KR20230172386A - 바이오마커를 분석하는 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
일 측면에 따른 컴퓨팅 장치는, 적어도 하나의 메모리; 및 적어도 하나의 프로세서;를 포함하고, 상기 프로세서는, 소정의 약제(drug)에 대하여 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 상기 약제와 후보 바이오마커(biomarker)들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나를 획득하고, 상기 획득된 정보에 기초하여 상기 약제에 대한 반응성(responsitivity)과 관련된 기준을 설정하고, 상기 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성한다.
Description
본 개시는, 임상 시험을 위한 바이오마커를 분석하는 방법 및 장치에 관한다.
동반 진단(Companion Diagnostics, CDx)은 약제를 이용하여 환자를 치료 또는 처치하기 위해 시행하는 진단 방법 또는 검사로서, 임상 시험의 과정에서 신약(즉, 새롭게 개발된 약제)과 함께 공동 개발되는 것이 일반적이다. 신약의 개발을 위하여 임상 시험이 진행될 때, 임상 시험의 성공률을 높이기 위해서는 적절한 피검자를 선별하여 임상 시험에 참여하도록 하는 것이 중요하다. 이를 위해, 바이오마커(biomarker)를 통해 임상 시험에 참여할 피검자들을 선별하는 방법이 이용될 수 있다.
바이오마커를 분석하는 방법 및 장치를 제공하는 데 있다. 또한, 상기 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체를 제공하는 데 있다. 해결하려는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.
일 측면에 따른 컴퓨팅 장치는, 적어도 하나의 메모리; 및 적어도 하나의 프로세서;를 포함하고, 상기 프로세서는, 소정의 약제(drug)에 대하여 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 상기 약제와 후보 바이오마커(biomarker)들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나를 획득하고, 상기 획득된 정보에 기초하여 상기 약제에 대한 반응성(responsitivity)과 관련된 기준을 설정하고, 상기 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성한다.
다른 측면에 따른 바이오마커를 분석하는 방법은, 소정의 약제(drug)에 대하여 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 상기 약제와 후보 바이오마커(biomarker)들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나를 획득하는 단계; 상기 획득된 정보에 기초하여 상기 약제에 대한 반응성(responsitivity)과 관련된 기준을 설정하는 단계; 및 상기 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성하는 단계;를 포함한다.
또 다른 측면에 따른 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체는 상술한 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 기록매체를 포함한다.
도 1은 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 시스템의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 일 실시예에 따른 기계 학습을 이용하여 바이오마커를 분석하는 시스템 및 네트워크의 일 예를 설명하기 위한 블록도이다.
도 3a는 일 실시예에 따른 사용자 단말의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 3b는 일 실시예에 따른 서버의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 4는 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 5는 일 실시예에 따른 제1 정보의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 일 실시예에 따른 제2 정보의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 8은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 10은 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 또 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 11은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 12는 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 13은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 또 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 14는 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 또 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 일 실시예에 따른 기계 학습을 이용하여 바이오마커를 분석하는 시스템 및 네트워크의 일 예를 설명하기 위한 블록도이다.
도 3a는 일 실시예에 따른 사용자 단말의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 3b는 일 실시예에 따른 서버의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 4는 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 5는 일 실시예에 따른 제1 정보의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 일 실시예에 따른 제2 정보의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 8은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 10은 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 또 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 11은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 12는 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 13은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 또 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 14는 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 또 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
실시 예들에서 사용되는 용어는 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 명세서에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 명세서의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
명세서 전체에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다. 또한, 명세서에 기재된 "~ 유닛", "~ 모듈" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어 또는 소프트웨어로 구현되거나 하드웨어와 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.
또한, 명세서에서 사용되는 "제 1" 또는 "제 2" 등과 같이 서수를 포함하는 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용할 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 따르면, "병리 슬라이드 이미지"는, 인체에서 떼어낸 조직 등에 대해 일련의 화학적 처리과정을 거쳐 고정 및 염색된 병리 슬라이드를 촬영한 이미지를 지칭할 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지는 전체 슬라이드에 대한 고 해상도의 이미지를 포함하는 전체 슬라이드 이미지(Whole Slide Image, WSI)를 지칭할 수 있고, 전체 슬라이드 이미지의 일부, 예를 들어 하나 이상의 패치를 지칭할 수도 있다. 예를 들어, 병리 슬라이드 이미지는 스캔 장치(예: 디지털 스캐너 등)를 통해 촬영되거나 스캔된 디지털 이미지를 지칭할 수 있으며, 인체 내의 특정 단백질, 세포(cell), 조직(tissue) 및/또는 구조(structure)에 대한 정보를 포함할 수 있다. 또한, 병리 이미지는 하나 이상의 패치를 포함할 수 있으며, 하나 이상의 패치에는 어노테이션 작업을 통해 조직학적 정보가 적용(예: 태깅)될 수 있다.
일 실시예에 따르면, "의학적 정보"란, 의료 영상으로부터 추출할 수 있는 의학적으로 의미 있는 임의의 정보를 지칭할 수 있는데, 예를 들어, 의료 영상 내의 종양 세포의 영역, 위치, 크기, 암의 진단 정보, 피검자의 암의 발병 가능성과 연관된 정보, 및/또는 암 치료와 연관된 의학적 결론 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 의학적 정보는 의료 영상에서 얻을 수 있는 정량화된 수치뿐만 아니라 수치를 시각화한 정보, 수치에 따른 예측 정보, 이미지 정보, 통계학적 정보 등을 포함할 수 있다. 이렇게 생성된 의학적 정보는 사용자 단말에 제공되거나 디스플레이 장치에 출력 또는 전달되어, 표시될 수 있다.
아래에서는 첨부한 도면을 참고하여 실시 예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 실시 예는 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 예에 한정되지 않는다.
도 1은 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 시스템의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 1을 참조하면, 시스템(1)은 사용자 단말(10) 및 서버(20)를 포함한다. 예를 들어, 사용자 단말(10)과 서버(20)는 유선 또는 무선 통신 방식으로 연결되어 상호 간에 데이터(예를 들어, 영상 데이터 등)를 송수신할 수 있다.
설명의 편의를 위하여, 도 1에는 시스템(1)에 사용자 단말(10) 및 서버(20)가 포함되는 것으로 도시하였으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 시스템(1)에는 다른 외부 디바이스(미도시)가 포함될 수 있으며, 이하에서 설명될 사용자 단말(10) 및 서버(20)의 동작이 단일 디바이스(예를 들어, 사용자 단말(10) 또는 서버(20)) 또는 보다 많은 디바이스들에 의하여 구현될 수도 있다.
사용자 단말(10)은 디스플레이 장치 및 사용자 입력을 수신하는 장치(예를 들어, 키보드, 마우스 등)를 구비하고, 메모리와 프로세서를 포함하는 컴퓨팅 장치일 수 있다. 예를 들어, 사용자 단말(10)은 노트북(notebook) PC, 데스크탑(desktop) PC, 랩탑(laptop), 테블릿 컴퓨터(tablet computer), 스마트 폰 등이 해당될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
서버(20)는, 사용자 단말(10)을 포함하는 외부 디바이스(미도시)와 통신하는 장치일 수 있다. 일 예로서, 서버(20)는 병리 슬라이드 이미지, 병리 슬라이드 이미지에 대응하는 비트맵 이미지, 병리 슬라이드 이미지의 분석에 의하여 생성된 정보(예를 들어, 병리 슬라이드 이미지에 표현된 적어도 하나의 조직(tissue) 및 세포(cell)에 대한 정보, 바이오마커 발현(expression) 정보 등을 포함함), 임상 시험에 관한 정보(임상 시험의 결과 정보를 포함함), 복수의 바이오마커들에 관한 정보, 복수의 약제들의 기전에 관한 정보를 포함하여 다양한 데이터를 저장하는 장치일 수 있다. 또는, 서버(20)는 메모리와 프로세서를 포함하고, 자체적인 연산 능력을 갖춘 컴퓨팅 장치일 수 있다. 서버(20)가 컴퓨팅 장치인 경우, 서버(20)는 도 1 내지 도 14를 참조하여 후술할 사용자 단말(10)의 동작들 중 적어도 일부를 수행할 수 있다. 예를 들어, 서버(20)는 클라우드(cloud) 서버일 수도 있으나, 이에 한정되지 않는다.
사용자 단말(10)은 병리 슬라이드 이미지 및/또는 병리 슬라이드의 분석을 통하여 생성된 정보를 나타내는 이미지를 출력한다. 일 예로서, 이미지에는 병리 슬라이드 이미지에 표현된 적어도 하나의 조직 및 세포에 대한 다양한 정보가 표현될 수 있다. 또한, 이미지에는 바이오마커의 발현 정보가 표현될 수 있다. 다른 예로서, 이미지는 임상 시험과 관련된 정보를 포함하는 레포트일 수 있다. 예를 들어, 레포트에는 임상 시험의 대상인 피검자에 대한 정보 및/또는 임상 시험의 설계에 이용될 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보가 포함될 수 있다. 사용자 단말(10)에 출력될 수 있는 레포트에 대한 예는 도 4 내지 도 14를 참조하여 후술한다.
병리 슬라이드 이미지는 인체 내에서 떼어낸 조직 등을 현미경으로 관찰하기 위하여 일련의 화학적 처리 과정을 거쳐 고정 및 염색된 병리 슬라이드를 촬영한 이미지를 지칭할 수 있다. 일 예로서, 병리 슬라이드 이미지는 전체 슬라이드에 대한 고해상도의 이미지를 포함하는 전체 슬라이드 이미지(whole slide image)를 지칭할 수 있다. 다른 예로서, 병리 슬라이드 이미지는 이러한 고해상도의 전체 슬라이드 이미지의 일부를 지칭할 수 있다.
병리 슬라이드 이미지는, 대상체의 염색된 티슈 샘플로부터 획득될 수 있다. 예를 들어, 티슈 샘플은, 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin), 삼색소(trichrome), 과요오드산 쉬프(periodic acid schiff), 자동 방사선 촬영(autoradiogrphy), 효소 조직 화학(enzyme histochemistry), 면역형광(immuno-fluorescence), 및 면역조직화학(immunohistochemistry) 등 다양한 염색 방식으로 염색될 수 있다. 염색된 티슈 샘플은 조직학 및 생검 평가에 이용됨으로써, 질병 상태를 이해하기 위해 분자 프로필 분석으로 넘어갈지 여부를 판단할 근거가 될 수 있다.
병리 슬라이드 이미지는 전체 슬라이드 이미지에서 패치 단위로 분할된 패치 영역을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 패치는 일정한 영역의 크기를 가질 수 있다. 또는, 패치는 전체 슬라이드 내의 포함된 객체의 각각을 포함하는 영역을 지칭할 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지는 현미경을 이용하여 촬영된 디지털 이미지를 지칭할 수 있으며, 인체 내의 세포(cell), 조직(tissue) 및/또는 구조(structure)에 대한 정보를 포함할 수 있다.
한편, 임상 시험이란, 신약, 의료기기, 새로운 시술 또는 수술법 등의 안전성과 효과를 증명할 목적으로 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구를 의미한다. 임상시험은 보통 4단계로 구분하는데, 일상(phase1) 시험은 새로운 치료의 가장 적합한 방법 및 용량을 확인하는 과정이며, 이상(phase2) 시험은 유효성과 안전성을 증명하기 위한 단계이고, 삼상(phase3) 시험은 새로운 치료의 유효성을 어느 정도 확립한 후 기존 치료와 비교하는 과정이며, 마지막 사상(phase4) 시험은 시판 후 삼상 시험에서는 확인되지 않았던 안전성 및 장기적 부작용 등을 검토하고, 추가 연구를 시행하는 과정이다. 같은 상(phase)의 임상 시험 내에서도 여러 단계에 걸쳐 시험들이나 연구들이 수행될 수 있다.
약제에 대한 임상 시험은 수 회에 걸쳐서 진행되며, 생존 데이터(survival data)에 기초하여 임상 시험에 참여한 피검자들 중 반응자(responder) 또는 비반응자(non-responder)를 선별하는 것이 중요하다. 예를 들어, 생존 데이터는 피검자의 투약 반응성, 피검자의 실제 생존 시간, 피검자의 암 조직의 크기 변화 등을 포함하며, 생존 데이터는 병리 슬라이드 이미지의 분석으로 획득될 수 있다.
일 실시예에 따른 시스템(1)은 임상 시험의 단계에 따라 기계 학습 기반의 분석을 통해 적합한 피검자들을 선택할 수 있다. 예를 들어, 시스템(1)은 피검자들을 선택하는 기준으로서 약제에 대한 반응성(responsitivity)과 관련된 기준을 설정할 수 있다. 이 때, 시스템(1)은 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 약제와 후보 바이오마커들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나에 기초하여 상술한 기준을 설정할 수 있다. 그리고, 시스템(1)은 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성할 수 있다.
본 개시에서 1차 임상 시험 및 2차 임상 시험은, 시계열 상 앞 뒤로 수행되는 시험이나 연구를 설명하기 위해 이용되는 용어이며, 하나의 임상 시험을 다른 임상 시험과 구별하는 목적으로 사용될 수 있다. 본 개시에서 1차 임상 시험 및 2차 임상 시험은, 동일한 상(phase)의 임상 시험이거나, 서로 다른 상(phase)의 임상 시험일 수 있다.
구체적으로, 1차 임상 시험이 완료된 후, 시스템(1)은 1차 임상 시험 중에 획득된 다양한 정보(예를 들어, 조직(tissue), 이미지 등) 및 약제에 대한 반응 및 치료 결과들을 데이터 셋으로 활용할 수 있다. 시스템(1)은 1차 임상 시험에 참여한 피검자의 병리 슬라이드 이미지로부터 생물학적 특징(biological feature)을 검출할 수 있고, 생물학적 특징을 이용하여 데이터 셋을 분석할 수 있다. 예를 들어 시스템(1)은 병리 슬라이드 이미지로부터 의학적 정보를 도출하는 머신러닝 모델을 이용하여 데이터 셋을 분석할 수 있다. 분석된 데이터는 다양한 형태로 표현되거나 정량화 될 수 있으며, 이를 통해 피검자의 치료 결과와의 연관 분석이 진행된다. 즉, 시스템(1)은 데이터 셋을 기반으로 약제의 반응성을 예측할 수 있는 특징을 확인하며, 확인된 특징에 기초하여 2차 임상시험을 위한 환자군(또는 피검자군)을 구성하기 위하여, 적어도 한 명의 피검자를 선별할 수 있다.
다시 말해, 시스템(1)이 1차 임상 시험의 결과를 바탕으로 설정된 기준으로 2차 임상 시험의 설계에 도움이 될 정보를 생성하므로, 임상 시험의 성공률의 향상 뿐 만 아니라 동반 진단의 승인도 함께 도모될 수 있다.
한편, 설명의 편의를 위하여, 명세서의 전반에 걸쳐, 사용자 단말(10)이 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 약제와 후보 바이오마커들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보에 기초하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하고, 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성하는 것으로 설명하였으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 사용자 단말(10)에 의하여 수행되는 동작들의 적어도 일부는 서버(20)에 의하여 수행될 수도 있다.
다시 말해, 도 1 내지 도 14를 참조하여 설명되는 사용자 단말(10)의 동작들 중 적어도 일부는 서버(20)에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 서버(20)는 사용자 단말(10)을 포함하는 외부 디바이스로부터 제1 정보 및 제2 정보를 획득할 수 있다. 그리고, 서버(20)는 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하고, 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성할 수 있다. 그리고, 서버(20)는 생성된 정보 및/또는 생성된 정보를 바탕으로 만들어진 레포트를 사용자 단말(10)에 전송할 수 있다. 다만, 서버(20)의 동작은 상술한 바에 한정되지 않는다.
도 2는 일 실시예에 따른 기계 학습을 이용하여 바이오마커를 분석하는 시스템 및 네트워크의 일 예를 설명하기 위한 블록도이다.
도 2를 참조하면, 시스템(2)은 사용자 단말(11, 12), 스캐너(50), 이미지 관리 시스템(61), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및 서버(70)를 포함한다. 또한, 시스템(2)에 포함된 구성요소들(11, 12, 50, 61, 62, 63, 70)은 네트워크(80)를 통하여 서로 연결될 수 있다.000 예를 들어, 네트워크(80)는 유선 또는 무선 통신 방식으로 구성요소들(11, 12, 50, 61, 62, 63, 70)이 서로 연결될 수 있는 네트워크일 수 있다. 예를 들어, 도 2에 도시된 시스템(2)은 병원, 연구실, 실험실들 등에 있는 서버들, 및/또는 의사 또는 연구원들의 사용자 단말에 접속될 수 있는 네트워크를 포함할 수 있다.
본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 도 3a 내지 도 14를 참조하여 후술할 방법은 사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70)에서 수행될 수 있다.
스캐너(50)는 피검자(90)의 조직 샘플을 이용하여 생성된 조직 샘플 슬라이드로부터 디지털화된 이미지를 획득할 수 있다. 예를 들어, 스캐너(50), 사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70)는 각각 하나 이상의 컴퓨터, 서버, 및/또는 모바일 디바이스를 통해 인터넷과 같은 네트워크(80)에 접속되거나, 하나 이상의 컴퓨터, 및/또는 모바일 디바이스를 통해 사용자(30) 및/또는 피검자(90)와 통신할 수 있다.
사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70)는 하나 이상의 피검자(90)의 조직 샘플, 조직 샘플 슬라이드, 조직 샘플 슬라이드의 디지털화된 이미지들, 또는 이들의 임의의 조합을 생성하거나, 그렇지 않은 경우 다른 장치로부터 획득할 수 있다. 또한, 사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62), 실험실 정보 관리 시스템(63)은 피검자(90)의 연령, 병력, 암 치료 이력, 가족 이력, 과거 생검 기록 또는 피검자(90)의 질병 정보 등과 같은 피검자 특정 정보의 임의의 조합을 획득할 수 있다.
스캐너(50), 사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70)는 네트워크(80)를 통해 디지털화된 슬라이드 이미지들 및/또는 피검자 특정 정보를 AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62)에 송신할 수 있다. AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62)은 스캐너(50), 사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70) 중 적어도 하나로부터 수신된 이미지들 및 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 저장 디바이스(미도시)를 포함할 수 있다. 또한, AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62)은 수신된 이미지들 및 데이터를 처리하도록 훈련된 머신러닝 모델을 저장하는 머신러닝 모델 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들어, AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62)은 피검자(90)의 병리 슬라이드 이미지로부터 적어도 하나의 세포에 관한 정보, 적어도 하나의 영역에 관한 정보, 바이오마커와 관련된 정보, 의학적 진단 정보 및/또는 의학적 치료 정보 중 적어도 하나를 예측하기 위하여 학습되고 훈련된 머신러닝 모델을 포함할 수 있다.
스캐너(50), 사용자 단말(11, 12), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70)는 네트워크(80)를 통해 디지털화된 슬라이드 이미지, 피검자 특정 정보 및/또는 디지털화된 슬라이드 이미지를 분석한 결과를 이미지 관리 시스템(61)에 송신할 수 있다. 이미지 관리 시스템(61)은 수신된 이미지를 저장하기 위한 저장소 및 분석 결과를 저장하기 위한 저장소를 포함할 수 있다.
또한, 본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 피검자(90)의 슬라이드 이미지로부터 적어도 하나의 세포에 관한 정보, 적어도 하나의 영역에 관한 정보, 바이오마커와 관련된 정보, 의학적 진단 정보 및/또는 의학적 치료 정보 중 적어도 하나를 예측하기 위하여 학습되고 훈련된 머신러닝 모델은 사용자 단말(11, 12) 및/또는 이미지 관리 시스템(61)에 저장되어 동작할 수 있다.
본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 병리 슬라이드 이미지의 분석 방법, 피검자 정보의 처리 방법, 피검자군의 선별 방법, 임상 시험의 설계 방법, 바이오마커 발현 정보의 생성 방법, 및/또는 특정 바이오마커에 대한 기준값의 설정 방법은 AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62)뿐만 아니라, 사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70)에서 수행될 수 있다.
도 3a는 일 실시예에 따른 사용자 단말의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 3a를 참조하면, 사용자 단말(100)은 프로세서(110), 메모리(120), 입출력 인터페이스(130) 및 통신 모듈(140)을 포함한다. 설명의 편의를 위하여, 도 3a에는 본 발명과 관련된 구성요소들만이 도시되어 있다. 따라서, 도 3a에 도시된 구성요소들 외에 다른 범용적인 구성요소들이 사용자 단말(100)에 더 포함될 수 있다. 또한, 도 3a에 도시된 프로세서(110), 메모리(120), 입출력 인터페이스(130) 및 통신 모듈(140)은 독립된 장치로 구현될 수도 있음은 본 발명과 관련된 기술 분야에서의 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
또한, 사용자 단말(100)의 동작은 도 2의 사용자 단말(11, 12), 이미지 관리 시스템(61), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(62), 실험실 정보 관리 시스템(63) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(70)에서 수행될 수 있다.
프로세서(110)는 기본적인 산술, 로직 및 입출력 연산을 수행함으로써, 컴퓨터 프로그램의 명령을 처리할 수 있다. 여기에서, 명령은 메모리(120) 또는 외부 장치(예를 들어, 서버(20) 등)로부터 제공될 수 있다. 또한, 프로세서(110)는 사용자 단말(100)에 포함된 다른 구성요소들의 동작을 전반적으로 제어할 수 있다.
프로세서(110)는 소정의 약제에 대하여 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 약제와 후보 바이오마커들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나를 획득한다. 그리고, 프로세서(110)는 획득된 정보에 기초하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정한다. 그리고, 프로세서(110)는 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성한다.
예를 들어, 제1 정보 및/또는 제2 정보는 메모리(120) 또는 외부 디바이스로부터 획득될 수 있다. 이 때, 외부 디바이스는 도 2에 도시된 시스템(2)에 포함된 적어도 하나의 디바이스 일 수 있다.
제1 정보는 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각의 병리 슬라이드 이미지를 포함할 수 있다. 또한, 제2 정보에 포함된 연관성은 약제의 기전(mechanism)과 관련된 적어도 하나의 유전체의 암세포에서의 발현량, 후보 바이오마커들의 발현 위치와 약제가 작용하는 위치의 관계 및 암세포에 관련된 유전체 의존성(oncogenic addiction) 중 적어도 하나에 의하여 결정될 수 있다.
또한, 프로세서(110)는 후보 바이오마커들 중 적어도 하나의 바이오마커 및 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프(cut-off) 값 중 적어도 하나를 결정할 수 있다. 여기에서, 결정된 사항(즉, 적어도 하나의 바이오마커 또는 컷-오프 값)은 1차 임상 시험의 피검자들 중 약제에 대한 반응자(responder) 및 비반응자(non-responder)를 구분하는 기준으로 활용될 수 있다.
또한, 2차 임상 시험과 관련된 정보는 2차 임상 시험의 대상인 적어도 하나의 피검자에 대한 정보 및 2차 임상 시험의 설계에 이용될 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 여기에서, 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보는, 적어도 하나의 바이오마커의 식별자, 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프 값, 적어도 하나의 바이오마커의 약제에 대한 반응과 관련된 예측력 정보, 적어도 하나의 바이오마커가 소정의 기준으로 정렬된 리스트 및 적어도 하나의 바이오마커와 상기 1차 임상 시험의 결과 사이의 관계 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
여기에서, 식별자에는 바이오마커를 특정할 수 있는 다양한 정보가 포함될 수 있다. 예를 들어, 식별자는 명칭, 기호, 연번 등 바이오마커를 특정할 수 있는 문자, 숫자, 기타 표식이라면 제한없이 해당될 수 있다.
또한, 프로세서(110)는 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각에 대하여 약제의 투여 이전을 나타내는 병리 슬라이드 이미지 및 약제의 투여 이후를 나타내는 병리 슬라이드 이미지를 획득할 수 있다. 그리고, 프로세서(110)는 획득된 병리 슬라이드 이미지들의 변화를 더 고려하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정할 수 있다.
또한, 프로세서(110)는 2차 임상 시험과 관련된 정보를 포함하는 레포트를 출력할 수 있다.
프로세서(110)는 다수의 논리 게이트들의 어레이로 구현될 수도 있고, 범용적인 마이크로 프로세서와 이 마이크로 프로세서에서 실행될 수 있는 프로그램이 저장된 메모리의 조합으로 구현될 수도 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 범용 프로세서, 중앙 처리 장치(CPU), 마이크로프로세서, 디지털 신호 프로세서(DSP), 제어기, 마이크로제어기, 상태 머신 등을 포함할 수 한다. 일부 환경에서, 프로세서(110)는 주문형 반도체(ASIC), 프로그램 가능 로직 디바이스(PLD), 필드 프로그램 가능 게이트 어레이(FPGA) 등을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 디지털 신호 프로세서(DSP)와 마이크로프로세서의 조합, 복수의 마이크로프로세서들의 조합, 디지털 신호 프로세서(DSP) 코어와 결합된 하나 이상의 마이크로프로세서들의 조합, 또는 임의의 다른 그러한 구성들의 조합과 같은 처리 디바이스들의 조합을 지칭할 수도 있다.
메모리(120)는 비-일시적인 임의의 컴퓨터 판독 가능한 기록매체를 포함할 수 있다. 일 예로서, 메모리(120)는 RAM(random access memory), ROM(read only memory), 디스크 드라이브, SSD(solid state drive), 플래시 메모리(flash memory) 등과 같은 비소멸성 대용량 저장 장치(permanent mass storage device)를 포함할 수 있다. 다른 예로서, ROM, SSD, 플래시 메모리, 디스크 드라이브 등과 같은 비소멸성 대용량 저장 장치는 메모리와는 구분되는 별도의 영구 저장 장치일 수 있다. 또한, 메모리(120)에는 운영체제(OS)와 적어도 하나의 프로그램 코드(예를 들어, 도 4 내지 도 14를 참조하여 후술할 동작을 프로세서(110)가 수행하기 위한 코드)가 저장될 수 있다.
이러한 소프트웨어 구성요소들은 메모리(120)와는 별도의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체로부터 로딩될 수 있다. 이러한 별도의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체는 사용자 단말(100)에 직접 연결될 수 있는 기록 매체일 수 있고, 예를 들어, 플로피 드라이브, 디스크, 테이프, DVD/CD-ROM 드라이브, 메모리 카드 등의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체를 포함할 수 있다. 또는, 소프트웨어 구성요소들은 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체가 아닌 통신 모듈(140)을 통해 메모리(120)에 로딩될 수도 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 프로그램은 개발자들 또는 어플리케이션의 설치 파일을 배포하는 파일 배포 시스템이 통신 모듈(140)을 통해 제공하는 파일들에 의해 설치되는 컴퓨터 프로그램(예를 들어, 도 4 내지 도 14를 참조하여 후술할 동작을 프로세서(110)가 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 등)에 기반하여 메모리(120)에 로딩될 수 있다.
입출력 인터페이스(130)는 사용자 단말(100)과 연결되거나 사용자 단말(100)에 포함될 수 있는 입력 또는 출력을 위한 장치(예를 들어, 키보드, 마우스 등)와의 인터페이스를 위한 수단일 수 있다. 도 3a에서는 입출력 인터페이스(130)가 프로세서(110)와 별도로 구성된 요소로 도시되었으나, 이에 한정되지 않으며, 입출력 인터페이스(130)가 프로세서(110)에 포함되도록 구성될 수도 있다.
통신 모듈(140)은 네트워크를 통해 서버(20)와 사용자 단말(100)이 서로 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 또한, 통신 모듈(140)은 사용자 단말(100)이 다른 외부 디바이스와 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)의 제어에 따라 제공되는 제어 신호, 명령, 데이터 등이 통신 모듈(140)과 네트워크를 거쳐 서버(20) 및/또는 외부 디바이스로 전송될 수 있다.
한편, 도 3a에는 도시되지 않았으나, 사용자 단말(100)은 디스플레이 장치를 더 포함할 수 있다. 또는, 사용자 단말(100)은 독립적인 디스플레이 장치와 유선 또는 무선 통신 방식으로 연결되어 상호 간에 데이터를 송수신할 수 있다. 예를 들어, 디스플레이 장치를 통하여 병리 슬라이드 이미지, 병리 슬라이드 이미지의 분석 정보, 바이오마커 발현 정보, 바이오마커 분석 정보, 레포트 등이 사용자(30)에게 제공될 수 있다.
도 3b는 일 실시예에 따른 서버의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 3b를 참조하면, 서버(20)는 프로세서(210), 메모리(220) 및 통신 모듈(230)을 포함한다. 설명의 편의를 위하여, 도 3b에는 본 발명과 관련된 구성요소들만이 도시되어 있다. 따라서, 도 3b에 도시된 구성요소들 외에 다른 범용적인 구성요소들이 서버(200)에 더 포함될 수 있다. 또한, 도 3b에 도시된 프로세서(210), 메모리(220) 및 통신 모듈(230)은 독립된 장치로 구현될 수도 있음은 본 발명과 관련된 기술 분야에서의 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
프로세서(210)는, 메모리(220), 사용자 단말(10) 또는 외부 디바이스 중 적어도 하나로부터 제1 정보 및/또는 제2 정보를 획득할 수 있다. 프로세서(210)는 획득된 정보에 기초하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하거나, 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성할 수 있다. 또는, 프로세서(210)는 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각에 대하여 약제의 투여 이전 및 이후를 나타내는 병리 슬라이드 이미지를 획득하고, 병리 슬라이드 이미지들의 변화를 더 고려하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정할 수 있다. 또는, 프로세서(210)는 2차 임상 시험과 관련된 정보를 포함하는 레포트를 생성할 수 있다.
다시 말해, 도 3a를 참조하여 상술한 프로세서(110)의 동작 중 적어도 하나가 프로세서(210)에 의하여 수행될 수 있다. 이 경우, 사용자 단말(100)은 서버(200)로부터 전송된 정보를 디스플레이 장치를 통하여 출력할 수 있다.
한편, 프로세서(210)의 구현 예는 도 3a를 참조하여 상술한 프로세서(110)의 구현 예와 동일하므로, 구체적인 설명은 생략한다.
메모리(220)에는 병리 슬라이드 이미지, 프로세서(210)의 동작에 따라 생성된 데이터 등 다양한 데이터가 저장될 수 있다. 또한, 메모리(220)에는 운영체제(OS)와 적어도 하나의 프로그램(예를 들어, 프로세서(210)가 동작하는데 필요한 프로그램 등)이 저장될 수 있다.
한편, 메모리(220)의 구현 예는 도 3a를 참조하여 상술한 메모리(120)의 구현 예와 동일하므로, 구체적인 설명은 생략한다.
통신 모듈(230)은 네트워크를 통해 서버(200)와 사용자 단말(100)이 서로 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 또한, 통신 모듈(230)은 서버(200)가 다른 외부 디바이스와 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(210)의 제어에 따라 제공되는 제어 신호, 명령, 데이터 등이 통신 모듈(230)과 네트워크를 거쳐 사용자 단말(100) 및/또는 외부 디바이스로 전송될 수 있다.
도 4는 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 4를 참조하면, 바이오마커를 분석하는 방법은 도 1 내지 3a에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에서 시계열적으로 처리되는 단계들로 구성된다. 따라서, 이하에서 생략된 내용이라고 하더라도 도 1 내지 도 3a에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에 관하여 이상에서 기술된 내용은 도 4의 바이오마커를 분석하는 방법에도 적용될 수 있다.
또한, 도 1 내지 도 3b를 참조하여 상술한 바와 같이, 도 4에 도시된 흐름도의 단계들 중 적어도 하나는 서버(20, 200) 또는 프로세서(210)에서 처리될 수 있다.
410 단계에서, 프로세서(110)는 소정의 약제에 대하여 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 약제와 후보 바이오마커들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나를 획득한다.
약제에 대한 1차 임상 시험이 완료된 후, 프로세서(110)는 제1 정보 및 제2 정보 중 적어도 하나를 획득할 수 있다. 예를 들어, 제1 정보는 1차 임상 시험의 결과를 포함하는 데이터 셋일 수 있고, 데이터 셋에는 피검자들의 생존 데이터 및/또는 피검자들의 병리 슬라이드 이미지가 포함될 수 있다. 여기에서, 생존 데이터는 병리 슬라이드 이미지의 분석에 의해 획득되거나, 1차 임상 시험 이후에 피검자들이 실제로 생존한 시간을 측정하여 획득되거나, 약제 투여 전후의 암 조직의 크기 변화를 분석하여 획득되거나, 침습적 또는 비침습적 방법에 의해 피검자의 약제 투여에 대한 반응성을 분석하여 획득될 수 있다. 예를 들어, 제2 정보에 포함된 연관성은 약제의 기전과 관련된 적어도 하나의 유전체의 암세포에서의 발현량, 후보 바이오마커들의 발현 위치와 약제가 작용하는 위치 사이의 관계 및 암세포에 관련된 유전체 의존성 중 적어도 하나에 의하여 결정될 수 있다.
예를 들어, 프로세서(110)는 제1 정보 및/또는 제 2 정보를 메모리(120) 또는 외부 디바이스로부터 수신할 수도 있고, 프로세서(110)가 제1 정보 및/또는 제2 정보를 생성할 수도 있다.
이하, 도 5 및 도 6을 참조하여, 제1 정보 및 제2 정보에 대한 예를 설명한다.
도 5는 일 실시예에 따른 제1 정보의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
제1 정보(530)는 1차 임상 시험의 결과를 나타내는 데이터 셋 및/또는 피검자들의 병리 슬라이드 이미지를 포함한다. 예를 들어, 1차 임상 시험의 결과는 피검자의 생존 데이터로서 도출될 수 있고, 생존 데이터에는 약제 투여에 대한 반응성, 약제 투여 이후의 생존 시간, 약제 투여 전후의 암 조직의 크기 변화 등이 포함될 수 있다. 따라서, 생존 데이터에 의하여 약제에 대한 반응자와 비반응자가 구별될 수 있다.
한편, 제1 정보(530)는 피검자의 병리 슬라이드 이미지(510)의 분석을 통하여 생성될 수도 있다. 예를 들어, 병리 슬라이드 이미지(510)는 기 학습된 머신러닝 모델(520)을 통하여 분석될 수 있다.
예를 들어, 머신러닝 모델(520)는 약제의 기전에 기반하여 특정 모폴로지(morphology)를 검출하도록 학습된 모델일 수 있다. 예를 들어, PD-L1 inhibitor의 기전에 부합되는 모폴로지가 면역 세포라고 가정하면, 머신러닝 모델(520)은 병리 슬라이드 이미지(510)를 분석하여 PD-L1 inhibitor의 투여에 따른 면역 세포의 반응성을 검출할 수 있다.
또한, 머신러닝 모델(520)은 1차 임상 시험의 결과를 나타내는 데이터 셋을 기반으로 소정의 수치를 출력할 수 있고, 연산되어 출력된 수치도 제1 정보(530)에 포함될 수 있다. 상술한 예에서, 머신러닝 모델(520)은 1차 임상 시험의 결과를 나타내는 데이터 셋을 이용하여 면역 세포와 관련된 특정 값(예를 들어, inflamed score 등)을 출력할 수 있다.
도 6은 일 실시예에 따른 제2 정보의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 6을 참조하면, 제2 정보(630)는 약제의 기전에 대한 정보(610) 및 복수의 후보 바이오마커들의 정보(620)에 기반하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 후보 바이오마커와 약제의 기전 사이의 연관성을 확인하고, 이에 기초하여 후보 바이오마커에 우선 순위를 부여할 수 있다.
바이오마커는 혈액, 또는 조직 등에서 발견되는 생물학적 요소를 의미하며, 예를 들어 유전체, 단백질, 분자 등을 포함할 수 있다. 바이오마커는 정상 프로세스 또는 비정상 프로세스를 나타내는 사인(sign) 또는 질병 또는 상태(condition)를 나타내는 사인의 역할을 수행할 수 있다.
구체적으로, 제2 정보(630)에 포함되는 약제와 후보 바이오마커의 연관성은 약제의 기전과 관련된 적어도 하나의 유전체의 암세포에서의 발현량, 후보 바이오마커들의 발현 위치와 약제가 작용하는 위치 사이의 관계 및 암세포에 관련된 유전체 의존성 중 적어도 하나에 의하여 결정될 수 있다.
먼저, 약제와 후보 바이오마커의 연관성이 약제의 기전과 관련된 적어도 하나의 유전체의 암세포에서의 발현 양으로부터 결정되는 예들은 다음과 같다.
일 예로서, 암 유전자 지도(The Cancer Genome Atlas; TCGA)에 기초하여 특정 약제와 연관성이 있을 것으로 예상되는 유전체의 발현 양이 식별될 수 있다. 예를 들어, 약제가 PD-1 inhibitor라고 가정하면, Cytolytic score, IFNG score 등이 해당 약제와 연관성이 있을 것으로 예상되는 유전체의 발현양으로서 식별될 수 있다. 이 때, 해당 약제와 연관성이 있을 것으로 예상되는 유전체의 발현 양은 병리 슬라이드 이미지로부터 추출된 생물학적 특징들로부터 예측될 수 있다. 따라서, 프로세서(110)는 후보 바이오마커들 중에서 발현 양이 높은 적어도 하나의 유전체를 약제와 연관성이 높은 바이오마커로서 결정할 수 있다.
다른 예로서, 암 환자들의 유전 정보의 분석 결과에 기초하여, 전체 환자 중에서 유전체의 증폭(amplification)이 나타나는 환자 군이 임계값(예를 들어, 5%) 이상인 유전체들이 후보군으로 선정될 수 있다. 후보군 내의 유전체들 중에서, 암 세포에서의 발현량이 정상 세포에 비해 유의미하게 높아서(예를 들어, false discovery rate < 1%) 약제와 연관성이 있을 확률이 높아질 수 있는 유전체들에 높은 우선 순위가 부여될 수 있다. 그리고, 암세포에서 해당 유전체의 증폭이 나타나는 피검자의 샘플(sample)과 해당 유전체가 야생형(wild type)인 피검자의 샘플 사이에 유의미하게 발현량의 차이(예를 들어, false discovery rate < 1%)가 있는 적어도 하나의 유전체(A)에 높은 우선 순위가 부여될 수 있다.그리고, 유전체(A)가 암세포에서 발현되는 양(B)을 병리 슬라이드 이미지에서 추출된 생물학적 특징들로부터 예측한 겨로가에 기초하여, 병리 슬라이드 이미지에서 추출된 생물학적 특징들 중에 유전체(A)가 암세포에서 발현되는 양(B)을 가장 잘 예측하는 바이오마커에 높은 우선 순위가 부여될 수 있다. 예를 들어, ANO1 유전자가 암환자의 6.6%에서 증폭이 나타나고, 정상인과 비교하여 증폭이 나타난 암환자에서 2.00130154배 많이 발현된다고 가정하면, ANO1 유전자 자체가 타겟 바이오마커로서 결정되거나, 병리 슬라이드 이미지에서 추출되는 특징들 중에서 ANO1 유전체의 발현량을 가장 잘 예측하는 특징이 타겟 바이오마커로서 결정될 수 있다.
다음으로, 약제와 후보 바이오마커의 연관성이 후보 바이오마커들의 발현 위치와 약제가 작용하는 위치 사이의 관계로부터 결정되는 예는 다음과 같다. 예를 들어, ADC (Antibody Drug Conjugate) 약물의 기전과 관련하여서는, 발현 위치가 Plasma membrane인 유전체들에 높은 우선 순위가 부여될 수 있다.
다음으로, 약제와 후보 바이오마커의 연관성이 암세포에 관련된 유전체 의존성(예를 들어, 암세포가 생존, 성장 및 분화할 때 특정 유전체에 의존하는지 여부)으로부터 결정되는 예는 다음과 같다. 예를 들어, 특정 유전체가 작동하지 않도록 Knock-out 시켰을 때 암세포의 성장 및 분화를 저해하는 방향으로 영향을 미치는 특정 유전체들에 높은 우선 순위가 부여될 수 있다.
한편, 사용자(30)가 임의로 약제의 기전과 연관성이 높을 것으로 예상되는 유전체들에 높은 우선 순위를 부여할 수도 있다.
다시 도 4를 참조하면, 420 단계에서, 프로세서(110)는 획득된 정보에 기초하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정한다.
예를 들어, 프로세서(110)는 후보 바이오마커들 중 적어도 하나의 바이오마커 및 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프 값 중 적어도 하나를 결정할 수 있다. 다시 말해, 프로세서(110)는 하나의 바이오마커를 결정할 수도 있고, 하나의 바이오마커에 대한 복수의 컷-오프 값들을 결정할 수도 있고, 복수의 바이오마커들을 결정할 수도 있고, 복수의 바이오마커들의 컷-오프 값들을 결정할 수도 있다.
이 때, 결정된 요소(즉, 적어도 하나의 바이오마커 또는 컷-오프 값)는 1차 임상 시험의 피검자들 중 약제에 대한 반응자 및 비반응자를 구분하는 기준으로 활용될 수 있다.
예를 들어, 프로세서(110)는 제1 정보를 이용하여 상술한 기준을 설정할 수도 있고, 제1 정보 및 제2 정보를 모두 이용하여 상술한 기준을 설정할 수도 있다.
한편, 프로세서(110)가 결정하는 복수의 컷-오프 값들은 1차 임상 시험의 피검자들 중 약제에 대한 반응자 및 비반응자를 구분하는 기준에 필요한 정량적 정보를 의미할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)가 결정하는 복수의 컷-오프 값들은, 예를 들어 하나 이상의 결정된 바이오마커에 대한 임계 값 또는 임계 범위와 관련된 값을 의미할 수도 있다. 또 예를 들어, 프로세서(110)가 결정하는 복수의 컷-오프 값들은 약제에 대한 반응자 및 비반응자를 구분하기 위한 기준을 결정하기 위하여 복수의 바이오마커들과 관련된 수치에 가중 또는 적용될 계수(coefficient), 상수(constant) 정보일 수도 있다. 또 예를 들어, 컷-오프 값들은 복수의 바이오마커들의 조합에 기반하여 회귀분석 시 최적화되는 가중치(weight) 정보일 수도 있다.
이하, 도 7을 참조하여, 프로세서(110)가 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하는 예를 설명한다.
도 7은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 7을 참조하면, 프로세서(110)는, 도 6을 참조하여 상술한 과정 이후에, 대조군과 비교하여 피검자의 결과(outcome)가 가장 좋게 나오는(예를 들어, 생존 시간(survival time)의 차이가 가장 높게 나타는 경우, 병리 슬라이드 이미지로부터 추출된 생물학적 특징의 발현 양의 변화가 가장 많은 경우 등) 하나의 바이오마커(또는 복수의 바이오마커들의 조합) 또는 하나의 바이오마커(또는 복수의 바이오마커들의 조합)에 대한 적어도 하나의 컷-오프 값을 결정할 수 있다. 예를 들어, 피검자들 중에서 반응자를 추출하기 위한 기준으로서, 프로세서(110)는 상호 연관도(예를 들어, 발현 위치가 동일한 바이오마커, 동일한 염색약을 통해 식별 가능한 바이오마커 등)가 높은 바이오마커들을 조합하거나, 상호 연관도가 높지 않은 바이오마커들을 조합하여 이용할 수 있다.
710 단계에서, 프로세서(110)는 반응성과 관련된 기준으로 미리 결정된 적어도 하나의 바이오마커가 있는지 여부를 확인한다. 다시 말해, 프로세서(110)는 약제에 대한 반응성이 있다고 이미 알려진 적어도 하나의 바이오마커가 있는지 여부를 확인한다.
만약, 약제에 대한 반응성이 있다고 이미 알려진 바이오마커가 있는 경우, 프로세서(110)는 750 단계 내지 770 단계를 수행한다. 즉, 프로세서(110)는 이미 알려진 바이오마커에 대응하는 컷-오프 값을 결정한다.
만약, 약제에 대한 반응성이 있다고 이미 알려진 바이오마커가 없는 경우, 프로세서(110)는 720 단계 내지 740 단계를 수행한다. 즉, 프로세서(110)는 약제에 대한 반응성이 있는 바이오마커를 선별한다.
한편, 프로세서(110)는 740 단계의 수행 이후에 750 단계를 이어서 수행할 수도 있다. 다시 말해, 프로세서(110)는 약제에 대한 반응성이 있는 적어도 하나의 바이오마커를 선별한 이후에, 선별된 바이오마커에 대응하는 컷-오프 값을 결정할 수도 있다.
720 단계에서, 프로세서(110)는 병리 슬라이드 이미지로부터 후보 바이오마커들의 스코어(score) 및 생존 시간을 예측한다. 예를 들어, 프로세서(110)는 병리 슬라이드 이미지를 분석함으로써, 후보 바이오마커의 스코어(예를 들어, 후보 바이오마커의 발현 양) 및 피검자의 생존 시간을 예측할 수 있다.
730 단계에서, 프로세서(110)는 720 단계에서 예측된 정보 및 후보 바이오마커들과 약제 사이의 연관성에 기초하여 피검자의 생존 시간과 후보 바이오마커들 사이의 연관도를 분석한다. 예를 들어, 프로세서(110)는 후보 바이오마커의 스코어 및 생존 시간과 제2 정보를 함께 고려하여 피검자의 생존 시간과 후보 바이오마커 사이의 연관도가 어느 정도인지를 분석할 수 있다.
740 단계에서, 프로세서(110)는 730 단계에서 분석된 연관도에 기초하여 후보 바이오마커들 중에서 적어도 하나의 최적의 바이오마커를 결정한다. 다시 말해, 프로세서(110)는, 후보 바이오마커들 중에서, 피검자의 생존 시간에 유의미하게 영향을 미치는 적어도 하나의 바이오마커를 선택한다.
750 단계에서, 프로세서(110)는 병리 슬라이드 이미지로부터 소정의 바이오마커의 스코어 및 생존 시간을 예측한다. 다시 말해, 프로세서(110)는 약제에 대한 반응성이 있다고 이미 알려진 바이오마커에 대한 스코어 및 생존 시간을 병리 슬라이드 이미지를 이용하여 예측한다. 또는, 프로세서(110)는, 약제와의 연관성이 있다고 740 단계에서 결정된 바이오마커에 대한 스코어 및 생존 시간을 720 단계에서 미리 예측되어 저장된 데이터로부터 획득할 수 있다.
760 단계에서, 프로세서(110)는 750 단계에서 예측된 정보 및 후보 바이오마커들과 약제 사이의 연관성에 기초하여 바이오마커의 스코어에 따른 피검자의 생존 시간의 변화를 분석한다. 예를 들어, 프로세서(110)는 바이오마커의 스코어 및 생존 시간과 제2 정보를 함께 고려하여 피검자의 생존 시간과 바이오마커 사이의 관계를 분석할 수 있다.
770 단계에서, 프로세서(110)는 760 단계에서 분석된 결과에 기초하여, 바이오마커에 대한 적어도 하나의 최적의 컷-오프 값을 결정한다. 다시 말해, 프로세서(110)는, 피검자의 생존 시간에 유의미하게 영향을 미치는 것으로 판단된 적어도 하나의 컷-오프 값을 결정한다. 프로세서(110)는, 바이오마커의 스코어에 따라 피검자들을 나열하였을 때, 소정 값을 전후로 피검자들의 생존 시간에 유의미한 차이가 있는 경우, 소정 값을 컷-오프 값으로서 결정할 수 있다.
780 단계에서, 프로세서(110)는 740 단계에서 결정된 적어도 하나의 바이오마커 및/또는 770 단계에서 결정된 적어도 하나의 컷-오프 값을 출력한다.
다시 도 4를 참조하면, 430 단계에서, 프로세서(110)는 420 단계에서 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성한다.
예를 들어, 2차 임상 시험과 관련된 정보는, 2차 임상 시험의 대상인 적어도 하나의 피검자에 대한 정보 및 2차 임상 시험의 설계에 이용될 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
프로세서(110)는, 420 단계에서 설정된 기준에 기초하여 복수의 피검자들 중에서 2차 임상 시험에 참여할 적어도 한 명의 피검자를 선별할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 머신러닝 모델을 이용하여 복수의 피검자들로부터 획득된 병리 슬라이드 이미지들을 분석하고, 바이오마커와 관련된 값(예를 들어, TIL(tumor-infiltrating lymphocytes) 밀도 값 등)을 도출할 수 있다. 그리고, 프로세서(110)는 바이오마커와 관련된 값에 컷-오프 값(420 단계에서 결정된 컷-오프 값)을 적용함으로써, 복수의 피검자들 중에서 2차 임상 시험에 참여할 피검자를 선별할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 병리 슬라이드 이미지의 분석에 의하여 도출된 TIL 밀도가 컷-오프 값 이상인 환자들을 2차 임상 시험에 참여할 피검자로 선택할 수 있다.
실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법 및 장치는, 특정 약제에 반응하는 반응자 또는 비반응자를 예측함으로써, 임상 시험 단계에서 임상 시험의 성공률을 높일 수 있다.
이하, 도 8을 참조하여, 프로세서(110)가 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성하는 예를 설명한다.
도 8은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 8을 참조하면, 2차 임상 시험과 관련된 정보(810)는 피검자에 대한 정보(820) 및/또는 바이오마커와 관련된 정보(830)를 포함한다. 여기에서, 피검자 및 바이오마커는 2차 임상 시험을 설계하는데 이용될 수 있다.
피검자에 대한 정보(820)는 1차 임상 시험의 결과에 기초하여, 복수의 피검자들 중에서 선별된 적어도 하나의 피검자에 대한 정보를 포함할 수 있다. 이 때, 선별된 피검자는 2차 임상 시험에 참여할 피검자가 될 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 복수의 피검자들의 병리 슬라이드 이미지들을 분석하고, 420 단계를 참조하여 상술한 기준에 기초하여 복수의 피검자들 중에서 약제에 대한 반응성이 높을 것으로 예상되는 2차 임상시험 피검자들을 선별할 수 있다.
또한, 바이오마커와 관련된 정보(830)는 적어도 하나의 바이오마커의 식별자(831), 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프 값(832), 적어도 하나의 바이오마커의 약제에 대한 반응과 관련된 예측력 정보(즉, 피검자가 약제에 반응하는 지 여부를 적어도 하나의 바이오마커 및/또는 적어도 하나의 컷-오프 값을 통해 얼마나 정확하게 예측할 수 있는 지에 대한 정보)(833), 적어도 하나의 바이오마커가 소정의 기준으로 정렬된 리스트(834), 바이오마커와 1차 임상 시험의 결과 사이의 관계(835) 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 프로세서(110)는 도 7을 참조하여 상술한 바에 따라 식별자(831) 및 컷-오프 값(832)을 결정할 수 있다. 여기에서, 바이오마커 및/또는 컷-오프 값은 피검자들 중에서 약제에 대한 반응자를 구분하는 기준이 될 수 있음은 상술한 바와 같다. 예측력 정보(833)는, 적어도 하나의 바이오마커 및/또는 적어도 하나의 컷-오프 값을 통해 피검자가 약제에 반응하는지 여부를 예측할 수 있는 확률을 포함할 수 있다. 리스트(834)는 바이오마커들을 소정의 순서(예를 들어, 비용이 저렴한 순서, 사용자(30)의 선호 순서 등)로 정렬한 것을 포함할 수 있다. 관계(835)는 약제의 기전과 연관도가 낮다고 알려져 있었으나, 1차 임상 시험의 결과에 따라 유의미하다고 식별된 바이오마커에 대한 정보를 포함할 수 있다.
상술한 바에 따르면, 프로세서(110)는 1차 임상 시험의 결과 및/또는 병리 슬라이드 이미지의 분석 결과를 기반으로 복수의 피검자들 중에서 반응자와 비반응자를 구분하는 기준을 설정할 수 있다. 구체적으로, 프로세서(110)는 병리 슬라이드 분석을 통해 도출된 스코어와 실제의 치료 결과를 대응하여 생존 분석을 진행할 수 있고, 생존 분석의 결과에 따라 유의미한 바이오마커 및 컷-오프 값을 산출할 수 있다. 이에 따라, 복수의 피검자들 중에서 2차 임상 시험에 참여할 최적의 피검자가 선택될 수 있다.
도 9는 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 9를 참조하면, 바이오마커를 분석하는 방법은 도 1 내지 3a에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에서 시계열적으로 처리되는 단계들로 구성된다. 따라서, 이하에서 생략된 내용이라고 하더라도 도 1 내지 도 3a에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에 관하여 이상에서 기술된 내용은 도 9의 바이오마커를 분석하는 방법에도 적용될 수 있다.
도 9를 참조하면, 910 단계 및 940 단계는 410 단계 및 430 단계에 대응된다. 따라서, 이하에서는 910 단계 및 940 단계에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
920 단계에서, 프로세서(110)는 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각에 대하여 약제의 투여 이전에 채취된 조직의 병리 슬라이드 이미지 및 약제의 투여 이후에 채취된 조직의 병리 슬라이드 이미지를 획득한다.
930 단계에서, 프로세서(110)는 910 단계에서 획득된 정보 및 920 단계에서 획득된 이미지에 기초하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정한다.
프로세서(110)는 약제의 투여 이전 및 이후의 병리 슬라이드 이미지에 나타난 변화에 기초하여 약제에 대한 반응자를 식별할 수 있는 바이오마커 및/또는 컷-오프 값을 결정할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 약제의 투여 전후의 병리 슬라이드 이미지를 분석할 수 있다. 그리고, 프로세서(110)는 후보 바이오마커들 중에서 발현 양의 변화가 많거나, 예측된 생존 시간이 긴 피검자들을 가리키는 바이오마커를 의미 있는 바이오마커로 선택할 수 있다.
한편, 제2 정보에 의할 때 약제의 기전과 연관성이 낮다고 판단된 바이오마커인 경우에도, 프로세서(110)는 약제의 투여 전후에 발현 양의 변화가 많이 확인되는 바이오마커를 의미 있는 바이오마커로 선택될 수 있다.
도 10은 일 실시예에 따른 바이오마커를 분석하는 방법의 또 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 10을 참조하면, 바이오마커를 분석하는 방법은 도 1 내지 3a에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에서 시계열적으로 처리되는 단계들로 구성된다. 따라서, 이하에서 생략된 내용이라고 하더라도 도 1 내지 도 3a에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에 관하여 이상에서 기술된 내용은 도 10의 바이오마커를 분석하는 방법에도 적용될 수 있다.
도 10을 참조하면, 1010 단계 내지 1030 단계는 410 단계 내지 430 단계에 대응된다. 따라서, 이하에서는 1010 단계 내지 1030 단계에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
1040 단계에서, 프로세서(110)는 1030 단계에서 생성된 정보를 포함하는 레포트를 출력한다.
프로세서(110)가 레포트를 생성하고 이를 출력하도록 디스플레이를 제어함으로써, 사용자(30)에게 2차 임상 시험을 설계하는 데 필요한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 레포트에는 도 8을 참조하여 상술한 2차 임상 시험과 관련된 정보가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 도 11 내지 도 14를 참조하여, 도 1 내지 도 10을 참조하여 상술한 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)의 동작에 관한 예들을 설명한다. 따라서, 이하에서 생략된 내용이라고 하더라도, 도 1 내지 도 10을 참조하여 상술한 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에 관한 내용은 도 11 내지 도 14를 참조하여 후술할 예에도 적용될 수 있다.
도 11은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 11에는 프로세서(110)가 제1 정보(1110) 및 제2 정보(1120)에 기초하여 약제에 대한 반응성과 관련된 기준(1130)을 설정하는 예가 도시되어 있다. 예를 들어, 제1 정보(1110)는 1차 임상 시험에 대한 결과를 의미하고, 병리 슬라이드 이미지에 나타난 생물학적 특징, 생존 데이터 등이 포함될 수 있다. 또한, 제2 정보(1120)는 약제의 기전에 대한 정보, 복수의 후보 바이오마커들 등이 포함될 수 있다.
예를 들어, 프로세서(110)는 머신러닝 모델(1140)을 이용하여 복수의 후보 바이오마커들을 약제의 기전과 관련이 있는지 여부에 따라 구분(1121)할 수 있다. 또한, 프로세서(110)는 머신러닝 모델(1140)을 이용하여 후보 바이오마커들 각각이 약제와 연관성이 있을 확률(1122)도 획득할 수 있다. 한편, 도 11에는 프로세서(110)가 제2 정보(1120)를 이용하여 추가 정보(1121, 1122)를 획득하는 것으로 도시되어 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다시 말해, 제2 정보(1120)에는 추가 정보(1121, 1122)가 기 포함될 수 있다. 또한, 제1 정보(1110) 및 제2 정보(1120)(경우에 따라, 추가 정보(1121, 1122) 포함)에 대한 구체적인 예는 도 5 및 도 6을 참조하여 상술한 바와 같다.
프로세서(110)는 머신러닝 모델(1150)을 이용하여 제1 정보(1110) 및 제2 정보(1120)(경우에 따라, 추가 정보(1121, 1122) 포함)로부터 약제에 대한 반응성과 관련된 기준(1130)을 설정한다. 예를 들어, 기준(1130)은 약제에 대한 반응자와 비반응자를 구분할 수 있는 적어도 하나의 바이오마커 및/또는 적어도 하나의 컷-오프 값을 포함할 수 있다. 기준(1130)이 설정되는 구체적인 예는 도 7을 참조하여 상술한 바와 같다.
이에 따라, 프로세서(110)는 설정된 기준(1130)에 근거하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성할 수 있고, 사용자(30)는 생성된 정보를 바탕으로 2차 임상 시험을 설계할 수 있다. 예를 들어, 2차 임상 시험과 관련된 정보는 2차 임상 시험의 대상인 적어도 하나의 피검자에 대한 정보 및 2차 임상 시험의 설계에 이용될 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 2차 임상 시험과 관련된 정보의 구체적인 예는 도 8을 참조하여 상술한 바와 같다.
여기에서, 머신러닝 모델(1140, 1150)은, 기계학습(Machine Learning) 기술과 인지과학에서, 생물학적 신경망의 구조에 기초하여 구현된 통계학적 학습 알고리즘 또는 그 알고리즘을 실행하는 구조를 의미한다.
예를 들어, 머신러닝 모델(1140, 1150)은 생물학적 신경망에서와 같이 시냅스의 결합으로 네트워크를 형성한 인공 뉴런인 노드(Node)들이 시냅스의 가중치를 반복적으로 조정하여, 특정 입력에 대응한 올바른 출력과 추론된 출력 사이의 오차가 감소되도록 학습함으로써, 문제 해결 능력을 가지는 모델을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 머신러닝 모델(1140, 1150)은 기계학습, 딥러닝 등의 인공지능 학습법에 사용되는 임의의 확률 모델, 뉴럴 네트워크 모델 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 머신러닝 모델(1140, 1150)은 다층의 노드들과 이들 사이의 연결로 구성된 다층 퍼셉트론(MLP: multilayer perceptron)으로 구현될 수 있다. 본 실시예에 따른 머신러닝 모델(1140, 1150)은 MLP를 포함하는 다양한 인공신경망 모델 구조들 중의 하나를 이용하여 구현될 수 있다. 예를 들어, 머신러닝 모델(1140, 1150)은 외부로부터 입력 신호 또는 데이터를 수신하는 입력층, 입력 데이터에 대응한 출력 신호 또는 데이터를 출력하는 출력층, 입력층과 출력층 사이에 위치하며 입력층으로부터 신호를 받아 특성을 추출하여 출력층으로 전달하는 적어도 하나의 은닉층으로 구성될 수 있다. 출력층은 은닉층으로부터 신호 또는 데이터를 수신하여 외부로 출력한다.
따라서, 머신러닝 모델(1140, 1150)은 병리 슬라이드 이미지에 포함된 하나 이상의 객체(예를 들어, 세포, 객체, 구조 등)에 대한 특징을 추출하도록 학습되거나, 병리 슬라이드 이미지 내의 조직 영역을 검출하도록 학습되거나, 약제의 기전과 관련이 있는 바이오마커를 선별하도록 학습되거나, 약제에 대한 반응자와 비반응자를 구분할 수 있는 바이오마커 및/또는 컷-오프 값을 결정하도록 학습될 수 있다.
도 12는 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 11과 도 12를 비교하면, 도 12에는 프로세서(110)가 머신러닝 모델(1250)을 이용하여 제1 정보(1210) 및 제2 정보(1220) 뿐만 아니라, 약제의 투여 전후를 나타내는 병리 슬라이드 이미지들 사이의 변화(1260)를 더 고려 약제에 대한 반응성과 관련된 기준(1230)을 설정할 수 있다. 프로세서(110)가 기준(1230)을 설정함에 있어서 약제의 투여 전후를 나타내는 병리 슬라이드 이미지들 사이의 변화(1260)를 더 고려하는 예는 도 9를 참조하여 상술한 바와 같다.
한편, 제1 정보(1210), 제2 정보(1220), 추가 정보(1221, 1222), 기준(1230) 및 머신러닝 모델(1240, 1250)에 대한 구체적인 예는 도 11을 참조하여 상술한 바와 동일하므로, 이하에서는 자세한 설명은 생략한다.
도 13은 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 또 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 11과 도 13을 비교하면, 도 13에는 프로세서(110)가 머신러닝 모델(1320)을 이용하여 제1 정보(1310)로부터 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정한다. 또한, 프로세서(110)는 설정된 기준에 따라 생성된 2차 임상 시험과 관련된 정보를 포함하는 레포트(1330)를 생성한다. 프로세서(110)가 레포트(1330)를 생성하는 예는 도 10을 참조하여 상술한 바와 같다.
한편, 제1 정보(1310), 레포트(1330)에 포함되는 2차 임상 시험과 관련된 정보 및 머신러닝 모델(1320)에 대한 구체적인 예는 도 11을 참조하여 상술한 바와 동일하므로, 이하에서는 자세한 설명은 생략한다.
도 14는 일 실시예에 따른 프로세서가 동작하는 또 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 14에는 도 11을 참조하여 상술한 예 및 도 13을 참조하여 상술한 예가 조합된 예가 도시되어 있다. 구체적으로, 프로세서(110)는 머신러닝 모델(1450)을 이용하여 제1 정보(1410) 및 제2 정보(1420)(경우에 따라, 추가 정보(1421, 1422) 포함)로부터 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정한다. 또한, 프로세서(110)는 설정된 기준에 따라 생성된 2차 임상 시험과 관련된 정보를 포함하는 레포트(1430)를 생성한다. 이 때, 추가 정보(1421, 1422)는 머신러닝 모델(1440)을 통해 생성될 수도 있고, 제2 정보(1420)에 추가 정보(1421, 1422)가 기 포함될 수도 있다.
한편, 제1 정보(1410), 제2 정보(1420), 추가 정보(1421, 1422), 레포트(1430) 및 머신러닝 모델(1440, 1450)에 대한 구체적인 예는 도 11 및 도 13을 참조하여 상술한 바와 동일하므로, 이하에서는 자세한 설명은 생략한다.
상술한 바에 따르면, 프로세서(110)는 1차 임상 시험의 결과 및/또는 병리 슬라이드 이미지의 분석 결과를 기반으로 복수의 피검자들 중에서 반응자와 비반응자를 구분하는 기준을 설정할 수 있다. 구체적으로, 프로세서(110)는 병리 슬라이드 분석을 통해 도출된 스코어와 실제의 치료 결과를 대응하여 생존 분석을 진행할 수 있고, 생존 분석의 결과에 따라 유의미한 바이오마커 및 컷-오프 값을 산출할 수 있다. 이에 따라, 복수의 피검자들 중에서 2차 임상 시험에 참여할 최적의 피검자가 선택될 수 있다.
한편, 상술한 방법은 컴퓨터에서 실행될 수 있는 프로그램으로 작성 가능하고, 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체를 이용하여 상기 프로그램을 동작시키는 범용 디지털 컴퓨터에서 구현될 수 있다. 또한, 상술한 방법에서 사용된 데이터의 구조는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체에 여러 수단을 통하여 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체는 마그네틱 저장매체(예를 들면, 롬, 램, USB, 플로피 디스크, 하드 디스크 등), 광학적 판독 매체(예를 들면, 시디롬, 디브이디 등)와 같은 저장매체를 포함한다.
본 실시예와 관련된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기된 기재의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 방법들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 하며, 권리 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점을 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.
1: 시스템
10: 사용자 단말
20: 서버
30: 사용자
10: 사용자 단말
20: 서버
30: 사용자
Claims (19)
- 적어도 하나의 메모리; 및
적어도 하나의 프로세서;를 포함하고,
상기 프로세서는,
소정의 약제(drug)에 대하여 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 상기 약제와 후보 바이오마커(biomarker)들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나를 획득하고, 상기 획득된 정보에 기초하여 상기 약제에 대한 반응성(responsitivity)과 관련된 기준을 설정하고, 상기 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성하는 컴퓨팅 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 제1 정보는,
상기 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각의 병리 슬라이드 이미지를 포함하는 컴퓨팅 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 연관성은,
상기 약제의 기전(mechanism)과 관련된 적어도 하나의 유전체의 암세포에서의 발현량, 상기 후보 바이오마커들의 발현 위치와 상기 약제가 작용하는 위치 사이의 관계 및 암세포에 관련된 유전체 의존성(oncogenic addiction) 중 적어도 하나에 의하여 결정되는 컴퓨팅 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 프로세서는,
상기 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하기 위하여, 상기 후보 바이오마커들 중 적어도 하나의 바이오마커 및 상기 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프(cut-off) 값 중 적어도 하나를 결정하는 컴퓨팅 장치. - 제 4 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 바이오마커 또는 상기 컷-오프 값은,
상기 1차 임상 시험의 피검자들 중 상기 약제에 대한 반응자(responder) 및 비반응자(non-responder)를 구분하는 기준으로 활용되는 컴퓨팅 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 2차 임상 시험과 관련된 정보는,
상기 2차 임상 시험의 대상인 적어도 하나의 피검자에 대한 정보 및 상기 2차 임상 시험의 설계에 이용될 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보 중 적어도 하나를 포함하는 컴퓨팅 장치. - 제 6 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보는,
상기 적어도 하나의 바이오마커의 식별자, 상기 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프 값, 상기 적어도 하나의 바이오마커의 상기 약제에 대한 반응과 관련된 예측력 정보, 상기 적어도 하나의 바이오마커가 소정의 기준으로 정렬된 리스트 및 상기 적어도 하나의 바이오마커와 상기 1차 임상 시험의 결과 사이의 관계 중 적어도 하나를 포함하는 컴퓨팅 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 프로세서는,
상기 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각에 대하여 상기 약제의 투여 이전에 채취된 조직의 병리 슬라이드 이미지 및 상기 약제의 투여 이후에 채취된 조직의 병리 슬라이드 이미지를 획득하고,
상기 획득된 병리 슬라이드 이미지들의 변화를 더 고려하여 상기 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하는 컴퓨팅 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 프로세서는,
상기 2차 임상 시험과 관련된 정보를 포함하는 레포트(report)를 출력하도록 디스플레이를 제어하는 컴퓨팅 장치. - 소정의 약제(drug)에 대하여 기 수행된 1차 임상 시험에 관한 제1 정보 및 상기 약제와 후보 바이오마커(biomarker)들 각각의 연관성을 나타내는 제2 정보 중 적어도 하나를 획득하는 단계;
상기 획득된 정보에 기초하여 상기 약제에 대한 반응성(responsitivity)과 관련된 기준을 설정하는 단계; 및
상기 설정된 기준에 기초하여 2차 임상 시험과 관련된 정보를 생성하는 단계;를 포함하는 바이오마커를 분석하는 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 제1 정보는,
상기 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각의 병리 슬라이드 이미지를 포함하는 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 연관성은,
상기 약제의 기전(mechanism)과 관련된 적어도 하나의 유전체의 암세포에서의 발현량, 상기 후보 바이오마커들의 발현 위치와 상기 약제가 작용하는 위치 사이의 관계 및 암세포에 관련된 유전체 의존성(oncogenic addiction) 중 적어도 하나에 의하여 결정되는 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 설정하는 단계는,
상기 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하기 위하여, 상기 후보 바이오마커들 중 적어도 하나의 바이오마커 및 상기 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프(cut-off) 값 중 적어도 하나를 결정하는 방법. - 제 13 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 바이오마커 또는 상기 컷-오프 값은,
상기 1차 임상 시험의 피검자들 중 상기 약제에 대한 반응자(responder) 및 비반응자(non-responder)를 구분하는 기준으로 활용되는 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 2차 임상 시험과 관련된 정보는,
상기 2차 임상 시험의 대상인 적어도 하나의 피검자에 대한 정보 및 상기 2차 임상 시험의 설계에 이용될 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보 중 적어도 하나를 포함하는 방법. - 제 15 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 바이오마커와 관련된 정보는,
상기 적어도 하나의 바이오마커의 식별자, 상기 적어도 하나의 바이오마커에 대응하는 컷-오프 값, 상기 적어도 하나의 바이오마커의 상기 약제에 대한 반응과 관련된 예측력 정보, 상기 적어도 하나의 바이오마커가 소정의 기준으로 정렬된 리스트 및 상기 적어도 하나의 바이오마커와 상기 1차 임상 시험의 결과 사이의 관계 중 적어도 하나를 포함하는 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 1차 임상 시험에 참여한 피검자들 각각에 대하여 상기 약제의 투여 이전에 채취된 조직의 병리 슬라이드 이미지 및 상기 약제의 투여 이후에 채취된 조직의 병리 슬라이드 이미지를 획득하는 단계;를 더 포함하고,
상기 설정하는 단계는,
상기 획득된 병리 슬라이드 이미지들의 변화를 더 고려하여 상기 약제에 대한 반응성과 관련된 기준을 설정하는 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 2차 임상 시험과 관련된 정보를 포함하는 레포트(report)를 출력하는 단계;를 더 포함하는 방법. - 제 10 항의 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체.
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