KR20220137555A - 신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도 - Google Patents

신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도 Download PDF

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KR20220137555A
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이성민
원해정
윤은혜
장원희
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Abstract

본 발명은 신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도에 관한 것으로서, 본 발명의 신규 화합물을 포함하는 약학 조성물은 염증 제어뿐 아니라 면역 밸런스 및 손상 조직을 복구하여 조직 항상성을 회복시킬 수 있으며 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스 치료 및 예방 효과가 우수하다

Description

신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도 {NOVEL COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR TREATING PSORIASIS, ASTHMA, OR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS}
본 발명은 신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스 치료 용도에 관한 것이다.
사람의 신체는 면역 반응을 통하여 병원체로부터 보호받을 수 있는데, 바이러스나 박테리아와 같은 외래 미생물에 대한 생체방어 기작으로는 자연면역(innate immunity)과 특이면역(specific immunity)으로 나뉘어 지며, 이는 면역관련 세포에서 주로 분비되는 사이토카인에 의해 매개된다.
면역체계는 해로운 외부물질인 항원(antigen)으로부터 신체를 보호하는 역할을 한다. 이러한 항원의 종류로는 박테리아, 바이러스, 독소, 암세포와 다른 사람 혹은 동물로의 혈액과 조직이 이에 해당된다. 면역체계는 이러한 해로운 물질들을 파괴하기 위하여 항체를 생산하는데, 자가 면역에 이상이 생긴 경우, 면역체계는 자신의 신체 장기와 해로운 항원을 구분하지 못하여, 정상적인 조직을 파괴하게 되는데 이러한 반응을 통해 유발하는 질환이 자가면역질환(autoimmune disease)이다.
아릴 하이드로카본 수용체(Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR)는 PER-ARNT-SIM (PAS) superfamily에 속하는 리간드-의존성 전사 인자로서 장벽 조직의 면역세포, 상피세포, 내피세포, 기질세포(stromal)에서 주요하게 발현된다. AHR은 환경 센서(environmental sensor)이며 환경오염물질(예, 다이옥신)과 같은 xenobiotic 리간드(ligand) 뿐만 아니라 세포, 미생물, 음식물로부터 생성되는 생리적 리간드 또한 감지한다.
불활성화형태의 AHR은 세포질에서 Hsp90:XAP2:p23:Src chaperone과 복합체(AHR chaperone complex)를 형성하여 리간드에 대한 높은 친화력을 지니는 구조를 유지하고 있다. 리간드 결합 후 AHR이 활성화되면, 복합체는 핵으로 이동하고 AHR은 chaperone 복합체로부터 떨어져 나와 표적 유전자의 upstream regulatory regions에 위치한 AHR-responsive DNA elements (xenobiotic response elements, XREs)에 결합하여 표적유전자의 발현을 조절한다. 생체 내 AHR을 활성화시킬 수 있는 무독성의 면역조절 리간드는 새로운 자가면역질환의 치료제로 개발될 수 있을 것이다.
만성피부염증질환(chronic skin inflammatory disease)은 인체의 피부 표피층에 발생하는 만성적인 염증질환으로, 환경적-유전적 요인에 의한 면역불균형이 중요한 발병 요인으로 여겨지며 건선(psoriasis)과 아토피부염이 주요하다.
건선(psoriasis)은 피부 표피(epidermis) 층의 과증식과 다양한크기의 홍반 및 궤양 등이 동반되는 난치성 자가면역 피부질환이다. 건선의 주의 병인 기전은 각질형성세포(keratinocyte)의 과증식 및 과활성화가 주요 한데 이는 Th17 세포 반응에 의해 유도된다. 그 과정을 보면, 최초 피부 수지상세포의 과활성에 의한 TNF-a와 lL-23 생성이 Th17 세포의 염증 효력을 극대화시켜 IL-17의 생성이 증가하고 이에 의해 각질형성세포(keratinocyte)가 과증식 한다. 또한, TNF-a 등의 자극에 의해 각질형성세포가 추가 염증사이토카인 및 케모카인을 생성하여 염증백혈구의 조직 침윤을 촉진하고 지속화 시킨다. 최근 IL-23-IL-17 경로를 차단하는 항체치료제가 비교적 효과를 보이고 있지만 효과가 일시적이고 중증도가 높은 환자에서는 효과가 미약하다. 따라서 새로운 기전의 효과적인 신약개발이 요구되는 실정이다.
호흡기만성염증질환은 하기도, 상기도 및 폐실질 내 염증에 의해 만성적 호흡 곤란이 나타나는 질환이다. 호흡기는 수많은 비병원성 및 병원성 항원에 지속적으로 노출되기 때문에 이러한 항원들에 대한 면역방어와 함께 치명적인 면역병리 발생을 차단하기 위한 면역관용(immune tolerance) 기전이 발달되어 있다. 그러나 면역관용기전이 원활하지 못하면 염증질환으로 진행하게 된다.
천식은 대표적 호흡기만성염증질환으로 과도한 Th2/Th17-매개 염증반응이 주요 병인기전이며 현재 염증 조절을 위한 스테로이드와 기관지 근육 수축 완화를 위한 β2 항진제가 사용되고 있다. 국내 19세 이상 성인의 비율이 2015년 61%에서 2019년 66%로 증가. 비알레르기 천식 환자의 비중이 높아지는 추세이다.
천식은 기존 치료법으로 완치가 불가능하고 효과가 미약하고 일시적이기 때문에 신약 개발의 필요성이 높은 실정이다. 병인기전이 다양하고 복잡하기 때문에 복합치료가 기본이기 때문에 다양한 신규 기전의 표적약물 개발이 필요하다. 또한 병소의 염증반응을 효과적으로 제어함과 동시에 손상된 상피조직을 회복시킬 수 있는 전략이 필요하다.
루프스(Lupus, systemic lupus erythematosus)는 관절, 신장, 피부, 점막, 혈관벽 등에 나타나는 자가면역 염증질환이다. 70-90%의 환자가 가임기 여성이고, 백인보다는 흑인과 아시아인에서 유병률이 높다. 정상 세포의 핵산(nucleic acid)에 대한 자가항체 생성이 특징이다. 다양한 질환 증상 중에 공동적인 것은 B-세포의 면역 관용(immune tolerance)이 소실되는 것이다. 현재 치료로 항말라리아제, 항염증 및 면역억제제가 처방되는데 효과가 미약하고 부작용이 높아 B-세포 면역 관용을 회복시킬 수 있는 새로운 치료제의 개발이 시급하다.
DBA/2 마우스의 비장세포를 BDF1 마우스에 양입(adoptive transfer)하면 루푸스의 면역 병인 특징인 항-nucleic acid 항체의 생성이 발생하고 B-세포의 면역 관용이 소실된다. 그래서 루프스의 치료제 개발이 주요하게 이용되고 있다.
한국등록특허 제10-2020899호
본 발명은 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스 예방 및 치료에 유용한 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00001
(식 중, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며,
A는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,
상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,
상기 환형기는 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음).
2. 위 1에 있어서, A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
Figure pat00002
(식 중, Q1 내지 Q15는 각각 독립적으로 C, N 또는 S이고, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시이며, Q4가 N이면 R11은 없음).
3. 위 1에 있어서, A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
Figure pat00003
(식 중, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
4. 위 1에 있어서, A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
Figure pat00004
(식 중, R7 내지 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
5. 위 1에 있어서, A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
Figure pat00005
(식 중, R9 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
6. 위 1에 있어서, R2 및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br인, 약학 조성물.
7. 위 1에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물:
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
2-(1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
N-(3,5-디클로로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아마이드; 및
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[디]티아졸-2-일)아세트아마이드.
8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 방법:
[화학식 1]
Figure pat00006
(식 중, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며,
A는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,
상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,
상기 환형기는 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음).
9. 위 8에 있어서, A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
Figure pat00007
(식 중, Q1 내지 Q15는 각각 독립적으로 C, N 또는 S이고, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시이며, Q4가 N이면 R11은 없음).
10. 위 8에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
Figure pat00008
(식 중, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
11. 위 8에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
Figure pat00009
(식 중, R7 내지 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
12. 위 8에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
Figure pat00010
(식 중, R9 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
13. 위 8에 있어서, R2 및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br인, 치료 방법.
14. 8에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 치료 방법:
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
2-(1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
N-(3,5-디클로로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아마이드; 및
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[디]티아졸-2-일)아세트아마이드.
15. 위 1 내지 7 중 어느 한 항의 약학 조성물의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 예방 또는 치료 용도.
16. 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 면역조절 전사인자인 AHR 활성을 유도하여 염증제어뿐 아니라 면역 밸런스 및 손상 조직을 복구할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 염증인자인 IL-6의 생성을 억제하여 과도한 면역 반응, 구체적으로 자가면역반응을 조절할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조절 T 세포(Treg)의 활성을 유도하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 신규 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 염증인자들의 조절을 통해 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스 예방 및 치료 효과가 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명 화합물의 세포배양 조건에서 AHR 리간드임을 확인하기 위해, CYP1A1 발현량을 측정하여 나타낸 것이다.
도 3 및 도 4는 본 발명 화합물의 염증인자 IL-6 생성 억제 효과를 측정하여 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명 화합물의 Foxp3+ 조절 T 세포 생성 효과를 측정하여 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 화합물의 건선 치료 효과 측정 결과를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 화합물의 천식 치료 효과 측정 결과를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명에 따른 화합물의 루프스 치료 효과 측정 결과를 도시한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00011
상기 구조식에서 치환기가 필요한 자리이나, 어떠한 치환기도 기재되지 않은 경우, 수소 치환기를 생략한 것이며, 이는 본 발명의 모든 구조식에서 동일하게 적용된다.
상기 식 중, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 구체적으로 수소, 플루오르 또는 염소일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 식 중, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬일 수 있고, 구체적으로 수소, 메틸 또는 에틸일 수 있고, 더 구체적으로는 수소 또는 메틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 식 중, A는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고, 구체적으로, 사이클로펜타-1,3-디엔, 벤젠, 사이클로헥산, 인덴, 4,5,6,7-테트라히드로인덴, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 1,6-디히드로펜탈렌 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있고, 예를 들어 각각 독립적으로 1 내지 3개의 원자가 N, S, O 등으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 헤테로 원자는 탄소나 수소가 아닌 원자를 의미한다.
또한, 상기 헤테로 원자가 치환될 수 있는 위치는 구체적으로 하기 나열된 구조에서 Q1 내지 Q15와 같을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pat00012
상기 구조식에서 Q4가 N이면 Q4 위치에 추가로 치환될 수 없으므로, R11은 없는 경우라고 볼 수 있다.
상기 환형기는 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있고, 예를 들어 F, Cl, 메틸기, 에틸기, 메톡시, 에톡시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 환형기에서 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있는 위치는 구체적으로 R7 내지 R30과 같을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 A는 다음의 환형기에서 선택될 수 있다.
Figure pat00013
(식 중, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
상기 본 발명의 일 실시예에 따르면, 구체적으로 상기 A는 다음의 환형기에서 선택될 수 있다.
Figure pat00014
(식 중, R7 내지 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
또한, 상기 본 발명의 일 실시예에 따르면, 더 구체적으로 상기 A는 다음의 환형기에서 선택될 수 있다.
Figure pat00015
(식 중, R9 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
하기 화합물들은 화학식 1로 표시되는 화합물에서 구체적으로 R1 내지 R6 및 A의 조합을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물 구조의 예시(화합물 1 내지 128)를 나타낸 것이다.
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
본 발명은 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것일 수 있다.
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
2-(1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
N-(3,5-디클로로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아마이드;
N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아마이드;
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아마이드; 및
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[디]티아졸-2-일)아세트아마이드.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 약학 조성물은 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus; SLE)의 치료 또는 예방용 약학 조성물일 수 있다.
상기 '천식'은 특정한 유발 원인 물질에 노출되었을 때 기관지의 염증에 의해 기침, 호흡곤란 등의 증상이 반복적으로 발생하는 질환으로서, 감염, 흡연, 알레르기 항원 등에 의해 발생할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 '건선'은 면역 시스템 이상으로 피부 또는 관절에 발생하는 염증 질환으로, 외양이 흉하게 변하고, 각질이 일어나고, 홍반성 플라크(erythematous plaques)가 생기며, 고통을 수반하는 등의 문제점을 야기한다. 건선은 건선성 관절염, 방울 건선, 농포 건선, 홍색 피부 건선, 두피 건선, 손톱 건선 및 골부착 부위염으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환들을 포함할 수 있다.
상기 '전신홍반루푸스'는 '루푸스'라고도 호칭되며, 만성 염증성 자가면역질환으로 결합조직과 피부, 관절, 혈액, 신장 등 신체의 다양한 기관을 침범하는 전신성 질환을 의미한다. 정확한 원인은 알려져 있지 않으나, 그간의 연구에 의하면 유전적 요인이 이 병의 발생과 연관이 되어 있다고 알려져 있다. 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR)는 루푸스를 진단하는데 도움을 주기 위해 다른 질병과의 감별에 도움이 되는 11가지 증상, 징후 및 검사소견을 발표하였고, 11가지 항목 중 4가지 이상이 나타나면 루푸스로 진단을 내릴 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물인 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조되거나, 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 약학적으로 유효한 양의 유효 성분 이외에 추가로 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 인간을 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 필요로 하는 개체에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액, 멸균 분말일 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 방법에 관한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 AHR의 활성 유도 방법에 관한 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 면역조절전사인자인 아릴 하이드로카본 수용체(AHR)을 표적으로 하여 AHR 활성을 유도하는 작용제로서의 역할을 하여 염증제어, 면역 밸런스 조절 및 손상 조직을 복구하여 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도로 쓰일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기존 리간드들은 독성이 있고, 친화력 및 구조 안정성이 낮고, 표적 비특이성이 높아 약학 조성물로 개발하기 적합하지 못한 문제가 있었던 반면, 본 발명의 "Drug-like properties"를 가지는 화합물로 AHR 활성을 유도하게 되면, 효과적으로 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 IL-6의 생성 억제 방법에 관한 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은, 염증인자인 IL-6가 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스를 유발하는 것으로 알려져 있으므로, 이의 생성을 억제하는 기전을 통해 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료에 사용될 수 있고, 실제로 IL-6를 억제하는 것을 치료 타겟으로 하는 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료제 및 관련 논문이 다수 공지되어 있다. 본 발명의 화합물도 IL-6의 생성을 억제하는 것이 하기 실험 데이터로 확인되어 자가면역반응을 감소시키는 효과가 있을 것으로 예상되므로, 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 하기 제조예에서 상기 표 1에 기재된 화합물 중 일부의 합성 방법을 간략하게 기재하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 제조예 및 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다.
제조예
1. N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트 아마이드 (화합물 8)의 합성
[반응식 1]
Figure pat00026
실온에서 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산(1.00g, 4.77mmol)의 CH2Cl2(30 mL) 용액을 교반하면서 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민(892mg, 4.77mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(HATU, 2.18g, 5.72mmol)와 트리메틸아민(1.33mL, 9.54mmol)을 순차적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고, 혼합물에 증류수(10 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기층을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 뒤, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, hexanes:EtOAc = 4:1 - 2:1)로 정제하여 연한 회색의 화합물 (970 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.67 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
2. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트 아마이드(화합물 40)의 합성
[반응식 2]
Figure pat00027
상기 제조예 1의 아민을 벤조[디]티아졸-2-아민으로 변경하여 동일한 실험방법으로 흰색의 표제 화합물(1.31 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.58 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H).
3. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일) 아세트아마이드(화합물 26)의 합성
[반응식 3]
Figure pat00028
상기 제조예 1의 아민을 5-클로로-6-플루오로피리딘-2-아민으로 변경하여 동일한 실험방법으로 연한 노란색의 표제 화합물(560 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (br s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.87 (s, 2H).
4. N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일) 아세트아마이드(화합물 2)의 합성
[반응식 4]
Figure pat00029
상기 제조예 1의 아세트산을 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트산으로 변경하여 동일한 실험방법으로 연한 갈색의 표제 화합물(107 mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.09 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
5. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 아세트아마이드 (화합물 45)의 합성
실온에서 N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드 (70.0 mg, 0.228 mmol)의 DMF (1 mL) 용액을 아르곤 대기 하에서 교반하면서 t-BuOK (74.0 mg, 0.456 mmol)을 적가하고 5분간 교반하였다. 혼합물에 MeI (28.4 μL, 0.456 mmol)를 적가하고 30분간 교반하였다. 혼합물에 증류수 (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 MgSO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, hexane:EtOAc = 4:1)로 정제하여 흰색의 표제 화합물 (39.0 mg, 51%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 171.87, 160.26, 148.19, 137.08, 133.59, 127.73, 127.56, 126.01, 123.92, 122.20, 121.36, 121.18, 119.61, 118.76, 109.60, 105.76, 35.73, 32.93, 32.87.
6. N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸 아세트아마이드 (화합물 35)의 합성
(1) 단계 1: 2-(1H-인돌-3-일)아세틸 클로라이드 합성
0℃에서 인돌-3-아세트산 (39.3 mg, 0.224 mmol)의 CH2Cl2 (1.5 mL) 용액을 아르곤 대기 하에서 교반하면서 oxalyl chloride (96.0 μL, 1.12 mmol)와 DMF (1 drop)을 순차적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조하여 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 단계 2: N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드 합성
0℃에서 5-클로로-6-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민 (30.0 mg, 0.187 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 아르곤 대기 하에서 교반하면서 n-BuLi (116 μL, 0.187 mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. 혼합물에 단계 1에서 제조한 2-(1H-인돌-3-일)아세틸 클로라이드의 CH2Cl2 (0.5 mL) 용액을 적가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 후 증류수 (1 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, hexane:EtOAc:CH2Cl2 = 3:3:1)로 정제하여 갈색의 표제 화합물 (19.0 mg, 27%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 172.17, 159.28, 157.85, 142.29, 141.91, 141.90, 136.20, 127.17, 122.94, 122.44, 119.86, 118.77, 118.01, 117.97, 117.77, 117.73, 111.36, 108.76, 35.60, 29.83.
7. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일) -N-메틸아세트아마이드 (화합물 32)의 합성
상기 제조예 6의 아세트산을 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산으로 변경하여 동일한 실험방법으로 갈색의 표제 화합물 (11.6 mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 159.06, 157.93, 156.01, 151.70, 151.60, 142.09, 134.54, 128.35, 125.61, 124.52, 122.72, 119.05, 118.34, 117.99, 117.95, 117.26, 112.39, 35.67, 29.82.
8. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N- 메틸아세트아마이드(화합물 51)의 합성
N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드를 사용하여 상기 제조예 5와 동일한 실험방법으로 흰색의 표제 화합물 (26.4 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 171.51, 160.22, 148.12, 135.51, 133.56, 129.19, 128.65, 126.09, 125.58, 124.03, 122.55, 121.42, 121.23, 118.28, 110.71, 105.57, 35.73, 33.16, 32.49.
9. N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3- 일)아세트아마이드(화합물 36)의 합성
N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드를 사용하여 상기 제조예 5와 동일한 실험방법으로 노란색의 표제 화합물 (7.2 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 172.27, 157.85, 155.94, 151.78, 151.69, 141.87, 141.86, 136.99, 127.65, 127.61, 122.00, 119.36, 118.82, 118.03, 117.98, 112.96, 112.72, 109.46, 107.06, 35.56, 32.87, 32.82.
10. 2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘 -2-일)-N-메틸아세트아마이드 (화합물 37)의 합성
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드를 사용하여 상기 제조예 5와 동일한 실험방법으로 노란색의 표제 화합물 (17.7 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.74 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 171.82, 157.89, 155.98, 151.69, 151.64, 142.02, 141.98, 135.39, 129.12, 128.67, 125.28, 122.27, 118.36, 117.98, 117.94, 113.23, 112.96, 110.54, 106.88, 35.61, 33.06, 32.43.
11. 2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘 -2-일)아세트아마이드(화합물 38)의 합성
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드를 사용하여 상기 제조예 5와 동일한 실험방법으로 흰색의 표제 화합물 (8.20 mg, 27%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 169.98, 157.71, 155.80, 147.54, 147.44, 142.93, 135.85, 129.96, 128.47, 126.07, 123.10, 118.22, 111.79, 111.75, 111.00, 110.94, 110.68, 105.82, 34.50, 33.27.
12. N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 아세트아마이드 (화합물 6)의 합성
[반응식 5]
Figure pat00030
실온에서 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산 (200 mg, 1.06 mmol)의 DMF (5 mL) 용액을 교반하면서 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민 (197 mg, 1.06 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 402 mg, 1.06 mmol)와 trimethylamine (0.3 mL, 2.11 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99(m,2H), 7.72(d, 1H, J=12.0Hz), 7.58(d, 1H, J=12.0Hz), 7.35(d, 1H, J=8.0Hz), 7.27(m, 1H), 7.15(m,1H), 7.06(s, 1H), 3.87(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.42(s, 3H)
13. N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드 (화합물 5)의 합성
[반응식 6]
Figure pat00031
상기 제조예 12의 아세트산을 2-(1H-인돌-3-일)아세트산으로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (110 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.37(s,1H), 7.99(d, 1H, J=12.0Hz), 7.74(d, 1H, J=8.0Hz), 7.60(d, 1H, J=8.0Hz), 7.40(d, 1H, J=8.0Hz), 7.25(m, 1H), 7.16(m,1H), 3.87(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.43(s, 3H)
14. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드 (화합물 43)의 합성
[반응식 7]
Figure pat00032
실온에서 2-(1H-인돌-3-일)아세트산 (100 mg, 0.57 mmol)의 DMF (3 mL) 용액을 교반하면서 벤조[디]티아졸-2-아민 (197 mg, 0.57 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 260 mg, 0.68 mmol)와 trimethylamine (0.16 mL, 1.14 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.99(s,1H), 8.32(s, 1H) 7.80(d, 1H, J=8.0Hz), 7.64(d, 1H, J=8.0Hz), 7.56(d, 1H, J=12.0Hz), 7.40(m, 2H), 7.29(m, 3H), 7.16(m,1H), 4.03(s, 2H)
15. N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일) 아세트아마이드 (화합물 23)의 합성
[반응식 8]
Figure pat00033
상기 제조예 14의 아민을 5-클로로-6-플루오로피리딘-2-아민으로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (6 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14(dd,1H, J=8.0Hz and 2.0Hz), 7.95(s, 1H) 7.75(m, 1H), 7.57(d, 1H, J=8.0Hz), 7.44(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.16(m, 1H), 3.92(s, 2H)
16. 2-(1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드 (화합물 71)의 합성
[반응식 9]
Figure pat00034
상기 제조예 14의 아민을 3,4,5-trimethoxyaniline로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (10 mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.59(d,1H, J=8.0Hz), 7.35(d,1H, J=8.0Hz), 7.25(m, 1H) 7.07(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.97(m, 1H), 3.71(s, 6H), 3.69(s, 2H), 3.59(s, 3H)
17. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐) 아세트아마이드 (화합물 68)의 합성
[반응식 10]
Figure pat00035
실온에서 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산 (100 mg, 0.47 mmol)의 DMF (3 mL) 용액을 교반하면서 3,4,5-trimethoxyaniline (87 mg, 0.47 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 217 mg, 0.57 mmol)와 trimethylamine (0.13 mL, 0.95 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.12(s, 1H), 10.05(s, 1H), 7.65(d,1H, J=4.0Hz), 7.38(s, 1H), 7.36(s, 1H),7.07(m, 1H), 6.99(s, 2H), 3.72(s, 6H), 3.68(s, 2H), 3.33(s, 3H)
18. N-(3,5-디클로로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드 (화합물 81)의 합성
[반응식 11]
Figure pat00036
상기 제조예 14의 아민을 3,5-dichloroaniline로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (8 mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50(s,1H), 7.60(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(d, 1H, J=8.0Hz), 7.30(d, 1H, J=4.0Hz), 7.24(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.01(m,1H), 3.86(s, 2H)
19. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아마이드 (화합물 78)의 합성
[반응식 12]
Figure pat00037
상기 제조예 17의 아민을 3,5-dichloroaniline로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (10 mg, 6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33(s,1H), 7.56(s, 1H), 7.36(d, 1H, J=8.0Hz), 7.34(d, 1H, J=2.0Hz), 7.30(bs, 1H), 7.26(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.06(m,1H), 3.85(s, 2H)
20. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아마이드 (화합물 88)의 합성
[반응식 13]
Figure pat00038
상기 제조예 17의 아민을 pyridin-4-amine로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (10 mg, 7%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.15(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.40(m,1H), 7.63(d, 1H, J=2.0Hz), 7.57(m, 1H) 7.37(d, 1H, J=8.0Hz), 7.34(d, 1H, J=4.0Hz),7.07(dd, 1H, J=12.0Hz and 2.0Hz), 3.72(s, 6H), 3.77(s, 2H)
21. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드 (화합물 44)의 합성
[반응식 14]
Figure pat00039
실온에서 2-(1H-인돌-3-일)아세트산 (960 mg, 5.48 mmol)의 DMF (35 mL) 용액을 교반하면서 N-메틸벤조[디]티아졸-2-아민 (600 mg, 3.65 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 2.77 g, 7.31 mmol)와 N,N-diisopropylethylamine (2.55 mL, 14.61 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (460 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.93(m,1H), 7.79(m, 1H) 7.57(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.08(m, 1H), 6.98(m, 1H), 4.23(s,2H), 3.84(s, 3H)
22. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸 아세트아마이드 (화합물 47)의 합성
[반응식 15]
Figure pat00040
실온에서 N-메틸벤조[디]티아졸-2-아민 (100 mg, 0.61 mmol)의 CH2Cl2 (12 mL) 용액을 교반하면서 triethylamine (0.65 mL, 3.68 mmol)을 넣고 2-(5-chloro-1H-indol-3-yl)acetyl chloride (280 mg, 1.23 mmol)을 적가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 7%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.22(s, 1H), 7.95(d,1H, J=8.0Hz), 7.80(d,1H, J=8.0Hz), 7.66(d,1H, J=4.0Hz), 7.42(m, 3H) 7.31(m, 1H), 7.09(dd, 1H, J=8.0Hz and 2.0Hz), 4.25(s,2H), 3.87(s, 3H)
23. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드 (화합물 54)의 합성
[반응식 16]
Figure pat00041
실온에서 벤조[디]티아졸-2-아민 (214 mg, 1.43 mmol)의 CH2Cl2 (15 mL) 용액을 교반하면서 triethylamine (0.66 mL, 4.75 mmol)을 넣고 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸 클로라이드 (329 mg, 1.58 mmol)를 적가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.96(s, 1H), 7.80(d,1H, J=8.0Hz), 7.63(d,1H, J=8.0Hz), 7.54(d,1H, J=8.0Hz), 7.30(m, 2H) 7.16(m, 1H), 7.10(s, 1H), 4.01(s,2H), 3.83(s, 3H)
24. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드 (화합물 60)의 합성
[반응식 17]
Figure pat00042
실온에서 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트산 (352 mg, 1.83 mmol)의 DMF (12 mL) 용액을 교반하면서 N-메틸벤조[디]티아졸-2-아민 (200 mg, 1.22 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 923 mg, 2.44 mmol)와 N,N-diisopropylethylamine (0.9 mL, 4.87 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.12(s, 1H), 7.95(d,1H, J=8.0Hz), 7.80(d,1H, J=8.0Hz), 7.37(m, 5H) 6.93(m, 1H), 4.23(s,2H), 3.86(s, 3H)
25. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일) 아세트아마이드 (화합물 56)의 합성
[반응식 18]
Figure pat00043
실온에서 2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산 (300 mg, 1.34 mmol)의 DMF (13 mL) 용액을 교반하면서 벤조[디]티아졸-2-아민 (161 mg, 1.07 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 1.02 g, 2.68 mmol)와 N,N-diisopropylethylamine (0.9 mL, 5.37 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.35(s, 1H), 7.81(d,1H, J=8.0Hz), 7.65(d,1H, J=8.0Hz), 7.48(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.25(m, 3H), 7.04(s, 1H), 3.94(s,2H), 3.76(s, 3H)
26. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일) 아세트아마이드 (화합물 64)의 합성
[반응식 19]
Figure pat00044
실온에서 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트산 (50 mg, 0.25 mmol)의 DMF (3 mL) 용액을 교반하면서 벤조[디]티아졸-2-아민 (31 mg, 0.20 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 196 mg, 0.51 mmol)와 N,N-diisopropylethylamine (0.2 mL, 1.04 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 12%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.65(s, 1H), 11.10(s, 1H), 7.95(d,1H, J=8.0Hz), 7.74(d,1H, J=8.0Hz), 7.38(m, 4H), 7.28(m, 1H), 6.93(m, 1H), 3.90(s,2H)
27. N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일) 아세트아마이드 (화합물 41)의 합성
[반응식 20]
Figure pat00045
상기 제조예 26의 아세트산을 2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산으로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (6 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 11.65(s, 1H), 11.10(s, 1H), 7.85(d,1H, J=8.0Hz), 7.74(d,1H, J=8.0Hz), 7.58(d, 1H, J=8.0Hz), 7.43(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.05(dd, 1H, J=8.0Hz and 4.0Hz), 4.87(s,2H)
28. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아마이드 (화합물 99)의 합성
[반응식 21]
Figure pat00046
실온에서 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산 (125 mg, 0.49 mmol)의 DMF (5 mL) 용액을 교반하면서 thiazol-2-amine (50 mg, 0.59 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)유로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 378 mg, 0.99 mmol)와 N,N-diisopropylethylamine (0.4 mL, 2.00 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물에 증류수를 가하여 반응을 종결하였다. Ethyl acetate로 층을 분리하고 유기 층을 증류수 세척, 무수 Na2SO4 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 13%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.31(s, 1H), 11.18(s, 1H), 7.66(d,1H, J=2.0Hz), 7.46(d,1H, J=4.0Hz), 7.38(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.18(d, 2H, J=4.0Hz), 7.07(dd, 1H, J=8.0Hz and 4.0Hz), 3.84(s,2H)
29. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아마이드 (화합물 109)의 합성
[반응식 22]
Figure pat00047
상기 제조예 28의 아민을 quinolin-2-amine로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (18 mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.16(s, 1H), 10.98(s, 1H), 8.30(m, 1H), 7.89(dd,1H, J=8.0Hz and 2.0Hz), 7.82(d,1H, J=4.0Hz), 7.72(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.40(d, 1H, J=2.0Hz), 7.37(d, 1H, J=12.0Hz),7.07(dd, 1H, J=8.0Hz and 4.0Hz), 3.86(s,2H)
30. 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[디]티아졸-2-일)아세트아마이드 (화합물 104)의 합성
[반응식 23]
Figure pat00048
상기 제조예 28의 아민을 4,5,6,7-테트라히드로벤조[디]티아졸-2-아민으로 변경하여 동일한 실험방법으로 표제 화합물 (19 mg, 17%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.07(s, 1H), 11.17(s, 1H), 7.63(d,1H, J=4.0Hz), 7.37(d, 1H, J=8.0Hz and 2.0Hz), 7.07(dd, 1H, J=8.0Hz and 4.0Hz), 3.78(s,2H), 2.52(m, 8H)
상기 제조예 30개 화합물들의 구조식 및 [반응식 1] 내지 [반응식 23]으로 제조된 화합물의 분자량은 다음과 같다.
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
화합물 번호 분자량 화합물 번호 분자량
6 358.23 88 285.73
5 344.21 44 321.40
8 378.65 47 355.84
43 307.37 54 321.40
40 341.81 60 339.39
23 303.72 56 355.84
26 338.16 64 325.36
71 340.37 41 341.81
68 374.82 99 291.76
81 319.19 109 335.79
78 353.63 104 345.85
2 362.20
실시예. 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
1. 화합물의 탐색 및 제조
제조된 화합물들의 표적 특이성(target specificity)을 확인하기 위해서 하기와 같은 방법으로 평가하였다.
DMEM-우태혈청(fetal bovine serum, FBS) 10% 배지에 배양 중인 HepG2를 회수하여 트리판블루(trypan blue) 염색을 통해 생존율이 97% 이상임을 확인한 다음, 실온에서 1200 rpm의 속도로 5 분간 원심분리 후 세포를 DMEM-우태혈청 10% 배지에 3Х105개/mL로 재현탁시켜 준비하였다. 이후 세포를 60mm dish에 3mL씩 분주하고, 각 dish에 DMEM 배지에 희석된 5μM 농도의 화합물들을 각각 50μL씩 처리한 다음, 24 시간 동안 세포배양기 (5% CO2 incubator)에서 배양하였다. 대조군으로는 0.05%의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)/DMEM 배지를 50μL 처리하였다.
배양된 세포들을 회수하여 mRNA 샘플을 제작하였다. 회수한 세포에서 mRNA를 Trizol 시약(Invitrogen, Cat No. 15596018)을 이용한 페놀-클로로포름 침강방식으로 추출하였다. 분리한 RNA에서 역전사로 cDNA를 합성하고 CFX96 (Bio-rad) 검출 시스템에서 iQ SYBR-Green Supermix (Bio-rad)를 이용해 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time PCR)으로 CYP1A1의 발현을 확인하였다. GAPDH를 대조효소로 사용한 △△ct 방식으로 효소 발현량의 상대값을 비교하였다. 대조군을 사용하여 1 배수를 설정하였다.
실시간 중합효소 연쇄반응의 결합 온도 (annealing temperature)를 58℃로 하여, 45 회차(cycle)의 조건으로 수행되었으며, 다음과 같은 프라이머 서열을 사용하였다. 사람 CYP1A1 정방향, 5’-CAC CCT CAT CAG TAA TGG TCA GA-3’(서열번호 1)과 역방향, 5’-AAC GTG CTT ATC AGG ACC TC-3’(서열번호 2); 사람 GAPDH 정방향, 5’-TGA TGA CAT CAA GAA GGT GG-3’(서열번호 3)과 역방향, 5’-TTA CTC CTT GGA GGC CAT GT-3’(서열번호 4).
그 결과, 실험한 화합물에서 대조군(vehicle)보다 CYP1A1 발현량이 높게 나타난 것을 확인할 수 있고, 유의하게 CYP1A1 발현을 유도함을 알 수 있다(도 1 및 도 2).
2. 염증 인자 IL-6의 생성 억제 효과
본 발명에 따른 화합물들의 대식세포 IL-6 생성 억제효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
RPMI-우태혈청(fetal bovine serum, FBS) 10% + 2-ME (mercaptoethanol) 배지에 배양 중인 THP-1을 회수하여 트리판블루(trypan blue) 염색을 통해 생존율이 97% 이상임을 확인한 다음, 실온에서 1200 rpm의 속도로 5 분간 원심분리 후 세포를 RPMI-우태혈청 10% + 2-ME 배지에 5Х105개/mL로 재현탁시켜 준비하였다. 이후 세포를 24 웰 plate에 500μL씩 (한 샘플당 3 웰씩) 분주하고, 그 다음, 각 웰에 PMA를 200ng/mL에 맞게 0.5μL를 처리하고, RPMI+2ME 배지에 희석된 5μM 농도의 화합물들을 각각 10μL씩 처리한 다음, 48 시간 동안 세포배양기 (5% CO2 incubator)에서 배양 후에 dPBS에 녹여진 LPS를 100ng/mL에 맞게 5μL를 처리하고 24 시간 동안 세포배양기 (5% CO2 incubator)에서 배양하였다.
대조군으로는 0.05%의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)/RPMI 배지를 10μL 처리하였다. 배양된 세포들의 배지를 새로운 마이크로튜브로 회수하고 세포는 Trizol(invitrogen) 1mL로 회수하여 -80℃에 보관하였다. 회수한 배지 10μL, assay diluent buffer 40μL를 FACS용 튜브(BD falcon)에 넣어 샘플을 1/5 로 희석한 뒤, 한 샘플 당 capture bead를 볼텍싱 후 1μL, capture bead 희석 용액(capture bead diluent)을 49μL를 넣어 capture bead 용액(capture bead solution)을 한 샘플당 50μL 만들었다. Capture bead 용액을 볼텍싱으로 섞어준 후 각 샘플이 담긴 FACS용 튜브에 capture bead 용액을 50μL씩 넣고, 다시 볼텍싱 한 후 상온에서 1시간동안 놓아두었다.
1시간 후 PE detection reagent 1μL, PE detection 희석용액(detection reagent diluent) 49μL를 넣어 PE detection 용액(PE detection solution)을 한 샘플당 50μL 만들었다. 볼텍싱 한 후 capture bead 용액과 샘플이 담긴 FACS용 tube에 PE detection 용액을 한 샘플당 50 μL씩 추가하였다. FACS용 tube를 볼텍싱 한 후 상온에서 1시간동안 놓아두었다. 1시간 후 CBA wash buffer를 한 tube당 1mL씩 넣고 400 g, 5 분 동안 원심분리 후 상층액을 제거하였다. 약하게 볼텍싱을 한 후 Fix buffer를 150μL 넣고 약하게 볼텍싱 한 후 유세포분석기(Flow cytometry)를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 3 및 4에서 나타낸 바와 같이 LPS 자극에 의한 THP-1의 IL-6 생성이 화합물 처리에 의해 유의하게 감소하였다. 구체적으로, 대조군(vehicle)에서의 결과와 비교하여 본 발명의 화합물들에서 모두 낮은 결과를 나타냈고, 이는 화합물들이 IL-6 생성을 효과적으로 억제함을 의미한다.
3. 조절 T 세포 생성 효과
본 발명에 따른 화합물들의 면역관용(immune tolerance) 유도 효과를 알아보기 위하여 하기와 같이 in vitro 조절 T 세포(Foxp3+ Treg)생성 실험을 실시하였다.
인간 말초혈액(AllCells)과 인산완충식염수(Phosphate buffered saline, PBS)를 1:1 비율로 섞어 혼합액을 만들고 Histopaque(Sigma) 상층에 섞이지 않도록 천천히 올려주었다. 350 g에서 20분간 원심분리 하여 중간층에 있는 단핵구 층만 수집한 후 HBSS (Hanks' Balanced Salt Solution, Gibco®)로 세척하였다. T-세포를 얻기 위해 MACS buffer(Miltenyi Biotec)로 한 번 더 세척한 후, CD4 Microbeads(Miltenyi Biotec)로 positive selection(autoMACS seperator, Miltenyi Biotec) 하였다. 위 방법으로 수집한 T-세포를 RPMI-우태혈청(fetal bovine serum, FBS) 10% + 2-ME (mercaptoethanol) 배지에 5Х105/mL로 재현탁시켜 준비하였다. T-세포 활성화를 위해 10μg/mL anti-CD3(eBioscience??)를 48 웰 plate에 150μL 분주하고 세포배양기 (37℃, 5% CO2 incubator) 에서 3시간동안 반응시킨 후 인산완충식염수로 세척하여 준비하였다. 준비된 plate에 재현탁시킨 T-세포를 250μL씩 분주하고 각 웰에 anti-CD28 2μg/mL(eBioscience??), TGF-β1 5ng/mL(R&D systems), 그리고 IL-2 50 U/mL(Miltenyi Biotec)을 처리하였다. RPMI+2ME 배지에 희석된 2.5μM 농도의 화합물들을 각각 5μL씩 처리하고, 7일 동안 세포배양기(37℃, 5% CO2 incubator)에서 배양하였다. 대조군으로는 0.05% 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)/RPMI 배지를 5μL 처리하였다. 7일 후 조절 T 세포 생성 효과를 확인하기 위해 배양된 세포를 회수하여 Foxp3 단백질을 확인하였다.
회수한 세포들을 5mL FACS용 튜브(BD Falcon)에 넣고 1mL의 인산완충식염수로 세척하였다. 세포를 0.1mL의 FACS 완충용액(0.1% NaN3, 1% FBS)에 재현탁시키고 항체의 비특이적 결합을 막기 위해 1μg의 인간 면역글로불린 G(Human IgG, Sigma)를 처리하였다. 4℃에서 15분간 반응시킨 후 FACS 완충용액으로 세포를 세척하였다. 샘플이 담긴 FACS용 tube에 Fixation/Permeabilization 용액(eBioscience??)을 한 샘플당 1mL씩 추가하고 4℃에서 1시간 반응시킨 후 Permeabilization buffer (eBioscience??)로 2회 세척하였다. 이후 0.25μg의 Foxp3 monoclonal antibody(eBioscience??)를 처리하고 4℃에서 30분간 염색하였다. Permeabilization buffer로 2회 세척하고 0.3mL의 FACS 완충용액에 현탁시킨 후 유세포분석기(Flow cytometry)로 측정하였다.
그 결과, 실험한 화합물 5, 8, 43, 40, 23, 26, 71, 81, 2, 44, 47, 56, 64 및 41의 처리에 의해 Foxp3+ 조절 T 세포의 생성이 촉진됨을 확인할 수 있었다(도 5 참조). 이를 통해 상기 화합물들은 조절 T 세포를 효과적으로 생성 및 증식을 유도함을 알 수 있다.
실시예1. 건선 치료 효과
본 발명에 따른 화합물들의 keratinocyte MCP-1 생성 억제효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
KGM-Gold Bulletkit 배지(lonza)에 배양 중인 Ker-CT를 HBSS 용액으로 세척한 후 트립신 용액(ATCC)을 처리하여 세포배양기(5% CO2 incubator)에서 5분 정도 배양한 후 KGM-Gold Bulletkit 배지를 이용하여 세포를 회수하였다. 회수한 세포는 실온에서 250 g의 속도로 5 분간 원심분리 후 상층액을 제거하고 KGM-Gold Bulletkit 배지에 재현탁하여 트리판블루 (trypan blue) 염색을 통해 생존율이 97% 이상임을 확인한 다음, 1 × 105/㎖ 로 6웰에 2 ㎖씩 분주하였다. 세포 밀도가 80% 이상 되었을 때 각 화합물을 2 μM 농도가 되도록 각 웰에 처리를 하고 2시간동안 세포배양기 (5% CO2 incubator)에서 배양 후 IFN-γ 200 U/㎖, TNF-α 5 ng/㎖이 되도록 5 μL를 처리하고 24 시간동안 세포배양기(5% CO2 incubator)에서 배양하였다. 대조군으로는 0.05%의 디메틸설폭사이드(dimetylsulfoxide; DMSO, Sigma)/배지를 2 μL처리하였다.
배양된 세포들의 배지를 새로운 마이크로튜브로 회수하고 세포는 Trizol(invitrogen) 1 ㎖로 회수하여 -80℃에 보관해 놓는다. 회수한 배지 16.6 μL, assay diluent buffer 33.4 μL를 FACS용 튜브(FACS tube, BD falcon)에 넣어 샘플을 1/3 로 희석한다. 한 샘플 당 capture bead를 voltexing 후 1 μL, capture bead 희석 용액(capture bead diluent)을 49 μL를 넣어 capture bead 용액(capture bead solution)을 한 샘플 당 50 μL씩 만든다. capture bead 용액을 voltexing으로 섞어준 후 각 샘플이 담긴 FACS용 tube에 50 μL씩 넣는다. voltexing 한 후 상온에서 1시간동안 놓아둔다. 1시간 후 PE detection 1 μL, PE detection 희석용액(detection reagent diluent) 49 μL를 넣어 PE detection 용액 (PE detection solution)을 한 샘플당 50 μL씩 만든다. voltexing 한 후 capture bead 용액과 샘플이 담긴 FACS용 tube에 PE detection 용액을 한 샘플 당 50 μL씩 추가하였다. FACS용 tube를 voltexing 한 후 상온에서 1시간동안 놓아둔다. 이 후 CBA wash buffer를 한 tube당 1㎖씩 넣고 400 g, 5분동안 원심분리 후 상층액을 제거하였다. 약하게 voltexing을 한 후 Fix buffer를 150 μL넣고 약하게 voltexing 한 후 유세포분석기 (Flow cytometry)를 이용하여 분석하였다.
도 6에서 나타낸 바와 같이 IFN-γ와 TNF-α 자극에 의해 증가한 Ker-CT의 염증촉진인자인 MCP-1의 생성이 화합물 8(PB312), 화합물 40(PB502), 화합물 26(PB504) 처리에 의해 유의하게 감소하였다(용매대조군 대비 ***, p<0.001, 도 6의 (A) 참조).
각 실험조건의 Ker-CT 세포로부터 mRNA 샘플을 제작하였다. mRNA를 Trizol 시약(Invitrozen, Cat No. 15596018)을 이용한 페놀-클로로포름 침강방식으로 추출하였다. 분리한 RNA에서 역전사로 cDNA를 합성하고 CFX96(Bio-rad) 검출 시스템에서 iQ SYBR-Green Supermix(Bio-rad)를 이용해 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time PCR)으로 염증성 사이토카인의 발현을 확인하였다. GAPDH를 대조효소로 사용한 △△ct 방식으로 효소 발현량의 상대값을 비교하였다. 배양 세포의 값을 1 배수를 설정하였다.
실시간 중합효소 연쇄반응의 결합 온도 (annealing temperature)를 58℃로 하여, 45 회차(cycle)의 조건으로 수행되었으며, 다음과 같은 프라이머 서열을 사용하였다. 사람 Cxcl9 정방향, 5’-CCA GTA GTG AGA AAG GGT CGC-3'(서열번호 5)과 역방향, 5’-AGG GCT TGG GGC AAA TTG TT -3’(서열번호 6); 사람 GAPDH 정방향, 5’-TGA TGA CAT CAA GAA GGT GG-3’(서열번호 7)과 역방향, 5’-TTA CTC CTT GGA GGC CAT GT-3'(서열번호 8).
도 6에서 나타낸 바와 같이 IFN-γ와 TNF-α 자극에 의해 증가한 Ker-CT의 염증촉진인자인 CXCL9 mRNA 발현이 화합물 8(PB312), 화합물 40(PB502) 처리에 의해 유의하게 감소하였다(용매대조군 대비 ***, p<0.001, 도 6의 (B) 참조).
따라서 본 발명의 화합물 8(PB312), 화합물 40(PB502), 화합물 26(PB504)은 keratinocyte의 염증 촉진 효과를 유의하게 억제할 수 있기 때문에 신규 건선 치료제로써 유용한 치료 전략을 제시할 수 있다.
실시예 2. 천식 치료효과
본 발명에 따른 화합물들의 천식에 대한 치료효과를 알아보기 위하여 하기와 같이 C57BL/6 마우스에 HDM으로 천식을 유도하고 화합물 40(PB502)를 투여하여 그 효능을 평가하였다.
C57BL/6 마우스(7 주령, 암컷, 17±2 g)에 50 ㎍의 HDM(House Dust Mite, 집먼지진드기; Greer Laboratories, Cat No. NC9756554)과 Alum(Imject Alum Adjuvant, ThermoFisher, Cat No. 77161)을 섞어 0.1 mL 양으로 복강 투여하여 감작시켰다. 14일부터 16일까지 1일 1회 3일 동안 50 ㎍의 HDM을 비강(intranasal) 투여하였다. 구체적으로는, 감작 된 마우스를 이소플루란(isoflurane)으로 흡입 마취 후 30 ml의 HDM을 양쪽 비강에 15 ml씩 투여하였다.
본 발명에 따른 화합물 40(PB502) 투여 군에는 마우스 한 마리당 20 ㎎/㎏의 화합물을 투여용량의 10%(v/v)에 해당하는 DMSO에 완전히 녹인 다음 최종 DMSO:크레모포어 EL:인산완충식염수(1:1:8, v/v/v)이 되도록 크레모포어 EL-인산완충식염수 혼합물에 희석하고, 화합물 40(PB502) 투여 군에는 마우스 한 마리당 20 ㎎/㎏의 화합물을 인산완충식염수에 희석하여 HDM 비강 투여 시 200 μL씩 복강 투여하였다(1차 14-16일, 2차 21-23일 1일 1회).
실험 26일째 마우스의 폐를 적출하여 조직 샘플을 제작하였다. 적출한 마우스의 폐를 4% 파라포름알데하이드(sigma aldrich)로 고정시킨 후 조직 포매기(tissue processor, Leica)를 이용하여 파라핀 침윤을 수행하고 조직포매기(Embedding center, Leica)로 파라핀 블록을 제작하였다. 상기 제작한 파라핀 블록을 마이크로톰(microtome, Leica)으로 5 ㎛ 두께로 절단하여 조직 절편을 제작하였다. 완성된 조직 절편에 Periodic Acid-Schiff(PAS, sigma aldrich) 염색을 수행하여 척수의 조직 병리학적 분석을 수행하였다.
폐조직의 기도와 실질 내 염증세포의 침윤과 점액의 축척이 화합물 40(PB502) 투여로 인해 용매대조군 대비 현저히 감소하였다(도 7의 (A) 참조).
실험 26일째 마우스의 폐를 적출하여 mRNA 샘플을 제작하였다. mRNA를 추출하기 위해 폐 조직을 분쇄기(homogenizer)로 갈아서 균질 현탁액을 획득하였다. 균질 현탁액에서 mRNA를 Trizol 시약 (Invitrozen, Cat No. 15596018)을 이용한 페놀-클로로포름 침강방식으로 추출하였다. 분리한 RNA에서 역전사로 cDNA를 합성하고 CFX96(Bio-rad) 검출 시스템에서 iQ SYBR-Green Supermix(Bio-rad)를 이용해 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time PCR)으로 염증성 사이토카인의 발현을 확인하였다. GAPDH를 대조효소로 사용한 △△ct 방식으로 효소 발현량의 상대값을 비교하였다. WT 마우스 척수를 대조군으로 사용하여 1 배수를 설정하였다.
실시간 중합효소 연쇄반응의 결합 온도(annealing temperature)를 58℃로 하여, 45 회차(cycle)의 조건으로 수행되었으며, 다음과 같은 프라이머 서열을 사용하였다. 마우스 IL-4 정방향, 5’-TCA TCG GCA TTT TGA ACG AGG T-3’(서열번호 9)과 역방향, 5’-GCA TCG AAA AGC CCG AAA GAG-3’(서열번호 10); 마우스 IL-1β 정방향, 5’-CTC GTG CTG TCG GAC CCA TAT-3(서열번호 11)’과 역방향, 5’-TTG AAG ACA AAC CGC TTT TCC A-3’(서열번호 12); 마우스 TNF-α 정방향, 5’-CCA CAC CGT CAG CCG ATT TG-3’(서열번호 13)과 역방향, 5’-CAC CCA TTC CCT TCA CAG AGC-3’(서열번호 14); 마우스 IL-17A 정방향, 5’-TTT AAC TCC CTT GGC GCA AAA-3’(서열번호 15)과 역방향, 5’-CTT TCC CTC CGC ATT GAC AC-3’(서열번호 16); 마우스 GAPDH 정방향, 5’-TTC ACC ACC ATG GAG AAG GC-3’(서열번호 17)과 역방향, 5’-GGC ATG GAC TGT GGT CAT GA-3’(서열번호 18).
폐 병변 내 염증성 사이토카인 IL-4, TNF-a, IL-1β, IL-17A의 발현양이 화합물 40(PB502) 투여로 인해 용매대조군 대비 유의하게 감소하였다(용매대조군 대비 **, p<0.01; ***, p<0.001, 도 7의 (B) 참조).
따라서 본 발명의 화합물 40(PB502)는 천식 마우스 모델에서 높은 치료 효능을 지니기 때문에 신규 천식 치료제로써 유용한 치료 전략을 제시할 수 있다.
실시예 3. 루프스 치료효과
본 발명에 따른 화합물들의 루프스에 대한 치료효과를 알아보기 위하여 하기와 같이 BDA/2-> BDF1 면역세포 양입(adoptive transfer) 모델을 제작하고 화합물을 투여하여 그 효능을 평가하였다.
DBA/2 마우스(8주 내지 10 주령, 암컷)의 비장(spleen)을 적출하고 RPMI 배지를 첨가하여 분쇄한 다음, 40 μm cell strainer (BD Falcon)에 통과시켜 단일세포현탁액(single cell suspension)을 획득하였다. 단일세포현탁액은 원심분리(1200 rpm, 5 분) 후 상층액을 버리고 ACK(ammonium chloride/potassium bicarbonate) lysis buffer (0.15 M NH4Cl, 1 mM KHCO3, 0.1 mM Na2EDTA) 1mL를 첨가하여 1 분간 교반한 다음 인산완충식염수로 세척하였다. 세포는 1 × 108/mL로 인산완충식염수에 재현탁해 준비하였다. BDF1 마우스(8 내지 10 주령, 암컷)에 준비한 DBA/2 비장 세포를 100μL씩 꼬리 정맥을 통해 주입하였다. 본 발명에 따른 화합물 40(PB502) 투여 군에는 마우스 한 마리당 20 ㎎/㎏의 화합물을 투여용량의 10%(v/v)에 해당하는 DMSO에 완전히 녹인 다음 최종 DMSO:크레모포어 EL:인산완충식염수(1:1:8, v/v/v)이 되도록 크레모포어 EL-인산완충식염수 혼합물에 희석하여 200μL씩 이식 후 1일부터 7일까지 총 7회 매일 복강 투여하였다. 이식 3주 후 혈중 항-nucleic acid IgG1의 측정하여 화합물 효능을 평가하였다.
분석 결과, 화합물 40(PB502) 투여군에서 용매대조군에 비해 유의하게 혈중 항-nucleic acid IgG1가 낮게 검출되었다(용매대조군 대비 *, p<0.05, 도 8 참조).
따라서 본 발명의 화합물 40(PB502)은 루푸스 마우스 모델에서 높은 치료 효능을 지니기 때문에 신규 루푸스 치료제로써 유용한 치료 전략을 제시할 수 있다.
<110> Parenchyma Biotech Inc. <120> NOVEL COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR TREATING PSORIASIS, ASTHMA, OR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS <130> 22P01029 <150> KR 10-2021-0043140 <151> 2021-04-02 <160> 18 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP1A1-F <400> 1 caccctcatc agtaatggtc aga 23 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP1A1-R <400> 2 aacgtgctta tcaggacctc 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH-F <400> 3 tgatgacatc aagaaggtgg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH-R <400> 4 ttactccttg gaggccatgt 20 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Cxc19-F <400> 5 ccagtagtga gaaagggtcg c 21 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Cxc19-R <400> 6 agggcttggg gcaaattgtt 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH-F <400> 7 tgatgacatc aagaaggtgg 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH-R <400> 8 ttactccttg gaggccatgt 20 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL4-F <400> 9 tcatcggcat tttgaacgag gt 22 <210> 10 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL4-R <400> 10 gcatcgaaaa gcccgaaaga g 21 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1beta-F <400> 11 ctcgtgctgt cggacccata t 21 <210> 12 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1beta-R <400> 12 ttgaagacaa accgcttttc ca 22 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF-alpha-F <400> 13 ccacaccgtc agccgatttg 20 <210> 14 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF-alpha-R <400> 14 cacccattcc cttcacagag c 21 <210> 15 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-17A-F <400> 15 tttaactccc ttggcgcaaa a 21 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-17A-R <400> 16 ctttccctcc gcattgacac 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH-F <400> 17 ttcaccacca tggagaaggc 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH-R <400> 18 ggcatggact gtggtcatga 20

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00053

    (식 중, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며,
    A는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,
    상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,
    상기 환형기는 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음).
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
    Figure pat00054

    (식 중, Q1 내지 Q15는 각각 독립적으로 C, N 또는 S이고, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시이며, Q4가 N이면 R11은 없음).
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
    Figure pat00055

    (식 중, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
    Figure pat00056

    (식 중, R7 내지 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
    Figure pat00057

    (식 중, R9 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
  6. 청구항 1에 있어서, R2 및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br인, 약학 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물:
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
    2-(1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
    N-(3,5-디클로로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아마이드;
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아마이드; 및
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[디]티아졸-2-일)아세트아마이드.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00058


    (식 중, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며,
    A는 C5-C12의 단일 또는 이중 환형기이고,
    상기 환형기의 각 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자로 치환될 수 있으며,
    상기 환형기는 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있음).
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
    Figure pat00059

    (식 중, Q1 내지 Q15는 각각 독립적으로 C, N 또는 S이고, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시이며, Q4가 N이면 R11은 없음).
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
    Figure pat00060

    (식 중, R7 내지 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
    Figure pat00061

    (식 중, R7 내지 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 A는 다음의 환형기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 치료 방법:
    Figure pat00062

    (식 중, R9 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3의 알킬 또는 C1-C3의 알콕시임).
  13. 청구항 8에 있어서, R2 및 R3가 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br인, 치료 방법.
  14. 청구항 8에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 치료 방법:
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
    2-(1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아마이드;
    N-(3,5-디클로로페닐)-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3,5-디클로로페닐)아세트아마이드;
    N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-클로로-6-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    N-(벤조[디]티아졸-2-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아마이드;
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(퀴놀린-2-일)아세트아마이드; 및
    2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[디]티아졸-2-일)아세트아마이드.
  15. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약학 조성물의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 예방 또는 치료 용도.
  16. 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
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