WO2014065155A1 - ネットワークエントロピーに基づく生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラム - Google Patents

ネットワークエントロピーに基づく生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラム Download PDF

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entropy
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合原　一幸
洛南 陳
鋭 劉
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Definitions

  • the present invention relates to a detection apparatus, a detection method, and a detection program that support detection of a sign of a state transition of a living body that is a measurement target based on measurement data of a plurality of factor items obtained by measurement related to a living body.
  • Non-Patent Documents 1 to 5 the progression process of disease deterioration (eg, asthma attacks, cancer onset) is modeled as a time-dependent nonlinear dynamic system, and the dynamics of the modeled system are analyzed. By doing so, it has already been found that the disease rapidly deteriorates due to the state transition at the branch point (see Non-Patent Documents 1 and 6).
  • FIG. 1 is an explanatory diagram conceptually showing a disease progression process.
  • FIG. 1a schematically illustrates the disease progression process.
  • 1b, 1c, and 1d show the stability of the above-described system as a potential function in the course of the progressing process.
  • the horizontal axis represents the system state variable, and the vertical axis represents the value of the potential function.
  • the progression process of disease deterioration can be expressed as a normal state (health state), a pre-disease state, and a disease state.
  • the system In the normal state, the system is stable, and the value of the potential function becomes the minimum value as shown in FIG.
  • the pre-disease state the system has a high potential function value, as shown in FIG.
  • the patient can be removed from the pre-disease state by taking appropriate measures. There is a high possibility that it can be restored to a normal state.
  • the pre-illness state is the limit of the normal state, and it is difficult to detect significant changes before reaching the bifurcation point. Therefore, it is difficult to distinguish between the normal state and the pre-disease state in the diagnosis by the conventional technique such as biomarker and snapshot measurement.
  • a reliable disease model that can accurately detect a warning signal for early diagnosis for predicting a branch point has not been developed yet. In particular, even in the same disease, since the progression process of disease deterioration varies from individual to individual, the model-based diagnosis method has a low probability of success.
  • the target of detection of the pre-disease state is the patient, and since the number of samples obtained from a single patient is usually limited, it is possible to collect sufficient samples for prediction over a long period of time. Have difficulty.
  • Non-patent Document 7 a method for detecting a biomarker candidate serving as a warning signal indicating a pre-disease state before transitioning from a normal state to a disease state.
  • this method early diagnosis of a disease can be realized by detecting a dynamic network biomarker (DNB) that appears immediately before transition to a disease state.
  • DNB dynamic network biomarker
  • an object is to provide a detection apparatus, a detection method, and a detection program capable of detecting a pre-disease state by a new method.
  • the detection device is a detection that supports detection of a sign of a state transition of a living body that is a measurement target, based on measurement data of a plurality of factor items obtained by measurement related to the living body.
  • a device for selecting a factor item whose time series change of measurement data of each factor item is equal to or greater than a predetermined reference, and each factor item obtained based on a correlation between the factor items selected by the selection unit A microscopic calculation means for calculating a statistical mechanical microscopic entropy between other factor items adjacent to each factor item in a network showing a dynamic coupling relationship between the microscopic calculation unit and the microscopic calculation unit; And detecting means for detecting as a sign of a state transition when the degree of reduction of the microscopic entropy calculated in (1) exceeds a predetermined detection criterion.
  • detection of a sign of a state transition of a living body based on microscopic entropy calculated statistically mechanically in a network showing a dynamic connection relationship between a plurality of factor items. Can help.
  • a factor item related to the microscopic entropy is a biomarker that serves as an indicator of a biological symptom.
  • Selection means for selecting as a candidate is further provided, and the detection means detects as a sign of a state transition when the degree of reduction in microscopic entropy related to the factor item selected by the selection means exceeds a predetermined detection criterion. It is characterized by that.
  • a macroscopic calculation means for statistically calculating a macroscopic entropy that is a representative value of the entire selected factor item based on the microscopic entropy for each factor item calculated by the microscopic calculation means.
  • the detection means is a case where the degree of reduction in macroscopic entropy calculated by the macroscopic calculation means exceeds a first detection criterion, and the reduction in microscopic entropy calculated by the microscopic calculation means. When the degree exceeds the second detection criterion, it is detected as a sign of state transition.
  • the apparatus further comprises means for accessing a database in which the interaction between the factor items is recorded, and the microscopic calculation means is based on the interaction between the factor items recorded in the database.
  • a means for deriving a network showing a dynamic coupling relationship is included.
  • the microscopic calculation means for each factor item, between the probability of the measurement data based on the probability density function indicating the distribution of the state change of the measurement data related to all other adjacent factor items and the logarithm of the probability.
  • the microscopic calculation unit binarizes the measurement data according to the magnitude of the change with respect to the threshold value determined based on the previous perturbation for each factor item, and the binarized measurement data follows a multivariate normal distribution.
  • a probability density function is calculated, and a probability of the measurement data having a steady distribution is calculated based on a transition probability obtained by multiply integrating the calculated probability density function.
  • the entropy of the network can be calculated based on a large change in the factor item.
  • it further comprises a differential test means for testing whether or not each measurement data of each of the factor items has changed with time, and the selection means has a significant change with time It is characterized by selecting the tested factor item.
  • the factor item is a measurement item related to a gene, a measurement item related to a protein, or a measurement item related to a metabolite.
  • the biological change in the living body can be quantitatively grasped by setting the factor item as a gene, protein, or metabolite.
  • the detection method according to the present invention is a detection method using a detection device that supports detection of a sign of a state transition of a living body that is a measurement target based on measurement data of a plurality of factor items obtained by measurement related to a living body.
  • the detecting device selects each factor item based on the correlation between the selection step of selecting the factor item whose time series change of the measurement data of each factor item is equal to or greater than a predetermined reference, and the factor item selected by the selection means.
  • a detection step of detecting as a sign of state transition is executed.
  • detection of a sign of a state transition of a living body based on microscopic entropy calculated statistically mechanically in a network showing a dynamic connection relationship between a plurality of factor items. Can help.
  • the detection program according to the present invention is a detection program for causing a computer to support detection of a sign of a state transition of a living body based on measurement data of a plurality of factor items obtained by measurement related to a living body, A selection step of selecting a factor item whose time series change of measurement data of each factor item is equal to or greater than a predetermined criterion on the computer, and between each factor item obtained based on the correlation of the factor item selected by the selection means
  • a microscopic calculation step for calculating a statistical mechanical microscopic entropy between other factor items adjacent to each factor item, and the microscopic calculation means
  • a detection step for detecting as a sign of state transition is executed. And features.
  • the state of the living body is statistically calculated in a network showing a dynamic coupling relationship between a plurality of factor items. Based on the microscopic entropy, detection of a sign of a state transition of the living body can be supported.
  • a biological sample is collected from a diagnosis target, and based on the measurement data of a plurality of factor items obtained by measurement on the collected biological sample, the biological state is a dynamic binding relationship between the plurality of factor items.
  • Statistically mechanically microscopic entropy is calculated for a network that represents Based on the time-series change of the calculated entropy, the detection of the sign of the biological state transition is supported. Thereby, a method for detecting a pre-disease state is newly proposed, and it is possible to realize early detection and early treatment related to a disease, and the like.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating a disease progression process.
  • FIG. 2 is a chart showing the relationship between SNE and DNB.
  • FIG. 3 is a schematic diagram illustrating the characteristics of DNB and SNE in the disease progression process.
  • FIG. 4 is a flowchart illustrating an example of the DNB detection method according to the embodiment.
  • FIG. 5 is a flowchart illustrating an example of differential biomolecule selection processing according to the embodiment.
  • FIG. 6 is a flowchart illustrating an example of local network SNE calculation processing according to the embodiment.
  • FIG. 7 is a flowchart illustrating an example of biomarker candidate selection processing according to the embodiment.
  • FIG. 8 is a block diagram showing a configuration example of the detection apparatus according to the present invention.
  • FIG. 9 is a flowchart showing an example of a detection process of a state transition of a living body by the detection apparatus according to the present invention.
  • the inventors of the present invention utilize complex high-throughput technology that can obtain a large number (eg, thousands) of data from a single sample, that is, high-dimensional data, based on bifurcation theory.
  • Mathematical model of time evolution was developed, and the progression mechanism of disease deterioration at the molecular network level was studied.
  • a dynamic network biomarker capable of detecting the immediately preceding branch (abrupt deterioration) state before the occurrence of state transition in the pre-disease state was clarified. If the dynamic network biomarker is used as a warning signal for a pre-disease state, a disease model is unnecessary, and early diagnosis of complex diseases can be realized with only a few samples.
  • system (1) a system related to a disease progression process
  • equation (1) a system related to a disease progression process
  • And can be information such as protein expression level, gene expression level, and metabolite expression level. Specifically, it is information such as the concentration and the number related to molecules such as proteins and genes.
  • P is a slowly changing parameter that drives the state transition of the system (1), and may be information on genetic factors such as SBP and CNV, and non-genetic factors such as methylation and acetylation, for example. it can.
  • f (f 1 ,..., f n ) is a nonlinear function of Z (k).
  • the system (1) has a fixed point having the following characteristics (A1) to (A3).
  • the inventors of the present application theoretically clarified from the above characteristics that the following unique characteristics appear when the system (1) is close to the state transition point. That is, when the system (1) is close to the state transition point, in the network (1) configured with the variables z 1 ,..., Z n of the system (1) as nodes, a dominating group consisting of some nodes. (Subnetwork) appears.
  • the dominant group appearing near the state transition point ideally has the unique characteristics shown in the following (B1) to (B3).
  • PCC (z i , z j ) is a Pearson correlation coefficient between z i and z j
  • SD (z i ) and SD (z j ) are standard deviations between z i and z j. is there.
  • the appearance of a dominant group having the above-mentioned unique characteristics (B1) to (B3) can be regarded as an indication that the system (1) is in a critical transition state (pre-disease state). it can. Therefore, by detecting the dominating group, it is possible to detect a sign of a state transition of the system (1). That is, the control group can be a warning signal indicating a state transition, that is, a pre-illness state immediately before the worsening of the disease. That is, no matter how complex the system (1) is or the driving parameter elements are unknown, if only the dominant group that becomes a warning signal is detected, the mathematical model of the system (1) is not directly handled, It is possible to identify the pre-disease state.
  • Non-Patent Document 7 By identifying the pre-disease state, it is possible to realize advance measures and early treatment for the disease.
  • the inventors of the present application refer to the dominant group serving as a warning signal indicating the pre-disease state as a dynamic network biomarker (hereinafter abbreviated as DNB).
  • DNB dynamic network biomarker
  • the DNB disclosed in Non-Patent Document 7 uses a network showing a logical dynamic coupling relationship that produces an effective coupling only at a specific timing as a biomarker.
  • the DNB is a dominating group having unique characteristics (B1) to (B3), and is a network when the system (1) is in a pre-disease state as a sub-network composed of a plurality of nodes. It appears in (1).
  • the network (1) if each node (z 1 ,..., Z n ) is a factor item to be measured for biomolecules such as genes, proteins, metabolites, etc., the DNB has the above unique characteristics.
  • This is a group (subnetwork) composed of factor items related to some biomolecules satisfying (B1) to (B3).
  • Non-patent document 7 has already disclosed a method for detecting a candidate for DNB by directly using the above-mentioned unique characteristics (B1) to (B3). According to the technique, it is possible to detect a DNB that warns of a transition from a biological sample to a disease state. However, when the measurement data includes noise, the detection accuracy deteriorates. Further, since it is necessary to detect DNB satisfying the above conditions (B1) to (B3) from a large amount of measurement data, the calculation amount is enormous and the detection efficiency is not high.
  • the local network entropy described below is a microscopic calculation based on statistical mechanics focusing on one node in a network that shows a logical dynamic connection that produces an effective connection only at a specific timing. Entropy. In the present application, the macroscopic entropy of the entire network is also calculated from the local network entropy.
  • Equation (2) ⁇ (t) is Gaussian noise, and P is a parameter vector that controls the Jacobian matrix A of the nonlinear function f of the system (1).
  • branching theory and central manifold theory Based on the above, the following conclusions of (C1) and (C2) can be proved.
  • SNE State-transition-based local network entropy
  • Transition state (transition states) With respect to an arbitrary variable z i at time t, the transition state is represented by x i (t) satisfying the following conditions shown as Expression (3) and Expression (4). .
  • d i is a threshold value that determines whether or not the change in node i is large at time t.
  • X (t) (x 1 (t),..., X n (t)) is defined as the “transition state” of the system (1) at time t. From the above unique characteristics and conclusions (C1) and (C2) of the DNB, the following transition state characteristics (D1) and (D2) can be derived.
  • i 1 , i 2 ,..., Im represent m adjacent nodes linked to the node i.
  • node i is the center.
  • the network Define the network as a local network.
  • i is omitted and X i (t) is described as X (t).
  • connection relationship of each node i is set based on the interaction between the nodes.
  • a protein when used as a node, information recorded in a database such as a PPI (Protein-Protein Interaction) indicating an interaction between proteins can be used.
  • PPI Protein-Protein Interaction
  • Such databases include, for example, BioGrid (www.thebiogrid.org), TRED (www.rulai.cshl.edu/cgi-bin/TRED/), KEGG (www.gnome.jp/kegg), HPRD (www. It can also be obtained from web pages such as hprd.org).
  • an adjacent node When a protein is used as a node, an adjacent node, a local network based on the adjacent node, and the entire network are set based on a database such as PPI indicating an interaction between proteins, but other factors are nodes. , We will use a database on the relevant factors.
  • X (t + i) Au, u ⁇ ⁇ 1, 2,. . . , 2 m + 1 ⁇ .
  • P (p u, v )
  • the transition rate from the state u to the state v can be expressed as the following equation (8).
  • the index “i” indicates the central node i of the local network
  • X indicates the state transition processes X (t), X (t + 1),..., X (t + T) of the local network.
  • the local network entropy shown as Expression (11) is a concept that is an extension of statistical mechanical microscopic entropy.
  • the local network entropy is referred to as SNE.
  • SNE the local network entropy
  • SNE is conditional entropy and can be said to be average transition entropy that depends on state transition. Therefore, it can be expressed by the following formula (13).
  • SNE has the following properties (E1) to (E3).
  • the average value of the SNE of each local network can be set as the SNE of the entire network. That is, as shown in the following equation (14), H (t) that is the SNE of the entire network having n nodes is the average of H i (t) that is the SNE of the local network centered on each node. Value.
  • Equation (14) The SNE of the entire network shown as Equation (14) is a concept that extends the statistical mechanical macroscopic entropy.
  • the nodes in the network can be classified into the following four types from the relationship with the own node and other nodes related to the DNB.
  • Type 1 (DNB core node): A node that itself is a DNB node, and all nodes linked to it are also DNB nodes, is defined as a “DNB core node”.
  • Type 2 (DNB border node): A node that is itself a DNB node but includes at least one node that is not a DNB node is defined as a “DNB border node”.
  • Type 3 (non-DNB core node): A node that is not itself a DNB node but is linked to at least one DNB is defined as a “non-DNB core node”.
  • Type 4 (non-DNB boundary node): A node that is not itself a DNB node and is not linked to a DNB node is defined as a “non-DNB boundary node”.
  • FIG. 2 is a chart showing the relationship between SNE and DNB.
  • FIG. 2 shows the relationship between the SNE and the DNB proved based on the above relational expression and the characteristics of the DNB, in association with the type of node, the state transition of the central node, and the state of the local SNE for each type. ing.
  • ⁇ is a constant that satisfies ⁇ (0, 1). That is, in the local network in which the central node is a type 1 DNB core node, the state transition of the central node is a value close to 1, and the SNE rapidly decreases to 0. In a local network in which the central node is a type 2 DNB boundary node, the state transition of the central node is a value close to 1, and the SNE decreases. In a local network where the central node is a type 3 non-DNB core node, the state transition of the central node is close to a predetermined constant ⁇ , and the SNE decreases. In a local network where the central node is a type 4 non-DNB boundary node, the state transition of the central node is a value close to a predetermined constant ⁇ , and the SNE does not change much.
  • FIG. 3 is a schematic view illustrating the characteristics of DNB and SNE in the disease progression process.
  • FIG. 3 conceptually shows the characteristics of DNB and SNE in the disease progression process.
  • FIG. 3 shows a network including nodes z1 to z6 indicating genes and the like.
  • FIG. 3A shows a normal state, a pre-disease state, and a disease state, and it is possible to recover from the pre-disease state to the normal state, but it is difficult to recover from the disease state to the pre-disease state. Is shown.
  • FIG. 3B shows the nodes z1 to z6 in a normal state by circles, and shows the standard deviation of each node (represented by the density of hatched lines in the circle) and the correlation coefficient between the nodes. Yes.
  • FIG. 3 (c) shows nodes z1 to z6 in the pre-disease state
  • the standard deviation of z1 to z3 is large (the density of hatched lines in the circles is dense), and the correlation coefficient between them Is high (the link line is thick), indicating that the correlation coefficient with other nodes is decreasing (the line connecting to other nodes is thin) .
  • DN1 members z1 to z3 are evident in the pre-disease state.
  • FIG. 3 (d) shows the nodes z1 to z6 in the disease state, and the standard deviation of the nodes z1 to z3 is slightly larger than the normal state, but the correlation coefficient between the nodes is equalized. It shows that.
  • FIG. 3 (E) of FIG. 3 shows a conventional diagnostic method using a biomarker.
  • the horizontal axis indicates the index of a conventional biomarker such as the concentration of a specific protein, and the index such as the concentration increases from left to right.
  • the conventional biomarker diagnostic method cannot clearly distinguish between a normal sample indicated by a circle and a pre-disease sample indicated by an asterisk in a pre-disease state. .
  • FIG. 3F shows an example in which the SNE is used as an index, and the sample shown in FIG. 3E is rearranged.
  • the SNE decreases from the right to the left, and a warning as an index. It shows that the degree of is increasing.
  • FIG. 3 (f) the normal sample indicated by a circle and the pre-disease sample indicated by an asterisk are clearly separated using SNE. Therefore, the pre-disease state can be detected by using SNE as an index.
  • FIG. 3 shows the change in the average SNE value of the network in the disease progression process as a graph with time on the horizontal axis and the value of SNE on the vertical axis.
  • the value of SNE is high, indicating that the system has high robustness, whereas in the pre-disease state, the value of SNE decreases rapidly and the robustness of the system is low. It shows that it has become.
  • the average SNE of the entire network is calculated from the calculated SNEs of the local networks, and the value decreases sharply, it means that there are a large number of DNB nodes and a control group consisting of DNB nodes appears. Therefore, it can be determined that the system is in a pre-disease state. Further, as shown in the chart of FIG. 2, the SNE value does not increase in the type 1 to 4 nodes. Therefore, in the calculation of the average SNE of the entire network, if only the SNE of the local network whose value is decreased can be used, noise can be prevented from being mixed in, so that the detection accuracy can be expected to be improved. Since the amount can be reduced, the calculation efficiency can be improved.
  • FIG. 4 is a flowchart illustrating an example of a pre-disease state detection method according to the embodiment.
  • the detection method of the present invention first, it is necessary to obtain measurement data by measurement related to a living body. If high-throughput technology such as a DNA chip is used, the expression level of 20,000 or more genes can be measured from one biological sample.
  • a plurality of biological samples are collected from measurement objects at different times, and the measurement data obtained by measuring the collected biological samples are aggregated to obtain statistical data. As shown in FIG.
  • the DNB detection method in the present invention mainly includes a high-throughput data acquisition process (s1), a differential biomolecule selection process (s2), and a local network SNE calculation process. (S3), biomarker candidate selection processing (s4), average SNE calculation processing for the entire network (s5), detection processing for determining whether or not a pre-disease state is detected (s6) including. Next, each of these processes will be described in detail.
  • the sample to be detected is a case sample
  • the reference sample is a control sample
  • the high-throughput physiological data that is, the expression level of a biomolecule is measured from each sample.
  • the reference sample is a sample such as a sample collected in advance from a patient to be examined or a sample collected first at the time of collection, and is used as a control sample having a purpose such as calibration of a measuring apparatus.
  • a control sample is not necessary, but is useful for eliminating error factors and improving measurement reliability.
  • the selection process of the differential biomolecule in step s2 is a process of selecting a biomolecule that showed a significant change in the expression level.
  • FIG. 5 is a flowchart illustrating an example of differential biomolecule selection processing according to the embodiment.
  • FIG. 5 shows in detail the biological treatment of the differential biomolecule in step s2 shown in FIG.
  • step s22 a t-test is exemplified as a method for selecting the biomolecule D2c showing a significant change in the expression level, but the method is not particularly limited.
  • the value of the significance level ⁇ can be appropriately set to a value such as 0.05 or 0.01.
  • each corrected case sample gene or protein data D3c is selected.
  • S23 using the two-fold change method, the Dc whose standard deviation SD changes relatively greatly from each corrected case sample gene or protein data D3c is selected as a differential biomolecule.
  • the differential biomolecule Dc selected here not only shows a significant difference compared to the biomolecule Dr of the control sample, but also deviates greatly from its own average value. Also in step s23, the test method is not limited to the t test.
  • FIG. 6 is a flowchart illustrating an example of local network SNE calculation processing according to the embodiment.
  • the measurement data related to the differential biomolecule Dc selected in step s24 is normalized by the following equation (17) (step s31). In the subsequent calculations, data normalized by equation (17) is used.
  • A (Dcase-mean (Ncontrol)) / SD (Ncontrol) (17)
  • Dcase measurement data such as gene and protein concentration mean (Ncontrol): average value of control sample SD (Ncontrol): standard deviation of control sample
  • a local network having each biomolecule in the differential biomolecule Dc selected in step s24 as a central node is derived using a database such as PPI (step s32).
  • a threshold value d ⁇ d 1 ,..., D N ⁇ is determined for each of the selected N center nodes (step s33).
  • the threshold value d of each node determined in step s33 is a threshold value for determining the transition state in the above-described equations (3) and (4), and the sample collected at time t 1 in the normal state.
  • > d k ) ⁇ is determined to be, for example, 0.5 at each node k.
  • step s34 a probability density function f (expressed by omitting the left side of equation (18)) shown in the following equation (18) is calculated (step s34).
  • the probability density function f is calculated using data obtained by binarizing normalized measurement data with a threshold value d.
  • Equation (18) is a probability density function f calculated on the assumption that a sample having k nodes follows a multivariate normal distribution.
  • Z (z 1 ,..., Z N )
  • the average value ⁇ (t k ) ( ⁇ 1 (t k ),. ⁇ N (t k )).
  • ⁇ (t k ) is a covariance matrix in the local network.
  • FIG. 7 is a flowchart illustrating an example of biomarker candidate selection processing according to the embodiment.
  • the SNE value is calculated from the time-series change from the time t-1 which is a normal state to the time t which is the target of the pre-disease state. Finds the central node of the local network in which the value has suddenly decreased to 0, and stores the obtained central node as a member of the DNB (step s41). Further, the SNE of the local network whose SNE value has decreased is stored as a member of the “SNE group” (step s42).
  • steps s41 to s42 are processes for selecting a factor item related to the SNE as a candidate for a biomarker that is an indicator of a biological symptom when the degree of decrease of the SNE of the local network exceeds a predetermined selection criterion.
  • the storage in steps s41 and s42 is performed in a recording unit or a storage unit of the detection device described later.
  • step s5 the average SNE of the entire network is calculated (step s5 in FIG. 4).
  • step s5 the average SNE of the entire network is calculated by the above equation (14) using only the SNEs of the members of the SNE group stored in step s42 at each time.
  • step s6 of FIG. 4 the detection process (step s6 of FIG. 4) of whether it is a pre-disease state is performed. Specifically, it is determined whether or not there is an SNE whose value has rapidly decreased to an extent exceeding a predetermined detection criterion among the SNEs of the entire network at each time calculated in step s5. If there is a decreased SNE, the system determines that the system is in a pre-disease state at the time when the SNE decreases. That is, it detects that it is a pre-disease state.
  • the medical diagnosis supports the possibility of making a diagnosis that is likely to be a pre-illness condition, and the opportunity for making a diagnosis such as further examinations. can do.
  • FIG. 8 is a block diagram showing a configuration example of the detection apparatus according to the present invention.
  • the detection apparatus 1 shown in FIG. 8 is realized using a personal computer, a client computer connected to a server computer, and other various computers.
  • the detection apparatus 1 includes various mechanisms such as a control unit 10, a recording unit 11, a storage unit 12, an input unit 13, an output unit 14, an acquisition unit 15, and a communication unit 16.
  • the control unit 10 is configured using a circuit such as a CPU (Central Processing Unit) and is a mechanism that controls the entire detection apparatus 1.
  • a CPU Central Processing Unit
  • the recording unit 11 is a non-volatile auxiliary recording mechanism such as a magnetic recording mechanism such as an HDD (Hard Disk Disk Drive) or a non-volatile semiconductor recording mechanism such as an SSD (Solid State Disk).
  • the recording unit 11 records various programs and data such as the detection program 11a according to the present invention. Further, the recording unit 11 records a relational database 11b indicating the relation between factor items used for detecting the pre-illness state.
  • a relational database 11b for example, a database such as a PPI indicating an interaction between proteins as a relation between factor items is used.
  • the control unit 10 can access the relationship database 11b and read the relationship between the recorded factor items.
  • the storage unit 12 is a volatile main storage mechanism such as SDRAM (Synchronous Dynamic Random Access Memory), SRAM (Static Random Access Memory) or the like.
  • SDRAM Serial Dynamic Random Access Memory
  • SRAM Static Random Access Memory
  • the input unit 13 is an input mechanism including hardware such as a keyboard and a mouse, and software such as a driver.
  • the output unit 14 is an output mechanism including hardware such as a monitor and a printer, and software such as a driver.
  • the acquisition unit 15 is a mechanism for acquiring various data from the outside. Specifically, various hardware such as a LAN port for capturing data via an internal communication network such as a LAN (Local Area Network), a port connected to a dedicated line such as a parallel cable connectable to a measuring device, a driver, and the like Software.
  • a LAN port for capturing data via an internal communication network such as a LAN (Local Area Network)
  • a port connected to a dedicated line such as a parallel cable connectable to a measuring device, a driver, and the like Software.
  • the communication unit 16 is various hardware such as a LAN port for fetching data via an external communication network such as the Internet, and software such as a driver.
  • the acquisition unit 15 is configured using a LAN port, the acquisition unit 15 and the communication unit 16 can be shared.
  • the communication part 16 can take in information from the relational database 16a recorded on external recording devices, such as a web server connected via an external communication network. That is, the control unit 10 can access the relationship database 16a and read the relationship between the recorded factor items.
  • the computer executes various procedures related to the detection program 11a. It functions as the detection device 1.
  • the recording unit 11 and the storage unit 12 are distinguished from each other, but both have the same function of recording various types of information, and which mechanism is used for recording according to the specifications of the apparatus, the operation mode, and the like. Can be determined as appropriate.
  • FIG. 9 is a flowchart showing an example of the detection process of the state transition of the living body by the detection apparatus 1 according to the present invention.
  • the detection apparatus 1 according to the present invention performs the pre-illness state detection process by the SNE described above.
  • the control unit 10 of the detection apparatus 1 uses the acquisition unit 15 to acquire measurement data for a plurality of factor items obtained by measurement related to the living body (Sc1).
  • Step Sc1 corresponds to the high-throughput data acquisition process shown as step s1 in FIG.
  • it since it is expressed as a target of computer processing, it is expressed as a factor item.
  • the factor item here refers to a measurement item related to a gene that can be a node of the above-mentioned DNB, a measurement item related to a protein, and a metabolite. Measurement items such as measurement items are shown.
  • Step Sc2 corresponds to the differential biomolecule selection process shown as step s2 in FIG.
  • the control unit 10 performs a test for significance based on the measurement data of each factor item and the comparison result with the factor item and reference data set in advance for each time series ( Sc21) includes a process (Sc22) for selecting a factor item that has been tested to be significant over time. That is, various processes shown in FIG. 5 are executed.
  • the data processed as reference data by the detection device 1 is a control sample.
  • the detection device 1 uses the reference data for the sample based on the setting such that the first acquired sample is a control sample. As the handling.
  • Step Sc3 corresponds to the SNE calculation processing of the local network shown as step s3 in FIG.
  • the control unit 10 accesses the relational database 11b or 16a, and derives a network indicating a dynamic coupling relationship between factor items based on the recorded interaction between factor items. (Sc31). Further, the control unit 10 binarizes the measurement data for each factor item based on the magnitude of the change with respect to the threshold value determined based on the previous perturbation (Sc32), and the binarized measurement data follows the multivariate normal distribution. A probability density function is calculated (Sc33), and a probability of measurement data having a steady distribution is calculated based on a transition probability obtained by multiply integrating the calculated probability density function (Sc34).
  • control unit 10 sums up the product of the probability of the measurement data based on the probability density function indicating the distribution of the state change of the measurement data related to all other adjacent factor items and the logarithm of the probability.
  • the SNE of the local network is calculated based on (Sc35). That is, various processes shown in FIG. 6 are executed.
  • Step Sc4 corresponds to the processing of steps s33 to s34 in the SNE calculation processing of the local network shown as step s3 in FIG.
  • step Sc4 when the value of the SNE of the local network suddenly decreases to 0, the control unit 10 sets the factor item that is the center of the local network as a member of the DNB in the recording unit 11 or the storage unit. 12 (Sc41), and further includes a process of storing the SNE of the local network whose SNE value has decreased in the recording unit 11 or the storage unit 12 as a member of the “SNE group” (Sc42).
  • the control unit 10 statistically calculates the macroscopic entropy as a representative value of the entire selected factor item as the entire SNE based on each SNE calculated as the microscopic entropy for each factor item (Sc5).
  • Step Sc5 corresponds to the process of calculating the average SNE of the entire network shown as step s4 in FIG. 4 using the above-described equation (14).
  • Step Sc6 corresponds to the determination process of whether or not the state is the pre-disease state of step s6 in FIG.
  • control unit 10 determines whether or not there is an SNE whose value has decreased rapidly among the SNEs of the entire network calculated at step Sc4.
  • the system determines that the system is in the pre-disease state at the time when the SNE has decreased. including.
  • control part 10 outputs the detection result containing a determination result from the output part 14, and complete
  • the doctor can determine the necessity of further examination, diagnosis, diagnosis, treatment, etc. based on the output detection result, and the patient can determine his / her physical condition based on the output detection result. It becomes possible to grasp.
  • the above embodiment discloses only a part of the myriad examples of the present invention, and the design can be appropriately changed in consideration of various factors such as the type of disease and the purpose to be detected. is there.
  • various measurement data can be used as long as it is information obtained by measurement related to a living body.
  • the measurement data is not limited to the measurement data related to the genes, proteins, and metabolites described above, but is converted into measurement data by quantifying various situations of each part based on in-vivo images output by a measurement device such as a CT scan. It is possible to use.

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Abstract

　健康状態から疾病状態への状態遷移の予兆を示す疾病前状態を高精度に検出することが可能な検出装置、検出方法及び検出プログラムを提供する。　生体に関する遺伝子、タンパク質等の測定データをハイスループットデータとして取得する取得処理（ｓ１）と、差次的生体分子の選出処理（ｓ２）と、ローカルネットワークのＳＮＥの計算（ｓ３）と、バイオマーカーの候補の選択（ｓ４）と、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算（ｓ５）と、疾病前状態であるか否かを判定し、検出する検出処理（ｓ６）とを実行する。

Description

ネットワークエントロピーに基づく生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラム
　本発明は、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラムに関する。
　様々な研究結果によると、多くの疾病、特に複雑な疾病の悪化進行のプロセスは、気候システム、生態システム、経済システム等のシステムと同様に、ある臨界閾値を超えた時点、いわゆる分岐点に達すると、状態遷移が突然発生し、健康な安定状態から急激に疾病状態に変化する（例えば、非特許文献１～５参照）。このような複雑疾病の動的メカニズムに関する研究において、疾病悪化（例えば、喘息発作、癌の発病）の進行プロセスを、時間に依存した非線形動力学システムとしてモデル化し、モデル化したシステムの動態を解析することによって、分岐点での状態遷移で病気が急激に悪化することが既に判明している（非特許文献１、６参照）。
　図１は、疾病の進行プロセスを概念的に示す説明図である。図１のａは、疾病の進行プロセスを模式的に示している。図１のｂ、ｃおよびｄは、進行プロセスの過程において、前述のシステムの安定性をポテンシャル関数として示し、横軸にシステムの状態変数をとり、縦軸にポテンシャル関数の値をとって概念的に示した模式図である。図１のａに示すように、疾病悪化の進行プロセスは、正常状態（健康状態）、疾病前状態、疾病状態として表すことができる。正常状態において、システムは安定して、図１のｂに示すように、ポテンシャル関数の値が最小値になる。疾病前状態において、システムは、図１のｃに示すように、ポテンシャル関数の値が高くなる。したがって、外乱の影響を受けやすい状態であり、小さな外乱を受けるだけで状態遷移してしまう分岐点の付近、即ち、正常状態の限界に位置している。但し、当該疾病前状態は、適切な処置によって、しばしば正常状態に回復することができる。一方、疾病状態において、システムは再び安定化して、図１のｄに示すように、ポテンシャル関数の値が大局的最小値になる。そのため、正常状態からの分岐による状態遷移で生じたこの疾病状態が、正常状態へ回復することは困難である。
　したがって、もし疾病前状態を検知して、疾病状態に遷移する前に、疾病状態に遷移しつつあることを患者に告知することができれば、適切な措置を取ることによって、患者を疾病前状態から正常状態へ回復させることができる可能性が高い。
　即ち、分岐点（臨界閾値）を検出することができれば、状態遷移の予測が可能であり、病気の早期診断を実現することができる。しかしながら、複雑疾病の場合、状態遷移の予測は極めて困難である。その理由は以下の通りである。
・第一に、疾病前状態は、正常状態の限界であり、分岐点に達する前に、著しい変化は検出し難い。そのため、従来のバイオマーカー、スナップショット測定等の手法による診断では、正常状態と疾病前状態とを区別することが難しい。
・第二に、様々な研究がなされている中で、分岐点を予測するための早期診断用の警告信号を精度高く検出することができる信頼性の高い疾病モデルがまだ開発されていない。特に、同じ疾病でも、個人によって、疾病悪化の進行プロセスが異なるため、モデルベースの診断方法は、成功する確率が低い。
・第三に、疾病前状態の検出対象は患者であり、通常、一人の患者から得られるサンプルの数が限られているため、長期間にわたって、予測に必要な十分なサンプルを採取することが困難である。
　それに対して、本願発明者らは、正常状態から疾病状態へ遷移する前の疾病前状態を示す警告信号となるバイオマーカーの候補を検出する方法を提案した（非特許文献７）。当該手法によれば、疾病状態に遷移する直前に現れる動的ネットワークバイオマーカー（ＤＮＢ）を検出することによって、病気の早期診断を実現することができる。
ヴェネガス・ジェイ・ジー（Venegas,J.G.）等著，「破壊変化に対する前奏曲のような喘息の自己組織（Self-organized patchiness in asthma as a prelude to catastrophic shifts.），（英国），ネイチャー（Nature），ネイチャーパブリッシンググループ（Nature Publishing Group ），２００５年，４３４巻，ｐ．７７７－７８２ マックシャーリー・ピー・イー（McSharry,P.E. ）、スミス・エル・エー（Smith,L.A.）、タラッセンコ・エル（Tarassenko,L）著，「癇癪発作の予測：非線形方法が適切であるか。（Prediction oｆ epileptic seizures:are nonlinear methods relevant.）」，（英国），ネイチャー・メディシン（Nature Medicine ），ネイチャーパブリッシンググループ（Nature Publishing Group ），２００３年，９巻，ｐ．２４１－２４２ ロベルト・ピー・ビー（Roberto,P.B.）、エリセオ・ジー（Eliseo, G.）、ジョセフ・エフ・シー（Joseｆ,C.），「物流回帰の変化点推定のための転移モデル（Transition models for change-point estimation in logistic regression. ）」，（米国），医学における統計（Statistics in Medicine），ワイリーブラックウェル（Wiley-Blackwell ），２００３年，２２巻，ｐ．１１４１－１１６２ ペック・エス（Paek,S.）等著，「音響神経腫に対するガンマナイフ手術後、聴覚保存（Hearing preservation after gamma knife stereotactic radiosurgery of vestibular schwannoma.）」，（米国），キャンサー（Cancer），ワイリーブラックウェル（Wiley-Blackwell ），２００５年，１０４０巻，ｐ．５８０－５９０ リウ・ジェイ・ケイ（Liu,J.K.）、ロビット・アール・エル（Rovit,R.L.）、クッドウェル・ダブリュー・ティー（Couldwell,W.T.），「脳下垂体卒中（Pituitary Apoplexy）」，（米国），セミナーズ・イン・ニューロサージェリー（Seminars in neurosurgery），ティーメ（Thieme）２００１年，１２巻，ｐ．３１５－３２０ タナカ・ジー（Tanaka,G. ）,ツモト・ケイ（Tsumoto,K.）,ツジ・エス（Tsuji,S.），アイハラ・ケイ（Aihara,K. ）著，「前立腺癌に対する間歇的なホルモン療法のハイブリッドシステムモデルの分岐点分析。（Bifurcation analysis on a hybrid systems model oｆintermittent hormonal therapy ｆor prostate cancer.）」，（米国），フィジカル・レビュー（Physical Review ），アメリカ物理学会，２００８年，２３７巻，ｐ．２６１６－２６２７ 陳洛南（Luonan Chen ），劉鋭（Rui Liu ），劉治平（Zhi-Ping Liu），李美儀（Meiyi Li），合原一幸（Kazuyuki Aihara ）著，「動的ネットワークバイオマーカーによる複雑な病気の突然の悪化に対する早期予兆信号の検出（Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers. ）」，サイエンティフィックリポート（SCIENTIFIC REPORTS），２０１２年３月２９日，インターネット＜URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/srep/abstracts/35129＞
　このように疾病に関する早期発見および早期治療に有効な疾病前状態に対しては、様々な検出方法の提案が社会的に求められている。なお、非特許文献７に示す動的ネットワークバイオマーカー（ＤＮＢ：Dynamical Network Biomarker ）の検出方法では、生体サンプルから測定した遺伝子等のデータに含まれるノイズの影響によって、検出精度が低下することがある。また、大量なハイスループットデータから、ＤＮＢとなる条件を満たすＤＮＢの候補を検出するため、膨大な計算量が必要となる。
　本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、遷移状態において、着目する因子および該因子に動的に直接接続する接続因子の状態変化をローカルネットワークエントロピーとして捉え、ローカルネットワークエントロピーに基づいて疾病状態へ遷移する前の疾病前状態を検出する。これにより、新たな方法で疾病前状態を検出することが可能な検出装置、検出方法及び検出プログラムを提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために、本発明に係る検出装置は、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置であって、前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出手段と、前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算手段と、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出手段とを備えることを特徴とする。
　上記特徴を有する検出装置では、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、統計力学的に計算した微視的エントロピーに基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援することができる。
　また、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の選択基準を超える場合に、当該微視的エントロピーに係る因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として選択する選択手段を更に備え、前記検出手段は、前記選択手段が選択した因子項目に係る微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出することを特徴とする。
　したがって、計算の対象となる因子項目を絞り込むことができるので、ノイズの混入を低減して検出精度を向上させることが可能であり、しかも、計算量を低減することができるので、処理負荷の軽減および計算の高速化を実現することができる。
　また、前記微視的計算手段にて計算した因子項目毎の微視的エントロピーに基づいて、選出した因子項目全体の代表値となる巨視的エントロピーを統計的に計算する巨視的計算手段を更に備え、前記検出手段は、前記巨視的計算手段により計算した巨視的エントロピーの減少の程度が第１の検出基準を超える場合であって、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が第２の検出基準を超えるときに、状態遷移の予兆として検出することを特徴とする。
　したがって、巨視的エントロピーに基づきシステム全体が不安定となる状態を検出することができる。
　また、前記因子項目間の相互作用を記録したデータベースにアクセスする手段を更に備え、前記微視的計算手段は、前記データベースに記録されている因子項目間の相互作用に基づいて、因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークを導出する手段を含むことを特徴とする。
　したがって、因子項目の関係に基づくネットワークを構築することができる。
　また、前記微視的計算手段は、各因子項目について、隣接する他の全ての因子項目に係る測定データの状態変化の分布を示す確率密度関数に基づく測定データの確率と該確率の対数との積の総和に基づいて、微視的エントロピーを計算することを特徴とする。
　したがって、統計力学および情報理論上のエントロピーをネットワークのエントロピーに拡張して用いることができる。
　また、前記微視的計算手段は、因子項目毎に、以前の摂動に基づいて決定される閾値に対する変化の大小により測定データを２値化し、２値化した測定データが多変量正規分布に従うとして確率密度関数を計算し、計算した確率密度関数を重積分した遷移確率に基づいて定常分布となる前記測定データの確率を計算することを特徴とする。
　したがって、因子項目の大きな変化に基づいてネットワークのエントロピーを計算することができる。
　また、前記各因子項目のそれぞれの測定データが、有意性をもって経時的に変化しているか否かを検定する差次検定手段を更に備え、前記選出手段は、経時的変化に有意性があると検定された因子項目を選出することを特徴とする。
　したがって、著しい変化を示した因子項目を選出することができる。
　また、前記因子項目は、遺伝子に関する測定項目、タンパク質に関する測定項目又は代謝物に関する測定項目であることを特徴とする。
　したがって、因子項目を遺伝子、タンパク質、または代謝物とすることによって、生体内の生物学的変化を定量的に把握することができる。
　本発明に係る検出方法は、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置を用いた検出方法であって、前記検出装置は、前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップとを実行することを特徴とする。
　上記特徴を有する検出方法では、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、統計力学的に計算した微視的エントロピーに基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援することができる。
　本発明に係る検出プログラムは、コンピュータに、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援させる検出プログラムであって、コンピュータに、前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップとを実行させることを特徴とする。
　上記特徴を有する検出プログラムをコンピュータにて実行することにより、コンピュータが検出装置として動作するので、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、統計力学的に計算した微視的エントロピーに基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援することができる。
　本発明によれば、生体サンプルを診断対象から採取し、採取した生体サンプルに対する測定により得られる複数の因子項目の測定データに基づいて、生体の状態を複数の因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークについて、統計力学的に微視的なエントロピーを計算する。そして、計算したエントロピーの時系列変化に基づいて、生体の状態遷移の予兆の検出を支援する。これにより、疾病前状態の検出する方法を新たに提案して、疾病に関する早期発見および早期治療を実現することが可能である等、優れた効果を奏する。
図１は、疾病の進行プロセスを説明する模式図である。 図２は、ＳＮＥとＤＮＢとの関係を示す図表である。 図３は、疾病の進行プロセスにおけるＤＮＢとＳＮＥの特性を例示する模式図である。 図４は、実施の形態におけるＤＮＢの検出方法の一例を示すフローチャートである。 図５は、実施の形態における差次的生体分子の選出処理の一例を示すフローチャートである。 図６は、実施の形態におけるローカルネットワークのＳＮＥ計算処理の一例を示すフローチャートである。 図７は、実施の形態におけるバイオマーカー候補の選択処理の一例を示すフローチャートである。 図８は、本発明に係る検出装置の構成例を示すブロック図である。 図９は、本発明に係る検出装置による生体の状態遷移の検出処理の一例を示すフローチャートである。
＜基本理論＞
　本発明の発明者らは、１つのサンプルから多数（例えば、数千個）のデータ、即ち高次元データを得ることが可能なゲノムハイスループットテクノロジーを利用して、分岐理論に基づいて、複雑疾病の時間発展の数理モデルを構築し、分子ネットワークレベルにおける疾病悪化の進行メカニズムの研究を行った。その結果、疾病前状態において、状態遷移発生前の直前分岐（突然悪化）状態を検出することができる動的ネットワークバイオマーカー（ＤＮＢ：Dynamical Network Biomarker ）の存在を解明した。当該動的ネットワークバイオマーカーを疾病前状態の警告信号として利用すれば、疾病モデルが不要で、数少ないサンプルだけで複雑疾病の早期診断を実現することができる。
　通常、疾病の進行プロセスに係るシステム（以下、システム（１）という）は、下記の式（１）で表すことができる。
　　Ｚ（ｋ＋１）＝ｆ（Ｚ（ｋ）；Ｐ）　　　…式（１）
　式（１）において、Ｚ（ｋ）＝（ｚ1 （ｋ），... ，ｚn （ｋ））は、時刻ｋ（ｋ＝０，１，... ）で観測されたシステム（１）の動的状態を表す変数であり、タンパク質発現量、遺伝子発現量、代謝物発現量等の情報とすることができる。詳細には、タンパク質、遺伝子等の分子に係る濃度、個数等の情報である。Ｐは、システム（１）の状態遷移を駆動する緩やかに変化するパラメータであり、例えば、ＳＢＰ，ＣＮＶ等の遺伝的要因、メチル化、アセチル化等の非遺伝的要因等の情報とすることができる。ｆ＝（ｆ1 ，... ，ｆn ）はＺ（ｋ）の非線形関数である。
　正常状態、疾病状態はそれぞれ、状態方程式Ｚ（ｋ＋１）＝ｆ（Ｚ（ｋ）；Ｐ）の不動点アトラクタで表すことができる。複雑疾病の進行プロセスは、非常に複雑な動的特性を有するため、関数ｆは、数千個の変数を有する非線形関数である。しかも、システム（１）を駆動するパラメータＰの要素は特定し難いものである。そのため、正常状態および疾病状態のシステムモデルを構築し解析することは大変困難である。
　ところで、システム（１）には、次の（Ａ１）～（Ａ３）に示す特性を有する不動点が存在する。
（Ａ１）　Ｚ* は、システム（１）の不動点とすれば、Ｚ* ＝ｆ（Ｚ* ；Ｐ）、
（Ａ２）　Ｐｃをシステムが分岐する閾値とすれば、Ｐ＝Ｐｃの時、ヤコビ行列∂ｆ（Ｚ；Ｐｃ）／∂Ｚ|Ｚ＝Ｚ* の１つの実数固有値又は１対の複素共役の固有値の絶対値が１になる、
（Ａ３）　Ｐ≠Ｐｃの時、一般的に、システム（１）の固有値の絶対値は１ではない。
　本願発明者らは、上記特性から、システム（１）が状態遷移点近くになると、次のような特異な特性が現れることを理論的に解明した。即ち、システム（１）が状態遷移点近くなると、システム（１）の各変数ｚ1 ，... ，ｚn のそれぞれをノードとして構成したネットワーク（１）において、一部のノードからなる支配グループ（サブネットワーク）が現れる。状態遷移点近くで現れる支配グループは、理想的には、次の（Ｂ１）～（Ｂ３）に示す特異な特性を有する。
（Ｂ１）　ｚi とｚj は支配グループに属するノードである場合、
　ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）→±１；
　ＳＤ（ｚi ）→∞；
　ＳＤ（ｚj ）→∞．
（Ｂ２）　ｚi は支配グループに属するノードであるが、ｚj は支配グループに属するノードではない場合、
　ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）→０；
　ＳＤ（ｚi ）→∞；
　ＳＤ（ｚj ）→有界値．
（Ｂ３）　ｚi とｚj は支配グループに属するノードではない場合
　ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）→α、α∈（-１，１）；
　ＳＤ（ｚi ）→有界値；
　ＳＤ（ｚj ）→有界値．
　ここで、ＰＣＣ（ｚi ，ｚj ）はｚi とｚj との間のピアソン相関係数であり、ＳＤ（ｚi ）、ＳＤ（ｚj ）はｚi とｚj との標準偏差である。
　即ち、ネットワーク（１）において、上記特異な特性（Ｂ１）～（Ｂ３）を有する支配グループの出現は、システム（１）が臨界遷移状態（疾病前状態）に在ることの兆候として捉えることができる。したがって、当該支配グループを検出することにより、システム（１）の状態遷移の予兆を検出することができる。即ち、当該支配グループを状態遷移、即ち、疾病悪化直前の疾病前状態を示す警告信号とすることができる。即ち、システム（１）がいくら複雑であっても、また駆動パラメータ要素が不明であっても、警告信号となる支配グループだけを検出すれば、システム（１）の数理モデルを直接扱うことなく、疾病前状態であることを特定することができる。疾病前状態であることを特定することにより、疾病に対する事前対策および早期治療を実現することが可能となる。非特許文献７として示したように、本願発明者らは、当該疾病前状態を示す警告信号となる当該支配グループを、動的ネットワークバイオマーカー（以下、ＤＮＢと略称する）と称している。非特許文献７にて開示したＤＮＢとは、特定のタイミングでのみ実効的な結合を生じる論理的な動的結合関係を示すネットワークを、バイオマーカーとして用いるものである。
　以上のように、ＤＮＢは、特異な特性（Ｂ１）～（Ｂ３）を有する支配グループであって、複数のノードからなるサブネットワークとして、システム（１）が疾病前状態に在るときに、ネットワーク（１）に現れるものである。ネットワーク（１）において、各ノード（ｚ1 ，... ，ｚn ）を、遺伝子、タンパク質、代謝物等の生体分子について測定の対象となる因子項目とすれば、ＤＮＢは、上記特異な特性（Ｂ１）～（Ｂ３）を満たした一部の生体分子に係る因子項目からなるグループ（サブネットワーク）である。
　上記の特異な特性（Ｂ１）～（Ｂ３）を直接利用して、ＤＮＢとなる候補を検出する手法は非特許文献７に既に開示されている。当該手法によれば、生体サンプルから疾病状態に遷移することを警告するＤＮＢを検出することができる。しかしながら、測定データにノイズが含まれている場合、検出精度が悪化する。また、大量な測定データから上記条件（Ｂ１）～（Ｂ３）を満たすＤＮＢを検出する必要があるため、計算量が膨大であり、検出効率が高くない。
　それに対して、本願発明者らは、ＤＮＢを精度高くかつ効率よく検出することができる、遷移状態に基づくローカルネットワークエントロピーを用いた疾病前状態の検出方法を提案した。次に、当該方法について具体的に説明する。以降に説明にするローカルネットワークエントロピーとは、特定のタイミングでのみ実効的な結合を生じる論理的な動的結合関係を示すネットワークにおいて、その一つのノードに着目して統計力学的に計算する微視的エントロピーである。なお、本願では、更にローカルネットワークエントロピーからネットワーク全体の巨視的エントロピーの計算をも行っている。
<遷移状態に基づくローカルネットワークエントロピー>
　上述したシステム（１）の動的振る舞いは、分岐点近傍では下記の式（２）として近似的に表すことができる。
　Ｚ（ｔ＋１）＝Ａ（Ｐ）Ｚ（ｔ）＋ε（ｔ）　　　…式（２）
　式（２）において、ε（ｔ）はガウスノイズであり、Ｐはシステム（１）の非線形関数ｆのヤコビアン行列Ａを制御するパラメータベクトルである。そして、Ｚの変化量をΔｚi （ｔ）＝ｚi （ｔ）－ｚi （ｔ－１）と記すと（ｉ＝１，２，... ，ｎ）、分岐理論および中心多様体理論に基づいて、次の（Ｃ１）および（Ｃ２）の結論を証明することができる。
（Ｃ１）　Ｐが状態遷移点または分岐点の近辺に存在しない場合、
　任意のノードｉ，ｊ（ｉ＝ｊの場合を含む）に関し、Δｚi （ｔ＋Ｔ）はΔｚi （ｔ）から統計的に独立である（ｉ，ｊ＝１，２，．．．，ｎ）。
（Ｃ２）　Ｐが状態遷移点または分岐点の近辺に存在する場合、
　・ノードｉとｊとがいずれも支配グループまたはＤＮＢに存在するとき、Δｚi （ｔ＋Ｔ）とΔｚj （ｔ）との間の相関は高くなる。
　・ノードｉとｊとがいずれも支配グループまたはＤＮＢに存在しないとき、Δｚi （ｔ＋Ｔ）はΔｚj （ｔ）から統計的に独立である。
　上記結論（Ｃ１）および（Ｃ２）に基づき、本願発明者らは遷移状態に着目して、ローカルネットワークエントロピー（以下、必要に応じてＳＮＥ（State-transition-based local network entropy）と称する。）を用いてＤＮＢをより高精度に、かつ効率良く検出する方法を見いだした。以下に、遷移状態に基づくＳＮＥの概念およびＳＮＥとＤＮＢとの関係について説明する。
　・遷移状態（transition states ）について
　時刻ｔにおける任意の変数ｚi に対して、式（３）および式（４）として示す次の条件を満たすｘi （ｔ）にて遷移状態を示すものとする。
　|ｚi （ｔ）－ｚi （ｔ－１）|＞ｄi であれば、ｘi （ｔ）＝１　　…式（３）
　|ｚi （ｔ）－ｚi （ｔ－１）|≦ｄi であれば、ｘi （ｔ）＝０　　…式（４）
　式（３）および式（４）において、ｄi は時刻ｔでノードｉの変化が大きいか否かを決める閾値である。本発明において、Ｘ（ｔ）＝（ｘ1（ｔ），... ，ｘn（ｔ））を、時刻ｔにおけるシステム（１）の「遷移状態」と定義する。上記したＤＮＢの特異な特性および結論（Ｃ１）および（Ｃ２）から、次の（Ｄ１）および（Ｄ２）の遷移状態の特性を導くことができる。
（Ｄ１）　ノードｉとノードｊとが支配グループまたはＤＮＢに属するノードである場合、遷移状態ｘi （ｔ＋Ｔ）とｘi （ｔ）との間の相関が急激に増加し、しかも
　　ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝１|ｘj （ｔ）＝γ）→１
　　ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝０|ｘj （ｔ）＝γ）→０
　ここで、γ∈｛０,１｝、ｐは遷移確率である。
（Ｄ２）　ノードｉとノードｊとがいずれも支配グループまたはＤＮＢに属するノードではない場合、遷移状態ｘi （ｔ＋Ｔ）が統計的にｘj （ｔ）から独立であり、しかも
　　ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝γi |ｘj （ｔ）＝γj）＝ｐ（ｘi （ｔ＋Ｔ）＝γi ）→α
　ここで、γi ，γj ∈｛０,１｝、α∈（０，１）である。
　なお、システムが正常状態であれば外乱から速やかに回復できるが、疾病前状態では小さな外乱にも敏感になっているため、上記閾値ｄi は正常状態の「小さな変化」と疾病前状態の「大きな変化」とを区別できるように設定しなければならない。ここでは、システムが正常状態（ｔ＝ｔ0 ）において、各ノードｋで、ｐ（|ｚk （ｔ0 ）|＞ｄk ）＝αとし、各閾値ｄを下記の式（５）のように設定する。式（５）により設定される各閾値ｄによって、以前の状態ｚi （ｔ－１）から判別の対象となる時点の状態ｚi （ｔ）までの間に大きな変化又は状態遷移が生じているか否かを判別することになる。なお、式（５）において、ｉ1 ，ｉ2 ，... ，ｉm は、ノードｉとリンクするｍ個の隣接ノードを示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　例えば、正常状態の時期に採取したサンプルに基づいて、正常状態における摂動に対しては、α＝０．５となるように、各閾値ｄi を設定する。
　・ローカルネットワークについて
　ノードｉがｍ個のノードとリンクを有する、即ち、ノードｉがｍ個の隣接ノード（ｉ1 ，ｉ2 ，... ，ｉm ）を有する場合、ノードｉを中心とするネットワークをローカルネットワークと定義する。この場合、ノードｉを中心とするローカルネットワークの時刻ｔにおける遷移状態は、Ｘi （ｔ）＝（Ｘi （ｔ），Ｘi1（ｔ），... ，Ｘim（ｔ））となる。以下、数式を簡潔化するために、「ｉ」を省いて、Ｘi （ｔ）をＸ（ｔ）と記述する。
　各ノードｉの接続関係は、ノード間の相互作用に基づいて設定される。例えば、ノードとしてタンパク質を用いる場合、タンパク質間の相互作用を示したＰＰＩ（Protein-Protein Interaction ）等のデータベースに記録されている情報を用いることができる。このようなデータベースは、例えば、ＢｉｏＧｒｉｄ（www.thebiogrid.org）、ＴＲＥＤ（www.rulai.cshl.edu/cgi-bin/TRED/）、ＫＥＧＧ（www.gnome.jp/kegg ）、ＨＰＲＤ（www.hprd.org）等のウェブページから入手することも可能である。タンパク質をノードとして用いる場合、タンパク質間の相互作用を示したＰＰＩ等のデータベースに基づいて、隣接ノード並びに隣接ノードに基づくローカルネットワークおよび全体のネットワークが設定されるが、他の因子をノードとする場合、該当する因子に関するデータベースを用いることになる。
　当該時刻ｔにおける遷移状態Ｘ（ｔ）に基づく次の時刻ｔ+１における遷移状態は、２m+1通りの可能性がある。これらの可能な遷移状態はそれぞれ確率事象であり、｛Ａu ｝u=1,2,...,2 m+1 を用いて下記の式（６）として示すことができる。
　Ａｕ＝｛ｘi ＝γ0 ,ｘi1＝γ1 ,...,ｘim＝γm ｝　　　…式（６）
　　但し、γ1 ∈｛０,１｝、ｌ∈｛０，１，２，… ，ｍ｝
　したがって、ローカルネットワークにおいて、離散確率過程は、下記の式（７）となる。
　｛Ｘ（ｔ＋ｉ）｝i=0,1,...＝｛Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ＋１），... ，Ｘ（ｔ＋ｉ），．．． ｝
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…式（７）
　但し、Ｘ（ｔ＋ｉ）＝Ａｕ，ｕ∈｛１，２，．．． ，２m+1 ｝。
　即ち、システム（１）が正常状態または疾病前状態である場合、当該離散確率過程は、マルコフ過程（stochastic Markov process ）であり、マルコフマトリックスＰ＝（ｐu,v ）で定義することができる。それによって、状態ｕから状態ｖへの遷移レートを下記の式（８）として示すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
．ローカルネットワークエントロピーについて
　一定期間において、上述したローカルネットワークの状態遷移マトリックスが定常であり、変化しないと仮定する。ｐu,v （ｔ）は状態遷移マトリックスにおけるu行目v列目の要素であり、任意の２つの可能な状態Ａu とＡv との間の遷移確率である。したがって、特定な期間（正常状態または疾病前状態）において、下記の式（９）で示す確率過程は定常マルコフ過程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　そして、下記の式（１０）を満たす定常分布π＝（π1 ，… ，π2 m+1 ）が存在する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　それによって、下記の式（１１）で示すローカルネットワークエントロピーを定義することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　式（１１）において、インデックス「ｉ」はローカルネットワークの中心ノードｉを示し、Ｘはローカルネットワークの状態遷移過程Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ＋１），... ，Ｘ（ｔ＋Ｔ）を示す。式（１１）として示したローカルネットワークエントロピーは、統計力学的な微視的エントロピーを拡張した概念である。
　以下、上記ローカルネットワークエントロピーをＳＮＥと称する。上述したように、一定な期間において、確率過程式Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ＋１），... はマルコフ過程であるため、マルコフ連鎖の性質などから、下記の式（１２）が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　そのため、ＳＮＥは条件付きエントロピーであり、状態遷移に依存する平均遷移エントロピーと言うことができる。従って、下記の式（１３）で表すことができる。
　Ｈi （ｔ）
　　＝Ｈ（Ｘ（ｔ）|Ｘ（ｔ－１））＝Ｈ（Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ－１））－Ｈ（Ｘ（ｔ－１））
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…式（１３）
　また、ＳＮＥは以下の（Ｅ１）～（Ｅ３）に示す性質を有する。
　（Ｅ１）　システム（１）が正常状態または疾病状態である場合、システム（１）は小さな外乱に対して安定であるため、Ｘ（ｔ）とＸ（ｔ－１）とはほぼ独立である。
　従って、
　Ｈ（Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ－１））≒Ｈ（Ｘ（ｔ））＋Ｈ（Ｘ（ｔ－１））＞０となるため、
　Ｈi （ｔ）≒Ｈ（Ｘ（ｔ））となり、ＳＮＥの値が大きく減少することがない。
　（Ｅ２）　システム（１）が疾病前状態である場合、システム（１）は小さな外乱に対して不安定であることから、Ｘ（ｔ）とＸ（ｔ－１）とは強く相関する。
　従って、
　Ｈ（Ｘ（ｔ），Ｘ（ｔ－１））≒Ｈ（Ｘ（ｔ－１））となるため、
　Ｈi （ｔ）≒０となり、Ｈi （ｔ）が急激に減少する。
　（Ｅ３）　各ローカルネットワークのＳＮＥの平均値を全体のネットワークのＳＮＥとすることができる。即ち、下記の式（１４）に示すように、ｎ個のノードを有するネットワーク全体のＳＮＥであるＨ（ｔ）は、各ノードを中心とするローカルネットワークのＳＮＥであるＨi （ｔ）の平均値とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　式（１４）として示したネットワーク全体のＳＮＥは、統計力学的な巨視的エントロピーを拡張した概念である。
　以上のように定義されるＳＮＥと、疾病前状態を検出することができる他の方法としてのＤＮＢとの関係について説明する。本願において、ネットワークにおけるノードは、ＤＮＢに係る自ノードおよび他のノードとの関係から以下の４つのタイプに分類することができる。
・タイプ１（ＤＮＢコアノード）：それ自体がＤＮＢノードであり、それとリンクしているノードもすべてＤＮＢノードであるノードを「ＤＮＢコアノード」と定義する。
・タイプ２（ＤＮＢ境界ノード）：それ自体がＤＮＢノードであるが、それとリンクしているノードの中に、少なくとも１つはＤＮＢノードではないノードを含むノードを「ＤＮＢ境界ノード」と定義する。
・タイプ３（非ＤＮＢコアノード）：それ自体はＤＮＢノードではないが、少なくとも１つのＤＮＢとリンクしているノードを「非ＤＮＢコアノード」と定義する。
・タイプ４（非ＤＮＢ境界ノード）：それ自体はＤＮＢノードではなく、ＤＮＢノードともリンクしていないノードを「非ＤＮＢ境界ノード」と定義する。
　一方、システムが正常状態におけるＳＮＥをＨnor （Ｘ）と記し、疾病前状態におけるＳＮＥをＨpre （Ｘ）と記すと、それぞれを下記の式（１５）および式（１６）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　図２は、ＳＮＥとＤＮＢとの関係を示す図表である。図２は、上記関係式およびＤＮＢの特性に基づいて証明されるＳＮＥとＤＮＢとの間の関係を、タイプ毎に、ノードの種類、中心ノードの状態遷移およびローカルＳＮＥの状態を対応付けて示している。
　図２において、βは、β∈（０，１）となる定数である。即ち、中心ノードがタイプ１のＤＮＢコアノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は１に近い値であり、ＳＮＥは急激に０まで減少する。中心ノードがタイプ２のＤＮＢ境界ノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は１に近い値であり、ＳＮＥは減少する。中心ノードがタイプ３の非ＤＮＢコアノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は所定の定数βに近い値であり、ＳＮＥは減少する。中心ノードがタイプ４の非ＤＮＢ境界ノードであるローカルネットワークにおいて、中心ノードの状態遷移は所定の定数βに近い値であり、ＳＮＥはあまり変化しない。
　図３は、疾病の進行プロセスにおけるＤＮＢとＳＮＥとの特性を例示する模式図である。図３は、疾病の進行プロセスにおけるＤＮＢとＳＮＥとの特性を概念的に示している。図３には、遺伝子などを示すノードｚ１～ｚ６からなるネットワークが示されている。
　図３の（ａ）は正常状態、疾病前状態および疾病状態を示し、疾病前状態から正常状態へ回復することが可能であるが、疾病状態から疾病前状態へ回復することは困難であることを示している。
　図３の（ｂ）は正常状態におけるノードｚ１～ｚ６を丸印にて示しており、各ノードの標準偏差（丸印内の斜線の密度で表す）および各ノード間の相関係数を示している。
　図３の（ｃ）は疾病前状態におけるノードｚ１～ｚ６を示し、ｚ１～ｚ３の標準偏差が大きくなっており（丸印内の斜線の密度が密になっている）、互いの相関係数が高くなっている（リンクの線が太くなっている）が、他のノードとの間の相関係数が低減している（他のノードとつなぐ線が細くなっている）ことを示している。したがって、疾病前状態においてＤＮＢのメンバーであるｚ１～ｚ３が顕在化している。
　図３の（ｄ）は、疾病状態におけるノードｚ１～ｚ６を示しており、ノードｚ１～ｚ３の標準偏差は正常状態よりわずか大きくなっているが、各ノード間の相関係数が均等になっていることを示している。
　図３の（ｅ）は、従来のバイオマーカーによる診断方法を示している。図３の（ｅ）において、横軸は、特定のタンパク質の濃度等の従来のバイオマーカーの指標を示しており、左から右へ行くほど、濃度等の指標が高くなることを示している。図３の（ｅ）に示すように、状来のバイオマーカーによる診断方法では、疾病前状態において、丸印で示す正常サンプルと、星印で示す疾病前サンプルとを明確に区別することはできない。
　図３の（ｆ）は、ＳＮＥを指標として用い、図３の（ｅ）に示したサンプルを再配置した例を示しており、右から左へ行くほど、ＳＮＥが低くなり、指標としての警告の程度が高まっていることを示す。図３の（ｆ）に示すように、ＳＮＥを用いて、丸印で示す正常サンプルと、星印で示す疾病前サンプルとは明確に分離されている。従って、ＳＮＥを指標として用いることにより、疾病前状態を検出することが可能となる。
　図３の（ｇ）は、疾病進行プロセスにおけるネットワークの平均ＳＮＥの値の変化を、横軸に時間をとり、縦軸にＳＮＥの値をとったグラフとして示している。正常状態および疾病状態において、ＳＮＥの値が高く、システムが高いロバスト性を有することを示しており、それに対して、疾病前状態では、ＳＮＥの値が急激に減少し、システムのロバスト性が低くなっていることを示している。
＜ＳＮＥによる疾病前状態の検出＞
　上述したように、システムが状態遷移点近傍、即ち疾病前状態になると、ＤＮＢノードからなる支配グループが現れ、システムを正常状態から疾病状態へ引き込む。上記図２の図表に記載したＳＮＥとＤＮＢとの関係を利用して、各サンプリング時刻ｔにおいて、ネットワーク全体における各ノードiを中心ノードとするローカルネットワークのＳＮＥをそれぞれ計算すれば、ＳＮＥの値が急激に減少するノードをＤＮＢノードとして検出することができる。さらに、算出した各ローカルネットワークのＳＮＥから、ネットワーク全体の平均ＳＮＥを計算し、その値が急激に減少した場合、多数のＤＮＢノードが存在し、ＤＮＢノードからなる支配グループが現れていることを意味するため、システムが疾病前状態にあると判断することができる。また、図２の図表に示したように、タイプ１～４のノードにおいて、ＳＮＥの値が増加することがない。そのため、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算において、値が減少したローカルネットワークのＳＮＥのみを使用すれば、ノイズの混入を防止することができるため、検出の精度の向上を見込むことができ、しかも、計算量を低減することができるため、計算の効率を向上することができる。
＜ＤＮＢの検出方法＞
　次に、前述の理論に基づいて、ＳＮＥにより疾病前状態を検出する具体的な方法について説明する。図４は、実施の形態における疾病前状態の検出方法の一例を示すフローチャートである。本発明の検出方法においては、先ず、生体に関する測定により測定データを得ることが必要である。ＤＮＡチップなどのハイスループット技術を利用すれば、１つの生体サンプルから２万個以上の遺伝子の発現量を測定することができる。統計的に分析するために、本発明において、測定対象から複数の生体サンプルを異なる時刻で採取し、採取した生体サンプルを測定して得られた測定データを集計して統計データを取得する。本発明におけるＤＮＢの検出方法は、主に、図４に示すように、ハイスループットデータの取得処理（ｓ１）と、差次的生体分子の選出処理（ｓ２）と、ローカルネットワークのＳＮＥの計算処理（ｓ３）と、バイオマーカーの候補の選択処理（ｓ４）と、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算処理（ｓ５）と、疾病前状態であるか否かを判定し、検出する検出処理（ｓ６）とを含む。次に、これらの各処理について詳細に説明する。
　ステップｓ１のハイスループットデータの取得処理は、検出対象となるサンプルをケースサンプルとし、参照用サンプルをコントロールサンプルとし、各サンプルから、それぞれのハイスループット生理学的データ、即ち、生体分子の発現量の測定データ（例えば、マイクロアレイデータ）を取得する処理である。参照用サンプルとは、検査の対象となる患者から事前に採取したサンプル、採取時に最初に採取したサンプル等のサンプルであり、測定装置の校正等の目的を有するコントロールサンプルとして用いられる。コントロールサンプルは、必ずしも必要ではないが、誤差要因を排除し、測定の信頼性を向上させるために有用である。
　ステップｓ２の差次的生体分子の選出処理は、発現量に著しい変化を示した生体分子を選択する処理である。図５は、実施の形態における差次的生体分子の選出処理の一例を示すフローチャートである。図５は、図４に示したステップｓ２の差次的生体分子の生体処理を詳細に示したものである。
　図５に示すように、まず、ｎ個のケースサンプルからそれぞれ測定したハイスループットデータ（生体分子の発現量）に基づく統計データをＤ１ｃとし、コントロールサンプルから測定したデータをＤｒとする（ｓ２１）。次に、各ケースサンプル生体分子Ｄ１ｃに対して、ｔ検定を行い、コントロールサンプルのハイスループットデータＤｒに比べて発現量に著しい変化を示した生体分子Ｄ２ｃを選出する（ｓ２２）。ステップｓ２２では、発現量に著しい変化を示した生体分子Ｄ２ｃを選出する方法として、ｔ検定を例示しているが、特に手法を限定するものではない。例えば、Ｕ検定等の他の検定方法を適用することも可能であり、このようなノンパラメトリック手法による検定は、母集団となるＤ１ｃが正規分布に従わない場合に、特に有効である。また、ｔ検定をする場合においても、有意水準αの値は、０．０５、０．０１等の値を適宜設定することができる。
　次に、誤発現率ＦＤＲを用いて、各ケースサンプル生体分子Ｄ２ｃに対して、複数の比較（multiple comparisons）又は複数のｔ検定を補正し、補正後の各ケースサンプル遺伝子又はタンパクデータＤ３ｃを選出する（ｓ２３）。次に、２倍変更方法（The two-fold change method）を用いて、補正後の各ケースサンプル遺伝子又はタンパクデータＤ３ｃから標準偏差ＳＤが比較的大きく変化するＤｃを差次的生体分子として選出する（ｓ２４）。ここで選出された差次的生体分子Ｄｃは、コントロールサンプルの生体分子Ｄｒに比べて、著しい差異を示すだけではなく、自らの平均値からも大きく逸脱している。ステップｓ２３においても、検定方法はｔ検定に限るものではない。
　次に、ローカルネットワークＳＮＥの計算（図４のステップｓ３）を行う。図６は、実施の形態におけるローカルネットワークのＳＮＥ計算処理の一例を示すフローチャートである。まず、ステップｓ２４にて選択した差次的生体分子Ｄｃに係る測定データを下記の式（１７）にて正規化する（ステップｓ３１）。なお、以降の計算においては、式（１７）にて正規化したデータを用いる。
　Ａ＝（Ｄcase－mean（Ｎcontrol ））／ＳＤ（Ｎcontrol ）　　　…式（１７）
　但し、Ｄcase：遺伝子、タンパク質の濃度等の測定データ
　　　　mean（Ｎcontrol ）：コントロールサンプルの平均値
　　　　ＳＤ（Ｎcontrol ）：コントロールサンプルの標準偏差
　そして、ステップｓ２４で選択した差次的生体分子Ｄｃの中のそれぞれの生体分子を中心ノードとしたローカルネットワークをＰＰＩ等のデータベースを用いて導出する（ステップｓ３２）
　また、選択されたＮ個の中心ノードのそれぞれについて閾値ｄ＝｛ｄ1 ，... ，ｄN ｝を決定する（ステップｓ３３）。ステップｓ３３で決定される各ノードの閾値ｄは、前述の式（３）および式（４）にて遷移状態を決定するための閾値であり、正常状態である時刻ｔ1 にて採取したサンプルに基づいて、正常状態における摂動に対し、各ノードｋで、ｐ（|ｚk （ｔ1 ）｜＞ｄk ）＝αとして規定されるαが例えば０．５となるように決定される。
　そして、導出した各ローカルネットワークについて、下記の式（１８）に示す確率密度関数ｆ（式（１８）の左辺を省略して表記）をそれぞれ計算する（ステップｓ３４）。なお、ステップｓ３４において、確率密度関数ｆは、正規化した測定データを、閾値ｄにて２値化したデータを用いて計算される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
　式（１８）は、ｋ個のノードを有するサンプルが多変量正規分布に従うと仮定して計算した確率密度関数ｆである。式（１８）において、Ｚ＝（ｚ1 ，... ，ｚN ）であり、各ローカルネットワークの各時刻ｔにおける平均値μ（ｔk ）＝（μ1 （ｔk ），... ，μN （ｔk ））である。また、Σμ（ｔk ）は、ローカルネットワークにおける共分散行列である。そして、式（１８）に示す確率密度関数ｆを、それぞれの積分領域で重積分することにより、下記の式（１９）に示すように、時刻ｔk における各ローカルネットワークの遷移確率ｐu,v （ｔk ）を計算する（ステップｓ３５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
　式（１９）において、Ｚ＝（ｚ1 ，... ，ｚN ）、Ｚ~ ＝（ｚ~ 1 ，... ，ｚ~ N ）、Ωu およびΩv は、それぞれ状態Ａu およびＡv における積分領域を示す（なおＺ~ はＺの上方に~ を付けるものである。）。式（１９）では、条件付き多変量正規分布またはガウシアンカーネル推定を用いて遷移確率ｐu,v （ｔk ）を求めている。さらに、遷移確率ｐu,v （ｔk ）から下記の式（２０）により、時刻ｔk における定常分布πv （ｔk ）を計算する（ステップｓ３６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
　そして、計算により得られた遷移確率ｐu,v （ｔk ）および定常分布πv （ｔk ）を用いて下記の式（２１）により、時刻ｔk における各ノードｉ（ｉ＝１，... ，Ｎ）を中心とする各ローカルネットワークのエントロピーＨ（ｔk ）を計算する（ステップｓ３７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
　次に、バイオマーカーの候補の選択（図４のステップｓ４）を行う。図７は、実施の形態におけるバイオマーカー候補の選択処理の一例を示すフローチャートである。バイオマーカーの候補の選択処理においては、ステップｓ３６の計算に基づき、正常状態である時刻ｔ－１から疾病前状態か否か判定の対象となる時刻ｔまでの間の時系列変化からＳＮＥの値が急激に０まで減少したローカルネットワークの中心ノードを求め、求めた中心ノードをＤＮＢのメンバーとして記憶する（ステップｓ４１）。さらに、ＳＮＥの値が減少したローカルネットワークのＳＮＥを「ＳＮＥグループ」のメンバーとして記憶する（ステップｓ４２）。ステップｓ４１～ｓ４２の処理は、ローカルネットワークのＳＮＥの減少の程度が所定の選択基準を超える場合に、当該ＳＮＥに係る因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として選択する処理である。なお、ステップｓ４１およびｓ４２の記憶は、後述する検出装置の記録部又は記憶部に対して行われる。
　次に、ネットワーク全体の平均ＳＮＥの計算（図４のステップｓ５）を行う。ステップｓ５では、各時刻において、上記ステップｓ４２にて記憶したＳＮＥグループのメンバーのＳＮＥのみを使って、ネットワーク全体の平均ＳＮＥを上記の式（１４）により計算する。ＳＮＥグループのメンバーのＳＮＥのみを使用することにより、ノイズの混入を防止して精度を向上させることが可能であり、しかも計算量を低減することが可能となる。
　そして、疾病前状態か否かの検出処理（図４のステップｓ６）を行う。具体的には、上記ステップｓ５で計算した各時刻でのネットワーク全体のＳＮＥの中に、所定の検出基準を超える程度に値が急激に減少したＳＮＥが存在するか否かを判断し、急激に減少したＳＮＥが存在する場合、ＳＮＥが減少した時刻で、システムが疾病前状態であると判定する。即ち、疾病前状態であることを検出する。他方、値が急激に減少したＳＮＥが存在しない場合、即ち、減少の程度が所定の検出基準を超えない程度である場合、システムが疾病前状態ではないと判定する。このようにして急激に減少したＳＮＥが存在する場合、医療診断において、疾病前状態である可能性が高い等の診断を下すことを支援し、更なる検査等の診断を行う上での契機とすることができる。
＜検出装置＞
　以上詳述したＳＮＥによる疾病前状態の検出方法は、コンピュータを用いた検出装置として本発明を具現化することができる。図８は、本発明に係る検出装置の構成例を示すブロック図である。図８に示す検出装置１は、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータに接続されるクライアントコンピュータ、その他各種コンピュータを用いて実現される。検出装置１は、制御部１０、記録部１１、記憶部１２、入力部１３、出力部１４、取得部１５、通信部１６等の各種機構を備えている。
　制御部１０は、ＣＰＵ（Central Processing Unit ）等の回路を用いて構成され、検出装置１全体を制御する機構である。
　記録部１１は、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）等の磁気記録機構、ＳＳＤ（Solid State Disk）等の不揮発性半導体記録機構等の不揮発性の補助記録機構である。記録部１１には、本発明に係る検出プログラム１１ａ等の各種プログラムおよびデータが記録されている。さらに、記録部１１には、疾病前状態の検出に用いられる因子項目間の関係を示した関係データベース１１ｂが記録されている。関係データベース１１ｂは、例えば、因子項目間の関係としてタンパク質間の相互作用を示したＰＰＩ等のデータベースが用いられる。制御部１０は、関係データベース１１ｂにアクセスし、記録されている各因子項目間の関係を読み取ることができる。
　記憶部１２は、ＳＤＲＡＭ（Synchronous Dynamic Random Access Memory）、ＳＲＡＭ（Static Random Access Memory）等の揮発性の主記憶機構である。
　入力部１３は、キーボード、マウス等のハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアを備える入力機構である。
　出力部１４は、モニタ、プリンタ等のハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアを備える出力機構である。
　取得部１５は、外部から各種データを取得する機構である。具体的には、ＬＡＮ（Local Area Network）等の内部通信網を介してデータを取り込むＬＡＮポート、測定機器に接続可能なパラレルケーブル等の専用線に接続するポート等の各種ハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアである。
　通信部１６は、インターネット等の外部通信網を介してデータを取り込むＬＡＮポート等の各種ハードウェア、およびドライバ等のソフトウェアである。なお、ＬＡＮポートを用いて取得部１５を構成する場合、取得部１５および通信部１６を共用することも可能である。また、通信部１６は、外部通信網を介して接続されるウェブサーバ等の外部記録装置に記録されている関係データベース１６ａから情報を取り込むことができる。即ち、制御部１０は、関係データベース１６ａにアクセスし、記録されている各因子項目間の関係を読み取ることができる。
　そして、記録部１１に記録されている検出プログラム１１ａを、記憶部１２に記憶し、制御部１０の制御に基づき実行することにより、コンピュータは、検出プログラム１１ａに係る各種手順を実行し、本発明の検出装置１として機能する。なお、便宜上、記録部１１および記憶部１２として区別しているが、両者とも各種情報の記録という同様の機能を有するものであり、装置の仕様、運用形態等に応じていずれの機構に記録させるかは、適宜決定することが可能である。
　図９は、本発明に係る検出装置１による生体の状態遷移の検出処理の一例を示すフローチャートである。本発明に係る検出装置１は、前述のＳＮＥによる疾病前状態の検出処理を実行するものである。検出装置１の制御部１０は、取得部１５により、生体に関する測定により得られた複数の因子項目についての測定データを取得する（Ｓｃ１）。ステップＳｃ１は、図４のステップｓ１として示したハイスループットデータの取得処理に対応する。なお、ここではコンピュータ処理の対象として表現するため、因子項目として表現しているが、ここでいう因子項目とは、前述のＤＮＢのノードとなり得る遺伝子に関する測定項目、タンパク質に関する測定項目、代謝物に関する測定項目等の測定項目を示している。
　制御部１０は、取得した因子項目のそれぞれの測定データが、有意性をもって経時的に変化しているか否かを検定し、検定した結果に基づいて差次的生体分子を選出する（Ｓｃ２）。ステップＳｃ２は、図４のステップｓ２として示した差次的生体分子の選出処理に対応する。
　したがって、ステップＳｃ２の処理は、制御部１０が、各因子項目の測定データ、並びに因子項目および時系列毎に予め設定されている参照データとの比較結果に基づいて、有意性に関する検定を行い（Ｓｃ２１）、経時変化に有意性があると検定された因子項目を選出する処理（Ｓｃ２２）を含む。即ち、図５に示した各種処理を実行する。なお、検出装置１が参照データとして処理するデータとは、コントロールサンプルであり、例えば、最初に取得したサンプルをコントロールサンプルとする等の設定に基づき、検出装置１は、当該サンプルに対して参照データとしての取り扱いを行う。
　制御部１０は、選出した因子項目の時系列変化の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーとして、ローカルネットワークのＳＮＥを計算する（Ｓｃ３）。ステップＳｃ３は、図４のステップｓ３として示したローカルネットワークのＳＮＥの計算処理に対応する。
　したがって、ステップＳｃ３の処理は、制御部１０が、関係データベース１１ｂ又は１６ａにアクセスし、記録されている因子項目間の相互作用に基づいて、因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークを導出する（Ｓｃ３１）。さらに、制御部１０は、因子項目毎に、以前の摂動に基づいて決定される閾値に対する変化の大小により測定データを２値化し（Ｓｃ３２）、２値化した測定データが多変量正規分布に従うとして確率密度関数を計算し（Ｓｃ３３）、計算した確率密度関数を重積分した遷移確率に基づいて定常分布となる測定データの確率を計算する（Ｓｃ３４）。そして、制御部１０は、各因子項目について、隣接する他の全ての因子項目に係る測定データの状態変化の分布を示す確率密度関数に基づく測定データの確率と該確率の対数との積の総和に基づいて、ローカルネットワークのＳＮＥを計算する（Ｓｃ３５）。即ち、図６に示した各種処理を実行する。
　制御部１０は、計算したローカルネットワークのＳＮＥの減少の程度が所定の判定基準を超える場合に、当該ローカルネットワークの中心となる因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として特定する（Ｓｃ４）。ステップＳｃ４は、図４のステップｓ３として示したローカルネットワークのＳＮＥ計算処理のうち、ステップｓ３３～ステップｓ３４の処理に対応する。
　したがって、ステップＳｃ４の処理は、制御部１０が、ローカルネットワークのＳＮＥの値が、急激に０まで減少した場合に、当該ローカルネットワークの中心となる因子項目をＤＮＢのメンバーとして記録部１１又は記憶部１２に記憶し（Ｓｃ４１）、更に、ＳＮＥの値が減少したローカルネットワークのＳＮＥを「ＳＮＥグループ」のメンバーとして記録部１１又は記憶部１２に記憶する（Ｓｃ４２）処理を含む。
　制御部１０は、因子項目毎の微視的エントロピーとして計算した各ＳＮＥに基づいて、選出した因子項目全体の代表値となる巨視的エントロピーを全体のＳＮＥとして統計的に計算する（Ｓｃ５）。ステップＳｃ５は、図４のステップｓ４として示したネットワーク全体の平均ＳＮＥを、前述の式（１４）を用いて計算する処理に対応する。
　そして、制御部１０は、ステップＳｃ４１にて記憶した因子項目およびステップＳｃ４２にて記憶したＳＮＥに基づいて、症状変化の予兆として、疾病前状態を検出する（Ｓｃ６）。ステップＳｃ６は、図４のステップｓ６の疾病前状態であるか否かの判定処理に対応する。
　したがって、ステップＳｃ６の処理は、制御部１０が、ステップＳｃ４で計算した各時刻でのネットワーク全体のＳＮＥの中に、値が急激に減少したＳＮＥが存在するか否かを判断し、急激に減少したＳＮＥが存在する場合、ＳＮＥが減少した時刻で、システムが疾病前状態であると判定し、他方、値が急激に減少したＳＮＥが存在しない場合、システムが疾病前状態ではないと判定する処理を含む。
　そして、制御部１０は、判定結果を含む検出結果を出力部１４から出力し、処理を終了する。また、医師は、出力された検出結果に基づき更なる検査、診察、診断、治療等の行為の要否を判断することができ、患者は、出力された検出結果に基づき自身の身体の状態を把握することが可能となる。
　前記実施の形態は、本発明の無数に存在する実施例の一部を開示したに過ぎず、疾病の種類、検出すべき目的等の様々な要因を加味して適宜設計変更することが可能である。特に、因子項目としては、生体に関する測定により得られた情報であれば、様々な測定データを用いることができる。例えば、前述の遺伝子、タンパク質、代謝物に関する測定データに限らず、ＣＴスキャン等の測定装置にて出力される体内画像に基づいて、各部位の様々な状況を数値化することにより、測定データとして用いることが可能である。
１　検出装置
１０　制御部
１１　記録部
１１ａ　検出プログラム
１１ｂ　関係データベース
１２　記憶部
１３　入力部
１４　出力部
１５　取得部
１６　通信部
１６ａ　関係データベース

Claims (10)

  1. 　生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置であって、
    　前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出手段と、
    　前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算手段と、
    　前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出手段と
    　を備えることを特徴とする検出装置。
  2. 　請求項１に記載の検出装置であって、
    　前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の選択基準を超える場合に、当該微視的エントロピーに係る因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として選択する選択手段を更に備え、
    　前記検出手段は、前記選択手段が選択した因子項目に係る微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する
    　ことを特徴とする検出装置。
  3. 　請求項１又は請求項２に記載の検出装置であって、
    　前記微視的計算手段にて計算した因子項目毎の微視的エントロピーに基づいて、選出した因子項目全体の代表値となる巨視的エントロピーを統計的に計算する巨視的計算手段を更に備え、
    　前記検出手段は、前記巨視的計算手段により計算した巨視的エントロピーの減少の程度が第１の検出基準を超える場合であって、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が第２の検出基準を超えるときに、状態遷移の予兆として検出する
    　ことを特徴とする検出装置。
  4. 　請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の検出装置であって、
    　前記因子項目間の相互作用を記録したデータベースにアクセスする手段を更に備え、
    　前記微視的計算手段は、前記データベースに記録されている因子項目間の相互作用に基づいて、因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークを導出する手段を含む
    　ことを特徴とする検出装置。
  5. 　請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の検出装置であって、
    　前記微視的計算手段は、
    　各因子項目について、隣接する他の全ての因子項目に係る測定データの状態変化の分布を示す確率密度関数に基づく測定データの確率と該確率の対数との積の総和に基づいて、微視的エントロピーを計算する
    　ことを特徴とする検出装置。
  6. 　請求項５に記載の検出装置であって、
    　前記微視的計算手段は、
    　因子項目毎に、以前の摂動に基づいて決定される閾値に対する変化の大小により測定データを２値化し、
    　２値化した測定データが多変量正規分布に従うとして確率密度関数を計算し、
    　計算した確率密度関数を重積分した遷移確率に基づいて定常分布となる前記測定データの確率を計算する
    　ことを特徴とする検出装置。
  7. 　請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の検出装置であって、
    　前記各因子項目のそれぞれの測定データが、有意性をもって経時的に変化しているか否かを検定する差次検定手段を更に備え、
    　前記選出手段は、経時的変化に有意性があると検定された因子項目を選出する
    　ことを特徴とする検出装置。
  8. 　請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の検出装置であって、
    　前記因子項目は、遺伝子に関する測定項目、タンパク質に関する測定項目又は代謝物に関する測定項目である
    　ことを特徴とする検出装置。
  9. 　生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置を用いた検出方法であって、
    　前記検出装置は、
    　前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、
    　前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、
    　前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップと
    　を実行することを特徴とする検出方法。
  10. 　コンピュータに、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援させる検出プログラムであって、
    　コンピュータに、
    　前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、
    　前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、
    　前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップと
    　を実行させることを特徴とする検出プログラム。
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