KR20230107219A - 엑스포솜 임상 적용을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

엑스포솜 임상 적용을 위한 시스템 및 방법 Download PDF

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KR20230107219A
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마니쉬 아로라
폴 커틴
크리스틴 오스틴
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이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이
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Abstract

복수의 피험자 중 각 피험자에 대한 복수의 해당 엑스포솜 특징을 포함하는 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터베이스, 및 복수의 피험자 중 적어도 하나의 피험자의 적어도 하나의 중재의 적어도 하나의 단계에 대한 중재 결과 정보에 대한 정보를 포함하는 중재 결과 데이터베이스를 포함하는 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템이 제공된다. 연관성 소프트웨어 모듈은 복수의 해당 엑스포솜 특징과 중재 결과 정보 사이의 연관성을 결정한다. 권장 소프트웨어 모듈은 복수의 해당 엑스포솜 특징, 중재 결과 정보, 및 복수의 해당 엑스포솜 특징과, 임상적 표현형 정보와, 적어도 하나의 피험자에 대한 중재 결과 정보 사이의 연관성에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 피험자에 대한 중재 권장 사항을 제공한다.

Description

엑스포솜 임상 적용을 위한 시스템 및 방법
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 30일에 출원된 "System and Methods for Screening Temporal Dynamics of Biological Disorders"이라는 명칭의 미국 임시 특허 출원 번호 제63/088,375호, 2020년 12월 4일자에 출원된 "Systems and Methods for Dynamic Immunohistochemistry Profiling of Biological Diseases and Disorders"이라는 명칭의 미국 임시 특허 출원 번호 제63/121,792호, 및 2021년 3월 23일자로 출원된 "Systems and Methods for Exposomic Clinical Applications"이라는 명칭의 미국 임시 특허 출원 번호 제63/164,964호의 이점을 주장하며, 그 각각은 본원에 참조로서 완전히 통합된다.
약 50%의 모든 약학적 3단계 중재(이에 제한되는 것은 아니나 임상 시험 및 기타 중재적 연구 설계를 포함함)는 치료제 투여로 인한 효능 부족 또는 부작용으로 인해 실패할 것이다. 높은 실패율에 대한 한 가지 가능한 설명은 개인마다 크게 다를 수 있는 인체의 난해하고 복잡한 생물학이다. 피상적인 선별 기준과 중재에 대한 참여자 자격만으로는 복잡한 인간 생물학의 복잡성을 포착할 수 없다.
따라서, 중재를 최적화하고, 표적화된 약학적 중재를 제공하고, 질병의 조기 개시를 예측하기 위해 보다 상세하게 환자를 선별하기 위한 시스템 및 방법에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
상업적 의약품의 중재 및 그 결과 투여를 위한 피험자의 선택 기준에 대한 표준은 범위가 제한된 데이터에 따라 달라진다. 체중, 성별, 만성 질환, 가족력 또는 심지어 혈액 채취와 같은 선택 기준은 의료계에서 황금 표준으로 널리 받아들여지고 있지만, 이러한 메타 데이터는 끊임없이 진화하는 개인의 고유하고 복잡한 생물학의 즉각적인 스냅샷일 뿐이다. 임상 메타데이터에 의한 개인의 이러한 대략적인 카테고리화 및 분류화로 인해, 유사한 임상 메타데이터를 가진 피험자 간의 가변성 뒤에 명확한 이해 또는 추론 없이 의약품 투여에 대한 바람직하지 않은 부작용 및 합병증이 존재한다. 현재의 모범 사례와 개발된 금 표준을 개선하기 위해, 개인을 선별하고 분류하기 위한 더 풍부하고 대표적인 데이터 세트를 향한 새로운 혁신이 이루어져야 한다.
본 개시는 엑스포솜(exposome) 생화학적 시그니처에 의해 피험자를 분석하고 분류할 수 있는 시스템 및 방법을 통해 이러한 요구를 해결한다. 엑스포솜 생화학적 시그니처 분석은 단일 모간, 치아 및 손톱 샘플로부터 비침습적 방식으로 50,000개 이상의 생화학적 시그니처를 분석할 수 있다. 본 발명의 이러한 시스템 및 분석 방법으로, 식이요법, 대기 오염, 심리적 스트레스, 살충제에 대한 노출, 산업용 화학 물질 등에 의해 유도된 피험자의 생화학의 미묘한 변화가 조사되어 표적 의약품의 양성 반응 및 결과와 관련될 수 있다.
엑스포솜 생화학적 시그니처 분석에 의해 생성된 방대한 데이터 세트에 외에, 엑스포솜 생화학적 시그니처 분석은 피험자의 수명에 걸쳐 상기 생화학적 시그니처의 시간적 변동에 대한 통찰력을 제공할 수도 있다. 이러한 접근법은 생명을 쇠약하게 하는 질병을 앓고 있는 개인을 선별하여 어떤 단일 또는 조합의 엑스포솜 생화학적 시그니처가 질병의 발전에 기여하는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 그런 다음 식별된 경로는 통계, 기계 학습 및/또는 인공 지능 예측 모델을 훈련하여 중재가 상당한 영향을 미칠 수 있는 단계에서 다른 건강한 피험자의 엑스포솜 생화학적 시그니처로부터 질병의 조기 발병을 예측하는 데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 발명의 양태들은 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템을 제공하며, 상기 시스템은, (a) 복수의 피험자에 대한 엑스포솜 특징을 포함하는 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터베이스(EDB); (b) 복수의 피험자에 대한 임상적 표현형 정보를 포함하는 임상 데이터베이스(CDB); (c) 적어도 하나의 중재의 적어도 하나의 단계에 대한 중재 결과 정보에 대한 정보를 포함하는 중재 결과 데이터베이스(IODB); 및 (d) 컴퓨터 프로세서로서, (i) EDB, CDB 및 IODB에 통신 가능하게 결합된 연관성 소프트웨어 모듈로서, 연관성 소프트웨어 모듈은 엑스포솜 특징, 임상적 표현형 정보 및 복수의 피험자 중 적어도 하나에 대한 중재 결과 정보 사이의 연관성을 결정하도록 프로그래밍되는, 상기 연관성 소프트웨어 모듈, 및 (ii) EDB, CDB 및 IODB에 통신 가능하게 결합된 권장 소프트웨어 모듈을 포함하는, 상기 컴퓨터 프로세서를 포함한다. 권장 소프트웨어는 모듈은 엑소포솜 특징, 임상적 표현형 정보, 중재 결과 정보, 및 엑스포솜 특징, 임상적 표현형 정보 및 복수의 피험자 중 적어도 하나에 대한 중재 결과 정보 사이의 연관성에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 피험자 중 적어도 한 명에 대한 중재 권장 사항을 제공하도록 프로그래밍된다.
일부 실시예들에서, 엑스포솜 특징은 적어도 10개, 적어도 100개, 적어도 1,000개 또는 적어도 10,000개의 별개의 엑스포솜 생화학적 시그니처를 포함한다. 일부 실시예들에서, 중재 결과 정보는 적어도 하나의 중재에 대한 비반응자, 부정 반응자 및 양성 반응자의 분류를 포함한다. 일부 실시예들에서, 중재 결과는 적어도 하나의 중재에 대한 하나 이상의 포함 기준 또는 제외 기준을 포함한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 특징은 다수의 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 얻는다. 일부 실시예들에서, 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 분석은 질량 분광법 측정, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 파괴 분광법, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합을 얻는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질량 분광법 측정은 하나 이상의 화학 물질의 측정을 포함한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합의 화학 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 특징은 복수의 피험자의 동적 시간적 생화학적 반응을 포함한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 정보는 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 질병 또는 장애와 연관된다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 암, 예를 들어 소아암, 폐암 등을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 소아암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 특징은 훈련된 통계, 기계 학습 및/또는 인공 지능 분류기를 사용하여 분석하여 질병 또는 장애와의 연관성을 결정한다. 일부 실시예들에서, 분류기는 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 발명의 양태들은 중재를 위한 피험자를 선택하는 방법을 설명하며, 상기 방법은, (a) 훈련된 예측 모델을 제공하는 단계로서, 훈련된 예측 모델은 하나 이상의 피험자의 임상 메타데이터, 엑스포솜 특징 및 해당 중재 결과 정보 중 하나 이상에 대해 훈련되는, 상기 제공하는 단계; (b) 중재를 원하는 피험자로부터 생물학적 샘플로부터 획득된 생화학적 시그니처를 검출하여 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (c) 훈련된 예측 모델을 사용하여, 중재를 원하는 피험자의 예측된 중재 결과 정보를 예측하는 단계로서, 엑스포솜 특징 및 중재를 원하는 피험자의 임상 메타는 훈련된 예측 모델에 대한 입력인, 상기 예측하는 단계; 및 (d) 피험자의 예측된 중재 결과 정보에 적어도 부분적으로 기초하여, 중지에 대한 피험자를 선택하거나 중재로부터 피험자를 제외하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 생화학적 시그니처는 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 획득된다. 일부 실시예들에서, 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플 또는 이들의 임의의 조합을 포한다. 일부 실시예들에서, 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합으로부터 데이터를 수집하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정은 하나 이상의 화학 물질의 측정을 포함한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함한다. 일부 실시예들에서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함한다. 일부 실시예들에서, 생화학적 시그니처는 질병 또는 장애와 연관된다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 암, 예를 들어 소아암, 폐암 등을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 소아암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 훈련된 예측 모델은 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 피험자가 중재를 위해 선택될 때, 피험자를 중재에 등록하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 피험자가 중재로부터 제외되는 경우, 다른 중재에 대해 피험자를 평가하는 단계를 더 포함한다.
본 개시의 양태들은 다음을 필요로 하는 피험자의 질병 또는 장애에 대한 최적의 치료법을 선택하는 방법을 설명하며, (a) 질병 또는 장애가 없는 하나 이상의 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처를 검출하여, 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (b) 질환 또는 장애가 있는 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처를 검출하여, 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (c) 질병 또는 장애가 있는 피험자에게 치료제를 투여하는 단계; (d) 치료를 받은 후 일정 시간 기간이 경과된 후 질병 또는 장애가 있는 하나 이상의 피험자로부터 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처를 검출하여, 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (e) 상기 장애 또는 질병이 없는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이를 결정하는 단계; 및 (f) 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 상기 결정된 차이에 적어도 부분적으로 기초하여 하나 이상의 최적의 치료를 선택하는 단계로서, 상기 하나 이상의 최적의 치료는 미리 결정된 기준을 충족하는 상기 결정된 차이에 기초하여 선택되는, 상기 선택하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 최적의 치료는 약제학적, 영양학적 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 미리 결정된 기준은 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징과 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징에 대한 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이를 포함한다. 일부 실시예들에서, 시간 기간은 적어도 약 1시간, 적어도 약 1일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 1년, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 차이는 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징을 향한 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징의 적어도 10%의 변화를 포함한다. 일부 실시예들에서, 치료 전 엑스포솜 특징, 치료 후 엑스포솜 특징, 또는 이들의 임의의 조합은 피험자의 생물학적 샘플을 분석함으로써 얻어진다. 일부 실시예들에서, 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플 또는 이들의 임의의 조합을 포한다. 일부 실시예들에서, 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정 데이터, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합을 획득하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 데이터는 하나 이상의 화학 물질의 측정을 포함한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합의 화학 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함한다. 일부 실시예들에서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 암, 예를 들어 소아암, 폐암 등을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 소아암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 기준 엑스포솜 특징, 치료 전 엑스포솜 특징, 치료 후 엑스포솜 특징, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 차이는 훈련된 통계, 기계 학습 및/또는 인공 지능 분류기를 사용하여 분석된다. 일부 실시예들에서, 훈련된 분류기는 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 배경을 감안할 때, 생물학적 조건의 진단, 특히 비침습적 진단을 위한 정확한 방법 및 시스템이 필요하다. 이러한 진단은 생물학적 조건의 진단을 위한 비침습적 방법으로 검출 가능한 생체 지표의 정확한 프로파일링을 기반으로 할 수 있다. 본 개시는 피험자로부터 비침습적으로 획득한 생물학적 샘플로부터의 동적 생물학적 반응 데이터의 분석에 기초하여 생물학적 조건의 정확한 진단을 위한 개선된 시스템 및 방법을 제공한다. 생물학적 조건의 정확한 진단을 위한 이러한 개선된 시스템 및 방법은 생물학적 샘플의 동적 면역조직화학 프로파일링과 질병 상태 평가를 위한 이러한 동적 프로파일의 인공 지능 데이터 분석의 조합을 기반으로 할 수 있다. 본 개시는 예를 들어 생물학적 조건의 진단을 위한 생물학적 샘플 생체 지표를 제공함으로써 이러한 요구를 해결한다. 생물학적 샘플은 증분 성장과 관련된 인간 생물학적 표본을 포함한다. 비제한적 실시예들에서, 생물학적 샘플은 모간, 치아, 발톱, 손톱, 생리학적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합이다. 본 개시의 비침습적 생체 지표는 어린 소아, 심지어 1세 미만의 유아의 진단에 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 생리학적 파라미터는 본원의 다른 곳에서 설명된 건강 메타 데이터를 포함한다. 일부 실시예들에서, 생리학적 파라미터는 혈액 검사 동안 측정된 파라미터, 예를 들어 콜레스테롤, 백혈구 수, 적혈구 수, 헤마토크리트, 세균 감염의 유무 등을 포함한다.
일 양태에서, 피험자의 질병 또는 장애의 위험을 결정하기 위한 벙법을 제공하며, (a) 피험자의 치아 샘플을 염색하여 스테인드 치아 샘플을 생성하는 단계; (b) 착색된 치아 샘플에 걸쳐 공간적으로 형광 강도를 분석하는 단계; 및 (c) 형광 강도의 분석에 적어도 부분적으로 기초하여 피험자의 질병 또는 장애의 위험을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 분석은 기초 생물학적 과정의 시간적 역학을 결정한다. 일부 실시예들에서, 분석은 착색된 치아 샘플의 형광 이미지를 획득하고, 형광 이미지의 형광 강도를 분석하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 형광 강도는 공간적으로 다양하다. 일부 실시예들에서, 착색된 치아 샘플의 형광 이미지를 얻는 것은 반전 또는 비반전 공초점 현미경을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 치아 샘플을 염색하는 것은 C-반응성 단백질 면역조직화학 염색을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 치아 샘플을 섹션화하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 치아 샘플은 (1) 치아 샘플 절단, (2) 치아 샘플 탈석회화, (3) 탈석회화된 샘플 섹션화, (4) 탈석회화된 치아 섹션을 1차 및 2차 항체로 염색, (5) 공초점 현미경으로 공간 항체 형광 측정, 및 /또는 (6) 형광 강도의 시간적 프로파일 추출을 포함한다.
일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 암, 예를 들어 소아암, 폐암 등을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 소아암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 피험자는 인간이다. 일부 실시예들에서, 피험자는 성인이다. 일부 실시예들에서, 피험자는 5세 미만이다. 일부 실시예들에서, 피험자는 4세 미만이다. 일부 실시예들에서, 피험자는 3세 미만이다. 일부 실시예들에서, 피험자는 2세 미만이다. 일부 실시예들에서, 피험자는 1세 미만이다.
본 개시의 다른 양태는 하나 이상의 컴퓨터 프로세서 및 이에 연결된 컴퓨터 메모리를 포함하는 시스템을 제공한다. 컴퓨터 메모리는 하나 이상의 컴퓨터 프로세서에 의해 실행될 때 위의 방법 또는 본원의 다른 곳의 임의의 방법을 구현하는 기계 실행 가능 코드를 포함한다.
본 개시의 추가적인 양태 및 이점은 본 개시의 예시적인 실시예들만이 도시되고 설명되는 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 이해되는 바와 같이, 본 개시는 다른 실시예 및 상이한 실시예가 가능하며, 그 몇몇 세부사항은 모두 본 개시에서 벗어나지 않고 다양한 명백한 측면에서 수정될 수 있다. 따라서, 도면들 및 설명들은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 통합되도록 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 통합된다. 참조로 포함된 공보 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시와 모순되는 범위 내에서, 명세서는 이러한 임의의 모순된 자료를 대체 및/또는 우선권을 갖기 위한 것이다.
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구범위에 명시되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시예를 명시하는 다음의 상세한 설명 및 첨부 도면(또한 본원에서 "도면" 및 "도" 및 "도면들")을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템의 개요를 도시한다.
도 2a-2b는 피험자의 임상 데이터베이스 데이터(임상 메타 데이터), 엑스포솜 생화학적 시그니처 및 중재 결과(도 2a)를 사용하고 훈련된 예측 모델(도 2b)을 사용하여 중재 예측 모델을 훈련하여, 예를 들어, 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이 주어진 피험자의 중재 결과를 예측하기 위한 데이터 워크플로우를 도시한다.
도 3a-3b는 피험자의 임상 데이터베이스 데이터(임상 메타 데이터), 엑스포솜 특징, 피험자의 치료 후 엑스포솜 특징과 기준 엑스포솜 특징 간의 퍼센트 차이를 사용하여 약제학적 및/또는 영양학적 최적 선택 예측 모델을 훈련하기 위한 데이터 워크플로우를 도시한다. 도 3a는 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 예측 모델을 훈련하기 위한 훈련 워크플로우를 도시하고, 도 3b는 훈련된 예측 모델의 사용을 도시한다.
도 4는 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 그 엑스포솜 생화학적 시그니처 프로파일에 기초하여 중재를 위한 피험자를 선택하기 위한 흐름도를 예시한다.
도 5는 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 기준 치료 엑스포솜 특징과 비교하여 피험자의 엑스포솜 특징의 비교에 기초하여 최적의 약제학적 또는 영양학적 치료를 선택하기 위한 흐름도를 도시한다.
도 6a 내지 6d는 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 중재를 받지 않은 피험자(청색) 및 중재를 받은 피험자(주황색, 회색 및 청록색)에 대한 다양한 엑스포솜 시그니처(예를 들어, 주석, 납, 칼슘 및 마그네슘)에 대한 엑스포솜 생화학적 프로파일을 도시한다.
도 7a-7b는 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 피험자의 하나 이상의 엑스포솜 생화학적 프로파일의 클러스터링(도 7a) 및 이러한 데이터의 클러스터링이 어떻게 하나 이상의 피험자의 질병 또는 장애와 상관될 수 있는지(도 7b)를 예시한다.
도 8은 모발 분석으로부터 도출된 엑스포솜 특징을 사용한 피험자의 하위 유형화를 도시한다. 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터는 본원의 다른 곳에서 개시된 분석 방법을 통해 추출되었다. 비지도 클러스터링 분석은 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 자폐 스펙트럼 장애가 있는 환자의 개별 하위 유형을 식별하는 것으로 도시된다.
도 9는 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 심층 데이터 과학 프레임워크를 통해 주석이 달린 엑스포솜 경로의 지리적 시간적 역학을 수집하고 분석하는 데 사용되는 시스템 및 방법을 예시한다.
도 10은 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 상이한 삶의 단계에서 생리학의 역학을 특성화하는 단일 생물학적 샘플로부터 100개의 데이터 시점을 얻는 시간적 측면을 도시한다.
도 11은 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 방법 및 시스템에 의해 측정된 다양한 화학적 시그니처 및 각각의 그룹화를 도시한다.
도 12는 본원에 설명된 방법 및 시스템에 의해 포착된 시간적 및 공간적 면역조직화학(IHC) 형광 데이터 모두를 도시한다. 구체적으로, C-반응서 단백질 IHC 형광 데이터는 본원이 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 자폐증의 발달과 관련된 출생 전 염증의 급격한 증가를 예시한다.
도 13은 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 치아의 금속 화학 생체 지표를 측정하고 치아 성장 라인에 걸친 금속 화학 생체 지표의 공간적 분포를 질병의 발병, 질병 예후, 질병 진단, 생화학적 생리학의 변화 등과 연관시키는 방법을 도시한다.
도 14는 질병 발병 이전에 질병(예를 들어, ASD, ADHD 등) 진단의 강력하고 일반화 가능한 예측 모델을 생성하도록 구성된 기계 학습, 정보학 및 심층 학습 플랫폼을 도시한다.
도 15는 엑스포솜 맵의 비지도 패턴 인식에 의한 다양한 생리학적 결과의 표현형, 경로 식별, 대사 표현형 및 임상 하위 유형화 방법을 도시한다.
도 16은 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 방법 및 시스템에 의해 측정된 영향을 받은 프로바이오틱스 대사 및 해당 생화학적 경로를 도시한다.
도 17은 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 방법 및 시스템에 의해 측정된 영향을 받은 글루텐 대사 및 해당 생화학적 경로를 도시한다.
도 18은 자폐증을 치료하기 위한 약제학적 및 영양학적 화합물을 추천하기 위해 설명된 방법 및 시스템에 의해 활용된 500명 이상의 자폐증이 있는 참가자 연구로부터의 경로 중요도 가중치를 도시한다.
도 19a 내지 19c는 본원의 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 다양한 형태의 엑스포솜 시그니처 데이터 표현을 도시한다.
도 20a 내지 20d는 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 칼슘(도 20a-20b) 및 구리(도 20c-20d) 엑스포솜 시그니처 및 그 해당 어트랙터 그래픽 표현의 비교를 도시한다.
도 21a-21b는 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 신경 전형(도 21a) 및 자폐 스펙트럼 장애(도 21b)를 가진 아동을 위한 산전 순환망을 예시한다.
도 22는 일부 실시예들에서 볼 수 있는 바와 같이, 피험자의 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 하나 이상의 정량적 메트릭을 출력하는 방법에 대한 흐름도를 예시한다.
도 23은 하나 이상의 피험자의 표현형 데이터의 예측을 출력하기 위한 방법의 흐름도를 예시한다.
본 발명의 다양한 실시예들이 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시예들은 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명에서 벗어나지 않고도 당업자에게는 다양한 변형, 변경 및 대체가 발생할 수 있다. 본원에 설명된 발명의 실시예들에 대한 다양한 대안들이 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
약 50%의 모든 약학적 3단계 중재는 자원 참여자가 경험한 치료의 효능 부족 또는 부작용으로 인해 실패할 것이다. 높은 실패율에 대한 한 가지 가능한 설명은 개인마다 크게 다를 수 있는 인체의 난해하고 복잡한 생물학이다. 피상적인 선별 기준과 중재 참여자에 대한 자격만으로는 복잡한 인간 생물학의 복잡성을 포착할 수 없다. 따라서, 중재를 최적화하고, 표적화된 약학적 중재를 제공하고, 질병의 조기 개시를 예측하기 위해 보다 상세하게 환자를 선별하는 시스템 및 방법에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
상업적 의약품의 중재 및 그 결과 투여를 위한 피험자의 선택 기준에 대한 표준은 범위가 제한된 데이터에 따라 달라진다. 체중, 성별, 만성 질환, 가족력 또는 심지어 혈액 채취와 같은 선택 기준은 의료계에서 황금 표준으로 널리 받아들여지고 있지만, 이러한 메타 데이터는 끊임없이 진화하는 개인의 고유하고 복잡한 생물학의 즉각적인 스냅샷일 뿐이다. 임상 메타데이터에 의한 개인의 이러한 대략적인 카테고리화 및 분류화로 인해, 유사한 임상 메타데이터를 가진 피험자 간의 가변성 뒤에 명확한 이해 또는 추론 없이 의약품 투여에 대한 바람직하지 않은 부작용 및 합병증이 존재한다. 현재의 모범 사례와 개발된 금 표준을 개선하기 위해, 개인을 선별하고 분류하기 위한 더 풍부하고 대표적인 데이터 세트를 향한 새로운 혁신이 이루어져야 한다.
본 개시는 도 9에 도시된 바와 같이 그들의 엑스포솜 생화학적 시그니처 프로파일에 의해 피험자를 분석하고 분류할 수 있는 시스템 및 방법을 통해 이러한 요구를 해결한다. 본 개시의 엑스포솜 특징 분석은 모간, 치아, 손톱, 발톱, 생리적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합으로부터 비침습적 방식으로 50,000개 이상의 생화학적 시그니처(도 11)를 분석하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 시스템 및 분석 방법으로, 예를 들어 몇 가지 요인을 예로 들면 식이요법, 대기 오염, 심리적 스트레스, 살충제에 대한 노출 또는 산업용 화학 물질(도 10)에 의해 유도된 피험자의 생화학의 미묘한 변화는 중재 반응 결과와 조사 및 상관 관계가 있으며 매우 효과적인 의약품 및 영양제를 표적으로 할 수 있다.
엑스포솜 생화학적 시그니처 분석에 의해 생성된 방대한 데이터 세트에 외에, 엑스포솜 생화학적 시그니처 분석은 도 10에 도시된 바와 같이 피험자의 수명에 걸쳐 상기 생화학적 시그니처의 시간적 변동에 대한 통찰력을 제공할 수도 있다. 이러한 접근법은 생명을 쇠약하게 하는 질병을 앓고 있는 개인을 선별하여 어떤 단일 또는 조합의 엑스포솜 특징이 질병의 발전에 기여하는지를 결정하는 데 사용될 수 있다. 그런 다음 식별된 경로는 도 13 내지 15에 보이는 바와 같이, 통계, 기계 학습 및/또는 인공 지능 예측 모델을 훈련하여 중재가 상당한 영향을 미칠 수 있는 단계에서 다른 건강한 피험자의 엑스포솜 특징으로부터 질병의 조기 발병을 예측하는 데 사용될 수 있다.
컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
일 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 피험자에 대한 엑스포솜 생화학적 시그니처를 수집, 저장, 카탈로그화, 비교, 분석 또는 이들의 임의의 조합을 위한 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템을 제공한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 중재에 참여하는 피험자에 대한 선택 기준을 최적화하기 위해 적어도 부분적으로 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 적어도 부분적으로는 이를 필요로 하는 피험자를 위한 최적의 의약품 또는 영양제를 제안하기 위해 사용된다. 일부 실시예들에서, 중재는 임상 시험, 커뮤니티 시험 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
도 1로 돌아가서, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템(23)은, (a) 엑스포솜 생화학적 시그니터 데이터베이스(EDB)(1)으로서, 상기 EDB는 복수의 피험자에 대한 생화학적 시그니처 정보를 더 포함할 수 있는, 상기 EDB; (b) 임상 데이터베이스(CBD)(3)로서, 상기 CBD는 복수의 피험자에 대한 임상적 표현형(phenotype) 정보를 더 포함할 수 있는, 상기 CBD; (d) (c) 중재 요구 데이터베이스(IODB)(5)로서, 상기 IODB는 적어도 하나의 중재의 적어도 하나의 단계에 대한 중재 결과 정보에 대한 정보를 더 포함할 수 있는, 상기 IODB; (d) 치료 데이터베이스(TDB)(18); 및 (e) 단일 코어 또는 멀티 코어 프로세스, 또는 병렬 처리를 위한 복수의 프로세서일 수 있는 처리 유닛(CPU, 본원에서는 "프로세서" 및 "컴퓨터 프로세서"라고도 함)(21)을 포함할 수 있는 컴퓨터 시스템(11) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 프로세서(21)는 프로그램 또는 소프트웨어, 예를 들어 (i) EDB(1) 및 CDB(3)에 통신 가능하게 결합된 저장 유닛(19), 즉 메모리에 위치된 연관성 소프트웨어 모듈로서, 상기 연관성 소프트웨어 모듈은 복수의 피험자 중 적어도 하나에 대한 엑스포솜 특징과 임상적 표현형 정보 사이의 연관성을 결정하도록 프로그래밍될 수 있는, 상기 연관성 소프트웨어 모듈, 및 (ii) 메모리(19)에 위치된 추천 소프트웨어 모듈에 구현된 일련의 기계 판독 가능 명령어를 실행할 수 있다. 소프트웨어는 메모리(19)로부터 엑소포솜 특징, 임상적 표현형 정보, 중재 결과 정보, 및 복수의 피험자 중 적어도 하나에 대한 임상적 표현형 정보와 엑스포솜 특징 사이의 연관성에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 피험자 중 적어도 한 명에 대한 중재 추천을 제공할 수 있는 랜덤 액세스 메모리(RAM)(17) 또는 읽기 전용 메모리(ROM)(17)로 로드될 수 있다.
일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터베이스(EDB)(1)은 복수의 피험자로부터의 엑스포솜 특징을 포함할 수 있다. 엑스포솜 생화학적 시그니처는 도 11에서 보이는 바와 같이, 퍼플루오로 화합물, 파라벤, 프탈레이트, 지질, 아미노산, 대사산물, 펩티드, 금속, 이들의 유도체, 또는 이들의 임의의 조합의 생화학적 시그니처를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 피험자의 삶의 함수로서(예를 들어, 노화의 함수로서 또는 시간의 함수로서) 분석되거나 획득되며, 이 경우, 6A-6D에서 보이는 바와 같이, 엑스포솜 생화학적 시그니처의 집합은 하나 이상의 엑스포솜 특징을 생성하기 위해 분석될 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처로 표현되는 시간 기간은 적어도 1시간, 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 1년, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처의 수는 약 10개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처를 포함할 수 있다. 부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처의 수는 약 10개의 시그니처 내지 약 100개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 500개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 1,000개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 5,000개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 7,000개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 10,000개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 20,000개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 50,000개의 시그니처, 약 10개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처, 약 100개의 시그니처 내지 약 500개의 시그니처, 약 100개의 시그니처 내지 약 1,000개의 시그니처, 약 100개의 시그니처 내지 약 5,000개의 시그니처, 약 100개의 시그니처 내지 약 7,000개의 시그니처, 약 100개의 시그니처 내지 약 10,000개의 시그니처, 액 100개의 시그니처 내지 약 20,000개의 시그니처, 약 100개의 시그니처 내지 약 50,000개의 시그니처, 약 100개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처, 약 500개의 시그니처 내지 약 1,000개의 시그니처, 약 500개의 시그니처 내지 약 5,000개의 시그니처, 약 500개의 시그니처 내지 약 7,000개의 시그니처, 약 500개의 시그니처 내지 약 10,000개의 시그니처, 약 500개의 시그니처 내지 약 20,000개의 시그니처, 약 500개의 시그니처 내지 약 50,000개의 시그니처, 약 500개의 시그니처 내지 약 100,000 개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처 내지 약 5,000개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처 내지 약 7,000개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처 내지 약 10,000개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처 내지 약 20,000개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처 내지 약 50,000 개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처 내지 약 7,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처 내지 약 10,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처 내지 약 20,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처 내지 약 50,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처, 약 7,000개의 시그니처 내지 약 10,000개의 시그니처, 약 7,000개의 시그니처 내지 약 20,000개의 시그니처, 약 7,000개의 시그니처 내지 약 50,000개의 시그니처, 약 7,000개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처, 약 10,000개의 시그니처 내지 약 20,000개의 시그니처, 약 10,000개의 시그니처 내지 약 50,000개의 시그니처, 약 10,000개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처, 약 20,000개의 시그니처 내지 약 50,000개의 시그니처, 약 20,000개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처, 또는 약 50,000개의 시그니처 내지 약 100,000개의 시그니처를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처의 수는 약 10개의 시그니처, 약 100개의 시그니처, 약 500개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처, 약 7,000개의 시그니처, 약 10,000개의 시그니처, 약 20,000개의 시그니처, 약 50,000개의 시그니처, 또는 약 100,000개의 시그니처를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처의 수는 적어도 약 10개의 시그니처, 약 100개의 시그니처, 약 500개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처, 약 7,000개의 시그니처, 약 10,000개의 시그니처, 약 20,000개의 시그니처, 또는 약 50,000개의 시그니처를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처의 수는 최대 약 100개의 시그니처, 약 500개의 시그니처, 약 1,000개의 시그니처, 약 5,000개의 시그니처, 약 7,000개의 시그니처, 약 10,000개의 시그니처, 약 20,000개의 시그니처, 약 50,000개의 시그니처, 또는 약 100,000개의 시그니처를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 다수의 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 얻을 수 있다. 일부 실시예들에서, 생물학적 샘플은 치아, 손톱 또는 모간 샘플을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 레이저 절제-유도 결합 플라스마 질량 분광법 측정, 레이저 유도 분해 분광법 측정, 질량 분광법 측정, 라만(Raman) 분광법 측정, 면역조직화학 측정, 분자 태깅(예를 들어, 형광단 사용), 핵 자기 공명, 크로마토그래피, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 얻어질 수 있다. 일부 실시예들에서, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정은 하나 이상의 원소 화학 물질을 측정할 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 원소 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연, 또는 본원의 다른 곳에서, 예를 들어 표 1 및/또는 2에 설명된 바와 같은 이들의 임의의 조합 화학 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처 정보는 복수의 피험자의 엑스포솜 시간적 생화학적 반응을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 생화학적 정보는 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 복수의 피험자의 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 엑스포솜 특징은 질병(disease) 또는 장애(disorder)와 연관될 수 있다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 암, 예를 들어 소아암, 폐암 등을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder; ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(irritable bowel disease; IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 소아암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에서, 다수의 화학 물질은 표 1에 나열된 화학 물질로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 다수의 화학 물질은 표 1에 포함된 동위원소의 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 포함한다.
화학 물질의 나열
화학 물질 원소명
Li-7 (Li) 리튬
Mg-24 (Mg) 마그네슘
Mg-25 (Mg25) 마그네슘
Al-27 (Al) 알루미늄
P-31 (P) 인
S-34 (S) 황
Ca-44 (Ca) 칼슘
Ca-43 (Ca43) 칼슘
Cr-52 (Cr) 크롬
Mn-55 (Mn) 망간
Fe-56 (Fe) 철
Co-59 (Co) 코발트
Ni-60 (Ni) 니켈
Cu-63 (Cu) 구리
Zn-66 (Zn) 아연
As-75 (As) 비소
Sr-88 (Sr) 스트론튬
Cd-111 (Cd) 카드뮴
Sn-118 (Sn) 주석
I-127 (I) 요오드
Ba-138 (Ba) 바륨
Hg-201 (Hg) 수은
Pb-208 (Pb) 납
Bi-209 (Bi) 비스무트
Mo-95(Mo) 몰리브덴
일부 실시예들에서, 다수의 화학 물질은 표 2에 나열된 화학 물질로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 다수의 화학 물질은 표 2에 포함된 동위원소의 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 포함한다.
화학 물질 원소명
Li7 리튬
Mg24 마그네슘
Al27 알루미늄
P31 인
S34 황
Ca44 칼슘
V51 바나듐
Cr52 크롬
Mn55 망간
Fe56, Fe57 철
Co59 코발트
Ni60 니켈
Cu63 구리
Zn66 아연
As75 비소
Sr88 스트론튬
Cd111 카드뮴
Sn118 주석
Sb121 안티몬
I127 요오드
Ba138 바륨
Hg201 수은
Pb208 납
Bi209 비스무트
일부 실시예들에서, 하나 이상의 엑스포솜 특징은 하나 이상의 동적 엑스포솜 생화학적 시그니처로부터 계산된다. 데이터 분석을 통해 도출된 엑스포솜 특징은 후속 통계, 기계 학습 또는 인공 지능 모델에서 활용되는 기술 통계 또는 파라미터를 포함할 수 있다. 이러한 엑스포솜 특징은 평균, 중앙값, 모드 및 범위와 같은 표준 기술 메트릭, 및/또는 하니 앗앙의 동적 엑스포솜 시그니처의 표준 편차, 분산, 신뢰 구간 및/또는 관련 메트릭과 같은 오류 및/또는 변동의 변동의 관련 측정값을 포함할 수 있다. 엑스포솜 특징의 도출은 선형 기울기, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 곡률을 설명하는 비선형 파라미터, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 강도의 급격한 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 기준선 강도의 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 주파수 도메인 표현의 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 변화, 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터, 다차원 재발 정량화 분석 파라미터, 리파노프(lypanuv) 스펙트럼 또는 최대 라푸노프(Lyapunov) 지수 추정 또는 이들의 임의의 조합을 도출하기 위한 계산 방법의 적용을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 엑스포솜 특징은 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 시간적 역학의 측정을 포함한다. 일부 실시예들에서, 시간적 역학의 측정은, 선형 기울기, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 곡률을 설명하는 비선형 파라미터, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 강도의 급격한 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 기준선 강도의 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 주파수 도메인 표현의 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 변화, 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터, 다차원 재발 정량화 분석 파라미터, 리파노프 스펙트럼 추정, 최대 라푸노프 지수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에서, 재발 정량화 분석, 교차-재발 정량화 분석, 공동 재발 정량화 분석, 하나 이상의 엑스포솜 생화학적 시그니처의 다차원 재발 정량화 분석은 본원의 다른 곳에 설명된 예측 모델을 트레이닝하는데 이용되는 기술 통계 및/또는 파라미터를 도출하는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에, 재발 정량화 분석 파라미터는 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피 및 가장 가능성이 높은 재발 수를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 엑스포솜 특징은 하나 이상의 어트랙터(attractor)로부터 유도될 수 있으며(도 19b, 20b, 20d), 이로써 하나 이상의 어트랙터는 하나 이상의 동적 엑스포솜 생화학적 시그니처로부터 생성된다(도 19a, 20a, 20c). 일부 실시예들에서, 하나 이상의 어트랙터는 포텐셜 에너지 분석에 의해 분석되어 포텐셜 에너지 데이터 공간을 생성한다.
일부 실시예들에서, 하나 이상이 어트랙터의 신호 재발률 사이에 동적 관계(도 19c), 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합이 설정되며, 특징으로서 분석 및 제공될 수 있다. 일부 실시예들에서, 동적 관계는 교차 수렴 매핑(cross-convergent mapping; CCM)에 의해 결정된다.
일부 경우에, 네트워크는 하나 이상의 어트랙터의 시간적 엑스포솜 데이터 신호 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 하나 이상의 어트랙터로 구성될 수 있다(도 21a 내지 21b). 일부 실시예들에서, 하나 이상의 어트랙터의 네트워크의 하나 이상의 엑스포솜 특징이 분석되어 네트워크 연결성, 효율성, 특징 중요도, 경로 중요도, 관련 그래프 이론 기반 메트릭 또는 이들의 임의의 조합 분석을 결정한다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 하나 이상의 엑스포솜 특징은 표현형 엑스포솜 특징을 포함한다. 표현형 엑스포솜 특징은 심전도(ECG), 뇌파검사, 자기공명영상(MRI), 기능적 자기공명영상(fMRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 게놈, 후생유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 또는 이들의 임의의 조합의 데이터를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 표현형 엑스포솜 특징은 분자 표현형을 포함한다. 일부 경우에, 분자 표현형은 비지도(unsupervised) 분석에 의해 결정되며, 여기서 비지도 분석은 클러스터링, 차원 감소, 요인 분석, 누적 자동 인코딩 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에서, CBD(3)는 피험자에 대한 임상적 표현형 데이터를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 임상적 표현형 데이터는 복수의 피험자에 대한 임상 메타데이터를 포함한다. 일부 실시예들에서, 임상 메타데이터는 피험자의 연령, 성별, 체중, 키, 혈액형, 시력, 현재 질병, 가족 질병의 과거 이력 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 피험자의 임상 메타데이터 및 엑스포솜 생화학적 시그니처는 피험자가 중재에 적합한 후보인지를 결정하기 위해 독립적으로 또는 조합으로 간주될 수 있다.
일부 실시예들에서, IODB(5)는 중개 결과 정보를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 중재 결과 정보는 하나 이상의 중재에 대한 자격 기준을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 중재는 단계 1, 2, 3 또는 이들의 임의의 조합의 중재를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 중재 결과 정보는 양성 반응자, 음성 반응자 또는 비반응자를 포함하는 하나 이상의 피험자의 중재 결과 분류에 대한 정보를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, TDB(18)는 적어도 부분적으로 약제학적 및 영양학적 치료와 관련된 엑스포솜 특징을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 의약품 및 영양제의 엑스포솜 특징은 질병 또는 장애가 없는 피험자의 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 질환 또는 장애가 있는 피험자의 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 하나 이상의 피험자의 하나 이상의 생물학적 샘플을 분석하여 얻은 질병 또는 장애가 있는 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 기준 동적 프로파일에 대한 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징과 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이 분석은 질병 또는 장애가 있는 피험자에 대한 하나 이상의 최적의 약제학적, 양양학적 또는 이들의 임의의 조합의 치료를 결정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징에 대한 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징의 차이는 질병 또는 장애가 있는 피험자에 대해 하나 이상의 의학품 또는 양양제를 추천하기 위한 기초를 제공할 수 있으며, 하나 이상의 피험자에게 하나 이상의 질병 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 최적의 치료를 추천하기 위해 하나 이상의 피험자의 엑스포솜 생화학적 시그니처와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 암, 예를 들어 소아암, 폐암 등을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 소아암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에서, 최적의 약제학적 또는 영양학적 치료에 대한 기준은 하나 이상의 피험자 중 주어진 피험자의 엑스포솜 생화학적 시그니처의 결함에 대한 보완을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징에 대한 치료 후 엑스포솜 특징의 하나 이상의 특징의 차이. 일부 실시예에서, 특징은 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 전체 평균, 변동성 측정, 이동 평균 등 또는 이들 임의의 조함의 특징을 포함한다.
일부 실시예들에서, 특징의 차이는 약 10% 내지 약 100%의 차이를 포함한다. 일부 실시예들에서, 특징의 차이는 약 10 % 내지 약 20 %, 약 10 % 내지 약 30 %, 약 10 % 내지 약 40 %, 약 10 % 내지 약 50 %, 약 10 % 내지 약 60 %, 약 10 % 내지 약 70 %, 약 10 % 내지 약 80 %, 약 10 % 내지 약 90 %, 약 10 % 내지 약 100 %, 약 20 % 내지 약 30 %, 약 20 % 내지 약 40 %, 약 20 % 내지 약 50 %, 약 20 % 내지 약 60 %, 약 20 % 내지 약 70 %, 약 20 % 내지 약 80 %, 약 20 % 내지 약 90 %, 약 20 % 내지 약 100 %, 약 30 % 내지 약 40 %, 약 30 % 내지 약 50 %, 약 30 % 내지 약 60 %, 약 30 % 내지 약 70 %, 약 30 % 내지 약 80 %, 약 30 % 내지 약 90 %, 약 30 % 내지 약 100 %, 약 40 % 내지 약 50 %, 약 40 % 내지 약 60 %, 약 40 % 내지 약 70 %, 약 40 % 내지 약 80 %, 약 40 % 내지 약 90 %, 약 40 % 내지 약 100 %, 약 50 % 내지 약 60 %, 약 50 % 내지 약 70 %, 약 50 % 내지 약 80 %, 약 50 % 내지 약 90 %, 약 50 % 내지 약 100 %, 약 60 % 내지 약 70 %, 약 60 % 내지 약 80 %, 약 60 % 내지 약 90 %, 약 60 % 내지 약 100 %, 약 70 % 내지 약 80 %, 약 70 % 내지 약 90 %, 약 70 % 내지 약 100 %, 약 80 % 내지 약 90 %, 약 80 % 내지 약 100 %, 또는 약 90 % 내지 약 100 %의 차이를 포함한다. 일부 실시예들에서, 특징의 차이는 약 10 %, 약 20 %, 약 30 %, 약 40 %, 약 50 %, 약 60 %, 약 70 %, 약 80 %, 약 90 %, 또는 약 100 %의 차이를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 특징의 차이는 적어도 약 10 %, 약 20 %, 약 30 %, 약 40 %, 약 50 %, 약 60 %, 약 70 %, 약 80 %, 또는 약 90%의 차이를 포함한다. 일부 실시예들에서, 특징의 차이는 최대 약 20 %, 약 30 %, 약 40 %, 약 50 %, 약 60 %, 약 70 %, 약 80 %, 약 90 %, 또는 약 100 %의 차이를 포함한다.
컴퓨터 시스템은 하나 이상의 다른 시스템, 및 캐시, 다른 메모리, 데이터 스토리지 및/또는 전자 디스플레이 어댑터와 같은 주변 장치(15)와 통신하기 위한 통신 인터페이스(13)(예를 들어, 네트워크 어댑터)를 더 포함할 수 있다. 메모리(17), 저장 유닛(19), 인터페이스(13) 및 주변 장치(15)는 마더보드와 같은 통신 버스(실선)를 통해 CPU(21)와 통신한다. 저장 유닛(19)은 데이터를 저장하기 위한 데이터 저장 유닛(또는 데이터 저장소)일 수 있다. 컴퓨터 시스템(11)은 통신 인터페이스(13)의 도움으로 컴퓨터 네트워크("네트워크")에 동작 가능하게 결합될 수 있다. 네트워크는 인터넷, 엑스트라넷 및/또는 인터넷과 통신하는 인트라넷일 수 있다. 일부 실시예들에서, 네트워크는 통신 및/또는 데이터 네트워크이다. 네트워크는 클라우드 컴퓨팅과 같은 분산 컴퓨팅을 가능하게 할 수 있는 하나 이상의 컴퓨터 서버를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨터 시스템(11)의 도움으로 네트워크는 피어-투-피어 네트워크를 구현할 수 있으며, 이는 컴퓨터 시스템(11)에 결합된 장치가 클라이언트 또는 서버로 작동하도록 할 수 있다.
일부 실시예에서, EDB(1), CDB(3), IODB(5) 및 TDB(18)는 네트워크 상에 위치될 수 있고 컴퓨터 시스템(11)에 의해 원격으로 액세스될 수 있다. 일부 실시예들에서, EDB(1), CDB(3), IODB(5) 및 TDB(18)은 개인 건강 정보를 보호하는 보안 암호화 네트워크 서버에 상주할 수 있다. 일부 실시예들에서, EDB(1), CDB(3), IODB(5) 및 TDB(18)는 병원 네트워크 내부 또는 외부의 하나 이상의 컴퓨터 시스템(11)에 의해 원격으로 액세스될 수 있다. 일부 실시예들에서, EDB(1), CDB(3), IODB(5) 및 TDB(18)이며, 보안 네트워크 프로토콜을 통해 한 명 이상의 피험자에 의해 액세스되어 권장 사항 및 개인화된 데이터를 볼 수 있다.
CPU(21)는 프로그램 또는 소프트웨어로 구현될 수 있는 일련의 기계 판독 가능 명령어를 실행할 수 있다. 명령어는 랜덤 액세스 메모리(17)와 같은 메모리 위치에 저장될 수 있다. 명령어들은 CPU(21)로 전달될 수 있으며, 이는 본 개시의 방법을 구현하기 위해 CPU(21)를 후속적으로 프로그래밍하거나 아니면 구성할 수 있다. CPU(21)에 의해 수행되는 동작의 예는 페치(fetch), 디코딩(decode), 실행(execute) 및 라이트백(writeback)을 포함할 수 있다.
CPU(21)는 집적 회로와 같은 회로의 일부일 수 있다. 시스템(11)의 하나 이상의 다른 컴포넌트는 상기 회로에 포함될 수 있다. 일부 실시예들에서, 회로는 어플리케이션별 집적 회로(ASIC)이다.
저장 유닛(19)은 드라이버, 라이브러리, 및 저장된 프로그램과 같은 파일을 저장할 수 있다. 저장 유닛(19)은 사용자 데이터, 예를 들어 사용자 선호도 및 사용자 프로그램을 저장할 수 있다. 일부 경우에 컴퓨터 시스템(11)은 예컨대 인트라넷 또는 인터넷을 통해 컴퓨터 시스템(11)과 통신하는 원격 서버에 위치된 컴퓨터 시스템(11) 외부에 있는 하나 이상의 추가 데이터 저장 유닛을 포함할 수 있다.
컴퓨터 시스템(11)은 네트워크를 통해 하나 이상의 원격 컴퓨터 시스템과 통신할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 시스템(11)은 사용자(예를 들어, 헬스 케어 제공자, 피험자 등)의 원격 컴퓨터 시스템과 통신할 수 있다. 원격 컴퓨터 시스템의 예들에는 개인용 컴퓨터(예를 들어, 휴대용 PC), 슬레이트 또는 태블릿 PC(예를 들어, Apple® iPad, Samsung® Galaxy Tab), 전화, 스마트폰(예를 들어, Apple® iPhone, Android 지원 장치, Blackberry®) 또는 개인 정보 단말기가 포함된다. 사용자는 네트워크를 통해 컴퓨터 시스템(11)에 액세스할 수 있다.
본원에 설명된 방법은 예를 들어 메모리(17) 또는 전자 저장 유닛(19)과 같은 컴퓨터 시스템(11)의 전자 저장 위치에 저장된 기계(예를 들어, 컴퓨터 프로세서) 실행 가능 코드에 의해 구현될 수 있다. 기계 실행 가능 또는 기계 판독 가능 코드는 소프트웨어의 형태로 제공될 수 있다. 사용하는 동안, 코드는 프로세서(21)에 의해 실행될 수 있다. 일부 실시예들에서, 코드는 저장 유닛(19)으로부터 검색되고 프로세서(21)에 의한 액세스 준비를 위해 랜덤 액세스 메모리(17)에 저장된다. 일부 상황에서는, 저장 유닛(19)이 배제될 수 있으며, 기계 실행 가능 명령어가 랜덤 액세스 메모리(17)에 저장된다.
코드는 코드를 실행하도록 조정된 프로세서가 있는 기계와 함께 사용하기 위해 미리 컴파일 및 구성될 수 있거나 런타임 중에 컴파일될 수 있다. 코드는 사전 컴파일된 방식 또는 컴파일된 방식으로 코드를 실행할 수 있도록 선택될 수 있는 프로그래밍 언어로 제공될 수 있다.
컴퓨터 시스템(11)과 같이 본원에 제공된 시스템 및 방법의 양태는 프로그래밍으로 구현될 수 있다. 기술의 다양한 양태는 일반적으로 기계(또는 프로세서) 실행 가능 코드 및/또는 기계 판독 가능 매체 유형에 포함되거나 구현되는 관련 데이터의 형태의 "제품" 또는 "물품"으로 간주될 수 있다. 기계 실행 코드는 메모리(예를 들어, 읽기 전용 메모리, 랜덤 액세스 메모리, 플래시 메모리) 또는 하드 디스크와 같은 전자 저장 유닛에 저장될 수 있다. "저장" 유형 매체는 소프트웨어 프로그래밍을 위해 언제든지 비일시적 스토리지를 제공할 수 있는 다양한 반도체 메모리, 테이프 드라이브, 디스크 드라이브 등과 같은 컴퓨터, 프로세서 등의 유형 메모리 또는 관련 모듈의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 때때로 소프트웨어의 전부 또는 일부는 인터넷이나 기타 다양한 통신 네트워크를 통해 전달될 수 있다. 예를 들어 이러한 통신은 하나의 컴퓨터 또는 프로세서에서 다른 컴퓨터 또는 프로세서로, 예를 들어 관리 서버 또는 호스트 컴퓨터에서 어플리케이션 서버의 컴퓨터 플랫폼으로 소프트웨어를 로드할 수 있다. 따라서, 소프트웨어 요소를 포함할 수 있는 다른 유형의 매체는 예컨대 로컬 장치 간의 물리적 인터페이스를 통해, 유선 및 광 유선 네트워크를 통해, 그리고 다양한 공중 링크를 통해 사용된 광학, 전기 및 전자기파를 포함한다. 유선 또는 무선 링크, 광학 링크 등과 같이 이러한 파동을 전달하는 물리적 요소도 소프트웨어를 포함하는 매체로 간주될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 비일시적 유형 "저장" 매체로 제한되지 않는 한, 컴퓨터 또는 기계 "판독 가능 매체"와 같은 용어는 실행을 위해 프로세서에 명령어를 제공하는 데 참여하는 모든 매체를 지칭한다.
따라서, 컴퓨터 실행 가능 코드와 같은 기계 판독 가능 매체는 이에 제한되는 것은 아니나, 유형의 저장 매체, 반송파 매체 또는 물리적 전송 매체를 포함하는, 많은 형태를 취할 수 있다. 비휘발성 저장 매체는 예를 들어 임의의 컴퓨터 등에 있는 임의의 저장 장치와 같은 광학 또는 자기 디스크를 포함하며, 도면에 도시된 데이터베이스 등을 구현하는 데 사용될 수 있다. 휘발성 저장 매체는 이러한 컴퓨터 플랫폼의 메인 메모리와 같은 동적 메모리를 포함한다. 유형의 전송 매체는 동축 케이블; 구리 와이어; 및 컴퓨터 시스템 내의 버스를 구성하는 와이어를 포함하는 광섬유를 포함한다. 반송파 전송 매체는 전기 또는 전자기 신호, 또는 무선 주파수(RF) 및 적외선(IR) 데이터 통신 동안 생성되는 것과 같은 음향 또는 광파의 형태를 취할 수 있다. 따라서 일반적인 형태의 컴퓨터 판독 가능 매체는, 플로피 디스크, 플렉시블 디스크, 하드 디스크, 자기 테이프, 임의의 기타 자기 매체, CD-ROM, DVD 또는 DVD-ROM, 임의의 기타 광학 매체, 펀치 카드 종이 테이프, 구멍 패턴이 있는 임의의 기타 물리적 저장 매체, RAM, ROM, PROM 및 EPROM, FLASH-EPROM, 임의의 기타 메모리 칩 또는 카트리지, 데이터 또는 명령어를 전송하는 반송파, 이러한 반송파를 전송하는 케이블 또는 링크, 웨이브 또는 컴퓨터가 프로그래밍 코드 및/또는 데이터를 읽을 수 있는 임의의 기타 매체를 포함한다. 많은 이러한 형태의 컴퓨터 판독 가능 매체는 실행을 위해 하나 이상의 명령어의 하나 이상의 시퀀스를 프로세서로 전달하는 데 관여할 수 있다.
컴퓨터 시스템(11)은 예를 들어 형광 이미지 데이터, 형광 강도 데이터, 염증의 시간적 프로파일 및 기계 학습 분류를 제공하기 위한 사용자 인터페이스(UI)(9)를 포함하는 전자 디스플레이(7)를 포함하거나 이와 통신할 수 있다. UI의 예로는, 제한 없이, 그래픽 사용자 인터페이스(GUI) 및 웹 기반 사용자 인터페이스가 포함된다.
본 개시의 방법 및 시스템은 하나 이상의 알고리즘을 통해 구현될 수 있다. 알고리즘은 본원의 다른 곳에서 설명된, 중앙 처리 유닛(21)에 의해 실행될 때 소프트웨어를 통해 구현될 수 있다.
예측 모델
본원의 개시의 양태들은 컴퓨터 구현된 엑스포솜 시스템(23)에서 구현된 훈련된 예측 모델을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 훈련된 예측 모델은 중재, 중재가 필요한 피험자에 대한 약제학적 또는 영양학적 치료가 필요한 피험자를 위한 중재, 약학적 또는 기능식품 치료, 또는 이들의 임의의 조합에 대한 피험자의 성공 확률에 대한 후향적 또는 전향적 예측을 제공하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예들에서, 훈련된 예측 모델은 통계, 기계 학습, 인공 지능 분류자, 분류기의 앙상블 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
분류기는 하나 이상의 통계, 기계 학습 또는 인공 지능 알고리즘을 포함할 수 있다. 활용되는 알고리즘의 예들은 SVM(Support Vector Machine), 나이브 베이즈(Naive Bayes) 분류, 랜덤 포레스트, 신경망(딥 신경망(Deep Neural Network; DNN), 순환 신경망(Recurrent Neural Network; RNN), 딥 RNN, 장단기 기억(long short-term memory; LSTM) 순환 신경망(RNN) 또는 게이트 순환 단위(gated recurrent unit; GRU) 또는 기타 지도 학습 알고리즘 또는 비지도 기계 학습, 통계, 딥-러닝(deep-learning) 알고리즘, 분류 및 회귀를 위한 샐로우-러닝(shallow-learning) 알고리즘을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 분류기는 다중 예측 모델로 구성된 앙상블 모델의 추정을 포함할 수 있으며, 예를 들어 그래디언트 부스팅 결정 트리의 구성에서 그래디언트 부스팅과 같은 기술을 활용할 수 있다. 분류기는 환자 데이터에 해당하는 하나 이상의 훈련 데이터 세트를 사용하여 훈련될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 훈련 데이터세트는 엑스포솜 생화학적 시그니처, 동적 엑스포솜 생화학적 시그니처, 임상 메타데이터, 임상 시험 정보, 약제학적 및 영양학적 치료의 엑스포솜 특징, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 훈련 데이터 특징은 생물학적 샘플로부터 생성된 피험자의 동적 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터를 포함할 수 있다. 주어진 피험자의 각각의 생물학적 샘플에 대해, 훈련 피험자의 생물학적 샘플에 대한 기준선의 복수의 위치가 샘플링되어 그로부터 측정값을 생성함으로써, 복수의 엑스포솜 생화학적 시그니처를 얻을 수 있다. 대응하는 복수의 엑스포솜 생화학적 시그니처 내의 각각의 엑스포솜 생화학적 시그니처는 대응하는 복수의 위치 내의 상이한 위치에 대응하고, 대응하는 복수의 위치 내의 각 위치는 대응하는 생물학적 샘플의 상이한 성장 기간을 나타낸다. 다음으로, 생물학적 샘플의 각 개별 위치는 (예를 들어, LA-ICP-MS(laser ablation-inductively coupled-plasma mass spectrometer), 형광 이미지 센서 또는 라만 분광계를 사용하여) 분석되어 복수의 트레이스를 얻는다. 대응하는 복수의 트레이스의 각 트레이스는 대응하는 복수의 동적 엑스포솜 생화학적 시그니처로부터 집합적으로 시간이 지남에 따라 결정되는 대응하는 물질의 존재량 측정(abundance measurement)에 대응한다.
일부 실시예들에서, 라벨은 예를 들어 양성 반응, 음성 반응(즉, 부정적 반응(adverse response)) 또는 비반응자와 같은 중재 결과를 포함할 수 있다. 중재 결과는 중재 동안 제공되는 치료제의 투여 후 시간 기간에 대한 양성 반응, 음성 반응 또는 비반응 이벤트의 분류와 관련된 시간적 특성을 포함할 수 있다. 이러한 시간 기간은, 예를 들어, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간, 약 14 시간, 약 16 시간, 약 18 시간, 약 20 시간, 약 22 시간, 약 24 시간, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 10 일, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 6 개월, 약 8 개월, 약 10 개월, 약1 년, 또는 약 1 년 이상일 수 있다.
분류기를 훈련하기 위한 입력 특징은 데이터를 빈(bin)으로 집계하거나 대안으로는 원-핫(one-hot) 인코딩을 사용하여 구조화될 수 있다. 입력은 또한 본원의 다른 곳에서 설명된, 개별 엑스포솜 특징 또는 고정된 시간 기간 동안의 다른 측정과 이산 도함수 또는 연속 측정 사이의 유한 차이 사이에서 계산된 상호 상관과 같은 이전에 언급된 입력으로부터 도출된 특징 값 또는 벡터를 포함할 수 있다. 이러한 시간 기간은, 예를 들어, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간, 약 14 시간, 약 16 시간, 약 18 시간, 약 20 시간, 약 22 시간, 약 24 시간, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 10 일, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 6 개월, 약 8 개월, 약 10 개월, 약1 년, 또는 약 1 년 이상일 수 있다.
교육 기록은 일련의 관찰로부터 구성될 수 있다. 이러한 시퀀스는 데이터 처리를 용이하게 하기 위해 고정된 길이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시퀀스는 제로 패딩되거나 단일 환자 기록의 독립적인 서브셋으로 선택될 수 있다.
실시간 분류 또는 예측을 생성하기 위해 (예를 들어, 모델의 가중치 및 상관관계를 결정함으로써) 분류기 모델을 훈련시키기 위해, 모델은 데이터세트를 사용하여 훈련될 수 있다. 이러한 데이터 세트는 통계적으로 유의미한 분류 또는 예측을 생성하기에 충분히 클 수 있다. 예를 들어, 데이터 세트는 동적 프로파일 생물학적 시그니처 데이터 및 병원 또는 기타 임상 환경의 기타 임상 메타데이터 측정을 포함하는 식별되지 않은 데이터의 데이터베이스를 포함할 수 있다.
데이터 세트는 훈련 데이터 세트, 개발 데이터 세트 및 테스트 데이터 세트와 같은 서브셋(예를 들어, 이산 또는 중첩)으로 분할될 수 있다. 예를 들어, 데이터 세트는 데이터 세트의 80%를 포함하는 훈련 데이터 세트와 데이터 세트의 20%를 포함하는 테스트 데이터 세트로 분할될 수 있다. 훈련 데이터 세트는 데이터 세트의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%를 포함할 수 있다. 발달 데이터 세트는 데이터 세트의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%를 포함할 수 있다. 테스트 데이터 세트는 데이터 세트의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%를 포함할 수 있다. 훈련 세트(예를 들어, 훈련 데이터 세트)는 샘플링의 독립성을 보장하기 위해 하나 이상의 피험자 코호트에 대응하는 데이터 세트의 랜덤 샘플링에 의해 선택될 수 있다. 대안으로, 훈련 세트(예를 들어, 훈련 데이터 세트)는 샘플링의 독립성을 보장하기 위해 하나 이상의 피험자 코호트에 대응하는 데이터 세트의 비례 샘플링에 의해 선택될 수 있다.
모델 예측의 정확도를 개선하고 모델의 과적합을 줄이기 위해, 데이터 세트는 훈련 세트 내의 샘플 수를 늘리기 위해 증대될 수 있다. 예를 들어, 데이터 증대는 훈련 기록의 관찰 순서를 재정렬하는 것을 포함할 수 있다. 관측치가 누락된 데이터 세트를 수용하기 위해, 전방 채우기, 후방 채우기, 선형 보간 및 다중 작업 가우시안 프로세스와 같은 누락 데이터를 귀착시키는 하는 방법이 사용될 수 있다. 데이터 세트는 교란 요인을 제거하기 위해 필터링될 수 있다. 예를 들어, 데이터베이스 내에서, 피험자의 서브셋이 제외될 수 있다.
일부 실시예들에서, 과적합을 방지하기 위해 분류기를 훈련시키는 동안 드롭아웃 또는 정규화와 같은 데이터 과학 기술이 사용될 수 있다. 신경망은 복수의 서브 네트워크를 포함할 수 있으며, 그 각각은 상이한 유형의 출력 정보(예를 들어, 신경망의 전체 출력을 형성하기 위해 결합될 수 있음)의 분류 또는 예측을 생성하도록 구성된다. 분류기는 대안으로 랜덤 포레스트, 분류 및 회귀 트리, 지원 벡터 머신, 판별 분석, 회귀 기술, 뿐만 아니라 앙상블 및 기울기 부스트 변형을 포함하는 통계 또는 관련 알고리즘을 활용할 수 있다.
일부 실시예들에서, 본 개시의 시스템 및 방법은 그들의 질병 또는 장애에 대한 치료를 적극적으로 받고 있는 환자를 위한 병원 설정에 배치된다. 분류기가 최적의 의약품 또는 영양제에 대한 분류 또는 예측을 생성할 때, 통지(예를 들어, 경고 또는 알람)가 생성되어 병원 내 의사, 간호사 또는 환자를 치료하는 팀의 다른 구성원과 같은 헬스 케어 제공자에게 전송될 수 있다. 통지는 자동 전화 통화, SMS(Short Message Service) 또는 MMS(Multimedia Message Service) 메시지, 이메일, 대시보드 내의 경고 또는 이들의 조합을 통해 전송될 수 있다. 통지는 중재 결과 또는 최적의 의약품이나 영양제에 대한 예측과 같은 출력 정보를 포함할 수 있다.
분류기 모델의 성능을 검증하기 위해, 다양한 성능 메트릭이 생성될 수 있다. 예를 들어, AUROC(area under the receiver-operating curve)는 분류기의 예측 능력을 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 분류기는 특이성과 민감도가 조정될 수 있도록 조정 가능한 분류 임계값을 사용할 수 있으며, 수신기 동작 곡선(receiver-operating curve; ROC)은 특이성과 민감도의 다른 값에 해당하는 각기 다른 동작 지점을 식별하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 예측 방법의 성능은 예측된 양성 사례와 실제 양성 사례, 예측된 양성 사례와 실제 음성 사례, 예측된 음성 사례와 실제 음성 사례, 및/또는 예측된 음성 사례와 실제 양성 사례의 빈도와 중첩을 제공하기 위해 테이블을 구성함으로써 평가된다. 일부 경우에, 구성된 테이블은 혼동 행렬일 수 있다. 일부 경우에, 혼동 행렬의 교차표는 주어진 예측 임계값에서 본원의 다른 곳에서 설명된 시스템 및 방법과 관련된 민감도, 특이성, 정확도 및 관련 성능 메트릭을 제공할 수 있다.
일부 실시예들에서, 예를 들어 데이터 세트가 충분히 크지 않은 경우, 교차 검증을 수행하여 서로 다른 훈련 및 테스트 데이터 세트에서 분류자 모델의 견고성을 평가할 수 있다.
민감도, 특이성, 정확도, 양성 예측 값(positive predictive value; PPV), 음성 예측 값(negative predictive value; NPV), AUPRC, AUROC 또는 이와 유사한 것과 같은 성능 메트릭을 계산하기 위해, 다음의 정의가 사용될 수 있다. "거짓 양성(false positive)"은 양성 결과 또는 결과가 잘못 생성된 결과를 지칭할 수 있다(예를 들어, 중재에 대해 양성 반응자로 분류된 피험자가 중재에 참여하는 것에 대해 부정적 또는 음성 영향을 경험함). "참 양성(true positive)"은 양성 결과 또는 결과가 올바르게 생성된 결과를 지칭할 수 있다(예를 들어, 피험자가 중재에 대해 양성 반응자로 분류되고 이들은 양성 반응을 경험함). "거짓 음성(false negative)"은 음성 결과 또는 결과가 생성된 결과를 지칭할 수 있다(예를 들어, 중재에 참여한 후 피험자가 비반응자 또는 양성 반응자인 경우 피험자는 음성 반응자로 분류됨). "참 음성(true negative)"은 음성 결과 또는 결과가 생성된 결과를 지칭할 수 있다(예를 들어, 피험자는 음성 반응자로 분류되고 중재에 참여한 후 피험자는 중재의 약제학적 치료에 부정적으로 반응함).
일부 실시예들에서, 분류기는 정확도 또는 성능에 대한 미리 결정된 특정 조건(예컨대 예측 정확도 측정에 대응하는 최소 원하는 값을 가짐)이 충족될 때까지 훈련될 수 있다. 예를 들어, 예측 정확도 측정은 중재 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 추천 및/또는 선택의 결과에 대한 올바른 예측에 대응할 수 있다. 진단 정확도 측정의 예에는 민감도, 특이성, 양성 예측 값(PPV), 음성 예측 값(NPV), 정확도, 정밀 회수 곡선 아래 영역(area under the precision-recall curve; AUPRC) 및 질병이나 장애를 감지하거나 예측하는 진단 정확도에 대응하는 수신기 동작 특성(ROC) 곡선(AUROC)의 곡선 아래 영역(area under the curve; AUC)이 포함될 수 있다.
예를 들어, 이러한 미리 결정된 조건은 중재의 결과를 예측하는 민감도, 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택이 예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 값을 포함하는 것일 수 있다.
다른 예로서, 이러한 미리 결정된 조건은 중재의 결과를 예측하는 특이성 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택이 예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 값을 포함하는 것일 수 있다.
다른 예로서, 이러한 미리 결정된 조건은 중재의 결과를 예측하는 양성 예측 값(PPV) 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택이 예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 값을 포함하는 것일 수 있다.
다른 예로서, 이러한 미리 결정된 조건은 중재의 결과의 음성 예측 값(NPV)일 수 있거나, 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택은 예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 값을 포함한다.
다른 예로서, 이러한 미리 결정된 조건은 중재의 결과를 예측하는 수신기 동작 특성(ROC) 곡선(AUROC)의 곡선 아래 영역(AUC) 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 또는 선택이 적어도 약 0.50, 적어도 약 0.55, 적어도 약 0.60, 적어도 약 0.65, 적어도 약 0.70, 적어도 약 0.75, 적어도 약 0.80, 적어도 약 0.85, 적어도 약 0.90, 적어도 약 0.95, 적어도 약 0.96, 적어도 약 0.97, 적어도 약 0.98, 또는 적어도 약 0.99의 값을 포함하는 것일 수 있다.
다른 예로서, 이러한 미리 결정된 조건은 중재의 결과를 예측하는 정밀 리콜 아래 영역 곡선(area under the precision-recall curve; AUPRC) 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 또는 선택이 적어도 약 0.10, 적어도 약 0.15, 적어도 약 0.20, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.30, 적어도 약 0.35, 적어도 약 0.40, 적어도 약 0.45, 적어도 약 0.50, 적어도 약 0.55, 적어도 약 0.60, 적어도 약 0.65, 적어도 약 0.70, 적어도 약 0.75, 적어도 약 0.80, 적어도 약 0.85, 적어도 약 0.90, 적어도 약 0.95, 적어도 약 0.96, 적어도 약 0.97, 적어도 약 0.98, 또는 적어도 약 0.99의 값을 포함하는 것일 수 있다.
일부 실시예들에서, 훈련된 분류기는 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 민감도로 중재의 결과 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택을 예측하도록 구성되거나 훈련될 수 있다.
일부 실시예들에서, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 특이성으로 중재의 결과 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택을 예측하도록 구성되거나 훈련될 수 있다.
일부 실시예들에서, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 양성 예측 값(PPV)으로 중재의 결과 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택을 예측하도록 구성되거나 훈련될 수 있다.
일부 실시예들에서, 훈련된 분류기는 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 음성 예측 값(NPV)으로 중재의 결과 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택을 예측하도록 구성되거나 훈련될 수 있다.
일부 실시예들에서, 훈련된 분류기는 적어도 약 0.50, 적어도 약 0.55, 적어도 약 0.60, 적어도 약 0.65, 적어도 약 0.70, 적어도 약 0.75, 적어도 약 0.80, 적어도 약 0.85, 적어도 약 0.90, 적어도 약 0.95, 적어도 약 0.96, 적어도 약 0.97, 적어도 약 0.98, 또는 적어도 약 0.99의 수신기 동작 특성(ROC) 곡선(AUROC)의 곡선 아래 영역(AUC)으로 중재의 결과 또는 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 및/또는 선택을 예측하도록 구성되거나 훈련될 수 있다.
일부 실시예들에서, 훈련된 분류기는 적어도 약 0.10, 적어도 약 0.15, 적어도 약 0.20, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.30, 적어도 약 0.35, 적어도 약 0.40, 적어도 약 0.45, 적어도 약 0.50, 적어도 약 0.55, 적어도 약 0.60, 적어도 약 0.65, 적어도 약 0.70, 적어도 약 0.75, 적어도 약 0.80, 적어도 약 0.85, 적어도 약 0.90, 적어도 약 0.95, 적어도 약 0.96, 적어도 약 0.97, 적어도 약 0.98, 또는 적어도 약 0.99의 정밀 리콜 곡성 영역 아래(AUPRC)로 중재의 결과 또는 최적의 약제학적 또는 영양학적 권장 사항 또는 선택을 예측하도록 구성되거나 훈련될 수 있다.
일부 실시예들에서, 분류기는 신경망 또는 컨볼루션 신경망이다. Vincent 등의, 2010, "Stacked denoising autoencoders: Learning useful representations in a deep network with a local denoising criterion", J Mach Learn Res 11, pp. 3371-3408; Larochelle 등의, 2009, "Exploring strategies for training deep neural networks", J Mach Learn Res 10, pp. 1-40; 및 Hassoun의, 1995, Massachusetts Institute of Technology의 Fundamentals of Artificial Neural Networks 를 참조하며, 그 각각은 본원에 참조로서 통합된다.
SVM은 Cristianini 및 Shawe-Taylor, 2000, “An Introduction to Support Vector Machines,” Cambridge University Press, Cambridge; Boser 등, 1992, “A training algorithm for optimal margin classifiers,” in Proceedings of the 5th Annual ACM Workshop on Computational Learning Theory, ACM Press, Pittsburgh, Pa., pp. 142-152; Vapnik, 1998, Statistical Learning Theory, Wiley, New York; Mount, 2001, Bioinformatics: sequence and genome analysis, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Duda, Pattern Classification, Second Edition, 2001, John Wiley & Sons, Inc., pp. 259, 262-265; 및 Hastie, 2001, The Elements of Statistical Learning, Springer, New York; and Furey et al., 2000, Bioinformatics 16, 906-914에 설명되어 있으며, 그 각각은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 분류에 사용되는 경우, SVM은 라벨링된 데이터에서 최대로 떨어진 초평면(hyper-plane)을 사용하여 주어진 라벨링된 이진 데이터 세트를 분리한다. 선형 분리가 불가능한 경우, SVM은 특징 공간에 대한 비선형 매핑을 자동으로 실현하는 '커널' 기술과 함께 작동할 수 있다. 특징 공간에서 SVM에 의해 발견된 초평면은 입력 공간에서 비선형 결정 경계에 해당한다.
결정 트리는 Duda의, 2001, Pattern Classification, John Wiley 및 Sons, Inc., New York, pp. 395-396에 일반적으로 설명되어 있으며, 이는 본원에 참조로서 통합된다. 트리 기반 방법은 특징 공간을 직사각형 세트로 파티셔닝한 다음, 각각에 모델(상수와 같은)을 피팅시킨다. 일부 실시예들에서, 결정 트리는 랜덤 포레스트 회귀 분석이다. 사용될 수 있는 특정 알고리즘 중 하나는 분류 및 회귀 트리(CART)이다. 다른 특정 결정 트리 알고리즘은, 이에 제한되는 것은 아니나, ID3, C4.5, MART 및 랜덤 포레스트를 포함한다. CART, ID3, 및 C4.5는 Duda, 2001, Pattern Classification, John Wiley & Sons, Inc., New York. pp. 396-408 and pp. 411-412에 설명되어 있으며, 이는 본원에 참조로서 통합된다. CART, MART, 및 C4.5는 Hastie 등의, 2001, The Elements of Statistical Learning, Springer-Verlag, New York, Chapter 9에 설명되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 랜덤 포레스트는 Breiman의, 1999, “Random Forests―Random Features,” Technical Report 567, Statistics Department, U.C. Berkeley, 1999년 9월에 설명되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
클러스터링(예를 들어, 비지도 클러스터링 모델 알고리즘 및 지도 클로스터링 모델 알고리즘)은 Duda 미치 Hart의 페이지 211-256, Pattern Classification and Scene Analysis, 1973, John Wiley & Sons, Inc., New York (이하 "Duda 1973")에 설명되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. Duda 1973의 섹션 6.7에 설명된 바와 같이, 클러스터링 문제는 데이터 세트에서 자연스러운 그룹화를 찾는 문제 중 하나로 설명된다. 자연적인 그룹화를 식별하기 위해, 두 가지 문제가 해결된다. 첫째, 두 샘플 간의 유사성(또는 비유사성)을 측정하는 방법이 결정된다. 이 메트릭(유사성 척도)은 한 클러스터의 샘플이 다른 클러스터의 샘플보다 서로 더 유사하다는 것을 보장하는 데 사용된다. 둘째, 유사성 척도를 사용하여 데이터를 클러스터로 파티셔닝하는 메커니즘이 결정된다. 유사성 척도는 Duda 1973의 섹션 6.7에 논의되어 있으며, 여기서 클러스터링 조사를 시작하는 한 가지 방법은 거리 함수를 정의하고 훈련 세트의 모든 샘플 쌍 사이의 거리의 행렬을 계산하는 것이라고 명시되어 있다. 거리가 우수한 유사성 척도인 경우, 동일한 클러스터에 있는 기준 엔티티 간의 거리는 다른 클러스터에 있는 기준 엔티티 간의 거리보다 훨씬 작을 것이다. 그러나, Duda 1973의 페이지 215에 명시된 바와 같이, 클러스터링은 거리 메트릭을 사용할 필요가 없다. 예를 들어, 비메트릭 유사성 함수 s(x, x')는 두 벡터(x 및 x')를 비교하는 데 사용될 수 있다. 통상적으로 s(x, x')는 x 및 x'가 어느 정도 "유사"할 때 값이 큰 대칭 함수이다. 비메트릭 유사성 함수 s(x, x')의 일 예는 Duda 1973의 218페이지에 제공된다. 데이터 세트의 포인트 간 "유사성" 또는 "비유사성"을 측정하는 방법이 선택되면, 클러스터링은 데이터의 임의의 파티션의 클러스터링 품질을 측정하는 기준 함수를 필요로 한다. 기준 함수를 극단화하는 데이터 세트의 파티션은 데이터를 클러스터링하는 데 사용된다. Duda 1973의 페이지 217 참조. 기준 함수는 Duda 1973의 섹션 6.8에 논의되어 있다. 보다 최근에, Duda 등의., Pattern Classification, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc. New York이 출판되었다. 537-563페이지에는 클러스터링에 대해 자세히 설명되어 있다. 클러스터링 기술에 대한 자세한 정보는 Kaufman 및 Rousseeuw, 1990, Finding Groups in Data: An Introduction to Cluster Analysis, Wiley, New York, N.Y.; Everitt, 1993, Cluster analysis (3d ed.), Wiley, New York, N.Y.; 및 배커의, 1995, Computer-Assisted Reasoning in Cluster Analysis, Prentice Hall, Upper Saddle River, New Jersey에서 찾을 수 있으며, 그 각각은 본원에 참조로서 통합된다. 본 개시에서 사용될 수 있는 특정 예시적인 클러스터링 기술은, 이에 제한되는 것은 아니나, 계층적 클러스터링(가장 가까운 이웃 알고리즘, 가장 먼 이웃 알고리즘, 평균 연결 알고리즘, 중심 알고리즘 또는 제곱 합 알고리즘), k-평균 클러스터링, 퍼지 k-평균 클러스터링 알고리즘 및 자비스-패트릭(Jarvis-Patrick) 클러스터링을 포함한다. 일부 실시예들에서, 클러스터링은 훈련 세트가 클러스터링될 때 어떤 클러스터가 형성되어야 하는지에 대한 선입견이 부과되지 않는 비지도 클러스터링을 포함한다.
다중 범주 로짓 모델의 회귀 모델과 같은 회귀 모델은 Agresti, An Introduction to Categorical Data Analysis, 1996, John Wiley 및 Sons, Inc., New York, Chapter 8에 설명되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 일부 실시예들에서, 분류기는 Hastie 등의., 2001, The Elements of Statistical Learning, Springer-Verlag, New York에 개시된 회귀 모델을 사용하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 일부 실시예들에서, 그래디언트 부스팅 모델은 예를 들어, 본원에 설명된 분류 알고리즘을 위해 사용된다; 이러한 그래디언트 부스팅 모델은 Boehmke, Bradley; Greenwell, Brandon (2019). "Gradient Boosting". R. Chapman 및 Hall의 Hands-On Machine Learning 페이지 221-245. ISBN 978-1-138-49568-5에 설명되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 일부 실시예들에서, 앙상블 모델링 기술은 예를 들어 본원에 설명된 분류 알고리즘에 사용된다; 이러한 앙상블 모델링 기술은 본원의 분류 모델의 구현에 설명되어 있으며, Zhou Zhihua(2012). Ensemble Methods: Foundations and Algorithms. Chapman 및 Hall/CRC. ISBN 978-1-439-83003-1에 설명되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
일부 실시예들에서, 기계 학습 분석은 하나 이상의 프로그램(예를 들어, 비영구 메모리(즉, 데이터 분석을 수행하기 위한 명령어들을 포함하는 도 1의 RAM 또는 ROM)(17) 또는 저장 장치(19)(즉, 하드 디스크)에 저장된 하나 이상의 프로그램)을 실행하는 장치에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 데이터 적어도 하나의 프로세서(예를 들어, 프로세싱 코어(21)) 및 분석은 데이터 분석을 수행하기 위한 명령어들을 포함하는 메모리(예를 들어, 비영구 메모리(17) 또는 저장 장치(19)에 저장된 하나 이상의 프로그램)를 포함하는 시스템에 의해 수행된다.
중재 계층화 예측 모델
일부 실시예들에서, 예측 모델(26)은 도 2a에서 보이는 바와 같이, 그들의 엑스포솜 특징에 기초하여 하나 이상의 피험자에 대한 중재 결과의 확률을 예측하도록 훈련될 수 있는 하나 이상의 분류기를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 분류기를 훈련시키기 위한 입력은 피험자의 임상 메타 데이터(20), 피험자의 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터(22) 및 피험자의 해당 중재 결과(24)를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 주어진 피험자에 대한 중재 결과는 비반응자, 부정 반응자 또는 양성 반응자를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 예측 모델은 중재로부터 치료를 받은 하나 이상의 피험자의 데이터 세트에 대해 초기에 훈련될 수 있다. 일부 실시예들에서, 분류기를 훈련시키는 데 사용되는 훈련 데이터 세트는 예를 들어, 피험자의 임상 메타 데이터 및 해당 피험자의 엑스포솜 생화학적 시그니처 프로파일 또는 예를 들어 RQA를 통해 엑스포솜 생화학적 시그니처 프로파일로부터 도출된 특징, 및 중재 결과로부터 생성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 임상 메타데이터 특징은 전자 의료 기록(EMR), 생리학적 측정 및 중재 결과에서 도출된 피험자의 인구 통계학적 정보를 포함할 수 있다. 추가로, 훈련 특징은 예를 들어 동적 엑스포솜 생화학적 서명 데이터의 특정 범위 또는 카테고리와 같은 임상 특성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주어진 시점에서 주어진 환자로부터 수집된 특징 세트는 집합적으로 CBD(3) 및 EDB(1)의 시그니처 역할을 할 수 있으며, 이는 피험자의 건강 상태(health state) 또는 상태(status)를 나타낼 수 있다.
일부 실시예들에서, 훈련된 예측 모델(32)은 도 2b에 도시된 바와 같이, 중재에 참여하는 데 관심이 있는 피험자와 관련하여 중재 결과의 예측을 제공하도록 구성된, 본원의 다른 곳에서 설명된, 훈련된 분류기를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 피험자의 임상 메타데이터(28) 및 해당 엑스포솜 특징(30)이 훈련된 예측 모델(32)에 입력으로 공급될 수 있다. 그런 다음 훈련된 예측 모델(32)은 예측 피험자의 시험 결과(34)의 확률을 출력할 수 있다. 일부 실시예들에서, 예측 피험자의 시험 결과의 출력 확률은 양성 반응자, 음성 또는 부정 반응자 또는 비반응자의 분류를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 피험자의 임상 메타 데이터는 임상 메타데이터, 예를 들어 피험자의 연령, 성별, 체중, 키, 혈액형, 시력, 현재 질병, 가족 질병의 과거 이력 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 다양한 기계 학습 기술은 기계 학습 기술의 출력이 또한 분류기의 후속 계층 또는 서브섹션에 대한 입력 특징으로서 사용될 수 있도록 케스케이드될 수 있다.
최적의 약제학적 또는 영양학적 선택 예측 모델
일부 실시예들에서, 예측 모델(42)은 도 3a에 도시된 바와 같이, 각각의 하나 이상의 엑스포솜 특징으로부터 도출된 특징에 기초하여 하나 이상의 피험자에 대해 주어진 질병 또는 장애에 대해 투여될 최적의 의약품 또는 영양제를 예측하도록 구성된 훈련된 예측 모델(48)을 생성하도록 훈련될 수 있는, 본원의 다른 곳에 설명된, 하나 이상의 분류기를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 통계, 기계 학습 및/또는 인공 지능 분류기를 훈련시키기 위한 입력은 (a) 피험자의 질병 또는 장애(36); (b) 하나 이상의 엑스포솜 특징으로부터 도출된 피험자의 치료 전 특징(38); (c) 투여된 약제학적 또는 영양학적 치료(40); 및 (d) 질병 또는 장애가 없는 피험자의 생화학적 시그니처로부터 도출된 하나 이상의 특징의 엑스포솜 특징으로부터 도출된 하나 이상의 기준 특징과 비교하여 하나 이상의 엑스포솜 특징의 피험자의 치료 후 특징 간 퍼센트 차이를 포함한다.
일부 실시예들에서, 훈련된 예측 모델(48)은 도 3b에 도시된 바와 같이, 피험자의 치료 후 하나 이상의 엑스포솜 특징과 하나 이상의 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징 간 퍼센트 차이의 예측(50)을 제공하도록 구성된, 본원의 다른 곳에서 설명된, 훈련된 분류기를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 훈련된 예측 모델은 입력으로서, (a) 피험자의 임상 데이터(44); (b) 고려 중인 약제학적 또는 영양학적 치료(46); 및 (c) 피험자의 치료 전 하나 이상의 엑스포솜 특징을 취할 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 약제학적 또는 영양학적 치료가 고려될 수 있다.
엑스포솜 클러스터 분석
일부 실시예들에서, 하나 이상의 피험자의 하나 이상의 엑스포솜 시그니처 프로파일은 도 7a-7b에 도시된 바와 같이 질병 또는 장애에 기초하여 피험자를 카테고리별로 분류하거나 그룹화하기 위한 클러스터링 방법에 의해 분석될 수 있다. 하나 이상의 피험자는 하나 이상의 엑스포솜 특징(104)의 엑스포솜 데이터 클러스터(97, 100)로 표현된다. 피험자의 하나 이상의 엑스포솜 특징은 분석 또는 분류를 위해 코호트의 평균(102)과 비교될 수 있다. 대안으로, 엑스포솜 특징은 어떤 피험자가 주어진 중재에 양성, 음성 반응하거나 반응이 없는지를 이해하기 위해 임상 중재 전, 도중 또는 후에 하위 유형 피험자에 사용될 수 있다.
방법
본원의 개시의 양태는 질병 또는 장애를 앓고 있는 피험자를 위한 중재 최적화 방법 및 최적의 약제학적 및/또는 영양학적 권장 사항의 권고 사항을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원에 개시된 방법은 본원의 다른 곳에서 설명된 본 개시의 시스템에서 수행될 수 있다.
중재 최적화
일부 실시예들에서, 본 개시의 방법은 도 4에 도시된 바와 같이, 피험자(60)에 대한 중재 결과를 최적화하는 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 중재는 단계 I, 단계 II, 단계 III 또는 이들의 임의의 조합의 중재에서 임상 시험 연구를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 방법은, (a) 훈련된 예측 모델을 제공하는 단계(61)로서, 훈련된 예측 모델은 하나 이상의 피험자의 임상 메타데이터, 엑스포솜 특징 및 해당 중재 결과 정보에 대해 훈련되는, 상기 제공하는 단계; (b) 중재를 원하는 피험자의 생물학적 샘플로부터 얻은 생화학적 시그니처로부터 도출된 특징을 검출하여, 후향적 엑스포솜 생화학적 시그니처를 생성하는 단계(62); (c) 훈련된 예측 모델을 사용하여, 중재를 원하는 피험자의 예측된 중재 결과 정보를 예측하는 단계(64)로서, 중재를 원하는 피험자의 후향적 엑스포솜 생화학적 시그니처 프로파일 및 임상 메타는 훈련된 예측 모델에 대한 입력인, 상기 예측하는 단계; (d) 피험자의 예측된 중재 결과 정보에 적어도 부분적으로 기초하여, 중재를 위한 피험자를 선택하거나 중재로부터 피험자를 제외시키는 단계(66)를 포함한다. 대안으로, 중재는 임상 환경에서 수행되거나 수행되지 않을 수 있는 커뮤니티 시험을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 피험자의 하나 이상의 엑스포솜 특징은 주어진 중재의 효과 또는 효능을 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 6a 내지 6d에서 보이는 바와 같이, 엑스포솜 특징을 생성하기 위한 피험자의 생물학적 샘플에 대한 엑스포솜 분석은 납 기반 중독 중재의 효과에 대한 통찰력을 제공할 수 있다. 도 6a는 일의 x-축 및 엑스포솜 시그니처 강도의 y-축을 갖는 엑스포솜 생화학적 시그니처(81)를 도시한다. 도 6a는 지시된 중재의 시작(77) 및 종료(79) 지점을 갖는 주석의 엑스포솜 시그니처를 나타낸다. 도 6b 내지 6d는 중재를 받은 피험자(83, 87 및 91)와 비교하여 중재를 받지 않은 한 명 이상의 피험자(85, 89 및 93)에 대해 각각 납, 칼슘 및 마그네슘의 엑스포솜 시그니처에 대한 대조적인 엑스포솜 생화학적 시그니처를 도시한다. 이 특정 예의 경우, 도 6c의 납에 대한 엑스포솜 생화학적 시그니처는 감소하도록 관찰될 수 있으며, 이는 중재가 효과적인 것으로 입증되었을 수 있음을 나타낸다. 그러나, 또한 마그네슘과 같은 다른 엑스포솜 시그니처가 증가하여 원치 않는 효과를 유발할 가능성이 있음이 관찰될 수 있다. 일부 실시예들에서, 이러한 생화학적 시그니처의 엑스포솜 특징은 중재의 효과를 관찰하거나, 중재의 표적이 아닌 하나 이상의 엑스포솜 특징의 원치 않는 증가 또는 감소의 징후를 보완하기 위해 보조적 중재를 권장하는 데 사용된다. 일부 실시예들에서, 이러한 중재 효능 또는 효과 분석의 접근 방식은 의도하지 않은 적용을 위해 중재를 용도 변경하거나 중재가 처음에 의도되지 않은 질병 또는 장애의 증상을 돕기 위해 사용된다.
일부 실시예들에서, 중재를 받는 피험자로부터 획득한 엑스포솜 특징은 복수의 분석 모듈로 더 분석된다. 일부 실시예들에서, 제1 분석 모듈(모듈 1)은 요소 신호 강도에 대한 임상 중재의 효과에 중점을 두며, 중재의 시간 경과는 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도의 타이밍과 관련하여 설정된다. 엑스포솜 생화학적 시그니처에 대한 시변 신호 강도는 임상 중재의 타이밍으로 날짜가 지정될 수 있으므로, 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도가 중재 전, 중재와 동시에, 또는 중재 후 발생하는 것으로 기술될 수 있다. 이 기간 동안 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도는 해당 기간 동안 검출된 평균 또는 중간 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도와 같은 요약 통계를 통해 피험자 수준에서 집계될 수 있다. 그런 다음 중재의 효과는 전통적인 일반 선형 모델의 적용을 통해 연구에 참여하는 피험자 전반에 걸쳐 평가될 수 있으며, 중재 전후의 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도는 모든 피험자 간에 비교하여 중재의 효과에 해당하는 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도의 통계적으로 유의미한 차이를 식별한다. 이 맥락에서, 통계적 유의성은 표준 확률 가설 테스트를 통해 평가된다.
일부 실시예들에서, 제2 분석 모듈(모듈 2)은 다수의 엑소포솜 특징, 즉 생화학적 시그니처 경로에 대한 중재의 동시 효과에 대한 초점을 포함할 수 있다. 모듈 1에서와 같이, 이 모듈은 중재의 시간 경과가 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도의 타이밍과 관련하여 설정될 때 적용될 수 있으며, 이에 따라 기술 통계와 함께 중재 전, 중재 동시 및 중재 후 강도의 집계가 가능하다. 그런 다음 개인 수준에서 도출된 집계 척도는 임상 시험의 참가자 전반에 걸쳐 풀링되고 다변량 모델의 구성에 사용된다. 이들은 주요 컴포넌트 분석, 요인 분석 또는 관련 방법과 같은 비지도 분석의 형태를 취할 수 있으며, 이에 의해 다수의 엑스포솜 생화학적 시그니처 경로에 대한 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도를 요약하는 메트릭(원리 컴포넌트; 요인 점수)를 도출하기 위해 차원 축소 기술이 적용되며, 이는 모듈 1에서와 같이, 임상 중재와 관련된 가설을 테스트하기 위해 후속 일반 선형 모델에서 사용될 수 있다. 대안으로, 부분 최소 제곱, 부분 최소 제곱 판별 분석, 선형 판별 분석, 가중 분위수 합 회귀 또는 베이지안(Bayesian) 커널 머신 회귀와 같은 지도 차원 감소 기술은 중재 효과를 다수의 엑스포솜 생화학적 시그니처 간에 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도의 변화에 직접 연결하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 제3 분석 모듈(모듈 3)은 중재의 정확한 타이밍이 알려지지 않은 상황에서 또는 중재의 효과가 시간 지연 효과를 가질 것으로 예상되는 실시예들에서 사용되며; 예를 들어, 엑스포솜 생화학적 시그니처 신호 강도의 변화가 치료 후 일정 시간 동안 나타나지 않은 경우, 또는 치료 유발 변화의 타이밍이 개인마다 다른 경우에 사용된다. 이러한 경우, 계량 경제학에서 도출된 모델링 전략이 사용될 수 있으며; 특히, 분산 지연 모델 및 관련 비선형 방법의 구현이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 모듈 2에서와 같이 확장되어, 예를 들어 지연된 가중 분위수 합 회귀의 구현을 통해 다수의 엑스포솜 생화학적 시그니처에서 중재 효과의 동시 평가를 포함할 수 있다. 대체 분석 전략은 이동 평균 방법, SETAR(self-exciting threshold autoregressive) 모델, ARMA(autoregressive moving average models), 베이지안 변화 지점 검출 및 특히 종방향 모델링(longitudinal modeling) 및 변화 지점 검출과 관련된 관련 방법론을 통한 변화 지점 검출 방법의 사용을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 제4 분석 모듈(모듈 4)은, 이전 모델과 달리, 종방향 생화학적 시그니처 프로파일 신호의 분석으로부터 도출된 신호 역학의 분석에 초점을 맞출 수 있다. 이 맥락에서 신호 역학은 주기성, 엔트로피 및 정상성과 같은 기본 프로세스를 설명하는 파라미터의 추정을 포함할 수 있는, 생화학적 시그니처 프로파일 신호 강도의 분석으로부터 도출된 파라미터를 말한다. 이를 달성하기 위한 한 가지 접근 방식은 각 피험자 시험 참여자에서 측정된 개별 생화학적 시그니처 프로파일 신호에 대한 재발정량화 분석(RQA)의 적용을 포함할 수 있다. 주어진 생화학적 시그니처 프로파일 경로의 각 종방향 측정의 경우, RQA의 적용은, 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피 및 가장 가능성이 높은 재발 수의 임의의 조합을 포함하는, 다수의 정량적 측정 또는 특징을 산출할 수 있다. 이러한 특징은 후속 분석에 사용하기 위해, 다수의 생화학적 시그니처 경로 및 교차 재발 정량화 분석(CRQA)을 통한 경로 간의 상호 작용 분석으로부터 추출될 수 있으며, 각 피험자로부터 도출된 특징은 풀링되어 중재와 관련된 연구 전반의 효과를 테스트하는 데 사용된다. 이 접근 방식은 특히 일부 피험자가 위약 치료를 받은 사례-대조군 연구 설계에 적용할 수 있으며, 관심은 중재와 위약 실험 조건 사이의 요소 신호 역학의 차이를 구별하는 데 있다. 이러한 맥락에서, RQA/CRQA로부터 파생된 파라미터는 처리 조건 간의 신호 파라미터의 차이를 평가하기 위해, 예를 들어 일반 선형 모델을 통해, 전통적인 분석 프레임워크에서 테스트될 수 있다. 이 접근 방식은 주어진 치료의 시간 경과가 알려져 있고, 치료 전, 치료 동시 및 치료 후 조건을 구별하는 데 관심이 있는, 모듈 1 및 2에 설명된 것과 유사한 경우에도 적용할 수 있다. 이러한 맥락에서, RQA/CRQA는 치료 전, 치료 동시 및 치료 후 조건에 해당하는 전체 원소 트레이스의 서브셋에 적용될 수 있거나; 또는 윈도우 비닝 기술(windowed binning technique)을 활용하는 RQA/CRQA의 변형을 활용하여 RQA/CRQA 파라미터의 종방향 척도를 도출할 수 있으며, 이후 모듈 1, 2 또는 3에 설명된 방법으로 분석될 수 있다. 이러한 조건의 임의의 조합에서, RQA 및 관련 방법을 통한 동적 신호 분석으로부터 도출된 특징은 또한 생화학적 시그니처 프로파일을 기반으로 하는 피험자의 하위 유형을 위해, 모듈 2에 설명된 바와 같은, 지도 및 비지도 차원 감소 기술에서 사용될 수 있다. 이러한 접근 방식은 중재 전에, 환자/참가자 하위 유형을 식별하는 목표를 향해 사용될 수 있거나, 도는 임상 중재의 효과를 관련된 대사 경로에 연결하기 위해 치료 후에 사용될 수 있다. 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)가 있는 피험자가 제공한 모발 샘플이 이 방법을 통해 분석되었다. 결과 프로젝션은 생화학적 시그니처 프로파일의 분석으로부터 세 가지 ASD 하위 유형의 도출 - 이 경우, k-평균 클러스터링을 원소 프로파일의 RQA에 적용하여 - 을 예시한다. 피험자 유형의 스펙은 이후 임상 분석 및 의사 결정에 사용될 수 있다.
약제학적 및 영양학적 권장 사항
일부 실시예들에서, 본 개시의 방법은 도 5에서 보이는 바와 같이, 질병 또는 장애를 앓고 있는 피험자를 위한 최적의 약제학적 및/또는 영양학적 권고 사항의 방법(68)을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 방법은, (a) 질병 또는 장애가 없는 하나 이상의 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처로부터 도출된 특징을 검출하여, 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징을 생성하는 단계(70); (b) 질환 또는 장애가 있는 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처로부터 도출된 특징을 검출하여, 치료 전 엑스포솜 특징의 하나 이상의 특징을 생성하는 단계(71); (c) 질병 또는 장애가 있는 피험자에게 치료제를 투여하는 단계(72); (d) 치료를 받은 후 일정 시간 기간이 경과된 후 질병 또는 장애가 있는 하나 이상의 피험자로부터 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 엑스포솜 특징을 검출하여, 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징을 생성하는 단계(73); (e) 장애 또는 질병이 없는 하나 이상의 피험자의 기준 엑스포솜 특징의 하나 이상의 특징, 질병 또는 장애가 있는 하나 이상의 피험자의 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징의 특징, 및 질병 또는 장애가 있는 하나 이상의 피험자의 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징의 특징 사이의 차이를 결정하는 단계(74); 및 (f) 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징의 특징, 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 엑스포솜 특징 및 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 결정된 차이에 적어도 부분적으로 기초하여 하나 이상의 최적의 치료를 선택하는 단계(75)로서, 하나 이상의 최적의 치료는 미리 결정된 기준을 충족하는 결정된 차이에 기초하여 선택되는, 상기 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 장애 또는 질병이 없는 하나 이상의 피험자의 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 질병 또는 장애가 있는 하나 이상의 피험자의 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 질병 또는 장애가 있는 하나 이상의 피험자의 하나 이상이 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이를 결정하는 것은 본원의 다른 곳에서 설명된 예측 모델에 의해 구현될 수 있다.
일부 실시예들에서, 피험자에 대한 최적의 약제학적 및/또는 영양학적 권장 사항의 방법은 도 16 내지 18에서 보이는 바와 같이, 중재(예를 들어, 의약품 및/또는 영양제)에 의해 영향을 받는 엑스포솜 생화학적 시그니처 경로의 영향 및/또는 중요성을 분석하는 데 사용된다. 일부 경우에, 중재와 대조군의 엑스포솜 생화학적 시그니처 경로의 특징이 비교될 수 있다. 일부 실시예들에서, 중재는 프로바이오틱스 사용(도 16), 글루텐 프리 식이요법(도 17), 칸나비디올, 아연(도 18) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 중재는 유아용 조제분유로 전달될 수 있다(도 18). 엑스포솜 생화학적 시그니처 경로 분석의 특징 결과는 질병 또는 장애와 유사한 방식으로 보완적이거나 아니면 영향을 받는 엑스포솜 생화학적 시그니처 경로가 있는 권장된 중재를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 암, 예를 들어 소아암, 폐암 등을 포함한다. 일부 실시예들에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 소아암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
건강 결과 결정
일부 실시예들에서, 본 개시는 도 22에서 보이는 바와 같이, 피험자의 하나 이상의 동적 엑스포솜 특징의 하나 이상의 정량적 메트릭을 출력하기 위한 방법(2301)을 설명한다. 방법은 다음의 동작인, (a) 피험자로부터 생물학적 샘플을 수신하는 단계(2300); (b) 피험자의 생물학적 샘플로부터 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처를 결정하는 단계(2302); (c) 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 제1 하나 이상의 특징을 계산하는 단계(2304)로서, 하나 이상의 특징의 각 특징은 하나 이상의 정량적 메트릭을 포함하는, 상기 계산하는 단계; 및 (d) 피험자의 하나 이상의 특징의 하나 이상의 정량적 메트릭을 출력하는 단계(2306)를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 방법은 피험자의 하나 이상의 특징의 정규화된 점수와 피험자의 하나 이상의 특징의 하나 이상의 정량적 메트릭의 제2 세트의 정규화된 점수의 연관성에 적어도 부분적으로 기초하여 피험자의 건강 결과를 출력하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 피험자의 하나 이상의 특징의 하나 이상의 정량적 메트릭의 제2 세트는 데이터베이스에 저장될 수 있으며, 데이터베이스는 로컬 서버 또는 클라우드 기반 서버이다. 일부 경우에, 건강 결과는 질병 상태, 질병 하위 유형, 임상 하위 유형, 생리학과 관련된 비임상 하위 그룹화, 인체 측정 지표, 행동 지표, 사회 경제적 지표, 체질량 지수, 지능 지수, 사회 경제적 상태 또는 이들의 임의의 조합의 진단을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 특징은 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 시간적 역학의 측정을 포함한다.
일부 경우에, 시간적 역학의 측정은, 선형 기울기, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 곡률을 설명하는 비선형 파라미터, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 강도의 급격한 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 기준선 강도의 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 주파수 도메인 표현의 변화, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 변화, 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터, 다차원 재발 정량화 분석 파라미터, 리파노프 스펙트럼 추정, 최대 라푸노프 지수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 질병 상태는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 경우에, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처의 하나 이상의 특징은 표현형 특징을 포함할 수 있으며, 표현형 특징은 심전도(ECG), 뇌파검사, 자기공명영상(MRI), 기능적 자기공명영상(fMRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 게놈, 후생유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 또는 이들의 임의의 조합의 데이터를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 특징은 하나 이상의 어트랙터로부터 도출된다. 일부 경우에, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처는 질량 분광법, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법, 레이저 유도 파괴 분광법, 라만 분광법, 면역조직화학 형광 또는 이들의 임의의 조합에 의해 측정될 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 샘플은 모발, 치아, 발톱, 손톱, 생리학적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 표현형 특징은 분자 표현형을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 분자 표현형은 비지도 분석에 의해 결정되며, 여기서 비지도 분석은 클러스터링, 차원 감소, 요인 분석, 누적 자동 인코딩 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 재발 정량화 분석 파라미터는 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피 및 가장 가능성이 높은 재발 수를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 포텐셜 에너지 분석에 의해 하나 이상의 어트랙터를 분석하여 포텐셜 에너지 데이터 공간을 생성하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 피험자의 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처는 후향적, 전향적 또는 동적 엑스포솜 데이터의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 방법은 하나 이상의 어트랙터의 신호 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 동적 관계를 분석하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 동적 관계는 교차 수렴 매핑(cross-convergent mapping; CCM)에 의해 결정된다. 청구항 1의 방법에 있어서, 하나 이상의 동적 엑스포솜 시그니처를 감소된 하나 이상의 엑스포솜 동적 시그니처로 감소시키는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 하나 이상의 어트랙터의 시간적 엑스포솜 데이터 신호 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 하나 이상의 어트랙터의 네트워크를 구성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 경우에, 방법은 하나 이상의 어트랙터의 네트워크의 하나 이상의 특징을 분석하여 네트워크 연결성, 효율성, 특징 중요도, 경로 중요도, 관련 그래프 이론 기반 메트릭 또는 이들의 임의의 조합을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
표현형 데이터 예측.
일부 실시예들에서, 본 개시는 도 23에서 볼 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 피험자의 표현형 데이터의 예측을 출력하는 방법(2401)을 설명한다. 방법은 다음의 동작인, (a) 제1 피험자 세트로부터 하나 이상의 생물학적 샘플 및 표현형 데이터를 수신하는 단계(2400); (b) 제1 피험자의 하나 이상의 생물학적 샘플 세트로부터 제1 엑스포솜 시그니처 세트를 결정하는 단계(2402); (c) 제1 엑스포솜 시그니처 세트의 제1 특징 세트를 계산하는 단계(2404); (d) 제1 피험자 세트의 제1 특징 및 표현형 데이터 세트로 예측 모델을 훈련시키는 단계(2406); (e) 제1 피험자 세트와 다른 제2 피험자 세트로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수신하는 단계(2408); (f) 제2 피험자 세트의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 제2 엑스포솜 시그니처 세트를 결정하는 단계(2410); (g) 제2 엑스포솜 시그니처 세트로부터 제2 특징 세트를 계산하는 단계(2412); 및 (h) 제2 특징 세트를 훈련된 예측 모델에 입력함으로써 결정된 제2 피험자 표현형 데이터 세트의 예측을 출력하는 단계(2414)를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 제1 및 제2 특징 세트는 하나 이상의 정량적 메트릭을 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 정량적 메트릭은 제1 및 제2 엑스포솜 시그니처 세트의 시간적 역학 측정을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 시간적 역학의 측정은 선형 기울기, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 곡률을 설명하는 비선형 파라미터, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 강도의 급격한 변화, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 기준선 강도의 변화, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 주파수 도메인 표현의 변화, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 변화, 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터, 다차원 재발 정량화 분석 파라미터, 리파노프 스펙트럼 추정, 최대 라푸노프 지수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 제1 및 제2 특징 세트는 표현형 특징을 포함하며, 표현형 특징은 질병 상태 또는 건강 상태를 포함할 수 있으며, 질병 상태는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 표현형 특징은 심전도(ECG), 뇌파검사, 자기공명영상(MRI), 기능적 자기공명영상(fMRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 게놈, 후생유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 또는 이들의 임의의 조합의 데이터를 더 포함할 수 있다.
일부 경우에, 제1 및 제2 특징 세트는 하나 이상의 어트랙터로부터 도출되거나 이로 표현될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 어트랙터는 제한 주기 어트랙터, 쌍안정 어트랙터, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시예들에서, 제1 및 제2 엑스포솜 시그니처 세트는 질량 분광법, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법, 라만 분광법, 면역조직화학 형광 또는 이들의 임의의 조합에 의해 측정된다. 일부 경우에, 제1 및 제2 피험자의 하나 이상의 생물학적 샘플은 모발, 치아, 발톱, 손톱, 생리학적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 표현형 특징은 분자 표현형을 포함한다. 일부 경우에, 분자 표현형은 비지도 분석에 의해 결정될 수 있으며, 여기서 비지도 분석은 클러스터링, 차원 감소, 요인 분석, 누적 자동 인코딩 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 재발 정량화 분석 파라미터는 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피 및 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 방법은 포텐셜 에너지 분석에 의해 하나 이상의 어트랙터를 분석하여 포텐셜 에너지 데이터 공간을 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 및 제2 엑스포솜 시그니처 세트는 후향적, 전향적, 또는 이들의 임의의 조합의 엑스포솜 데이터를 포함한다.
일부 실시예들에서, 방법은 하나 이상의 어트랙터의 재발, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 동적 관계를 더 분석한다. 일부 실시예들에서, 동적 관계는 교차 수렴 매핑(CCM)에 의해 결정된다.
일부 경우에, 방법은 하나 이상의 어트랙터의 시간적 엑스포솜 데이터 신호 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 및 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 하나 이상의 어트랙터의 네트워크를 구성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 방법은 하나 이상의 어트랙터의 네트워크의 하나 이상의 특징을 분석하여 네트워크 연결성, 효율성, 특징 중요도, 경로 중요도, 관련 그래프 이론 기반 메트릭 특징 중요도, 경로 중요도, 또는 이들의 임의의 조합을 결정하는 단계를 더 포함한다.
위의 단계가 각각의 방법 또는 동작 세트를 도시하고 있지만, 당업자는 본원에 설명된 교시에 기초하여 많은 변형을 인식할 것이다. 단계들은 다른 순서로 완료될 수 있다. 단계들이 추가되거나 생략될 수 있다. 단계들 중 일부는 하위 단계를 포함할 수 있다. 여러 단계들은 유익한 만큼 자주 반복될 수 있다.
각각의 방법 단계 또는 동작 세트 단계 중 하나 이상은 본원에 설명된 바와 같은 회로부, 예를 들어 필드 프로그램 가능 게이트 어레이를 위한 프로그램 가능 어레이 로직과 같은 프로세서 또는 로직 회로 중 하나 이상으로 수행될 수 있다. 회로부는 본원의 다른 곳에서 설명된 각 방법 단계 또는 동작 세트 단계 중 하나 이상을 제공하도록 프로그래밍될 수 있으며, 프로그램은 컴퓨터 판독 가능 메모리에 저장된 프로그램 명령어들 또는 예를 들어 프로그램 가능 어레이 로직 또는 필드 프로그램 가능 게이트 어레이와 같은 로직 회로부의 프로그래밍된 단계를 포함할 수 있다.
예들
예 1: 생물학적 샘플로부터 엑스포솜 생화학적 시그니처 획득.
레이저 절제-유도 결합 플라스마 질량 분광법(LA-ICP-MS)을 사용하여 생물학적 샘플로부터 시간 엑소포솜 생화학적 시그니처가 획득되었다. 이 특정 예의 경우, 모간 샘플을 사용하고 화학물질 엑소포솜 데이터를 수집했다. 피험자로부터 모간을 채취하고 샘플을 하나 이상의 용매 및/또는 계면활성제로 세척한 후 건조시켜 전처리했다. 구체적으로, 모간 샘플을 TRITON X-100 및 초순수 금속 프리 물(예를 들어, MILLI-Q 물)로 세척하고 오븐(예를 들어, 60°C)에서 밤새 건조했다. 전처리는 접착 필름(예를 들어, 양면 테이프)이 있는 유리 슬라이드(예를 들어, 미세 유리 슬라이드) 상에 모간을 배치시킴으로써 측정을 위해 모간을 준비하는 것을 더 포함한다. 모간은 모간이 실질적으로 직선이 되도록 배치된다. 그런 다음 모간이 있는 유리 슬라이드는 분석을 위해 LA-ICP-MS 시스템에 배치된다.
분석은 LA-ICP-MS 시스템이 모간 샘플을 절제하여 모간에서 표면 파편 및/또는 불순물을 제거하는 사전 절제 단계를 완료함으로써 시작된다. 사전 절제는 낮은 레이저 에너지, 즉 모간 샘플의 표면에서만 입자를 방출하고 표면 아래에서는 입자를 방출하지 않는 약 10% 레이저 에너지로 수행된다. 사전 절제는 193 nm의 레이저 파장과 0.6 J/cm2 미만의 레이저 에너지를 사용하여 수행된다(예를 들어, 레이저 에너지는 0.6 J/cm2, 0.5 J/cm2, 0.4 J/cm2, 0.3 J/cm2, 0.2 J/cm2 또는 0.1 J/cm2).
사전 절제 후, LA-ICP-MS 시스템은 1.8 J/cm2 미만의 레이저 에너지로 10 μm 내지 30 μm의 레이저 스폿 크기로 모간 샘플을 조사하여 모간 샘플의 기준선을 따라 각각의 위치로부터 화학 샘플을 얻는다. 모간을 따라 각 위치는 대략 2.2시간 또는 피험자의 일생 중 130분에 해당한다. 공간적으로 조사되는 레이저는 모간의 임의의 위치에서 모간 생성 입자의 전체 길이에 조사한 다음 유도 결합 플라즈마로 이온화된다. 그런 다음 질량 분광계는 주어진 공간 위치에서 어떤 화학 물질이 어떤 양으로 존재하는지에 대한 각각의 화학 물질 데이터 판독을 제공하는 획득된 화학 샘플을 분석한다. 이 과정이 반복되며, 화학물질 데이터는 모간 뿌리로부터 뿌리에서 가장 멀리 떨어진 모간 끝까지 모간을 따라 다수의 위치에서 순차적으로 수집된다. 위치 데이터, 표시 시간 및 모간의 각 위치에 존재하는 각각의 동위 원소는 추가 분석을 위해 상관 관계가 있다.
출력 데이터는 엑스포솜 생화학적 시그니처에서 극단적인 피크를 제거하고 데이터를 평활화하는 스파이크 제거에 의해 추가로 분석 및 처리된다. 이상값은 모간을 따라 인접한 각 측정 간의 평균 절대 차이를 계산하여 식별된다. 이전 포인트와의 평균 절대 차이가 평균의 3 표준 편차를 초과함을 나타내는 값은 이상값으로 플래그된다. 그런 다음 이러한 이상치 값은 10개의 인접한 데이터 포인트의 빈에서 원래 엑스포솜 생화학적 시그니처의 실행 중간값을 계산하는 이동 중앙값 필터로 대체된다.
그런 다음 처리된 데이터는 요소 신호 강도 및 신호 역학에 대한 임상 중재의 효과를 식별하는 다양한 생물 정보 분석 방법에 사용될 수 있다.
예 2: 질병 위험을 결정하기 위한 치아 샘플의 동적 분자 프로파일.
본 개시의 방법 및 시스템을 사용하여, 치아 샘플의 분자 프로파일이 생성되고 이후 피험자의 질병 위험을 결정하기 위해 분석되었다. 일반적으로, 생물학적 반응(예를 들어, 염증)의 시간적 역학은 샘플(예를 들어, 치아 샘플)에 각인되는 것으로 밝혀졌으며, 피험자의 질병 위험을 결정하기 위해 분석될 수 있다. 염증의 지표인 C-반응성 단백질(CRP)에 대한 동적 분자 프로파일이 생성되었다. 치아 생체 지표를 사용하여, CRP 및 염증의 동적 시계열 프로파일은 두 세트의 아동 - 자폐 스펙트럼 장애가 있는 제1 세트(37건)와 자폐 스펙트럼 장애가 없는 제2 세트(77개의 대조군) - 에서 태아(산전) 발달 및 유아기를 포함하는 기간 동안 생성되었다. 시계열 CRP 프로파일을 분석하여 CRP 신호 역학의 새로운 특징을 밝혀냈으며, 이는 자폐 사례와 대조군을 정확하게 구별했다. 예를 들어, 1세 이전에 존재했던 염증 프로파일은 사례와 대조군 사이에 큰 차이가 있었다. 이에 비해, 자폐증의 임상 진단은 일반적으로 3~4세 전후로 결정된다.
각 아동 피험자로부터 기본 치아 샘플을 얻었다. 치아 샘플을 절편 개방하고, 탈석회화하고, 면역조직화학 염색(예를 들어, 상아질)을 치아 샘플에 적용했다. 면역조직화학 염색은 산전 및 산후 기간에 걸쳐 염증의 시간적 프로파일을 개발하기 위해 치아 샘플의 성장 링을 따라 C-반응성 단백질(염증의 분자 지표)을 효과적으로 매핑했다. 질병 위험(예를 들어, 자폐증)을 결정하기 위해 고도로 정확한 분류기를 훈련시키기 위해 본 개시의 기계 학습 알고리즘을 사용하여 시간 프로파일을 분석하였다.
도 12는 시간 경과에 따른 피험자의 일일 C-반응성 단백질 프로파일의 일 예를 도시하며, 여기서 y축은 CRP 강도를 나타내고 x축은 발달 연령을 나타낸다. 아동 피험자의 발달 연령은 임신 2기(예를 들어, 피험자가 산전 단계인 출생 전 140일부터 시작)부터 약 6개월까지의 기간을 포함하였다. 도 12에 도시된 바와 같이, 선천적으로 CRP 강도가 높은 자폐증이 있는 아동의 염증(CRP 강도로 표시됨) 프로파일.
실시예들
실시예 1. 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템에 있어서, 상기 시스템은, (a) 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터베이스(EDB)로서, 상기 EDB는 복수의 피험자에 대한 엑스포솜 특징을 포함하는, 상기 EDB; 및 (b) 중재 결과 데이터베이스(IODB)로서, 상기 IODB는 적어도 하나의 중재의 적어도 하나의 단계에 대한 중재 결과 정보에 대한 정보를 포함하는, 상기 IODB; (c) 컴퓨터 프로세서로서, (i) EDB 및 IODB에 통신 가능하게 결합된 연관성 소프트웨어 모듈로서, 연관성 소프트웨어 모듈은 엑스포솜 특징, 임상적 표현형 정보 및 복수의 피험자 중 적어도 하나에 대한 중재 결과 정보 사이의 연관성을 결정하도록 프로그래밍되는, 상기 연관성 소프트웨어 모듈, 및 (ii) EDB 및 IODB에 통신 가능하게 결합된 권장 소프트웨어 모듈로서, 권장 소프트웨어 모듈은 엑소포솜 특징, 임상적 표현형 정보, 중재 결과 정보, 및 엑스포솜 특징, 임상적 표현형 정보 및 복수의 피험자 중 적어도 하나에 대한 중재 결과 정보 사이의 연관성에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 피험자 중 적어도 한 명에 대한 중재 권장 사항을 제공하도록 프로그래밍되는, 상기 권장 소프트웨어 모듈을 포함한다.
실시예 2. 실시예 1의 시스템에 있어서, 임상 데이터베이스(CDB)을 더 포함하며, CDB는 복수의 피험자에 대한 임상적 표현형 정보를 포함한다.
실시예 3. 실시예 1의 시스템에 있어서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 적어도 100개, 적어도 1,000개 또는 적어도 10,000개의 별개의 엑스포솜 생화학적 시그니처를 포함한다.
실시예 4. 실시예 1의 시스템에 있어서, 중재 결과 정보는 적어도 하나의 중재에 대한 비반응자, 부정 반응자 및 양성 반응자의 분류를 포함한다.
실시예 5. 실시예 1의 시스템에 있어서, 중재 결과는 적어도 하나의 중재에 대한 하나 이상의 포함 기준 또는 제외 기준을 포함한다.
실시예 6. 실시예 1의 시스템에 있어서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 다수의 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 얻는다.
실시예 7. 실시예 6의 시스템에 있어서, 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플, 생리학적 파라미터, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 8. 실시예 6의 시스템에 있어서, 상기 분석은 질방 분광법 측정, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합을 획득하는 단계를 포함한다.
실시예 9. 실시예 8의 시스템에 있어서, 질량 분광법 측정은 하나 이상의 화학 물질의 측정을 포함한다.
실시예 10. 실시예 9의 시스템에 있어서, 하나 이상의 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 11. 실시예 1의 시스템에 있어서, 엑스포솜 특징은 복수의 피험자의 동적 시간적 생화학적 반응의 특징을 포함한다.
실시예 12. 실시예 1의 시스템에 있어서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함한다.
실시예 13. 실시예 1의 시스템에 있어서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함한다.
실시예 14. 실시예 1의 시스템에 있어서, 엑스포솜 생화학적 시그니처는 질병 또는 장애와 연관된다.
실시예 15. 실시예 14의 시스템에 있어서, 질병 또는 장애는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 16. 실시예 1의 시스템에 있어서, 엑스포솜 특징은 훈련된 분류기를 사용하여 분석하여 질병 또는 장애와의 연관성을 결정한다.
실시예 17. 실시예 16의 시스템에 있어서, 훈련된 분류기는 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 18. 중재를 위한 피험자를 선택하는 방법으로서, 상기 방법은, (a) 훈련된 예측 모델을 제공하는 단계로서, 훈련된 예측 모델은 하나 이상의 피험자의 임상 메타데이터, 엑스포솜 특징 및 해당 중재 결과 정보에 대해 훈련되는, 상기 제공하는 단계; (b) 중재를 원하는 피험자의 생물학적 샘플로부터 얻은 생화학적 시그니처를 검출하여, 선향적 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (c) 훈련된 예측 모델을 사용하여, 중재를 원하는 피험자의 예측된 중재 결과 정보를 예측하는 단계로서, 중재를 원하는 피험자의 엑스포솜 특징 및 임상 메타는 훈련된 예측 모델에 대한 입력인, 상기 예측하는 단계; 및 (d) 피험자의 예측된 중재 결과 정보에 적어도 부분적으로 기초하여, 중재에 대한 피험자를 선택하거나 중재로부터 피험자를 제외시키는 단계를 포함한다.
실시예 19. 실시예 18의 방법에 있어서, 생화학적 시그니처는 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 획득된다.
실시예 20. 실시예 19의 방법에 있어서, 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 21. 실시예 19의 방법에 있어서, 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합으로부터 데이터를 수집하는 것을 포함한다.
실시예 22. 실시예 21의 방법에 있어서, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정은 하나 이상의 원소 화학 물질의 측정을 포함한다.
실시예 23. 실시예 22의 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 원소 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 24. 실시예 18의 방법에 있어서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함한다.
실시예 25. 실시예 18의 방법에 있어서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함한다.
실시예 26. 실시예 18의 방법에 있어서, 생화학적 시그니처는 질병 또는 장애와 연관된다.
실시예 27. 실시예 26의 방법에 있어서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다.
실시예 28. 실시예 18의 방법에 있어서, 훈련된 예측 모델은, 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 29. 실시예 18의 방법에 있어서, 피험자가 중재를 위해 선택될 때, 피험자를 중재에 등록하는 단계를 더 포함한다.
실시예 30. 실시예 18의 방법에 있어서, 피험자가 중재로부터 제외되는 경우, 다른 중재에 대해 피험자를 평가하는 단계를 더 포함한다.
실시예 31. 다음을 필요로 하는 피험자의 질병 또는 장애에 대한 최적의 치료법을 선택하는 방법에 있어서, (a) 질병 또는 장애가 없는 하나 이상의 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처를 검출하여, 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (b) 질환 또는 장애가 있는 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처의 특징을 검출하여, 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (c) 질병 또는 장애가 있는 피험자에게 치료제를 투여하는 단계; (d) 치료를 받은 후 일정 시간 기간이 경과된 후 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처의 특징을 검출하여, 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징을 생성하는 단계; (e) 상기 장애 또는 질병이 없는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이를 결정하는 단계; 및 (f) 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 상기 결정된 차이에 적어도 부분적으로 기초하여 하나 이상의 최적의 치료를 선택하는 단계로서, 상기 하나 이상의 최적의 치료는 미리 결정된 기준을 충족하는 상기 결정된 차이에 기초하여 선택되는, 상기 선택하는 단계를 포함한다.
실시예 32. 실시예 31의 방법에 있어서, 최적의 치료는 약제학적, 영양학적 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
실시예 33. 실시예 31의 방법에 있어서, 미리 결정된 기준은 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징과 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징에 대한 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이를 포함한다.
실시예 34. 실시예 33의 방법에 있어서, 시간 기간은 적어도 약 1시간, 적어도 약 1일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 1년, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 35. 실시예 33의 방법에 있어서, 차이는 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징을 향한 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징의 적어도 10%의 변화를 포함한다.
실시예 36. 실시예 31의 방법에 있어서, 치료 전 엑스포솜 특징, 치료 후 엑스포솜 특징, 또는 이들의 임의의 조합은 피험자의 생물학적 샘플을 분석함으로써 얻어진다.
실시예 37. 실시예 36의 방법에 있어서, 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플, 생리학적 파라미터, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 38. 실시예 36의 방법에 있어서, 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합을 획득하는 단계를 포함한다.
실시예 39. 실시예 38의 방법에 있어서, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법은 하나 이상의 원소 화학 물질의 측정을 포함한다.
실시예 40. 실시예 39의 방법에 있어서, 하나 이상의 원소 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 41. 실시예 31의 방법에 있어서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함한다.
실시예 42. 실시예 31의 방법에 있어서, 생화학적 시그니처는 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함한다.
실시예 43. 실시예 31의 방법에 있어서, 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함한다.
실시예 44. 실시예 31의 방법에 있어서, 기준 엑스포솜 특징, 치료 전 엑스포솜 특징, 치료 후 엑스포솜 특징, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 차이는 훈련된 분류기를 사용하여 분석된다.
실시예 45. 실시예 44의 방법에 있어서, 훈련된 분류기는 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 46. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은, 상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계; 상기 복수의 피험자 내 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계, 상기 복수의 화학물질 중 하나 이상의 화학 물질 각각에 대해, 대응하는 동위원소 데이터 세트를 생성하는 단계로서, 상기 대응하는 동위원소 데이터 세트는, 상기 중재 이전의 생물학적 샘플 성장 기간에 해당하는 중재 전 특징 세트로서, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학물질의 농도로부터 도출된 하나 이상의 특징을 포함하는, 상기 중재 전 특징 세트, 상기 중재 동안의 생물학적 샘플 성장 기간에 해당하는 중재 특징 세트로서, 상기 중재 특징 세트는, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 동안 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출되는 하나 이상의 특징을 포함하는, 상기 중재 특징 세트, 및 상기 중재 후 상기 생물학적 샘플 성장 기간에 대응하는 중재 후 특징 세트로서, 상기 중재 후 특징 세트는, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출된 하나 이상의 특징을 포함하는, 상기 중재 후 특징 세트를 포함하는, 상기 생성하는 단계; 및 상기 하나 이상의 화학 물질 중 각 화학 물질에 대해, 상기 해당 동위원소 데이터 세트를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함한다.
실시예 47. 실시예 46의 방법에 있어서, 평가는 하나 이상의 화학 물질 각각에 대해, (i) 상기 중재 전 특징 세트 및 (ii) 상기 중재 특징 세트 및 상기 중재 후 특징 세트 중 하나 또는 둘 모두를 사용하여 확률론적 가설 테스트를 수행하는 단계를 포함한다.
실시예 48. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은, 상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계; 상기 복수의 피험자 내 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계, 상기 복수의 화학물질 중 둘 이상의 화학 물질 세트에 대해, 각각의 집계 동위원소 데이터 세트를 생성하는 단계로서, 상기 각각의 집게 동위원소 데이터 세트는, 상기 중재 이전의 생물학적 샘플 성장에 해당하는 중재 전 특징 세트로서, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학물질 각각의 농도로부터 도출된 특징들로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소 컴포넌트에 대한 값을 포함하는, 상기 중재 전 특징 세트, 상기 중재 동안의 생물학적 샘플 성장 기간에 해당하는 중재 특징 세트로서, 상기 중재 특징 세트는, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 동안 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 각각의 농도로부터 도출되는 특징으로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소 컴포넌트들에 대한 값을 포함하는, 상기 중재 특징 세트, 및 상기 중재 후 생물학적 샘플 성장에 대응하는 중재 후 특징 세트로서, 상기 중재 후 특징 세트는 상기 복수의 피험자 내 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 각각의 농도로부터 도출된 특징으로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소 컴포넌트들에 대한 값을 포함하는, 상기 중재 후 특징 세트를 포함하는, 상기 생성하는 단계; 및 상기 집계 동위원소 데이터 세트를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함한다.
실시예 49. 실시예 48의 방법에 있어서, 평가는 (i) 중재 전 특징 세트 및 (ii) 중재 특징 세트 및 중재 후 특징 세트 중 하나 또는 둘 모두를 사용하여 확률론적 가설 테스트를 수행하는 단계를 포함한다.
실시예 50. 실시예 48 또는 49의 방법에 있어서, 중재 전 특징 세트, 중재 특징 세트 및 중재 후 특징 세트 각각에 대해, 차원 감소에 대한 값은 상기 복수의 피험자 중 단일 각각의 피험자로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 각각의 특징으로부터 도출된 상기 특징으로부터 각각 결정된다.
실시예 51. 실시예 48 또는 49의 방법에 있어서, 중재 전 특징 세트, 중재 특징 세트 및 중재 후 특징 세트 각각에 대해, 차원 감소에 대한 값은 상기 복수의 피험자 내 복수의 각각의 피험자로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학물질 각각의 특징으로부터 도출된 상기 특징의 집계로부터 각각 결정된다.
실시예 52. 실시예 46 내지 51 중 어느 하나의 방법에 있어서, 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출된 상기 하나 이상의 특징은 상기 농도, 이의 정규화된 농도, 또는 관련 기술 통계 또는 이의 도출된 파라미터이다.
실시예 53. 실시예 46 내지 51 중 어느 하나의 방법에 있어서, 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출된 상기 하나 이상의 특징은 재발, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤논 엔트로피 및 가장 가능성 있는 재발의 수로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이러한 척도는 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터 및/또는 다차원 재발 정량화 분석의 적용을 통해 도출된다. .
실시예 54. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은, 상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계; 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해 및 상기 복수의 화학물질 중 하나 이상의 화학 물질 각각에 대해, 상기 복수의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도에 상기 중재에 대한 시간 함수로서 분산 지연 모델 또는 유사한 비선형 분포 모델을 적용하여, 시간 함수로서 상기 각각의 피험자 중 상기 각각의 화학 물질의 농도에 대한 상기 중재의 기여도를 나타내는 해당 기여도 데이터 세트를 생성하는 단계; 및 상기 하나 이상의 화학 물질 각각에 대해, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자로부터 상기 해당 기여도 데이터 세트를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함한다.
실시예 55. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은, 상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계; 상기 복수의 피험자 내 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해 및 상기 복수의 화학 물질 중 둘 이상의 화학 물질 세트에 대해, 상기 각각의 피험자에 대한 서로 다른 성장 기간에 걸쳐 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 각각의 농도로부터 도출된 특징으로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소에 대한 값을 포함하는 특징 세트를 포함하는 해당 집계 동위원소 데이터 세트를 생성하는 단계; 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 해당 집계 동위원소 데이터 세트에 상기 중재에 대한 시간 감수로서 분산 지연 모델 또는 유사한 비선형 분포 모델을 적용하여 시간 함수로서 상기 각각의 피험자 중 둘 이상의 화학 물질 세트의 농도에 대한 상기 중재의 기여도를 나타내는 해당 기여도 데이터 세트를 생성하는 단계; 및 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해 상기 해당 기여도 데이터를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함한다.
실시예 56. 실시예 46 내지 55 중 어느 하나의 방법에 있어서, 중재는 영양학적 조성물의 섭취이다.
실시예 57. 실시예 56의 방법에 있어서, 화학적 역학의 상기 변화 평가에 응답하여, 상기 영양학적 조성물의 섭취 효과를 조정하기 위해 상기 영양학적 조성물의 조성을 변경하는 단계를 더 포함한다.
실시예 58. 실시예 56의 방법에 있어서, 화학적 역학의 변화를 평가하는 것에 응답하여, 하나 이상의 식이 보충제의 섭취로 상기 영양학적 조성물의 섭취를 보충하는 단계를 더 포함한다.
실시예 59. 실시예 46 내지 58 중 어느 하나의 방법에 있어서, 중재에 응답하여 하나 이상의 추가 대사산물의 대사의 변화를 평가하는 단계를 더 포함한다.
실시예 60. 실시예 59의 방법에 있어서, 하나 이상의 추가 대사산물은 퍼플루오로 화합물, 파라벤, 프탈레이트, 지질, 아미노산, 아미노산 유도체 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 61. 방법은 다음의 동작인, (a) 피험자로부터 생물학적 샘플을 수신하는 단계; (b) 피험자의 생물학적 샘플로부터 하나 이상의 엑스포솜 시그니처를 결정하는 단계; (c) 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 제1 하나 이상의 특징을 계산하는 단계로서, 하나 이상의 특징의 각 특징은 하나 이상의 정량적 메트릭을 포함하는, 상기 계산하는 단계; 및 (d) 피험자의 하나 이상의 특징의 하나 이상의 정량적 메트릭을 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
실시예 62. 실시예 60의 방법에 있어서, 피험자의 하나 이상의 특징의 정규화된 점수와 피험자의 하나 이상의 특징의 하나 이상의 정량적 메트릭의 제2 세트의 정규화된 점수의 연관성에 적어도 부분적으로 기초하여 피험자의 건강 결과를 출력하는 단계를 더 포함한다.
실시예 63. 실시예 61의 방법에 있어서, 피험자의 하나 이상의 특징의 하나 이상의 정량적 메트릭의 제2 세트는 데이터베이스에 저장될 수 있으며, 데이터베이스는 로컬 서버 또는 클라우드 기반 서버이다.
실시예 64. 실시예 61의 방법에 있어서, 건강 결과는 질병 상태, 질병 하위 유형, 임상 하위 유형, 생리학과 관련된 비임상 하위 그룹화, 인체 측정 지표, 행동 지표, 사회 경제적 지표, 체질량 지수, 지능 지수, 사회 경제적 상태 또는 이들의 임의의 조합의 진단을 포함한다.
실시예 65. 실시예 60의 방법에 있어서, 제1 하나 이상의 특징은 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 시간적 역학의 측정을 포함한다.
실시예 66. 실시예 64의 방법에 있어서, 시간적 역학의 측정은, 선형 기울기, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 곡률을 설명하는 비선형 파라미터, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 강도의 급격한 변화, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 기준선 강도의 변화, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 주파수 도메인 표현의 변화, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 변화, 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터, 다차원 재발 정량화 분석 파라미터, 리파노프 스펙트럼 추정, 최대 라푸노프 지수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 67. 실시예 63의 방법에 있어서, 질병 상태는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 68. 실시예 64의 방법에 있어서, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 하나 이상의 특징은 표현형 특징을 포함할 수 있으며, 표현형 특징은 심전도(ECG), 뇌파검사, 자기공명영상(MRI), 기능적 자기공명영상(fMRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 게놈, 후생유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 또는 이들의 임의의 조합의 데이터를 포함한다.
실시예 69. 실시예 60의 방법에 있어서, 하나 이상의 특징은 하나 이상의 어트랙터로부터 도출된다.
실시예 70. 실시예 60의 방법에 있어서, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처는 질량 분광법, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법, 레이저 유도 파괴 분광법, 라만 분광법, 면역조직화학 형광 또는 이들의 임의의 조합에 의해 측정된다.
실시예 71. 실시예 60의 방법에 있어서, 생물학적 샘플은 모발, 치아, 발톱, 손톱, 생리학적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 72.실시예 67의 방법에 있어서, 표현형 특징은 분자 표현형을 포함한다.
실시예 73. 실시예 71의 방법에 있어서, 분자 표현형은 비지도(unsupervised) 분석에 의해 결정되며, 비지도 분석은 클러스터링, 차원 감소, 요인 분석, 누적 자동 인코딩 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 74. 실시예 65의 방법에 있어서, 재발 정량화 분석 파라미터는 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피 및 가장 가능성이 높은 재발성 수를 포함한다.
실시예 75. 실시예 68의 방법에 있어서, 포텐셜 에너지 분석에 의해 상기 하나 이상의 어트랙터를 분석하여 포텐셜 에너지 데이터 공간을 생성하는 단계를 더 포함한다.
실시예 76. 실시예 60의 방법에 있어서, 피험자의 하나 이상의 엑스포솜 시그니처는 후향적 엑스포솜 데이터를 포함한다.
실시예 77. 실시예 68의 방법에 있어서, 하나 이상의 어트랙터의 신호 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 동적 관계를 분석하는 단계를 더 포함한다.
실시예 78. 실시예 76의 방법에 있어서, 동적 관계는 교차 수렴 매핑(CCM)에 의해 결정된다.
실시예 79. 실시예 60의 방법에 있어서, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처를 감소된 하나 이상의 엑스포솜 시그니처로 감소시키는 단계를 더 포함한다.
실시예 80. 실시예 68의 방법에 있어서, 하나 이상의 어트랙터의 시간적 엑스포솜 데이터 신호 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 상기 하나 이상의 어트랙터의 네트워크를 구성하는 단계를 더 포함한다.
실시예 81. 실시예 79의 방법에 있어서, 하나 이상의 어트랙터의 상기 네트워크의 하나 이상의 특징을 분석하여 네트워크 연결성, 효율성, 특징 중요도, 경로 중요도, 관련 그래프 이론 기반 메트릭 또는 이들의 임의의 조합을 결정하는 단계를 더 포함한다.
실시예 82. 하나 이상의 피험자의 표현형 데이터의 예측을 출력하는 방법에 있어서, (a) 제1 피험자 세트로부터 하나 이상의 생물학적 샘플 및 표현형 데이터를 수신하는 단계; (b) 제1 피험자의 하나 이상의 생물학적 샘플 세트로부터 제1 엑스포솜 시그니처 세트를 결정하는 단계; (c) 제1 엑스포솜 시그니처 세트의 제1 특징 세트를 계산하는 단계; (d) 제1 피험자 세트의 상기 제1 특징 및 표현형 데이터 세트로 예측 모델을 훈련시키는 단계; (e) 제1 피험자 세트와 다른 제2 피험자 세트로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수신하는 단계; (f) 제2 피험자 세트의 상기 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 제2 엑스포솜 시그니처 세트를 결정하는 단계; (g) 제2 엑스포솜 시그니처 세트로부터 제2 특징 세트를 계산하는 단계; 및 (h) 제2 특징 세트를 상기 훈련된 예측 모델에 입력함으로써 결정된 상기 제2 피험자 표현형 데이터 세트의 예측을 출력하는 단계를 포함한다.
실시예 83. 실시예 81의 방법에 있어서, 제1 및 상기 제2 특징 세트는 하나 이상의 정량적 메트릭을 포함한다.
실시예 84. 실시예 82의 방법에 있어서, 하나 이상의 정량적 메트릭은 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 시간적 역학의 측정을 포함한다.
실시예 85. 실시예 83의 방법에 있어서, 시간적 역학의 측정은, 선형 기울기, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 곡률을 설명하는 비선형 파라미터, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 강도의 급격한 변화, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 기준선 강도의 변화, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 주파수 도메인 표현의 변화, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 변화, 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터, 다차원 재발 정량화 분석 파라미터, 리파노프 스펙트럼 추정, 또는 최대 라푸노프 지수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 86. 실시예 82의 방법에 있어서, 제1 및 제2 특징 세트는 표현형 특징을 포함하고, 상기 표현형 특징은 질병 상태 또는 건강 상태를 포함하며, 상기 질병 상태는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 87. 실시예 85의 방법에 있어서, 표현형 특징은 심전도(ECG), 뇌파검사, 자기공명영상(MRI), 기능적 자기공명영상(fMRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 게놈, 후생유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 또는 이들의 임의의 조합의 데이터를 더 포함한다.
실시예 88. 실시예 81의 방법에 있어서, 제1 및 제2 특징 세트는 하나 이상의 어트랙터로부터 도출되거나 이로 표현된다.
실시예 89. 실시예 87의 방법에 있어서, 하나 이상의 어트랙터는 제한 주기 어트랙터, 쌍안정 어트랙터, 또는 이들의 임의의 조합이다.
실시예 90. 실시예 81의 방법에 있어서, 제1 및 제2 엑스포솜 시그니처 세트는 질량 분광법, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법, 레이저 유도 파괴 분광법, 라만 분광법, 면역조직화학 형광 또는 이들의 임의의 조합에 의해 측정된다.
실시예 91. 실시예 81의 방법에 있어서, 제1 및 제2 피험자의 하나 이상의 생물학적 샘플은 모발, 치아, 발톱, 손톱, 생리학적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 92. 실시예 85의 방법에 있어서, 표현형 특징은 분자 표현형을 포함한다.
실시예 93. 실시예 91의 방법에 있어서, 분자 표현형은 비지도(unsupervised) 분석에 의해 결정되며, 비지도 분석은 클러스터링, 차원 감소, 요인 분석, 누적 자동 인코딩 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 94. 실시예 84의 방법에 있어서, 재발 정량화 분석 파라미터는 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논(Shannon) 엔트로피, 재발 경향, 층류(laminarity), 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피 및 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예 95. 실시예 87의 방법에 있어서, 포텐셜 에너지 분석에 의해 상기 하나 이상의 어트랙터를 분석하여 포텐셜 에너지 데이터 공간을 생성하는 단계를 더 포함한다.
실시예 96. 실시예 81의 방법에 있어서, 제1 및 제2 엑스포솜 시그니처 세트는 후향적, 전향적, 또는 이들의 임의의 조합의 동적 엑스포솜 데이터를 포함한다.
실시예 97. 실시예 87의 방법에 있어서, 하나 이상의 어트랙터의 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 및 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 동적 관계를 분석하는 단계를 더 포함한다.
실시예 98. 실시예 96의 방법에 있어서, 동적 관계는 교차 수렴 매핑(CCM)에 의해 결정된다.
실시예 99. 실시예 87의 방법에 있어서, 하나 이상의 어트랙터의 시간적 엑스포솜 데이터 신호 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 및 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 상기 하나 이상의 어트랙터의 네트워크를 구성하는 단계를 더 포함한다.
실시예 100. 실시예 98의 방법에 있어서, 하나 이상의 어트랙터의 상기 네트워크의 하나 이상의 특징을 분석하여 네트워크 연결성, 효율성, 특징 중요도, 경로 중요도, 관련 그래프 이론 기반 메트릭 특징 중요도, 경로 중요도, 또는 이들의 임의의 조합을 결정하는 단계를 더 포함한다.

Claims (107)

  1. 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템에 있어서, 상기 시스템은,
    하나 이상의 프로세서; 및
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해 처리 가능한 메모리로서, 상기 메모리는,
    (a) 엑스포솜 생화학적 시그니처 데이터베이스(EDB)로서, 상기 EDB는, 전자 형태로, 복수의 피험자의 각 피험자에 대한 복수의 해당 엑스포솜 특징을 포함하는, 상기 EDB; 및
    (b) 중재 결과 데이터베이스(IODB)로서, 상기 IODB는, 전자 형태로, 상기 복수의 피험자의 적어도 하나의 피험자의 적어도 하나의 중재의 적어도 하나의 단계에 대한 중재 결과 정보에 대한 정보를 포함하는, 상기 IODB를 저장하는, 상기 메모리를 포함하며,
    상기 메모리는 상기 하나 이상의 프로세서에 의해 실행하기 위한 적어도 하나의 프로그램을 더 저장하며, 상기 적어도 하나의 프로그램은,
    (i) 상기 EDB 및 상기 IODB에 통신 가능하게 결합된 연관성 소프트웨어 모듈로서, 상기 연관성 소프트웨어 모듈은 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징과 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 적어도 하나의 단계에 대한 상기 중재 결과 정보 사이의 연관성을 결정하도록 프로그래밍되는, 상기 연관성 소프트웨어 모듈, 및
    (ii) 상기 EDB 및 상기 IODB에 통신 가능하게 결합된 권장 소프트웨어 모듈로서, 상기 권장 소프트웨어 모듈은 상기 적어도 하나의 피험자의 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징, 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 상기 중재 결과 정보, 및 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징 사이의 상기 연관성, 상기 임상적 표현형 정보, 및 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 상기 중재 결과 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 중재 권장 사항을 제공하도록 프로그래밍되는, 상기 권장 소프트웨어 모듈을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메모리는 임상 데이터베이스(CDB)를 더 저장하고, 상기 CDB는 상기 복수의 피험자에 대한 임상적 표현형 정보를 포함하며,
    상기 연관성 소프트웨어 모듈은 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징, 상기 임상적 표현형 정보, 및 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 상기 중재 결과 정보 사이의 연관성을 결정하도록 프로그래밍되고;
    상기 권장 소프트웨어 모듈은 상기 적어도 하나의 피험자의 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징, 상기 적어도 하나의 피험자의 상기 임상적 표현형 정보, 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 상기 중재 결과 정보, 및 상기 복수의 엑스포솜 특징 사이의 상기 연관성, 상기 임상적 표현헝 정보, 및 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 상기 중재 결과 정보에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 적어도 하나의 피험자에 대한 상기 중재 권장 사항을 제공하도록 통신 가능하게 프로그래밍되는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 EDB는 적어도 100명, 적어도 1,000명 또는 적어도 10 000 피험자 각각에 대한 별개의 복수의 해당 엑스포솜 특징을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 복수의 피험자의 적어도 하나의 피험자의 적어도 하나의 중재의 적어도 하나의 단계에 대한 중재 결과에 대한 상기 정보는 비반응자, 부정 반응자 또는 양성 반응자의 분류를 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 복수의 피험자의 적어도 하나의 피험자의 적어도 하나의 중재의 적어도 하나의 단계에 대한 중재 결과 정보에 대한 상기 정보는 하나 이상의 포함 기준 또는 제외 기준을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 상기 복수의 피험자의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징은 상기 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 획득되는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  8. 제6항에 있어서, 상기 분석은 질량 분광법 측정, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정, 생리학적 파라미터, 또는 이들의 임의의 조합을 획득하는 것을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  9. 제6항에 있어서, 상기 분석은 하나 이상의 질량 분광법 측정을 획득하는 것을 포함하며, 상기 하나 이상의 질량 분광법 측정은 하나 이상의 화학 물질의 측정을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  11. 제1항에 있어서, 상기 복수의 피험자의 해당 피험자의 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징은 상기 해당 피험자의 하나 이상이 동적 시간 생화학적 반응의 하나 이상의 특징을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  12. 제1항에 있어서, 상기 복수의 피험자의 해당 피험자에 대한 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징은 상기 해당 피험자의 하나 이상의 생물학적 샘플의 하나 이상의 형광 이미지를 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  13. 제1항에 있어서, 상기 복수의 피험자의 해당 피험자에 대한 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징은 상기 해당 피험자의 생물학적 샘플의 하나 이상의 라만 스펙트럼의 하나 이상의 공간 맵을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  14. 제1항에 있어서, 상기 복수의 피험자의 각 해당 피험자에 대한 각각의 복수의 해당 엑스포솜 특징은 질병 또는 장애의 부재, 질병 또는 장애의 존재, 또는 상기 해당 피험자의 질병 또는 장애 있는 고통 정도와 연관되는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  16. 제14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 프로그램은 질병 또는 장애와의 연관성을 결정하기 위해 훈련된 모델을 사용하여 상기 복수의 해당 엑스포솜 특징을 분석하기 위한 명령어들을 더 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 상기 훈련된 모델은, 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  18. 제1 중재를 위한 피험자를 선택하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    (a) 훈련된 예측 모델을 제공하는 단계로서, 상기 훈련된 예측 모델은 임상 메타데이터, 엑스포솜 특징 및 훈련 코호트의 해당 중재 결과 정보 중 하나 이상에 대해 훈련되는, 상기 제공하는 단계;
    (b) 상기 피험자로부터 획득된 생물학적 샘플을 사용하여 생화학적 시그니처를 검출하여, 복수의 전향적인 엑스포솜 특징을 생성하는 단계;
    (c) 상기 피험자의 상기 복수의 전향적인 엑스포솜 특징 및 임상 메타 데이터를 상기 훈련된 예측 모델에 입력하여 상기 피험자의 예측된 중재 결과 정보를 획득하는 단계; 및
    (d) 상기 피험자의 상기 예측된 중재 결과 정보에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 제1 중지에 대한 상기 피험자를 선택하거나 상기 제1 중재로부터 상기 피험자를 제외하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 생화학적 시그니처는 상기 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 획득되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합으로부터 데이터를 수집하는 것을 포함하는, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정으로부터 데이터를 수집하는 것을 포함하며, 상기 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법 측정은 하나 이상의 원소 화학물질의 측정을 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 원소 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 생화학적 시그니처는 상기 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함하는, 방법.
  25. 제18항에 있어서, 상기 생화학적 시그니처는 질병 또는 장애와 연관되는, 방법.
  26. 제26항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함하는, 방법.
  27. 제18항에 있어서, 상기 훈련된 예측 모델은, 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제18항에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자가 제1 중재를 위해 선택될 때, 상기 피험자를 상기 제1 중재에 등록하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  29. 제18항에 있어서, 상기 피험자가 상기 제1 중재로부터 제외되는 경우, 제2 중재에 대해 상기 피험자를 평가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  30. 다음을 필요로 하는 피험자의 질병 또는 장애에 대한 최적의 치료법을 선택하는 방법에 있어서,
    (a) 질병 또는 장애가 없는 하나 이상의 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처를 검출하여, 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징을 생성하는 단계;
    (b) 상기 질환 또는 장애가 있는 하나 이상의 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처의 특징을 검출하여, 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징을 생성하는 단계;
    (c) 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자에게 치료제를 투여하는 단계;
    (d) 치료를 받은 후 일정 시간 기간이 경과된 후 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 하나 이상의 생화학적 시그니처의 특징을 검출하여, 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징을 생성하는 단계;
    (e) 상기 장애 또는 질병이 없는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이를 결정하는 단계; 및
    (f) 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 상기 결정된 차이에 적어도 부분적으로 기초하여 하나 이상의 최적의 치료를 선택하는 단계로서, 상기 하나 이상의 최적의 치료는 미리 결정된 기준을 충족하는 상기 결정된 차이에 기초하여 선택되는, 상기 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 최적 치료에서의 최적 치료는 의약품, 영양제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 미리 결정된 기준은 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징과 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징에 대한 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 차이를 포함하는, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 시간 기간은 적어도 약 1시간, 적어도 약 1일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 1년, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 차이는 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징을 향한 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징의 적어도 10%의 변화를 포함하는, 방법.
  35. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징, 또는 이들의 임의의 조합은 해당 피험자의 생물학적 샘플을 분석하여 획득되는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 치아 샘플, 손톱 샘플, 모발 샘플 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법, 레이저 유도 파괴 분광법 측정, 라만 분광법 측정, 면역조직화학 측정 또는 이들의 임의의 조합을 획득하는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 분석은 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법을 획득하는 단계를 포함하며, 상기 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법은 하나 이상의 원소 화학물질의 측정을 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 하나 이상의 원소 화학 물질은 알루미늄, 비소, 바륨, 비스무트, 칼슘, 구리, 요오드화물, 납, 리튬, 마그네슘, 망간, 인, 황, 주석, 스트론튬, 아연 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  40. 제31항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 피험자로부터의 상기 하나 이상의 생물학적 샘플 내의 생물학적 샘플로부터 얻은 상기 하나 이상의 생화학적 시그니처 내의 생화학적 시그니처는 상기 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함하는, 방법.
  41. 제31항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 피험자로부터의 상기 하나 이상의 생물학적 샘플 내의 생물학적 샘플로부터 얻은 상기 하나 이상의 생화학적 시그니처 내의 생화학적 시그니처는 상기 생물학적 샘플의 라만 스펙트럼의 공간 맵을 포함하는, 방법.
  42. 제31항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함하는, 방법.
  43. 제31항에 있어서, 상기 장애 또는 질병이 없는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 기준 엑스포솜 특징, 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 전 엑스포솜 특징, 및 상기 질병 또는 장애가 있는 상기 하나 이상의 피험자의 상기 하나 이상의 치료 후 엑스포솜 특징 사이의 상기 차이는 훈련된 모델을 사용하여 분석되는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 훈련된 모델은, 신경망 알고리즘, 지원 벡터 머신 알고리즘, 결정 트리 알고리즘, 비지도 클러스터링 알고리즘, 지도 클러스터링 알고리즘, 회귀 알고리즘, 그래디언트 부스팅 알고리즘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  45. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는,
    상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치,
    상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및
    상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계;
    상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계,
    상기 복수의 화학물질 중 하나 이상의 화학 물질 각각에 대해, 대응하는 동위원소 데이터 세트를 생성하는 단계로서, 상기 대응하는 동위원소 데이터 세트는,
    상기 중재 이전의 생물학적 샘플 성장 기간에 해당하는 중재 전 특징 세트로서, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학물질의 농도로부터 도출된 하나 이상의 특징을 포함하는, 상기 중재 전 특징 세트,
    상기 중재 동안의 생물학적 샘플 성장 기간에 해당하는 중재 특징 세트로서, 상기 중재 특징 세트는, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 동안 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출되는 하나 이상의 특징을 포함하는, 상기 중재 특징 세트, 및
    상기 중재 후 상기 생물학적 샘플 성장 기간에 대응하는 중재 후 특징 세트로서, 상기 중재 후 특징 세트는, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출된 하나 이상의 특징을 포함하는, 상기 중재 후 특징 세트를 포함하는, 상기 생성하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 화학 물질 중 각 화학 물질에 대해, 상기 해당 동위원소 데이터 세트를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 평가는 상기 복수의 화학 물질 각각에 대해, (i) 상기 중재 전 특징 세트 및 (ii) 상기 중재 특징 세트 및 상기 중재 후 특징 세트 중 하나 또는 둘 모두를 사용하여 확률론적 가설 테스트를 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는,
    상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치,
    상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및
    상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계;
    상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계,
    상기 복수의 화학물질 중 둘 이상의 화학 물질 세트에 대해, 각각의 집계 동위원소 데이터 세트를 생성하는 단계로서, 상기 각각의 집게 동위원소 데이터 세트는,
    상기 중재 이전의 생물학적 샘플 성장에 해당하는 중재 전 특징 세트로서, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학물질 각각의 농도로부터 도출된 특징들로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소 컴포넌트에 대한 값을 포함하는, 상기 중재 전 특징 세트,
    상기 중재 동안의 생물학적 샘플 성장 기간에 해당하는 중재 특징 세트로서, 상기 중재 특징 세트는, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 동안 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 각각의 농도로부터 도출되는 특징으로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소 컴포넌트들에 대한 값을 포함하는, 상기 중재 특징 세트, 및
    상기 중재 후 생물학적 샘플 성장에 대응하는 중재 후 특징 세트로서, 상기 중재 후 특징 세트는 상기 복수의 피험자 내 각 개별 피험자에 대해, 상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 세트 각각의 농도로부터 도출된 특징으로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소 컴포넌트들에 대한 값을 포함하는, 상기 중재 후 특징 세트를 포함하는, 상기 생성하는 단계; 및
    상기 집계 동위원소 데이터 세트를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 평가는 (i) 상기 중재 전 특징 세트 및 (ii) 상기 중재 특징 세트 및 상기 중재 후 특징 세트 중 하나 또는 둘 모두를 사용하여 확률론적 가설 테스트를 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 중재 전 특징 세트, 상기 중재 특징 세트 및 상기 중재 후 특징 세트 각각에 대해, 상기 차원 감소에 대한 값은 상기 복수의 피험자 중 단일 각각의 피험자로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 각각의 특징으로부터 도출된 상기 특징으로부터 결정되는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 중재 전 특징 세트, 상기 중재 특징 세트 및 상기 중재 후 특징 세트 각각에 대해, 상기 차원 감소에 대한 값은 상기 복수의 피험자 내 복수의 각각의 피험자로부터 측정된 상기 둘 이상의 화학물질 세트 각각의 특징으로부터 도출된 상기 특징의 집계로부터 결정되는, 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출된 상기 하나 이상의 특징은 상기 농도, 이의 정규화된 농도, 또는 관련 기술 통계 또는 이의 도출된 파라미터인, 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 성장 기간을 나타내는 상기 하나 이상의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로부터 도출된 상기 하나 이상의 특징은 재발, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤논 엔트로피 및 가장 가능성 있는 재발의 수로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이러한 척도는 재발 정량화 분석 파라미터, 교차 재발 정량화 분석 파라미터, 공동 재발 정량화 분석 파라미터 및/또는 다차원 재발 정량화 분석의 적용을 통해 도출되는, 방법.
  53. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는,
    상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치,
    상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및
    상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계;
    상기 복수의 피험자 내 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계,
    상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해 및 상기 복수의 화학물질 중 하나 이상의 화학 물질 각각에 대해, 상기 복수의 위치로부터 측정된 상기 각각의 화학 물질의 농도에 상기 중재에 대한 시간 함수로서 분산 지연 모델 또는 유사한 비선형 분포 모델을 적용하여, 시간 함수로서 상기 각각의 피험자 중 상기 각각의 화학 물질의 농도에 대한 상기 중재의 기여도를 나타내는 해당 기여도 데이터 세트를 생성하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 화학 물질 각각에 대해, 상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자로부터 상기 해당 기여도 데이터 세트를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 복수의 피험자에 대한 중재의 효과를 평가하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    상기 복수의 피험자의 각 개별 피험자에 대해, 상기 각각의 피험자의 화학적 역학과 연관된 해당 생물학적 샘플 상의 기준선을 따라 복수의 위치에서 각 개별 위치를 샘플링하여, 상기 각각의 피험자에 대한 복수의 해당 화학적 샘플을 획득하는 단계로서, 상기 복수의 화학적 샘플 내 각 화학적 샘플은 상기 복수의 위치 내 서로 다른 위치에 해당하고, 상기 복수의 위치 내 각 위치는 상기 화학적 역학과 연관된 상기 해당 생물학적 샘플의 서로 다른 성장 기간을 나타내며, 상기 복수의 위치는,
    상기 중재 이전의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치,
    상기 중재 동안의 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치, 및
    상기 중재 후 성장 기간을 나타내는 하나 이상의 위치를 포함하는, 상기 획득하는 단계;
    상기 복수의 피험자 내 각 개별 피험자에 대해, 질량 분광계를 사용하여 상기 각각의 피험자에 대한 상기 복수의 해당 화학적 샘플을 분석하여 복수의 트레이스를 포함하는 제1 해당 데이터세트를 획득하는 단계로서, 상기 복수의 트레이스 내 각 트레이스는 시간이 지남에 따라 상기 복수의 화학적 샘플로부터 집합적으로 결정된 복수의 화학물질에서 해당 화학 물질의 농도인, 상기 분석하는 단계,
    상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해 및 상기 복수의 화학 물질 중 둘 이상의 화학 물질 세트에 대해, 상기 각각의 피험자에 대한 서로 다른 성장 기간에 걸쳐 측정된 상기 둘 이상의 화학 물질 각각의 농도로부터 도출된 특징으로부터 형성된 하나 이상의 차원 감소에 대한 값을 포함하는 특징 세트를 포함하는 해당 집계 동위원소 데이터 세트를 생성하는 단계;
    상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해, 상기 해당 집계 동위원소 데이터 세트에 상기 중재에 대한 시간 감수로서 분산 지연 모델 또는 유사한 비선형 분포 모델을 적용하여 시간 함수로서 상기 각각의 피험자 중 둘 이상의 화학 물질 세트의 농도에 대한 상기 중재의 기여도를 나타내는 해당 기여도 데이터 세트를 생성하는 단계; 및
    상기 복수의 피험자 중 각 개별 피험자에 대해 상기 해당 기여도 데이터를 사용하여 상기 중재에 응답하여 화학적 역학의 변화를 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중재는 영양학적 조성물의 섭취인, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 화학적 역학의 상기 변화 평가에 응답하여, 상기 영양학적 조성물의 섭취 효과를 조정하기 위해 상기 영양학적 조성물의 조성을 변경하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  57. 제55항에 있어서, 화학적 역학의 변화를 평가하는 것에 응답하여, 하나 이상의 식이 보충제의 섭취로 상기 영양학적 조성물의 섭취를 보충하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  58. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중재에 응답하여 하나 이상의 추가 대사산물의 대사의 변화를 평가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 대사산물은 퍼플루오로 화합물, 파라벤, 프탈레이트, 지질, 아미노산, 아미노산 유도체 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  60. 제1 피험자의 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 하나 이상의 정량적 메트릭을 출력하는 방법에 있어서,
    (a) 상기 제1 피험자로부터 생물학적 샘플을 수신하는 단계;
    (b) 상기 제1 피험자의 상기 생물학적 샘플로부터 하나 이상의 엑스포솜 시그니처를 결정하는 단계;
    (c) 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 제1 하나 이상의 특징을 계산하는 단계로서, 상기 제1 하나 이상의 특징의 각 특징은 하나 이상의 정량적 메트릭을 포함하는, 상기 계산하는 단계; 및
    (d) 상기 제1 피험자의 상기 제1 하나 이상의 특징의 상기 하나 이상의 정량적 메트릭을 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 제1 피험자의 상기 제1 하나 이상의 특징의 정규화된 점수와 제2 피험자의 상기 제1 하나 이상의 특징의 제2 세트의 정규화된 점수의 연관성에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 제1 피험자의 건강 결과를 출력하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 제1 하나 이상의 특징의 상기 제2 세트는 데이터베이스에 저장되며, 상기 데이터베이스는 로컬 서버, 클라우드 기반 서버 또는 가상 머신에서 호스팅되는, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 건강 결과는 질병 상태, 질병 하위 유형, 임상 하위 유형, 생리학과 관련된 비임상 하위 그룹화, 인체 측정 지표, 행동 지표, 사회 경제적 지표, 체질량 지수, 지능 지수, 사회 경제적 상태 또는 이들의 임의의 조합의 진단을 포함하는, 방법.
  64. 제60항에 있어서, 상기 제1 하나 이상의 특징은 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 시간적 역학의 측정을 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 시간적 역학의 측정은, 선형 기울기의 결정, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 곡률을 설명하는 복수의 비선형 파라미터의 결정, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처 강도의 급격한 변화의 결정, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 기준선 강도의 하나 이상의 변화의 결정, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 주파수-도메인 표현의 변화의 결정, 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 변화의 결정, 하나 이상의 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 하나 이상의 교차 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 하나 이상의 공동 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 하나 이상의 다차원 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 리파노프 스펙트럼의 추정, 최대 라푸노프 지수의 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  66. 제61항에 있어서, 상기 건강 결과는 질병 상태의 진단을 포함하며, 상기 질병 상태는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  67. 제60항에 있어서, 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 상기 제1 하나 이상의 특징은 표현형 특징을 포함할 수 있으며, 표현형 특징은 심전도(ECG), 뇌파검사, 자기공명영상(MRI), 기능적 자기공명영상(fMRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 게놈, 후생유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 또는 이들의 임의의 조합의 데이터를 포함하는, 방법.
  68. 제60항에 있어서, 상기 제1 하나 이상의 특징은 하나 이상의 어트랙터로부터 도출되는, 방법.
  69. 제60항에 있어서, 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처는 질량 분광법, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법, 레이저 유도 파괴 분광법, 라만 분광법, 면역조직화학 형광 또는 이들의 임의의 조합에 의해 측정되는, 방법.
  70. 제60항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 모발, 치아, 발톱, 손톱, 생리학적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  71. 제67항에 있어서, 상기 표현형 특징은 분자 표현형을 포함하는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 분자 표현형은 비지도(unsupervised) 분석에 의해 결정되며, 비지도 분석은 클러스터링, 차원 감소, 요인 분석, 누적 자동 인코딩 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  73. 제64항에 있어서, 상기 시간적 역학의 측정은 상기 재발 정량화 분석 파라미터 중 하나 이상의 결정을 포함하며, 상기 재발 정량화 분석 파라미터 중 상기 하나 이상은 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤논 엔트로피 또는 가장 가능성 있는 재발의 수를 포함하는, 방법.
  74. 제68항에 있어서, 포텐셜 에너지 분석에 의해 상기 하나 이상의 어트랙터를 분석하여 포텐셜 에너지 데이터 공간을 생성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  75. 제60항에 있어서, 상기 제1 피험자의 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처는 후향적, 전향적 또는 이들의 임의의 조합의 엑스포솜 데이터를 포함하는, 방법.
  76. 제68항에 있어서, 상기 하나 이상의 어트랙터의 신호 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 동적 관계를 분석하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 동적 관계는 교차 수렴 매핑(CCM)에 의해 결정되는, 방법.
  78. 제60항에 있어서, 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처를 감소된 하나 이상의 엑스포솜 시그니처로 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  79. 제68항에 있어서, 상기 하나 이상의 어트랙터의 시간적 엑스포솜 데이터 신호 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 상기 하나 이상의 어트랙터의 네트워크를 구성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 하나 이상의 어트랙터의 상기 네트워크의 하나 이상의 특징을 분석하여 네트워크 연결성, 효율성, 특징 중요도, 경로 중요도, 관련 그래프 이론 기반 메트릭 또는 이들의 임의의 조합을 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  81. 하나 이상의 피험자의 표현형 데이터의 예측을 출력하는 방법에 있어서,
    (a) 제1 피험자 세트로부터 하나 이상의 생물학적 샘플 및 표현형 데이터를 수신하는 단계;
    (b) 상기 제1 피험자 세트의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 제1 엑스포솜 시그니처 세트를 결정하는 단계;
    (c) 상기 제1 엑스포솜 시그니처 세트의 제1 특징 세트를 계산하는 단계;
    (d) 상기 제1 피험자 세트의 상기 제1 특징 및 표현형 데이터 세트로 예측 모델을 훈련시키는 단계;
    (e) 상기 제1 피험자 세트와 다른 제2 피험자 세트로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수신하는 단계;
    (f) 상기 제2 피험자 세트의 상기 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 제2 엑스포솜 시그니처 세트를 결정하는 단계;
    (g) 상기 제2 엑스포솜 시그니처 세트로부터 제2 특징 세트를 계산하는 단계; 및
    (h) 상기 제2 특징 세트를 상기 훈련된 예측 모델에 입력함으로써 결정된 상기 제2 피험자 표현형 데이터 세트의 예측을 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 제1 및 상기 제2 특징 세트는 하나 이상의 정량적 메트릭을 포함하는, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 하나 이상의 정량적 메트릭은 상기 하나 이상의 엑스포솜 시그니처의 시간적 역학의 측정을 포함하는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 시간적 역학의 측정은, 선형 기울기의 결정, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 곡률을 설명하는 하나 이상의 비선형 파라미터의 결정, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 강도의 하나 이상의 급격한 변화의 결정, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 기준선 강도의 하나 이상의 변화의 결정, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 주파수 도메인 표현의 하나 이상의 변화의 결정, 제1 및 제2 동적 엑스포솜 시그니처 세트의 파워-스펙트럼 도메인 표현의 하나 이상의 변화의 결정, 하나 이상의 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 하나 이상의 교차 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 하나 이상의 공동 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 하나 이상의 다차원 재발 정량화 분석 파라미터의 결정, 리파노프 스펙트럼 추정, 또는 최대 라푸노프 지수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  85. 제82항에 있어서, 상기 제1 및 제2 특징 세트는 표현형 특징을 포함하고, 상기 표현형 특징은 질병 상태 또는 건강 상태를 포함하며, 상기 질병 상태는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 정신분열증, 과민성 대장 질환(IBD), 소아 신장 질환, 신장 이식 거부, 암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 표현형 특징은 심전도(ECG), 뇌파검사, 자기공명영상(MRI), 기능적 자기공명영상(fMRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 게놈, 후생유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 또는 이들의 임의의 조합의 데이터를 더 포함하는, 방법.
  87. 제81항에 있어서, 상기 제1 및 제2 특징 세트는 하나 이상의 어트랙터로부터 도출되거나 이로 표현되는, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 하나 이상의 어트랙터는 제한 주기 어트랙터, 쌍안정 어트랙터, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
  89. 제81항에 있어서, 상기 제1 및 제2 엑스포솜 시그니처 세트는 질량 분광법, 레이저 절제-유도 결합 플라즈마 질량 분광법, 레이저 유도 파괴 분광법, 라만 분광법, 면역조직화학 형광 또는 이들의 임의의 조합에 의해 측정되는, 방법.
  90. 제81항에 있어서, 상기 제1 및 제2 피험자의 상기 하나 이상의 생물학적 샘플은 모발, 치아, 발톱, 손톱, 생리학적 파라미터 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  91. 제85항에 있어서, 상기 제1 표현형 특징 세트 및 상기 제2 표현형 특징 세트는 각각 복수의 분자 표현형을 포함하는, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 분자 표현형은 비지도 분석에 의해 결정되며, 비지도 분석은 클러스터링, 차원 감소, 요인 분석, 누적 자동 인코딩 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법
  93. 제83항에 있어서, 상기 시간적 역학의 측정은 하나 이상의 재발 정량화 분석 파라미터의 결정을 포함하며, 상기 하나 이상의 재"u 정량화 분석 파라미터는 하나 이상의 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤논 엔트로피, 가장 가능성 있는 재발의 수, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  94. 제87항에 있어서, 포텐셜 에너지 분석에 의해 상기 하나 이상의 어트랙터를 분석하여 포텐셜 에너지 데이터 공간을 생성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  95. 제81항에 있어서, 상기 제1 및 제2 엑스포솜 시그니처 세트는 후향적, 전향적, 또는 이들의 임의의 조합의 동적 엑스포솜 데이터를 포함하는, 방법.
  96. 제87항에 있어서, 상기 하나 이상의 어트랙터의 재발율, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 및 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 동적 관계를 분석하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 동적 관계는 교차 수렴 매핑(CCM)에 의해 결정되는, 방법.
  98. 제87항에 있어서, 상기 하나 이상의 어트랙터의 시간적 엑스포솜 데이터 신호 재발률, 결정론, 평균 대각선 길이, 최대 대각선 길이, 발산, 대각선 길이의 샤논 엔트로피, 재발 경향, 층류, 트래핑 시간, 최대 수직선 길이, 수직선 길이의 샤논 엔트로피, 평균 재발 시간, 재발 시간의 샤론 엔트로피, 및 가장 가능성이 높은 재발 수, 또는 이들의 임의의 조합에 기초하여 상기 하나 이상의 어트랙터의 네트워크를 구성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 하나 이상의 어트랙터의 상기 네트워크의 하나 이상의 특징을 분석하여 네트워크 연결성, 효율성, 특징 중요도, 경로 중요도, 관련 그래프 이론 기반 메트릭 특징 중요도, 경로 중요도, 또는 이들의 임의의 조합을 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  100. 제18항에 있어서, 상기 생화학적 시그니처는 상기 생물학적 샘플의 형광 이미지를 포함하는, 방법.
  101. 제16항에 있어서, 상기 훈련된 모델은 회귀자 또는 분류기인, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  102. 제16항에 있어서, 상기 훈련된 모델은 하나 이상의 회귀 태스크, 하나 이상의 분류 태스크 또는 하나 이상의 회귀 태스크와 하나 이상의 분류 태스크의 조합을 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  103. 제16항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 심리학적, 심장학적, 위장병학적, 폐, 신경학적, 순환계, 신장병학적, 또는 이들의 임의의 조합의 질병 또는 장애를 포함하는, 컴퓨터 구현 엑스포솜 시스템.
  104. 제18항에 있어서, 상기 훈련된 예측 모델은 회귀자 또는 분류기인, 방법.
  105. 제18항에 있어서, 상기 훈련된 예측 모델은 하나 이상의 회귀 태스크, 하나 이상의 분류 태스크 또는 하나 이상의 회귀 태스크와 하나 이상의 분류 태스크의 조합을 포함하는, 방법.
  106. 제44항에 있어서, 상기 훈련된 모델은 회귀자 또는 분류기인, 방법.
  107. 제44항에 있어서, 상기 훈련된 모델은 하나 이상의 회귀 태스크, 하나 이상의 분류 태스크 또는 하나 이상의 회귀 태스크와 하나 이상의 분류 태스크의 조합을 포함하는, 방법.
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