 위 13에 있어서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 간암, 교세포종, 난소암, 대장암, 두경부암, 방광암, 신장세포암, 위암, 유방암, 전이암, 전립선암, 담낭암, 췌장암, 혈액암, 피부암 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 암 치료 방법.
본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 면역조절 전사인자인 AHR 활성을 유도하여 염증제어뿐 아니라 면역 밸런스 및 손상 조직을 복구할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 염증인자인 IL-6의 생성을 억제하여 과도한 면역 반응, 구체적으로 자가면역반응을 조절할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조절 T 세포(Treg)의 활성을 유도하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 염증인자들의 조절을 통해 자가면역질환 예방 및 치료 효과가 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명 화합물의 세포배양 조건에서 AHR 리간드임을 확인하기 위해, CYP1A1 발현량을 측정하여 나타낸 것이다.
도 3 및 도 4는 본 발명 화합물의 염증인자 IL-6 생성 억제 효과를 측정하여 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명 화합물의 다발성 경화증 치료 효과를 EAE(Experimental autoimmune encephalomyelitis) 동물모델에서 나타낸 것이다. 다발성 경화증 치료 효과를 확인하기 위해 중증 지수를 기간별 그래프로 나타낸 것으로, 대조군 대비 중증 지수가 낮을수록 치료된 것임을 의미한다.
도 6은 본 발명 화합물의 염증인자(IFN-γ, IL-17a, IL-1β), 면역조절인자(IL-10, Foxp3), Tgf-β, cd39의 발현에 미치는 영향을 도 5의 EAE 동물모델에서 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 구조식에서 치환기가 필요한 자리이나, 어떠한 치환기도 기재되지 않은 경우, 수소 치환기를 생략한 것이며, 이는 본 발명의 모든 구조식에서 동일하게 적용된다.
식 중, A는 없거나 O (산소 원자)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 A가 없다는 것은, A 자리에 다른 원자가 없이 A를 연결하는 두 원자가 단일 결합에 의해 바로 결합한다는 것을 의미하고, 구체적으로 하기 기재된 화합물 116, 304, 306 등의 구조에서 나프탈렌기와 아미노기의 결합 형태를 의미한다.
상기 식 중, B는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고, 구체적으로, 사이클로펜타-1,3-디엔, 벤젠, 사이클로헥산, 인덴, 4,5,6,7-테트라히드로인덴, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 1,6-디히드로펜탈렌 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있고, 예를 들어 각각 독립적으로 1 내지 3개의 원자가 N, S, O 등으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 헤테로 원자는 탄소나 수소가 아닌 원자를 의미한다.
상기 환형기는 OCF3, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있고, 예를 들어 F, Cl, Br, 메틸기, 에틸기, 메톡시, 에톡시, OCF3 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 B는 다음의 환형기에서 선택될 수 있다.
(식 중, R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OCF3, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
본 발명은 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 약학 조성물은 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물일 수 있고, 구체적으로, 다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS), 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD), 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease, GVHD), 천식, 아토피, 건선, 류마티스관절염(rheumatoid arthritis, RA), 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE), 1형 당뇨(Type 1 diabetes mellitus, T1D), 베체트병, 쇼그렌증후군일 수 있고, 더 구체적으로는 다발성 경화증, 염증성 장질환, 이식편대숙주질환, 천식, 아토피, 건선, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 1형 당뇨일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 '자가면역질환'은 체액성 면역, 세포성 면역 또는 양쪽 모두에 의해 세포나 조직에 손상을 초래하는 것으로, 면역계가 자가항원(autoantigen)에 대해 부적절한 반응을 일으켜 자가면역 반응이 전신성 또는 특정 장기 등에 특이적으로 나타나는 질환으로, 만성염증을 유발할 수 있다.
상기 '다발성 경화증'은 뇌 및 척수의 축삭돌기를 감싸는 지방질 수초가 손상 및/또는 소모되어 생기는 광의의 징후 및 증상으로서 탈수초(demyelination) 및 흉터형성을 유발하는 염증성질환을 가리킨다. 다발성경화증의 종류로는 재발 완화형 다발성경화증(RRMS), 이차적 진행성 다발성경화증(SPMS), 원발성 진행성 다발성경화증(PPMS), 진행성 재발형 다발성경화증(PRMS) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 '염증성장질환'은 장관 내 비정상적인 만성 염증이 호전과 재발을 반복하는 질환으로서, 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 장형 베체트병 (intestinal Bechet's disease)으로 구성된 군으로부터 하나 이상에 해당하는 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 '이식편대숙주질환'은 조혈모세포 이식 시 수혈된 림프구가 면역 기능이 저하된 숙주를 공격하여 발열, 발진, 간기능 이상 등의 증상을 일으키는 질환으로서, 피부, 폐, 장, 간 등에 침범할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 '천식'은 특정한 유발 원인 물질에 노출되었을 때 기관지의 염증에 의해 기침, 호흡곤란 등의 증상이 반복적으로 발생하는 질환으로서, 감염, 흡연, 알레르기 항원 등에 의해 발생할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 '아토피'는 아토피 피부염을 의미하는 것으로, 만성 재발성의 염증성 피부질환으로 가려움증과 피부건조 등의 증상이 나타나는 대표적인 알레르기 질환이다.
상기 '건선'은 면역 시스템 이상으로 피부 또는 관절에 발생하는 염증 질환으로, 외양이 흉하게 변하고, 각질이 일어나고, 홍반성 플라크(erythematous plaques)가 생기며, 고통을 수반하는 등의 문제점을 야기한다. 건선은 건선성 관절염, 방울 건선, 농포 건선, 홍색 피부 건선, 두피 건선, 손톱 건선 및 골부착 부위염으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환들을 포함할 수 있다.
상기 '류마티스관절염'은 관절 부위의 만성 염증으로 특징되는 전신성 자가면역 질환을 의미한다.
상기 '전신홍반루푸스'는 '루푸스'라고도 호칭되며, 만성 염증성 자가면역질환으로 결합조직과 피부, 관절, 혈액, 신장 등 신체의 다양한 기관을 침범하는 전신성 질환을 의미한다. 정확한 원인은 알려져 있지 않으나, 그간의 연구에 의하면 유전적 요인이 이 병의 발생과 연관이 되어 있다고 알려져 있다. 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR)는 루푸스를 진단하는데 도움을 주기 위해 다른 질병과의 감별에 도움이 되는 11가지 증상, 징후 및 검사소견을 발표하였고, 11가지 항목 중 4가지 이상이 나타나면 루푸스로 진단을 내릴 수 있다.
상기 '1형 당뇨'는 인슐린 분비 베타 세포가 자가면역 반응에 의해 파괴되는 면역매개질환으로, 원인으로는 다수의 유전적 및 환경 요인을 들 수 있으며, 이는 인슐린 분비 베타 세포에 특이적으로 표적화 된 면역 세포에 의해 이자 섬의 진행성 염증 침윤을 수반할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물인 유효성분 이외에 약학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조되거나, 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 약학적으로 유효한 양의 유효 성분 이외에 추가로 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 인간을 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 필요로 하는 개체에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액, 멸균 분말일 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 자가면역질환의 치료 방법에 관한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 AHR의 활성 유도 방법에 관한 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 면역조절전사인자인 아릴 하이드로카본 수용체(AHR)을 표적으로 하여 AHR 활성을 유도하는 작용제로서의 역할을 하여 염증제어, 면역 밸런스 조절 및 손상 조직을 복구하여 자가면역질환의 치료 용도로 쓰일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기존 리간드들은 독성이 있고, 친화력 및 구조 안정성이 낮고, 표적 비특이성이 높아 약학 조성물로 개발하기 적합하지 못한 문제가 있었던 반면, 본 발명의 "Drug-like properties"를 가지는 화합물로 AHR 활성을 유도하게 되면, 효과적으로 자가면역질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 IL-6의 생성 억제 방법에 관한 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은, 염증인자인 IL-6가 자가면역질환을 유발하는 것으로 알려져 있으므로, 이의 생성을 억제하는 기전을 통해 자가면역질환의 치료에 사용될 수 있고, 실제로 IL-6를 억제하는 것을 치료 타겟으로 하는 자가면역질환의 치료제 및 관련 논문이 다수 공지되어 있다. 본 발명의 화합물도 IL-6의 생성을 억제하는 것이 하기 실험 데이터로 확인되어 자가면역반응을 감소시키는 효과가 있을 것으로 예상되므로, 자가면역질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 '암'은 광범위하게 숙주에서 처음의 이상 세포 성장 부위의 주변 조직 및 이러한 부위의 원위에 있는 잠재적 조직을 침습하는 숙주 자체 세포의 제어되지 않는 이상 성장을 지칭하고, 상피 조직 (예를 들어, 피부, 편평 세포)의 암인 암종; 결합 조직 (예를 들어, 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관 등)의 암인 육종; 혈액 형성 조직 (예를 들어, 골수 조직)의 암인 백혈병; 면역 세포의 암인 림프종 및 골수종; 뇌 및 척추 조직으로부터의 암을 포함하는 중추 신경계 암을 포함할 수 있다.
상기 암은 구체적으로 흑색종, 대장암, 간암, 교세포종, 난소암, 대장암, 두경부암, 방광암, 신장세포암, 위암, 유방암, 전이암, 전립선암, 담낭암, 췌장암, 혈액암, 피부암 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
상기 치료 방법은 암을 진단받은 환자에 있어 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항암치료의 어느 단계에서나 투여할 수 있으며, 특정 단계에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 전술한 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조예 및 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다.
1. (
N
-(5-클로로-6-플루오로피리디-2-닐)-2-(나프탈레-1-닐)아세트아마이드(화합물 313)의 합성
실온에서 2-(나프탈레-1-닐)아세트산 (3) (1.00 g, 4.77 mmol)의 CH2Cl2 (30 mL) 용액을 교반하면서 5-클로로-6-플루오로피리딘-2-아민 (4) (892 mg, 4.77mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b] 피리디늄-3-옥사이드헥사플루오로포스페이트 (HATU, 2.18 g, 5.72 mmol)와 트리메틸아민 (1.33 mL, 9.54 mmol)를 순차적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수 (10 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, hexanes:EtOAc = 4:1 - 2:1)로 정제하여 연한 노란색의 화합물 313 (1.21 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.23 (br s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.85 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 4H), 4.24 (s, 2H).
2. 2-(4-플루오로페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 (화합물 404)의 합성
실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세트산(50.0 mg, 0.324 mmol)의 DMF(0.724 μL) 용액을 교반하면서 5-메틸피리딘-2-아민(17.5 mg, 0.162 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC*HCl, 186 mg, 0.972 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트(HOBt*H2O, 74.4 mg, 0.486 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 3.96 mg, 0.0324 mmol)와 N,N'-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 84.7 μL, 0.486 mmol)을 순차적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 혼합물에 증류수(1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기층을 증류수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 뒤, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, hexane:EtOAc = 1:2)로 정제하여 흰색의 화합물 (61.1 mg, 77%)을 얻었다.
3. 2-(4-플루오로페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드 (화합물 407)의 합성
실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세트산(70.0 mg, 0.454 mmol)의 DMF(1 mL) 용액을 교반하면서 3,4,5-트리메톡시아민(41.6 mg, 0.227 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(EDC*HCl, 260 mg, 1.36 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트(HOBt*H2O, 104 mg, 0.681 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 5.55 mg, 0.0454 mmol)와 N,N'-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 119 μL, 0.681 mmol)을 순차적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하고, 혼합물에 증류수(3 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기층을 증류수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 뒤, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, hexane:EtOAc = 1:1)로 정제하여 흰색의 화합물 (78.6 mg, 54%)을 얻었다.
실시예. 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
1. 화합물의 탐색 및 제조
제조된 화합물들의 표적 특이성(target specificity)을 확인하기 위해서 하기와 같은 방법으로 평가하였다.
DMEM-우태혈청(fetal bovine serum, FBS) 10% 배지에 배양 중인 HepG2를 회수하여 트리판블루(trypan blue) 염색을 통해 생존율이 97% 이상임을 확인한 다음, 실온에서 1200 rpm의 속도로 5 분간 원심분리 후 세포를 DMEM-우태혈청 10% 배지에 3Х105개/ml로 재현탁시켜 준비하였다. 이후 세포를 60mm dish에 3ml씩 분주하고, 각 dish에 DMEM 배지에 희석된 5μM 농도의 화합물들을 각각 50μl씩 처리한 다음, 24 시간 동안 세포배양기 (5% CO2 incubator)에서 배양하였다. 대조군으로는 0.05%의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)/DMEM 배지를 50μl 처리하였다.
배양된 세포들을 회수하여 mRNA 샘플을 제작하였다. 회수한 세포에서 mRNA를 Trizol 시약 (Invitrogen, Cat No. 15596018)을 이용한 페놀-클로로포름 침강방식으로 추출하였다. 분리한 RNA에서 역전사로 cDNA를 합성하고 CFX96 (Bio-rad) 검출 시스템에서 iQ SYBR-Green Supermix (Bio-rad)를 이용해 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time PCR)으로 CYP1A1의 발현을 확인하였다. GAPDH를 대조효소로 사용한 △△ct 방식으로 효소 발현량의 상대값을 비교하였다. 대조군을 사용하여 1 배수를 설정하였다.
실시간 중합효소 연쇄반응의 결합 온도 (annealing temperature)를 58℃로 하여, 45 회차(cycle)의 조건으로 수행되었으며, 다음과 같은 프라이머 서열을 사용하였다. 사람 CYP1A1 정방향, 5'-CAC CCT CAT CAG TAA TGG TCA GA-3'(서열번호 1)과 역방향, 5'-AAC GTG CTT ATC AGG ACC TC-3'(서열번호 2); 사람 GAPDH 정방향, 5'-TGA TGA CAT CAA GAA GGT GG-3'(서열번호 3)과 역방향, 5'-TTA CTC CTT GGA GGC CAT GT-3'(서열번호 4).
그 결과, 실험한 화합물에서 대조군(vehicle)보다 CYP1A1 발현량이 높게 나타난 것을 확인할 수 있고, 유의하게 CYP1A1 발현을 유도함을 알 수 있다(도 1 및 도 2).
2. 염증 인자 IL-6의 생성 억제 효과
본 발명에 따른 화합물들의 대식세포 IL-6 생성 억제효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
RPMI-우태혈청(fetal bovine serum, FBS) 10% + 2-ME (mercaptoethanol) 배지에 배양 중인 THP-1을 회수하여 트리판블루(trypan blue) 염색을 통해 생존율이 97% 이상임을 확인한 다음, 실온에서 1200 rpm의 속도로 5 분간 원심분리 후 세포를 RPMI-우태혈청 10% + 2-ME 배지에 5Х105개/ml로 재현탁시켜 준비하였다. 이후 세포를 24 웰 plate에 500μl씩 (한 샘플당 3 웰씩) 분주하고, 그 다음, 각 웰에 PMA를 200ng/ml에 맞게 0.5μl를 처리하고, RPMI+2ME 배지에 희석된 5μM 농도의 화합물들을 각각 10μl씩 처리한 다음, 48 시간 동안 세포배양기 (5% CO2 incubator)에서 배양 후에 dPBS에 녹여진 LPS를 100ng/ml에 맞게 5μl를 처리하고 24 시간 동안 세포배양기 (5% CO2 incubator)에서 배양하였다.
대조군으로는 0.05%의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)/RPMI 배지를 10μl 처리하였다. 배양된 세포들의 배지를 새로운 마이크로튜브로 회수하고 세포는 Trizol(invitrogen) 1ml로 회수하여 -80℃에 보관하였다. 회수한 배지 10μl, assay diluent buffer 40μl를 FACS용 튜브(BD falcon)에 넣어 샘플을 1/5 로 희석한 뒤, 한 샘플 당 capture bead를 볼텍싱 후 1μl, capture bead 희석 용액(capture bead diluent)을 49μl를 넣어 capture bead 용액(capture bead solution)을 한 샘플당 50μl 만들었다. Capture bead 용액을 볼텍싱으로 섞어준 후 각 샘플이 담긴 FACS용 튜브에 capture bead 용액을 50μl씩 넣고, 다시 볼텍싱 한 후 상온에서 1시간동안 놓아두었다.
1시간 후 PE detection reagent 1μl, PE detection 희석용액(detection reagent diluent) 49μl를 넣어 PE detection 용액(PE detection solution)을 한 샘플당 50μl 만들었다. 볼텍싱 한 후 capture bead 용액과 샘플이 담긴 FACS용 tube에 PE detection 용액을 한 샘플당 50 μl씩 추가하였다. FACS용 tube를 볼텍싱 한 후 상온에서 1시간동안 놓아두었다. 1시간 후 CBA wash buffer를 한 tube당 1ml씩 넣고 400 g, 5 분 동안 원심분리 후 상층액을 제거하였다. 약하게 볼텍싱을 한 후 Fix buffer를 150μl 넣고 약하게 볼텍싱 한 후 유세포분석기(Flow cytometry)를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 3 및 4에서 나타낸 바와 같이 LPS 자극에 의한 THP-1의 IL-6 생성이 화합물 처리에 의해 유의하게 감소하였다. 구체적으로, 대조군(vehicle)에서의 결과와 비교하여 본 발명의 화합물들에서 모두 낮은 결과를 나타냈고, 이는 화합물들이 IL-6 생성을 효과적으로 억제함을 의미한다.
3. 다발성 경화증 치료효과의 확인
본 발명에 따른 화합물들의 다발성 경화증에 대한 치료효과를 알아보기 위하여 하기와 같이 C57BL/6 마우스에 자가면역뇌척수염(EAE)을 유도하고 화합물을 투여하여 그 효능을 평가하였다(도 5 내지 6).
실험 0일째 마이엘린 희소돌기아교세포 당단백질 35-55 (myelin oligodendrocyte glycoprotein 35-55, MOG 35-55, Peptron) (200μg), 열처리 마이코박테리움 튜버큘로시스 사균체 (heat killed Mycobacterium tuberculosis, Difco, Cat No. 231141) (500μg), 아쥬반트 (Complete Freund's adjuvant, Sigma aldrich, Cat No. F5506)를 혼합한 후 7 분 동안 침수하였다. 침수된 펩티드를 C57BL/6 마우스(7 주령, 암컷, 17±2 g)의 양쪽 옆구리(flank)에 각각 100 μl 피하주사(subcutaneous injection)한 후 백일해 독소 (pertussis toxin, Sigma aldrich, Cat No. P2980) (200 ng) 100μl를 꼬리에 정맥 투여하였다.
실험 2일째 동량의 백일해 독소를 정맥 투여하였다. 마우스는 주입된 부위에 이머젼(immersion)이 새어 나오는지 확인하고, 실험 7일부터 육안 관찰하여 다발성 경화증 발병 여부를 확인하였다.
본 발명의 화합물군(실험군)에는 마우스 한 마리당 20 mg/kg의 화합물을 투여용량의 10% (v/v)에 해당하는 DMSO에 완전히 녹인 다음 최종 DMSO:크레모포어 EL:인산완충식염수(1:1:8, v/v/v)이 되도록 크레모포어 EL-인산완충식염수 혼합물에 희석하여 200μl씩 실험 12일부터 실험 17일까지 총 6회 매일 복강 투여하였다. 다발성 경화증 지수는 실험 7일부터 0-5단계로 분류한 중증 지수 체계로 육안 관찰하여 2일 간격으로 기록하였고, 자가면역뇌척수염 증상은 이하의 항목에 따라 지수 평가하였다(표 1 참고).
| 점수 | 증 상 |
| 0 | 증상 없음 |
| 1 | 꼬리 부분에 힘이 빠짐 |
| 2 | 꼬리 부분에 힘이 빠지고 뒷다리 약화 |
| 3 | 뒷다리 마비 |
| 4 | 뒷다리 마비 및 앞다리 약화 |
| 5 | 빈사 혹은 사망 |
용매대조군은 재발-관해 경향(relapse-remitting pattern)을 보이며 실험 기간 내내 높은 중증 지수를 보였다.
반면, 화합물 처리군 중증 지수는 용매대조군에 비해 완화된 급성 반응과 만성 반응 치료효과를 보였다.
또한, 화합물 처리군은 실험 16일부터 용매대조군에 비해 통계적으로 유의한 치료효과를 확인할 수 있었고, 투여 중단 후에도 용매대조군에 비해 통계적으로 유의한 치료효과를 유지하였다(용매대조군 대비 ***, p<0.001, 도 5 참조). 이를 통해, 마우스에 20 mg/kg 투여 시 뛰어난 초기 치료 및 지속적인 재발 방지 효과를 보임을 확인할 수 있다.
이후, 마우스의 척수를 적출하여 mRNA 샘플을 제작하였다. mRNA를 추출하기 위해 척수 조직을 분쇄기(homogenizer)로 갈아서 균질 현탁액을 획득하였다. 균질 현탁액에서 mRNA를 Trizol 시약(Invitrogen, Cat No. 15596018)을 이용한 페놀-클로로포름 침강방식으로 추출하였다. 분리한 RNA에서 역전사로 cDNA를 합성하고 CFX96 (Bio-rad) 검출 시스템에서 iQ SYBR-Green Supermix (Bio-rad)를 이용해 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time PCR)으로 염증성 사이토카인의 발현을 확인하였다. GAPDH를 대조효소로 사용한 △△ct 방식으로 효소 발현량의 상대값을 비교하였다. WT 마우스 척수를 대조군으로 사용하여 1배수를 설정하였다.
실시간 중합효소 연쇄반응의 결합 온도(annealing temperature)를 58℃로 하여, 45회차(cycle)의 조건으로 수행되었으며, 다음과 같은 프라이머 서열을 사용하였다.
마우스 IFN-γ 정방향, 5'-ATG AAC GCT ACA CAC TGC ATC-3'(서열번호 5)과 역방향, 5'-CCA TCC TTT TGC CAG TTC CTC-3'(서열번호6);
마우스 IL-17A 정방향, 5'-TTT AAC TCC CTT GGC GCA AAA-3'(서열번호 7)과 역방향, 5'-CTT TCC CTC CGC ATT GAC AC-3'(서열번호 8);
마우스 IL-1β 정방향, 5'-CTC GTG CTG TCG GAC CCA TAT-3'(서열번호 9)과 역방향, 5'-TTG AAG ACA AAC CGC TTT TCC A-3'(서열번호 10);
마우스 GAPDH 정방향, 5'-TTC ACC ACC ATG GAG AAG GC-3'(서열번호 11)과 역방향, 5'-GGC ATG GAC TGT GGT CAT GA-3'(서열번호 12);
마우스 IL-10 정방향, 5'-CAA GGC AGT GGA GCA GGT GAA-3'(서열번호 13)과 역방향, 5'-CGG AGA GAG GTA CAA ACG AGG TT-3'(서열번호 14);
마우스 Foxp3 정방향, 5'-CCC ATC CCC AGG AGT CTT G-3'(서열번호 15)과 역방향, 5'-ACC ATG ACT AGG GGC ACT GTA-3'(서열번호 16).
또한, 척수 병변 내 염증성 사이토카인 IFN-γ, IL-17A, IL-1β의 발현량이 화합물 투여로 인해 용매대조군 대비 유의하게 감소하였다 (용매대조군 대비 *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001). 척수 병변 내 면역조절인자 IL-10, Foxp3의 발현량은 화합물 투여로 인해 용매대조군 대비 유의하게 증가하였다 (용매대조군 대비 *, p<0.05; **, p<0.0, 도 6 참조).
따라서 본 발명의 화합물은 다발성 경화증 마우스 모델에서 치료 효능을 가지며, 투여 중단 후에도 재발 방지 효능이 지속되기 때문에 신규 다발성 경화증 경구치료제로서 유용한 치료 전략을 제시할 수 있다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[화학식 1]
(식 중, A는 없거나 O 이고,B는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,상기 환형기는 OCF3, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음)[화학식 2]
(식 중, B는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,상기 환형기는 OCF3, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음). - 청구항 1에 있어서, 상기 B는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(식 중, R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OCF3, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임). - 청구항 1에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 이식편대숙주질환, 천식, 아토피, 건선, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스 및 1형 당뇨로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 암 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 간암, 교세포종, 난소암, 대장암, 두경부암, 방광암, 신장세포암, 위암, 유방암, 전이암, 전립선암, 담낭암, 췌장암, 혈액암, 피부암 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 암 예방 또는 치료용 조성물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 자가면역질환의 치료 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 자가면역질환은 다발성 경화증, 염증성 장질환, 이식편대숙주질환, 천식, 아토피, 건선, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스 및 1형 당뇨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 자가면역질환의 치료 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 AHR의 활성 유도 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 IL-6의 생성 억제 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 간암, 교세포종, 난소암, 대장암, 두경부암, 방광암, 신장세포암, 위암, 유방암, 전이암, 전립선암, 담낭암, 췌장암, 혈액암, 피부암 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 암 치료 방법.
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-
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