JP2014083194A - ネットワークエントロピーに基づく生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生体に関する遺伝子、タンパク質等の測定データをハイスループットデータとして取得する取得処理(s1)と、差次的生体分子の選出処理(s2)と、ローカルネットワークのSNEの計算(s3)と、バイオマーカーの候補の選択(s4)と、ネットワーク全体の平均SNEの計算(s5)と、疾病前状態であるか否かを判定し、検出する検出処理(s6)とを実行する。
【選択図】図4
Description
・第二に、様々な研究がなされている中で、分岐点を予測するための早期診断用の警告信号を精度高く検出することができる信頼性の高い疾病モデルがまだ開発されていない。特に、同じ疾病でも、個人によって、疾病悪化の進行プロセスが異なるため、モデルベースの診断方法は、成功する確率が低い。
・第三に、疾病前状態の検出対象は患者であり、通常、一人の患者から得られるサンプルの数が限られているため、長期間にわたって、予測に必要な十分なサンプルを採取することが困難である。
本発明の発明者らは、1つのサンプルから多数(例えば、数千個)のデータ、即ち高次元データを得ることが可能なゲノムハイスループットテクノロジーを利用して、分岐理論に基づいて、複雑疾病の時間発展の数理モデルを構築し、分子ネットワークレベルにおける疾病悪化の進行メカニズムの研究を行った。その結果、疾病前状態において、状態遷移発生前の直前分岐(突然悪化)状態を検出することができる動的ネットワークバイオマーカー(DNB:Dynamical Network Biomarker )の存在を解明した。当該動的ネットワークバイオマーカーを疾病前状態の警告信号として利用すれば、疾病モデルが不要で、数少ないサンプルだけで複雑疾病の早期診断を実現することができる。
(A2) Pcをシステムが分岐する閾値とすれば、P=Pcの時、ヤコビ行列∂f(Z;Pc)/∂Z|Z=Z*の1つの実数固有値又は1対の複素共役の固有値の絶対値が1になる、
(A3) P≠Pcの時、一般的に、システム(1)の固有値の絶対値は1ではない。
PCC(zi ,zj )→±1;
SD(zi )→∞;
SD(zj )→∞.
(B2) zi は支配グループに属するノードであるが、zj は支配グループに属するノードではない場合、
PCC(zi ,zj )→0;
SD(zi )→∞;
SD(zj )→有界値.
(B3) zi とzj は支配グループに属するノードではない場合
PCC(zi ,zj )→α、α∈(-1,1);
SD(zi )→有界値;
SD(zj )→有界値.
上述したシステム(1)の動的振る舞いは、分岐点近傍では下記の式(2)として近似的に表すことができる。
任意のノードi,j(i=jの場合を含む)に関し、Δzi (t+T)はΔzi (t)から統計的に独立である(i,j=1,2,...,n)。
(C2) Pが状態遷移点または分岐点の近辺に存在する場合、
・ノードiとjとがいずれも支配グループまたはDNBに存在するとき、Δzi (t+T)とΔzj (t)との間の相関は高くなる。
・ノードiとjとがいずれも支配グループまたはDNBに存在しないとき、Δzi (t+T)はΔzj (t)から統計的に独立である。
時刻tにおける任意の変数zi に対して、式(3)および式(4)として示す次の条件を満たすxi (t)にて遷移状態を示すものとする。
|zi (t)−zi (t−1)|≦di であれば、xi (t)=0 …式(4)
p(xi (t+T)=1|xj (t)=γ)→1
p(xi (t+T)=0|xj (t)=γ)→0
ここで、γ∈{0,1}、pは遷移確率である。
(D2) ノードiとノードjとがいずれも支配グループまたはDNBに属するノードではない場合、遷移状態xi(t+T)が統計的にxj(t)から独立であり、しかも
p(xi (t+T)=γi |xj (t)=γj)=p(xi (t+T)=γi )→α
ここで、γi ,γj ∈{0,1}、α∈(0,1)である。
ノードiがm個のノードとリンクを有する、即ち、ノードiがm個の隣接ノード(i1 ,i2 ,... ,im )を有する場合、ノードiを中心とするネットワークをローカルネットワークと定義する。この場合、ノードiを中心とするローカルネットワークの時刻tにおける遷移状態は、Xi (t)=(Xi (t),Xi1(t),... ,Xim(t))となる。以下、数式を簡潔化するために、「i」を省いて、Xi (t)をX(t)と記述する。
但し、γ1 ∈{0,1}、l∈{0,1,2,… ,m}
…式(7)
但し、X(t+i)=Au,u∈{1,2,... ,2m+1 }。
一定期間において、上述したローカルネットワークの状態遷移マトリックスが定常であり、変化しないと仮定する。pu,v (t)は状態遷移マトリックスにおけるu行目v列目の要素であり、任意の2つの可能な状態Au とAv との間の遷移確率である。したがって、特定な期間(正常状態または疾病前状態)において、下記の式(9)で示す確率過程は定常マルコフ過程である。
=H(X(t)|X(t−1))=H(X(t),X(t−1))−H(X(t−1))
…式(13)
H(X(t),X(t−1))≒H(X(t))+H(X(t−1))>0となるため、
Hi (t)≒H(X(t))となり、SNEの値が大きく減少することがない。
H(X(t),X(t−1))≒H(X(t−1))となるため、
Hi (t)≒0となり、Hi (t)が急激に減少する。
・タイプ2(DNB境界ノード):それ自体がDNBノードであるが、それとリンクしているノードの中に、少なくとも1つはDNBノードではないノードを含むノードを「DNB境界ノード」と定義する。
・タイプ3(非DNBコアノード):それ自体はDNBノードではないが、少なくとも1つのDNBとリンクしているノードを「非DNBコアノード」と定義する。
・タイプ4(非DNB境界ノード):それ自体はDNBノードではなく、DNBノードともリンクしていないノードを「非DNB境界ノード」と定義する。
上述したように、システムが状態遷移点近傍、即ち疾病前状態になると、DNBノードからなる支配グループが現れ、システムを正常状態から疾病状態へ引き込む。上記図2の図表に記載したSNEとDNBとの関係を利用して、各サンプリング時刻tにおいて、ネットワーク全体における各ノードiを中心ノードとするローカルネットワークのSNEをそれぞれ計算すれば、SNEの値が急激に減少するノードをDNBノードとして検出することができる。さらに、算出した各ローカルネットワークのSNEから、ネットワーク全体の平均SNEを計算し、その値が急激に減少した場合、多数のDNBノードが存在し、DNBノードからなる支配グループが現れていることを意味するため、システムが疾病前状態にあると判断することができる。また、図2の図表に示したように、タイプ1〜4のノードにおいて、SNEの値が増加することがない。そのため、ネットワーク全体の平均SNEの計算において、値が減少したローカルネットワークのSNEのみを使用すれば、ノイズの混入を防止することができるため、検出の精度の向上を見込むことができ、しかも、計算量を低減することができるため、計算の効率を向上することができる。
次に、前述の理論に基づいて、SNEにより疾病前状態を検出する具体的な方法について説明する。図4は、実施の形態における疾病前状態の検出方法の一例を示すフローチャートである。本発明の検出方法においては、先ず、生体に関する測定により測定データを得ることが必要である。DNAチップなどのハイスループット技術を利用すれば、1つの生体サンプルから2万個以上の遺伝子の発現量を測定することができる。統計的に分析するために、本発明において、測定対象から複数の生体サンプルを異なる時刻で採取し、採取した生体サンプルを測定して得られた測定データを集計して統計データを取得する。本発明におけるDNBの検出方法は、主に、図4に示すように、ハイスループットデータの取得処理(s1)と、差次的生体分子の選出処理(s2)と、ローカルネットワークのSNEの計算処理(s3)と、バイオマーカーの候補の選択処理(s4)と、ネットワーク全体の平均SNEの計算処理(s5)と、疾病前状態であるか否かを判定し、検出する検出処理(s6)とを含む。次に、これらの各処理について詳細に説明する。
但し、Dcase:遺伝子、タンパク質の濃度等の測定データ
mean(Ncontrol ):コントロールサンプルの平均値
SD(Ncontrol ):コントロールサンプルの標準偏差
以上詳述したSNEによる疾病前状態の検出方法は、コンピュータを用いた検出装置として本発明を具現化することができる。図8は、本発明に係る検出装置の構成例を示すブロック図である。図8に示す検出装置1は、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータに接続されるクライアントコンピュータ、その他各種コンピュータを用いて実現される。検出装置1は、制御部10、記録部11、記憶部12、入力部13、出力部14、取得部15、通信部16等の各種機構を備えている。
10 制御部
11 記録部
11a 検出プログラム
11b 関係データベース
12 記憶部
13 入力部
14 出力部
15 取得部
16 通信部
16a 関係データベース
Claims (10)
- 生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置であって、
前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出手段と、
前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算手段と、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出手段と
を備えることを特徴とする検出装置。 - 請求項1に記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の選択基準を超える場合に、当該微視的エントロピーに係る因子項目を生体の症状の指標となるバイオマーカーの候補として選択する選択手段を更に備え、
前記検出手段は、前記選択手段が選択した因子項目に係る微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する
ことを特徴とする検出装置。 - 請求項1又は請求項2に記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段にて計算した因子項目毎の微視的エントロピーに基づいて、選出した因子項目全体の代表値となる巨視的エントロピーを統計的に計算する巨視的計算手段を更に備え、
前記検出手段は、前記巨視的計算手段により計算した巨視的エントロピーの減少の程度が第1の検出基準を超える場合であって、前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が第2の検出基準を超えるときに、状態遷移の予兆として検出する
ことを特徴とする検出装置。 - 請求項1乃至請求項3のいずれかに記載の検出装置であって、
前記因子項目間の相互作用を記録したデータベースにアクセスする手段を更に備え、
前記微視的計算手段は、前記データベースに記録されている因子項目間の相互作用に基づいて、因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークを導出する手段を含む
ことを特徴とする検出装置。 - 請求項1乃至請求項4のいずれかに記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段は、
各因子項目について、隣接する他の全ての因子項目に係る測定データの状態変化の分布を示す確率密度関数に基づく測定データの確率と該確率の対数との積の総和に基づいて、微視的エントロピーを計算する
ことを特徴とする検出装置。 - 請求項5に記載の検出装置であって、
前記微視的計算手段は、
因子項目毎に、以前の摂動に基づいて決定される閾値に対する変化の大小により測定データを2値化し、
2値化した測定データが多変量正規分布に従うとして確率密度関数を計算し、
計算した確率密度関数を重積分した遷移確率に基づいて定常分布となる前記測定データの確率を計算する
ことを特徴とする検出装置。 - 請求項1乃至請求項6のいずれかに記載の検出装置であって、
前記各因子項目のそれぞれの測定データが、有意性をもって経時的に変化しているか否かを検定する差次検定手段を更に備え、
前記選出手段は、経時的変化に有意性があると検定された因子項目を選出する
ことを特徴とする検出装置。 - 請求項1乃至請求項7のいずれかに記載の検出装置であって、
前記因子項目は、遺伝子に関する測定項目、タンパク質に関する測定項目又は代謝物に関する測定項目である
ことを特徴とする検出装置。 - 生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置を用いた検出方法であって、
前記検出装置は、
前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、
前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップと
を実行することを特徴とする検出方法。 - コンピュータに、生体に関する測定により得られた複数の因子項目の測定データに基づいて、測定対象である生体の状態遷移の予兆の検出を支援させる検出プログラムであって、
コンピュータに、
前記各因子項目の測定データの時系列変化が所定の基準以上である因子項目を選出する選出ステップと、
前記選出手段にて選出した因子項目の相関関係に基づき求まる各因子項目間の動的な結合関係を示すネットワークにおいて、因子項目毎に隣接する他の因子項目との間の統計力学的な微視的エントロピーを計算する微視的計算ステップと、
前記微視的計算手段にて計算した微視的エントロピーの減少の程度が所定の検出基準を超える場合に、状態遷移の予兆として検出する検出ステップと
を実行させることを特徴とする検出プログラム。
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