ES2489297A1 - Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas - Google Patents

Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas Download PDF

Info

Publication number
ES2489297A1
ES2489297A1 ES201330065A ES201330065A ES2489297A1 ES 2489297 A1 ES2489297 A1 ES 2489297A1 ES 201330065 A ES201330065 A ES 201330065A ES 201330065 A ES201330065 A ES 201330065A ES 2489297 A1 ES2489297 A1 ES 2489297A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acetamide
trifluoromethylbenzothiazol
chlorophenyl
methoxyphenyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES201330065A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2489297B1 (es
Inventor
Ana Martínez Gil
Daniel Ignacio PÉREZ FERNÁNDEZ
Carmen GIL AYUSO-GONTÁN
Irene GARCÍA SALADO
Miriam Redondo Sancho
Concepción PÉREZ MARTÍNEZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC filed Critical Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority to ES201330065A priority Critical patent/ES2489297B1/es
Priority to EP18158838.5A priority patent/EP3348550B1/en
Priority to ES18158838T priority patent/ES2735807T3/es
Priority to US14/762,360 priority patent/US9592224B2/en
Priority to EP13872316.8A priority patent/EP2949651A4/en
Priority to PCT/ES2013/070874 priority patent/WO2014114825A1/es
Publication of ES2489297A1 publication Critical patent/ES2489297A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2489297B1 publication Critical patent/ES2489297B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas. La presente invención se refiere a una familia de benzotialoles diferentemente sustituidos que presentan actividad inhibitoria de la enzima caseína quinasa 1 (CK-1), por lo que son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por esta enzima, especialmente, enfermedades relacionadas con el ritmo circadiano, enfermedades inflamatorias, autoinmunes, psiquiátricas, neurodegenerativas, neurológicas, oftalmológicas, así como para inducir regeneración celular.

Description


DESCRIPCiÓN
BENZOTIAZOLES SUSTITUIDOS Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HUMANAS
SECTOR DE LA TÉCNICA Y OBJETO DE LA INVENCiÓN
La presente invención se refiere a una familia de derivados de benzotiazoles sustituidos que presentan actividad inhibitoria de la enzima caseína quinasa 1 (CK-1), por lo que son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima, especialmente enfermedades inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas, neurodegenerativas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos. Por tanto, la invención se encuadra en el campo de la química farmacéutica y la farmacología.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La proteína quinasa CK-1 es una serina/treonina quinasa que fue caracterizada por primera vez en la década de los 70. La familia de CK-1 está formada por siete isoformas, CK-1a, CK-1y1-CK-1y3, CK-1p, CK-1& and CK-1E. Todas las isoformas conservan su dominio de quinasa (53%-98%) y difieren en la región C-terminal. Esta familia de quinasas no requiere de la fosforilación de su bucle de activación, mientras que la actividad de CK-16/E puede ser regulada por medio de la autofosforilación de su zona C-terminal en una reacción de tipo intramolecular. CK1 se encuentra en diferentes tipos celulares y en muchos compartimentos subcelulares, como por ejemplo, la membrana plasmática, el citosol y el núcleo. Al ser una quinasa ampliamente distribuida, se cree que tiene un papel esencial en procesos regulatorios, estando involucrada en diferentes funciones biológicas, como regulación de la reparación de ADN, morfología celular, modulación de la ruta metabólica de Wntlp-catenina, y la regulación de los ritmos circadianos.
En los últimos años ha sido descrita como diana farmacéutica de interés para el tratamiento de diferentes patologías entre las que se encuentran las enfermedades neurodegenearativas [Perez, D. l.; Gil, C.; Martinez, A., Protein kinases CK-1 and CK-2 as new targets for neurodegenerative diseases. Med Res Rev 2011, 31 (6), 92454], Y neurológicas, y su implicación en el ritmo circadiano. Además existen datos que hacen pensar que CK-1 es una buena diana farmacológica en procesos inflamatorios crónicos así como en procesos regenerativos del sistema nervioso central y de las células madre de retina.
Se ha demostrado que la sobre-expresión o activación excesiva de CK-1, está relacionada con muchas enfermedades degenerativas, incluyendo además trastornos del sueño, inflamación y cáncer. La proteína quinasa CK-1 fosforila ciertas proteínas como TDP-43 o tau, produciendo modificaciones post-trasducionales e inclusiones proteicas anómalas.
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa de tipo muscular por la cual las motoneuronas disminuyen gradualmente su funcionamiento y mueren provocando una parálisis muscular progresiva. Hoy en día no existe un tratamiento eficaz para la ELA, siendo Riluzol (Rilutek®) el único fármaco aprobado para su tratamiento que enlentece moderadamente el curso de esta enfermedad. La ELA de tipo esporádica representa el 90 -95% de los casos de la enfermedad. Tanto en la ELA esporádica como familiar se ha descubierto recientemente que la proteína TDP-43 se encuentra hiperfosforilada en los cerebros de los pacientes. Una de las proteínas implicadas en la fosforilación de TDP-43 es la enzima CK-1. Por tanto, la búsqueda de inhibidores de CK-1 representa una nueva diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza en su forma típica por una pérdida inmediata de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. En los cerebros de los pacientes de Alzheimer se ha observado un aumento anómalo de las proteínas beta-amiloide y tau. La denominada hipótesis tau defiende que la hiperfosforilación de la proteína tau da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. La enzima CK-1 está considerada como una de las enzimas que participan en el proceso de fosforilación de la proteína tau.
La enzima CK-1 también se encuentra relacionada con las enfermedades inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos [Fumitaka, O.; Zi-Bing, J.; Yasuhiko, H.; Hanako, l.; Teruko, D.; Kiichi, W.; Yoshiki, S.; Masayo, T. In vitro differentiation of retinal cells from human pluripotent stem cells by small-molecule induction. J. Cell Sci. 2009, 122,3169-3179].
Los inhibidores de CK-1 con buenas propiedades farmacológicas y con buenos perfiles de seguridad pueden ser unos fármacos eficaces para el tratamiento de diversas patologías humanas actualmente sin cura.
En W02005026137 se describe una amplia familia de inhibidores con estructura benzotiazol-bencilamidas que actúan como moduladores de transportadores ABC de las membranas celulares para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica. Las benzotiazol-bencilamidas descritas en la presente invención se diferencian de las descritas en W02005026137
5 en que, además de poseer diferentes sustituyentes, no presentan ningún centro estereogénico y, por tanto, no dan lugar a mezclas racémicas. Este hecho simplifica considerablemente el proceso de evaluación de un fármaco potencial a través de las fases clínicas a los que se les somete y que deben cumplir antes de ser introducidos en el mercado. Esto es debido a que se debe evaluar de igual manera el enantiómero no activo para demostrar que no es perjudicial para la salud.
De la presencia de un centro estereogénico en la posición situada en el carbono acetoamido de estructuras benzotiazol-bencilamida parece derivarse que dicho centro estereogénico fuera imprescindible para conseguir la actividad requerida debido a que en W02002046173 se describe a una familia similar a la descrita en W02005026137 con similar sustitución en dicha posición, cuyos compuestos actúan como activadores de la
15 enzima glucoquinasa y que se emplean en el tratamiento de la diabetes de tipo 11. Sin embargo, los compuestos de la presente invención carecen de tal centro estereogénico y, por tanto, poseen una mayor simplicidad estructural que facilita su síntesis y evita los problemas, como por ejemplo de toxicidad, que se puedan generar en el empleo de mezclas racémicas de compuestos activos frente a una enfermedad determinada a la hora de realizar las fases clínicas del desarrollo de dicho compuesto, según se ha comentado en el párrafo anterior.
En W02012026491 se describe a una familia de benzotiazol-bencilamidas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares por diferenciación de células del miocardio.
Debido a la necesidad de disponer de nuevas moléculas para combatir enfermedades de las que a día de hoyo
25 bien no existe tratamiento o bien los tratamientos existentes son mejorables, la presente invención proporciona un grupo de compuestos que son inhibidores de la enzima CK-1, que es una enzima relacionada con un gran número de enfermedades especialmente las inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas, neurodegenerativas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos, y que constituyen una altemativa a los medicamentos existentes.
DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN
Los autores de la presente invención han desarrollado una familia de benzotiazol-bencilamidas con una mayor actividad que los descritos en el estado de la técnica y que presentan la ventaja adicional frente a dichos
35 compuestos de no dar lugar a mezclas racémicas al no poseer centros estereogénicos.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1):
imagen1
sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables donde
X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH20CH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh Y 45 CH2NHCOCH2.
R1
se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2Y N02. R2, R3, R4 Y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (C1-C5) y NH2, NHR6, CN, N02, OCF3, C02R6.
R6
se selecciona entre H y alquilo (C1-C5) 35
con la condición de que cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R, R4 Y Rson H;
y con la condición de que el compuesto N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida sea excluido de la fórmula (1), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima caseína quinasa 1 (CK-1).
55 El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "halógeno" se refiere a fluoruro (-F), cloruro (-CI), bromuro (-Sr) o yoduro (-1).
"Ph" es la abreviatura de fenilo.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo: Z, E).
A menos que se afirme lo contrario, con los compuestos empleados en la invención se tiene la intención de que incluyan compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 1SN están dentro del ámbito de esta invención.
La expresión "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo" se refiere a sales o solvatos que, en su administración al receptor, son capaces de proporcionar un compuesto tal y como el que se encuentra descrito aquí. La preparación de sales y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica. Preferiblemente, "farmacéutica mente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son tolerables fisiológicamente y no producen típicamente una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar, tal como trastorno gástrico, mareo y similares, cuando se administran a un humano. Preferiblemente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal o recogido en la farmacopea estadounidense u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en humanos.
Por ejemplo, las sales farmacéutica mente aceptables de los compuestos descritos anteriormente en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto descrito anteriormente que contenga una unidad básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y ptoluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, glucamina y sales aminoácidas básicas.
Los compuestos empleados en la invención pueden estar en forma cristalina, ya sea como compuestos libres, o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se entiende que ambas formas están dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el arte. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato.
Mediante el término "tautómeros" se denominan a los dos isómeros que se diferencian únicamente en la posición de un grupo funcional, debido a que entre las dos formas existe un equilibrio químico en el que se produce una migración de un grupo o átomo.
La presente invención se relaciona aSimismo con un compuesto de fórmula (1) tal como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima CK-1.
La presente invención se relaciona igualmente con un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la enzima CK-1 que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido previamente.
El término "cantidad terapéutica mente efectiva" significa la cantidad de un compuesto necesaria para que sea efectivo el tratamiento o la prevención de la enfermedad, desorden o condición.
En una realización preferida de la presente invención R2, R3, R4Y RSse seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-CS).
En otra realización más preferida de la presente invención, X es CH2, CH2CH2, CHPh o NH.
En otra realización aún más preferida de la presente invención, X es CH2.
En otra realización preferida de la presente invención, R1 es CF3, halógeno o alquilo.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3 o halógeno.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3.
En otra realización mucho más preferida de la presente invención, X es CH2 y R1 es CF3.
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (1) se selecciona del siguiente grupo:
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
-N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
_N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
-N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida
-N-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
-N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(3-clorofenil)urea -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida _N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida -N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización aún más preferida el compuesto de fórmula (1) se selecciona del siguiente grupo:
-N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2 -il)-2-( 4-clorofenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-T rifluorometil benzotiazol-2-i 1)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometil benzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetam ida -N-(6-T rifluorometil benzotiazol-2 -il)-2-(2-clorofenil)acetam ida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéutica mente aceptables.
En una realización aún más preferida el compuesto de fórmula (1) se selecciona del siguiente grupo:
-N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
5
5
15
25
35
45
55
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula general (1) de la presente invención, son inhibidores de la enzima CK-1. En una realización preferente, la enzima CK-1 se selecciona entre CK-1 delta (CK-16) y CK-1 épsilon (CK-1E). Por tanto, estos compuestos pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades relacionadas con el ritmo circadiano, como por ejemplo: el síndrome del cambio rápido de zona horaria (síndrome transoceánico), el trastorno del sueño del trabajador nocturno, el síndrome de la fase del sueño retrasada y el síndrome del adelanto de la fase del sueño.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (1), como inhibidores de la enzima CK-1, pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, como por ejemplo: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, encefalitis, mielitis y encefalomielitis, vasculitis, artritis, aterosclerosis, artrosis y artritis reumatoide.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (1), como inhibidores de la CK-1, pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades neurológicas, como por ejemplo, el trastorno neurológico agudo, trastornos bipolares y los trastornos de conducta, ansiedad y depresión.
En otra realización particular, la enfermedad mediada por la CK-1 es una enfermedad neurológica seleccionada entre: depresión y/o trastorno bipolar.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (1), como inhibidores de la enzima CK-1, pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que induzcan la regeneración celular a partir de la proliferación y diferenciación de las células madre adultas presentes en el sistema nervioso, sistema hematopoyético, sistema óseo, en el miocardio o en la retina.
En otra realización particular, la regeneración celular mediada por la CK-1 es la regeneración celular en retina.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (1), como inhibidores de la enzima CK-1, pueden ser útiles para la preparación de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades oftalmológicas, como por ejemplo, glaucoma, degeneración macular y retinosis pigmentaria.
En otra realización particular, la enfermedad oftalmológica mediada por la CK-1 es la retinosis pigmentaria.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (1), como inhibidores de la enzima CK-1, pueden ser útiles para la preparación de medicamentos que permitan el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que trascurren con modificaciones postraslacionales de proteínas, tales como la hiperfosforilación de la proteína tau, TDP-43, sinucleína, hungtintina, etc, como por ejemplo: la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, parkinsonismos post-encefálicos, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrófica y distrofias musculares como la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia miotónica, y distrofia muscular distal; parálisis cerebral; ataxia de Friedreich, síndrome congénito miasténico y miastenia gravis.
En otra realización particular, la enfermedad que transcurre con hiperfosfoliración de la proteína tau mediada por la enzima CK-1 es la enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal.
En otra realización particular, la enfermedad que transcurre con hiperfosfoliración de la proteína sinucleína mediada por la enzima CK-1 es la enfermedad de Parkinson.
En otra realización particular, la enfermedad que transcurre con hiperfosfoliración de la proteína TDP-43 mediada por la enzima CK-1 es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1'):
R5
N O -?
R1
~ h ~)l ~ I R3
-Oc R4
S N X
~
H R2
(1') sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde
6
X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH20CH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.
R1
se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02. R2 R3, R4 Y R5se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-C5).
S
R se selecciona entre H y alquilo (C1-C5) con la condición de que: cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 YR5 son H;
R5es O-alquilo (C1-C5) cuando R3y R4 sean ambos O-alquilo (C1-C5).
y con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos:
-N-(6-(Metilsulfonil)benzotiazol-2-il)-2-(tiofen-2-il)acetamida -N-(6-(N,N-Dietilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Sulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-(N-Butilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-(N-Etilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida _Carboxilato [2-(2,2-difenilacetamido)benzotiazol-6-il] de etilo -(E)-N-(Benzotiazol-2-il)-3-(2,4-dimetoxifenil)acrilamida _N-(Benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-3,3-difenilpropanamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-3-(3-clorofenil)propanamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida _N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il) 2-(2-clorofenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida _N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-(Trifluorometoxi)benzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Fluorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida _ N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-[2-(Benzotiazol-2-ilamino )-2-oxoetil]benzamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(2-fenilacetamido )acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
En una realización preferida de la presente invención, X es CH2, CH2CH2, CHPh o NH.
En una realización más preferida de la presente invención, X es CH2.
1
En otra realización preferida de la presente invención, Res CF3, halógeno o alquilo.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3 o halógeno.
En otra realización más preferida de la presente invención, R1 es CF3.
En otra realización mucho más preferida de la presente invención, X es CH2 y R1 es CF3.
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (1') se selecciona del siguiente grupo: -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-( 4-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2 -clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida _ N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(3-clorofenil)urea -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-benciloxiacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2 -(2,2' -difenilacetamido )acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(4-metoxifenil)urea -(E)-N-(6-(N,N-Dimetilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acrilamida
o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéutica mente aceptables.
En una realización aún más preferida, el compuesto de fórmula (1') se selecciona del siguiente grupo:
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida _N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(3-clorofenil)urea -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifeniI)acetamida
o sus sales, solvatos o tautómeros farma«éuticamente aceptables.
En una realización todavía más preferida, el compuesto de fórmula (1') se selecciona del siguiente grupo:
-N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéutica mente aceptables.
No obstante, se apreciará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéutica mente aceptables.
Los compuestos de la presente invención presentan la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, tal y como se muestra más adelante en los ejemplos. Esto supone una ventaja adicional de los compuestos a la hora de emplearlos en tratamientos terapéuticos de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como las enfermedades neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas, inflamatorias o autoinmunes mencionadas anteriormente.
Así, la invención se relaciona además con un compuesto de fórmula (1') para su uso como medicamento.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (1') como se ha definido previamente y al menos un excipiente, adyuvante y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, oral, parenteral (subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, etc.), rectal, etc.
En una realización particular, dichas composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma farmacéutica de administración por vía oral, bien en forma sólida o líquida. Ejemplos ilustrativos de formas farmacéuticas de administración por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas, granulados, soluciones, suspensiones, etc., y pueden contener los excipientes convencionales, tales como aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubrificantes, humectantes, etc., y pueden ser preparadas por métodos convencionales. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser adaptadas para su administración parenteral, en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones o productos liofilizados, estériles, en la forma de dosificación apropiada; en este caso, dichas composiciones farmacéuticas incluirán los excipientes adecuados, tales como tampones, tensioactivos, etc. En cualquier caso, los excipientes se elegirán en función de la forma farmacéutica de administración seleccionada. Una revisión dEf las distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos y de su preparación puede encontrarse en el libro "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, SA de Ediciones, o en cualquier libro de similares características que exista en cada país.
En una realización particular, para su administración en el tratamiento y/o prevención de enfermedades donde la enzima CK-1 es relevante, los compuestos de fórmula (1), sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o solvatos, se formularán en una composición farmacéutica apropiada, en la cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más excipientes, adyuvantes y/o vehículos farmacéutica mente aceptables.
La expresión "tratamiento o prevención" tal y como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica en tales términos, uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
La expresión "excipientes, adyuvantes y/o vehículos" se refiere a entidades moleculares o sustancias con las que se administra el ingrediente activo. Tales excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como aguas y aceites, incluyendo aquellas de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen excipientes y vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.
Para su aplicación en terapia el compuesto de fórmula (1) se encontrará preferiblemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que el compuesto de fórmula (1) tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los excipientes farmacéutica mente aceptables y no incluyendo material considerado tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para un compuesto de fórmula (1) son preferiblemente superiores-al 50%, más preferiblemente, superiores al 70%, más preferiblemente, superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95%.
En general, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (1) a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis mencionadas en esta invención deben ser consideradas tan solo como guías para el experto en la materia, y éste debe ajustar las dosis en función de las variables citadas anteriormente. No obstante, se puede administrar un compuesto de fórmula (1), una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces al día, en una cantidad típica total diaria comprendida entre 0.1 y 1000 mglkg masa corporal/día, preferentemente 10 mg/kg masa corporal/día.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus tautómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), un isómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento (de aquí en adelante, procedimiento 1) para la preparación de un compuesto de fórmula (1') como se ha definido previamente:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11):
'\::
N
R1
-Q
\ --S>--NH2
5
(11)
donde R1 se selecciona entre H, alquilo (C1-CS), halógeno, CF3, OCF3, OR7, C02R7, S02N(R7)2 y N02, donde R7 se selecciona entre H y alquilo (C1-CS), 10 con un compuesto de fórmula (111):
o
ArR4 CI~R3
R2
(111)
donde R2, R3, R4 Y RSse seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (C1-CS), en presencia o ausencia de un disolvente, bajo irradiación microondas durante un intervalo comprendido entre 2 15 y 30 min., en un rango de temperaturas comprendido entre 100 -200 oC.
En una realización particular, cuando se utiliza disolvente éste es tetrahidrofurano (THF).
En una realización preferente, el tiempo de reacción es entre 5 y 20 mino 20 En otra realización preferente, en la reacción la temperatura se establece entre 110 -150 oC.
El compuesto de fórmula (111) se puede obtener por procedimientos generales comúnmente conocidos por un experto en la materia a partir del correspondiente ácido carboxílico, fórmula (IV), por tratamiento de éste con 25 cloruro de tionilo.
W R5
R4
0 "-':::
1
R3 R2
HO Ó
(IV) Una alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula (1') consiste en un procedimiento (de aquí en adelante, procedimiento 2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11):
R1-QJ--
S NH2
30
(11) donde R1se selecciona entre H, alquilo (C1-Cs), halógeno, CF3, OCF3, OR7, C02R7, S02N(R7)2 y N02, donde R7 se selecciona entre H y alquilo (C1-CS), con un compuesto de fórmula (V); 2
donde R, R3, R4 Y RSse seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (C1-CS), en presencia o ausencia de un disolvente, bajo irradiación microondas durante un intervalo de tiempo comprendido entre 0,5 y 5 horas, en un rango de temperaturas comprendido entre 100 -200 oC.
5 En una realización particular, cuando se utiliza disolvente éste es tetrahidrofurano (THF).
En una realización preferente, el tiempo de reacción es entre 1 y 4 horas.
En otra realización preferente, en la reacción la temperatura se establece entre 110 -150 oC.
10 El compuesto de fórmula M se puede obtener por procedimientos generales comúnmente conocidos por un experto en la materia o bien puede ser adquirido a un proveedor de productos químicos.
Otra alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula (1') consiste en un procedimiento (de aquí en 15 adelante, procedimiento 3) que comprende, adicionar un compuesto de fórmula (11):
imagen2~ N
R1
\\
--S,;-'--NH2
(11)
donde R1se selecciona entre H, alquilo (C1-Cs), halógeno, CF3, OCF3, OR7, C02R7, S02N(R7)2 y N02, donde R7 20 se selecciona entre H y alquilo (C1-CS), sobre una disolución que comprende un disolvente orgánico aprótico, un agente acoplante, una base y un compuesto de fórmula (IV),
º ~R4 HO~R3
R2
(IV)
2
donde R, R3, R4 YRSse seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (C1-Cs), 25 la reacción se completa en un intervalo de tiempo comprendido entre 0,5 y 24 horas y se emplea un rango de temperaturas comprendido entre O -60 oC. En una realización particular, el disolvente se selecciona entre tetrahidrofurano, diclorometano y tolueno. 30 En una realización particular, el agente acoplante es hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-il-oxi-tris[pirrolidino]fosfonio (PyBOP). En otra realización particular, la base se selecciona entre trietilamina y diisopropiletilamina. 35 En una realización preferente, el tiempo de reacción es entre 12 y 24 horas. En otra realización preferente, la temperatura se establece entre 15 -35 oC. En todos los procedimientos (1-3), los compuestos son aislados y purificados mediante métodos comúnmente 40 conocidos por un experto en la materia. EJEMPLOS Ejemplo 1: Procedimiento general de síntesis de los compuestos de la invención.
R5
imagen1
W~R4 + I
•
el ~ R3
imagen1
R2
Formación del cloruro de ácido:
En un matraz provisto de refrigerante y bajo atmósfera inerte, se adiciona el ácido correspondiente (1 eq) y SOCb (1.5 eq). La mezcla de reacción se calienta a 80 oC durante 6h. Transcurrido este tiempo, se elimina el exceso de SOCb evaporando a presión reducida, y el cloruro de ácido obtenido se utiliza directamente en la reacción de formación de la amida.
Formación de la amida:
En un vial de microondas, se adiciona el cloruro de ácido formado (1 eq) sobre el 2-aminobenzotiazol que corresponda (1 eq). El vial se introduce en el reactor de microondas y se calienta a la temperatura durante el tiempo indicado en cada caso. Se añade diclorometano (50 mL) y se extrae con una disolución 0.1 M de HCI (50 mL). A continuación, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaHC03 (50 mL) y después con una disolución saturada de NaCI (50 mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna flash utilizando el equipo isolera one, en todos los casos se utilizó una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyentes. Todos los cloruros de ácido necesarios para la síntesis de los derivados amida, fueron sintetizados in situ excepto: Cloruro de 2-(4-clorofenil)acetilo, Cloruro de 2-(2,5-dimetoxi)acetilo y Cloruro de 2-fenilbutanoilo que se adquirieron directamente de la casa comercial Sigma Aldrich.
N-{6-Trifluorometi Ibenzotiazol-2-il )-2-{4-clorofeni I )acetam ida (1):
Reactivos: Cloruro de 2-(4-clorofenil)acetilo (216.7 mg, 1.1 mmoles) y 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.14 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 404.1 mg, 95%. P.f.: 135-137 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ~: 12.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 -7.27 (m, 4H), 3.87 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) ~: 170.4, 161.1, 151.2, 134.0, 133.4, 132.0, 131.3, 128.1, 124.5 (d, J = 272.0 Hz), 123.7 (d, J = 31.8 Hz), 122.9 (d, J = 3.9 Hz), 120.9, 119.9 (d, J = 4.3 Hz), 41.0. HPLC: pureza >99%. ESI-MS (miz): 371 [M+H( Análisis elemental (C1sH1QCIF3N20S): Teórico %C 51.83, %H 2.72, %N 7.56, %S 8.64; Hallado %C 52.00, %H 2.71, %N 7.55, %S 8.49.
N-{6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-{4-metoxifenil)acetamida (3):
Reactivos: Cloruro de 2-(4-metoxifenil)acetilo (211.7 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) obteniendo un sólido amarillo. Rendimiento: 184.8 mg, 44%. P.f: 133-134 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds)~: 12.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) ~: 171.0, 161.1, 158.3, 151.3, 132.0, 130.4, 126.3, 124.5 (d, J = 272.2 Hz), 123.7 (d, J = 31.9 Hz), 122.9 (d, J = 3.7 Hz), 120.9, 119.8 (d, J = 4.3 Hz), 113.9, 55.0,40.9. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 367 [M+H( Análisis elemental (C17H13F3N202S): Teórico %C 55.73, %H 3,58, %N 7,65, %S 8.75; Hallado %C 55.48, %H 3.31, %N 7.44, %S 8,97.
N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-{3-clorofenil)acetamida (4):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (432.8 mg, 2.3 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (500 mg,
2.3 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110°C. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 340 mg, 40%. P.f: 183-185 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds)~: 12.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 3.90 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds)~: 170.2, 161.1, 151.3, 136.8, 132.9, 132.0, 130.2, 129.4, 128.3, 127.0, 123.8 (d, J = 31.8 Hz), 122.9 (d, J=3.2 Hz), 121.0, 119.9 (d, J=4.5Hz), 41.2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 371 [M+H( Análisis elemental (C1sH10CIF3N20S): Teórico %C 51.83, %H 2.72, %N 7.56, %S 8.75; Hallado %C 51.72, %H 2.83, %N 7.27, %S 8.56.
N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida (6):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-metoxifenil)acetilo (211.7 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 15 min bajo irradiación microondas a 110 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 108.1 mg, 26%. P.f: 154-156 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) O: 12.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.73 (dd, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H),
3.74 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-ds) O: 171.2, 161.8, 160.0, 152.0, 136.5, 132.7, 130.2, 125.2 (d, J =
271.8 Hz), 124.4 (d, J = 31.9 Hz), 123.6 (d, J =3.6 Hz), 122.2, 121.6, 120.6 (d, J =4.1 Hz), 115.9, 113.0, 55.7,
42.6. HPLC: pureza 98%. MS (ES) mIz: 367 [M+H( Análisis elemental (C17H 13F3N202S): Teórico %C 55.73, %H 3.58, %N 7.65, %S 8.75; Hallado %C 55.80, %H 3.41, %N 7.66, %S 9.02.
N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida (7): Reactivos: Cloruro de 2-(2-clorofenil)acetilo (216.6 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg,
1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 318.3 mg, 75%. P.f: 226-228 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) i5: 12.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1HJ' 7.91 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =8.6,1.9 Hz, 1H), 7.48 -7.45 (m, 2H), 7.38 -7.22 (m, 2H), 4.06 (s, 2H). 3C NMR (75 MHz, DMSO-ds) i5: 169.7, 161.1, 151.3, 133.7, 132.6, 132.5, 132.0, 129.1, 127.3, 124.6 (d, J =271.9 Hz), 125.9, 124.3, 123.8 (d, J =31.8 Hz), 123.0 (d, J =3.5 Hz), 123.9, 123.0, 121.0, 119.9 (d, J =4.0 Hz), 120.0, 40.4. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 371 [M+H( Análisis elemental (C1SH10CIF3N20S): Teórico %C 51.83, %H 2.72, %N 15.37, %S 11.36; Hallado %C 51.68, %H 2.54, %N 7.50, %S 11.08.
N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida (8):
Reactivos: Cloruro de 2-(2-metoxifenil)acetilo (211.6 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 366.06 mg, 54%. P.f: 174-175 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) i5: 12.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J =8.5 Hz, 1H),
7.48 -7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) i5: 170.8, 161.2, 157.3, 151.4,132.0,131.2,128.5,124.6 (d, J = 271.8 Hz), 123.6 (d, J = 31.8 Hz), 122.9 (d, J =5.2 Hz), 122.8, 120.8, 120.2, 119.9 (d, J =4.2 Hz), 110.8,55.5,36.7. HPLC: pureza 97%. MS (ES) mIz: 367 [M+H( Análisis elemental (C17H13F3N202S): Teórico %C 55.73, %H 3.58, %N 7.65, %S 8.75; Hallado %C 56.02, %H 3.61, %N 7.37, %S 8.75.
N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofeniI)acetamida (9):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4-diclorofenil)acetilo (256 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación de microondas a 110 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 405.18 mg, 65%. P.f: 158-159 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) i5: 12.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.73 ~d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J =1.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J =8.3, 1.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2H). 3C NMR (75 MHz, DMSO-ds) i5: 170.0, 161.0, 151.3, 135.4, 132.0, 131.7, 130.8, 130.4, 130.1, 129.7, 124.5 (d, J =272.0 Hz), 123.8 (d, J =31.8 Hz), 122.9 (d, J =3.4 Hz), 121.0, 119.9 (d, J =4.1 Hz), 40.5. HPLC: pureza 97%. MS (ES) mIz: 406 [M+H( Análisis elemental (C1sH9F3CbN20S): Teórico %C 47.42, %H 2.24, %N 14.07, %S 7.91; Hallado %C 47.28, %H 2.30, %N 7.04, %S 7.38.
N-(6-TrifluorometiI benzotiazol-2-i 1)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetam ida (10):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetilo (280.1 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1: 1) para obtener un sólido beige. Rendimiento: 89.5 mg, 18%. P.f: 223-224 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) i5: 12.80 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.91 (d, J =8.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) i5: 171.0, 161.5,153.1 (2C), 151.7, 136.9, 132.4, 130.2, 124.9 (d, J =272.0 Hz), 124.1 (d, J =31.8 Hz), 123.3 (d, J =3.5 Hz), 121.3, 120.3 (d, J =4.2 Hz), 107.2,60.3,56.2 (2C), 42.5. HPLC: pureza 98%. MS (ES) mIz: 427 [M+H( Análisis elemental (C19H17F3N204S): Teórico %C 53.52, %H 4.02, %N 6.57, %S 7.52; Hallado %C 53.60, %H 4.04, %N 6.62, %S 7.71.
N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetam ida (11):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetilo (261.1 mg, 1.1 mmoles), 2-Amino-6-trifluorometoxibenzotiazol (250 mg, 1.1 mmoles) y THF (1.5 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1: 1) para obtener un sólido marrón. Rendimiento: 89.3 mg, 19%. P.f: 224-227 oC. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-ds) i5: 12.66 (s, 1 H), 8.10 (d, J =1.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J =
8.8 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 6.67 (s, 2H), 3.76 (s, 8H), 3.62 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) i5: 170.4, 159.5, 152.8 (2C), 147.5, 144.1, 136.5, 132.6, 129.9, 121.8, 120.2 (d, J = 255.8 Hz), 118.5, 115.0, 106.8 (2C), 59.9, 55.8 (2C), 42.1. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 443 [M+H(
N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida (12):
Reactivos: Cloruro de 2-fenilacetilo (176.2 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1:1) para obtener un sólido blanco-amarillo. Rendimiento: 234.3 mg, 61%. P.f: 211-214 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) i5: 12.46 (s, 1 H), 7.67 -7.55 (m, 3H), 7.52 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 7.38 -7.29 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8,2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) i5: 171.1, 161.5, 151.6, 134.8, 132.4,129.7 (2C), 128.8 (2C), 127.3, 125.8 (d, J= 36.1 Hz), 124.9 (d, J= 267.0 Hz), 123.3 (d, J= 3.3 Hz), 121.3,
120.3 (d, J =3.8 Hz), 42.2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 336 [M+Ht.
N-(6-TrifluorometiIbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida (13):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetilo (253.8 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (0.5 mL). Condiciones de reacción: 20 min bajo irradiación microondas a 110 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1 :1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 194.4 mg, 42%. P.f: 138-140 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ~: 12.87 (s, 1H), 8.48 -8.43 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 -7.51 (m, 5H), 3.99 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-ds)~: 170.9, 161.7, 151.9, 136.4, 134.5, 132.7,130.1,129.7 (d, J= 31.5 Hz), 126.9 (d, J= 3.9 Hz), 125.2 (d, J= 271.8 Hz), 124.9 (d, J= 272.1 Hz), 124.4 (d, J = 3.8 Hz), 124.4 (d, J = 31.8 Hz), 123.6 (d, J = 4.0 Hz), 121.7, 120.6 (d, J = 4.4 Hz), 41.9. HPLC: pureza 96%. MS (ES) mIz: 405 [M+Ht.
N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida (15):
Reactivos: Cloruro de 2,2-difenilacetilo (264.6 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (0.5 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110°C. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 299.3 mg, 63%. P.f: 144146 oC. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ~: 13.11 (s, 1 H), 12.72 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 -7.15 (m, 10H), 5.43 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) ~: 171.8, 161.4, 151.6,
139.0 (2C), 132.4, 129.0 (4C), 129.0 (4C), 127.7 (2C), 124.9 (d, J = 272.0 Hz), 124.2 (d, J = 31.7 Hz), 123.4 (d, J = 3.6 Hz), 121.4, 120.3 (d, J = 4.8 Hz), 56.6. HPLC: pureza 97%. MS (ES) mIz: 413 [M+H( Análisis elemental (CnH1sF3N20S): Teórico %C 64.07, %H 3.67, %N 6.79, %S 7.77; Hallado %C 65.33, %H 4.08, %N 6.11, %S
6.52.
N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida (20):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (629.5 mg, 3.3 mmoles), 2-aminobenzotiazol (500 mg, 3.3 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110°C. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 205.3 mg, 20%. P.f: 155-157 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ~: 12.60 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 -7.19 (m, 6H), 3.86 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCb) ~: 168.9, 159.2, 147.7, 134.8, 134.7, 131.9, 130.1, 129.4, 127.9, 127.3, 126.5, 124.2, 121.7, 120.4,42.6. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 304 [M+H( Análisis elemental (C1sH11CIN20S): Teórico %C 59.50, %H 3.66, %N 9.25, %S 10.59; Hallado %C 59.80, %H 3.59, %N 9.27, %S
10.31.
N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida (22):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (314.6 mg, 1.7 mmoles), 2-amino-6-metoxibenzotiazol (300 mg, 1.7 mmoles) y THF (1 mL). Condiciones de reacción: 15 min bajo irradiación microondas a 110°C. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 418 mg, 76%. P.f: 173175 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ~: 12.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.41 (m, 1H) 7.38-7.2 (m, 3H), 7.00 (dd, 1 H, J=8.9Hz, J=2.6Hz), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) ~: 169.7, 156.4, 156.0, 142.7, 137.3, 133.1, 132.9, 130.5, 129.5, 128.4, 127.1, 121.4, 115.2, 104.9,55.8,41.4. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 333 [M+H( Análisis elemental (C1sH13CIN202S): Teórico %C 57.74, %H 3.94, %N 8.42, %S 9.63; Hallado %C 57.46, %H 3.90, %N 8.27, %S 9.44.
N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-i 1)-2-(3-clorofen i I)acetam ida (23):
Reactivos: Cloruro de 2-(3-clorofenil)acetilo (201.7 mg, 1.1 mmoles), 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol (250 mg, 1.1 mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1 :1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 386.7 mg, 48%. P.f: 174-176 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ~: 12.74 (s, 1 H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.47 -7.25 (m, 5H), 3.88 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-ds) ~: 170.7, 160.0, 148.2, 144.7, 137.5, 133.6, 133.3, 130.9, 130.1,128.9,127.6,122.2,120.9 (d, J = 256.1 Hz), 119.6, 115.7,41.8. HPLC: pureza 98%. MS (ES) mIz: 387 [M+H( Análisis elemental (C1sH10CIF3N202S): Teórico %C 49.68, %H 2.61, %N 7.24, %S 8.29; Hallado %C 49.81, %H 2.45, %N 7.32, %S 7.99.
N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida (28):
Reactivos: Cloruro de 2-(3,4-diclorofenil)acetilo (238.5 mg, 1.1 mmoles), 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol (250 mg, 1.1 mmoles) y THF (0.3 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110°C. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1: 1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 203.1 mg, 45%. P.f: 170-172 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds)~: 7.97 (s, 1H), 7.76 -7.64 (m, 1H), 7.65 -7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) ~: 171.4, 162.0, 148.1, 143.5, 136.7,132.9, 131.5, 130.6, 130.3, 130.0, 129.3, 121.9, 120.2 (d, J = 255.9 Hz), 118.5, 114.6,41.7. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 422 [M+Ht Análisis elemental (C1sH9CI2F3N202S): Teórico %C 45.62, %H 2.15, %N 6.65, %S 7.62; Hallado %C 45.38, %H 1.97, %N 6.48, %S 7.47.
N-{6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-{2,5-dimetoxifenil)acetamida (29):
5
Reactivos: Cloruro de 2-(2,5-dimetoxifenil)acetilo (246 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles). Condiciones de reacción: 7 min bajo irradiación microondas a 150 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido beige. Rendimiento: 141.7 mg, 31%. P.f: 146-147 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) (j: 8.26 (d, J =24.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =32.9, 7.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J =30.0, 9.1
10 Hz, 3H), 3.68 (s, 8H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) (j: 174.0, 165.95, 152.9, 152.6, 151.5, 132.5, 125.9, 121.9 (d, J =2.25 Hz), 121.6 (d, J =37.2 Hz), 119.2, 118.8 (d, J =3.6 Hz), 117.4, 111.7 (2C), 56.0, 55.3, 38.4. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 397 [M+Ht
N-{6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida (30):
15 Reactivos: Cloruro de 2-(2-metoxifenil)acetilo (280.8 mg, 1.5 mmoles), 2-amino-6-metilbenzotiazol (250 mg, mmoles). Condiciones de reacción: 5 min bajo irradiación microondas a 150 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1 :1) para obtener un sólido naranja-marrón. Rendimiento: 93.45 mg, 20%. P.f: 165-167 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) (j: 12.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 -7.16 (m, 1H),
20 6.98 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.91 (td, J =7.4, 1.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) (j: 170.1, 157.2, 157.1, 146.5, 132.8, 131.5, 131.1, 128.4, 127.3, 123.0, 121.2, 120.2, 120.1, 110.8, 55.4,36.6,20.9. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 312 [M+Hr.
N-{6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida (53):
25 Reactivos: Cloruro de 2-(3,4-diclorofenil)acetilo (310 mg, 1.4 mmoles), 2-Amino-6-metoxibenzotiazol (250 mg, 1.4 mmoles) y THF (0.4 mL). Condiciones de reacción: 10 min bajo irradiación microondas a 110°C. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (1:1) para obtener un sólido beige. Rendimiento: 100 mg, 20%. P.f: 198199 oC. 1H NMR (300 MH_z, DMSO-ds) (j: 12.47 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 3~i, 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.3~ (d, J =
30 8.4 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J -8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). C NMR (75 MHz, DMSO-ds) (j. 169.8, 156.9, 156.4, 143.3, 136.5, 133.4, 132.3, 131.5, 131.1, 130.7, 130.3, 121.9, 115.7, 105.4, 56.3, 41.2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 368 [M+Ht Análisis elemental (C1sH12CI2N202S): Teórico %C 52.33, %H 3.29, %N 7.63,%S 8.73. Hallado %C 52.05, %H 3.09, %N 7.38, %S 8.53.
35 Ejemplo 2: Procedimiento general de síntesis de los compuestos 24 y 46.
imagen1
+
O>cy~:: ..
R2
Metodología general: En un vial de microondas se añade el derivado de benzotiazol y el isocianato
correspondiente para cada caso. A continuación, se adiciona THF como disolvente. El vial se introduce en el
reactor de microondas y se calienta a la temperatura durante el tiempo indicado en cada caso. Transcurrido el
40 tiempo de reacción, se adiciona acetato de etilo (50 mL) yagua (50 mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, y el disolvente es eliminado a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna flash utilizando el equipo isolera one, en todos los casos se utilizó una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyentes.
45 N-{6-TrifluorometiIbenzotiazol-2-i I)-N' -{3-clorofenil)urea (24):
Reactivos: 1-lsocianato-3-clorobenceno (175.8 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg, 1.2 mmoles) y THF (0.4 mL). Condiciones de reacción: 3h 30min bajo irradiación microondas a 110 oC. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 43.2 mg, 10%. P.f: 50 222-223 oC. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-ds) (j: 11.16 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.41 ~s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 (t, J =7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J =8.5 Hz, 1 H). 3C NMR (126 MHz, DMSO-ds) (j: 162.6,152.0,140.3,133.7,131.0,125.0 (q, J =271.7 Hz), 123.6 (d, J =31.8 Hz), 123.5, 123.4 (d, J =2.5 Hz),
120.1 (d, J = 4.3 Hz), 118.8, 117.9. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 372 [M+Ht
55 N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N'-(4-metoxifenil )urea (46):
Reactivos: 1-lsocianato-4-metoxibenceno (170.9 mg, 1.2 mmoles), 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (250 mg,
1.2 mmoles) y 0.4 mL de THF. Condiciones de reacción: 1 h bajo irradiación microondas a 110°C. Purificación por columna flash hexanolacetato de etilo (3:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 208.7 mg, 50%. P.f:
imagen1
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
194-196 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6: 10.97 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.72 -7.62 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) 6: 162.6, 160.8, 155.4, 151.8, 132.3, 131.1, 125.3 (d, J =39.6 Hz), 124.8 (d, J =242.6 Hz), 122.8 (d, J =2.7 Hz), 120.9 (2C), 119.5 (d, J =4.2 Hz), 119.5, 114.1 (2C), 55.2. HPLC: pureza >99%. MS (ES) mIz: 368 [M+H( Análisis elemental (C1sH12F3N302S): Teórico %C 52.31, %H 3.29, %N 11.44. Hallado %C 50.27, %H 4.08, %N
11.54.
Ejemplo 3: Procedimiento general de síntesis de los compuestos 35, 37 Y 38. R5
imagen1
imagen3,-,:::R4
+ I
HO ~ R3
imagen1
R2
Metodología general: En un matraz de fondo redondo, se adiciona una disolución del ácido carboxílico (1.2 eq) correspondiente en diclorometano (10 mL). A continuación, se adiciona el agente acoplante (1.2 eq) y trietilamina (2 eq). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo se añade el derivado de 2-aminobenzotiazol (1eq) y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en cada caso. Después, el disolvente se elimina a presión reducida y el crudo de reacción se purifica mediante el método indicado en cada caso.
N-{Benzotiazol-2-il)-2-benciloxiacetamida (35):
Se obtiene según el método general descrito anteriormente. Reactivos: ácido 2-(benciloxi)acético (200 mg, 1.2 mmol), PyBOP (592 mg, 1.2 mmol), 2-aminobenzotiazol (147 mg, 1 mmol), TEA (0.26 mL, 1.9 mmol). Condiciones de reacción: agitación a temperatura ambiente durante 12h. Purificación: filtración del sólido en suspensión y lavados con CH2Cb, obteniendo un sólido blanco. Rendimiento: 215 mg, 76%. P.f.: 75.6 oC. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 6: 7.71-7.66 (m, 2H), 7.36-7.15 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCb) 6: 167.4, 156.2, 146.7, 134.7, 130.6, 127.7, 127.5, 126.9, 124.9, 122.7, 120.4, 119.8, 72.7,67.1. Pureza HPLC: >95%. EM (miz): 299 (M+H)+. Análisis elemental (C1sH14N202S): Teórico %C 64.41, %H 4.73, %N 9.39, %S 10.75; Hallado %C 64.32, %H 4.80, %N 9.27, %S 10.62.
N-{Benzotiazol-2-i I )-2-{2,2' -difenilacetamido)acetamida (37):
Se obtiene según el método general descrito anteriormente. Reactivos: ácido 2-(2,2'-difenilacetamido)acético (150 mg, 0.6 mmol) el cual fue obtenido previamente por reducción del 2-(2,2'-Difenilacetamido)acetato de bencilo; PyBOP (288 mg, 0.6 mmol), 2-aminobenzotiazol (72 mg, 0.5 mmol), TEA (0.2 mL, 1.1 mmol). Condiciones de reacción: agitación a temperatura ambiente durante 24h. Purificación: cromatografía en columna utilizando el equipo isolera one, empleando como eluyentes hexano/acetato de etilo (6:1) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg, 10%. P.f.: 208.2-209.0 °C.1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6: 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 12H), 5.32 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCb) 6: 170.8, 158.4, 148.5, 147.5, 137.9, 132.6, 129.5, 129.3, 128.4, 126.8, 124.6, 121.9, 121.2,49.4,40.1. Pureza HPLC: 98%. EM (miz): 402 (M+H)+. Análisis elemental (C23H19N302S): Teórico %C 68.81, %H 4.77, %N 10.47, %S 7.99; Hallado %C 68.53, %H 4.48, %N 10.71, %S 7.86.
N-{Benzotiazol-2-il)-2-{2-fenilacetamido)acetamida (38):
Sobre una disolución del ácido 2-(2-fenilacetamido)acético (305 mg, 1.6 mmol) en diclorometano (10 mL), se añade el EDC (296 mg, 1.6 mmol) junto con DMAP (58 mg, 0.5 mmol) y se agita durante 1 hora. A continuación, se añade el 2-aminobenzotiazol (200 mg, 1.3 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 12h. Finalmente, se elimina el disolvente, filtrando a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante lavados con CH2Cb, obteniéndose un sólido blanco. Rendimiento: 327 mg, 78%. P.f.: 247.2-249.9 oC. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 6:
8.56 (t, J =5.7 Hz, 1H), 7.9~(d, J =8.0 H~3 1H), 7.72 (d, J =8.1 Hz, 1.H), 7.41 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 4.05 (d, J -5.6 Hz, 2H). C RMN (75 MHz, CDCb) 6. 171.5, 169.8, 158.9, 158.4, 149.1, 136.7, 129.8, 128.8, 127.1, 126.7, 124.2, 122.3, 42.9, 42.6. Pureza HPLC: >99%. EM (miz): 326 (M+Ht. Análisis elemental (C17H1SN302S): Teórico %C 62.75, %H 4.65, %N 12.91, %S 9.85; Hallado %C 62.47, %H 4.58, %N 12.67, %S 9.57.
Ejemplo 2: Medida de la inhibición de CK-1 de los compuestos de la invención
Los ensayos de inhibición enzimática se realizaron utilizando la metodología del método luminométrico de kinasa-glo®. La enzima humana recombinante CK-18 se adquirió a Millipore Iberica SAU y la enzima humana recombinante CK-1E se adquirió de Invitrogen. El sustrato de fosforilación elegido fue caseína. El kit de quinasa
luminiscente (nO catálogo V6711) se obtuvo de Promega. El ATP Y otros reactivos se compraron en SigmaAldrich (St. Louis, MO).
Los ensayos fueron realizados en buffer utilizando placas de 96 pocillos. En un ensayo típico: 1O ~L del
5 compuesto a ensayar (disuelto en dimetilsulfóxido a una concentración de 1 mM, y a su vez disuelto en buffer hasta la concentración necesaria para el experimento) y 10 ~L (16 ng) de la enzima CK-18 o 10 ~L (50 ng) de la enzima CK-1E se añaden a cada pocillo seguidos de 20 ~L de buffer que contiene 0.1% caseína como sustrato y 4 ~M de ATP. El buffer del ensayo contiene: 50 mM HEPES, pH 7.5; 0.01% Brij-35; 10 mM MgCb; 1 mM EGTA and 0.01 % NaN3. La concentración final de DMSO en el experimento no excedió el 1%. Tras una incubación de
10 60 minutos a 30 oC se para la reacción enzimática con 40 ~L del reactivo de kinasa-glo®. La luminiscencia se mide transcurridos diez minutos usando un FLUOstar Optima (BMG Labtechnologies GmbH, Offenburg, Germany) multimode reader. La actividad es proporcional a la diferencia entre el ATP total y el consumido. Las actividades de inhibición se calcularon en función de la actividad máxima, medida en ausencia de inhibidor. La Clso se define como la concentración de cada compuesto que reduce un 50% la actividad enzimática con relación
15 a la obtenida sin inhibidor.
Tabla 1. Concentración inhibitoria 50 (Clso) de los compuestos de la invención. R5
N O ~
t)CR4
R1 ~ ~ ~ Jl ::::... I
-Oc
R3
S N X
H R2
N°
R1 X R2 R3 R4 R5 CK-1S 1M CK-1E JJM
1
CF3 CH2 H H CI H 0.065 0.55
2
CI CH2 H H OMe H 0.070 0.50
3
CF3 CH2 H H OMe H 0.033 0.70
4
CF3 CH2 H CI H H 0.023 0.84
5
Me CH2 H CI H H 0.083 0.88
6
CF3 CH2 H OMe H H 0.042 0.69
7
CF3 CH2 CI H H H 0.068 7.73
8
CF3 CH2 OMe H H H 0.010 0.80
9
CF3 CH2 H CI CI H 0.056 0.87
10
CF3 CH2 H OMe OMe OMe 0.015 0.37
11
OCF3 CH2 H OMe OMe OMe 0.079 0.94
12
CF3 CH2 H H H H 0.047 0.76
13
CF3 CH2 H CF3 H H 0.087 0.72
14
H CH2 H H H H 0.33 2.31
15
CF3 CHPh H H H H 0.26 2.75
16
OMe CHPh H H H H 0.84 5.07
17
N02 CH2CH2 H H H H 0.57 9.40
18
H CH2 H H F H 0.53 3.08
19
OMe CH2 H H OMe H 0.57 2.41
20
H CH2 H CI H H 0.85 2.86
21
OMe CH2 H H CI H 0.75 8.75
22
OMe CH2 H CI H H 0.53 3.73
23
OCF3 CH2 H CI H H 0.54 1.02
24
CF3 NH H CI H H 0.74 10.95
25
OMe CH2 H OMe H H 0.42 2.43
26
OEt CH2 H OMe H H 0.99 8.97
27
OCF3 CH2 OMe H H H 0.62 7.39
28
OCF3 CH2 H CI CI H 0.59 0.93
29
CF3 CH2 OMe H H OMe 0.19 3.14
30
Me CH2 OMe H H H 0.29 4.93
31
CI CH2 OMe H H H 0.32 1.15
32
Br CH2 OMe H H H 0.26 1.03
33
H CHPh H H H H 1.96 7.31
34
H CH2CHPh H H H H 2.50 9.73
35
H CH20CH2 H H H H 4.37 48% a 10 J:!.M
36
H CH2NHCO H H H H 7.29 36% a 10
uM
37
H CH2NHCOCHPh H H H H 1.93 13
38
H CH2NHCOCH2 H H H H 6.33 37% a 10 uM
39
OEt CHPh H H H H 2.82 7.86
40
C02Et CHPh H H H H 6.68 1.60 10% a 10 uM
41
S02NH2 CHPh H H H H 10% a 10 uM
42
S02NHEt CHPh H H H H 10% a 10 uM 10% a 10 uM
43
S02NHBu CHPh H H H H 10% a 10 uM 10% a 10 uM
44
S02NEb CHPh H H H H 9.83 3.47
45
OEt CH2 H H OMe H 1.09 9.49
46
CF3 NH H H OMe H 5.50 29% a 10 uM
47
H CH2CH2 H CI H H 3.58 31% a 10 uM
48
OEt CH2 H CI H H 1.21 9.75
49
OMe CH2 CI H H H 9.71 30% a 10 uM
50
OEt CH2 CI H H H 17.43 20% a 10 uM
51
OMe CH2 OMe H H H 2.22 33% a 10 uM
52
OEt CH2 OMe H H H 5.76 46% a 10 uM
53
OMe CH2 H CI CI H 1.24 16.49
54
OEt CH2 H CI CI H 3.43 14.20
55
OMe CH2 H OMe OMe OMe 6.65 17.73
56
OEt CH2 H OMe OMe OMe 1.43 9.83
57
S02NMe2 CHCH H OMe OMe OMe 10% a 10 uM 10% a 10 uM
58
H CHCH OMe H H OMe 49% a 10 uM 25% a 10 uM
59
F CH2 OMe H H H 1.17 4.51
Ejemplo 3: Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC) empleando membranas artificiales paralelas (PAMPA) de los compuestos de la invención.
5 La predicción de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema nervioso central (SNC), paso de la barrera hematoencefálica, fue determinada empleando la metodología de membranas artificiales paralelas (PAMPA) [Di, L.; Kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Carter, G. T. "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier" Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232]. Con el fin de filtrar las muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diámetro, tamaño del poro 0,45 ¡.¡m).
10 Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera hematoencefálica es conocido y público, con el fin de validar el experimento. Se tomaron distintas cantidades de los mismos 3-5 mg de cafeína, enoxacino, hidrocortisona, desipramina, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina, y 25 mg de
verapamilo y atenolol, los cuales fueron disueltos en etanol (1000 ¡.tL). Se tomaron 100 ¡.tL de estas disoluciones
15 y se añadieron 1400 ¡.tL de etanol y 3500 ¡.tL de PBS (pH=7.4), con el fin de alcanzar una concentración final de etanol del 30% en la disolución. Se filtraron las disoluciones. Posteriormente, se añadieron 180 ¡.¡L de una disolución de PBS/etanol (70/30) a cada pocillo de la placa aceptora. La placa donadora fue impregnada con 4 ¡.tL de una disolución dellípido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg mL-1). Una vez transcurridos 5 min, se añadieron 180 ¡.¡L de disolución de cada compuesto sobre esta placa. De los compuestos a evaluar su
20 penetración en el sistema nervioso central, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en 1500 ¡.tL de etanol y 3500 ¡.tL de PBS (pH=7.4), se filtraron y se añadieron a la placa donadora de 96 pocillos. A continuación la placa donadora se puso sobre la aceptora formando una especie de "sandwich" y se dejaron incubando durante 2h y 30 min a 25 oC. Los compuestos, por transporte pasivo, irán pasando de la placa donadora a través del lípido de cerebro porcino a la placa aceptora. Transcurridas las 2h y 30 min, se retira cuidadosamente la placa donadora.
25 La concentración y absorbancia, tanto de los compuestos comerciales como de los derivados sintetizados que se evaluaron en las placas aceptoras y donadoras fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada a distintas longitudes de onda (de 3 a 5), en 3 pocillos y en 2 experimentos independientes como mínimo. Los resultados son la media de las medidas [±desviación estándar] de los distintos experimentos realizados.
En relación a los 10 compuestos comerciales de referencia utilizados en cada experimento con el fin de validar el
5 método, se encontró una buena correlación entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos, Pe (exptl)= 1.1512 (bibl) -0.8973 (R2= 0.977). A partir de esta ecuación y siguiendo el patrón descrito en la bibliografía [Crivori, P.; Cruciani, G.; Testa, B. "Predicting Blood-Brain Barrier Permeation from ThreeDimensional Molecular Structure." J. Med. Chem., 2000, 43, 2204-2216] para la predicción de permeabilidad de la barrera hematoencefálica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al sistema nervioso central
10 (SNC) cuando presentan una permeabilidad> 3.71 x 10-6 cm S·1. Los resultados se encuentran recogidos en la tabla 2, donde puede verse cómo algunos de los compuestos evaluados son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica.
Tabla 2. Permeabilidad (Pe 10-6 cm S·1) en el experimento PAMPA-Barrera hematoencefálica para 10
15 compuestos comerciales, empleados para la validación del experimento, y distintos compuestos de la invención con su correspondiente predicción de penetración en el sistema nervioso central (SNC).
Compuesto
8Bibl. b pe (10-6 cm S·1) Predicción de la permeabilidad
Atenolol
0.8 0.2 ± 0.1
Cafeína
1.3 0.8 ± 0.1
Desipramina
12 8.0 ± 1.0
Enoxacina
0.9 0.7 ± 0.2
Hidrocortisona
1.9 0.3 ± 0.3
Ofloxacino
0.8 0.2 ± 0.1
Piroxicam
2.5 0.2 ± 0.1
Promazina
8.8 8.5 ± 0.1
Testosterona
17 17.2 ± 0.6
Verapamilo
16 14.7±1.1
1
9.6 ± 0.1 SNC+
3
14.6 ± 0.1 SNC +
4
5.9 ± 0.5 SNC +
5
5.6 ± 0.8 SNC+
6
11.2 ± 2.0 SNC+
8
11.3 ± 2.1 SNC+
10
10.6 ± 0.1 SNC+
12
10.4 ± 3.9 SNC+
14
12.7 ± 1.2 SNC+
20
10.6 ± 0.3 SNC+
30
6.2 ± 0.5 SNC+
51
11.2 ± 0.9 SNC+
BDi et al, 2003. DoMedia de datos ± desviación estándar, de al menos 2 experimentos Independientes.

Claims (37)


  1. REIVINDICACIONES
    1.-Uso de un compuesto de fórmula (1):
    5
    sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables donde
    X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH20CH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2. R1se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2Y N02. R2, R3, R4 Y RSse seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-CS), NH2, NHR6, CN, N02, OCF3 y C02R6.
    R6 se selecciona entre H y alquilo (C1-CS)
    15 con la condición de que cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 Y RSson H y con la condición de que el compuesto: -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida sea excluido de la fórmula (1), para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima CK-1.
  2. 2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, donde R2, R3, R4 Y RS se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-CS).
    25 3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde X es CH2, CH2CH2, CHPh o NH.
  3. 4.
    Uso de un compuesto según la reivindicación 3, donde X es CH2.
  4. 5.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Res CF3, halógeno o alquilo.
  5. 6.
    Uso de un compuesto según la reivindicación 5, donde Res CF3 o halógeno.
  6. 7.
    Uso de un compuesto según la reivindicación 6, donde Res CF3.
    35 8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde X es CH2 y Res CF3.
    1
    1
    1
    1
  7. 9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:
    -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-( 4-clorofenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-T rifluorometil benzotiazol-2-il)-2 -( 4-metoxifenil)acetam ida -N-(6-Trifluorometil benzotiazol-2-i 1)-2-(3-clorofenil)acetam ida -N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometil benzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetam ida
    45 -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2 -il)-2 -(2-metoxifenil)acetam ida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
    55 -N-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
    -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(3-clorofenil)urea
    -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
    -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
    _N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
    -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
    -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
    -N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
    -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
    y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
  8. 10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:
    -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida _ N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida _N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
  9. 11. Uso de un compuesto según la reivindicación 10, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:
    -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-( 4-clorofenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
  10. 12.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre síndrome transoceánico, trastorno del sueño del trabajador nocturno, síndrome de la fase del sueño retrasada y síndrome del adelanto de la fase del sueño.
  11. 13.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, encefalitis, mielitis y encefalomielitis, vasculitis, artritis, aterosclerosis, artrosis y artritis reumatoide.
  12. 14.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre trastorno neurológico agudo, trastornos bipolares y los trastornos de conducta, ansiedad y depresión.
  13. 15.
    Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad se selecciona entre depresión y trastorno bipolar.
  14. 16.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para promover procesos de regeneración celular mediados por la CK-1 en el sistema nervioso, sistema hematopoyético, sistema óseo, el miocardio y la retina.
  15. 17.
    Uso según reivindicación 16 donde el proceso de regeneración celular es la regeneración celular en retina.
  16. 18.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre glaucoma, degeneración macular y retinosis pigmentaria.
  17. 19.
    Uso según la reivindicación 18, donde la enfermedad es la retinosis pigmentaria.
    15
    25
    35
    45
  18. 20.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre, Alzheimer, Parkinson, parkinsonismos post-encefálicos, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrófica, distrofia muscular de Duchenne, la distrofia miotónica, y distrofia muscular distal; parálisis cerebral; ataxia de Friedreich, síndrome congénito miasténico y miastenia gravis.
  19. 21.
    Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad se selecciona entre Alzheimer y demencia frontotemporal.
  20. 22.
    Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
  21. 23.
    Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad se selecciona entre esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal.
  22. 24.
    Compuesto de fórmula (1'):
    sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH20CH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2. R1se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02. R26R3, R4 YRSse seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-CS).
    R se selecciona entre H y alquilo (C1-CS) con la condición de que: cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 YRSson H cuando R3 y R4 sean ambos O-alquilo (C1-CS), entonces RSes O-alquilo (C1-CS) y con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos:
    -N-(6-Metilsulfonilbenzotiazol-2-il)-2-(tiofen-2-il)acetamida -N-(6-(N,N-Dietilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Sulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-(N-Butilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-(N-Etilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida -N-(Benzothiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida _Carboxilato [2-(2,2-difenilacetamido)benzotiazol-6-il] de etilo -(E)-N-(Benzotiazol-2-il)-3-(2,4-dimetoxifenil)acrilamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-3,3-difenilpropanamida -N-(Benzotiazol-2-íl)-2-fenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-3-(3-clorofenil)propanamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida _N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida _N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida _ N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
    -N-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Fluorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida _ N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-2-oxoetil]benzamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(2-fenilacetamido )acetamida -N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
  23. 25.
    Compuesto según la reivindicación 23, donde X es CH2, CH2CH2, CHPh o NH.
  24. 26.
    Compuesto según la reivindicación 25, donde X es CH2.
  25. 27.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde R1 es CF3, halógeno o alquilo.
  26. 28.
    Compuesto según la reivindicación 27, donde R1 es CF3 o halógeno.
  27. 29.
    Compuesto según la reivindicación 28, donde R1 es CF3.
  28. 30.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, donde X es CH2 y R1 es CF3.
  29. 31.
    Compuesto según la reivindicación 24, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:
    -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometi Ibenzotiazol-2 -il)-2-(2-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2 -il)-2 -(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida _N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(3-clorofenil)urea -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofeniI)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-benciloxiacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(2 ,2' -difenilacetamido )acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(4-metoxifenil)urea -(E)-N-(6-(N,N-Dimetilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acrilamida
    o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
  30. 32. Compuesto según la reivindicación 31, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:
    -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida _N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifeniI)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida -N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida _N-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-N -(3-clorofenil) urea -N-(6-T rifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
    o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables. 23
  31. 33. Compuesto según la reivindicación 32, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:
    -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
    5 -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
    10 -N-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida
    o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéutica mente aceptables.
  32. 34. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1') como se define en cualquiera de las
    reivindicaciones 24 a 33. 15
  33. 35.
    Composición según la reivindicación 34 que además comprende otro principio activo.
  34. 36.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1') como se define en cualquiera de las
    reivindicaciones 24 a 33 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de 20 fórmula (111), donde R1, R2, R3, R4 Y R5 se definen según reivindicación 24,
    (11)
    en presencia o ausencia de un disolvente, bajo irradiación microondas.
    25 37. El procedimiento según la reivindicación 36 donde el disolvente es tetrahidrofurano y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 100 -200 oC durante un tiempo comprendido entre 2 y 30 mino
  35. 38. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1') como se define en cualquiera de las
    30 reivindicaciones 24 a 33 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (V), donde R1, R2, R3, R4 Y R5 se definen según reivindicación 24,
    (11)
    en presencia o ausencia de un disolvente, en un horno microondas.
    35 39. El procedimiento según la reivindicación 38 donde el disolvente es tetrahidrofurano y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 100 -200 oC durante un tiempo comprendido entre 0,5 -5 horas.
  36. 40. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1') como se define en cualquiera de las
    40 reivindicaciones 24 a 33 que comprende la adición de un compuesto de fórmula (11) sobre una disolución que comprende un disolvente orgánico aprótico, un agente acoplante, una base y un compuesto de fórmula (IV), donde R1, R2, R3, R4 Y R5 se definen según reivindicación 24,
    W R5
    R4 O I ~ R3
    HO Ó
    R2
    (11)
    (IV)
    24
  37. 41. El procedimiento según la reivindicación 40 donde el disolvente es diclorometano, el agente acoplante es hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-il-oxi-tris[pirrolidino]-fosfonio, la base es trietilamina, y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre O -60 oC durante un tiempo comprendido entre 0,5 -12 horas.
ES201330065A 2013-01-22 2013-01-22 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas Expired - Fee Related ES2489297B1 (es)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201330065A ES2489297B1 (es) 2013-01-22 2013-01-22 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
EP18158838.5A EP3348550B1 (en) 2013-01-22 2013-12-12 Substituted benzothiazoles and therapeutic uses thereof for the treatment of human diseases
ES18158838T ES2735807T3 (es) 2013-01-22 2013-12-12 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
US14/762,360 US9592224B2 (en) 2013-01-22 2013-12-12 Substituted benzothiazoles and therapeutic uses thereof for the treatment of human diseases
EP13872316.8A EP2949651A4 (en) 2013-01-22 2013-12-12 SUBSTITUTED BENZOTHIAZOLES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS FOR THE TREATMENT OF HUMAN DISEASES
PCT/ES2013/070874 WO2014114825A1 (es) 2013-01-22 2013-12-12 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201330065A ES2489297B1 (es) 2013-01-22 2013-01-22 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2489297A1 true ES2489297A1 (es) 2014-09-01
ES2489297B1 ES2489297B1 (es) 2015-06-10

Family

ID=51226959

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201330065A Expired - Fee Related ES2489297B1 (es) 2013-01-22 2013-01-22 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
ES18158838T Active ES2735807T3 (es) 2013-01-22 2013-12-12 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18158838T Active ES2735807T3 (es) 2013-01-22 2013-12-12 Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9592224B2 (es)
EP (2) EP3348550B1 (es)
ES (2) ES2489297B1 (es)
WO (1) WO2014114825A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201401886D0 (en) * 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
WO2016202759A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cytotoxic substituted 2-(1 h-pyrazol-1 -yl)-1,3-benzothiazole compounds for the treatment of cancer
US10973820B2 (en) * 2017-12-13 2021-04-13 Facio Intellectual Property B.V. Compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression
CN113271941A (zh) * 2018-10-17 2021-08-17 法国国家科学研究中心 用于治疗和/或预防癌症的脲衍生物
TW202112368A (zh) * 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
WO2022211520A1 (ko) * 2021-04-02 2022-10-06 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도
WO2023096258A1 (ko) * 2021-11-24 2023-06-01 부산대학교 산학협력단 리루졸 또는 신규한 리루졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208419A (en) 1971-10-01 1980-06-17 Eli Lilly And Company N-Heterocyclic ureas as immune regulants
CA1067499A (en) 1975-11-28 1979-12-04 James H. Wikel N-(6-acyloxybenzothiazol-2-yl)-n'-phenyl (or substituted phenyl) ureas
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
IL151045A0 (en) * 2000-02-07 2003-04-10 Abbott Gmbh & Co Kg 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
PT1341774E (pt) 2000-12-06 2006-05-31 Hoffmann La Roche Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
WO2005037845A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
EP1786422A2 (en) 2004-08-16 2007-05-23 Prosidion Limited Aryl urea derivatives for treating obesity
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2610249B1 (en) 2010-08-26 2017-10-11 Kyoto University Pluripotent stem cell cardiomyocyte differentiation-promoting agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP2949651A4 (en) 2016-10-19
EP3348550B1 (en) 2019-04-24
ES2489297B1 (es) 2015-06-10
US9592224B2 (en) 2017-03-14
US20150352082A1 (en) 2015-12-10
EP2949651A1 (en) 2015-12-02
WO2014114825A1 (es) 2014-07-31
ES2735807T3 (es) 2019-12-20
EP3348550A1 (en) 2018-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2735807T3 (es) Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
ES2871949T3 (es) N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]-1-piperidilmetil]tiazol-2-il]acetamida como inhibidor de OGA
CA2694251C (en) B1-antagonists
Collins et al. N-Phenylamidines as selective inhibitors of human neuronal nitric oxide synthase: structure− activity studies and demonstration of in vivo activity
Munirajasekar et al. Synthesis and anthemintic activity of 2-amino-6-subtituted benzothiazoles
ES2551268T3 (es) Inhibidores de DYRK1 y usos de los mismos
CN116589459A (zh) 凋亡诱导剂
TW200843770A (en) RHO kinase inhibitors
WO2013134298A1 (en) Raf inhibitor compounds
CN106699785A (zh) 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
BRPI0614472A2 (pt) compostos e composições como inibidores de proteìna quinase
EP3237396B1 (en) Heterocyclic derivatives as rorgamma modulators
CN104844589A (zh) 一种新型的pi3k激酶抑制剂
ES2609003T3 (es) Carboxamidas de n-(bencimimazol-2-il) -ciclopropano como antagonistas de ácido lisofosfatídico
ES2437166T3 (es) Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5
CN108623537B (zh) 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
CN109843879B (zh) 作为dyrk1抑制剂的苯并噻唑衍生物
JP6542236B2 (ja) 有機化合物
WO2019120237A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
BRPI0808566A2 (pt) Compostos de pirimidinona fundida como ligantes mglur
JP6033788B2 (ja) 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用
JP6170260B2 (ja) ５−ｈｔ２ｂアンタゴニスト
CA2887420C (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases
JP6541777B2 (ja) 神経変性障害およびアルツハイマー病の治療における使用ための二重阻害剤化合物
CN105272936B (zh) 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2489297

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20150610

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20210915