KR20150099726A

KR20150099726A - 네트워크 엔트로피에 기초하는 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원하는 검출 장치, 검출 방법 및 검출 프로그램

Info

Publication number: KR20150099726A
Application number: KR1020157013429A
Authority: KR
Inventors: 가즈유키 아이하라; 루오난 첸; 루이 리우
Original assignee: 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 카가쿠기쥬츠신코키코
Priority date: 2012-10-23
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2015-09-01
Also published as: EP2913770B1; CN105009130B; CN105009130A; US20150302165A1; EP2913770A4; US10431341B2; JP6164678B2; EP2913770A1; WO2014065155A1; CA2894566A1; JP2014083194A; KR102221067B1; CA2894566C

Abstract

건강 상태로부터 질병 상태로의 상태 천이의 예조를 나타내는 질병전 상태를 고정밀도로 검출하는 것이 가능한 검출 장치, 검출 방법 및 검출 프로그램을 제공한다. 생체에 관한 유전자, 단백질 등의 측정 데이터를 하이스루풋 데이터로서 취득하는 취득 처리(s1)와, 차등적 생체 분자의 선출 처리(s2)와, 로컬 네트워크의 SNE의 계산(s3)과, 바이오마커의 후보의 선택(s4)과, 네트워크 전체의 평균 SNE의 계산(s5)과, 질병전 상태인지의 여부를 판정하고, 검출하는 검출 처리(s6)를 실행한다.

Description

네트워크 엔트로피에 기초하는 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원하는 검출 장치, 검출 방법 및 검출 프로그램{DETECTION DEVICE, DETECTION METHOD AND DETECTION PROGRAM WHICH SUPPORT DETECTION OF SIGN OF STATE TRANSITION IN LIVING ORGANISM ON BASIS OF NETWORK ENTROPY}

본 발명은, 생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 측정 대상인 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원하는 검출 장치, 검출 방법 및 검출 프로그램에 관한 것이다.

여러가지 연구 결과에 의하면, 많은 질병, 특히 복잡한 질병의 악화 진행의 프로세스는, 기후 시스템, 생태 시스템, 경제 시스템 등의 시스템과 마찬가지로, 어느 임계 역치를 초과한 시점, 소위 분기점에 도달하면, 상태 천이가 돌연 발생하여, 건강한 안정 상태로부터 급격히 질병 상태로 변화한다(예컨대, 비특허문헌 1∼5 참조). 이러한 복잡 질병의 동적 메커니즘에 관한 연구에 있어서, 질병 악화(예컨대, 천식 발작, 암의 발병)의 진행 프로세스를, 시간에 의존한 비선형 동역학 시스템으로서 모델화하고, 모델화한 시스템의 동태를 해석함으로써, 분기점에서의 상태 천이로 병이 급격히 악화되는 것이 이미 판명되어 있다(비특허문헌 1, 6 참조).

도 1은, 질병의 진행 프로세스를 개념적으로 도시한 설명도이다. 도 1의 a는, 질병의 진행 프로세스를 모식적으로 도시하고 있다. 도 1의 b, c 및 d는, 진행 프로세스의 과정에서, 전술한 시스템의 안정성을 포텐셜 함수로서 나타내고, 횡축에 시스템의 상태 변수를 취하고, 종축에 포텐셜 함수의 값을 취하여 개념적으로 도시한 모식도이다. 도 1의 a에 도시한 바와 같이, 질병 악화의 진행 프로세스는, 정상 상태(건강 상태), 질병전 상태, 질병 상태로서 나타낼 수 있다. 정상 상태에 있어서, 시스템은 안정되고, 도 1의 b에 도시한 바와 같이, 포텐셜 함수의 값이 최소치가 된다. 질병전 상태에 있어서, 시스템은, 도 1의 c에 도시한 바와 같이, 포텐셜 함수의 값이 높아진다. 따라서, 외란의 영향을 받기 쉬운 상태이고, 작은 외란을 받는 것만으로 상태 천이되어 버리는 분기점의 부근, 즉, 정상 상태의 한계에 위치하고 있다. 다만, 상기 질병전 상태는, 적절한 처치에 의해, 종종 정상 상태로 회복할 수 있다. 한편, 질병 상태에 있어서, 시스템은 다시 안정화되고, 도 1의 d에 도시한 바와 같이, 포텐셜 함수의 값이 대체적으로 최소치가 된다. 그 때문에, 정상 상태로부터의 분기에 의한 상태 천이로 생긴 이 질병 상태가, 정상 상태로 회복하는 것은 곤란하다.

따라서, 만일 질병전 상태를 검지하여, 질병 상태로 천이하기 전에, 질병 상태로 천이하고 있는 것을 환자에게 고지할 수 있다면, 적절한 조치를 취함으로써, 환자를 질병전 상태로부터 정상 상태로 회복시킬 수 있는 가능성이 높다.

즉, 분기점(임계 역치)을 검출할 수 있으면, 상태 천이의 예측이 가능하고, 병의 조기 진단을 실현할 수 있다. 그러나, 복잡 질병의 경우, 상태 천이의 예측은 매우 곤란하다. 그 이유는 이하와 같다.

·첫째로, 질병전 상태는, 정상 상태의 한계이고, 분기점에 도달하기 전에 현저한 변화는 검출하기 어렵다. 그 때문에, 종래의 바이오마커, 스냅숏 측정 등의 수법에 의한 진단에서는, 정상 상태와 질병전 상태를 구별하는 것이 어렵다.

·둘째로, 여러가지 연구가 이루어지고 있는 가운데, 분기점을 예측하기 위한 조기 진단용의 경고 신호를 고정밀도로 검출할 수 있는 신뢰성이 높은 질병 모델이 아직 개발되어 있지 않다. 특히, 동일한 질병이라도, 개인에 따라, 질병 악화의 진행 프로세스가 상이하기 때문에, 모델 베이스의 진단 방법은 성공할 확률이 낮다.

·셋째로, 질병전 상태의 검출 대상은 환자이고, 통상, 1명의 환자로부터 얻어지는 샘플의 수가 한정되어 있기 때문에, 장기간에 걸쳐, 예측에 필요한 충분한 샘플을 채취하는 것이 곤란하다.

그에 대하여, 본원 발명자들은, 정상 상태로부터 질병 상태로 천이하기 전의 질병전 상태를 나타내는 경고 신호가 되는 바이오마커의 후보를 검출하는 방법을 제안했다(비특허문헌 7). 상기 수법에 의하면, 질병 상태로 천이하기 직전에 나타나는 동적 네트워크 바이오마커(DNB)를 검출함으로써, 병의 조기 진단을 실현할 수 있다.

비특허문헌 1 : 베네가스·제이·지(Venegas, J. G.) 등 저, 「파괴 변화에 대한 전주곡과 같은 천식의 자기 조직(Self-organized patchiness in asthma as a prelude to catastrophic shifts.), (영국), 네이처(Nature), 네이처 퍼블리싱 그룹(Nature Publishing Group), 2005년, 434권, p.777-782 비특허문헌 2 : 맥샤리·피·이(McSharry, P. E.), 스미스·엘·에이(Smith, L. A.), 타라센코·엘(Tarassenko, L) 저, 「간질 발작의 예측 : 비선형 방법이 적절한가?(Prediction of epileptic seizures are nonlinear methods relevant.)」, (영국), 네이처·메디신(Nature Medicine), 네이처 퍼블리싱 그룹(Nature Publishing Group), 2003년, 9권, p.241-242 비특허문헌 3 : 로베르토·피·비(Roberto, P. B.), 엘리세오·지(Eliseo, G.), 죠세프·에프·시(Jose f, C.), 「물류 회귀의 변화점 추정을 위한 전이 모델(Transition models for change-point estimation in logistic regression.)」, (미국), 의학에서의 통계(Statistics in Medicine), 와일리 블랙웰(Wiley-Blackwell), 2003년, 22권, p.1141-1162 비특허문헌 4 : 페크·에스(Paek, S.) 등 저, 「음향 신경종에 대한 감마 나이프 수술 후, 청각 보존(Hearing preservation after gamma knife stereotactic radiosurgery of vestibular schwannoma.)」, (미국), 캔서(Cancer), 와일리 블랙웰(Wiley-Blackwell), 2005년, 1040권, p.580-590 비특허문헌 5 : 리우·제이·케이(Liu, J. K.), 로비트·알·엘(Rovit, R. L.), 쿠드웰·더블유·티(Couldwell, W. T.), 「뇌하수체 졸중(Pituitary Apoplexy)」, (미국), 세미나즈·인·뉴로서저리(Seminars in neurosurgery), 티메(Thieme) 2001년, 12권, p.315-320 비특허문헌 6 : 다나카·지(Tanaka, G.), 츠모토·케이(Tsumoto, K.), 츠지·에스(Tsuji, S.), 아이하라·케이(Aihara, K.) 저, 「전립선암에 대한 간헐적인 호르몬 요법의 하이브리드 시스템 모델의 분기점 분석. (Bifurcation analysis on a hybrid systems model of intermittent hormonal therapy for prostate cancer.)」, (미국), 피지컬·리뷰(Physical Review), 미국 물리학회, 2008년, 237권, p.2616-2627 비특허문헌 7 : 陳洛南(Luonan Chen), 劉銳(Rui Liu), 劉治平(Zhi-Ping Liu), 李美儀(Meiyi Li), 合原一辛(Kazuyuki Aihara) 저, 「동적 네트워크 바이오마커에 의한 복잡한 병의 돌연 악화에 대한 조기 예조 신호의 검출(Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers.)」, 사이언티픽 리포트(SCIENTIFIC REPORTS), 2012년 3월 29일, 인터넷<URL:http://www.natureasia.com/ja-jp/srep/abstracts/35129>

이와 같이 질병에 관한 조기 발견 및 조기 치료에 유효한 질병전 상태에 대해서는, 여러가지 검출 방법의 제안이 사회적으로 요구되고 있다. 또, 비특허문헌 7에 개시한 동적 네트워크 바이오마커(DNB : Dynamical Network Biomarker)의 검출 방법에서는, 생체 샘플로부터 측정한 유전자 등의 데이터에 포함되는 노이즈의 영향에 의해, 검출 정밀도가 저하되는 경우가 있다. 또한, 대량의 하이스루풋 데이터로부터, DNB가 되는 조건을 만족하는 DNB의 후보를 검출하기 위해, 방대한 계산량이 필요해진다.

본 발명은, 이러한 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 천이 상태에 있어서, 착안하는 인자 및 상기 인자에 동적으로 직접 접속하는 접속 인자의 상태 변화를 로컬 네트워크 엔트로피로서 파악하고, 로컬 네트워크 엔트로피에 기초하여 질병 상태로 천이하기 전의 질병전 상태를 검출한다. 이에 따라, 새로운 방법으로 질병전 상태를 검출하는 것이 가능한 검출 장치, 검출 방법 및 검출 프로그램을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 관련된 검출 장치는, 생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 측정 대상인 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원하는 검출 장치로서, 상기 각 인자 항목의 측정 데이터의 시계열 변화가 정해진 기준 이상인 인자 항목을 선출하는 선출 수단과, 상기 선출 수단으로 선출한 인자 항목의 상관 관계에 기초하여 구해지는 각 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 인자 항목마다 인접하는 다른 인자 항목과의 사이의 통계 역학적인 미시적 엔트로피를 계산하는 미시적 계산 수단과, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 검출 수단을 구비하는 것을 특징으로 한다.

상기 특징을 갖는 검출 장치에서는, 생체의 상태를 복수의 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 통계 역학적으로 계산한 미시적 엔트로피에 기초하여, 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원할 수 있다.

또한, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 선택 기준을 넘는 경우에, 상기 미시적 엔트로피에 관련된 인자 항목을 생체의 증상의 지표가 되는 바이오마커의 후보로서 선택하는 선택 수단을 더 구비하고, 상기 검출 수단은, 상기 선택 수단이 선택한 인자 항목에 관련된 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 것을 특징으로 한다.

따라서, 계산의 대상이 되는 인자 항목을 집약할 수 있기 때문에, 노이즈의 혼입을 저감시켜 검출 정밀도를 향상시키는 것이 가능하고, 더구나, 계산량을 저감시킬 수 있기 때문에, 처리 부하의 경감 및 계산의 고속화를 실현할 수 있다.

또한, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 인자 항목마다의 미시적 엔트로피에 기초하여, 선출한 인자 항목 전체의 대표값이 되는 거시적 엔트로피를 통계적으로 계산하는 거시적 계산 수단을 더 구비하고, 상기 검출 수단은, 상기 거시적 계산 수단에 의해 계산한 거시적 엔트로피의 감소의 정도가 제1 검출 기준을 넘는 경우로서, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 제2 검출 기준을 넘을 때에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 것을 특징으로 한다.

따라서, 거시적 엔트로피에 기초하여 시스템 전체가 불안정해지는 상태를 검출할 수 있다.

또한, 상기 인자 항목 사이의 상호 작용을 기록한 데이터베이스에 액세스하는 수단을 더 구비하고, 상기 미시적 계산 수단은, 상기 데이터베이스에 기록되어 있는 인자 항목 사이의 상호 작용에 기초하여, 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크를 도출하는 수단을 포함하는 것을 특징으로 한다.

따라서, 인자 항목의 관계에 기초하는 네트워크를 구축할 수 있다.

또한, 상기 미시적 계산 수단은, 각 인자 항목에 관해, 인접하는 다른 모든 인자 항목에 관련된 측정 데이터의 상태 변화의 분포를 나타내는 확률 밀도 함수에 기초하는 측정 데이터의 확률과 상기 확률의 대수(對數)와의 곱의 총합에 기초하여, 미시적 엔트로피를 계산하는 것을 특징으로 한다.

따라서, 통계 역학 및 정보 이론상의 엔트로피를 네트워크의 엔트로피로 확장하여 이용할 수 있다.

또한, 상기 미시적 계산 수단은, 인자 항목마다, 이전의 섭동(攝動)에 기초하여 결정되는 역치에 대한 변화의 대소에 의해 측정 데이터를 2치화하고, 2치화한 측정 데이터가 다변량 정규 분포에 따르는 것으로 하여 확률 밀도 함수를 계산하고, 계산한 확률 밀도 함수를 중적분한 천이 확률에 기초하여 정상 분포가 되는 상기 측정 데이터의 확률을 계산하는 것을 특징으로 한다.

따라서, 인자 항목의 큰 변화에 기초하여 네트워크의 엔트로피를 계산할 수 있다.

또한, 상기 각 인자 항목의 각각의 측정 데이터가, 유의성을 갖고 시간 경과적으로 변화하고 있는지의 여부를 검정하는 차차(差次; difference) 검정 수단을 더 구비하고, 상기 선출 수단은, 시간 경과적 변화에 유의성이 있는 것으로 검정된 인자 항목을 선출하는 것을 특징으로 한다.

따라서, 현저한 변화를 나타낸 인자 항목을 선출할 수 있다.

또한, 상기 인자 항목은, 유전자에 관한 측정 항목, 단백질에 관한 측정 항목 또는 대사물에 관한 측정 항목인 것을 특징으로 한다.

따라서, 인자 항목을 유전자, 단백질, 또는 대사물로 함으로써, 생체 내의 생물학적 변화를 정량적으로 파악할 수 있다.

본 발명에 관련된 검출 방법은, 생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 측정 대상인 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원하는 검출 장치를 이용한 검출 방법으로서, 상기 검출 장치는, 상기 각 인자 항목의 측정 데이터의 시계열 변화가 정해진 기준 이상인 인자 항목을 선출하는 선출 단계와, 상기 선출 수단으로 선출한 인자 항목의 상관 관계에 기초하여 구해지는 각 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 인자 항목마다 인접하는 다른 인자 항목과의 사이의 통계 역학적인 미시적 엔트로피를 계산하는 미시적 계산 단계와, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 검출 단계를 실행하는 것을 특징으로 한다.

상기 특징을 갖는 검출 방법에서는, 생체의 상태를 복수의 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 통계 역학적으로 계산한 미시적 엔트로피에 기초하여, 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원할 수 있다.

본 발명에 관련된 검출 프로그램은, 컴퓨터에, 생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 측정 대상인 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원시키는 검출 프로그램으로서, 컴퓨터에, 상기 각 인자 항목의 측정 데이터의 시계열 변화가 정해진 기준 이상인 인자 항목을 선출하는 선출 단계와, 상기 선출 수단으로 선출한 인자 항목의 상관 관계에 기초하여 구해지는 각 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 인자 항목마다 인접하는 다른 인자 항목과의 사이의 통계 역학적인 미시적 엔트로피를 계산하는 미시적 계산 단계와, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 검출 단계를 실행시키는 것을 특징으로 한다.

상기 특징을 갖는 검출 프로그램을 컴퓨터로 실행함으로써, 컴퓨터가 검출 장치로서 동작하기 때문에, 생체의 상태를 복수의 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 통계 역학적으로 계산한 미시적 엔트로피에 기초하여, 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원할 수 있다.

본 발명에 의하면, 생체 샘플을 진단 대상으로부터 채취하고, 채취한 생체 샘플에 대한 측정에 의해 얻어지는 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 생체의 상태를 복수의 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 관해, 통계 역학적으로 미시적인 엔트로피를 계산한다. 그리고, 계산한 엔트로피의 시계열 변화에 기초하여, 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원한다. 이에 따라, 질병전 상태를 검출하는 방법을 새롭게 제안하여, 질병에 관한 조기 발견 및 조기 치료를 실현하는 것이 가능한 점 등, 우수한 효과를 나타낸다.

도 1은 질병의 진행 프로세스를 설명하는 모식도이다.
도 2는 SNE와 DNB의 관계를 도시한 도표이다.
도 3은 질병의 진행 프로세스에서의 DNB와 SNE의 특성을 예시하는 모식도이다.
도 4는 실시형태에서의 DNB의 검출 방법의 일례를 도시한 플로우차트이다.
도 5는 실시형태에서의 차등적 생체 분자의 선출 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다.
도 6은 실시형태에서의 로컬 네트워크의 SNE 계산 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다.
도 7은 실시형태에서의 바이오마커 후보의 선택 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다.
도 8은 본 발명에 관련된 검출 장치의 구성예를 도시한 블럭도이다.
도 9는 본 발명에 관련된 검출 장치에 의한 생체의 상태 천이의 검출 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다.

<기본 이론>

본 발명의 발명자들은, 하나의 샘플로부터 다수(예컨대, 수천개)의 데이터, 즉 고차원 데이터를 얻는 것이 가능한 게놈 하이스루풋 테크놀로지를 이용하여, 분기 이론에 기초하여, 복잡 질병의 시간 발전의 수리(數理) 모델을 구축하고, 분자 네트워크 레벨에서의 질병 악화의 진행 메커니즘을 연구했다. 그 결과, 질병전 상태에 있어서, 상태 천이 발생 전의 직전 분기(돌연 악화) 상태를 검출할 수 있는 동적 네트워크 바이오마커(DNB : Dynamical Network Biomarker)의 존재를 해명했다. 상기 동적 네트워크 바이오마커를 질병전 상태의 경고 신호로서 이용하면, 질병 모델이 불필요하고, 적은 수의 샘플만으로 복잡 질병의 조기 진단을 실현할 수 있다.

통상, 질병의 진행 프로세스에 관련된 시스템(이하, 시스템(1)이라고 함)은, 하기 식 (1)로 나타낼 수 있다.

Z(k+1)=f(Z(k);P) …식 (1)

식 (1)에 있어서, Z(k)=(z₁(k), …, z_n(k))는, 시각 k(k=0, 1, …)에서 관측된 시스템(1)의 동적 상태를 나타내는 변수이고, 단백질 발현량, 유전자 발현량, 대사물 발현량 등의 정보로 할 수 있다. 상세하게는, 단백질, 유전자 등의 분자에 관련된 농도, 개수 등의 정보이다. P는, 시스템(1)의 상태 천이를 구동하는 완만하게 변화하는 파라미터이고, 예컨대, SBP, CNV 등의 유전적 요인, 메틸화, 아세틸화 등의 비유전적 요인 등의 정보로 할 수 있다. f=(f₁, …, f_n)은 Z(k)의 비선형 함수이다.

정상 상태, 질병 상태는 각각, 상태 방정식 Z(k+1)=f(Z(k);P)의 부동점 어트랙터로 나타낼 수 있다. 복잡 질병의 진행 프로세스는, 매우 복잡한 동적 특성을 갖기 때문에, 함수 f는, 수천개의 변수를 갖는 비선형 함수이다. 더구나, 시스템(1)을 구동하는 파라미터 P의 요소는 특정하기 어려운 것이다. 그 때문에, 정상 상태 및 질병 상태의 시스템 모델을 구축하고 해석하는 것은 매우 곤란하다.

그런데, 시스템(1)에는, 다음 (A1)∼(A3)에 나타내는 특성을 갖는 부동점이 존재한다.

(A1) Z^*는, 시스템(1)의 부동점으로 하면, Z^*=f(Z^*;P),

(A2) Pc를 시스템이 분기되는 역치로 하면, P=Pc일 때, 야코비 행렬 ∂f(Z;Pc)/∂Z|Z=Z^*의 하나의 실수 고유치 또는 한쌍의 복소 공역의 고유치의 절대치가 1이 된다,

(A3) P≠Pc일 때, 일반적으로, 시스템(1)의 고유치의 절대치는 1이 아니다.

본원 발명자들은, 상기 특성으로부터, 시스템(1)이 상태 천이점 근처가 되면, 다음과 같은 특이한 특성이 나타나는 것을 이론적으로 해명했다. 즉, 시스템(1)이 상태 천이점 근처가 되면, 시스템(1)의 각 변수 z₁, …, z_n의 각각을 노드로서 구성한 네트워크(1)에 있어서, 일부의 노드로 이루어지는 지배 그룹(서브네트워크)이 나타난다. 상태 천이점 근처에서 나타나는 지배 그룹은, 이상적으로는, 다음 (B1)∼(B3)에 나타내는 특이한 특성을 갖는다.

(B1) z_i와 z_j는 지배 그룹에 속하는 노드인 경우,

PCC(z_i, z_j)→±1 ;

SD(z_i)→∞ ;

SD(z_j)→∞.

(B2) z_i는 지배 그룹에 속하는 노드이지만, z_j는 지배 그룹에 속하는 노드가 아닌 경우,

PCC(z_i, z_j)→0 ;

SD(z_i)→∞ ;

SD(z_j)→유한치.

(B3) z_i와 z_j는 지배 그룹에 속하는 노드가 아닌 경우

PCC(z_i, z_j)→α, α∈(-1, 1) ;

SD(z_i)→유한치 ;

SD(z_j)→유한치.

여기서, PCC(z_i, z_j)는 z_i와 z_j 사이의 피어슨 상관 계수이고, SD(z_i), SD(z_j)는 z_i와 z_j의 표준 편차이다.

즉, 네트워크(1)에 있어서, 상기 특이한 특성 (B1)∼(B3)을 갖는 지배 그룹의 출현은, 시스템(1)이 임계 천이 상태(질병전 상태)에 있는 것의 징후로서 파악할 수 있다. 따라서, 상기 지배 그룹을 검출함으로써, 시스템(1)의 상태 천이의 예조를 검출할 수 있다. 즉, 상기 지배 그룹을 상태 천이, 즉, 질병 악화 직전의 질병전 상태를 나타내는 경고 신호로 할 수 있다. 즉, 시스템(1)이 아무리 복잡해도, 또한 구동 파라미터 요소가 불명확해도, 경고 신호가 되는 지배 그룹만을 검출하면, 시스템(1)의 수리 모델을 직접 취급하지 않고, 질병전 상태인 것을 특정할 수 있다. 질병전 상태인 것을 특정함으로써, 질병에 대한 사전 대책 및 조기 치료를 실현하는 것이 가능해진다. 비특허문헌 7로서 개시한 바와 같이, 본원 발명자들은, 상기 질병전 상태를 나타내는 경고 신호가 되는 상기 지배 그룹을, 동적 네트워크 바이오마커(이하, DNB라고 약기함)라고 칭한다. 비특허문헌 7에서 개시한 DNB란, 특정한 타이밍에서만 실효적인 결합을 발생시키는 논리적인 동적 결합 관계를 나타내는 네트워크를, 바이오마커로서 이용하는 것이다.

이상과 같이, DNB는, 특이한 특성 (B1)∼(B3)을 갖는 지배 그룹으로, 복수의 노드로 이루어지는 서브네트워크로서, 시스템(1)이 질병전 상태에 있을 때에, 네트워크(1)에 나타나는 것이다. 네트워크(1)에 있어서, 각 노드(z₁, …, z_n)를, 유전자, 단백질, 대사물 등의 생체 분자에 관해 측정의 대상이 되는 인자 항목으로 하면, DNB는, 상기 특이한 특성 (B1)∼(B3)을 만족한 일부의 생체 분자에 관련된 인자 항목으로 이루어지는 그룹(서브네트워크)이다.

상기 특이한 특성 (B1)∼(B3)을 직접 이용하여, DNB가 되는 후보를 검출하는 수법은 비특허문헌 7에 이미 개시되어 있다. 상기 수법에 의하면, 생체 샘플로부터 질병 상태로 천이하는 것을 경고하는 DNB를 검출할 수 있다. 그러나, 측정 데이터에 노이즈가 포함되어 있는 경우, 검출 정밀도가 악화된다. 또한, 대량의 측정 데이터로부터 상기 조건 (B1)∼(B3)을 만족하는 DNB를 검출할 필요가 있기 때문에, 계산량이 방대하고, 검출 효율이 높지 않다.

그에 대하여, 본원 발명자들은, DNB를 고정밀도로 또한 효율적으로 검출할 수 있는, 천이 상태에 기초하는 로컬 네트워크 엔트로피를 이용한 질병전 상태의 검출 방법을 제안했다. 다음으로, 상기 방법에 관해 구체적으로 설명한다. 이후에 설명하는 로컬 네트워크 엔트로피란, 특정한 타이밍에서만 실효적인 결합을 발생시키는 논리적인 동적 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 그 하나의 노드에 착안하여 통계 역학적으로 계산하는 미시적 엔트로피이다. 또, 본원에서는, 더욱 로컬 네트워크 엔트로피로부터 네트워크 전체의 거시적 엔트로피의 계산도 행하고 있다.

<천이 상태에 기초하는 로컬 네트워크 엔트로피>

전술한 시스템(1)의 동적 행동은, 분기점 근방에서는 하기 식 (2)로서 근사적으로 나타낼 수 있다.

Z(t+1)=A(P)Z(t)+ε(t) …식 (2)

식 (2)에 있어서, ε(t)는 가우스 노이즈이고, P는 시스템(1)의 비선형 함수 f의 야코비 행렬 A를 제어하는 파라미터 벡터이다. 그리고, Z의 변화량을 Δz_i(t)=z_i(t)-z_i(t-1)로 기재하면(i=1, 2, …, n), 분기 이론 및 중심 다양체 이론에 기초하여, 다음 (C1) 및 (C2)의 결론을 증명할 수 있다.

(C1) P가 상태 천이점 또는 분기점의 근변에 존재하지 않는 경우,

임의의 노드 i, j(i=j의 경우를 포함함)에 관해, Δz_i(t+T)는 Δz_i(t)로부터 통계적으로 독립적이다(i, j=1, 2, …, n).

(C2) P가 상태 천이점 또는 분기점의 근변에 존재하는 경우,

·노드 i와 j가 모두 지배 그룹 또는 DNB에 존재할 때, Δz_i(t+T)와 Δz_j(t) 사이의 상관은 높아진다.

·노드 i와 j가 모두 지배 그룹 또는 DNB에 존재하지 않을 때, Δz_i(t+T)는 Δz_j(t)로부터 통계적으로 독립적이다.

상기 결론 (C1) 및 (C2)에 기초하여, 본원 발명자들은 천이 상태에 착안하여, 로컬 네트워크 엔트로피(이하, 필요에 따라 SNE(State-transition-based local network entropy)라고 함)를 이용하여 DNB를 보다 고정밀도로, 또한 효율적으로 검출하는 방법을 발견했다. 이하에, 천이 상태에 기초하는 SNE의 개념 및 SNE와 DNB의 관계에 관해 설명한다.

·천이 상태(transition states)에 관해

시각 t에서의 임의의 변수 z_i에 대하여, 식 (3) 및 식 (4)로서 나타내는 다음 조건을 만족하는 x_i(t)에 의해 천이 상태를 나타내는 것으로 한다.

|z_i(t)-z_i(t-1)|>d_i이면, x_i(t)=1 …식 (3)

|z_i(t)-z_i(t-1)|≤d_i이면, x_i(t)=0 …식 (4)

식 (3) 및 식 (4)에 있어서, d_i는 시각 t에서 노드 i의 변화가 큰지의 여부를 결정하는 역치이다. 본 발명에 있어서, X(t)=(x₁(t), …, x_n(t))를, 시각 t에서의 시스템(1)의 「천이 상태」로 정의한다. 상기한 DNB의 특이한 특성 및 결론 (C1) 및 (C2)로부터, 다음 (D1) 및 (D2)의 천이 상태의 특성을 도출할 수 있다.

(D1) 노드 i와 노드 j가 지배 그룹 또는 DNB에 속하는 노드인 경우, 천이 상태 x_i(t+T)와 x_i(t) 사이의 상관이 급격히 증가하고, 더구나

p(x_i(t+T)=1|x_j(t)=γ)→1

p(x_i(t+T)=0|x_j(t)=γ)→0

여기서, γ∈{0, 1}, p는 천이 확률이다.

(D2) 노드 i와 노드 j가 모두 지배 그룹 또는 DNB에 속하는 노드가 아닌 경우, 천이 상태 x_i(t+T)가 통계적으로 x_j(t)로부터 독립적이고, 더구나

p(x_i(t+T)=γ_i|x_j(t)=γ_j)=p(x_i(t+T)=γ_i)→α

여기서, γ_i ,γ_j∈{0, 1}, α∈(0, 1)이다.

또, 시스템이 정상 상태이면 외란으로부터 신속히 회복할 수 있지만, 질병전 상태에서는 작은 외란에도 민감해져 있기 때문에, 상기 역치 d_i는 정상 상태의 「작은 변화」와 질병전 상태의 「큰 변화」를 구별할 수 있도록 설정해야 한다. 여기서는, 시스템이 정상 상태(t=t₀)에 있어서, 각 노드 k에서, p(|z_k(t₀)|>d_k)=α로 하고, 각 역치 d를 하기 식 (5)와 같이 설정한다. 식 (5)에 의해 설정되는 각 역치 d에 의해, 이전의 상태 z_i(t-1)로부터 판별의 대상이 되는 시점의 상태 z_i(t)까지의 사이에 큰 변화 또는 상태 천이가 생겼는지의 여부를 판별하게 된다. 또, 식 (5)에 있어서, i₁, i₂, …, i_m은, 노드 i와 링크되는 m개의 인접 노드를 나타내고 있다.

‥‥ 식 (5)

예컨대, 정상 상태의 시기에 채취한 샘플에 기초하여, 정상 상태에서의 섭동에 대해서는, α=0.5가 되도록, 각 역치 d_i를 설정한다.

·로컬 네트워크에 관해

노드 i가 m개의 노드와 링크를 갖는, 즉, 노드 i가 m개의 인접 노드(i₁, i₂, …, i_m)를 갖는 경우, 노드 i를 중심으로 하는 네트워크를 로컬 네트워크로 정의한다. 이 경우, 노드 i를 중심으로 하는 로컬 네트워크의 시각 t에서의 천이 상태는, X_i(t)=(X_i(t), X_i1(t), …, X_im(t))가 된다. 이하, 수식을 간결화하기 위해, 「i」를 생략하고, X_i(t)를 X(t)라고 기술한다.

각 노드 i의 접속 관계는, 노드 사이의 상호 작용에 기초하여 설정된다. 예컨대, 노드로서 단백질을 이용하는 경우, 단백질 사이의 상호 작용을 나타낸 PPI(Protein-Protein Interaction) 등의 데이터베이스에 기록되어 있는 정보를 이용할 수 있다. 이러한 데이터베이스는, 예컨대, BioGrid(www.thebiogrid.org), TRED(www.rulai.cshl.edu/cgi-bin/TRED/), KEGG(www.gnome.jp/kegg), HPRD(www.hprd.org) 등의 웹페이지로부터 입수하는 것도 가능하다. 단백질을 노드로서 이용하는 경우, 단백질 사이의 상호 작용을 나타낸 PPI 등의 데이터베이스에 기초하여, 인접 노드 및 인접 노드에 기초하는 로컬 네트워크 및 전체의 네트워크가 설정되지만, 다른 인자를 노드로 하는 경우, 해당하는 인자에 관한 데이터베이스를 이용하게 된다.

상기 시각 t에서의 천이 상태 X(t)에 기초하는 다음 시각 t+1에서의 천이 상태는, 2^m+1과 같을 가능성이 있다. 이들의 가능한 천이 상태는 각각 확률 사상이고, {Au}_{u=1, 2, …, 2} ^m+1을 이용하여 하기 식 (6)으로서 나타낼 수 있다.

Au={x_i=γ₀, x_i1=γ₁, …, x_im=γ_m} …식 (6)

다만, γ₁∈{0, 1}, l∈{0, 1, 2, …, m}

따라서, 로컬 네트워크에 있어서, 이산 확률 과정은, 하기 식 (7)이 된다.

{X(t+i)}_{i=0, 1, …}={X(t), X(t+1), …, X(t+i), …} …식 (7)

다만, X(t+i)=Au, u∈{1, 2, …, 2^m+1}.

즉, 시스템(1)이 정상 상태 또는 질병전 상태인 경우, 상기 이산 확률 과정은, 마르코프 과정(stochastic Markov process)이고, 마르코프 매트릭스 P=(p_u,v)로 정의할 수 있다. 그에 따라, 상태 u로부터 상태 v로의 천이 레이트를 하기 식 (8)로서 나타낼 수 있다.

…식 (8)

로컬 네트워크 엔트로피에 관해

일정 기간에 있어서, 전술한 로컬 네트워크의 상태 천이 매트릭스가 정상이고, 변화하지 않는 것으로 가정한다. p_u,v(t)는 상태 천이 매트릭스에서의 u행째 v열째의 요소이고, 임의의 2개의 가능한 상태 Au와 Av 사이의 천이 확률이다. 따라서, 특정 기간(정상 상태 또는 질병전 상태)에 있어서, 하기 식 (9)로 나타내는 확률 과정은 정상 마르코프 과정이다.

…식 (9)

그리고, 하기 식 (10)을 만족하는 정상 분포 π=(π₁, …, π₂ ^m+1)이 존재한다.

…식 (10)

그에 따라, 하기 식 (11)로 나타내는 로컬 네트워크 엔트로피를 정의할 수 있다.

…식 (11)

식 (11)에 있어서, 인덱스 「i」는 로컬 네트워크의 중심 노드 i를 나타내고, X는 로컬 네트워크의 상태 천이 과정 X(t), X(t+1), …, X(t+T)를 나타낸다. 식 (11)로서 나타낸 로컬 네트워크 엔트로피는, 통계 역학적인 미시적 엔트로피를 확장한 개념이다.

이하, 상기 로컬 네트워크 엔트로피를 SNE라고 한다. 전술한 바와 같이, 일정한 기간에 있어서, 확률 과정식 X(t), X(t+1), …는 마르코프 과정이기 때문에, 마르코프 연쇄의 성질 등으로부터, 하기 식 (12)가 얻어진다.

…식 (12)

그 때문에, SNE는 조건부 엔트로피이고, 상태 천이에 의존하는 평균 천이 엔트로피라고 할 수 있다. 따라서, 하기 식 (13)으로 나타낼 수 있다.

H_i(t)=H(X(t)|X(t-1))=H(X(t), X(t-1))-H(X(t-1)) …식 (13)

또한, SNE는 이하의 (E1)∼(E3)에 나타내는 성질을 갖는다.

(E1) 시스템(1)이 정상 상태 또는 질병 상태인 경우, 시스템(1)은 작은 외란에 대하여 안정적이기 때문에, X(t)와 X(t-1)은 거의 독립적이다.

따라서,

H(X(t), X(t-1))≒H(X(t))+H(X(t-1))>0이 되기 때문에,

Hi(t)≒H(X(t))가 되고, SNE의 값이 크게 감소하는 경우가 없다.

(E2) 시스템(1)이 질병전 상태인 경우, 시스템(1)은 작은 외란에 대하여 불안정한 점에서, X(t)와 X(t-1)은 강하게 상관한다.

따라서,

H(X(t), X(t-1))≒H(X(t-1))이 되기 때문에,

Hi(t)≒0이 되고, Hi(t)가 급격히 감소한다.

(E3) 각 로컬 네트워크의 SNE의 평균치를 전체 네트워크의 SNE로 할 수 있다. 즉, 하기 식 (14)에 나타내는 바와 같이, n개의 노드를 갖는 네트워크 전체의 SNE인 H(t)는, 각 노드를 중심으로 하는 로컬 네트워크의 SNE인 Hi(t)의 평균치로 한다.

…식 (14)

식 (14)로서 나타낸 네트워크 전체의 SNE는, 통계 역학적인 거시적 엔트로피를 확장한 개념이다.

이상과 같이 정의되는 SNE와, 질병전 상태를 검출할 수 있는 다른 방법으로서의 DNB의 관계에 관해 설명한다. 본원에 있어서, 네트워크에서의 노드는, DNB에 관련된 자기 노드 및 다른 노드와의 관계로부터 이하의 4가지 타입으로 분류할 수 있다.

·타입 1(DNB 코어 노드) : 그 자체가 DNB 노드이고, 그것과 링크되어 있는 노드도 전부 DNB 노드인 노드를 「DNB 코어 노드」로 정의한다.

·타입 2(DNB 경계 노드) : 그 자체가 DNB 노드이지만, 그것과 링크되어 있는 노드 중에, 적어도 하나는 DNB 노드가 아닌 노드를 포함하는 노드를 「DNB 경계 노드」로 정의한다.

·타입 3(비DNB 코어 노드) : 그 자체는 DNB 노드가 아니지만, 적어도 하나의 DNB와 링크되어 있는 노드를 「비DNB 코어 노드」로 정의한다.

·타입 4(비DNB 경계 노드) : 그 자체는 DNB 노드가 아니고, DNB 노드와도 링크되지 않은 노드를 「비DNB 경계 노드」로 정의한다.

한편, 시스템이 정상 상태에서의 SNE를 H^nor(X)라고 기재하고, 질병전 상태에서의 SNE를 H^pre(X)라고 기재하면, 각각을 하기 식 (15) 및 식 (16)으로 나타낼 수 있다.

…식 (15)

…식 (16)

도 2는, SNE와 DNB의 관계를 도시한 도표이다. 도 2는, 상기 관계식 및 DNB의 특성에 기초하여 증명되는 SNE와 DNB 사이의 관계를, 타입마다, 노드의 종류, 중심 노드의 상태 천이 및 로컬 SNE의 상태를 대응지어 나타내고 있다.

도 2에 있어서, β는, β∈(0, 1)이 되는 상수이다. 즉, 중심 노드가 타입 1의 DNB 코어 노드인 로컬 네트워크에 있어서, 중심 노드의 상태 천이는 1에 가까운 값이고, SNE는 급격히 0까지 감소한다. 중심 노드가 타입 2의 DNB 경계 노드인 로컬 네트워크에 있어서, 중심 노드의 상태 천이는 1에 가까운 값이고, SNE는 감소한다. 중심 노드가 타입 3의 비DNB 코어 노드인 로컬 네트워크에 있어서, 중심 노드의 상태 천이는 정해진 상수 β에 가까운 값이고, SNE는 감소한다. 중심 노드가 타입 4의 비DNB 경계 노드인 로컬 네트워크에 있어서, 중심 노드의 상태 천이는 정해진 상수 β에 가까운 값이고, SNE는 별로 변화하지 않는다.

도 3은, 질병의 진행 프로세스에서의 DNB와 SNE의 특성을 예시하는 모식도이다. 도 3은, 질병의 진행 프로세스에서의 DNB와 SNE의 특성을 개념적으로 도시하고 있다. 도 3에는, 유전자 등을 나타내는 노드 z1∼z6으로 이루어지는 네트워크가 도시되어 있다.

도 3의 (a)는 정상 상태, 질병전 상태 및 질병 상태를 나타내고, 질병전 상태로부터 정상 상태로 회복하는 것이 가능하지만, 질병 상태로부터 질병전 상태로 회복하는 것은 곤란한 것을 나타내고 있다.

도 3의 (b)는 정상 상태에서의 노드 z1∼z6을 ○표로 나타내고 있고, 각 노드의 표준 편차(○표 안의 사선의 밀도로 나타냄) 및 각 노드 사이의 상관 계수를 나타내고 있다.

도 3의 (c)는 질병전 상태에서의 노드 z1∼z6을 나타내고, z1∼z3의 표준 편차가 커져 있고(○표 안의 사선의 밀도가 조밀하게 되어 있음), 서로의 상관 계수가 높아져 있지(링크의 선이 굵게 되어 있지)만, 다른 노드와의 사이의 상관 계수가 저감되어 있는(다른 노드와 잇는 선이 가늘게 되어 있는) 것을 나타내고 있다. 따라서, 질병전 상태에 있어서 DNB의 멤버인 z1∼z3이 현재화되어 있다.

도 3의 (d)는, 질병 상태에서의 노드 z1∼z6을 나타내고 있고, 노드 z1∼z3의 표준 편차는 정상 상태보다 약간 커져 있지만, 각 노드 사이의 상관 계수가 균등하게 되어 있는 것을 나타내고 있다.

도 3의 (e)는, 종래의 바이오마커에 의한 진단 방법을 나타내고 있다. 도 3의 (e)에 있어서, 횡축은, 특정한 단백질의 농도 등의 종래의 바이오마커의 지표를 나타내고, 좌측에서 우측으로 갈수록, 농도 등의 지표가 높아지는 것을 나타내고 있다. 도 3의 (e)에 도시한 바와 같이, 종래의 바이오마커에 의한 진단 방법에서는, 질병전 상태에 있어서, ○표로 나타내는 정상 샘플과, 별표로 나타내는 질병전 샘플을 명확히 구별할 수는 없다.

도 3의 (f)는, SNE를 지표로서 이용하고, 도 3의 (e)에 도시한 샘플을 재배치한 예를 나타내고, 우측에서 좌측으로 갈수록, SNE가 낮아지고, 지표로서의 경고의 정도가 높아지고 있는 것을 나타낸다. 도 3의 (f)에 도시한 바와 같이, SNE를 이용하여, ○표로 나타내는 정상 샘플과, 별표로 나타내는 질병전 샘플은 명확히 분리되어 있다. 따라서, SNE를 지표로서 이용함으로써, 질병전 상태를 검출하는 것이 가능해진다.

도 3의 (g)는, 질병 진행 프로세스에서의 네트워크의 평균 SNE의 값의 변화를, 횡축에 시간을 취하고, 종축에 SNE의 값을 취한 그래프로서 나타내고 있다. 정상 상태 및 질병 상태에 있어서, SNE의 값이 높고, 시스템이 높은 로버스트성을 갖는 것을 나타내고, 그에 반하여, 질병전 상태에서는, SNE의 값이 급격히 감소하고, 시스템의 로버스트성이 낮아져 있는 것을 나타내고 있다.

<SNE에 의한 질병전 상태의 검출>

전술한 바와 같이, 시스템이 상태 천이점 근방, 즉 질병전 상태가 되면, DNB 노드로 이루어지는 지배 그룹이 나타나고, 시스템을 정상 상태로부터 질병 상태로 끌어들인다. 상기 도 2의 도표에 기재한 SNE와 DNB의 관계를 이용하여, 각 샘플링 시각 t에서, 네트워크 전체에서의 각 노드 i를 중심 노드로 하는 로컬 네트워크의 SNE를 각각 계산하면, SNE의 값이 급격히 감소하는 노드를 DNB 노드로서 검출할 수 있다. 또한, 산출한 각 로컬 네트워크의 SNE로부터, 네트워크 전체의 평균 SNE를 계산하고, 그 값이 급격히 감소한 경우, 다수의 DNB 노드가 존재하고, DNB 노드로 이루어지는 지배 그룹이 나타나 있는 것을 의미하기 때문에, 시스템이 질병전 상태에 있는 것으로 판단할 수 있다. 또한, 도 2의 도표에 도시한 바와 같이, 타입 1∼4의 노드에 있어서, SNE의 값이 증가하는 경우가 없다. 그 때문에, 네트워크 전체의 평균 SNE의 계산에 있어서, 값이 감소한 로컬 네트워크의 SNE만을 사용하면, 노이즈의 혼입을 방지할 수 있기 때문에, 검출 정밀도의 향상을 기대할 수 있고, 더구나, 계산량을 저감시킬 수 있기 때문에, 계산의 효율을 향상시킬 수 있다.

<DNB의 검출 방법>

다음으로, 전술한 이론에 기초하여, SNE에 의해 질병전 상태를 검출하는 구체적인 방법에 관해 설명한다. 도 4는, 실시형태에서의 질병전 상태의 검출 방법의 일례를 도시한 플로우차트이다. 본 발명의 검출 방법에 있어서는, 우선, 생체에 관한 측정에 의해 측정 데이터를 얻는 것이 필요하다. DNA 칩 등의 하이스루풋 기술을 이용하면, 하나의 생체 샘플로부터 2만개 이상의 유전자의 발현량을 측정할 수 있다. 통계적으로 분석하기 위해, 본 발명에 있어서, 측정 대상으로부터 복수의 생체 샘플을 상이한 시각에서 채취하고, 채취한 생체 샘플을 측정하여 얻어진 측정 데이터를 집계하여 통계 데이터를 취득한다. 본 발명에서의 DNB의 검출 방법은, 주로, 도 4에 도시한 바와 같이, 하이스루풋 데이터의 취득 처리(s1)와, 차등적 생체 분자의 선출 처리(s2)와, 로컬 네트워크의 SNE의 계산 처리(s3)와, 바이오마커의 후보의 선택 처리(s4)와, 네트워크 전체의 평균 SNE의 계산 처리(s5)와, 질병전 상태인지의 여부를 판정하고, 검출하는 검출 처리(s6)를 포함한다. 다음으로, 이들 각 처리에 관해 상세히 설명한다.

단계 s1의 하이스루풋 데이터의 취득 처리는, 검출 대상이 되는 샘플을 케이스 샘플로 하고, 참조용 샘플을 컨트롤 샘플로 하고, 각 샘플로부터, 각각의 하이스루풋 생리학적 데이터, 즉, 생체 분자의 발현량의 측정 데이터(예컨대, 마이크로 어레이 데이터)를 취득하는 처리이다. 참조용 샘플이란, 검사의 대상이 되는 환자로부터 사전에 채취한 샘플, 채취시에 최초로 채취한 샘플 등의 샘플이고, 측정 장치의 교정 등의 목적을 갖는 컨트롤 샘플로서 이용된다. 컨트롤 샘플은, 반드시 필요하지는 않지만, 오차 요인을 배제하고, 측정의 신뢰성을 향상시키기 위해 유용하다.

단계 s2의 차등적 생체 분자의 선출 처리는, 발현량에 현저한 변화를 나타낸 생체 분자를 선택하는 처리이다. 도 5는, 실시형태에서의 차등적 생체 분자의 선출 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다. 도 5는, 도 4에 도시한 단계 s2의 차등적 생체 분자의 생체 처리를 상세히 도시한 것이다.

도 5에 도시한 바와 같이, 우선, n개의 케이스 샘플로부터 각각 측정한 하이스루풋 데이터(생체 분자의 발현량)에 기초하는 통계 데이터를 D1c로 하고, 컨트롤 샘플로부터 측정한 데이터를 Dr로 한다(s21). 다음으로, 각 케이스 샘플 생체 분자 D1c에 대하여, t 검정을 행하고, 컨트롤 샘플의 하이스루풋 데이터 Dr과 비교하여 발현량에 현저한 변화를 나타낸 생체 분자 D2c를 선출한다(s22). 단계 s22에서는, 발현량에 현저한 변화를 나타낸 생체 분자 D2c를 선출하는 방법으로서, t 검정을 예시하고 있지만, 특별히 수법을 한정하는 것은 아니다. 예컨대, U 검정 등의 다른 검정 방법을 적용하는 것도 가능하고, 이러한 논파라메트릭 수법에 의한 검정은, 모집단이 되는 D1c가 정규 분포에 따르지 않는 경우에, 특히 유효하다. 또한, t 검정을 하는 경우에 있어서도, 유의 수준 α의 값은, 0.05, 0.01 등의 값을 적절히 설정할 수 있다.

다음으로, 오발현율 FDR을 이용하여, 각 케이스 샘플 생체 분자 D2c에 대하여, 복수의 비교(multiple comparisons) 또는 복수의 t 검정을 보정하고, 보정 후의 각 케이스 샘플 유전자 또는 단백 데이터 D3c를 선출한다(s23). 다음으로, 2배 변경 방법(The two-fold change method)을 이용하여, 보정 후의 각 케이스 샘플 유전자 또는 단백 데이터 D3c로부터 표준 편차 SD가 비교적 크게 변화하는 Dc를 차등적 생체 분자로서 선출한다(s24). 여기서 선출된 차등적 생체 분자 Dc는, 컨트롤 샘플의 생체 분자 Dr과 비교하여, 현저한 차이를 나타낼 뿐만 아니라, 자기의 평균치로부터도 크게 일탈되어 있다. 단계 s23에 있어서도, 검정 방법은 t 검정에 한정되지 않는다.

다음으로, 로컬 네트워크 SNE의 계산(도 4의 단계 s3)을 행한다. 도 6은, 실시형태에서의 로컬 네트워크의 SNE 계산 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다. 우선, 단계 s24에서 선택한 차등적 생체 분자 Dc에 관련된 측정 데이터를 하기 식 (17)로 정규화한다(단계 s31). 또, 이후의 계산에 있어서는, 식 (17)로 정규화한 데이터를 이용한다.

A=(Dcase-mean(Ncontrol))/SD(Ncontrol) …식 (17)

다만, Dcase : 유전자, 단백질의 농도 등의 측정 데이터

mean(Ncontrol) : 컨트롤 샘플의 평균치

SD(Ncontrol) : 컨트롤 샘플의 표준 편차

그리고, 단계 s24에서 선택한 차등적 생체 분자 Dc 중의 각각의 생체 분자를 중심 노드로 한 로컬 네트워크를 PPI 등의 데이터베이스를 이용하여 도출한다(단계 s32).

또한, 선택된 N개의 중심 노드의 각각에 관해 역치 d={d₁, …, d_N}을 결정한다(단계 s33). 단계 s33에서 결정되는 각 노드의 역치 d는, 전술한 식 (3) 및 식 (4)로 천이 상태를 결정하기 위한 역치이고, 정상 상태인 시각 t₁에서 채취한 샘플에 기초하여, 정상 상태에서의 섭동에 대하여, 각 노드 k에서, p(|z_k(t₁)|>d_k)=α로서 규정되는 α가 예컨대 0.5가 되도록 결정된다.

그리고, 도출한 각 로컬 네트워크에 관해, 하기 식 (18)에 나타내는 확률 밀도 함수 f(식 (18)의 좌변을 생략하고 표기)를 각각 계산한다(단계 s34). 또, 단계 s34에 있어서, 확률 밀도 함수 f는, 정규화한 측정 데이터를, 역치 d로 2치화한 데이터를 이용하여 계산된다.

…식 (18)

식 (18)은, k개의 노드를 갖는 샘플이 다변량 정규 분포에 따르는 것으로 가정하여 계산한 확률 밀도 함수 f이다. 식 (18)에 있어서, Z=(z₁, …, z_N)이고, 각 로컬 네트워크의 각 시각 t에서의 평균치 μ(t_k)=(μ₁(t_k), …, μ_N(t_k))이다. 또한, Σμ(t_k)는, 로컬 네트워크에서의 공분산 행렬이다. 그리고, 식 (18)에 나타내는 확률 밀도 함수 f를, 각각의 적분 영역에서 중적분함으로써, 하기 식 (19)에 나타내는 바와 같이, 시각 tk에서의 각 로컬 네트워크의 천이 확률 p_u,v(t_k)를 계산한다(단계 s35).

…식 (19)

식 (19)에 있어서, Z=(z₁, …, z_N), Z^~=(z^~ ₁, …, z^~ _N), Ωu 및 Ωv는, 각각 상태 Au 및 Av에서의 적분 영역을 나타낸다(한편 Z^~는 Z의 상측에 ^~를 붙이는 것임). 식 (19)에서는, 조건부 다변량 정규 분포 또는 가우스 커널 추정을 이용하여 천이 확률 p_u,v(t_k)를 구하고 있다. 또한, 천이 확률 p_u,v(t_k)로부터 하기 식 (20)에 의해, 시각 t_k에서의 정상 분포 π_v(t_k)를 계산한다(단계 s36).

…식 (20)

그리고, 계산에 의해 얻어진 천이 확률 p_u,v(t_k) 및 정상 분포 π_v(t_k)를 이용하여 하기 식 (21)에 의해, 시각 t_k에서의 각 노드 i(i=1, …, N)를 중심으로 하는 각 로컬 네트워크의 엔트로피 H(t_k)를 계산한다(단계 s37).

…식 (21)

다음으로, 바이오마커의 후보의 선택(도 4의 단계 s4)을 행한다. 도 7은, 실시형태에서의 바이오마커 후보의 선택 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다. 바이오마커의 후보의 선택 처리에 있어서는, 단계 s36의 계산에 기초하여, 정상 상태인 시각 t-1로부터 질병전 상태인지 여부의 판정 대상이 되는 시각 t까지의 사이의 시계열 변화로부터 SNE의 값이 급격히 0까지 감소한 로컬 네트워크의 중심 노드를 구하고, 구한 중심 노드를 DNB의 멤버로서 기억한다(단계 s41). 또한, SNE의 값이 감소한 로컬 네트워크의 SNE를 「SNE 그룹」의 멤버로서 기억한다(단계 s42). 단계 s41∼s42의 처리는, 로컬 네트워크의 SNE의 감소의 정도가 정해진 선택 기준을 넘는 경우에, 상기 SNE에 관련된 인자 항목을 생체의 증상의 지표가 되는 바이오마커의 후보로서 선택하는 처리이다. 또, 단계 s41 및 s42의 기억은, 후술하는 검출 장치의 기록부 또는 기억부에 대하여 이루어진다.

다음으로, 네트워크 전체의 평균 SNE의 계산(도 4의 단계 s5)을 행한다. 단계 s5에서는, 각 시각에 있어서, 상기 단계 s42에서 기억한 SNE 그룹의 멤버의 SNE만을 사용하여, 네트워크 전체의 평균 SNE를 상기 식 (14)에 의해 계산한다. SNE 그룹의 멤버의 SNE만을 사용함으로써, 노이즈의 혼입을 방지하여 정밀도를 향상시키는 것이 가능하고, 더구나 계산량을 저감시키는 것이 가능해진다.

그리고, 질병전 상태인지 여부의 검출 처리(도 4의 단계 s6)를 행한다. 구체적으로는, 상기 단계 s5에서 계산한 각 시각에서의 네트워크 전체의 SNE 중에, 정해진 검출 기준을 넘는 정도로 값이 급격히 감소한 SNE가 존재하는지의 여부를 판단하여, 급격히 감소한 SNE가 존재하는 경우, SNE가 감소한 시각에서, 시스템이 질병전 상태인 것으로 판정한다. 즉, 질병전 상태인 것을 검출한다. 한편, 값이 급격히 감소한 SNE가 존재하지 않는 경우, 즉, 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘지 않는 정도인 경우, 시스템이 질병전 상태가 아닌 것으로 판정한다. 이와 같이 하여 급격히 감소한 SNE가 존재하는 경우, 의료 진단에 있어서, 질병전 상태일 가능성이 높은 등의 진단을 내리는 것을 지원하고, 추가적인 검사 등의 진단을 행하는 계기로 할 수 있다.

<검출 장치>

이상 전술한 SNE에 의한 질병전 상태의 검출 방법은, 컴퓨터를 이용한 검출 장치로서 본 발명을 구현화할 수 있다. 도 8은, 본 발명에 관련된 검출 장치의 구성예를 도시한 블럭도이다. 도 8에 도시한 검출 장치(1)는, 퍼스널 컴퓨터, 서버 컴퓨터에 접속되는 클라이언트 컴퓨터, 기타 각종 컴퓨터를 이용하여 실현된다. 검출 장치(1)는, 제어부(10), 기록부(11), 기억부(12), 입력부(13), 출력부(14), 취득부(15), 통신부(16) 등의 각종 기구를 구비하고 있다.

제어부(10)는, CPU(Central Processing Unit) 등의 회로를 이용하여 구성되고, 검출 장치(1) 전체를 제어하는 기구이다.

기록부(11)는, HDD(Hard Disk Drive) 등의 자기 기록 기구, SSD(Solid State Disk) 등의 비휘발성 반도체 기록 기구 등의 비휘발성의 보조 기록 기구이다. 기록부(11)에는, 본 발명에 관련된 검출 프로그램(11a) 등의 각종 프로그램 및 데이터가 기록되어 있다. 또한, 기록부(11)에는, 질병전 상태의 검출에 이용되는 인자 항목 사이의 관계를 나타낸 관계 데이터베이스(11b)가 기록되어 있다. 관계 데이터베이스(11b)는, 예컨대, 인자 항목 사이의 관계로서 단백질 사이의 상호 작용을 나타낸 PPI 등의 데이터베이스가 이용된다. 제어부(10)는, 관계 데이터베이스(11b)에 액세스하고, 기록되어 있는 각 인자 항목 사이의 관계를 판독할 수 있다.

기억부(12)는, SDRAM(Synchronous Dynamic Random Access Memory), SRAM(Static Random Access Memory) 등의 휘발성의 주기억 기구이다.

입력부(13)는, 키보드, 마우스 등의 하드웨어, 및 드라이버 등의 소프트웨어를 구비하는 입력 기구이다.

출력부(14)는, 모니터, 프린터 등의 하드웨어, 및 드라이버 등의 소프트웨어를 구비하는 출력 기구이다.

취득부(15)는, 외부로부터 각종 데이터를 취득하는 기구이다. 구체적으로는, LAN(Local Area Network) 등의 내부 통신망을 통해 데이터를 받아들이는 LAN 포트, 측정 기기에 접속 가능한 병렬 케이블 등의 전용선에 접속하는 포트 등의 각종 하드웨어, 및 드라이버 등의 소프트웨어이다.

통신부(16)는, 인터넷 등의 외부 통신망을 통해 데이터를 받아들이는 LAN 포트 등의 각종 하드웨어, 및 드라이버 등의 소프트웨어이다. 또, LAN 포트를 이용하여 취득부(15)를 구성하는 경우, 취득부(15) 및 통신부(16)를 공용하는 것도 가능하다. 또한, 통신부(16)는, 외부 통신망을 통해 접속되는 웹서버 등의 외부 기록 장치에 기록되어 있는 관계 데이터베이스(16a)로부터 정보를 받아들일 수 있다. 즉, 제어부(10)는, 관계 데이터베이스(16a)에 액세스하고, 기록되어 있는 각 인자 항목 사이의 관계를 판독할 수 있다.

그리고, 기록부(11)에 기록되어 있는 검출 프로그램(11a)을, 기억부(12)에 기억하고, 제어부(10)의 제어에 기초하여 실행함으로써, 컴퓨터는, 검출 프로그램(11a)에 관련된 각종 순서를 실행하여, 본 발명의 검출 장치(1)로서 기능한다. 또, 편의상, 기록부(11) 및 기억부(12)로서 구별하고 있지만, 양자 모두 각종 정보의 기록이라는 동일한 기능을 갖는 것으로, 장치의 사양, 운용 형태 등에 따라 어느 기구에 기록시킬지는 적절히 결정하는 것이 가능하다.

도 9는, 본 발명에 관련된 검출 장치(1)에 의한 생체의 상태 천이의 검출 처리의 일례를 도시한 플로우차트이다. 본 발명에 관련된 검출 장치(1)는, 전술한 SNE에 의한 질병전 상태의 검출 처리를 실행하는 것이다. 검출 장치(1)의 제어부(10)는, 취득부(15)에 의해, 생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목에 관한 측정 데이터를 취득한다(Sc1). 단계 Sc1은, 도 4의 단계 s1로서 나타낸 하이스루풋 데이터의 취득 처리에 대응한다. 또, 여기서는 컴퓨터 처리의 대상으로서 표현하기 때문에, 인자 항목으로서 표현하고 있지만, 여기서 말하는 인자 항목이란, 전술한 DNB의 노드가 될 수 있는 유전자에 관한 측정 항목, 단백질에 관한 측정 항목, 대사물에 관한 측정 항목 등의 측정 항목을 나타내고 있다.

제어부(10)는, 취득한 인자 항목의 각각의 측정 데이터가, 유의성을 갖고 시간 경과적으로 변화하고 있는지의 여부를 검정하고, 검정한 결과에 기초하여 차등적 생체 분자를 선출한다(Sc2). 단계 Sc2는, 도 4의 단계 s2로서 나타낸 차등적 생체 분자의 선출 처리에 대응한다.

따라서, 단계 Sc2의 처리는, 제어부(10)가, 각 인자 항목의 측정 데이터, 및 인자 항목 및 시계열마다 미리 설정되어 있는 참조 데이터와의 비교 결과에 기초하여, 유의성에 관한 검정을 행하고(Sc21), 시간 경과적 변화에 유의성이 있는 것으로 검정된 인자 항목을 선출하는 처리(Sc22)를 포함한다. 즉, 도 5에 도시한 각종 처리를 실행한다. 또, 검출 장치(1)가 참조 데이터로서 처리하는 데이터란, 컨트롤 샘플이고, 예컨대, 최초로 취득한 샘플을 컨트롤 샘플로 하는 등의 설정에 기초하여, 검출 장치(1)는, 상기 샘플에 대하여 참조 데이터로서의 취급을 행한다.

제어부(10)는, 선출한 인자 항목의 시계열 변화의 상관 관계에 기초하여 구해지는 각 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 인자 항목마다 인접하는 다른 인자 항목과의 사이의 통계 역학적인 미시적 엔트로피로서, 로컬 네트워크의 SNE를 계산한다(Sc3). 단계 Sc3은, 도 4의 단계 s3으로서 나타낸 로컬 네트워크의 SNE의 계산 처리에 대응한다.

따라서, 단계 Sc3의 처리는, 제어부(10)가, 관계 데이터베이스(11b 또는 16a)에 액세스하고, 기록되어 있는 인자 항목 사이의 상호 작용에 기초하여, 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크를 도출한다(Sc31). 또한, 제어부(10)는, 인자 항목마다, 이전의 섭동에 기초하여 결정되는 역치에 대한 변화의 대소에 의해 측정 데이터를 2치화하고(Sc32), 2치화한 측정 데이터가 다변량 정규 분포에 따르는 것으로 하여 확률 밀도 함수를 계산하고(Sc33), 계산한 확률 밀도 함수를 중적분한 천이 확률에 기초하여 정상 분포가 되는 측정 데이터의 확률을 계산한다(Sc34). 그리고, 제어부(10)는, 각 인자 항목에 관해, 인접하는 다른 모든 인자 항목에 관련된 측정 데이터의 상태 변화의 분포를 나타내는 확률 밀도 함수에 기초하는 측정 데이터의 확률과 상기 확률의 대수와의 곱의 총합에 기초하여, 로컬 네트워크의 SNE를 계산한다(Sc35). 즉, 도 6에 도시한 각종 처리를 실행한다.

제어부(10)는, 계산한 로컬 네트워크의 SNE의 감소의 정도가 정해진 판정 기준을 넘는 경우에, 상기 로컬 네트워크의 중심이 되는 인자 항목을 생체의 증상의 지표가 되는 바이오마커의 후보로서 특정한다(Sc4). 단계 Sc4는, 도 4의 단계 s3으로서 나타낸 로컬 네트워크의 SNE 계산 처리 중, 단계 s33∼단계 s34의 처리에 대응한다.

따라서, 단계 Sc4의 처리는, 제어부(10)가, 로컬 네트워크의 SNE의 값이, 급격히 0까지 감소한 경우에, 상기 로컬 네트워크의 중심이 되는 인자 항목을 DNB의 멤버로서 기록부(11) 또는 기억부(12)에 기억하고(Sc41), 또한, SNE의 값이 감소한 로컬 네트워크의 SNE를 「SNE 그룹」의 멤버로서 기록부(11) 또는 기억부(12)에 기억하는(Sc42) 처리를 포함한다.

제어부(10)는, 인자 항목마다의 미시적 엔트로피로서 계산한 각 SNE에 기초하여, 선출한 인자 항목 전체의 대표값이 되는 거시적 엔트로피를 전체의 SNE로서 통계적으로 계산한다(Sc5). 단계 Sc5는, 도 4의 단계 s4로서 나타낸 네트워크 전체의 평균 SNE를, 전술한 식 (14)를 이용하여 계산하는 처리에 대응한다.

그리고, 제어부(10)는, 단계 Sc41에서 기억한 인자 항목 및 단계 Sc42에서 기억한 SNE에 기초하여, 증상 변화의 예조로서, 질병전 상태를 검출한다(Sc6). 단계 Sc6은, 도 4의 단계 s6의 질병전 상태인지 여부의 판정 처리에 대응한다.

따라서, 단계 Sc6의 처리는, 제어부(10)가, 단계 Sc4에서 계산한 각 시각에서의 네트워크 전체의 SNE 중에, 값이 급격히 감소한 SNE가 존재하는지의 여부를 판단하여, 급격히 감소한 SNE가 존재하는 경우, SNE가 감소한 시각에서, 시스템이 질병전 상태인 것으로 판정하고, 한편, 값이 급격히 감소한 SNE가 존재하지 않는 경우, 시스템이 질병전 상태가 아닌 것으로 판정하는 처리를 포함한다.

그리고, 제어부(10)는, 판정 결과를 포함하는 검출 결과를 출력부(14)로부터 출력하고, 처리를 종료한다. 또한, 의사는, 출력된 검출 결과에 기초하여 추가적인 검사, 진찰, 진단, 치료 등의 행위의 필요 여부를 판단할 수 있고, 환자는, 출력된 검출 결과에 기초하여 자신의 신체 상태를 파악하는 것이 가능해진다.

상기 실시형태는, 본 발명의 무수히 존재하는 실시예의 일부를 개시한 것에 불과하며, 질병의 종류, 검출해야 할 목적 등의 여러가지 요인을 가미하여 적절히 설계 변경하는 것이 가능하다. 특히, 인자 항목으로는, 생체에 관한 측정에 의해 얻어진 정보이면, 여러가지 측정 데이터를 이용할 수 있다. 예컨대, 전술한 유전자, 단백질, 대사물에 관한 측정 데이터에 한정되지 않고, CT 스캔 등의 측정 장치로 출력되는 체내 화상에 기초하여, 각 부위의 여러가지 상황을 수치화함으로써, 측정 데이터로서 이용하는 것이 가능하다.

1 : 검출 장치, 10 : 제어부, 11 : 기록부, 11a : 검출 프로그램, 11b : 관계 데이터베이스, 12 : 기억부, 13 : 입력부, 14 : 출력부, 15 : 취득부, 16 : 통신부, 16a : 관계 데이터베이스

Claims

생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 측정 대상인 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원하는 검출 장치로서,
상기 각 인자 항목의 측정 데이터의 시계열 변화가 정해진 기준 이상인 인자 항목을 선출하는 선출 수단과,
상기 선출 수단으로 선출한 인자 항목의 상관 관계에 기초하여 구해지는 각 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 인자 항목마다 인접하는 다른 인자 항목과의 사이의 통계 역학적인 미시적 엔트로피를 계산하는 미시적 계산 수단과,
상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 검출 수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 검출 장치.
제1항에 있어서, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 선택 기준을 넘는 경우에, 상기 미시적 엔트로피에 관련된 인자 항목을 생체의 증상의 지표가 되는 바이오마커의 후보로서 선택하는 선택 수단을 더 구비하고,
상기 검출 수단은, 상기 선택 수단이 선택한 인자 항목에 관련된 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 것을 특징으로 하는 검출 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 인자 항목마다의 미시적 엔트로피에 기초하여, 선출한 인자 항목 전체의 대표값이 되는 거시적 엔트로피를 통계적으로 계산하는 거시적 계산 수단을 더 구비하고,
상기 검출 수단은, 상기 거시적 계산 수단에 의해 계산한 거시적 엔트로피의 감소의 정도가 제1 검출 기준을 넘는 경우로서, 상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 제2 검출 기준을 넘을 때에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 것을 특징으로 하는 검출 장치.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 항목 사이의 상호 작용을 기록한 데이터베이스에 액세스하는 수단을 더 구비하고,
상기 미시적 계산 수단은, 상기 데이터베이스에 기록되어 있는 인자 항목 사이의 상호 작용에 기초하여, 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크를 도출하는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 검출 장치.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미시적 계산 수단은,
각 인자 항목에 관해, 인접하는 다른 모든 인자 항목에 관련된 측정 데이터의 상태 변화의 분포를 나타내는 확률 밀도 함수에 기초하는 측정 데이터의 확률과 상기 확률의 대수(對數)와의 곱의 총합에 기초하여, 미시적 엔트로피를 계산하는 것을 특징으로 하는 검출 장치.
제5항에 있어서, 상기 미시적 계산 수단은,
인자 항목마다, 이전의 섭동에 기초하여 결정되는 역치에 대한 변화의 대소에 의해 측정 데이터를 2치화하고,
2치화한 측정 데이터가 다변량 정규 분포에 따르는 것으로 하여 확률 밀도 함수를 계산하고,
계산한 확률 밀도 함수를 중적분한 천이 확률에 기초하여 정상 분포가 되는 상기 측정 데이터의 확률을 계산하는 것을 특징으로 하는 검출 장치.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 인자 항목의 각각의 측정 데이터가, 유의성을 갖고 시간 경과적으로 변화하고 있는지의 여부를 검정하는 차차(差次; difference) 검정 수단을 더 구비하고,
상기 선출 수단은, 시간 경과적 변화에 유의성이 있는 것으로 검정된 인자 항목을 선출하는 것을 특징으로 하는 검출 장치.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 항목은, 유전자에 관한 측정 항목, 단백질에 관한 측정 항목 또는 대사물에 관한 측정 항목인 것을 특징으로 하는 검출 장치.
생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 측정 대상인 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원하는 검출 장치를 이용한 검출 방법으로서,
상기 검출 장치는,
상기 각 인자 항목의 측정 데이터의 시계열 변화가 정해진 기준 이상인 인자 항목을 선출하는 선출 단계와,
상기 선출 수단으로 선출한 인자 항목의 상관 관계에 기초하여 구해지는 각 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 인자 항목마다 인접하는 다른 인자 항목과의 사이의 통계 역학적인 미시적 엔트로피를 계산하는 미시적 계산 단계와,
상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 검출 단계를 실행하는 것을 특징으로 하는 검출 방법.
컴퓨터에, 생체에 관한 측정에 의해 얻어진 복수의 인자 항목의 측정 데이터에 기초하여, 측정 대상인 생체의 상태 천이의 예조의 검출을 지원시키는 검출 프로그램으로서,
컴퓨터에,
상기 각 인자 항목의 측정 데이터의 시계열 변화가 정해진 기준 이상인 인자 항목을 선출하는 선출 단계와,
상기 선출 수단으로 선출한 인자 항목의 상관 관계에 기초하여 구해지는 각 인자 항목 사이의 동적인 결합 관계를 나타내는 네트워크에 있어서, 인자 항목마다 인접하는 다른 인자 항목과의 사이의 통계 역학적인 미시적 엔트로피를 계산하는 미시적 계산 단계와,
상기 미시적 계산 수단으로 계산한 미시적 엔트로피의 감소의 정도가 정해진 검출 기준을 넘는 경우에, 상태 천이의 예조로서 검출하는 검출 단계를 실행시키는 것을 특징으로 하는 검출 프로그램.