JP2023545704A - エクスポソーム臨床応用のためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
複数の対象における各対象についての対応する複数のエクスポソーム特徴を含むエクスポソーム生化学的シグネチャデータベース、及び複数の対象のうちの少なくとも１人の対象の少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階についての介入転帰情報に関する情報を含む介入転帰データベースを含むコンピュータ実装のエクスポソームシステムが提供される。関連付けソフトウェアモジュールが、対応する複数のエクスポソーム特徴と介入転帰情報との間の関連性を判定する。推奨ソフトウェアモジュールは、対応する複数のエクスポソーム特徴、介入転帰情報、及び少なくとも１人の対象について対応する複数のエクスポソーム特徴と臨床表現型情報と介入転帰情報との間の関連性に少なくとも部分的に基づいて、少なくとも１人の対象に対する介入推奨を提供する。【選択図】図５
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本出願は、２０２０年１０月３０日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国仮特許出願第６３／０８８，３７５号、２０２０年１２月４日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１２１，７９２号、及び２０２１年３月２３日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｏｓｏｍｉｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１６４，９６４号の利益を主張するものであり、その各々が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１０月３０日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国仮特許出願第６３／０８８，３７５号、２０２０年１２月４日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１２１，７９２号、及び２０２１年３月２３日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｏｓｏｍｉｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１６４，９６４号の利益を主張するものであり、その各々が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
全ての薬学的第３相介入（臨床試験及び他の介入研究デザインを含むが、これらに限定されない）の約５０％は、治療の適用に起因する有効性の欠如又は有害作用から失敗する。失敗率が高いことの１つの潜在的な理由は、個体間で大幅に異なることがある人体の入り組んだ複雑な生体である。表面的なスクリーニング基準及び介入についての参加者の適格性だけでは、ヒトの複雑な生体の複雑さを把握することはできない。
したがって、介入を最適化し、標的を絞った薬学的介入を提供し、疾患の早期発症を予測するために、より詳細に患者をスクリーニングするためのシステム及び方法が依然として必要である。
介入及び転帰として生じる市販医薬品の投与のための対象の選択基準についての標準は、範囲が限定されたデータに依存する。体重、性別、慢性疾患、家族の病歴、又は場合によっては採血などの選択基準は、医学界では絶対的基準として広く受け入れられているが、そのようなメタデータは、絶えず変化している個人の独特で複雑な生態の瞬間的なスナップショットにすぎない。そのような臨床メタデータによる個人の粗いカテゴリ化及び分類により、医薬品の投与についての望ましくない副作用及び合併症が生じ、同様の臨床メタデータを有する対象間のばらつきについての明確な理解又は理由付けはなされていない。現在のベストプラクティス及び制定された絶対的基準を改善するには、個人のスクリーニング及び分類のためのより豊かでより代表的なデータセットのために新たに技術を革新しなければならない。
本開示は、対象のエクスポソーム生化学的シグネチャによって対象を分析及び分類することができるシステム及び方法を通じて、これらのニーズに対処する。エクスポソーム生化学的シグネチャ分析は、単一の毛幹、歯、及び爪試料から非侵襲的な方法で５０，０００以上の生化学的シグネチャを分析することができる。本発明のかかるシステム及び分析方法を用いて、食事、大気汚染、心理的ストレス、農薬、工業用化学物質への曝露などによって誘発される対象の生化学の微妙な変化を調査し、標的とされた医薬品の陽性反応及び転帰と相関させ得る。
エクスポソーム生化学的シグネチャ分析によって生成される膨大なデータセットに加えて、エクスポソーム生化学的シグネチャ分析はまた、対象の生涯にわたる上記生化学的シグネチャの時間的変動についての見識を与えることができる。そのような手法は、寿命を縮める疾患を有する個人をスクリーニングして、どの単一のエクスポソーム生化学的シグネチャ又はエクスポソーム生化学的シグネチャの組み合わせが疾患の発症に寄与するかを判定するために利用され得る。次に、特定された経路を使用して、介入が実質的な影響をもたらし得る段階で、他の点では健康な対象のエクスポソーム生化学的シグネチャから疾患の早期発症を予測することができる統計的モデル、機械学習モデル、及び／又は人工知能予測モデルを訓練し得る。
本明細書に開示される本発明の態様は、コンピュータ実装エクスポソームシステムを提供し、システムは、（ａ）複数の対象のエクスポソーム特徴を含むエクスポソーム生化学的シグネチャデータベース（ＥＤＢ）と、（ｂ）複数の対象の臨床表現型情報を含む臨床データベース（ＣＤＢ）と、（ｃ）少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階についての介入転帰情報に関する情報を含む介入転帰データベース（ＩＯＤＢ）と、（ｄ）コンピュータプロセッサであって、（ｉ）ＥＤＢ、ＣＤＢ、及びＩＯＤＢに通信可能に結合された関連付けソフトウェアモジュールであって、関連付けソフトウェアモジュールが、複数の対象のうちの少なくとも１人について、エクスポソーム特徴と、臨床表現型情報と、介入転帰情報との間の関連性を判定するようにプログラムされている、関連付けソフトウェアモジュールと、（ｉｉ）ＥＤＢ、ＣＤＢ、及びＩＯＤＢに通信可能に結合された推奨ソフトウェアモジュールと、を備える、コンピュータプロセッサと、を備える、システム。推奨ソフトウェアモジュールは、エクスポソーム特徴、臨床表現型情報、介入転帰情報、及び複数の対象のうちの少なくとも１人についてのエクスポソーム特徴と、臨床表現型情報と、介入転帰情報との間の関連性に少なくとも部分的に基づいて、複数の対象のうちの少なくとも１人についての介入推奨を提供するようにプログラムされる。
いくつかの実施形態では、エクスポソーム特徴は、少なくとも１０個、少なくとも１００個、少なくとも１，０００個、又は少なくとも１０，０００個の異なるエクスポソーム生化学的特徴を含む。いくつかの実施形態では、介入転帰情報は、少なくとも１つの介入についての非反応者、有害反応者、及び陽性反応者の分類を含む。いくつかの実施形態では、介入転帰は、少なくとも１つの介入の１つ以上の包含基準又は除外基準を含む。いくつかの実施形態では、エクスポソーム特徴は、複数の対象の生体試料をアッセイすることによって得られる。いくつかの実施形態では、生体試料は、歯試料、爪試料、毛髪試料、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、アッセイすることは、質量分析測定値、レーザ誘導破壊分光測定値、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、ラマン分光測定値、破壊分光法、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせを取得することを含む。いくつかの実施形態では、質量分析測定は、１つ以上の化学物質の測定を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学物質は、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせの化学物質を含む。いくつかの実施形態では、エクスポソーム特徴は、複数の対象の動的時間的生化学反応を含む。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、生体試料の蛍光画像を含む。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、疾患又は障害に関連付けられている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌、例えば、小児癌、肺癌などを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、小児癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、エクスポソーム特徴は、訓練された統計学的分類器、機械学習分類器、及び／又は人工知能分類器を使用して分析され、疾患又は障害との関連性を判定する。いくつかの実施形態では、分類器は、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に開示される本発明の態様は、介入の対象を選択するための方法であって、（ａ）訓練された予測モデルを提供することであって、訓練された予測モデルが、１人以上の対象の臨床メタデータ、エクスポソーム特徴、及び対応する介入転帰情報に関して訓練される、提供することと、（ｂ）介入を求める対象から、生体試料から得られた生化学的シグネチャを検出し、それによって、エクスポソーム特徴を生成することと、（ｃ）訓練された予測モデルを使用して、介入を求める対象の予測された介入転帰情報を予測することであって、介入を求める対象のエクスポソーム特徴及び臨床メタが、訓練された予測モデルへの入力である、予測することと、（ｄ）対象の予測された介入転帰情報に少なくとも部分的に基づいて、対象を介入について選択すること又は対象を介入から除外することと、を含む、方法について説明する。いくつかの実施形態では、生化学的シグネチャは、対象の生体試料をアッセイすることによって得られる。いくつかの実施形態では、生体試料は、歯試料、爪試料、毛髪試料、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、アッセイすることは、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、レーザ誘導破壊分光測定値、ラマン分光測定値、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせからデータを収集することを含む。いくつかの実施形態では、レーザはアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、１つ以上の化学物質の測定値を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学物質は、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、生化学的シグネチャは、生体試料の蛍光画像を含む。いくつかの実施形態では、生化学的シグネチャは、生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む。いくつかの実施形態では、生化学的シグネチャは、疾患又は障害に関連付けられている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、心理、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの疾患又は障害の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌、例えば、小児癌、肺癌などを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、小児癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、訓練された予測モデルは、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象が介入について選択されたときに、対象を介入に登録することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象が介入から除外されたときに、対象を別の介入について評価することを更に含む。
本開示の態様は、疾患又は障害のための最適な治療法を必要とする対象における最適な治療法を選択する方法であって、（ａ）疾患又は障害を有する１人以上の対象からの１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャを検出し、それによって、１つ以上の参照エクスポソーム特徴を生成することと、（ｂ）疾患又は障害を有する対象からの１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャを検出し、それによって、１つ以上の治療前エクスポソーム特徴を生成することと、（ｃ）疾患又は障害を有する対象に治療を実施することと、（ｄ）治療を受けた後、一定期間が経過した後、疾患又は障害を有する１人以上の対象からの１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャを検出し、それによって、１つ以上の治療後エクスポソーム特徴を生成することと、（ｅ）疾患又は疾患を有しない１人以上の対象の１つ以上の参照エクスポソーム特徴と、疾患又は障害を有する１人以上の対象の１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、疾患又は障害を有する１人以上の対象の治療後エクスポソーム特徴との間の差を判定することと、（ｆ）１つ以上の参照エクスポソーム特徴と、１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の判定された差に少なくとも部分的に基づいて、１つ以上の最適な治療法を選択することと、を含み、１つ以上の最適な治療法が、所定の基準を満たす判定された差に基づいて選択される、方法について説明する。いくつかの実施形態では、最適な治療は、医薬品、栄養補助食品、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、所定の基準は、１つ以上の参照エクスポソーム特徴に対する１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の差を含む。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも約１時間、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約１年、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、差は、１つ以上の参照エクスポソーム特徴に対する１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の少なくとも１０％の変化を含む。いくつかの実施形態では、治療前エクスポソーム特徴、治療後エクスポソーム特徴、又はこれらの任意の組み合わせが、対象の生体試料をアッセイすることによって得られる。いくつかの実施形態では、生体試料は、歯試料、爪試料、毛髪試料、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、アッセイすることは、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析データ、レーザ誘導破壊分光測定値、ラマン分光測定値、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせを取得することを含む。いくつかの実施形態では、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析データは、１つ以上の化学物質の測定値を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学物質は、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせの化学物質を含む。いくつかの実施形態では、生化学的シグネチャは、生体試料の蛍光画像を含む。いくつかの実施形態では、生化学的シグネチャは、生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、心理、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、若しくはこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌、例えば、小児癌、肺癌などを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、小児癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、参照エクスポソーム特徴、治療前エクスポソーム特徴、治療後エクスポソーム特徴、又はそれらの任意の組み合わせの間の差は、訓練された統計学的分類器、機械学習分類器、及び／又は人工知能分類器を使用して分析される。いくつかの実施形態では、訓練された分類器は、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
上記の背景を考えると、生物学的条件の診断、特に非侵襲的診断のための正確な方法及びシステムが必要である。そのような診断は、生物学的条件の診断のための非侵襲的方法で検出可能なバイオマーカーの正確なプロファイリングに基づき得る。本開示は、対象から非侵襲的に得られた生体試料からの動的生物学的反応データの分析に基づいて、生物学的条件を正確に診断するための改善されたシステム及び方法を提供する。生物学的条件の正確な診断のためのそのような改善されたシステム及び方法は、生体試料の動的免疫組織化学プロファイリングと、疾患状態の評価に向けたそのような動的プロファイルの人工知能データ分析との組み合わせに基づき得る。本開示は、例えば、生物学的条件の診断のための生体試料バイオマーカーを提供することによって、これらのニーズに対処する。生体試料は、漸進的な成長に関連するヒト生体試料を含む。非限定的な実施形態では、生体試料は、毛幹、歯、足指の爪、指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせである。本開示の非侵襲的バイオマーカーは、幼児、場合によっては１歳未満の乳児の診断に使用することができる。いくつかの実施形態では、生理学的パラメータは、本明細書の他の箇所に記載されている健康メタデータを含む。いくつかの実施形態では、生理学的パラメータは、血液検査中に測定されたパラメータ、例えば、コレステロール、白血球数、赤血球数、ヘマトクリット、細菌感染の有無などを含む。
ある態様では、本開示は、対象の疾患又は障害のリスクを判定するための方法であって、（ａ）対象の歯試料を染色して、染色した歯試料を生成することと、（ｂ）染色した歯試料にわたって空間的に蛍光強度を分析することと、（ｃ）蛍光強度の分析に少なくとも部分的に基づいて対象の疾患又は障害のリスクを判定することと、を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、分析は、基礎となる生物学的プロセスの時間的ダイナミクスを判定する。いくつかの実施形態では、分析は、染色された歯試料の蛍光画像を取得することと、蛍光画像の蛍光強度を分析することとを含む。いくつかの実施形態では、蛍光強度は、空間的に変化している。いくつかの実施形態では、染色された歯試料の蛍光画像を取得することは、反転又は非反転共焦点顕微鏡を使用することを含む。いくつかの実施形態では、歯試料を染色することは、Ｃ反応性タンパク質免疫組織化学染色を使用することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、歯試料を切片化することを更に含む。いくつかの実施形態では、歯試料を染色することは、（１）歯試料を切断すること、（２）歯試料を脱石灰化すること、（３）脱石灰化された試料を切片化すること、（４）一次及び二次抗体で脱石灰化された歯の切片を染色すること、（５）共焦点顕微鏡を用いて空間抗体蛍光を測定すること、及び／又は（６）蛍光強度の時間的プロファイルを抽出することを含む。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌、例えば、小児癌、肺癌などを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、小児癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、成人である。いくつかの実施形態では、対象は５歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は４歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は３歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は２歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は１歳未満である。
本開示の別の態様は、１つ以上のコンピュータプロセッサ及びそれに結合されたコンピュータメモリを備えるシステムを提供する。コンピュータメモリは、１つ以上のコンピュータプロセッサによって実行されると、上記又は本明細書の他の箇所に記載された方法のいずれかを実装するマシン実行可能コードを含む。
本開示の追加の態様及び利点は、本開示の例示的な実施形態のみについて図示し説明する、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修正が可能である。したがって、図面及び説明は、限定ではなく、本質的に例示とみなされるべきである。
参照による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用により援用されることが具体的かつ個別に示されたときと同程度に、本明細書において引用により援用される。参照により組み込まれた刊行物及び特許又は特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲において、本明細書は、そのような矛盾する内容に優先することを意図している。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用により援用されることが具体的かつ個別に示されたときと同程度に、本明細書において引用により援用される。参照により組み込まれた刊行物及び特許又は特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲において、本明細書は、そのような矛盾する内容に優先することを意図している。
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態、及び添付の図面（本明細書においても「図」及び「図面」を参照することによって得られるであろう。
本発明の様々な実施形態が本明細書に示され、説明されているが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更、及び置換が想到され得る。本明細書に開示される本発明の実施形態に対する様々な代替手段が、用いられ得ることを理解されたい。
全ての薬学的第３相介入の約５０％は、ボランティア参加者が経験する治療の有効性の欠如又は有害作用から失敗する。失敗率が高いことの１つの潜在的な理由は、個体間で大幅に異なることがある人体の入り組んだ複雑な生態である。介入参加者の表面的なスクリーニング基準及び適格性だけでは、複雑なヒトの生態の複雑さを把握することができない。したがって、介入を最適化し、標的を絞った薬学的介入を提供し、疾患の早期発症を予測するために、より詳細に患者をスクリーニングするシステム及び方法に対するニーズは満たされていない。
介入及び転帰として生じる市販医薬品の投与のための対象の選択基準についての標準は、範囲が限定されたデータに依存する。体重、性別、慢性疾患、家族の病歴、又は場合によっては採血などの選択基準は、医学界では絶対的基準として広く受け入れられているが、そのようなメタデータは、絶えず変化している個人の独特で複雑な生理の瞬間的なスナップショットにすぎない。そのような臨床メタデータによる個人の粗いカテゴリ化及び分類により、医薬品の投与についての望ましくない副作用及び合併症が生じ、同様の臨床メタデータを有する対象間のばらつきについての明確な理解又は理由付けはなされていない。現在のベストプラクティス及び制定された絶対的基準を改善するには、個人のスクリーニング及び分類のためのより豊かでより代表的なデータセットのために新たに技術を革新しなければならない。
本開示は、図９に示されるように、それらのエクスポソーム生化学的シグネチャプロファイルによって対象を分析及び分類することができるシステム及び方法を通じて、これらのニーズに対処する。本開示のエクスポソーム特徴分析は、毛幹、歯、指の爪、足指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせから、５０，０００以上の生化学的シグネチャ（図１１）を非侵襲的な方法で分析することを含み得る。本発明のそのようなシステム及び分析方法を用いて、例えば、いくつかの要因を挙げると、食事、大気汚染、心理的ストレス、農薬への曝露、又は工業用化学物質（図１０）によって誘発される対象の生化学的機能の微妙な変化を調査し、介入反応転帰及び目標とされる非常に有効な医薬品及び栄養補助食品と相関させ得る。
エクスポソーム生化学的シグネチャ分析によって生成される豊富なデータセットに加えて、図１０に示されるように、エクスポソーム生化学的シグネチャ分析は、対象の寿命にわたる生化学的シグネチャの時間的変動についての見識を与えることもできる。そのような手法は、寿命を縮める疾患を有する個人をスクリーニングして、どんな単一のエクスポソーム特徴又はエクスポソーム特徴の組み合わせが疾患の発症に寄与するかを判定するために利用され得る。次に、識別された経路を使用して、図１３～１５に見られるように、介入が実質的な影響を与え得る段階で、他の点では健康な対象のエクスポソーム特徴から疾患の早期発症を予測することができる統計的モデル、機械学習モデル、及び／又は人工知能予測モデルを訓練し得る。
コンピュータ実装エクスポソームシステム
ある態様では、本開示は、１人以上の対象についてのエクスポソーム生化学的シグネチャについての収集、保存、カタログ化、比較、分析、又はそれらの任意の組み合わせのためのコンピュータ実装エクスポソームシステムを提供する。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、介入に参加する対象の選択基準を最適化するために少なくとも部分的に使用され得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、それを必要とする対象についての最適な医薬品又は栄養補助食品治療を提案するために少なくとも部分的に使用される。いくつかの実施形態では、介入は、臨床試験、コミュニティ試験、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
ある態様では、本開示は、１人以上の対象についてのエクスポソーム生化学的シグネチャについての収集、保存、カタログ化、比較、分析、又はそれらの任意の組み合わせのためのコンピュータ実装エクスポソームシステムを提供する。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、介入に参加する対象の選択基準を最適化するために少なくとも部分的に使用され得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、それを必要とする対象についての最適な医薬品又は栄養補助食品治療を提案するために少なくとも部分的に使用される。いくつかの実施形態では、介入は、臨床試験、コミュニティ試験、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
図１を参照すると、コンピュータ実装エクスポソームシステム２３は、以下のうちの１つ以上を含み得る。（ａ）エクスポソーム生化学的シグネチャデータベース（ＥＤＢ）１であって、複数の対象の生化学的シグネチャ情報を更に含み得る、ＥＤＢ１、（ｂ）臨床データベース（ＣＢＤ）３であって、複数の対象の臨床表現型情報を更に含み得る、ＣＤＢ３、（ｃ）介入要件データベース（ＩＯＤＢ）５であって、少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階についての介入転帰情報に関する情報を更に含み得る、ＩＯＤＢ５、（ｄ）治療データベース（ＴＤＢ）１８、（ｅ）単一のコア若しくはマルチコアプロセッサ、又は並列処理のための複数のプロセッサであり得る処理ユニット（ＣＰＵ、本明細書では「プロセッサ」及び「コンピュータプロセッサ」でもある）２１を含み得るコンピュータシステム１１。プロセッサ２１は、プログラム又はソフトウェア、例えば、（ｉ）ＥＤＢ１及びＣＤＢ３に通信可能に結合された記憶ユニット１９、すなわち、メモリ上に配置され、複数の対象のうちの少なくとも１人に関するエクスポソーム特徴と臨床表現型情報との間の関連付けを判定するようにプログラムされ得る関連付けソフトウェアモジュール、及び（ｉｉ）メモリ１９上に配置された推奨ソフトウェアモジュールに具体化された一連の機械可読命令を実行し得る。ソフトウェアは、メモリ１９からランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）１７又は読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）１７にロードされ得、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）１７又は読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）１７は、複数の対象のうちの少なくとも１人について、エクスポソーム特徴、臨床表現型情報、介入転帰情報、及びエクスポソーム特徴と複数の対象のうちの少なくとも１人の臨床表現型情報との間の関連性に少なくとも部分的に基づいて、介入推奨を提供し得る。
いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャデータベース（ＥＤＢ）１は、複数の対象からのエクスポソーム特徴を含み得る。エクスポソーム生化学的シグネチャは、図１１に見られるように、ペルフルオロ化合物、パラベン、フタル酸塩、脂質、アミノ酸、代謝物、ペプチド、金属、その誘導体、又はそれらの任意の組み合わせの生化学的シグネチャを含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、対象の人生の関数として（例えば、老化の関数として又は時間の関数として）分析又は取得され、この場合、図６Ａ～６Ｄに見られるようなエクスポソーム生化学的シグネチャの集合が分析されて１つ以上のエクスポソーム特徴が生成され得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャによって表される期間は、少なくとも１時間、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも１年、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャの数は、約１０個～約１０万個のシグネチャを含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャの数は、約１０個のシグネチャ～約１００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約５００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約１，０００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約５，０００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約７，０００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約１０，０００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約２０，０００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約１０個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約５００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約１，０００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約５，０００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約７，０００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約１０，０００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約２０，０００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ～約１，０００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ～約５，０００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ～約７，０００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ～約１０，０００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ～約２０，０００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ～約５，０００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ～約７，０００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ～約１０，０００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ～約２０，０００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ～約７，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ～約１０，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ～約２０，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、約７，０００個のシグネチャ～約１０，０００個のシグネチャ、約７，０００個のシグネチャ～約２０，０００個のシグネチャ、約７，０００個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約７，０００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、約１０，０００個のシグネチャ～約２０，０００個のシグネチャ、約１０，０００個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約１０，０００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、約２０，０００個のシグネチャ～約５０，０００個のシグネチャ、約２０，０００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャ、又は約５０，０００個のシグネチャ～約１００，０００個のシグネチャを含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャの数は、約１０個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ、約７，０００個のシグネチャ、約１０，０００個のシグネチャ、約２０，０００個のシグネチャ、約５０，０００個のシグネチャ、又は約１００，０００個のシグネチャを含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャの数は、少なくとも約１０個のシグネチャ、約１００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ、約７，０００個のシグネチャ、約１０，０００個のシグネチャ、約２０，０００個のシグネチャ、又は約５０，０００個のシグネチャを含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャの数は、最大で約１００個のシグネチャ、約５００個のシグネチャ、約１，０００個のシグネチャ、約５，０００個のシグネチャ、約７，０００個のシグネチャ、約１０，０００個のシグネチャ、約２０，０００個のシグネチャ、約５０，０００個のシグネチャ、又は約１００，０００個のシグネチャを含み得る。
いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、複数の対象の生体試料をアッセイすることによって得られ得る。いくつかの実施形態では、生体試料は、歯、爪、又は毛幹試料を含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定、レーザ誘導破壊分光測定、質量分析測定、ラマン分光法測定、免疫組織化学測定、分子タグ付け（例えば、蛍光団を用いる）、核磁気共鳴、クロマトグラフィー、又はそれらの任意の組み合わせを使用して取得され得る。いくつかの実施形態では、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定は、１つ以上の元素化学物質を測定し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の元素化学物質は、本明細書の他の箇所、例えば、表１及び／又は表２に記載されるように、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせの化学物質を含む。いくつかの実施形態では、エクスポソームム生化学的シグネチャ情報は、複数の対象のエクスポソーム時間的生化学的反応を含み得る。いくつかの実施形態では、生化学情報は、生体試料の蛍光画像を含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム生化学的シグネチャは、複数の対象の生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含み得る。いくつかの実施形態では、エクスポソーム特徴は、疾患又は障害に関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、癌、例えば、小児癌、肺癌などを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、小児癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、複数の化学物質は、表１に列挙されている化学物質から選択される。いくつかの実施形態では、複数の化学物質は、表１に含まれる同位体の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％を含む。
いくつかの実施形態では、複数の化学物質は、表２に列挙されている化学物質から選択される。いくつかの実施形態では、複数の化学物質は、表２に含まれる同位体の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上のエクスポソーム特徴は、１つ以上の動的エクスポソーム生化学的シグネチャから計算される。データ分析によって導出されるエクスポソーム特徴は、後続の統計的モデル、機械学習モデル、又は人工知能モデルで利用される記述的統計又はパラメータを含み得る。そのようなエクスポソーム特徴は、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの標準偏差、分散、信頼区間、及び／又は関連するメトリックなどの誤差及び／又はばらつきの平均、中央値、モード、及び範囲などの標準的な記述メトリック及び／又は関連する尺度を含み得る。エクスポソーム特徴の導出は、線形勾配、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの曲率を記述する非線形パラメータ、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの強度の急激な変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのベースライン強度の変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの周波数ドメイン表現の変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのパワースペクトルドメイン表現の変化、再発定量分析パラメータ、交差再発定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、多次元再発定量分析パラメータ、リパヌフスクトル若しくは最大リアプノフ指数の推定、又はそれらの任意の組み合わせを導出するための計算方法の適用を含み得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上のエクスポソーム特徴は、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの時間的ダイナミクスの測定を含む。いくつかの実施形態では、時間的ダイナミクスの測定値は、線形勾配、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの曲率を記述する非線形パラメータ、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの強度の急激な変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのベースライン強度の変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの周波数ドメイン表現の変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのパワースペクトルドメイン表現の変化、再発定量分析パラメータ、交差再発定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、多次元再発定量分析パラメータ、リパヌフスペクトルの推定、最大リアプノフ指数、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上のエクスポソーム生化学的シグネチャの再発定量分析、交差再発定量分析、ジョイント再発定量分析、多次元再発定量分析を使用して、本明細書の他の箇所に記載されている予測モデルを訓練するために利用される記述的統計及び／又はパラメータを導出し得る。
場合によっては、再発定量分析パラメータは、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数を含み得る。
場合によっては、１つ以上のエクスポソーム特徴は、１つ以上のアトラクタ（図１９Ｂ、２０Ｂ、２０Ｄ）から導出され得、それによって、１つ以上のアトラクタは、１つ以上の動的エクスポソーム生化学的シグネチャ（図１９Ａ、２０Ａ、２０Ｃ）から生成される。いくつかの実施形態では、１つ以上のアトラクタは、ポテンシャルエネルギー分析によって分析され、それによってポテンシャルエネルギーデータ空間を生成する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のアトラクタのシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの間に動的関係（図１９Ｃ）が確立され、分析され、特徴として提供され得る。いくつかの実施形態では、動的関係は、交差収束マッピング（ＣＣＭ）によって判定される。
場合によっては、１つ以上のアトラクタの時間的エクスポソームデータシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、積層度、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの類似性に基づいて、１つ以上のアトラクタからネットワークが構築され得る（図２１Ａ～Ｂ）。いくつかの実施形態では、１つ以上のアトラクタのネットワークの１つ以上のエクスポソーム特徴を分析して、ネットワークの接続性、効率、特徴重要性、経路重要性、関連するグラフ理論に基づくメトリック、又はそれらの任意の組み合わせの分析を判定する。
いくつかの実施形態では、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの１つ以上のエクスポソーム特徴は、表現型エクスポソーム特徴を含む。表現型エクスポソーム特徴は、心電図（ＥＣＧ）、脳波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオミック、メタボローム、又はそれらの任意の組み合わせのデータを含み得る。
いくつかの実施形態では、表現型エクスポソーム特徴は、分子表現型を含む。場合によっては、分子表現型は、教師なし分析によって判定され、教師なし分析は、クラスタリング、次元削減、因子分析、積層オートエンコーディング、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＢＤ３は、対象についての臨床表現型データを含み得る。いくつかの実施形態では、臨床表現型データは、複数の対象についての臨床メタデータを含む。いくつかの実施形態では、臨床メタデータは、対象の年齢、性別、体重、身長、血液型、視力、現在の疾患、家族の過去の病歴、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、対象の臨床メタデータ及びエクスポソーム生化学的シグネチャは、個別に検討され得るか、又は組み合わせて検討され得、対象が介入の好適な候補であるかどうかを判定し得る。
いくつかの実施形態では、ＩＯＤＢ５は、介入転帰情報を含み得る。いくつかの実施形態では、介入転帰情報は、１つ以上の介入の適格性基準を含み得る。いくつかの実施形態では、介入は、第１、２、３相又はそれらの任意の組み合わせの介入を含み得る。いくつかの実施形態では、介入転帰情報は、陽性反応者、陰性反応者、又は非反応者を含む１人以上の対象の介入転帰分類に関する情報を含み得る。
いくつかの実施形態では、ＴＤＢ１８は、少なくとも部分的に医薬品及び栄養補助食品治療に関連するエクスポソーム特徴を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬品及び栄養補助食品のエクスポソーム特徴は、１人以上の対象の１つ以上の生体試料をアッセイすることによって得られる、疾患又は障害のない対象の１つ以上の参照エクスポソーム特徴、疾患又は障害を有する対象の１つ以上の治療前エクスポソーム特徴、及び疾患又は障害を有する対象の１つ以上の治療後エクスポソーム特徴を含み得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上の参照動的プロファイル生化学的シグネチャに対する１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の差の分析を使用して、疾患又は障害を有する対象についての１つ以上の最適な医薬品治療、栄養補助食品治療、又はそれらの治療の任意の組み合わせを判定し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の参照エクスポソーム特徴に対する１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の差は、疾患又は障害を有する対象に１つ以上の医薬品又は栄養補助食品を推奨するための基礎を提供し得、１人以上の対象のエクスポソーム生化学的シグネチャと組み合わせて使用して、１人以上の対象に１つ以上の疾患又は障害を予防又は治療するための最適な治療を推奨し得る。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌、例えば、小児癌、肺癌などを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、小児癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、最適な医薬品又は栄養補助食品治療の基準は、１人以上の対象の所与の対象のエクスポソーム生化学的シグネチャの欠乏に対する補完を含み得る。
いくつかの実施形態では、治療後エクスポソーム特徴のうちの１つ以上の特徴と、１つ以上の参照エクスポソーム特徴との差異。いくつかの実施形態では、特徴は、本明細書の他の箇所に記載するように、全体的な平均、ばらつきの程度、移動平均など、又はそれらの特徴の任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、特徴の差は、約１０％～約１００％の差を含む。いくつかの実施形態では、特徴の差は、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約１０％～約１００％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約２０％～約１００％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約３０％～約１００％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約４０％～約１００％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約１００％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約６０％～約１００％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約１００％、約８０％～約９０％、約８０％～約１００％、又は約９０％～約１００％の差を含む。いくつかの実施形態では、特徴の差は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％の差を含み得る。いくつかの実施形態では、特徴の差は、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％の差を含み得る。いくつかの実施形態では、特徴の差は、最大でも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％の差を含み得る。
コンピュータシステムは、１つ以上の他のシステムと通信するための通信インターフェース１３（例えば、ネットワークアダプタ）、並びにキャッシュ、他のメモリ、データストレージ及び／又は電子ディスプレイアダプタなどの周辺デバイス１５を更に含み得る。メモリ１７、記憶ユニット１９、インターフェース１３、及び周辺デバイス１５は、マザーボードなどの通信バス（実線）を介してＣＰＵ２１と通信している。記憶ユニット１９は、データを記憶するためのデータ記憶ユニット（又はデータリポジトリ）であり得る。コンピュータシステム１１は、通信インターフェース１３の助けを借りて、コンピュータネットワーク（「ネットワーク」）に動作可能に結合され得る。ネットワークは、インターネット、エクストラネット、及び／又はインターネットと通信しているイントラネットであり得る。いくつかの実施形態では、ネットワークは、電気通信及び／又はデータネットワークである。ネットワークは、クラウドコンピューティングなどの分散コンピューティングを可能にすることができる１つ以上のコンピュータサーバを含むことができる。ネットワークは、場合によっては、コンピュータシステム１１の助けを借りて、ピアツーピアネットワークを実装することができ、ピアツーピアネットワークは、コンピュータシステム１１に結合されたデバイスがクライアント又はサーバとして動作することを可能にし得る。
いくつかの実施形態では、ＥＤＢ１、ＣＤＢ３、ＩＯＤＢ５、及びＴＤＢ１８は、ネットワーク上に位置し、コンピュータシステム１１によってリモートでアクセスされ得る。いくつかの実施形態では、ＥＤＢ１、ＣＤＢ３、ＩＯＤＢ５、及びＴＤＢ１８は、個人の健康情報を保護する安全な暗号化ネットワークサーバ上に存在し得る。いくつかの実施形態では、ＥＤＢ１、ＣＤＢ３、ＩＯＤＢ５、及びＴＤＢ１８は、病院のネットワーク内又は外部の１つ以上のコンピュータシステム１１によってリモートにアクセスされ得る。いくつかの実施形態では、ＥＤＢ１、ＣＤＢ３、ＩＯＤＢ５、及びＴＤＢ１８は、推奨事項及びパーソナライズされたデータを見るために、安全なネットワークプロトコルを介して１人以上の対象によってアクセスされ得る。
ＣＰＵ２１は、一連の機械可読命令を実行することができ、命令は、プログラム又はソフトウェアにおいて具現化され得る。命令は、ランダムアクセスメモリ１７などのメモリ位置に記憶され得る。命令は、ＣＰＵ２１に送ることができ、その後、本開示の方法を実装するようにＣＰＵ２１をプログラムするか、又は別様に構成することができる。ＣＰＵ２１によって実行される動作の例は、フェッチ、デコード、実行、及び書き戻しを含むことができる。
ＣＰＵ２１は、集積回路などの回路の一部であり得る。システム１１の１つ以上の他の構成要素は、回路に含まれ得る。いくつかの実施形態では、回路は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）である。
記憶ユニット１９は、ドライバ、ライブラリ、及び保存されたプログラムなどのファイルを記憶することができる。記憶ユニット１９は、ユーザデータ、例えば、ユーザプリファレンス及びユーザプログラムを記憶することができる。いくつかの場合、コンピュータシステム１１は、イントラネット又はインターネットを介してコンピュータシステム１１と通信しているリモートサーバ上に位置するような、コンピュータシステム１１の外部にある１つ以上の追加のデータ記憶ユニットを含むことができる。
コンピュータシステム１１は、ネットワークを介して１つ以上のリモートコンピュータシステムと通信し得る。例えば、コンピュータシステム１１は、ユーザ（例えば、医療提供者、対象など）のリモートコンピュータシステムと通信することができる。リモートコンピュータシステムの例としては、パーソナルコンピュータ（例えば、ポータブルＰＣ）、スレート又はタブレットＰＣ（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰａｄ、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ｇａｌａｘｙ Ｔａｂ）、電話、スマートフォン（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰｈｏｎｅ、Ａｎｄｒｏｉｄ対応デバイス、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標））、又はパーソナルデジタルアシスタントが挙げられる。ユーザは、ネットワークを介してコンピュータシステム１１にアクセスすることができる。
本明細書に記載される方法は、例えば、メモリ１７又は電子記憶ユニット１９上など、コンピュータシステム１１の電子記憶位置に記憶された機械（例えば、コンピュータプロセッサ）実行可能コードによって実装され得る。機械実行可能コード又は機械可読コードは、ソフトウェアの形態で提供され得る。使用中、コードは、プロセッサ２１によって実行され得る。いくつかの実施形態では、コードは、記憶ユニット１９から取り込まれ、プロセッサ２１によってアクセスできるようにランダムアクセスメモリ１７に記憶される。いくつかの状況では、記憶ユニット１９は除外され得、機械実行可能命令は、ランダムアクセスメモリ１７上に記憶される。
コードは、コードを実行するように適合されたプロセッサを有するマシンとともに使用するように事前にコンパイルされ構成され得るか、又はランタイム中にコンパイルされ得る。コードは、プログラミング言語として供給され得、プログラミング言語としては、コードを事前にコンパイルして実行するのを可能にするか又はコンパイルされた通りに実行するのを可能にするプログラミング言語が選択され得る。
コンピュータシステム１１のような本明細書に提供されるシステム及び方法の態様は、プログラミングにおいて具体化され得る。本技術の様々な態様は、典型的には、一種の機械可読媒体上で運ばれるか又は機械可読媒体において具体化される機械（又はプロセッサ）実行可能コード及び／又は関連データの形態である「製品」又は「製造物品」と考えられ得る。機械実行可能コードは、メモリ（例えば、読み取り専用メモリ、ランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリ）又はハードディスクなどの電子記憶ユニットに記憶され得る。「記憶」タイプの媒体は、コンピュータ、プロセッサなど、又は様々な半導体メモリ、テープドライブ、ディスクドライブなどの関連モジュールの有形メモリのいずれか又は全てを含むことができ、これらは、ソフトウェアプログラミングのためにいつでも非一時的な記憶を提供し得る。ソフトウェアの全部又は一部は、インターネット又は様々な他の通信ネットワークを介して通信される場合がある。そのような通信は、例えば、あるコンピュータ又はプロセッサから別のコンピュータ、例えば、管理サーバ又はホストコンピュータからアプリケーションサーバのコンピュータプラットフォームへのソフトウェアのロードを可能にし得る。したがって、ソフトウェア要素を持ち得る別のタイプの媒体は、ローカルデバイス間の物理インターフェースを介して、有線及び光固定回線ネットワークを通じて、並びに様々なエアリンク上で使用されるような光学、電気、及び電磁波を含む。また、有線又は無線リンク、光リンクなどのようなそのような波を運ぶ物理的要素は、ソフトウェアを持つ媒体とみなされ得る。本明細書で使用される場合、非一時的な有形の「記憶」媒体に限定されない限り、コンピュータ又は機械「可読媒体」などの用語は、実行のためにプロセッサに命令を提供することに関与する任意の媒体を指す。
したがって、コンピュータ実行可能コードなどの機械可読媒体は、有形記憶媒体、搬送波媒体、又は物理的伝送媒体を含むが、これらに限定されない多くの形態をとり得る。不揮発性記憶媒体は、例えば、任意のコンピュータなどの記憶デバイスのいずれかなどの光学又は磁気ディスクを含み、このような記憶媒体を使用して、図面に示されるデータベースなどを実装することができる。揮発性記憶媒体は、そのようなコンピュータプラットフォームのメインメモリなどの動的メモリを含む。有形伝送媒体には、同軸ケーブル、銅線、及びコンピュータシステム内のバスを構成するワイヤを含む光ファイバーが含まれる。搬送波伝送媒体は、電気シグナル若しくは電磁シグナル、又は無線周波数（ＲＦ）及び赤外線（ＩＲ）データ通信中に生成されるものなどの音響波若しくは光波の形態をとることができる。したがって、コンピュータ可読媒体の一般的な形態は、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ又はＤＶＤ－ＲＯＭ、任意の他の光学媒体、パンチカードペーパーテープ、穴のパターンを有する任意の他の物理記憶媒体、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ及びＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ－ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップ又はカートリッジ、データ又は命令を伝送する搬送波、そのような搬送波を伝送するケーブル若しくはリンク、又はコンピュータがプログラミングコード及び／若しくはデータを読み取ることができる任意の他の媒体を含む。これらの形態のコンピュータ可読媒体の多くは、１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスを実行のためにプロセッサに搬送することに関与し得る。
コンピュータシステム１１は、例えば、蛍光画像データ、蛍光強度データ、炎症の時間的プロファイル、及び機械学習分類を提供するためのユーザインターフェース（ＵＩ）９を含む電子ディスプレイ７を含むか、又はそれと通信することができる。ＵＩの例としては、限定されないが、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）及びウェブベースのユーザインターフェースが挙げられる。
本開示の方法及びシステムは、１つ以上のアルゴリズムによって実装することができる。アルゴリズムは、本明細書の他の箇所に記載される中央処理ユニット２１による実行時に、ソフトウェアによって実施され得る。
予測モデル
本明細書の開示の態様は、コンピュータに実装されたエクスポソームシステム２３上に実装された訓練された予測モデルを含み得る。いくつかの実施形態では、訓練された予測モデルは、対象の介入の成功確率の遡及的又は前向き予測、介入を必要とする対象の医薬品又は栄養補助食品治療、又はそれらの任意の組み合わせを提供するように構成され得る。いくつかの実施形態では、訓練された予測モデルは、統計的分類器、機械学習分類器、人工知能分類器、分類器のアンサンブル、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
本明細書の開示の態様は、コンピュータに実装されたエクスポソームシステム２３上に実装された訓練された予測モデルを含み得る。いくつかの実施形態では、訓練された予測モデルは、対象の介入の成功確率の遡及的又は前向き予測、介入を必要とする対象の医薬品又は栄養補助食品治療、又はそれらの任意の組み合わせを提供するように構成され得る。いくつかの実施形態では、訓練された予測モデルは、統計的分類器、機械学習分類器、人工知能分類器、分類器のアンサンブル、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
分類器は、１つ以上の統計的アルゴリズム、機械学習アルゴリズム、又は人工知能アルゴリズムを備え得る。利用されるアルゴリズムの例としては、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、ナイーブベイズ分類、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク（深層ニューラルネットワーク（ＤＮＮ）、再帰ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、深層ＲＮＮ、長期短期記憶（ＬＳＴＭ）再帰ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、又はゲート付き再帰ユニット（ＧＲＵ）、又は他の教師あり学習アルゴリズム、又は教師なし機械学習、統計的深層学習アルゴリズム、分類及び回帰のための浅層学習アルゴリズムが挙げられ得る。分類器は、同様に、複数の予測モデルからなるアンサンブルモデルの推定を伴い得、例えば、勾配ブースト決定木の構築において、勾配ブーストなどの技法を利用し得る。分類器は、患者データに対応する１つ以上の訓練データセットを使用して訓練され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の訓練データセットは、エクスポソーム生化学的シグネチャ、動的エクスポソーム生化学的シグネチャ、臨床メタデータ、臨床試験情報、医薬品及び栄養補助食品治療のエクスポソーム特徴、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、訓練データ特徴は、生体試料から生成された対象の動的エクスポソーム生化学的シグネチャデータを含み得る。所与の対象の各生体試料について、訓練対象の生体試料上の基準線の複数の位置をサンプリングして、そこから測定値を生成し、それによって複数のエクスポソーム生化学的シグネチャを取得し得る。対応する複数のエクスポソーム生化学的シグネチャにおける各エクスポソーム生化学的シグネチャは、対応する複数の位置における異なる位置に対応し、対応する複数の位置における各位置は、対応する生体試料の異なる成長期間を表す。次に、生体試料のそれぞれの位置を分析し（例えば、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析計（ＬＡ－ＩＣＰ－ＭＳ）、蛍光画像センサ、又はラマン分光計を使用して）、複数のトレースを得る。対応する複数のトレース内の各トレースは、対応する複数の動的エクスポソーム生化学的シグネチャから経時的に集合的に判定される、対応する物質の存在量測定に対応する。
いくつかの実施形態では、標識は、例えば、陽性反応、陰性反応（すなわち、有害反応）、又は非反応者などの介入転帰を含み得る。介入転帰は、介入中に提供される治療の実施後の期間までの陽性反応、陰性反応、又は非反応イベントの分類に関連する時間的特徴を含み得る。そのような期間は、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１年、又は約１年を超え得る。
分類器を訓練するための入力特徴は、データをビンに集約することによって、又は代替的にワンホットエンコーディングを使用することによって構造化され得る。入力はまた、固定された期間にわたって別々のエクスポソーム特徴又は他の測定値との間で計算された相互相関、及び本明細書の他の箇所に記載される離散導関数又は連続した測定値間の有限差などの、前述の入力から導出された特徴値又はベクトルも含み得る。そのような期間は、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１年、又は約１年を超え得る。
訓練記録は、観察結果のシーケンスから構築され得る。そのようなシーケンスは、データ処理を容易にするために固定された長さを含み得る。例えば、シーケンスは、ゼロパディングされ得るか、又は単一の患者の記録の独立したサブセットとして選択され得る。
（例えば、モデルの重み及び相関を判定することによって）分類器モデルを訓練して、リアルタイムの分類又は予測を生成するために、データセットを使用してモデルを訓練することができる。そのようなデータセットは、統計的に有意な分類又は予測を生成するのに十分な大きさであり得る。例えば、データセットは、動的プロファイル生物学的シグネチャデータ及び病院又は他の臨床環境からの他の臨床メタデータ測定値を含む、非特定化データのデータベースを含み得る。
データセットは、訓練データセット、開発データセット、及びテストデータセットなどのサブセット（例えば、離散又は重複）に分割され得る。例えば、データセットは、データセットの８０％を含む訓練データセットと、データセットの２０％を含むテストデータセットとに分割され得る。訓練データセットは、データセットの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％を含み得る。開発データセットは、データセットの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％を含み得る。テストデータセットは、データセットの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％を含み得る。訓練セット（例えば、訓練データセット）は、サンプリングの独立性を確保するために、１人以上の対象コホートに対応するデータのセットのランダムサンプリングによって選択され得る。代替的に、訓練セット（例えば、訓練データセット）は、サンプリングの独立性を確保するために、１人以上の対象コホートに対応するデータのセットの比例サンプリングによって選択され得る。
モデル予測の精度を向上させ、モデルの過剰適合を低減するために、データセットを増強して、訓練セット内の試料の数を増加させ得る。例えば、データ増強は、訓練記録内の観察結果の順序を再配置することを含み得る。欠落した観察結果を有するデータセットを収容するために、欠落データを帰属させる方法、例えば、前方充填、後方充填、線形補間、及びマルチタスクガウスプロセスが使用され得る。交絡因子を除去するために、データセットがフィルタリングされ得る。例えば、データベース内では、対象のサブセットは除外され得る。
いくつかの実施形態では、過剰適合を防止するために、分類器を訓練する間に、ドロップアウト又は正則化などのデータサイエンス技法を使用し得る。ニューラルネットワークは、複数のサブネットワークを含み得、それらの各々は、異なるタイプの出力情報の分類又は予測を生成するように構成される（例えば、ニューラルネットワークの全体的な出力を形成するために組み合わされ得る）。分類器は、代替的に、ランダムフォレスト、分類及び回帰木、サポートベクトルマシン、判別分析、回帰技法、並びにそれらのアンサンブル及び勾配ブースト変形形態を含む統計的アルゴリズム又は関連するアルゴリズムを利用し得る。
いくつかの実施形態では、本開示のシステム及び方法は、疾患又は障害の治療を積極的に受けている患者のための病院環境に展開される。分類器が最適な医薬品又は栄養補助食品の分類又は予測を生成するとき、通知（例えば、アラート又はアラーム）が生成され、病院内の医師、看護師、又は患者の治療チームの他のメンバーなどの医療提供者に送信され得る。通知は、自動電話、ショートメッセージサービス（ＳＭＳ）又はマルチメディアメッセージサービス（ＭＭＳ）メッセージ、電子メール、ダッシュボード内のアラート、又はそれらの任意の組み合わせを介して送信され得る。通知は、介入の転帰の予測又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品などの出力情報を含み得る。
分類器モデルのパフォーマンスを検証するために、異なるパフォーマンスメトリックが生成され得る。例えば、受信者動作曲線の下の面積（ＡＵＲＯＣ）を使用して、分類器の予測能力を判定し得る。例えば、分類器は、特異性及び感度が調整可能であるように、調整可能な分類閾値を使用し得、受信者動作曲線（ＲＯＣ）を使用して、特異性及び感度の異なる値に対応する異なる動作点を識別し得る。
いくつかの実施形態では、予測方法のパフォーマンスは、予測された陽性症例及び実際の陽性症例、予測された陽性症例及び実際の陰性症例、予測された陰性症例及び実際の陰性症例、及び／又は予測された陰性症例及び実際の陽性症例の頻度及び重複を提供する表を構築することによって評価される。いくつかの場合では、構築された表は、混同行列であり得る。いくつかの場合では、混同行列の交差表は、所与の予測閾値で、本明細書の他の箇所に記載されるシステム及び方法に関連付けられた感度、特異性、精度、及び関連するパフォーマンスメトリックを提供し得る。
いくつかの実施形態では、データセットが十分に大きくない場合など、交差検証を実行して、異なる訓練及びテストデータセットにわたる分類モデルの堅牢性を評価し得る。
感度、特異性、精度、陽性予測値（ＰＰＶ）、陰性予測値（ＮＰＶ）、ＡＵＰＲＣ、ＡＵＲＯＣなどのパフォーマンスメトリックを計算するために、以下の定義が使用され得る。「偽陽性」とは、陽性の転帰又は結果が誤って生成された転帰を指し得る（例えば、介入に対する陽性反応者として分類された対象が、介入に参加することの悪影響又は否定的な影響を経験する）。「真の陽性」は、陽性の転帰又は結果が正しく生成された転帰を指し得る（例えば、対象は介入に対する陽性反応者として分類され、対象は陽性反応を経験する）。「偽陰性」は、陰性の転帰又は結果が生成された転帰を指し得る（例えば、対象は、介入に参加した後に対象が非反応者又は陽性反応者である場合、陰性反応者として分類される）。「真陰性」とは、陰性の転帰又は結果が生成された転帰を指し得る（例えば、対象は陰性反応者として分類され、介入に参加した後、対象は介入の医薬品治療に不利に反応する）。
いくつかの実施形態では、分類器は、予測精度尺度に対応する最小所望値を有するなど、精度又はパフォーマンスのための特定の所定の条件が満たされるまで訓練され得る。例えば、予測精度尺度は、介入の転帰の正確な予測、又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択に対応し得る。診断精度測定の例としては、疾患又は障害の検出又は予測の診断精度に対応する、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線（ＡＵＲＯＣ）の感度、特異性、陽性予測値（ＰＰＶ）、陰性予測値（ＮＰＶ）、精度、精度再現率曲線下面積（ＡＵＰＲＣ）、及び曲線下面積（ＡＵＣ）が挙げられ得る。
例えば、かかる所定の状態は、介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測する感度が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の値を含むことであり得る。
別の例として、かかる所定の状態は、介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測する特異性が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の値を含むことであり得る。
別の例として、かかる所定の状態は、介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測する陽性予測値（ＰＰＶ）が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の値を含むことであり得る。
別の例として、かかる所定の状態は、介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／又は選択の転帰の陰性予測値（ＮＰＶ）が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の値を含むことであり得る。
別の例として、かかる所定の状態は、介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線（ＡＵＲＯＣ）の曲線の下の面積（ＡＵＣ）が、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、又は少なくとも約０．９９の値を含むことであり得る。
別の例として、かかる所定の状態は、介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測する精度再現率曲線の下の面積（ＡＵＰＲＣ）が、少なくとも約０．１０、少なくとも約０．１５、少なくとも約０．２０、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．３０、少なくとも約０．３５、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．４５、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、又は少なくとも約０．９９の値を含むことであり得る。
いくつかの実施形態では、訓練された分類器は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の感度を用いた介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測するように訓練又は構成され得る。
いくつかの実施形態では、訓練された分類器は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の特異性を用いた介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測するように訓練又は構成され得る。
いくつかの実施形態では、訓練された分類器は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の陽性予測値（ＰＰＶ）を用いた介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測するように訓練又は構成され得る。
いくつかの実施形態では、訓練された分類器は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の陰性予測値（ＮＰＶ）を用いた介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測するように訓練又は構成され得る。
いくつかの実施形態では、訓練された分類器は、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、又は少なくとも約０．９９の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線の曲線下の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＲＯＣ）を用いた介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測するように訓練又は構成され得る。
いくつかの実施形態では、訓練された分類器は、少なくとも約０．１０、少なくとも約０．１５、少なくとも約０．２０、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．３０、少なくとも約０．３５、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．４５、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、又は少なくとも約０．９９の精度再現率曲線下の面積（ＡＵＰＲＣ）を用いた介入又は最適な医薬品若しくは栄養補助食品の推奨及び／若しくは選択の転帰を予測するように訓練又は構成され得る。
いくつかの実施形態では、分類器は、ニューラルネットワーク又は畳み込みニューラルネットワークである。Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０，“Ｓｔａｃｋｅｄ ｄｅｎｏｉｓｉｎｇ ａｕｔｏｅｎｃｏｄｅｒｓ： Ｌｅａｒｎｉｎｇ ｕｓｅｆｕｌ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｄｅｅｐ ｎｅｔｗｏｒｋ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｃａｌ ｄｅｎｏｉｓｉｎｇ ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ，”Ｊ Ｍａｃｈ Ｌｅａｒｎ Ｒｅｓ １１，ｐｐ．３３７１－３４０８、Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００９，“Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｄｅｅｐ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ，”Ｊ Ｍａｃｈ Ｌｅａｒｎ Ｒｅｓ １０，ｐｐ．１－４０、及びＨａｓｓｏｕｎ，１９９５，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを参照されたい。各文献は参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＶＭは、Ｃｒｉｓｔｉａｎｉｎｉ ａｎｄ Ｓｈａｗｅ－Ｔａｙｌｏｒ，２０００，“Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅｓ，”Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ； Ｂｏｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，”Ａ ｔｒａｉｎｉｎｇ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｏｐｔｉｍａｌ ｍａｒｇｉｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒｓ，”ｉｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ５ ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＡＣＭ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｈｅｏｒｙ，ＡＣＭ Ｐｒｅｓｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．，ｐｐ．１４２－１５２、Ｖａｐｎｉｋ，１９９８，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｈｅｏｒｙ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｍｏｕｎｔ，２００１，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ： ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ ｇｅｎｏｍｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｄｕｄａ，Ｐａｔｔｅｒｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．２５９，２６２ －２６５、及びＨａｓｔｉｅ，２００１，Ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＦｕｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６，９０６－９１４に記載されている。各文献は参照により本明細書に組み込まれる。分類に使用する場合、ＳＶＭは、バイナリラベル付けされたデータの所与のセットを、ラベル付けされたデータから最大限離れたハイパープレーンを用いて分離する。線形分離が不可能な場合、ＳＶＭは、特徴空間への非線形マッピングを自動的に実現する「カーネル」技法と組み合わせて動作することができる。特徴空間内のＳＶＭによって見出される超平面は、入力空間内の非線形決定境界に対応する。
意思決定木は、Ｄｕｄａ，２００１，Ｐａｔｔｅｒｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３９５－３９６によって概略的に説明されており、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。決定木に基づく方法は、特徴空間を長方形のセットに分割し、各々に（定数のような）モデルを適合させる。いくつかの実施形態では、決定木は、ランダムフォレスト回帰である。使用され得る１つの特定のアルゴリズムは、分類及び回帰木（ＣＡＲＴ）である。他の特定の決定木アルゴリズムには、ＩＤ３、Ｃ４．５、ＭＡＲＴ、及びランダムフォレストが含まれるが、これらに限定されない。ＣＡＲＴ、ＩＤ３、及びＣ４．５は、Ｄｕｄａ，２００１，Ｐａｔｔｅｒｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ｐｐ．３９６－４０８ ａｎｄ ｐｐ．４１１－４１２に記載されており、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。ＣＡＲＴ、ＭＡＲＴ、及びＣ４．５は、Ｈａｓｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ９に記載されており、この文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。ランダムフォレストは、Ｂｒｅｉｍａｎ，１９９９，“Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔｓ－Ｒａｎｄｏｍ Ｆｅａｔｕｒｅｓ，”Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ５６７，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｕ．Ｃ．Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９に記載されており、この文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
クラスタリング（例えば、教師なしクラスタリングモデルアルゴリズム及び教師ありクラスタリングモデルアルゴリズム）は、Ｄｕｄａ ａｎｄ Ｈａｒｔ，Ｐａｔｔｅｒｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｅｎｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１９７３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（以下、「Ｄｕｄａ１９７３」）の２１１～２５６頁に記載されており、この文献の全体が参照に本明細書に組み込まれる。Ｄｕｄａ１９７３のセクション６．７で説明されているように、クラスタリング問題はデータセット内の自然なグループ分けを見つけることの１つとして説明されている。自然なグループ分けを識別するために、２つの問題が対処される。第一に、２つの試料間の類似性（又は非類似性）を測定する方法が、判定される。このメトリック（類似性尺度）は、あるクラスタ内の試料が他のクラスタ内の試料よりも互いに似ていることを確認するために使用される。第二に、類似性尺度を使用して、データをクラスタに分割するためのメカニズムが、判定される。類似性尺度は、Ｄｕｄａ１９７３のセクション６．７において考察されており、クラスタリング調査を開始する１つの方法は、距離関数を定義し、訓練セット内の全ての試料ペア間の距離の行列を計算することであると記載されている。距離が類似性の良好な尺度である場合、同じクラスタ内の参照エンティティ間の距離は、異なるクラスタ内の参照エンティティ間の距離よりも有意に短くなる。しかし、Ｄｕｄａ１９７３の２１５頁に記載されているように、クラスタリングは距離メトリックの使用を必要としない。例えば、非計量相似関数ｓ（ｘ，ｘ’）は、２つのベクトルｘとｘ’を比較するために使用することができる。従来、ｓ（ｘ，ｘ’）は対称関数であり、ｘとｘ’が何らかの形で「類似している」ときに値が大きい。非計量相似関数ｓ（ｘ，ｘ’）の一例は、Ｄｕｄａ１９７３の２１８頁に提供されている。データセット内の点間の「類似性」又は「非類似性」を測定するための方法が選択されると、クラスタリングは、データの任意のパーティションのクラスタリング品質を測定する基準関数を必要とする。基準関数を極度化するデータセットのパーティションは、データをクラスタ化するために使用される。Ｄｕｄａ１９７３の２１７頁を参照されたい。基準関数は、Ｄｕｄａ１９７３のセクション６．８において考察されている。最近では、Ｄｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｔｅｒｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，２ ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋが公開されている。５３７～５６３頁は、クラスタリングについて詳細に記載している。クラスタリング技法に関する詳細は、Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｒｏｕｓｓｅｅｕｗ，１９９０，Ｆｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＤａｔａＡｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．、Ｅｖｅｒｉｔｔ，１９９３，Ｃｌｕｓｔｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ（３ｄ ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．、及びＢａｃｋｅｒ，１９９５，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｒｅａｓｏｎｉｎｇ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙに記載されている。これらの文献の各々が参照により本明細書に組み込まれる。本開示で使用することができる特定の例示的なクラスタリング技法としては、階層クラスタリング（最近傍アルゴリズム、最遠隣法アルゴリズム、平均リンケージアルゴリズム、重心アルゴリズム、又は平方和アルゴリズムを用いた凝集クラスタリング）、ｋ平均クラスタリング、ファジーｋ平均クラスタリングアルゴリズム、及びＪａｒｖｉｓ－Ｐａｔｒｉｃｋクラスタリングが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、クラスタリングは、訓練セットがクラスタ化されるときにどんなクラスタが形成されるべきかについての先入観が課されない、教師なしクラスタリングを含む。
マルチカテゴリロジットモデルのような回帰モデルは、Ａｇｒｅｓｔｉ，Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８に記載されており、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、分類器は、Ｈａｓｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに開示されている回帰モデルを利用し、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、勾配ブーストモデルが、例えば、本明細書に記載される分類アルゴリズムに対して使用される。これらの勾配ブーストモデルは、Ｂｏｅｈｍｋｅ，Ｂｒａｄｌｅｙ； Ｇｒｅｅｎｗｅｌｌ，Ｂｒａｎｄｏｎ（２０１９）．“Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇ”．Ｈａｎｄｓ－Ｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｒ．Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ．ｐｐ．２２１－２４５．ＩＳＢＮ９７８－１－１３８－４９５６８－５．に記載されており、この文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、アンサンブルモデリング技法が、例えば、本明細書に記載される分類アルゴリズムに対して使用される。これらのアンサンブルモデリング技法は、本明細書の分類モデルの実装形態に記載されており、Ｚｈｏｕ Ｚｈｉｈｕａ（２０１２）．Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ： Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ／ＣＲＣ．ＩＳＢＮ９７８－１－４３９－８３００３－１に記載されており、この文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、機械学習分析は、データ分析を実行するための命令を含む、図１の１つ以上のプログラム（例えば、非永続的メモリ（すなわち、ＲＡＭ又はＲＯＭ）１７又は記憶ユニット１９（すなわち、ハードディスク）に記憶された１つ以上のプログラム）を実行するデバイスによって実行される。いくつかの実施形態では、データ分析は、少なくとも１つのプロセッサ（例えば、処理コア２１）と、データ分析を実行するための命令を含むメモリ（例えば、非永続的メモリ１７又は記憶ユニット１９に記憶された１つ以上のプログラム）と、を備える、システムによって実行される。
介入層化予測モデル
いくつかの実施形態では、予測モデル２６は、図２Ａに見られるように、１人以上の対象のエクスポソーム特徴に基づいて、介入転帰の確率を予測するように訓練され得る１つ以上の分類器を含み得る。いくつかの実施形態では、分類器を訓練するための入力は、対象の臨床メタデータ２０、対象のエクスポソーム生化学的シグネチャデータ２２、及び対象の対応する介入転帰２４を含み得る。いくつかの実施形態では、所与の対象に対する介入転帰は、非反応者、有害反応者、又は陽性反応者を含み得る。いくつかの実施形態では、予測モデルは最初に、介入からの治療を受けた１人以上の対象のデータセット上で訓練され得る。いくつかの実施形態では、分類器を訓練するために使用される訓練データセットは、例えば、対象の臨床メタデータ及び対応する対象のエクスポソーム生化学的シグネチャプロファイル、又はエクスポソーム生化学的シグネチャプロファイルから、例えば、本明細書の他の箇所に記載されるＲＱＡ及び介入転帰を介して導出される特徴から生成され得る。
いくつかの実施形態では、予測モデル２６は、図２Ａに見られるように、１人以上の対象のエクスポソーム特徴に基づいて、介入転帰の確率を予測するように訓練され得る１つ以上の分類器を含み得る。いくつかの実施形態では、分類器を訓練するための入力は、対象の臨床メタデータ２０、対象のエクスポソーム生化学的シグネチャデータ２２、及び対象の対応する介入転帰２４を含み得る。いくつかの実施形態では、所与の対象に対する介入転帰は、非反応者、有害反応者、又は陽性反応者を含み得る。いくつかの実施形態では、予測モデルは最初に、介入からの治療を受けた１人以上の対象のデータセット上で訓練され得る。いくつかの実施形態では、分類器を訓練するために使用される訓練データセットは、例えば、対象の臨床メタデータ及び対応する対象のエクスポソーム生化学的シグネチャプロファイル、又はエクスポソーム生化学的シグネチャプロファイルから、例えば、本明細書の他の箇所に記載されるＲＱＡ及び介入転帰を介して導出される特徴から生成され得る。
いくつかの実施形態では、臨床メタデータ特徴は、電子カルテ（ＥＭＲ）、生理学的測定、及び介入転帰から導出された対象の人口統計情報を含み得る。更に、訓練特徴は、例えば、動的エクスポソーム生化学的シグネチャデータのある範囲又はカテゴリのなどの臨床特性を含み得る。例えば、所与の時点で所与の患者から収集された特徴のセットは、対象の健康状態又はステータスを示すことができるＣＢＤ３及びＥＤＢ１のシグネチャとして集合的に機能し得る。
いくつかの実施形態では、訓練された予測モデル３２は、図２Ｂに見られるように、介入に参加することに関心のある対象に関して介入転帰の予測を提供するように構成された、本明細書の他の箇所に記載される訓練された分類器を含み得る。いくつかの実施形態では、１人以上の対象の臨床メタデータ２８及び対応するエクスポソーム特徴３０は、訓練された予測モデル３２への入力として供給され得る。訓練された予測モデル３２は、次いで、予測された対象の試験的転帰３４の確率を出力し得る。いくつかの実施形態では、予測された対象の試験的転帰の出力確率は、陽性反応者、陰性若しくは有害反応者、又は非反応者の分類を含み得る。いくつかの実施形態では、対象の臨床メタデータは、対象の年齢、性別、体重、身長、血液型、視力、現在の疾患、家族の過去の病歴、又はそれらの任意の組み合わせなどの臨床メタデータを含み得る。様々な機械学習技法は、機械学習技法の出力が、分類器の後続の層又はサブセクションへの入力特徴として使用され得るようにカスケード接続され得る。
最適な医薬品又は栄養補助食品選択予測モデル
いくつかの実施形態では、予測モデル４２は、１つ以上の分類器を含み得、これらの分類器は、本明細書の他の箇所に記載されており、図３Ａに見られるように、それぞれの１つ以上のエクスポソーム特徴から導出される特徴に基づいて、１人以上の対象の所与の疾患又は障害に対して投与される最適な医薬品又は栄養補助食品を予測するように構成された訓練された予測モデル４８を生成するように訓練され得る。いくつかの実施形態では、統計的分類器、機械学習分類器、及び／又は人工知能分類器を訓練するための入力は、（ａ）対象の疾患又は障害３６、（ｂ）１つ以上のエクスポソーム特徴から導出される対象の治療前特徴３８、（ｃ）投与される医薬品又は栄養補助食品治療４０、及び（ｄ）１つ以上のエクスポソーム特徴における対象の治療後特徴と、疾患又は障害のない対象の生化学的シグネチャから導出される１つ以上の特徴のエクスポソーム特徴から導出される１つ以上の参照特徴と比較した際のパーセント差を含み得る。
いくつかの実施形態では、予測モデル４２は、１つ以上の分類器を含み得、これらの分類器は、本明細書の他の箇所に記載されており、図３Ａに見られるように、それぞれの１つ以上のエクスポソーム特徴から導出される特徴に基づいて、１人以上の対象の所与の疾患又は障害に対して投与される最適な医薬品又は栄養補助食品を予測するように構成された訓練された予測モデル４８を生成するように訓練され得る。いくつかの実施形態では、統計的分類器、機械学習分類器、及び／又は人工知能分類器を訓練するための入力は、（ａ）対象の疾患又は障害３６、（ｂ）１つ以上のエクスポソーム特徴から導出される対象の治療前特徴３８、（ｃ）投与される医薬品又は栄養補助食品治療４０、及び（ｄ）１つ以上のエクスポソーム特徴における対象の治療後特徴と、疾患又は障害のない対象の生化学的シグネチャから導出される１つ以上の特徴のエクスポソーム特徴から導出される１つ以上の参照特徴と比較した際のパーセント差を含み得る。
いくつかの実施形態では、訓練された予測モデル４８は、本明細書の他の箇所に記載される訓練された分類器を含み得、この分類器は、図３Ｂに見られるように、対象の治療後の１つ以上のエクスポソーム特徴と、１つ又は１つ以上の参照エクスポソーム特徴との間のパーセント差の予測５０を提供するように構成される。いくつかの実施形態では、訓練された予測モデルは、（ａ）対象の臨床データ４４、（ｂ）検討中の医薬品又は栄養補助食品治療４６、及び（ｃ）対象の１つ以上の治療前エクスポソーム特徴を入力としてとり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の医薬品又は栄養補助食品治療が検討され得る。
エクスポソームクラスタ分析
いくつかの実施形態では、図７Ａ～７Ｂに見られるように、１人以上の対象の１つ以上のエクスポソームシグネチャプロファイルをクラスタリング方法によって分析して、疾患又は障害に基づいて対象を分類又はグループ化し得る。１人以上の対象は、１つ以上のエクスポソーム特徴１０４のエクスポソームデータクラスタ９７、１００によって表される。対象の１つ以上のエクスポソーム特徴は、分析又は分類のためにコホートの平均１０２と比較され得る。代替的に、エクスポソーム特徴を使用して、臨床介入の前、最中、又は後の対象をサブタイプ化して、どの対象が所与の介入に対して陽性反応、陰性反応、又は無反応を示し得るかを理解し得る。
いくつかの実施形態では、図７Ａ～７Ｂに見られるように、１人以上の対象の１つ以上のエクスポソームシグネチャプロファイルをクラスタリング方法によって分析して、疾患又は障害に基づいて対象を分類又はグループ化し得る。１人以上の対象は、１つ以上のエクスポソーム特徴１０４のエクスポソームデータクラスタ９７、１００によって表される。対象の１つ以上のエクスポソーム特徴は、分析又は分類のためにコホートの平均１０２と比較され得る。代替的に、エクスポソーム特徴を使用して、臨床介入の前、最中、又は後の対象をサブタイプ化して、どの対象が所与の介入に対して陽性反応、陰性反応、又は無反応を示し得るかを理解し得る。
方法
本明細書の開示の態様は、疾患又は障害を有する対象に対する介入最適化方法及び最適な医薬品及び／又は栄養補助食品推奨の推奨方法を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書の他の箇所に記載される本開示のシステム上で実行され得る。
本明細書の開示の態様は、疾患又は障害を有する対象に対する介入最適化方法及び最適な医薬品及び／又は栄養補助食品推奨の推奨方法を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書の他の箇所に記載される本開示のシステム上で実行され得る。
介入最適化
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、図４に見られるように、対象６０に対する介入の転帰を最適化する方法を含み得る。いくつかの実施形態では、介入は、第Ｉ相、第ＩＩ相、第ＩＩＩ相、又はこれらの任意の組み合わせの介入における臨床試験研究を含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）訓練された予測モデルを提供するステップ６１であって、訓練された予測モデルが、１人以上の対象の臨床メタデータ、エクスポソーム特徴、及び対応する介入転帰情報に関して訓練される、提供するステップ６１と、（ｂ）介入を求める対象から、生体試料から得られた生化学的シグネチャから導出された特徴を検出し、それによって、遡及的エクスポソーム生化学的シグネチャを生成するステップ６２と、（ｃ）訓練された予測モデルを使用して、介入を求める対象の予測された介入転帰情報を予測するステップ６４であって、介入を求める対象の遡及的エクスポソーム生化学的シグネチャプロファイル及び対象の臨床メタが、訓練された予測モデルへの入力である、予測するステップ６４と、（ｄ）対象の予測された介入転帰情報に少なくとも部分的に基づいて、対象を介入について選択するか、又は対象を介入から除外するステップ６６と、を含む。代替的に、介入は、臨床環境で実施される場合、又はされない場合がある、コミュニティ試験を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、図４に見られるように、対象６０に対する介入の転帰を最適化する方法を含み得る。いくつかの実施形態では、介入は、第Ｉ相、第ＩＩ相、第ＩＩＩ相、又はこれらの任意の組み合わせの介入における臨床試験研究を含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）訓練された予測モデルを提供するステップ６１であって、訓練された予測モデルが、１人以上の対象の臨床メタデータ、エクスポソーム特徴、及び対応する介入転帰情報に関して訓練される、提供するステップ６１と、（ｂ）介入を求める対象から、生体試料から得られた生化学的シグネチャから導出された特徴を検出し、それによって、遡及的エクスポソーム生化学的シグネチャを生成するステップ６２と、（ｃ）訓練された予測モデルを使用して、介入を求める対象の予測された介入転帰情報を予測するステップ６４であって、介入を求める対象の遡及的エクスポソーム生化学的シグネチャプロファイル及び対象の臨床メタが、訓練された予測モデルへの入力である、予測するステップ６４と、（ｄ）対象の予測された介入転帰情報に少なくとも部分的に基づいて、対象を介入について選択するか、又は対象を介入から除外するステップ６６と、を含む。代替的に、介入は、臨床環境で実施される場合、又はされない場合がある、コミュニティ試験を含み得る。
場合によっては、対象の１つ以上のエクスポソーム特徴を使用して、所与の介入の有効性又は効果を判定し得る。例えば、図６Ａ～Ｄに見られるように、対象の生体試料のエクスポソーム分析により、エクスポソーム特徴を生成することは、鉛ベースの中毒介入の有効性に関する洞察を提供し得る。図６Ａは、日数のｘ軸及びエクスポソームシグネチャ強度のｙ軸を有する、エクスポソーム生化学的シグネチャ８１を示す。図６Ａは、示される介入の開始点７７及び終了点７９を有するスズのエクスポソームシグネチャを表す。図６Ｂ～Ｄは、介入８５、８９、及び９３を受けなかった１人以上の対象について、介入８３、８７、及び９１を受けた対象と比較して、それぞれ、鉛、カルシウム、及びマグネシウムのエクスポソームシグネチャについての対照的なエクスポソーム生化学的シグネチャを示す。この特定の例では、図６Ｃにおける鉛のエクスポソーム生化学的シグネチャが減少することが観察され得、介入が有効であることが証明され得ることを示す。しかしながら、マグネシウムなどの他のエクスポソームシグネチャが増加し、望ましくない効果をもたらす可能性があることも観察され得る。いくつかの実施形態では、生化学的シグネチャのかかるエクスポソーム特徴は、介入の有効性を観察するか、又は介入の標的ではない１つ以上のエクスポソーム特徴の望ましくない増加又は減少の兆候を補完するために補助的介入を推奨するために利用される。いくつかの実施形態では、介入効果又は有効性分析のそのような手法は、意図されていない適用のための介入を再利用するために、又は介入が最初に意図されていなかった疾患又は障害からの症状を補助するために使用される。
いくつかの実施形態では、介入を受けた対象から取得されたエクスポソーム特徴は、複数の分析モジュールを用いて更に分析される。いくつかの実施形態では、第１の分析モジュール（モジュール１）は、要素シグナル強度に対する臨床介入の効果に焦点を当てており、介入の時間経過が、エクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度のタイミングと比較して確立される。エクスポソーム生化学的シグネチャの時変シグナル強度は、臨床的介入のタイミングに対して日付を示すことができ、これにより、エクスポソーム生化学的シグネチャシグナルの強度を、介入前、介入時、又は介入後に生じるものとして表すことができる。これらの期間中のエクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度は、その期間中に検出された平均又は中央値エクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度などの要約統計を介して、対象のレベルで集約することができる。介入の効果は、従来の一般的な線形モデルの適用を通じて、研究に参加する対象間で評価することができ、ここでは、介入の効果に対応するエクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度の統計的に有意な差を同定するために、介入の前後のエクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度が全ての対象にわたって比較される。この文脈では、統計的有意性は、標準的な確率的仮説検定によって評価される。
いくつかの実施形態では、第２の分析モジュール（モジュール２）は、複数のエクスポソーム特徴、すなわち、生化学的シグネチャ経路に対する介入の同時効果に焦点を当てることを含み得る。モジュール１のように、このモジュールは、介入の時間経過が、エクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度のタイミングに対して確立されたときに適用され得、それによって、記述的統計での介入前、介入時、及び介入後の強度の集約が可能になる。個人レベルで導出された集約尺度は、次いで、臨床試験の参加者間でプールされ、多変量モデルの構築に使用される。これらは、主成分分析、因子分析、又は関連する方法などの教師なし分析の形態をとることができ、これにより、次元削減技法が、複数のエクスポソーム生化学的シグネチャ経路のエクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度を要約するメトリック（主成分、因子スコア）を導出するために適用され、モジュール１のように、臨床介入に関連する仮説をテストするために、その後の一般的な線形モデルにおいて使用され得る。代替的に、部分最小二乗、部分最小二乗判別分析、線形判別分析、加重分位和回帰、又はベイジアンカーネルマシン回帰などの教師あり次元削減技法を使用して、介入の効果を、複数のエクスポソーム生化学シグネチャ全体にわたるエクスポソーム生化学シグネチャシグナル強度の変化に直接関連付けることができる。
いくつかの実施形態では、第３の分析モジュール（モジュール３）は、介入の正確なタイミングが不明な状況、又は介入の効果がタイムラグ効果を有すると予想される実施形態において使用され、例えば、エクスポソーム生化学的シグネチャシグナル強度の変化が、治療後ある程度の時間にわたって現れない場合、又は治療誘発変化のタイミングが個人間で異なる場合に使用される。これらの場合、計量経済学から導出されるモデリング戦略が使用され得、特に、分布ラグモデル及び関連する非線形手法の実装形態が使用され得る。これらの方法は、モジュール２のように、例えば、遅延加重分位点合計回帰の実施による、複数のエクスポソーム生化学的シグネチャにおける介入効果の同時評価を含むように拡張され得る。代替的な分析戦略は、移動平均法、自己励起閾値自己回帰（ＳＥＴＡＲ）モデル、自己回帰移動平均モデル（ＡＲＭＡ）、ベイジアン変化点検出、及び関連する方法論、特に縦断モデリング及び変化点検出に関連する、変化点検出方法の使用を含み得る。
いくつかの実施形態では、第４の分析モジュール（モジュール４）は、先行モデルとは異なり、縦断生化学的シグネチャプロファイルシグナルの分析から導出されるシグナルダイナミクスの分析に焦点を当て得る。この文脈におけるシグナルダイナミクスは、生化学的シグネチャプロファイルシグナル強度の分析から導出されるパラメータを指し、このような分析は、周期性、エントロピー、及び定常性などの基礎プロセスを記述するパラメータの推定を含み得る。これを達成するための１つの手法は、各対象試験参加者において測定された個々の生化学的シグネチャプロファイルシグナルへの再発定量分析（ＲＱＡ）の適用を含み得る。所与の生化学的シグネチャプロファイル経路の各縦断測定について、ＲＱＡの適用は、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数の任意の組み合わせを含む、複数の定量的尺度又は特徴をもたらし得る。これらの特徴は、複数の生化学的シグネチャ経路から抽出され得、交差定量分析（ＣＲＱＡ）を介して経路間の相互作用の分析から抽出され得、その後の分析に使用され、各対象から導出される特徴がプールされ、介入に関連する研究全体の効果をテストするために使用される。この手法は、一部の対象がプラセボ治療を受けた場合の症例対照研究デザインに特に適用可能であり、有利には、介入とプラセボ実験条件との間の要素シグナルダイナミクスの違いが区別される。そのような文脈では、ＲＱＡ／ＣＲＱＡから導出されたパラメータを、例えば、一般的な線形モデルを介して、従来の分析フレームワークにおいて試験し、治療条件間のシグナルパラメータの差を評価し得る。この手法は、モジュール１及び２に記載されるものと同様の症例にも適用可能であり得、モジュール１及び２では、所与の治療の経過時間が既知であり、有利には、治療前、治療時、及び治療後の状態が区別される。この文脈では、ＲＱＡ／ＣＲＱＡが、治療前、治療時、及び治療後の条件に対応する全元素トレースのサブセットに適用され得るか、又は、ウィンドウビニング技法を利用するＲＱＡ／ＣＲＱＡの変形態様が、ＲＱＡ／ＣＲＱＡパラメータの縦断尺度を導出するために利用され得、続いて、これらのパラメータをモジュール１、２、又は３に記載される方法で分析し得る。これらの条件の任意の組み合わせにおいて、ＲＱＡ及び関連する方法を介した動的シグナル分析から導出される特徴は、モジュール２に記載されるように、生化学的シグネチャプロファイルに基づいて対象を細分類するために、教師あり及び教師なし次元削減技法においても使用され得る。これらの手法は、介入の前に、患者／参加者のサブタイプを同定するという目標に向けて使用することができ、又は、関連する代謝経路に臨床介入の効果を関連付けるために、治療の後に使用することができる。図８に見ることができるように、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する対象によって提供された毛髪試料を、この方法を介して分析した。得られた映像は、この場合は、元素プロファイルのＲＱＡにｋ平均クラスタリングを適用することによって、生化学的シグネチャプロファイルの分析から導出された３つのＡＳＤサブタイプを示す。その後、対象タイプの指定をその後の臨床分析及び意思決定に使用することができる。
医薬品及び栄養補助食品の推奨
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、図５に見られるように、疾患又は障害を有する対象に対する最適な医薬品及び／又は栄養補助食品推奨の方法６８を含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャから導出された特徴を疾患又は障害のない１人以上の対象から検出し、それによって１つ以上の参照エクスポソーム特徴を生成するステップ７０と、（ｂ）１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャから導出された特徴を疾患又は障害のある対象から検出し、それによって、治療前エクスポソーム特徴の１つ以上の特徴を生成するステップ７１と、（ｃ）疾患又は障害のある対象に治療を実施するステップ７２と、（ｄ）治療を受けた後、一定期間が経過した後、１つ以上の生体試料から得られた１つ以上のエクスポソーム特徴を疾患又は障害のある１人以上の対象から検出し、それによって、１つ以上の治療後エクスポソーム特徴を生成するステップ７３と、（ｅ）障害又は疾患のない１人以上の対象の参照エクスポソーム特徴と、疾患又は障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、疾患若しくは障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の１つ以上の特徴間の差を判定するステップ７４と、（ｆ）１つ以上の参照エクスポソーム特徴、１つ以上の治療前エクスポソーム特徴、及び１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の特徴間の判定された差に少なくとも部分的に基づいて、１つ以上の最適な治療法を選択することと、を含み得、１つ以上の最適な治療法が、所定の基準を満たす判定された差に基づいて選択される７５。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、図５に見られるように、疾患又は障害を有する対象に対する最適な医薬品及び／又は栄養補助食品推奨の方法６８を含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャから導出された特徴を疾患又は障害のない１人以上の対象から検出し、それによって１つ以上の参照エクスポソーム特徴を生成するステップ７０と、（ｂ）１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャから導出された特徴を疾患又は障害のある対象から検出し、それによって、治療前エクスポソーム特徴の１つ以上の特徴を生成するステップ７１と、（ｃ）疾患又は障害のある対象に治療を実施するステップ７２と、（ｄ）治療を受けた後、一定期間が経過した後、１つ以上の生体試料から得られた１つ以上のエクスポソーム特徴を疾患又は障害のある１人以上の対象から検出し、それによって、１つ以上の治療後エクスポソーム特徴を生成するステップ７３と、（ｅ）障害又は疾患のない１人以上の対象の参照エクスポソーム特徴と、疾患又は障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、疾患若しくは障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の１つ以上の特徴間の差を判定するステップ７４と、（ｆ）１つ以上の参照エクスポソーム特徴、１つ以上の治療前エクスポソーム特徴、及び１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の特徴間の判定された差に少なくとも部分的に基づいて、１つ以上の最適な治療法を選択することと、を含み得、１つ以上の最適な治療法が、所定の基準を満たす判定された差に基づいて選択される７５。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害のない１人以上の対象の１つ以上の参照エクスポソーム特徴、疾患又は障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療前エクスポソーム特徴、及び疾患又は障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の間の差を判定することは、本明細書の他の箇所に記載されている予測モデルによって実施され得る。
いくつかの実施形態では、図１６～１８に見られるように、対象に対する最適な医薬品及び／又は栄養補助食品推奨の方法を使用して、介入（例えば、医薬品及び／又は栄養補助食品）によって影響を受けるエクスポソーム生化学的シグネチャ経路の影響及び／又は重要性を分析する。場合によっては、介入と対照群のエクスポソーム生化学的シグネチャ経路の特徴を比較し得る。いくつかの実施形態では、介入は、プロバイオティクスの使用（図１６）、グルテンフリーの食事（図１７）、カンナビジオール、亜鉛（図１８）、又はそれらの任意の組み合わせを含む。場合によっては、介入は、乳児用調製粉乳として送達され得る（図１８）。エクスポソーム生化学的シグネチャ経路分析の特徴の転帰は、疾患又は障害に対して相補的なエクスポソーム生化学的シグネチャ経路又は場合によっては疾患又は障害によって同様の影響を受けるエクスポソーム生化学的シグネチャ経路を用いた推奨される介入を含み得る。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌、例えば、小児癌、肺癌などを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は障害が、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、小児癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
健康転帰の判定
いくつかの実施形態では、本開示は、図２２に見られるように、対象の１つ以上の動的エクスポソーム特徴２３０１の１つ以上の定量メトリックを出力するための方法について説明する。本方法は、以下の動作、すなわち、（ａ）対象から生体試料を受け取ること２３００と、（ｂ）対象の生体試料から１つ以上の動的エクスポソームシグネチャを判定すること２３０２と、（ｃ）１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのうちの第１の１つ以上の特徴を計算すること２３０４であって、１つ以上の特徴の各特徴が１つ以上の定量メトリックを含む、計算すること２３０４と、（ｄ）対象の１つ以上の特徴の１つ以上の定量メトリックを出力すること２３０６と、を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、図２２に見られるように、対象の１つ以上の動的エクスポソーム特徴２３０１の１つ以上の定量メトリックを出力するための方法について説明する。本方法は、以下の動作、すなわち、（ａ）対象から生体試料を受け取ること２３００と、（ｂ）対象の生体試料から１つ以上の動的エクスポソームシグネチャを判定すること２３０２と、（ｃ）１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのうちの第１の１つ以上の特徴を計算すること２３０４であって、１つ以上の特徴の各特徴が１つ以上の定量メトリックを含む、計算すること２３０４と、（ｄ）対象の１つ以上の特徴の１つ以上の定量メトリックを出力すること２３０６と、を含み得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の１つ以上の特徴の正規化スコアと、対象の第２のセットの、１つ以上の特徴の１つ以上の定量メトリックの正規化スコアとの関連性に少なくとも部分的に基づいて、対象の健康転帰を出力することを更に含む。場合によっては、対象の第２のセットの、１つ以上の特徴の１つ以上の定量メトリックは、データベース内に記憶され得、データベースは、ローカルサーバ又はクラウドベースサーバである。場合によっては、健康転帰は、疾患状態、疾患サブタイプ、臨床サブタイプ、生理機能に関連する非臨床サブグループ分け、人体測定指標、行動指標、社会経済指標、ボディマス指数、知能指数、社会経済的地位、又はそれらの任意の組み合わせの診断を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の特徴は、１つ以上の動的なエクスポソームシグネチャの時間的ダイナミクスの測定を含む。
場合によっては、時間的ダイナミクスの測定値は、線形勾配、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの曲率を記述する非線形パラメータ、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの強度の急激な変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのベースライン強度の変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの周波数ドメイン表現の変化、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャのパワースペクトルドメイン表現の変化、再発定量分析パラメータ、交差再発定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、多次元再発定量分析パラメータ、リパヌフスペクトルの推定、最大リアプノフ指数、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、疾患状態は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
場合によっては、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャの１つ以上の特徴は、表現型特徴を含み得、ここで、表現型特徴は、心電図（ＥＣＧ）、脳波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトミック、プロテオミック、メタボロミック、又はそれらの任意の組み合わせのデータを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の特徴は、１つ以上のアトラクタから導出される。場合によっては、１つ以上の動的エクスポソームシグネチャは、質量分析法、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法、レーザ誘導破壊分光法、ラマン分光法、免疫組織化学蛍光法、又はそれらの任意の組み合わせによって測定され得る。場合によっては、生体試料は、毛髪、歯、足指の爪、指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。場合によっては、表現型特徴は、分子表現型を含み得る。場合によっては、分子表現型は、教師なし分析によって判定され得、教師なし分析は、クラスタリング、次元削減、因子分析、積層オートエンコーディング、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、再発定量分析パラメータは、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ポテンシャルエネルギー分析によって１つ以上のアトラクタを分析し、それによってポテンシャルエネルギーデータ空間を生成することを更に含む。場合によっては、対象の１つ以上の動的エクスポソームシグネチャは、遡及的動的エクスポソームデータ、前向き動的エクスポソームデータ、又はそれらの任意の組み合わせの動的エクスポソームデータを含み得る。場合によっては、本方法は、１つ以上のアトラクタのシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の数、又はそれらの任意の組み合わせの間の動的関係を分析することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、動的関係は、交差収束マッピング（ＣＣＭ）によって判定される。１つ以上の動的エクスポソームシグネチャを低減させて、低減させた１つ以上のエクスポソーム動的シグネチャとすることを更に含む、請求項１に記載の方法。場合によっては、本方法は、１つ以上のアトラクタの時間的エクスポソームデータシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの類似性に基づいて、１つ以上のアトラクタのネットワークを構築することを更に含み得る。場合によっては、本方法は、１つ以上のアトラクタのネットワークの１つ以上の特徴を分析して、ネットワークの接続性、効率、特徴重要性、経路重要性、関連するグラフ理論に基づくメトリック、又はそれらの任意の組み合わせを判定することを更に含み得る。
表現型データの予測
いくつかの実施形態では、本開示は、図２３に見られるように、１人以上の対象の表現型データの予測を出力するための方法２４０１について説明する。本方法は、以下の動作、すなわち、（ａ）対象の第１のセットから１つ以上の生体試料及び表現型データを受け取ること２４００と、（ｂ）対象の第１のセットの１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第１のセットを判定すること２４０２と、（ｃ）エクスポソームシグネチャの第１のセットの特徴の第１のセットを計算すること２４０４と、（ｄ）対象の第１のセットの特徴及び表現型データの第１のセットを使用して予測モデルを訓練すること２４０６と、（ｅ）対象の第１のセットとは異なる対象の第２のセットから１つ以上の生体試料を受け取ること２４０８と、（ｆ）対象の第２のセットの１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第２のセットを判定すること２４１０と、（ｇ）エクスポソームシグネチャの第２のセットから特徴の第２のセットを計算すること２４１２と、（ｈ）表現型データの第２のセットを訓練された予測モデルに入力することによって判定される対象の第２のセットの表現型データの予測を出力すること２４１４と、を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、図２３に見られるように、１人以上の対象の表現型データの予測を出力するための方法２４０１について説明する。本方法は、以下の動作、すなわち、（ａ）対象の第１のセットから１つ以上の生体試料及び表現型データを受け取ること２４００と、（ｂ）対象の第１のセットの１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第１のセットを判定すること２４０２と、（ｃ）エクスポソームシグネチャの第１のセットの特徴の第１のセットを計算すること２４０４と、（ｄ）対象の第１のセットの特徴及び表現型データの第１のセットを使用して予測モデルを訓練すること２４０６と、（ｅ）対象の第１のセットとは異なる対象の第２のセットから１つ以上の生体試料を受け取ること２４０８と、（ｆ）対象の第２のセットの１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第２のセットを判定すること２４１０と、（ｇ）エクスポソームシグネチャの第２のセットから特徴の第２のセットを計算すること２４１２と、（ｈ）表現型データの第２のセットを訓練された予測モデルに入力することによって判定される対象の第２のセットの表現型データの予測を出力すること２４１４と、を含み得る。
いくつかの実施形態では、特徴の第１及び第２のセットは、１つ以上の定量メトリックを含む。場合によっては、１つ以上の定量メトリックは、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットの時間的ダイナミクスの測定を含み得る。場合によっては、時間的ダイナミクスの測定は、線形勾配、エクスポソーム小体シグネチャの第１及び第２のセットの曲率を記述する非線形パラメータ、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットの強度の急激な変化、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットのベースライン強度の変化、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットの周波数ドメイン表現の変化、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットのパワースペクトルドメイン表現の変化、再発定量分析パラメータ、交差定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、多次元再発定量分析パラメータ、リパヌフスペクトルの推定若しくは最大リアプノフ指数の推定、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、特徴の第１及び第２のセットは、表現型特徴を含み、ここで、表現型特徴は、疾患状態又は健康状態を含み、ここで、疾患状態は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎臓病、腎臓移植拒絶、癌、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。場合によっては、表現型特徴は、心電図（ＥＣＧ）、脳波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトミック、プロテオミック、メタボロミック、又はそれらの任意の組み合わせのデータを更に含み得る。
場合によっては、特徴の第１及び第２のセットは、１つ以上のアトラクタとして表され得るか、又は１つ以上のアトラクタから導出され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のアトラクタは、リミットサイクルアトラクタ、双安定アトラクタ、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットは、質量分析、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析、ラマン分光法、免疫組織化学蛍光、又はそれらの任意の組み合わせによって測定される。場合によっては、第１及び第２の対象の１つ以上の生体試料は、毛髪、歯、足指の爪、指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、表現型特徴は、分子表現型を含む。場合によっては、分子表現型は、教師なし分析によって判定され得、教師なし分析は、クラスタリング、次元削減、因子分析、積層オートエンコーディング、又はそれらの任意の組み合わせを含む。場合によっては、再発定量分析パラメータは、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
場合によっては、本方法は、ポテンシャルエネルギー分析によって１つ以上のアトラクタを分析することを更に含み、それによってポテンシャルエネルギーデータ空間を生成することができる。いくつかの実施形態では、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットは、遡及的エクスポソームデータ、前向きエクスポソームデータ、又はそれらの任意の組み合わせのエクスポソームデータを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のアトラクタの再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの間の動的関係を更に分析する。いくつかの実施形態では、動的関係は、交差収束マッピング（ＣＣＭ）によって判定される。
場合によっては、本方法は、１つ以上のアトラクタの時間的エクスポソームデータシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの類似性に基づいて、１つ以上のアトラクタのネットワークを構築することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のアトラクタのネットワークの１つ以上の特徴を分析して、ネットワークの接続性、効率、特徴重要性、経路重要性、関連するグラフ理論に基づくメトリック特徴重要性、経路重要性、又はそれらの任意の組み合わせを判定することを更に含む。
上記のステップは、方法又は動作のセットの各々を示すが、当業者は、本明細書に記載の教示に基づいて多くの変形態様を認識するであろう。これらのステップは、異なる順序で完了することができる。ステップは、追加又は省略され得る。いくつかのステップは、サブステップを含み得る。多くのステップは、有益である限り頻繁に繰り返され得る。
方法又は動作のセットの各々のステップの１つ以上は、本明細書に記載されるような回路、例えば、フィールドプログラマブルゲートアレイのためのプログラマブルアレイロジックなどのプロセッサ又は論理回路の１つ以上を用いて実行され得る。回路は、本明細書の他の箇所に記載されている方法又は動作セットの各々のステップの１つ以上を提供するようにプログラムされ得、プログラムは、例えば、コンピュータ可読メモリ上に記憶されたプログラム命令、又はプログラム可能アレイロジック又はフィールドプログラマブルゲートアレイなどの論理回路のプログラムされたステップを含み得る。
実施例１：生体試料からのエクスポソーム生化学的シグネチャの取得
レーザアブレーション誘導結合されたプラズマ質量分析（ＬＡ－ＩＣＰ－ＭＳ）を使用して生体試料から時間的エクスポソーム生化学的シグネチャを取得した。この特定の実施例では、毛幹試料を使用し、化学物質エクスポソームデータを取得した。対象から毛幹を採取し、試料を１つ以上の溶媒及び／又は界面活性剤で洗浄し、続いて乾燥させることによって前処理した。特に、毛幹試料を、ＴＲＩＴＯＮ Ｘ－１００及び超純金属遊離水（例えば、ＭＩＬＬＩ－Ｑ水）で洗浄し、オーブン（例えば、６０℃）で一晩乾燥させた。前処理は、接着フィルム（例えば、両面テープ）を有するガラススライド（例えば、顕微鏡ガラススライド）上に毛幹を配置することによって、測定のために毛幹を準備することを更に含む。毛幹は、毛幹が実質的にまっすぐになるように位置付けられる。次いで、分析のために、毛幹を備えたスライドガラスをＬＡ－ＩＣＰ－ＭＳシステムに配置する。
レーザアブレーション誘導結合されたプラズマ質量分析（ＬＡ－ＩＣＰ－ＭＳ）を使用して生体試料から時間的エクスポソーム生化学的シグネチャを取得した。この特定の実施例では、毛幹試料を使用し、化学物質エクスポソームデータを取得した。対象から毛幹を採取し、試料を１つ以上の溶媒及び／又は界面活性剤で洗浄し、続いて乾燥させることによって前処理した。特に、毛幹試料を、ＴＲＩＴＯＮ Ｘ－１００及び超純金属遊離水（例えば、ＭＩＬＬＩ－Ｑ水）で洗浄し、オーブン（例えば、６０℃）で一晩乾燥させた。前処理は、接着フィルム（例えば、両面テープ）を有するガラススライド（例えば、顕微鏡ガラススライド）上に毛幹を配置することによって、測定のために毛幹を準備することを更に含む。毛幹は、毛幹が実質的にまっすぐになるように位置付けられる。次いで、分析のために、毛幹を備えたスライドガラスをＬＡ－ＩＣＰ－ＭＳシステムに配置する。
分析は、ＬＡ－ＩＣＰ－ＭＳシステムが毛幹試料にアブレーションを施して毛幹から表面の汚物及び／又は不純物を除去するプレアブレーションステップを完了することによって開始される。プレアブレーションは、低いレーザエネルギー、すなわち、約１０％のレーザエネルギーを用いて行われ、毛幹試料の表面上の粒子のみを剥離するが、表面の下方の粒子を剥離しない。プレアブレーションは、１９３ｎｍのレーザ波長及び０．６Ｊ／ｃｍ２未満のレーザエネルギー（例えば、レーザエネルギーは、０．６Ｊ／ｃｍ２、０．５Ｊ／ｃｍ２、０．４Ｊ／ｃｍ２、０．３Ｊ／ｃｍ２、０．２Ｊ／ｃｍ２、又は０．１Ｊ／ｃｍ２である）を使用して実施される。
プレアブレーション後、ＬＡ－ＩＣＰ－ＭＳシステムは、１０μｍ～３０μｍのレーザスポットサイズを有する１．８Ｊ／ｃｍ２未満のレーザエネルギーを毛幹試料に照射し、毛幹試料の基準線に沿ったそれぞれの位置から化学試料を取得する。毛幹に沿った各位置は、対象の人生の２．２時間又は１３０分の時間を近似する。レーザ照射は、毛幹の全長を空間的に照射し、毛幹の任意の場所で粒子を生成し、次いで粒子は、誘導結合されたプラズマでイオン化される。次いで、質量分析計は、得られた化学試料を分析し、与えられた空間位置にどんな化学物質がどれだけの量存在するかについてのそれぞれの化学物質データ読み出しを行う。このプロセスを繰り返し、毛幹の根元から、根元から最も遠い毛幹の先端まで、毛幹に沿った複数の位置で化学物質データを順次収集する。時間を示す位置データ、及び毛幹の各場所に存在するそれぞれの同位体を、更なる分析のために相関させる。
エクスポソーム生化学的シグネチャの極端なピークを除去し、データを滑らかにするスパイク除去によって、出力データを更に分析し処理する。毛幹に沿った各隣接測定値間の平均絶対差を計算することによって外れ値を識別する。前の点からの平均絶対差が平均の３つの標準偏差を超えていることを示す値を外れ値としてフラグ付けする。次いで、これらの外れ値を移動中央値フィルタに置き換え、移動中央値フィルタは、１０個の隣接するデータポイントのビン内の元のエクスポソーム生化学的シグネチャの移動中央値を計算する。
次いで、元素シグナル強度及びシグナルダイナミクスに対する臨床介入の効果を識別する様々なバイオ情報分析方法において、処理されたデータを使用することができる。
実施例２：疾患リスクを判定するための歯試料中の動的分子プロファイル。
本開示の方法及びシステムを使用して、歯試料における分子プロファイルを生成し、その後分析し、対象における疾患リスクを判定した。一般に、生物学的反応（例えば、炎症）の時間的ダイナミクスは、試料（例えば、歯試料）に刷り込まれていることが見出され、時間的ダイナミクスを分析して対象における疾患リスクを判定することができる。炎症のマーカーであるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）について動的分子プロファイルを生成した。歯のバイオマーカーを使用して、２組の子供、すなわち、自閉症スペクトラム障害の第１の組（３７症例）及び自閉症スペクトラム障害のない第２の組（７７対照）における胎児（出生前）発達及び幼児期を含む期間中にＣＲＰ及び炎症の動的時系列プロファイルを生成した。時系列ＣＲＰプロファイルを分析して、自閉症症例と対照を正確に区別したＣＲＰシグナルのダイナミクスの新しい特徴を明らかにした。例えば、１歳前に存在していた炎症プロファイルは、症例と対照との間で大きな差があった。これに対して、自閉症の臨床診断は、通常、３～４歳ごろに判定される。
本開示の方法及びシステムを使用して、歯試料における分子プロファイルを生成し、その後分析し、対象における疾患リスクを判定した。一般に、生物学的反応（例えば、炎症）の時間的ダイナミクスは、試料（例えば、歯試料）に刷り込まれていることが見出され、時間的ダイナミクスを分析して対象における疾患リスクを判定することができる。炎症のマーカーであるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）について動的分子プロファイルを生成した。歯のバイオマーカーを使用して、２組の子供、すなわち、自閉症スペクトラム障害の第１の組（３７症例）及び自閉症スペクトラム障害のない第２の組（７７対照）における胎児（出生前）発達及び幼児期を含む期間中にＣＲＰ及び炎症の動的時系列プロファイルを生成した。時系列ＣＲＰプロファイルを分析して、自閉症症例と対照を正確に区別したＣＲＰシグナルのダイナミクスの新しい特徴を明らかにした。例えば、１歳前に存在していた炎症プロファイルは、症例と対照との間で大きな差があった。これに対して、自閉症の臨床診断は、通常、３～４歳ごろに判定される。
各小児対象から一次歯の試料を得た。歯試料を切り開き、脱石灰化し、免疫組織化学染色（例えば、デンタイン）を歯試料に塗布した。免疫組織化学染色は、歯試料の成長リングに沿ってＣ反応タンパク質（炎症の分子マーカー）を効果的にマッピングして、出生前及び出生後の期間にわたる炎症の時間的プロファイルを作成した。時間的プロファイルを、本開示の機械学習アルゴリズムを使用して分析し、高度に正確な分類器を訓練して、疾患リスク（例えば、自閉症）を判定した。
図１２は、経時的な対象の毎日のＣ反応性タンパク質プロファイルの例を示し、ここで、ｙ軸は、ＣＲＰ強度を示し、ｘ軸は、発育年齢を示す。小児対象の発育年齢は、妊娠第２期（例えば、対象が出生前段階にあった出生の１４０日前に始まる）から約６ヵ月齢までの期間を含む。図１２に示されるように、出生前に高いＣＲＰ強度を有する自閉症の小児の炎症（ＣＲＰ強度によって示される）プロファイル。
実施形態
実施形態１．コンピュータ実装エクスポソームシステムであって、（ａ）エクスポソーム生化学的シグネチャデータベース（ＥＤＢ）であって、複数の対象についてのエクスポソーム特徴を含む、ＥＤＢと、（ｂ）介入転帰データベース（ＩＯＤＢ）であって、少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階のための介入転帰情報に関する情報を含む、ＩＯＤＢと、（ｃ）コンピュータプロセッサであって、（ｉ）ＥＤＢ及びＩＯＤＢに通信可能に結合された関連付けソフトウェアモジュールであって、複数の対象のうちの少なくとも１人についてのエクスポソーム特徴と、臨床表現型情報と、介入転帰情報との間の関連性を判定するようにプログラムされている、関連付けソフトウェアモジュールと、（ｉｉ）ＥＤＢ及びＩＯＤＢに通信可能に結合された推奨ソフトウェアモジュールであって、複数の対象のうちの少なくとも１人についてのエクスポソーム特徴、臨床表現型情報、介入転帰情報、及びエクスポソーム特徴と、臨床表現型情報と、介入転帰情報との間の関連性に少なくとも部分的に基づいて、複数の対象のうちの少なくとも１人について介入推奨を提供するようにプログラムされている、推奨ソフトウェアモジュールと、を備える、コンピュータプロセッサと、を備える、コンピュータ実装エクスポソームシステム。
実施形態１．コンピュータ実装エクスポソームシステムであって、（ａ）エクスポソーム生化学的シグネチャデータベース（ＥＤＢ）であって、複数の対象についてのエクスポソーム特徴を含む、ＥＤＢと、（ｂ）介入転帰データベース（ＩＯＤＢ）であって、少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階のための介入転帰情報に関する情報を含む、ＩＯＤＢと、（ｃ）コンピュータプロセッサであって、（ｉ）ＥＤＢ及びＩＯＤＢに通信可能に結合された関連付けソフトウェアモジュールであって、複数の対象のうちの少なくとも１人についてのエクスポソーム特徴と、臨床表現型情報と、介入転帰情報との間の関連性を判定するようにプログラムされている、関連付けソフトウェアモジュールと、（ｉｉ）ＥＤＢ及びＩＯＤＢに通信可能に結合された推奨ソフトウェアモジュールであって、複数の対象のうちの少なくとも１人についてのエクスポソーム特徴、臨床表現型情報、介入転帰情報、及びエクスポソーム特徴と、臨床表現型情報と、介入転帰情報との間の関連性に少なくとも部分的に基づいて、複数の対象のうちの少なくとも１人について介入推奨を提供するようにプログラムされている、推奨ソフトウェアモジュールと、を備える、コンピュータプロセッサと、を備える、コンピュータ実装エクスポソームシステム。
実施形態２．臨床データベース（ＣＤＢ）を更に備え、ＣＤＢは、複数の対象に関する臨床表現型情報を含む、実施形態１に記載のシステム。
実施形態３．エクスポソーム生化学的シグネチャが、少なくとも１００、少なくとも１，０００、又は少なくとも１０，０００個の異なるエクスポソーム生化学的シグネチャを含む、実施形態１に記載のシステム。
実施形態４．介入転帰情報が、少なくとも１つの介入についての非反応者、有害反応者、及び陽性反応者の分類を含む、実施形態１に記載のシステム。
実施形態５．介入転帰が、少なくとも１つの介入のための１つ以上の包含基準又は除外基準を含む、実施形態１に記載のシステム。
実施形態６．エクスポソーム生化学的シグネチャが、複数の対象の生体試料をアッセイすることによって得られる、実施形態１に記載のシステム。
実施形態７．生体試料が、歯試料、爪試料、毛髪試料、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態６に記載のシステム。
実施形態８．アッセイすることが、質量分析測定値、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、レーザ誘導破壊分光測定値、ラマン分光測定値、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせを取得することを含む、実施形態６に記載のシステム。
実施形態９．質量分析測定が、１つ以上の化学物質の測定を含む、実施形態８に記載のシステム。
実施形態１０．１つ以上の化学物質が、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態９に記載のシステム。
実施形態１１．エクスポソーム特徴が、複数の対象の動的時間的生化学反応の特徴を含む、実施形態１に記載のシステム。
実施形態１２．エクスポソーム生化学的シグネチャが、生体試料の蛍光画像を含む、実施形態１に記載のシステム。
実施形態１３．エクスポソーム生化学的シグネチャが、生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む、実施形態１に記載のシステム。
実施形態１４．エクスポソーム生化学的シグネチャが、疾患又は障害に関連付けられる、実施形態１に記載のシステム。
実施形態１５．疾患又は障害が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎臓病、腎移植拒絶反応、癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態１４に記載のシステム。
実施形態１６．エクスポソーム特徴が、訓練された分類器を使用して分析され、疾患又は障害との関連性を判定する、実施形態１に記載のシステム。
実施形態１７．訓練された分類器が、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１６に記載のシステム。
実施形態１８．対象を介入について選択するための方法であって、（ａ）訓練された予測モデルを提供することであって、訓練された予測モデルが、１人以上の対象の臨床メタデータ、エクスポソーム特徴、及び対応する介入転帰情報に基づいて訓練される、提供することと、（ｂ）介入を求める対象から、生体試料から得られた生化学的シグネチャを検出し、それによって、前向きエクスポソーム特徴を生成することと、（ｃ）訓練された予測モデルを使用して、介入を求める対象の予測された介入転帰情報を予測することであって、介入を求める対象のエクスポソーム特徴及び臨床メタが、訓練された予測モデルへの入力である、予測することと、（ｄ）対象の予測された介入転帰状態に少なくとも部分的に基づいて、介入の対象を選択するか、又は対象を介入から除外することと、を含む。
実施形態１９．生化学的シグネチャが、対象の生体試料をアッセイすることによって得られる、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．生体試料が、歯試料、爪試料、毛試料、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．アッセイは、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、レーザ誘導破壊分光測定値、ラマン分光測定値、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせからデータを収集することを含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２２．前記レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定が、１つ以上の元素化学物質の測定を含む、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．１つ以上の元素化学物質が、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．生化学的シグネチャが、生体試料の蛍光画像を含む、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２５．生化学的シグネチャが、生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２６．生化学的シグネチャが疾患又は障害に関連付けられる、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２７．疾患又は障害が、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、若しくはこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．訓練された予測モデルが、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２９．対象が介入について選択されたときに、対象を介入に登録することを更に含む、実施形態１８に記載の方法。
実施形態３０．対象が介入から除外されたときに、対象を別の介入について評価することを更に含む、実施形態１８に記載の方法。
実施形態３１．疾患又は障害のための最適な治療法を必要とする対象における最適な治療法を選択する方法であって、（ａ）１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャを疾患又は障害のない１人以上の対象から検出し、それによって１つ以上の参照エクスポソーム特徴を生成することと、（ｂ）１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャの特徴を疾患又は障害のある対象から検出し、それによって１つ以上の治療前エクスポソーム特徴を生成することと、（ｃ）疾患又は障害のある対象に治療を実施することと、（ｄ）治療を受けた後、一定期間が経過した後、１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャの特徴を疾患又は障害のある１人以上の対象から検出し、それによって、１つ以上の治療後エクスポソーム特徴を生成することと、（ｅ）疾患又は疾患のない１人以上の対象の１つ以上の参照エクスポソーム特徴と、疾患又は障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、疾患又は障害のある１人以上の対象の１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の差を判定することと、（ｆ）１つ以上の参照エクスポソーム特徴、１つ以上の治療前エクスポソーム特徴、及び１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の間の判定された差に少なくとも部分的に基づいて、１つ以上の最適な治療を選択することと、を含み、１つ以上の最適な治療が、所定の基準を満たす判定された差に基づいて選択される、方法。
実施形態３２．最適な治療が、医薬品、栄養補助食品、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３．所定の基準が、１つ以上の参照エクスポソーム特徴に対する１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の差を含む、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３４．期間が、少なくとも約１時間、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約１年、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５．差が、１つ以上の参照エクスポソーム特徴に対する１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の少なくとも１０％の変化を含む、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３６．治療前エクスポソーム特徴、治療後エクスポソーム特徴、又はこれらの任意の組み合わせが、対象の生体試料をアッセイすることによって得られる、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３７．生体試料が、歯試料、爪試料、毛髪試料、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．アッセイすることが、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、レーザ誘導破壊分光法測定値、ラマン分光法測定値、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせを取得することを含む、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３９．レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析が、１つ以上の元素化学物質の測定を含む、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．１つ以上の元素化学物質が、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１．生化学的シグネチャが、生体試料の蛍光画像を含む、実施形態３１に記載の方法。
実施形態４２．生化学的シグネチャが、生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む、実施形態３１に記載の方法。
実施形態４３．疾患又は障害が、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、若しくはこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む、実施形態３１に記載の方法。
実施形態４４．参照エクスポソーム特徴、治療前エクスポソーム特徴、治療後エクスポソーム特徴、又はそれらの任意の組み合わせの間の差が、訓練された分類器を使用して分析される、実施形態３１に記載の方法。
実施形態４５．訓練された分類器が、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．複数の対象における介入の効果を評価するための方法であって、複数の対象における各々の対象について、各々の対象の化学ダイナミクスに関連付けられた対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置における各々の位置をサンプリングし、それによって、各々の対象に対する対応する複数の化学試料を取得することであって、複数の化学試料における各々の化学試料が、複数の位置における異なる位置に対応し、複数の位置における各位置が、化学ダイナミクスに関連する対応する生化学サンプルの成長の異なる期間を表し、複数の位置が、介入前の成長期間を表す１つ以上の位置、介入中の成長期間を表す１つ以上の位置、及び介入後の成長期間を表す１つ以上の位置を含む、サンプリングすることと、複数の対象におけるそれぞれの対象について、それぞれの対象についての対応する複数の化学試料を質量分析計によって分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、複数のトレースにおける各トレースが、複数の化学試料から経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、分析することと、複数の化学物質における１つ以上の化学物質の各々について、対応する同位体データセットを生成することであって、同位体データセットが、介入前の生体試料成長期間に対応する介入前特徴のセットであって、複数の対象におけるそれぞれの対象について、介入前の成長期間を表す１つ以上の位置から測定されたそれぞれの化学物質の濃度から導出された１つ以上の特徴を含む、介入前特徴のセットと、介入中の生体試料成長期間に対応する介入特徴のセットであって、複数の対象におけるそれぞれの対象について、介入前の成長期間を表す１つ以上の位置から測定されたそれぞれの化学物質の濃度から導出された１つ以上の特徴を含む、介入特徴のセットと、介入後の生体試料成長期間に対応する介入後特徴のセットであって、複数の対象におけるそれぞれの対象について、介入後の成長期間を表す１つ以上の位置から測定されたそれぞれの化学物質の濃度から導出された１つ以上の特徴を含む、介入後特徴のセットとを含む、生成することと、１つ以上の化学物質における各化学物質について対応する同位体データセットを使用して、介入に応答して化学ダイナミクスにおける変化を評価することと、を含む、方法。
実施形態４７．評価が、１つ以上の化学物質の各々について、（ｉ）介入前特徴のセット及び（ｉｉ）介入特徴のセット及び介入後特徴のセットの一方又は両方を使用して確率的仮説検定を実行することを含む、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．複数の対象における介入の効果を評価するための方法であって、複数の対象における各々のそれぞれの対象について、それぞれの対象の化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置におけるそれぞれの位置をサンプリングし、それによって、それぞれの対象についての対応する複数の化学試料を取得することであって、複数の化学試料における各々の化学試料が、複数の位置における異なる位置に対応し、複数の位置における各位置が、化学ダイナミクスに関連する生体試料の成長の異なる期間を表し、複数の位置が、介入前の成長期間を表す１つ以上の位置と、介入中の成長期間を表す１つ以上の位置と、介入後の成長期間を表す１つ以上の位置とを含む、サンプリングすることと、複数の対象におけるそれぞれの対象について、それぞれの対象についての対応する複数の化学試料を質量分析計によって分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、複数のトレースにおける各トレースが、複数の化学試料から経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、分析することと、複数の化学物質における２つ以上の化学物質のセットについて、それぞれの集約同位体データセットを生成することであって、集約同位体データセットが、介入前の生体試料成長期間に対応する介入前特徴のセットであって、複数の対象におけるそれぞれの対象について、介入前の成長期間を表す１つ以上の位置から測定された２つ以上の化学物質の各々の濃度から導出された特徴から形成された１つ以上の次元削減成分の値を含む、介入前特徴のセットと、介入中の生体試料成長期間に対応する介入特徴のセットであって、複数の対象におけるそれぞれの対象について、介入中の成長期間を表す１つ以上の位置から測定された２つ以上の化学物質の各々の濃度から導出された特徴から形成された１つ以上の次元削減成分の値を含む、介入特徴のセットと、介入後の生体試料成長期間に対応する介入後特徴のセットであって、複数の対象におけるそれぞれの対象について、介入後の成長期間を表す１つ以上の位置から測定された２つ以上の化学物質の各々の濃度から導出された特徴から形成された１つ以上の次元削減成分の値を含む、介入特徴のセットと、集約同位体データセットを使用して、介入に応答して化学ダイナミクスにおける変化を評価することと、を含む、方法。
実施形態４９．評価が、（ｉ）介入前特徴のセット及び（ｉｉ）介入特徴のセット及び介入後特徴のセットの一方又は両方を使用して確率的仮説検定を実行することを含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５０．介入前特徴のセット、介入特徴のセット、及び介入後特徴のセットの各々について、次元削減成分の値は、複数の対象における単一のそれぞれの対象から測定された２つ以上の化学物質の各々の特徴から導出される特徴から各々判定される、実施形態４８又は４９に記載の方法。
実施形態５１．介入前特徴のセット、介入特徴のセット、及び介入後特徴のセットの各々について、次元削減成分の値は、複数の対象の複数のそれぞれの対象から測定された２つ以上の化学物質の各々の特徴から導出される特徴の集合体から各々判定される、実施形態４８又は４９に記載の方法。
実施形態５２．成長期間を表す１つ以上の位置から測定されたそれぞれの化学物質の濃度から導出される１つ以上の特徴が、濃度、その正規化された濃度、又は関連する記述的統計量若しくはその導出されたパラメータである、実施形態４６～５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３．成長期間を表す１つ以上の位置から測定されたそれぞれの化学物質の濃度から導出される１つ以上の特徴が、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発の回数におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数からなる群から選択され、これらの尺度は、再発定量分析パラメータ、交差再発定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、及び／又は多次元再発定量分析の適用によって導出される、実施形態４６～５１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５４．複数の対象における介入の効果を評価する方法であって、複数の対象における各々の対象について、それぞれの対象の化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置におけるそれぞれの位置をサンプリングし、それによって、それぞれの対象についての対応する複数の化学試料を取得することであって、複数の化学試料における各化学試料が、複数の位置における異なる位置に対応し、複数の位置における各位置が、化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料の異なる成長期間を表す複数の位置における各位置であり、複数の位置が、介入前の成長期間を表す１つ以上の位置、介入中の成長期間を表す１つ以上の位置、及び介入後の成長期間を表す１つ以上の位置を含む、サンプリングすることと、複数の対象のそれぞれの対象について、それぞれの対象についての対応する複数の化学サンプルを質量分析計を用いて分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、複数のトレースにおける各トレースが、複数の化学サンプルから経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、分析することと、複数の対象におけるそれぞれの対象について、及び複数の化学物質における２つ以上の化学物質のセットについて、分散ラグモデル又は同様の非線形分散モデルを複数の位置から測定されたそれぞれの化学物質の濃度に介入に対する時間の関数として適用し、時間の関数としての、それぞれの対象におけるそれぞれの化学物質の濃度への介入の寄与を表す対応する寄与データセットを生成することと、複数の対象におけるそれぞれの対象から得た、１つ以上の化学物質の各々ついての対応する寄与データを使用して介入に対する反応における化学ダイナミクスの変化を評価することと、を含む、方法。
実施形態５５．複数の対象における介入の効果を評価するための方法であって、複数の対象のそれぞれの対象について、それぞれの対象の化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置におけるそれぞれの位置をサンプリングし、それによって、それぞれの対象についての対応する複数の化学試料を取得することであって、複数の化学試料における各化学試料が、複数の位置における異なる位置に対応し、複数の位置における各位置が、化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料の異なる成長期間を表す複数の位置における各位置であり、複数の位置が、介入前の成長期間を表す１つ以上の位置、介入中の成長期間を表す１つ以上の位置、及び介入後の成長期間を表す１つ以上の位置を含む、サンプリングすることと、複数の対象の各々の対象について、それぞれの対象についての対応する複数の化学サンプルを質量分析計を用いて分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、複数のトレースにおける各トレースが、複数の化学サンプルから経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、分析することと、複数の対象におけるそれぞれの対象について、及び複数の化学物質における２つ以上の化学物質のセットについて、それぞれの対象についての異なる成長期間にわたって測定された２つ以上の化学物質の各々の濃度から導出された特徴から形成される１つ又は複数の次元削減成分の値を含む特徴のセットを含む対応する集約同位体データセットを生成することと、複数の対象におけるそれぞれの対象について、分散ラグモデル又は同様の非線形分散モデルを介入に対する時間の関数として対応する集約同位体データセットに適用して、時間の関数としての、それぞれの対象における２つ以上の化学物質のセットの濃度への介入の寄与を表す対応する寄与データセットを生成することと、複数の対象におけるそれぞれの対象に対応する寄与データを使用して介入に対する反応における化学ダイナミクスの変化を評価することと、を含む、方法。
実施形態５６．介入が、栄養補助組成物の摂取である、実施形態４６～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．化学ダイナミクスの変化の評価に応答して、栄養補助組成物の組成を変更して、栄養補助組成物の摂取の効果を調整することを更に含む、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．化学ダイナミクスの変化の評価に応答して、１つ以上の健康補助食品を摂取することによって栄養補助食品の摂取を補完することを更に含む、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５９．介入に応答して、１つ以上の追加の代謝産物の代謝の変化を評価することを更に含む、実施形態４６～５８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．１つ又は追加の代謝物が、ペルフルオロ化合物、パラベン、フタル酸塩、脂質、アミノ酸、アミノ酸誘導体、及びペプチドからなる群から選択される、実施形態５９に記載の方法。
実施形態６１．対象の１つ以上のエクスポソームシグネチャの１つ以上の定量メトリックを出力する方法であって、（ａ）対象から生体試料を受け取ることと、（ｂ）対象の生体試料から１つ以上のエクスポソームシグネチャを判定することと、（ｃ）１つ以上のエクスポソームシグネチャの第１の１つ以上の特徴を計算することであって、１つ以上の特徴の各特徴が、１つ以上の定量メトリックを含む、計算することと、（ｄ）対象の１つ以上の特徴の１つ以上の定量メトリックを出力することと、を含む、方法。
実施形態６２．対象の１つ以上の特徴の正規化されたスコアと、対象の第２のセットの、１つ以上の特徴の１つ以上の定量メトリックの正規化されたスコアとの関連性に少なくとも部分的に基づいて、対象の健康転帰を出力することを更に含む、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６３．対象の第２のセットの、１つ以上の特徴の１つ以上の定量メトリックが、データベースに記憶され、データベースが、ローカルサーバ又はクラウドベースのサーバである、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６４．健康転帰が、疾患状態、疾患サブタイプ、臨床サブタイプ、生理機能に関連する非臨床サブグループ分け、人体測定指標、行動指標、社会経済指標、ボディマス指数、知能指数、社会経済的地位、又はそれらの任意の組み合わせの診断を含む、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６５．１つ以上の特徴が、１つ以上のエクスポソームシグネチャの時間的ダイナミクスの測定を含む、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６６．時間的ダイナミクスの測定は、線形勾配、１つ以上のエクスポソームシグネチャの曲率を記述する非線形パラメータ、１つ以上のエクスポソームシグネチャの強度の急激な変化、１つ以上のエクスポソームシグネチャのベースライン強度の変化、１つ以上のエクスポソームシグネチャの周波数ドメイン表現の変化、１つ以上のエクスポソームシグネチャのパワースペクトルドメイン表現の変化、再発定量分析パラメータ、交差再発定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、多次元再発定量分析パラメータ、リパヌフスペクトルの推定、最大リアプノフ指数、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６７．疾患状態が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎臓病、腎移植拒絶反応、癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６８．１つ以上のエクスポソームシグネチャの１つ以上の特徴が表現型特徴を含み、表現型特徴が、心電図（ＥＣＧ）、脳波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトミック、プロテオミック、メタボロミック、又はそれらの任意の組み合わせのデータを含む、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６９．１つ以上の特徴が１つ以上のアトラクタから導出される、実施形態６０に記載の方法。
実施形態７０．１つ以上のエクスポソームシグネチャが、質量分析法、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法、レーザ誘導破壊分光法、ラマン分光法、免疫組織化学蛍光法、又はこれらの任意の組み合わせによって測定される、実施形態６０に記載の方法。
実施形態７１．生体試料が、毛髪、歯、足指の爪、指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態６０に記載の方法。
実施形態７２．表現型特徴が分子表現型を含む、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７３．分子表現型が、教師なし分析によって判定され、教師なし分析が、クラスタリング、次元削減、因子分析、積層オートエンコーディング、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７４．再発定量分析パラメータが、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数を含む、実施形態６５に記載の方法。
実施形態７５．ポテンシャルエネルギー分析によって１つ以上のアトラクタを分析し、それによってポテンシャルエネルギーデータ空間を生成することを更に含む、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７６．対象の１つ以上のエクスポソームシグネチャが、遡及的エクスポソームデータを含む、実施形態６０に記載の方法。
実施形態７７．１つ以上のアトラクタのシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの間の動的関係を分析することを更に含む、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７８．動的関係が、交差収束マッピング（ＣＣＭ）によって判定される、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７９．１つ以上のエクスポソームシグネチャを削減された１つ以上のエクスポソームシグネチャに削減することを更に含む、実施形態６０に記載の方法。
実施形態８０．１つ以上のアトラクタの時間的エクスポソームデータシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの類似性に基づいて、１つ以上のアトラクタのネットワークを構築することを更に含む、実施形態６８に記載の方法。
実施形態８１．１つ以上のアトラクタのネットワークの１つ以上の特徴を分析して、ネットワーク接続性、効率、特徴重要性、経路重要性、関連するグラフ理論ベースのメトリック、又はそれらの任意の組み合わせを判定することを更に含む、実施形態７９に記載の方法。
実施形態８２．１人以上の対象の表現型データの予測を出力する方法であって、（ａ）対象の第１のセットから１つ以上の生体試料及び表現型データを受け取ることと、（ｂ）対象の第１のセットの１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第１のセットを判定することと、（ｃ）エクスポソームシグネチャの第１のセットの特徴の第１のセットを計算することと、（ｄ）特徴の第１のセット及び対象の第１のセットの表現型データを使用して予測モデルを訓練することと、（ｅ）対象の第１のセットとは異なる対象の第２のセットから１つ以上の生体試料を受け取ることと、（ｆ）対象の第２のセットの１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第２のセットを判定することと、（ｇ）エクスポソームシグネチャの第２のセットから特徴の第２のセットを計算することと、（ｈ）特徴の第２のセットを訓練された予測モデルに入力することによって判定された対象の第２のセットの表現型データの予測を出力することと、を含む、方法。
実施形態８３．特徴の第１及び第２のセットが１つ以上の定量メトリックを含む、実施形態８１に記載の方法。
実施形態８４．１つ以上の定量メトリックが、１つ以上のエクスポソームシグネチャの時間的ダイナミクスの測定値を含む、実施形態８２に記載の方法。
実施形態８５．時間的ダイナミクスの測定値が、線形勾配、エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットの曲率を記述する非線形パラメータ、第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットの強度の急激な変化、第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットのベースライン強度の変化、第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットの周波数ドメイン表現の変化、第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットのパワースペクトルドメイン表現の変化、再発定量分析パラメータ、交差定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、多次元再発定量分析パラメータ、リパヌフスペクトルの推定、若しくは最大リアプノフ指数、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８６．特定の第１及び第２のセットが、表現型特徴を含み、表現型特徴が、疾患状態又は健康状態を含み、疾患状態が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎移植拒絶、癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態８２に記載の方法。
実施形態８７．表現型特徴が、心電図（ＥＣＧ）、脳波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトミック、プロテオミック、メタボロミック、又はそれらの任意の組み合わせのデータを更に含む、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８８．特徴の第１及び第２のセットが、１つ以上のアトラクタとして表されるか、又は１つ以上のアトラクタから導出される、実施形態８１に記載の方法。
実施形態８９．１つ以上のアトラクタが、リミットサイクルアトラクタ、双安定アトラクタ、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態８７に記載の方法。
実施形態９０．エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットが、質量分析法、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法、レーザ誘導分解分光法、ラマン分光法、免疫組織化学蛍光法、又はそれらの任意の組み合わせによって測定される、実施形態８１に記載の方法。
実施形態９１．第１及び第２の対象の１つ以上の生体試料が、毛髪、歯、足指の爪、指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態８１に記載の方法。
実施形態９２．表現型特徴が分子表現型を含む、実施形態８５に記載の方法。
実施形態９３．分子表現型が、教師なし分析によって判定され、教師なし分析が、クラスタリング、次元削減、因子分析、積層オートエンコーディング、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態９１に記載の方法。
実施形態９４．再発定量分析パラメータが、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態８４に記載の方法。
実施形態９５．ポテンシャルエネルギー分析によって１つ以上のアトラクタを分析し、それによってポテンシャルエネルギーデータ空間を生成することを更に含む、実施形態８７に記載の方法。
実施形態９６．エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットが、遡及的動的エクスポソームデータベース、前向き動的エクスポソームデータベース、又はそれらの任意の組み合わせの動的エクスポソームデータを含む、実施形態８１に記載の方法。
実施形態９７．１つ以上のアトラクタの再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数、又は任意の組み合わせの間の動的関係を分析することを更に含む、実施形態８７に記載の方法。
実施形態９８．動的関係が、交差収束マッピング（ＣＣＭ）によって判定される、実施形態９６に記載の方法。
実施形態９９．１つ以上のアトラクタの時間的エクスポソームデータシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの類似性に基づいて、１つ以上のアトラクタのネットワークを構築することを更に含む、実施形態８７に記載の方法。
実施形態１００．１つ以上のアトラクタのネットワークの１つ以上の特徴を分析して、ネットワーク接続性、効率、特徴重要性、経路重要性、関連するグラフ理論ベースのメトリック特徴重要性、経路重要性、又はそれらの任意の組み合わせを判定することを更に含む、実施形態９８に記載の方法。
Claims (107)
- コンピュータ実装エクスポソームシステムであって、
１つ以上のプロセッサと、
前記１つ以上のプロセッサによってアドレス指定可能なメモリと、を備え、前記メモリが、
（ａ）エクスポソーム生化学的シグネチャデータベース（ＥＤＢ）であって、複数の対象における各対象についての対応する複数のエクスポソーム特徴を電子形態で含む、ＥＤＢと、
（ｂ）介入転帰データベース（ＩＯＤＢ）であって、前記複数の対象のうちの少なくとも１人の対象の少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階についての介入転帰情報についての情報を電子形態で含む、ＩＯＤＢと、を記憶し、
前記メモリが、前記１つ以上のプロセッサによる実行のための少なくとも１つのプログラムを更に記憶し、前記少なくとも１つのプログラムが、
（ｉ）前記ＥＤＢ及び前記ＩＯＤＢに通信可能に結合された関連付けソフトウェアモジュールであって、前記少なくとも１人の対象の少なくとも１つの段階についての前記対応する複数のエクスポソーム特徴と前記介入転帰情報との間の関連性を判定するようにプログラムされている、関連付けソフトウェアモジュールと、
（ｉｉ）前記ＥＤＢ及び前記ＩＯＤＢに通信可能に結合された推奨ソフトウェアモジュールであって、前記少なくとも１人の対象についての前記対応する複数のエクスポソーム特徴、前記少なくとも１人の対象についての前記介入転帰情報、及び前記少なくとも１人の対象についての前記対応する複数のエクスポソーム特徴と、前記臨床表現型情報と、前記介入転帰情報との間の関連性に少なくとも部分的に基づいて、少なくとも１人の対象に対する介入推奨を提供するようにプログラムされた推奨ソフトウェアモジュールと、を含む、コンピュータ実装エクスポソームシステム。 - 前記メモリが、臨床データベース（ＣＤＢ）を更に記憶し、前記ＣＤＢが、前記複数の対象についての臨床表現型情報を含み、
前記関連付けソフトウェアモジュールが、前記少なくとも１人の対象についての前記対応する複数のエクスポソーム特徴、前記臨床表現型情報、及び前記介入転帰情報との間の関連性を判定するようにプログラムされ、
前記推奨ソフトウェアモジュールが、前記少なくとも１人の対象の前記対応する複数のエクスポソーム特徴、前記少なくとも１人の対象の前記臨床表現型情報、前記少なくとも１人の対象の前記介入転帰情報、及び前記少なくとも１人の対象の前記対応する複数のエクスポソーム特徴と、前記臨床表現型情報と、前記介入転帰情報との間の関連性に少なくとも部分的に基づいて、前記少なくとも１人の対象に前記介入推奨を提供するように通信可能にプログラムされている、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。 - 前記ＥＤＢが、少なくとも１００、少なくとも１，０００、又は少なくとも１０，０００人の対象のそれぞれについての明確で対応する複数のエクスポソーム特徴を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記複数の対象のうちの少なくとも１人の対象の少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階についての介入転帰情報に関する前記情報が、無反応者、有害反応者、又は陽性反応者の分類を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記複数の対象のうちの少なくとも１人の対象の少なくとも１つの介入の少なくとも１つの段階についての介入転帰情報に関する前記情報が、１つ以上の包含基準又は除外基準を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記複数の対象のうちの対象の前記対応する複数のエクスポソーム特徴が、前記対象の生体試料をアッセイすることによって得られる、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記生体試料が、歯試料、爪試料、毛髪試料、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記アッセイすることが、質量分析測定値、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、レーザ誘導破壊分光測定値、ラマン分光測定値、免疫組織化学測定値、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを取得することを含む、請求項６に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記アッセイすることが、１つ以上の質量分析測定値を取得することを含み、前記１つ以上の質量分析測定値が、１つ以上の化学物質の測定値を含む、請求項６に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記１つ以上の化学物質が、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項９に記載のコンピュータ実装されたエクスポソームシステム。
- 前記複数の対象のうちの対応する対象の前記対応する複数のエクスポソーム特徴が、前記対応する対象の１つ以上の動的時間的生化学反応の１つ以上の特徴を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記複数の対象のうちの対応する対象についての前記対応する複数のエクスポソーム特徴が、前記対応する対象の１つ以上の生体試料の１つ以上の蛍光画像を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記複数の対象のうちの対応する対象についての前記対応する複数のエクスポソーム特徴が、前記対応する対象の生体試料の１つ以上のラマンスペクトルの１つ以上の空間マップを含む、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記複数の対象の各対応する対象についての各対応する複数のエクスポソーム特徴が、前記対応する対象における疾患若しくは障害がないこと、疾患若しくは障害があること、又は疾患若しくは障害の苦痛の程度に関連付けられる、請求項１に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記疾患又は障害が、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む、請求項１４に記載のコンピュータ実装型エクスポソームシステム。
- 前記少なくとも１つのプログラムが、訓練されたモデルを使用して前記対応する複数のエクスポソーム特徴を分析して、疾患又は障害との関連性を判定するための命令を更に含む、請求項１４に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記訓練されたモデルは、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 対象を第１の介入について選択するための方法であって、
（ａ）訓練された予測モデルを提供することであって、前記訓練された予測モデルが、訓練コホートの１つ以上の臨床メタデータ、エクスポソーム特徴、及び対応する介入転帰情報に関して訓練される、提供することと、
（ｂ）前記対象から得られた生体試料を使用して生化学的シグネチャを検出し、それによって、複数の前向きエクスポソーム特徴を生成することと、
（ｃ）前記対象の前記複数の前向きエクスポソーム特徴及び臨床メタデータを前記訓練された予測モデルに入力し、それによって前記対象の予測される介入転帰情報を取得することと、
（ｄ）少なくとも部分的に、前記対象の前記予測される介入転帰情報に基づいて、前記対象を前記第１の介入について選択すること、又は前記対象を前記第１の介入から除外することと、を含む、方法。 - 前記生化学的シグネチャが、前記対象の生体試料をアッセイすることによって得られる、請求項１８に記載の方法。
- 前記生体試料が、歯試料、爪試料、毛髪試料、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１９に記載の方法。
- 前記アッセイすることが、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値、レーザ誘導破壊分光測定値、ラマン分光測定値、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせからデータを収集することを含む、請求項１９に記載の方法。
- 前記アッセイすることが、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値からデータを収集することを含み、前記レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析測定値が、１つ以上の元素化学物質の測定値を含む、請求項１９に記載の方法。
- 前記１つ以上の元素化学物質が、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２２に記載の方法。
- 前記生化学的シグネチャが、前記生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記生化学的シグネチャが、疾患又は障害に関連付けられる、請求項１８に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む、請求項２６に記載の方法。
- 前記訓練された予測モデルが、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象が前記第１の介入について選択されるときに、前記対象を前記第１の介入に登録することを更に含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記対象が前記第１の介入から除外されたときに、前記対象を第２の介入について評価することを更に含む、請求項１８に記載の方法。
- 疾患又は障害のための最適な治療法を選択する方法であって、
（ａ）疾患又は障害のない１人以上の対象からの１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャを検出し、それによって、１つ以上の参照エクスポソーム特徴を生成することと、
（ｂ）疾患又は障害のある１人以上の対象からの１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャの特徴を検出し、それによって１つ以上の治療前エクスポソーム特徴を生成することと、
（ｃ）前記疾患又は障害のある前記１人以上の対象に治療を実施することと、
（ｄ）前記治療を受けた後、一定期間が経過した後に、前記疾患又は障害を有する前記１人以上の対象からの１つ以上の生体試料から得られた１つ以上の生化学的シグネチャの特徴を検出し、それによって、１つ以上の治療後エクスポソーム特徴を生成することと、
（ｅ）前記障害又は疾患のない前記１人以上の対象の前記１つ以上の参照エクスポソーム特徴と、前記疾患又は障害のある前記１人以上の対象の前記１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、前記疾患又は障害のある前記１人以上の対象の前記１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の差を判定することと、
（ｆ）前記１つ以上の参照エクスポソーム特徴と、前記１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、前記１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の前記判定された差に少なくとも部分的に基づいて、１つ以上の最適な治療を選択することであって、前記１つ以上の最適な治療は、所定の基準を満たす前記判定された差に基づいて選択される、選択することと、を含む、方法。 - 前記１つ以上の最適な治療における最適な治療が、医薬品、栄養補助食品、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記所定の基準が、前記１つ以上の参照エクスポソーム特徴に対する前記１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と前記１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の差を含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記期間が、少なくとも約１時間、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約１年、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記差が、前記１つ以上の参照エクスポソーム特徴に対する前記１つ以上の治療後エクスポソーム特徴の少なくとも１０％の変化を含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記１つ以上の治療前エクスポソーム特徴、前記１つ以上の治療後エクスポソーム特徴、又はこれらの任意の組み合わせが、対応する対象の生体試料をアッセイすることによって得られる、請求項３０に記載の方法。
- 前記生体試料が、歯試料、爪試料、毛髪試料、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法。
- 前記アッセイすることが、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析、レーザ誘導破壊分光測定値、ラマン分光測定値、免疫組織化学測定値、又はそれらの任意の組み合わせを取得することを含む、請求項３５に記載の方法。
- 前記アッセイすることが、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析を取得することを含み、前記レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析が、１つ以上の元素化学物質の測定を含む、請求項３５に記載の方法。
- 前記１つ以上の元素化学物質が、アルミニウム、ヒ素、バリウム、ビスマス、カルシウム、銅、ヨウ化物、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、リン、硫黄、スズ、ストロンチウム、亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。
- 前記疾患又は障害のある前記１人以上の対象からの前記１つ以上の生体試料中の生体試料から得られる前記１つ以上の生化学的シグネチャにおける生化学的シグネチャが、前記生体試料の蛍光画像を含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記疾患又は障害のある前記１人以上の対象からの前記１つ以上の生体試料中の生体試料から得られる前記１つ以上の生化学的シグネチャにおける生化学的シグネチャが、前記生体試料のラマンスペクトルの空間マップを含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、精神、心臓、胃腸、肺、神経、循環器、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記障害又は疾患のない前記１人以上の対象の前記１つ以上の参照エクスポソーム特徴と、前記疾患又は障害を有する前記１人以上の対象の前記１つ以上の治療前エクスポソーム特徴と、前記疾患又は障害を有する前記１人以上の対象の前記１つ以上の治療後エクスポソーム特徴との間の前記差を、訓練されたモデルを使用して分析する、請求項３１に記載の方法。
- 前記訓練されたモデルが、ニューラルネットワークアルゴリズム、サポートベクトルマシンアルゴリズム、決定木アルゴリズム、教師なしクラスタリングアルゴリズム、教師ありクラスタリングアルゴリズム、回帰アルゴリズム、勾配ブーストアルゴリズム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
- 複数の対象における介入の効果を評価するための方法であって、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象の化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置におけるそれぞれの位置をサンプリングし、それによって、前記それぞれの対象について対応する複数の化学試料を取得することであって、前記複数の化学試料における各化学試料が、前記複数の位置における異なる位置に対応し、前記複数の位置における各位置が、前記化学ダイナミクスに関連する前記対応する生体試料の異なる成長期間を表し、前記複数の位置が、
前記介入前の成長期間を表す１つ以上の位置、
前記介入中の成長期間を表す１つ以上の位置、及び
前記介入後の成長期間を表す１つ以上の位置を含む、取得することと、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象についての前記対応する複数の化学試料を質量分析計を用いて分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、前記複数のトレースにおける各トレースが、前記複数の化学試料から経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、取得することと、
前記複数の化学物質における１つ以上の化学物質の各々について、対応する同位体データセットを生成することであって、前記同位体データセットが、
前記介入前の前記生体試料成長期間に対応する介入前特徴のセットであって、前記複数の対象におけるそれぞれの対象について、前記介入前の成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記それぞれの化学物質の前記濃度から導出された１つ以上の特徴を含む、介入前特徴のセットと、
前記介入中の前記生体試料成長期間に対応する介入特徴のセットであって、前記複数の対象におけるそれぞれの対象について、前記介入中の成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記それぞれの化学物質の前記濃度から導出された１つ以上の特徴を含む、介入特徴のセットと、
介入後の前記生体試料成長期間に対応する介入後の特徴のセットであって、前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記介入後の成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記それぞれの化学物質の前記濃度から導出された１つ以上の特徴を含む、介入後の特徴のセットと、を含む、生成することと、
前記１つ以上の化学物質の各化学物質について、前記対応する同位体データセットを使用して、前記介入に応答して化学ダイナミクスの変化を評価することと、を含む、方法。 - 前記評価することが、前記複数の化学物質の各々について、（ｉ）前記介入前特徴のセット並びに（ｉｉ）前記介入特徴のセット及び前記介入後特徴のセットの一方又は両方を使用して確率的仮説検定を実行することを含む、請求項４５に記載の方法。
- 複数の対象における介入の効果を評価するための方法であって、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象の化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置におけるそれぞれの位置をサンプリングし、それによって、前記それぞれの対象について対応する複数の化学試料を取得することであって、前記複数の化学試料における各化学試料が、前記複数の位置における異なる位置に対応し、前記複数の位置における各位置が、前記化学ダイナミクスに関連する前記対応する生体試料の異なる成長期間を表し、前記複数の位置が、
前記介入前の成長期間を表す１つ以上の位置、
前記介入中の成長期間を表す１つ以上の位置、及び
前記介入後の成長期間を表す１つ以上の位置を含む、取得することと、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象についての前記対応する複数の化学試料を質量分析計を用いて分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、前記複数のトレースにおける各トレースが、前記複数の化学試料から経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、取得することと、
前記複数の化学物質における２つ以上の化学物質のセットについて、それぞれの集約同位体データセットを生成することであって、前記集約同位体データセットが、
前記介入前の生体試料成長に対応する介入前特徴のセットであって、前記複数の対象におけるそれぞれの対象について、前記介入前の成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記２つ以上の化学物質の各々の濃度から導出される特徴から形成される１つ以上の次元削減成分の値を含む、介入前特徴のセットと、
前記介入中の生体試料成長に対応する介入特徴のセットであって、前記複数の対象におけるそれぞれの対象について、前記介入中の成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記２つ以上の化学物質の各々の濃度から導出される特徴から形成される１つ以上の次元削減成分の値を含む、介入特徴のセットと、
前記介入後の生体試料成長に対応する介入後特徴のセットであって、前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記介入後の成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記２つ以上の化学物質のセットの各々の濃度から導出される特徴から形成される１つ以上の次元削減成分の値を含む、介入後特徴のセットと、を含む、生成することと、
前記集約同位体データセットを使用して、前記介入に応答して化学ダイナミクスの変化を評価することと、を含む、方法。 - 前記評価することが、（ｉ）前記介入前特徴のセット、並びに（ｉｉ）前記介入特徴のセット及び前記介入後特徴のセットの一方又は両方を使用して確率的仮説検定を実行することを含む、請求項４７に記載の方法。
- 前記介入前特徴のセット、前記介入特徴のセット、及び前記介入後特徴のセットの各々について、前記次元削減成分の前記値が、前記複数の対象の単一のそれぞれの対象から測定された前記２つ以上の化学物質の各々の特徴から導出された前記特徴から判定される、請求項４７又は４８に記載の方法。
- 前記介入前特徴のセット、前記介入特徴のセット、及び前記介入後特徴のセットの各々について、前記次元削減成分の前記値が、前記複数の対象における複数のそれぞれの対象から測定された前記２つ以上の化学物質のセットの各々の前記特徴から導出された前記特徴の集合から判定される、請求項４８又は４９に記載の方法。
- 成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記それぞれの化学物質の前記濃度から導出される前記１つ以上の特徴が、前記濃度、その正規化された濃度、又は関連する記述的統計量若しくはその導出されたパラメータである、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。
- 成長期間を表す前記１つ以上の位置から測定された前記それぞれの化学物質の濃度から導出された前記１つ以上の特徴が、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発の回数におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数からなる群から選択され、これらの尺度が、再発定量分析パラメータ、交差再発定量分析パラメータ、ジョイント再発定量分析パラメータ、及び／又は多次元再発定量分析の適用によって導出される、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の方法。
- 複数の対象における介入の効果を評価するための方法であって、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象の化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置におけるそれぞれの位置をサンプリングし、それによって、前記それぞれの対象について対応する複数の化学試料を取得することであって、前記複数の化学試料における各化学試料が、前記複数の位置における異なる位置に対応し、前記複数の位置における各位置が、前記化学ダイナミクスに関連する前記対応する生体試料の異なる成長期間を表し、前記複数の位置が、
前記介入前の成長期間を表す１つ以上の位置、
前記介入中の成長期間を表す１つ以上の位置、及び
前記介入後の成長期間を表す１つ以上の位置を含む、取得することと、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象についての前記対応する複数の化学試料を質量分析計を用いて分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、前記複数のトレースにおける各トレースが、前記複数の化学試料から経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、取得することと、
前記複数の対象におけるそれぞれの対象について、及び前記複数の化学物質の１つ以上の化学物質の各々について、分散ラグモデル又は同様の非線形分散モデルを、前記複数の位置から測定された前記それぞれの化学物質の濃度又は前記複数の位置から導出された特徴に、前記介入に対する時間の関数として適用し、時間の関数としての、前記それぞれの対象における前記それぞれの化学物質の前記濃度への前記介入の寄与を表す対応する寄与データセットを生成することと、
前記複数の対象におけるそれぞれの対象からの、前記１つ以上の化学物質の各々についての前記対応する寄与データセットを使用して、前記介入に応答する化学ダイナミクスの変化を評価することと、を含む、方法。 - 複数の対象における介入の効果を評価するための方法であって、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象の化学ダイナミクスに関連する対応する生体試料上の基準線に沿った複数の位置におけるそれぞれの位置をサンプリングし、それによって、前記それぞれの対象について対応する複数の化学試料を取得することであって、前記複数の化学試料における各化学試料が、前記複数の位置における異なる位置に対応し、前記複数の位置における各位置が、前記化学ダイナミクスに関連する前記対応する生体試料の異なる成長期間を表し、前記複数の位置が、
前記介入前の成長期間を表す１つ以上の位置、
前記介入中の成長期間を表す１つ以上の位置、及び
前記介入後の成長期間を表す１つ以上の位置を含む、取得することと、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、前記それぞれの対象についての前記対応する複数の化学試料を質量分析計を用いて分析し、それによって、複数のトレースを含む対応する第１のデータセットを取得することであって、前記複数のトレースにおける各トレースが、前記複数の化学試料から経時的に集合的に判定された複数の化学物質における対応する化学物質の濃度である、取得することと、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、及び前記複数の化学物質の２つ以上の化学物質のセットについて、前記それぞれの対象についての異なる成長期間にわたって測定された前記２つ以上の化学物質の各々の濃度から導出された特徴から形成される１つ以上の次元削減成分の値を含む特徴のセットを含む対応する集約同位体データセットを生成することと、
前記複数の対象のそれぞれの対象について、分散ラグモデル又は同様の非線形分散モデルを前記介入に対する時間の関数として前記対応する集約同位体データセットに適用して、時間の関数として、前記それぞれの対象における前記２つ以上の化学物質のセットの前記濃度に対する前記介入の寄与を表す対応する寄与データセットを生成することと、
前記複数の対象におけるそれぞれの対象についての前記対応する寄与データを使用して、前記介入に応答する化学ダイナミクスの変化を評価することと、を含む、方法。 - 前記介入が、栄養補助組成物の摂取である、請求項４７～５４のいずれか一項に記載の方法。
- 化学ダイナミクスの変化の評価に応答して、前記栄養補助組成物の組成物を変更して、前記栄養補助組成物の前記摂取の効果を調整することを更に含む、請求項５５に記載の方法。
- 前記化学ダイナミクスの変化の評価に応答して、前記栄養補助組成物の摂取を１つ以上の健康補助食品の摂取で補うことを更に含む、請求項５５に記載の方法。
- 前記介入に応答して、１つ以上の追加の代謝産物の代謝の変化を評価することを更に含む、請求項４６～５７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記１つ又は追加の代謝物が、ペルフルオロ化合物、パラベン、フタル酸塩、脂質、アミノ酸、アミノ酸誘導体、及びペプチドからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
- 第１の対象の１つ以上のエクスポソームシグネチャの１つ以上の定量メトリックを出力する方法であって、
（ａ）前記第１の対象から生体試料を受け取ることと、
（ｂ）前記第１の対象の前記生体試料から１つ以上のエクスポソームシグネチャを判定することと、
（ｃ）前記１つ以上のエクスポソームシグネチャの第１の１つ以上の特徴を計算することであって、前記第１の１つ以上の特徴の各特徴が１つ以上の定量メトリックを含む、計算することと、
（ｄ）前記第１の対象の前記第１の１つ以上の特徴の前記１つ以上の定量メトリックを出力することと、を含む、方法。 - 前記第１の対象の前記第１の１つ以上の特徴の正規化スコアと、第２の対象の前記第１の１つ以上の特徴の第２のセットの正規化スコアとの関連に少なくとも部分的に基づいて、前記第１の対象の健康転帰を出力することを更に含む、請求項６０に記載の方法。
- 前記第１の１つ以上の特徴の前記第２のセットが、データベースに記憶され、前記データベースが、ローカルサーバ、クラウドベースサーバ、又は仮想マシン上でホストされる、請求項６１に記載の方法。
- 前記健康転帰が、疾患状態、疾患サブタイプ、臨床サブタイプ、生理機能に関連する非臨床サブグループ分け、人体測定指標、行動指標、社会経済指標、ボディマス指数、知能指数、社会経済状態、又はそれらの任意の組み合わせの診断を含む、請求項６１に記載の方法。
- 前記第１の１つ以上の特徴が、前記１つ以上のエクスポソームシグネチャの時間的ダイナミクスの測定を含む、請求項６０に記載の方法。
- 前記時間的ダイナミクスの前記測定が、線形勾配の判定、前記１つ以上のエクスポソームシグネチャの曲率を記述する複数の非線形パラメータの判定、前記１つ以上のエクスポソームシグネチャの強度の急激な変化の判定、前記１つ以上のエクスポソームシグネチャのベースライン強度の１つ以上の変化の判定、前記１つ以上のエクスポソームシグネチャの周波数ドメイン表現の変化の判定、前記１つ以上のエクスポソームシグネチャのパワースペクトルドメイン表現の変化の判定、１つ以上の再発定量分析パラメータの判定、１つ以上の交差再発定量分析パラメータの判定、１つ以上のジョイント再発定量分析パラメータの判定、１つ以上の多次元再発定量分析パラメータの判定、リパヌフスペクトルの推定、最大リアプノフ指数の判定、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。
- 前記健康転帰が、疾患状態の診断を含み、前記疾患状態が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎疾患、腎臓移植拒絶、癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６１に記載の方法。
- 前記１つ以上のエクスポソームシグネチャの前記第１の１つ以上の特徴が、表現型特徴を含み、前記表現型特徴が、心電図（ＥＣＧ）、脳波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトミック、プロテオミック、メタボロミック、又はそれらの任意の組み合わせのデータを含む、請求項６０に記載の方法。
- 前記第１の１つ以上の特徴が、１つ以上のアトラクタから導出される、請求項６０に記載の方法。
- 前記１つ以上のエクスポソームシグネチャが、質量分析法、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法、レーザ誘導破壊分光法、ラマン分光法、免疫組織化学蛍光法、又はそれらの任意の組み合わせによって測定される、請求項６０に記載の方法。
- 前記生体試料が、毛髪、歯、足指の爪、指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６０に記載の方法。
- 前記表現型特徴が、分子表現型を含む、請求項６７に記載の方法。
- 前記分子表現型が、教師なし分析によって判定され、教師なし分析が、クラスタリング、次元削減、因子分析、積層オートエンコーディング、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項７１に記載の方法。
- 前記時間的ダイナミクスの前記測定が、１つ以上の前記再発定量分析パラメータの判定を含み、前記１つ以上の前記再発定量分析パラメータが、再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、又は最も確率の高い再発の回数を含む、請求項６４に記載の方法。
- ポテンシャルエネルギー分析によって前記１つ以上のアトラクタを分析し、それによってポテンシャルエネルギーデータ空間を生成することを更に含む、請求項６８に記載の方法。
- 前記第１の対象の前記１つ以上のエクスポソームシグネチャが、遡及的エクスポソームデータ、前向きエクスポソームデータ、又はそれらの任意の組み合わせのエクスポソームデータを含む、請求項６０に記載の方法。
- 前記１つ以上のアトラクタのシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの間の動的関係を分析することを更に含む、請求項６８に記載の方法。
- 前記動的関係が、交差収束マッピング（ＣＣＭ）によって判定される、請求項７６に記載の方法。
- 前記１つ以上のエクスポソームシグネチャを削減された１つ以上のエクスポソームシグネチャに削減することを更に含む、請求項６０に記載の方法。
- 前記１つ以上のアトラクタの時間的エクスポソームデータシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの類似性に基づいて、前記１つ以上のアトラクタのネットワークを構築することを更に含む、請求項６８に記載の方法。
- 前記１つ以上のアトラクタの前記ネットワークの１つ以上の特徴を分析して、ネットワーク接続性、効率、特徴重要性、経路重要性、関連するグラフ理論ベースのメトリック、又はそれらの任意の組み合わせを判定することを更に含む、請求項７９に記載の方法。
- １人以上の対象の表現型データの予測を出力する方法であって、
（ａ）１つ以上の生体試料及び表現型データを対象の第１のセットから受け取ることと、
（ｂ）前記対象の第１のセットの１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第１のセットを判定することと、
（ｃ）前記エクスポソームシグネチャの第１のセットの特徴の第１のセットを計算することと、
（ｄ）前記対象の第１のセットの前記特徴の第１のセット及び表現型データを用いて予測モデルを訓練することと、
（ｅ）前記対象の第１のセットとは異なる対象の第２のセットから１つ以上の生体試料を受け取ることと、
（ｆ）前記対象の第２のセットの前記１つ以上の生体試料からエクスポソームシグネチャの第２のセットを判定することと、
（ｇ）前記エクスポソームシグネチャの第２のセットから特徴の第２のセットを計算することと、
（ｈ）前記訓練された予測モデルに前記特徴の第２のセットを入力することによって判定される前記対象の第２のセットの前記表現型データの前記予測を出力することと、を含む、方法。 - 前記特徴の第１及び第２のセットが、１つ以上の定量メトリックを含む、請求項８１に記載の方法。
- 前記１つ以上の定量メトリックが、前記１つ以上のエクスポソームシグネチャの時間的ダイナミクスの測定を含む、請求項８２に記載の方法。
- 前記時間的ダイナミクスの前記測定が、線形勾配の判定、前記第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットの曲率を記述する１つ以上の非線形パラメータの判定、前記第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットの強度の１つ以上の急激な変化の判定、前記第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットのベースライン強度の１つ以上の変化の判定、前記第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットの周波数ドメイン表現の１つ以上の変化の判定、前記第１及び第２のエクスポソームシグネチャセットのパワースペクトルドメイン表現の１つ以上の変化の判定、１つ以上の再発定量分析パラメータの判定、１つ以上の交差再発定量分析パラメータの判定、１つ以上のジョイント再発定量分析パラメータの判定、１つ以上の多次元再発定量分析パラメータの判定、リパヌフスペクトル若しくは最大リアプノフ指数の推定、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８３に記載の方法。
- 前記特徴の第１及び第２のセットが、表現型特徴を含み、前記表現型特徴が、疾患状態又は健康状態を含み、前記疾患状態が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、小児腎臓病、腎臓移植拒絶、癌、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８２に記載の方法。
- 前記表現型特徴が、心電図（ＥＣＧ）、脳波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトミック、プロテオミック、メタボロミック、又はそれらの任意の組み合わせのデータを更に含む、請求項８５に記載の方法。
- 前記特徴の第１及び第２のセットが、１つ以上のアトラクタとして表されるか、又はそれから導出される、請求項８１に記載の方法。
- 前記１つ以上のアトラクタが、リミットサイクルアトラクタ、双安定アトラクタ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項８７に記載の方法。
- 前記エクスポソームシグネチャの第１及び第２のセットが、質量分析法、レーザアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法、レーザ誘導破壊分光法、ラマン分光法、免疫組織化学蛍光法、又はそれらの任意の組み合わせによって測定される、請求項８１に記載の方法。
- 前記第１及び第２の対象の前記１つ以上の生体試料が、毛髪、歯、足指の爪、指の爪、生理学的パラメータ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８１に記載の方法。
- 前記表現型特徴の第１のセット及び前記表現型特徴の第２のセットが各々、複数の分子表現型を含む、請求項８５に記載の方法。
- 前記分子表現型が、教師なし分析によって判定され、教師なし分析が、クラスタリング、次元削減、因子分析、積層オートエンコーディング、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項９１に記載の方法。
- 前記時間的ダイナミクスの前記測定が、１つ以上の再発定量分析パラメータの判定を含み、前記１つ以上の再発定量分析パラメータが、１つ以上の再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８３に記載の方法。
- ポテンシャルエネルギー分析によって前記１つ以上のアトラクタを分析し、それによってポテンシャルエネルギーデータ空間を生成することを更に含む、請求項８７に記載の方法。
- 前記第１及び第２のエクスポソームシグネチャのセットが、遡及的エクスポソームデータ、前向きエクスポソーム、又はそれらの動的エクスポソームデータの任意の組み合わせを含む、請求項８１に記載の方法。
- 前記１つ以上のアトラクタの再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数、又は任意の組み合わせの間の動的関係を分析することを更に含む、請求項８７に記載の方法。
- 前記動的関係が、交差収束マッピング（ＣＣＭ）によって判定される、請求項９６に記載の方法。
- 前記１つ以上のアトラクタの時間的エクスポソームデータシグナル再発率、確定性、平均対角長、最大対角長、発散、対角長におけるシャノンエントロピー、再発の傾向、重層性、トラッピング時間、最大垂直線長、垂直線長におけるシャノンエントロピー、平均再発時間、再発時間におけるシャノンエントロピー、及び最も確率の高い再発の回数、又はそれらの任意の組み合わせの類似性に基づいて、前記１つ以上のアトラクタのネットワークを構築することを更に含む、請求項８７に記載の方法。
- 前記１つ以上のアトラクタの前記ネットワークの１つ以上の特徴を分析して、ネットワーク接続性、効率、特徴重要性、経路重要性、関連するグラフ理論ベースのメトリック特徴重要性、経路重要性、又はそれらの任意の組み合わせを判定することを更に含む、請求項９８に記載の方法。
- 前記生化学的シグネチャが、前記生体試料の蛍光画像を含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記訓練されたモデルが、リグレッサ又は分類器である、請求項１６に記載のコンピュータ実装のエクスポソームシステム。
- 前記訓練されたモデルが、１つ以上の回帰タスク、１つ以上の分類タスク、又は１つ以上の回帰タスクと１つ以上の分類タスクの両方の組み合わせを含む、請求項１６に記載のコンピュータ実装エクスポソームシステム。
- 前記疾患又は障害が、精神心臓、胃腸、肺、神経、循環、腎臓、又はこれらの任意の組み合わせの疾患又は障害を含む、請求項１６に記載のコンピュータ実装型エクスポソームシステム。
- 前記訓練された予測モデルが、リグレッサ又は分類器である、請求項１８に記載の方法。
- 前記訓練された予測モデルが、１つ以上の回帰タスク、１つ以上の分類タスク、又は１つ以上の回帰タスクと１つ以上の分類タスクの両方の組み合わせを含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記訓練されたモデルが、リグレッサ又は分類器である、請求項４４に記載の方法。
- 前記訓練されたモデルが、１つ以上の回帰タスク、１つ以上の分類タスク、又は１つ以上の回帰タスク及び１つ以上の分類タスクの両方の組み合わせを含む、請求項４４に記載の方法。
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