WO2014002553A1 - アリピプラゾールの経口医薬製剤 - Google Patents

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WO2014002553A1
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oral pharmaceutical
preparation
pharmaceutical preparation
basic buffer
gum
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PCT/JP2013/058579
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真健 大樂
弘毅 長原
淳史 三木
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丸石製薬株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical preparation of aripiprazole suitable for oral administration.
  • bipolar disorder manic depression
  • bipolar type II disorder with epilepsy
  • bipolar type II disorder with hypomania
  • each state is different from depression (major depression episode), mixed state (mixed episode), hypomania (decorative episode), major depressive disorder (depression), and may be related to other disorders
  • Diagnosis and treatment are regarded as difficult illnesses so that specialists require extremely careful diagnosis.
  • Aripiprazole has the following formula 7- ⁇ 4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -butoxy ⁇ -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone represented by the formula: It is one of the effective antipsychotic agents for treatment.
  • the range of patients with schizophrenia and bipolar disorder ranges from minors to active generations to the elderly.
  • OD tablets have been reported to have drawbacks such as “disintegrates in the mouth and spreads in the mouth and is difficult to drink”, “even if they are swallowed, remain in the mouth”, and there is room for improvement.
  • the oral preparation obtained in the acidic range pH has acidity due to the acidic range pH and bitterness peculiar to aripiprazole, requires a masking agent such as a sweetener, and has a large volume of the preparation itself, for example, As a liquid, an aripiprazole preparation having a preparation concentration of 12 mg / 12 mL is on the market (Non-patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide an oral pharmaceutical preparation of aripiprazole, which can suppress sourness and bitterness, has a low patient burden, has high dissolution properties, and can be easily confirmed by the patient himself.
  • the present inventors can solve the above problems all at once by preparing an oral pharmaceutical preparation containing a gelling agent and having a pH of 4.6 or more.
  • the present invention was completed by further research based on this finding.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • An oral pharmaceutical preparation comprising aripiprazole and a gelling agent and having a pH of 4.6 or higher.
  • the basic buffer is selected from the group consisting of citrate or hydrate thereof, malate or hydrate thereof, phosphate or hydrate thereof and edetate salt or hydrate thereof.
  • the oral pharmaceutical preparation according to the above [2] which is one or more kinds.
  • Basic buffer is sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, DL-sodium malate, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate and tetrasodium edetate
  • the gelling agent is gum arabic, gum arabic powder, alginic acid, sodium alginate, propylene glycol ester alginate, carrageenan, caraya gum powder, carmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, carob bean gum, curdlan, kangten, kang powder
  • xanthan gum guar gum
  • psyllium seed gum gellan gum
  • purified gelatin gelatin, tamarind seed gum, tara gum, tragacanth, tragacanth powder, farcellulan, pullulan and pectin
  • the oral pharmaceutical preparation according to any one of [1] to [9].
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention unlike the OD tablet, it can be confirmed that it is present in the mouth, and since there is a sense of swallowing, the patient himself can confirm the dosage.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention has no bitterness and does not necessarily require the use of a masking agent, so that the total amount of the preparation can be reduced as compared with a liquid preparation, and the patient's dose can be reduced.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention has improved dissolution delay in the dissolution test with JP 1st liquid (pH 1.2 solution), shows good dissolution, and aripiprazole which is an antipsychotic drug. It can be dispersed uniformly in suspension.
  • FIG. 1 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 2 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 2 to 3 and Comparative Example 2.
  • FIG. 3 shows the results of appearance observation after the dissolution test of Example 1 was completed.
  • FIG. 4 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Example 4 and Comparative Example 3.
  • FIG. 5 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 5 to 6.
  • FIG. 6 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 7 to 8.
  • FIG. 7 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 9 to 10.
  • FIG. 1 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 2 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of
  • FIG. 8 shows external appearance photographs of the jelly-form preparations of Examples 12 to 15.
  • This is a jelly-form preparation in which the drug substance is cloudy and uniformly dispersed, and is a prototype of a jelly-form preparation that retains the properties of good dissolution in the dissolution test solution (test solution pH 1.2).
  • FIG. 9 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 11 to 15.
  • FIG. 10 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 4.0) of Examples 12 to 15.
  • FIG. 11 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 16 to 19.
  • FIG. 12 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 20 to 21.
  • FIG. 13 shows the results of the dissolution test of Example 22 (dissolution test solution pH 1.2).
  • FIG. 14 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 23 to 24.
  • FIG. 15 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) of Examples 25 to 27.
  • FIG. 16 shows the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 4.0) of Examples 28 to 32.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention contains aripiprazole and a gelling agent and has a pH of 4.6 or more.
  • a jelly-form preparation (acid type) was also prototyped for the jelly-form preparation, but a satisfactory product was not obtained due to taste and dissolution problems.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention is preferably in the form of a semi-solid preparation or liquid. Although it does not specifically limit as said semi-solid preparation, For example, a gel-form preparation, a jelly-form preparation, etc. are mentioned.
  • a gel-form preparation means a water-soluble polymer as a gelling agent and exhibits fluidity
  • a jelly-form preparation means a water-soluble polymer as a gelling agent and has no fluidity.
  • the gel include tromi, gel, gel, jelly, paste, jam and the like.
  • a suspension agent, a trolley liquid agent, these liquid mixture agents, etc. are mentioned.
  • the tromi solution includes a water-soluble polymer as a gelling agent and a viscosity of 10 to 400 mPa ⁇ s, preferably 50 to 400 mPa ⁇ s.
  • the above-mentioned viscosity means a measured value at a measurement temperature of 20 ° C. and a shear rate of 50 sec ⁇ 1 using a cone plate type rotational viscometer (“Thoromi's three-stage swallowing adjustment dietary society standard plan 2012” (Japanese feeding swallowing) Quoted from the Rehabilitation Society))).
  • the content (concentration) of aripiprazole in the oral pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited, but may be in the range of 0.01 to 5.0 W / W% as a weight ratio of the preparation, preferably The concentration is 0.1 to 3.0 W / W%, more preferably 0.3 to 1.5 W / W%.
  • Aripiprazole used in the present invention includes, for example, free base, all types of crystalline polymorphs (eg, anhydrous crystals, anhydrous B form crystals, etc.), hydrates, pharmaceutically acceptable salts (eg, acid Any form such as an addition salt) may be used.
  • Aripiprazole used in the present invention can be produced by a known method, for example, a method described in JP-A-2-191256, a method described in Japanese Patent No. 4284524, a patent No. 4614870, or the like. can do.
  • the weight of the preparation of the present invention depends on the concentration of the drug, but can be appropriately optimized as desired.
  • the amount suitable for a single dose is not particularly limited, but considering the patient's dose, a smaller amount is preferred, preferably 20 g or less, more preferably 10 g or less, and even more preferably 5 g.
  • the following can be included in the mouth at a time, and can be easily taken without spilling or spilling.
  • the aripiprazole-containing oral pharmaceutical preparation of the present invention contains a gelling agent and can be made into a gel-form preparation or a jelly-form preparation. Moreover, as another aspect of the present invention, it contains a gelling agent and can be made into a suspension or a trolley solution.
  • gelling agent examples include gum arabic, gum arabic powder, alginic acid, sodium alginate, propylene glycol ester alginate, carrageenan ( ⁇ carrageenan, ⁇ carrageenan, etc.), caraya gum powder, carmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, carob bean gum , Curdlan, agar, agar powder, xanthan gum, guar gum, psyllium gum, gellan gum, purified gelatin, gelatin, tamarind seed gum, tara gum, tragacanth, tragacanth powder, farcellulan, pullulan, pectin and the like.
  • alginic acid sodium alginate, alginate propylene glycol ester, crystalline cellulose, carmellose sodium, etc.
  • alginic acid sodium alginate, alginate propylene glycol ester, crystalline cellulose, carmellose sodium, etc.
  • gelling agents sodium alginate, carrageenan, carob bean gum, agar powder, xanthan gum and pectin are preferable, and carrageenan and carob bean gum are particularly preferable. Gelation occurs when the water-soluble polymer stretched by hydration with the gelling agent is intertwined with randomness.
  • the blending amount of the gelling agent in the oral pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not hindered.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention preferably has a pH of 4.6 or higher, more preferably 5.0 or higher, and even more preferably pH 6 or higher.
  • the upper limit of pH is not particularly limited, those having strong alkalinity have a risk of roughening the oral cavity and the esophagus and adding an egg to the taste, resulting in an unpleasant taste.
  • the following is preferable, more preferably pH 8 or less, and further preferably pH 7 or less.
  • a suitable pH can be set to 4.6 or more.
  • a jelly-form preparation As one aspect of the semi-solid preparation of the present invention, for example, a jelly-form preparation can be mentioned.
  • the jelly-form preparation will be described.
  • a pharmaceutically usable basic buffer for adjusting the pH, in addition to the basic buffer, pharmaceutically usable acids may be added.
  • a combination of a basic buffer and an acid is preferable from the viewpoint of obtaining high elution properties.
  • the quantity of the said basic buffer and acids can be suitably adjusted within the range contained in pH of this invention. For example, when an acid addition salt or the like is used as aripiprazole, adjustments such as reducing the amount of acids can be made as appropriate.
  • the basic buffer used in the jelly-form preparation is not particularly limited as long as it can be usually used as a pharmaceutical product, as long as it does not interfere with the effect of the present invention.
  • citrate or a hydrate thereof, malate or Examples thereof include hydrates, phosphates or hydrates thereof, and edetates or hydrates thereof, lactates or hydrates thereof.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and examples thereof include pharmacologically acceptable metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • the pharmacologically acceptable metal salt is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and zinc salt Etc.
  • the pharmacologically acceptable organic amine addition salt is not particularly limited, and examples thereof include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • the pharmacologically acceptable amino acid addition salt is not particularly limited, and examples thereof include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine. These salts may be either anhydrides or hydrates.
  • the citrate or hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include sodium citrate and disodium citrate.
  • the malate or hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include DL-sodium malate. It does not specifically limit as phosphate or its hydrate, For example, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc. are mentioned.
  • the edetate or hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include edetate tetrasodium. Lactate or a hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include sodium lactate.
  • These basic buffering agents may be used singly or in combination of two or more.
  • the acids are not particularly limited as long as they are usually usable as pharmaceuticals.
  • organic acids for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, D-tartaric acid, Citric acid, DL-malic acid, lactic acid, oxalic acid, benzoic acid, besylic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, edetic acid, etc.), inorganic acid (for example, hydrochloric acid, Phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, etc.).
  • organic acids for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, D-
  • the aforementioned acid may be in the form of a pharmacologically acceptable salt as long as it can be used as an acid.
  • the salt it is the same as the above basic buffer.
  • edetate or a hydrate thereof eg, disodium edetate
  • phosphate or a hydrate thereof eg, potassium dihydrogen phosphate
  • Sodium dihydrogen phosphate, etc. tartrate or hydrates thereof (eg, DL-sodium tartrate, potassium hydrogen tartrate, etc.)
  • fumarate or hydrates thereof eg, monosodium fumarate, etc.
  • hydrochloric acid, citric acid, DL-malic acid, phosphoric acid, edetic acid, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and disodium edetate are preferred, particularly preferably hydrochloric acid, Citric acid, DL-malic acid, edetic acid, sodium dihydrogen phosphate and disodium edetate.
  • These acids may be used individually by 1 type, and 2 or more types may be mixed and used for them.
  • the basic buffer and acids sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, DL-sodium malate, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • Preferred is a combination with one or more acids selected from the group consisting of disodium, and consists of sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate and tetrasodium edetate.
  • At least one basic buffer selected from the group, hydrochloric acid, citric acid, DL-malic acid, DOO acid, in combination with one or more acids selected from the group consisting of sodium dihydrogen phosphate and disodium edetate are more preferred.
  • the molar concentration of the basic buffer used in the jelly-form preparation is preferably 0.03M or less, more preferably 0.02M or less, and still more preferably 0.01M or less from the viewpoint that the dissolution property of the jelly-form preparation is good. 0.005M or less is particularly preferable.
  • the lower limit value of the concentration of the basic buffering agent is not particularly limited as long as it is within a range in which the buffering effect can be obtained. For example, it may be about 0.0001M, and is lower than this as long as the buffering effect is obtained. But you can. If the salt concentration is too high, aripiprazole may not elute sufficiently and may remain undissolved.
  • the balance of the amount of the basic buffer and acids is also important.
  • the molar concentration of the acids is preferably about 0.001 to 0.95M, more preferably about 0.01 to 0.85M, assuming that the basic buffer is 1M.
  • the gelation temperature and the dissolution temperature it is preferable to add a saccharide.
  • the saccharide used in the jelly-form preparation is not particularly limited.
  • sucrose preferably D-sorbitol, D-sorbitol solution, xylitol, reduced maltose water candy, and purified sucrose. These may be used individually by 1 type, and 2 or more types may be mixed and used for them.
  • the concentration of the saccharide should be 50 W / W% or less in the jelly-form preparation containing the saccharide. Is more preferably 45 W / W% or less, and still more preferably 40 W / W% or less.
  • the lower limit is at least 5 W / W% or more, preferably 10 W / W% or more, and more preferably 15 W / W% or more in order to control physical properties, gelation temperature and dissolution temperature. .
  • polyhydric alcohols may be added together with an appropriate saccharide to produce a jelly-form preparation.
  • the polyhydric alcohols are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • glycerin, ethylene glycol, butylene glycol, propylene glycol, macrogol, polypropylene glycol, polyoxyethylene [160] polyoxypropylene [ 30] glycol also referred to as Pluronic F68.
  • Pluronic F68 polyoxyethylene [160] polyoxypropylene [ 30] glycol
  • the blending amount of the polyhydric alcohols in the oral pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • the sugar content (Brix) as a preparation is preferably 50% or less, more preferably 45% or less, and further preferably 40% or less. If it is the said range, it is possible to maintain favorable elution property and to obtain a smooth jelly-form preparation with a good texture.
  • a sweetener may be blended as necessary.
  • the sweetener is not particularly limited, for example, sucralose, aspartame, fructose glucose liquid sugar, reduced maltose water candy, powdered reduced maltose water candy, saccharin, sodium saccharin, stevia, thaumatin, erythritol, sorbitol, sorbitol liquid, lactose, Honey, xylitol, glycerin, concentrated glycerin, maltitol, maltitol and the like can be mentioned, and sucralose is preferred. These may be used individually by 1 type, and 2 or more types may be mixed and used for them.
  • the blending amount of the sweetener in the oral pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not hindered.
  • the jelly-like preparation of the present invention does not feel sour or bitter without adding a fragrance, but if necessary, for example, a fragrance preferred by children may be added as a flavor.
  • flavor you may add orange flavor, a banana flavor, a strawberry flavor, vanilla flavor, and each essence, for example. These may be used individually by 1 type, and 2 or more types may be mixed and used for them.
  • flavor in the oral pharmaceutical formulation of this invention is not specifically limited unless the effect of this invention is prevented.
  • a preservative may be blended as necessary.
  • the preservative is not limited as long as it is usually used for pharmaceuticals.
  • methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate examples include isobutyl paraoxybenzoate, benzyl paraoxybenzoate, sodium benzoate, benzoic acid, benzyl benzoate, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride, aminoethylsulfonic acid, sorbic acid, and sorbate.
  • preservatives are added to improve the storage stability, long-term product deterioration (microorganism contamination) can be prevented.
  • the compounding quantity of the preservative in the oral pharmaceutical formulation of this invention is not specifically limited unless the effect of this invention is prevented.
  • the jelly-form preparation of the present invention is a combination of a production machine with an appropriate stirring device, a stirring device with a heating / cooling device, and a filling / packaging device at a pharmaceutical level in a manufacturing environment suitable for manufacturing a pharmaceutical product.
  • the production scale can be produced at a suitable scale in consideration of productivity, efficiency, and profitability.
  • a gel preparation can be mentioned.
  • the gel preparation will be described.
  • a pharmaceutically usable basic buffer is used as in the case of the jelly preparation.
  • pharmaceutically usable acids may be added for adjusting the pH.
  • a combination of a basic buffer and an acid is preferable from the viewpoint of obtaining high elution properties.
  • the amount of the basic buffer and acids are appropriately adjusted within the range included in the pH of the present invention. be able to.
  • the basic buffer used in the gel-form preparation the acids, and the combination of the basic buffer and the acids, the same jelly-form preparations can be used.
  • the molar concentration of the basic buffer used in the gel preparation is preferably 0.03M or less, more preferably 0.02M or less, further preferably 0.01M or less, from the viewpoint of good dissolution of the gel preparation. 0.005M or less is particularly preferable.
  • the lower limit value of the concentration of the basic buffering agent is not particularly limited as long as it is within a range in which the buffering effect can be obtained. For example, it may be about 0.0001M, and is lower than this as long as the buffering effect is obtained. But you can. If the salt concentration is too high, aripiprazole may not elute sufficiently and may remain undissolved. In the present invention, when a basic buffer and acids are used in combination, the balance of the amount of the basic buffer and acids is also important.
  • the molar concentration of the acids is preferably about 0.001 to 0.95M, more preferably about 0.01 to 0.85M, assuming that the basic buffer is 1M.
  • saccharides are preferably blended in order to control physical properties such as smoothness, gelation temperature, and dissolution temperature.
  • the saccharide used in the gel preparation and its concentration are the same as in the jelly preparation.
  • the concentration of saccharide should be 50 W / W% or less in the gel preparation containing saccharide. Is more preferably 45 W / W% or less, and still more preferably 40 W / W% or less.
  • the lower limit is at least 5 W / W% or more, preferably 10 W / W% or more, and more preferably 15 W / W% or more in order to control physical properties, gelation temperature and dissolution temperature. .
  • polyhydric alcohols may be added together with an appropriate saccharide to produce a gel preparation.
  • an appropriate saccharide By adding polyhydric alcohols, moisturizing properties and smoothness can be given, and a gel-like preparation with a good texture can be obtained.
  • the polyhydric alcohols are the same as the jelly-form preparation.
  • the sugar content (Brix) as the preparation is the same as that of the jelly-form preparation.
  • sweeteners, fragrances, and preservatives may be blended as necessary.
  • the sweeteners, fragrances, and preservatives are the same as those in the jelly-form preparation.
  • the gel-form preparation of the present invention can be produced by appropriately selecting a gelling agent from the above gelling agents based on common technical knowledge.
  • a gelling agent for example, without using ⁇ carrageenan, ⁇ carrageenan and carob bean gum can be used in combination to obtain a gel-like preparation.
  • Water-soluble polymers include synthetic polymers, semi-synthetic polymers (such as preparation of molecular weight by acid / base and heat treatment, and soluble addition treatment by addition of metal salts) and natural polymers (derived from animals, plants and microorganisms) High-purity polymer). These polymers can be classified into those that solidify in a jelly form alone or in combination or through a metal salt, and those that increase in viscosity according to the concentration and become a gel.
  • the above water-soluble polymer can be used alone or in combination to produce a desired jelly-form preparation or the following Toromi solution, but once it has solidified, it is dispersible and soluble in water.
  • water-soluble polymers used in jelly-form preparations and trolley solutions must be taken into consideration in the formulation design. Therefore, the above-mentioned water-soluble polymers can be prepared in a jelly-form formulation or a trolley solution of aripiprazole by adjusting the combination or addition amount.
  • liquid preparation of the present invention for example, a trolley liquid preparation may be mentioned.
  • tromi solution will be described.
  • a pharmaceutically usable basic buffer is used in the same manner as in the jelly-form preparation.
  • pharmaceutically usable acids may be added for adjusting the pH.
  • a combination of a basic buffer and an acid is preferable from the viewpoint of obtaining high elution properties.
  • the amount of the basic buffer and acids are appropriately adjusted within the range included in the pH of the present invention according to the form of aripiprazole in the trolley solution of the present invention. Can do.
  • the basic buffer acids, and the combination of the basic buffer and the acids used for the trolley solution, the same jelly-form preparations can be used.
  • the molar concentration of the basic buffer used in the trolley solution is preferably 0.03M or less, more preferably 0.02M or less, still more preferably 0.01M or less, from the viewpoint of good elution of the trolley solution. 005M or less is particularly preferable.
  • the lower limit value of the concentration of the basic buffering agent is not particularly limited as long as it is within a range in which the buffering effect can be obtained. For example, it may be about 0.0001M, and is lower than this as long as the buffering effect is obtained. But you can. If the salt concentration is too high, aripiprazole may not elute sufficiently and may remain undissolved.
  • the balance of the amount of the basic buffer and acids is also important.
  • the molar concentration of the acids is preferably about 0.001 to 0.95M, more preferably about 0.01 to 0.85M, assuming that the basic buffer is 1M.
  • the saccharide used in the trolley solution and its concentration are the same as in the jelly-form preparation.
  • the concentration of the saccharide should be 50 W / W% or less in the Toromi solution containing the saccharide. More preferably, it is 45 W / W% or less, More preferably, it is 40 W / W% or less.
  • the lower limit is at least 5 W / W% or more, preferably 10 W / W% or more, and more preferably 15 W / W% or more in order to control physical properties, gelation temperature and dissolution temperature. .
  • polyhydric alcohols may be added together with an appropriate saccharide to produce a trolley solution.
  • an appropriate saccharide By adding polyhydric alcohols, moisturizing properties and smoothness can be imparted, and a trolley solution having a good texture can be obtained.
  • the polyhydric alcohols are the same as the jelly-form preparation.
  • the sugar content (Brix) as the preparation is the same as that of the jelly-form preparation.
  • sweeteners, fragrances, and preservatives may be blended as necessary.
  • the sweeteners, fragrances, and preservatives are the same as those in the jelly-form preparation.
  • the tromi solution of the present invention can be suitably used for the prevention of aspiration for patients whose swallowing power is further reduced by taking antipsychotic drugs.
  • liquid preparation of the present invention for example, a suspension in which aripiprazole is not dissolved can be mentioned.
  • the suspension will be described.
  • a pharmaceutically usable basic buffer is used to adjust the pH to 4.6 or higher in the same manner as in the jelly-form preparation.
  • pharmaceutically usable acids may be added for adjusting the pH.
  • a combination of a basic buffer and an acid is preferable from the viewpoint of obtaining high elution properties.
  • the amounts of the basic buffer and acids are appropriately adjusted within the range included in the pH of the present invention according to the form of aripiprazole. be able to.
  • the acids, and the combination of the basic buffer and the acids the same jelly-form preparations can be used.
  • the molar concentration of the basic buffer used in the suspension is preferably 0.03M or less, more preferably 0.02M or less, still more preferably 0.01M or less, from the viewpoint of good elution of the suspension. 0.005M or less is particularly preferable.
  • the lower limit value of the concentration of the basic buffering agent is not particularly limited as long as it is within a range in which the buffering effect can be obtained. For example, it may be about 0.0001M, and is lower than this as long as the buffering effect is obtained. But you can. If the salt concentration is too high, aripiprazole may not elute sufficiently and may remain undissolved.
  • the molar concentration of the acids is preferably about 0.001 to 0.95M, more preferably about 0.01 to 0.85M, assuming that the basic buffer is 1M.
  • the suspension of the present invention in order to improve smoothness when used in combination with a water-soluble polymer, and to improve the ingestibility by imparting sweetness, it is preferable to add saccharides.
  • the sugars used in the suspension and the concentration thereof are the same as in the jelly-form preparation.
  • a saccharide in order for the oral pharmaceutical preparation to achieve the purpose of maintaining the physical properties of the suspension, it is preferable to add a saccharide.
  • the saccharide concentration should be 50 W / W% or less in the suspension containing saccharides, because the mixing weight of the saccharides affects the dissolution behavior in the dissolution test solution pH 1.2 (JP 1st liquid). Is more preferably 45 W / W% or less, and still more preferably 40 W / W% or less.
  • the lower limit is at least 5 W / W% or more, preferably 10 W / W% or more, and more preferably 15 W / W% or more in order to control physical properties, gelation temperature and dissolution temperature. .
  • polyhydric alcohols may be added together with an appropriate saccharide to produce a suspension.
  • polyhydric alcohols By adding polyhydric alcohols, it is possible to give a moisturizing property and smoothness to obtain a suspension having a good texture.
  • the polyhydric alcohols are the same as the jelly-form preparation.
  • the sugar content (Brix) as the preparation is the same as that of the jelly-form preparation.
  • sweeteners, fragrances and preservatives may be blended as necessary.
  • the sweeteners, fragrances and preservatives are the same as those in the jelly-form preparation.
  • the suspension of the present invention can be suitably used for the prevention of aspiration for patients whose swallowing power is further reduced by taking antipsychotic drugs.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention obtained as described above preferably has a dissolution rate (%) of 50% or more in 30 minutes from the start of measurement, as measured by a dissolution test described later, and 30 Those having an elution rate (%) of 60% or more in minutes are more preferable, and those having an elution rate (%) of 70% or more in 30 minutes from the start of measurement are more preferable.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention can be used for psychosis.
  • Psychiatric diseases include, but are not limited to, schizophrenia and bipolar disorder.
  • bipolar disorder manic depression
  • bipolar II disorder associated with hypomania include, but are not limited to, bipolar I disorder associated with epilepsy, bipolar II disorder associated with hypomania.
  • the molecular weights of the compounds used in the following Examples and Comparative Examples are as follows, and all were used for production by the Japanese Pharmacopoeia.
  • Disodium hydrogen phosphate is 12 hydrate (molecular weight 358.14)
  • sodium citrate is dihydrate (molecular weight 294.1)
  • DL-malic acid molecular weight 134.09
  • citric acid is anhydrous (molecular weight 192.12)
  • sodium dihydrogen phosphate is a dihydrate (molecular weight 156.01).
  • the experimental prototype scale of the present invention can be heated, stirred, and cooled as a device for repeatedly performing experiments on a small scale (beaker scale), and further prevents moisture evaporation due to heating, so that an accurate prototype can be produced.
  • the device was devised and implemented.
  • the prototype device uses a heat-resistant glass container that can be sealed, and a magnetic stirrer (R-1 manufactured by Toyo Sangyo Co., Ltd.) is used as a stirring device for stirring.
  • R-1 manufactured by Toyo Sangyo Co., Ltd.
  • a prototype of 100 g scale was carried out using (Toyo Sangyo Co., Ltd. B-UP). Each raw material was weighed using an electronic balance (PR1203 manufactured by Mettler and AW120 manufactured by Shimadzu Corporation).
  • Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2 Each raw material shown in Table 1 below is accurately weighed, and saccharide (D-sorbitol) is added with ⁇ carrageenan, ⁇ carrageenan and carob bean gum mixed, and a basic buffer (disodium hydrogen phosphate) is added thereto. Then, add acids (DL-malic acid or citric acid), add preservative (propyl paraoxybenzoate) to this, add purified water and concentrated glycerin, seal tightly, and heat in a warm bath with stirring. The solution was heated to 85 ° C and dissolved. The same temperature was maintained for 1 hour after reaching 80 ° C., and the jelly base was sterilized while stirring without causing bubbles.
  • acids DL-malic acid or citric acid
  • preservative propyl paraoxybenzoate
  • aripiprazole weighed in the amount shown in Table 1 below was added and mixed and dispersed, and then transferred to a separately prepared 50-60 ° C. warm bath layer and stirred and dispersed. While maintaining this temperature (50 to 60 ° C.), a single dose unit (a quantity containing 12 mg of aripiprazole in a 4 g jelly-form preparation) was prepared in advance. Dispensed into a container), sealed with a sealer, cooled and solidified to obtain a jelly-form preparation.
  • PH test Using a pH meter (trade name: Twin pH, type: B-212) manufactured by Horiba, Ltd., the preparation was directly immersed in the sensor unit, and the pH value was read and measured.
  • Viscosity Measurement Test Toki Sangyo Co., Ltd. viscosity measuring device (TV-20), rotor: using a 3 ° ⁇ R12, rotation speed: a viscosity of 10 rpm ⁇ 100 rpm was measured, shear measure D (- S ) And a viscosity curve diagram (both logarithms) of viscosity ⁇ (mPa ⁇ s), an approximate expression was obtained, and a viscosity value at a shear rate of 50 sec ⁇ 1 was obtained by interpolation.
  • Dissolution test The dissolution test system consists of NTR-6200AC manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd., AUTO-SAMPLER-W manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd., and UV measuring device manufactured by Shimadzu Corporation UV. The elution properties were analyzed in real time using a -1800 coupled device.
  • Dissolution test conditions paddle method, 50 rpm
  • Test temperature 37 ⁇ 1 ° C
  • Dissolution test volume 900 mL
  • Test liquidity JP 1st liquid (pH 1.2), diluted Makilbein buffer (pH 4.0), JP 2nd liquid (pH 6.8)
  • Example 1 DL-malic acid was added to 0.01M disodium hydrogen phosphate to adjust the pH of the preparation to about 6 (Example 1). From FIG. 1, it was observed that when the addition amount of this system was 4 times (Comparative Example 1), the dissolution property was lowered. Further, as shown in FIG. 2, citric acid was added to 0.04 M disodium hydrogen phosphate to adjust the pH of the preparation to about 6 (Comparative Example 2). It was confirmed that when the addition amount of this system was reduced to 1/2 times (Example 3) and 1/4 times (Example 2), the dissolution property was further improved. Moreover, from FIG. 3, it has confirmed visually that there is no residue of a chemical
  • Example 4 and Comparative Example 3 A jelly-like preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that sodium citrate was used as the basic buffer, citric acid was used as the acid, and the amounts shown in Table 2 were used.
  • Example 4 For the samples of Example 4 and Comparative Example 3, the measurement results of the pH test are shown in Table 2 below, and the results of the dissolution test (dissolution test solution pH 1.2) are shown in FIG.
  • Examples 5 to 6 Packaged jelly-like preparation in the same manner as in Example 1 except that disodium hydrogen phosphate is used as the basic buffer, sodium dihydrogen phosphate is used as the acid, and the blending amounts are shown in Table 2 below. Got.
  • citric acid was added to 0.01 M sodium citrate to adjust the pH of the preparation to about 6 (Example 4).
  • the addition amount of this system was increased to 4 times (Comparative Example 3)
  • the pH of the formulation was adjusted to about 6 by adding sodium dihydrogen phosphate to 0.005 M disodium hydrogen phosphate (Example 5). It was confirmed that when the addition amount of this system was reduced to 1 ⁇ 2 amount (Example 6), the dissolution property was further improved.
  • Example 7 to 8 A jelly preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that sodium citrate was used as the basic buffer, DL-malic acid was used as the acid, and the blending amounts shown in Table 3 were used. .
  • Example 9 to 10 A jelly-form packaged product is obtained in the same manner as in Example 1 except that sodium citrate is used as the basic buffer, sodium dihydrogen phosphate is used as the acid, and the blending amounts shown in Table 3 are used. It was.
  • DL-malic acid was added to 0.005 M sodium citrate to adjust the pH of the preparation to about 6 (Example 7). As shown in FIG. 6, it was confirmed that even when the addition amount of this system was reduced to 1 ⁇ 2 amount (Example 8), high elution was obtained. As shown in FIG. 7, sodium dihydrogen phosphate was added to 0.005 M sodium citrate to adjust the pH of the formulation to about 6 (Example 9). It was confirmed that when the addition amount of this system was reduced to 1 ⁇ 2 amount (Example 10), the dissolution property was further improved.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1 except that disodium hydrogen phosphate is used as the basic buffer, DL-malic acid is used as the acid, and the blending amounts shown in Table 4 below are used. Obtained.
  • Examples 12 to 15 A jelly-form preparation was obtained in the same manner as in Example 11 except that xylitol, reduced maltose water candy, trehalose or purified sucrose was used in place of D-sorbitol. An appearance photograph of the samples of Examples 12 to 15 is shown in FIG. 8 (Examples 12, 13, 14 and 15 are shown in order from the left in the figure).
  • Example 11 is dissolution test solution pH 1.2 only).
  • Example 16 to 19 For sugars, the amount of D-sorbitol is as shown in Table 5 below, disodium hydrogen phosphate is used as the basic buffer, DL-malic acid is used as the acids, and the amounts are shown in Table 5 below. Except for the above, a jelly-form preparation was obtained in the same manner as Example 1.
  • Example 20 to 21 Except for kappa carrageenan from the gelling agent, disodium hydrogen phosphate as the basic buffer, DL-malic acid as the acid, and the blending amounts shown in Table 6 below, the same as in Example 1, A fluid gel-like preparation was obtained.
  • Example 22 In the same manner as in Example 1, except that sodium citrate is used as the basic buffer, edetate disodium is used as the acid, sucralose is added, and each component is blended as shown in Table 7 below. A packaged product of the preparation was obtained.
  • Example 23 to 24 In the same manner as in Example 1 except that disodium hydrogen phosphate is used as the basic buffer, DL-malic acid is used as the acid, and the blending amounts shown in Table 8 below are used. Obtained.
  • FIG. 14 shows an example where the pH of the preparation was set to 5 or less by reducing the amount of DL-malic acid added to 0.02M disodium hydrogenphosphate (Example 24). From FIG. 14, it was shown that when the content was reduced to 0.01M, the dissolution property was significantly improved (Example 23). Therefore, it was further clarified that when the set pH of the preparation is 4.6 or more, the dissolution property is controlled with the amount of the basic buffer.
  • Examples 25 to 27 A jelly-like preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that disodium hydrogen phosphate was used as the basic buffer, hydrochloric acid was used as the acid, and the blending amounts shown in Table 9 below were used.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention did not feel sour and bitter without necessarily using a masking agent.
  • Examples 28 to 32 Each raw material shown in Table 10 below is precisely weighed, and the gelling agent shown in Table 10 is added to sugars (D-sorbitol) by powder mixing, and a basic buffer (dihydrogen phosphate) is added thereto. Sodium) and acids (DL-malic acid), preservative (propyl paraoxybenzoate) is added thereto, purified water, concentrated glycerin and aripiprazole are added and heated in a warm bath with stirring at 80-85 ° C. Was dissolved by heating. The same temperature was maintained for 1 hour after reaching 80 ° C., and jelly-based sterilization was performed while stirring without causing bubbles or the like.
  • crystalline cellulose / carmellose Na is Theolas RC-A591NF (manufactured by Asahi Kasei Chemicals), which is a mixture of 89% crystalline cellulose and 11% carmellose Na.)
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention is superior in dissolution as shown in the figure, in addition to not having a sour taste and bitterness without necessarily using a masking agent.
  • the content ratio of the medicinal component (aripiprazole) can be increased, and the volume of the preparation can be suppressed. Therefore, the patient's dose can be reduced.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention also has an effect that the patient can easily confirm the dosage from the dosage form.
  • the aripiprazole-containing oral pharmaceutical preparation of the present invention is useful as an antipsychotic agent because it can suppress sourness and bitterness, reduce the burden on patients, have high dissolution properties, and allow patients to easily confirm their dosage.

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Abstract

　本発明は、酸味、苦みが抑えられ、患者の服用負担が少なく、溶出性が高く、患者自身が簡便に服用の確認ができるアリピプラゾールの経口医薬製剤を提供することを目的とし、アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする経口医薬製剤に関する。

Description

アリピプラゾールの経口医薬製剤
　本発明は、経口投与に適したアリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）の経口医薬製剤に関する。
　近年、精神病（統合失調症や双極性障害）の患者数は年々増加しており、現在、国民の約1％が罹患しているとも言われている。患者を取り巻く環境的背景因子には情報化社会と共に精神的ストレスが多様化する社会的環境の中、統合失調症の発病原因には諸説があり、例えば、ドパミン仮説、アドレノクロム仮説、グルタミン酸仮説、カルシニューリン系遺伝子の異常、遺伝的な欠陥、カルボニルストレス説、発達障害仮説、ストレス―脆弱性モデル、Ｔｗｏ－ｈｉｔ　ｔｈｅｏｒｙ、心因説、違法薬物説、栄養学仮説等、多方面から病因が研究されている。
　また、双極性障害（躁うつ病）は、躁状態を伴う双極Ｉ型障害と、軽躁状態を伴う双極ＩＩ型障害に区分されている。また各状態はうつ状態（大うつ病エピソード）、混合状態（混合性エピソード）、軽躁状態（軽躁病エピソード）、大うつ病性障害（うつ病）との違い、他の障害との関連もあり、診断と治療は、専門医でも極めて慎重な診断が要求される程、困難な病気とされている。
　アリピプラゾールは、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で示される７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］－ブトキシ｝－３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－キノリノンであり、統合失調症や双極性障害の治療に有効な抗精神病剤の一つである。統合失調症や双極性障害の患者は未成年から現役の世代、さらには高齢者に至るまで、その患者範囲は広い。治療としては、統合失調症の場合、特徴をもった非定型抗精神病薬と呼ばれる新しいタイプの薬剤のリスペリドン、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピンが開発され、治療の主流であるが、さらに、アリピプラゾール、ブロナンセリン、クロザピン、パリペリドンも加わり、日本では現在８種類の非定型抗精神病薬が使用されるようになった。
　非定型抗精神病薬のうち、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾールに関しては、抗躁効果に加え、再発予防効果も報告されている。双極性障害の薬物療法の基本は、気分安定薬による再発予防である。炭酸リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン等があるが、２０１２年にはアリピプラゾールもこの適用が追加された。アリピプラゾールの剤形は、錠剤、ＯＤ錠、散剤、内服液剤が所望によりラインナップされている（例えば、特許文献１）。
　製剤の剤形が多様化するなかで、患者によっては身体的機能の衰えや変化を自覚し、少しでも服用性の良い薬剤を選択する時代になってきた。そのため、日本ではＯＤ錠等の服用しやすい錠剤も数多く発売されてきた。
　しかしながら、ＯＤ錠には、「口中で崩壊して口に広がり飲みにくい」、「飲み込んだと思っても口中に残っている」等の欠点も報告されており、改善の余地がある。
　また、アリピプラゾールの液剤を製造する場合は、酸性域（ｐＨ４．５以下）で溶解性が高く、中性域（ｐＨ５）以上で溶解性が低下し、結晶系で存在するため、中性域以上では製剤化しにくく、製剤における溶出性を確保するために、酸性のｐＨ（２．５～４．５）で製剤を製造する必要があると考えられていた（前記特許文献１参照）。
　前記酸性域のｐＨで得られる経口製剤には、酸性域のｐＨであるが故の酸味及びアリピプラゾール特有の苦みがあり、甘味剤等のマスキング剤が必要となり、製剤自体の容量が多く、例えば、液剤として、製剤濃度が１２ｍｇ／１２ｍＬのアリピプラゾール製剤が販売されている（非特許文献１）。
　しかしながら、この製剤は分量的に多く、服用する患者に負担がかかっていた。また、ｐＨは約３を示すために、「酸味と甘味」が強く、酸味を好まない患者や甘味を好まない患者には好適とは言えなかった。
　そのため、アリピプラゾール製剤について、さらなる改善が求められていた。
特許第４４０１０７７号公報
２０１２年６月改訂、第１４版、エビリファイ（登録商標）内用液０．１％インタビューフォーム
　本発明は、酸味、苦みが抑えられ、患者の服用負担が少なく、溶出性が高く、患者自身が簡便に服用の確認ができるアリピプラゾールの経口医薬製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上の経口医薬製剤とすることによって、上記の課題を一挙に解決できることを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする経口医薬製剤。
［２］ｐＨの調整に、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を使用し、該塩基性緩衝剤のモル濃度が０．０３Ｍ以下であることを特徴とする前記［１］記載の経口医薬製剤。
［３］塩基性緩衝剤が、クエン酸塩又はその水和物、リンゴ酸塩又はその水和物、リン酸塩又はその水和物及びエデト酸塩又はその水和物からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする前記［２］記載の経口医薬製剤。
［４］塩基性緩衝剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びエデト酸四ナトリウムからなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする前記［２］記載の経口医薬製剤。
［５］ｐＨの調整に、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤及び酸類を使用し、該塩基性緩衝剤のモル濃度が０．０３Ｍ以下であることを特徴とする前記［１］～［４］のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
［６］さらに、糖類を含み、糖類の濃度が５０Ｗ／Ｗ％以下であることを特徴とする前記［１］～［５］のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
［７］半固形製剤であることを特徴とする前記［１］～［６］のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
［８］液剤であることを特徴とする前記［１］～［６］のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
［９］液剤が、トロミ液剤であることを特徴とする前記［８］記載の経口医薬製剤。
［１０］ゲル化剤が、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラギーナン、カラヤガム末、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カロブビーンガム、カードラン、カンテン、カンテン末、キサンタンガム、グァーガム、サイリウムシードガム、ジェランガム、精製ゼラチン、ゼラチン、タマリンド種子ガム、タラガム、トラガント、トラガント末、ファーセルラン、プルラン及びペクチンからなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする前記［１］～［９］のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
［１１］アリピプラゾールに、ゲル化剤を加えて、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を使用してｐＨを４．６以上とすることを特徴とする前記［１］～［１０］のいずれか１項に記載された経口医薬製剤の製造方法。
［１２］アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする精神病の治療での使用のための経口医薬組成物。
［１３］アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする経口医薬組成物を用いた精神病の治療方法。
　本発明の経口医薬製剤を用いることにより、ＯＤ錠とは異なり、口中に存在することを確認できると共に、飲み込んだ感覚もあるために、患者自身も服用の確認ができる等のメリットが得られる。また、本発明の経口医薬製剤は、苦みがなく、マスキング剤を必ずしも使用する必要がなく、液剤に比べて製剤の全量を減らすことができ、患者の服用負担を軽減することができる。さらに、本発明の経口医薬製剤は、日局第一液（ｐＨ１．２液）での溶出試験において、溶出の遅延が改善されて、良好な溶出性を示すと共に、抗精神病薬であるアリピプラゾールを懸濁状で均一に分散させることができる。
図１は、実施例１及び比較例１の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図２は、実施例２～３及び比較例２の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図３は、実施例１の溶出性試験終了後の外観観察の結果を示す。 図４は、実施例４及び比較例３の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図５は、実施例５～６の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図６は、実施例７～８の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図７は、実施例９～１０の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図８は、実施例１２～１５のゼリー状製剤の外観写真を示す。原薬が白濁して均一に分散したゼリー状製剤で、溶出試験液（試験液ｐＨ１．２）では、良好な溶出性を示す特性を保持したゼリー状製剤の試作例である。 図９は、実施例１１～１５の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図１０は、実施例１２～１５の溶出試験（溶出試験液ｐＨ４．０）の結果を示す。 図１１は、実施例１６～１９の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図１２は、実施例２０～２１の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図１３は、実施例２２の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図１４は、実施例２３～２４の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図１５は、実施例２５～２７の溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を示す。 図１６は、実施例２８～３２の溶出試験（溶出試験液ｐＨ４．０）の結果を示す。
　本発明の経口医薬製剤は、アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする。本発明の経口医薬製剤を完成するに際して、ゼリー状製剤について、溶解系のゼリー状製剤（酸性系）も試作検討したが、味や溶出性の問題で、十分満足できるものが得られなかった。本発明の経口医薬製剤は、半固形製剤又は液剤の形態が好適である。前記半固形製剤としては、特に限定されないが、例えば、ゲル状製剤、ゼリー状製剤等が挙げられる。ゲル状製剤とは、ゲル化剤として水溶性高分子を含み、流動性を示すものを意味し、ゼリー状製剤とは、ゲル化剤として水溶性高分子を含み、流動性のないものを意味する。ゲル状には、例えば、トロミ、ジェル、ゲル、ジュレ、ペースト、ジャム等が含まれる。前記液剤としては、特に限定されないが、例えば、懸濁液剤、トロミ液剤、これらの混合液剤等が挙げられる。前記トロミ液剤とは、ゲル化剤として水溶性高分子等を含み、粘度が１０～４００ｍＰａ・ｓのものをいうが、５０～４００ｍＰａ・ｓのものが好ましい。前記の粘度は、コーンプレート型回転粘度計を用いて、測定温度２０℃、ずり速度５０ｓｅｃ－１における測定値を意味する(「とろみの３段階 嚥下調整食学会基準案２０１２」（日本摂食嚥下リハビリテーション学会より引用)）。
　本発明の経口医薬製剤におけるアリピプラゾールの含有量（濃度）は、特に限定されるものではないが、製剤の重量比として０．０１～５．０Ｗ／Ｗ％の範囲であればよく、好ましくは、０．１～３．０Ｗ／Ｗ％の濃度であり、より好ましくは０．３～１．５Ｗ／Ｗ％である。本発明に用いるアリピプラゾールは、例えば、遊離塩基、全ての型の結晶多形体（例えば、無水物結晶、無水物Ｂ形結晶等）、水和物、薬理学的に許容される塩（例えば、酸付加塩等）等のいずれの形態であってもよい。本発明に用いるアリピプラゾールは、公知の方法によって、製造することができ、例えば、特開平２－１９１２５６号公報に記載の方法、特許第４２８４５２４号公報、特許第４６１４８７０号公報等に記載の方法によって製造することができる。
　本発明の製剤重量は、薬剤の濃度にもよるが、所望により適宜最適な分量とすることができる。一回服用に適した分量としては、特に限定するものではないが、患者の服用性を鑑みれば、分量は少ない方が好適であり、２０ｇ以下が好ましく、より好ましくは１０ｇ以下、さらに好ましくは５ｇ以下であれば、一回で口に含むこともできるし、むせたり、こぼしたりせずに服用が容易である。
　本発明の一態様として、本発明のアリピプラゾール含有経口医薬製剤は、ゲル化剤を含有し、ゲル状製剤又はゼリー状製剤とすることができる。また、本発明の他の態様として、ゲル化剤を含有し、懸濁液剤又はトロミ液剤とすることができる。ゲル化剤としては、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）、カラヤガム末、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カロブビーンガム、カードラン、カンテン、カンテン末、キサンタンガム、グァーガム、サイリウムシードガム、ジェランガム、精製ゼラチン、ゼラチン、タマリンド種子ガム、タラガム、トラガント、トラガント末、ファーセルラン、プルラン、ペクチン等が挙げられる。これらは、本発明の剤形に応じて、１種単独で用いてもよく、２種以上の混合物として用いてもよい。また、懸濁液剤とする場合、ゲル化剤は、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が好適に使用できる。前記ゲル化剤のうち、好ましくは、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カロブビーンガム、カンテン末、キサンタンガム、ペクチンが挙げられ、特に好ましくはカラギーナン、カロブビーンガムが挙げられる。ゲル化剤で水和により伸延した水溶性高分子が乱雑に絡み合ってゲル化が起こる。本発明の経口医薬製剤におけるゲル化剤の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
　本発明の経口医薬製剤は、ｐＨ４．６以上が好ましく、ｐＨ５．０以上がより好ましく、ｐＨ６以上がさらに好ましい。また、ｐＨの上限は特に限定されるものではないが、アルカリ性が強いものは、口腔内や食道を荒らす恐れがあることと、味にエグさが加わることで、不快な味になるため、ｐＨ９以下が好ましく、より好ましくはｐＨ８以下で、さらに好ましくはｐＨ７以下であるが、製剤の特性や製造性を鑑み、好適なｐＨを４．６以上で設定することができる。
　本発明の半固形製剤の一態様としては、例えば、ゼリー状製剤が挙げられる。以下、ゼリー状製剤について、説明する。
　ゼリー状製剤において、ｐＨを４．６以上に調整するには、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を用いる。本発明において、ｐＨの調整には、前記塩基性緩衝剤に加えて、医薬上使用可能な酸類を加えてもよい。高い溶出性を得られる点からは、塩基性緩衝剤と酸類との組み合わせが好ましい。また、本発明において、アリピプラゾールの形態に応じて、本発明のｐＨに含まれる範囲内で、適宜、前記塩基性緩衝剤、酸類の量を調整することができる。例えば、アリピプラゾールとして酸付加塩等を使用した場合は、適宜、酸類の量を減じる等の調整をすることができる。
　ゼリー状製剤に用いる塩基性緩衝剤としては、通常医薬品として使用できるものであれば、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、クエン酸塩又はその水和物、リンゴ酸塩又はその水和物、リン酸塩又はその水和物及びエデト酸塩又はその水和物、乳酸塩又はその水和物等が挙げられる。前記塩は、薬理学的に許容される塩であれば、特に限定されず、例えば、薬理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。前記薬理学的に許容される金属塩としては、特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、特に限定されず、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、特に限定されず、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩等が挙げられる。これらの塩は、無水物又は水和物のいずれであってもよい。
　前記クエン酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられる。前記リンゴ酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。リン酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。エデト酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。乳酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、乳酸ナトリウム等が挙げられる。前記した塩基性緩衝剤のうち、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、エデト酸四ナトリウムが好適に挙げられ、特に好適にはクエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、エデト酸四ナトリウムが挙げられる。これらの塩基性緩衝剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
　酸類としては、通常医薬品として使用できるものであれば、特に限定されず、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、Ｄ－酒石酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、乳酸、シュウ酸、安息香酸、ベシル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エデト酸等）、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸等）が挙げられる。前記した酸について、酸として使用できれば、薬理学的に許容される塩の形であってもよい。塩については、上記塩基性緩衝剤と同様であり、例えば、エデト酸塩又はその水和物（例えば、エデト酸二ナトリウム等）、リン酸塩又はその水和物（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、酒石酸塩又はその水和物（例えば、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム等）、フマル酸塩又はその水和物（例えば、フマル酸一ナトリウム等）等が挙げられる。
　前記した酸類のうち、塩酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、リン酸、エデト酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムが好適に挙げられ、特に好適には塩酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、エデト酸、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムが挙げられる。これらの酸類は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
　前記塩基性緩衝剤と酸類とを組み合わせて用いる場合、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びエデト酸四ナトリウムからなる群から選ばれる１以上の塩基性緩衝剤と、塩酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、リン酸、エデト酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムからなる群から選ばれる１以上の酸類との組み合わせが好ましく、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びエデト酸四ナトリウムからなる群から選ばれる１以上の塩基性緩衝剤と、塩酸、クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、エデト酸、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムからなる群から選ばれる１以上の酸類との組み合わせがより好ましい。
　ゼリー状製剤に用いる前記塩基性緩衝剤のモル濃度は、ゼリー状製剤の溶出性が良好である点から、０．０３Ｍ以下が好ましく、０．０２Ｍ以下がより好ましく、０．０１Ｍ以下がさらに好ましく、０．００５Ｍ以下が特に好ましい。塩基性緩衝剤の濃度の下限値は、緩衝効果が得られる範囲内にあればよく、特に限定されず、例えば、０．０００１Ｍ程度であってもよく、緩衝効果が得られる限りこれを下回る値でもよい。塩濃度が高すぎると、アリピプラゾールが十分に溶出せずに、溶け残りが出ることがある。本発明において、塩基性緩衝剤と酸類を組み合わせて使用する場合、塩基性緩衝剤と酸類の分量バランスも重要である。酸類のモル濃度は、塩基性緩衝剤を１Ｍと仮定した場合、０．００１～０．９５Ｍ程度の比率が好ましく、０．０１～０．８５Ｍ程度の比率がより好ましい。
　本発明のゼリー状製剤において、十分なゼリー強度や滑らかさ等の物性、ゲル化温度及び溶解温度をコントロールするために、糖類の配合が好適である。
　ゼリー状製剤に用いる糖類としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－ソルビトール液、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マルチトール液、ラクチトール、トレハロース、還元麦芽糖水アメ、白糖、精製白糖等が挙げられ、好ましくは、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－ソルビトール液、キシリトール、還元麦芽糖水アメ、精製白糖が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
　本発明において、経口医薬製剤がゼリー状製剤の物性維持の目的を達成するためには、糖類の配合が好適である。糖類の配合重量により、溶出試験液ｐＨ１．２（日局第一液）での溶出挙動に影響するため、糖類を配合するゼリー状製剤では、糖類の濃度は、５０Ｗ／Ｗ％以下とすることが好ましく、より好ましくは４５Ｗ／Ｗ％以下であり、さらに好ましくは４０Ｗ／Ｗ％以下である。なお、下限値としては、物性、ゲル化温度及び溶解温度をコントロールするために、少なくとも５Ｗ／Ｗ％以上であり、好ましくは１０Ｗ／Ｗ％以上であり、さらに好ましくは１５Ｗ／Ｗ％以上である。
　本発明ではゼリー状製剤を製造するのに適度な糖類とともに、多価アルコール類を加えてもよい。多価アルコール類を加えることにより、保湿性や滑らかさを与えて、食感の良いゼリー状製剤とすることができる。前記多価アルコール類としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、グリセリン、エチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシチレン〔１６０〕ポリオキシプロピレン〔３０〕グリコール（プルロニックＦ６８ともいう。）等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。本発明の経口医薬製剤における多価アルコール類の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
　この場合、製剤としての糖度（Ｂｒｉｘ）は、５０％以下が好ましく、より好ましくは４５％以下であり、さらに好ましくは４０％以下である。前記範囲であれば良好な溶出性を維持し、食感のよい滑らかなゼリー状製剤を得ることが可能である。
　本発明のゼリー状製剤には、必要に応じて、甘味料を配合してもよい。前記甘味料としては、特に限定されないが、例えば、スクラロース、アスパルテーム、果糖ブドウ糖液糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチン、エリスリトール、ソルビトール、ソルビトール液、乳糖、ハチミツ、キシリトール、グリセリン、濃グリセリン、マルチトール、マルチトール液等が挙げられ、好ましくは、スクラロースが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。本発明の経口医薬製剤における甘味料の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
　本発明のゼリー状製剤は、香料を加えなくても酸味、苦みを感じないが、必要に応じて、例えば小児が好む香料を風味付けとして行ってもよい。このような香料としては、例えば、オレンジフレーバー、バナナフレーバー、イチゴフレーバー、バニラフレーバーや各エッセンス類を加えてもよい。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。本発明の経口医薬製剤における香料の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
　本発明のゼリー状製剤には、必要に応じて、防腐剤を配合してもよい。前記防腐剤としては、通常医薬用として用いられるものであれば制限するものではないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸ベンジル、安息香酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、アミノエチルスルホン酸、ソルビン酸、ソルビン酸塩等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。防腐剤を配合して保存性を高めておけば、長期間の製品劣化（微生物汚染）を防ぐことができる。本発明の経口医薬製剤における防腐剤の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
　本発明のゼリー状製剤は、医薬品の製造に適した製造環境下で、適切な撹拌装置付きの生産機や、加熱冷却装置付き撹拌機器、及び、充填・包装装置を医薬レベルで組み合せた機器類で、生産することができる。生産スケールは、生産性、効率性、採算性を加味して、好適なスケールで生産することができる。
　本発明の半固形製剤の別の態様としては、ゲル状製剤が挙げられる。以下、ゲル状製剤について、説明する。
　ゲル状製剤において、ｐＨを４．６以上に調整するには、上記ゼリー状製剤と同様に、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を用いる。本発明において、ｐＨの調整には、前記塩基性緩衝剤に加えて、医薬上使用可能な酸類を加えてもよい。高い溶出性を得られる点からは、塩基性緩衝剤と酸類との組み合わせが好ましい。また、上記ゼリー状製剤と同様に、本発明のゲル状製剤において、アリピプラゾールの形態に応じて、本発明のｐＨに含まれる範囲内で、適宜、前記塩基性緩衝剤、酸類の量を調整することができる。ゲル状製剤に用いる塩基性緩衝剤、酸類及び塩基性緩衝剤と酸類との組み合わせとしては、上記ゼリー状製剤と同様のものが使用できる。
　ゲル状製剤に用いる塩基性緩衝剤のモル濃度は、ゲル状製剤の溶出性が良好である点から、０．０３Ｍ以下が好ましく、０．０２Ｍ以下がより好ましく、０．０１Ｍ以下がさらに好ましく、０．００５Ｍ以下が特に好ましい。塩基性緩衝剤の濃度の下限値は、緩衝効果が得られる範囲内にあればよく、特に限定されず、例えば、０．０００１Ｍ程度であってもよく、緩衝効果が得られる限りこれを下回る値でもよい。塩濃度が高すぎると、アリピプラゾールが十分に溶出せずに、溶け残りが出ることがある。本発明において、塩基性緩衝剤と酸類を組み合わせて使用する場合、塩基性緩衝剤と酸類の分量バランスも重要である。酸類のモル濃度は、塩基性緩衝剤を１Ｍと仮定した場合、０．００１～０．９５Ｍ程度の比率が好ましく、０．０１～０．８５Ｍ程度の比率がより好ましい。
　本発明のゲル状製剤において、滑らかさ等の物性、ゲル化温度及び溶解温度をコントロールするために、糖類の配合が好適である。
　ゲル状製剤に用いる糖類及びその濃度は、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明において、経口医薬製剤がゲル状製剤の物性維持の目的を達成するためには、糖類の配合が好適である。糖類の配合重量により、溶出試験液ｐＨ１．２（日局第一液）での溶出挙動に影響するため、糖類を配合するゲル状製剤では、糖類の濃度は、５０Ｗ／Ｗ％以下とすることが好ましく、より好ましくは４５Ｗ／Ｗ％以下であり、さらに好ましくは４０Ｗ／Ｗ％以下である。なお、下限値としては、物性、ゲル化温度及び溶解温度をコントロールするために、少なくとも５Ｗ／Ｗ％以上であり、好ましくは１０Ｗ／Ｗ％以上であり、さらに好ましくは１５Ｗ／Ｗ％以上である。
　本発明ではゲル状製剤を製造するのに適度な糖類とともに、多価アルコール類を加えてもよい。多価アルコール類を加えることにより、保湿性や滑らかさを与えて、食感の良いゲル状製剤とすることができる。多価アルコール類は、上記ゼリー状製剤と同様である。この場合、製剤としての糖度（Ｂｒｉｘ）も、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明のゲル状製剤には、必要に応じて、甘味料、香料、防腐剤を配合してもよい、甘味料、香料及び防腐剤は、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明のゲル状製剤は、上記のゲル化剤から、当業者が技術常識に基づいてゲル化剤を適宜選択することにより製造することができる。例えば、κカラギーナンを使用せずに、ιカラギーナン及びカロブビーンガムを組み合わせて使用し、ゲル状製剤を得ることができる。なお、水溶性高分子には、合成高分子、半合成高分子（酸・塩基や熱処理による分子量の調製や金属塩の付加により可溶性の付加処理など）や天然高分子（動・植物や微生物由来高分子の精製物）がある。これらの高分子は、単独或いは併用又は金属塩を介してゼリー状に固まるものと、濃度に応じて粘性が増してゲル状になるものに分けることができる。
　これらの特性を活かして、前記水溶性高分子を単独或いは併用して所望のゼリー状製剤又は下記に示すトロミ液剤を製することができるが、中には一度固まると水に対する分散性・溶解性が大変悪くなるものもあるので、ゼリー状製剤やトロミ液剤に用いる水溶性高分子は、製剤設計において留意しなければならない。従って、上述の水溶性高分子は、それぞれの組み合わせや、添加量を調整してアリピプラゾールのゼリー状製剤やトロミ液剤を製することができる。
　本発明の液剤の一態様としては、例えば、トロミ液剤が挙げられる。以下、トロミ液剤について、説明する。
　トロミ液剤において、ｐＨを４．６以上に調整するには、上記ゼリー状製剤と同様に、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を用いる。本発明において、ｐＨの調整には、前記塩基性緩衝剤に加えて、医薬上使用可能な酸類を加えてもよい。高い溶出性を得られる点からは、塩基性緩衝剤と酸類との組み合わせが好ましい。また、上記ゼリー状製剤と同様に、本発明のトロミ液剤において、アリピプラゾールの形態に応じて、本発明のｐＨに含まれる範囲内で、適宜、前記塩基性緩衝剤、酸類の量を調整することができる。トロミ液剤に用いる塩基性緩衝剤、酸類及び塩基性緩衝剤と酸類との組み合わせとしては、上記ゼリー状製剤と同様のものが使用できる。
　トロミ液剤に用いる塩基性緩衝剤のモル濃度は、トロミ液剤の溶出性が良好である点から、０．０３Ｍ以下が好ましく、０．０２Ｍ以下がより好ましく、０．０１Ｍ以下がさらに好ましく、０．００５Ｍ以下が特に好ましい。塩基性緩衝剤の濃度の下限値は、緩衝効果が得られる範囲内にあればよく、特に限定されず、例えば、０．０００１Ｍ程度であってもよく、緩衝効果が得られる限りこれを下回る値でもよい。塩濃度が高すぎると、アリピプラゾールが十分に溶出せずに、溶け残りが出ることがある。本発明において、塩基性緩衝剤と酸類を組み合わせて使用する場合、塩基性緩衝剤と酸類の分量バランスも重要である。酸類のモル濃度は、塩基性緩衝剤を１Ｍと仮定した場合、０．００１～０．９５Ｍ程度の比率が好ましく、０．０１～０．８５Ｍ程度の比率がより好ましい。
　本発明のトロミ液剤において、水溶性高分子と併用で滑らかさを向上させ、さらに甘味の付与でより服用性を良くするために、糖類の配合が好適である。
　トロミ液剤に用いる糖類及びその濃度は、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明において、経口医薬製剤がトロミ液剤の物性維持の目的を達成するためには、糖類の配合が好適である。糖類の配合重量により、溶出試験液ｐＨ１．２（日局第一液）での溶出挙動に影響するため、糖類を配合するトロミ液剤では、糖類の濃度は、５０Ｗ／Ｗ％以下とすることが好ましく、より好ましくは４５Ｗ／Ｗ％以下であり、さらに好ましくは４０Ｗ／Ｗ％以下である。なお、下限値としては、物性、ゲル化温度及び溶解温度をコントロールするために、少なくとも５Ｗ／Ｗ％以上であり、好ましくは１０Ｗ／Ｗ％以上であり、さらに好ましくは１５Ｗ／Ｗ％以上である。
　本発明ではトロミ液剤を製造するのに適度な糖類とともに、多価アルコール類を加えてもよい。多価アルコール類を加えることにより、保湿性や滑らかさを与えて、食感の良いトロミ液剤とすることができる。多価アルコール類は、上記ゼリー状製剤と同様である。この場合、製剤としての糖度（Ｂｒｉｘ）も、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明のトロミ液剤には、必要に応じて、甘味料、香料、防腐剤を配合してもよい、甘味料、香料及び防腐剤は、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明のトロミ液剤は、抗精神薬の服用によって、さらに嚥下力が低下した患者に対して、誤嚥の防止のため、好適に使用できる。
　本発明の液剤の一態様としては、例えば、アリピプラゾールが溶解していない懸濁液剤が挙げられる。以下、懸濁液剤について、説明する。
　懸濁液剤においても、上記ゼリー状製剤と同様にｐＨを４．６以上に調整するには、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を用いる。本発明において、ｐＨの調整には、前記塩基性緩衝剤に加えて、医薬上使用可能な酸類を加えてもよい。高い溶出性を得られる点からは、塩基性緩衝剤と酸類との組み合わせが好ましい。また、上記ゼリー状製剤と同様に、本発明の懸濁液剤において、アリピプラゾールの形態に応じて、本発明のｐＨに含まれる範囲内で、適宜、前記塩基性緩衝剤、酸類の量を調整することができる。懸濁液剤に用いる塩基性緩衝剤、酸類及び塩基性緩衝剤と酸類との組み合わせとしては、上記ゼリー状製剤と同様のものが使用できる。
　懸濁液剤に用いる塩基性緩衝剤のモル濃度は、懸濁液剤の溶出性が良好である点から、０．０３Ｍ以下が好ましく、０．０２Ｍ以下がより好ましく、０．０１Ｍ以下がさらに好ましく、０．００５Ｍ以下が特に好ましい。塩基性緩衝剤の濃度の下限値は、緩衝効果が得られる範囲内にあればよく、特に限定されず、例えば、０．０００１Ｍ程度であってもよく、緩衝効果が得られる限りこれを下回る値でもよい。塩濃度が高すぎると、アリピプラゾールが十分に溶出せずに、溶け残りが出ることがある。本発明において、塩基性緩衝剤と酸類を組み合わせて使用する場合、塩基性緩衝剤と酸類の分量バランスも重要である。酸類のモル濃度は、塩基性緩衝剤を１Ｍと仮定した場合、０．００１～０．９５Ｍ程度の比率が好ましく、０．０１～０．８５Ｍ程度の比率がより好ましい。
　本発明の懸濁液剤において、水溶性高分子との併用で滑らかさを向上させ、さらに甘味の付与でより服用性を良くするために、糖類の配合が好適である。
　懸濁液剤に用いる糖類及びその濃度は、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明において、経口医薬製剤が懸濁液剤の物性維持の目的を達成するためには、糖類の配合が好適である。糖類の配合重量により、溶出試験液ｐＨ１．２（日局第一液）での溶出挙動に影響するため、糖類を配合する懸濁液剤では、糖類の濃度は、５０Ｗ／Ｗ％以下とすることが好ましく、より好ましくは４５Ｗ／Ｗ％以下であり、さらに好ましくは４０Ｗ／Ｗ％以下である。なお、下限値としては、物性、ゲル化温度及び溶解温度をコントロールするために、少なくとも５Ｗ／Ｗ％以上であり、好ましくは１０Ｗ／Ｗ％以上であり、さらに好ましくは１５Ｗ／Ｗ％以上である。
　本発明では懸濁液剤を製造するのに適度な糖類とともに、多価アルコール類を加えてもよい。多価アルコール類を加えることにより、保湿性や滑らかさを与えて、食感の良い懸濁液剤とすることができる。多価アルコール類は、上記ゼリー状製剤と同様である。この場合、製剤としての糖度（Ｂｒｉｘ）も、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明の懸濁液剤には、必要に応じて、甘味料、香料、防腐剤を配合してもよい、甘味料、香料及び防腐剤は、上記ゼリー状製剤と同様である。
　本発明の懸濁液剤は、抗精神薬の服用によって、さらに嚥下力が低下した患者に対して、誤嚥の防止のため、好適に使用できる。
　上記のようにして得られる本発明の経口医薬製剤は、後記する溶出試験で測定した場合に、測定開始から３０分において５０％以上の溶出率（％）を有するものが好ましく、測定開始から３０分において６０％以上の溶出率（％）を有するものがより好ましく、測定開始から３０分において７０％以上の溶出率（％）を有するものがさらに好ましい。
　本発明の経口医薬製剤は、精神病に用いることができる。精神病としては、特に限定されないが、統合失調症、双極性障害等が挙げられる。双極性障害（躁うつ病）としては、特に限定されないが、躁状態を伴う双極Ｉ型障害、軽躁状態を伴う双極ＩＩ型障害等が挙げられる。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。なお、本実施例及び比較例における配合量の値は、全て質量％（Ｗ／Ｗ％）として示す。
　以下の実施例及び比較例で用いた化合物の分子量は、以下のとおりであり、いずれも日本薬局方の製造用を用いた。リン酸水素二ナトリウムは１２水和物（分子量３５８．１４）、クエン酸ナトリウムは２水和物（分子量２９４．１）、ＤＬ－リンゴ酸（分子量１３４．０９）、クエン酸は無水物（分子量１９２．１２）、リン酸二水素ナトリウムは２水和物（分子量１５６．０１）である。
［製剤の試作装置］
　本発明の実験的試作スケールは、小スケール（ビーカースケール）で実験を繰り返して実施するための装置として、加熱や撹拌、冷却が可能で、さらに、加熱による水分蒸散を防いで、正確な試作が可能な装置を工夫して実施した。すなわち、試作装置は密栓が可能な耐熱性のガラス製の容器を用い、撹拌にはマグネチックスターラー（東洋産業（株）製Ｒ－１）を撹拌機器とし、これに加熱冷却が可能な温浴装置（東洋産業（株）製Ｂ－ＵＰ）を用いて、１００ｇスケールの試作を実施した。秤量器は電子天秤（メトラー社製ＰＲ１２０３及び（株）島津製作所製ＡＷ１２０）を用いて各原料を秤量した。
［実施例１～３及び比較例１～２］
　下記表１に示した各原料を精密に秤取し、糖類（Ｄ－ソルビトール）にιカラギーナン、κカラギーナン及びカロブビーンガムを粉末混合して添加し、これに塩基性緩衝剤（リン酸水素二ナトリウム）と、酸類（ＤＬ－リンゴ酸又はクエン酸）を添加し、これに保存剤（パラオキシ安息香酸プロピル）を添加し、精製水と濃グリセリンを加えて密栓し、撹拌しながら温浴にて加熱８０～８５℃に加温溶解した。８０℃到達から１時間は同温度を維持して、泡等を巻き込まない程度で撹拌しながらゼリーベースを殺菌した。これに、下記表１に示す量に秤量したアリピプラゾールを加えて混和分散しながら、別に用意した５０～６０℃の温浴層に移して撹拌分散した。この温度（５０～６０℃）を維持しながら、一回投与単位（４ｇゼリー状製剤中にアリピプラゾール１２ｍｇを含有する分量）を予め準備しておいた、容器（アルミ製スティック容器又はＰＥＴ製の透明容器）に分注してシーラーで封を施し、冷却固化してゼリー状製剤の分包品を得た。
［ｐＨ試験］：（株）掘場製作所製ｐＨメータ（商品名：Ｔｗｉｎ　ｐＨ、形式：Ｂ－２１２）を用いて、製剤をセンサー部に直接浸けてｐＨの指示値を読み取り測定した。
［糖度試験］：アタゴ社製ＰＡＬ－Ｊを用いて、製剤をセンサー部に直接浸けて糖度％（Ｂｒｉｘ％）の指示値を読み取り測定した。
［外観観察］：製剤の調製工程や充填品の状態を観察すると共に、必要に応じてデジタルカメラ（Ｃａｎｏｎ　ＳＸ２１０　ＩＳ）で写真を撮り、観察記録のデータとした。また、溶出試験の状態観察も、溶解性や溶け残り等の状態を必要に応じて、同カメラで写真を撮り、観察記録のデータとした。実施例２８～３２については、各分包品を５０℃で３日間、４０℃で７日間に保存し、２５℃７日間の外観を対照に薬剤の沈降性を比較した。
［粘度測定試験］：東機産業社（株）粘度測定装置（ＴＶ－２０）、ロータ：３°×Ｒ１２を用いて、回転数：１０ｒｐｍ～１００ｒｐｍの粘度を測定し、ずり測度Ｄ（－Ｓ）と粘度η（ｍＰａ・ｓ）の粘度曲線図（両対数）から近似式をもとめて内挿法により、ずり速度５０ｓｅｃ－１の粘度値を求めた。
［溶出試験］：溶出試験システムは、溶出試験器が富山産業（株）製ＮＴＲ－６２００ＡＣ、ルーピングポンプが富山産業（株）製ＡＵＴＯ－ＳＡＭＰＬＥＲ－Ｗ、ＵＶ測定装置が（株）島津製作所製ＵＶ－１８００が連結された装置を用いて、溶出性をリアルタイムで分析した。
　溶出試験条件：パドル法、５０ｒｐｍ
　試験温度：３７±１℃
　溶出試験液量：９００ｍＬ
　試験液性：日局第一液（ｐＨ１．２）、薄めたマッキルベイン緩衝液（ｐＨ４．０）、日局第二液（ｐＨ６．８）
　実施例１～３及び比較例１～２の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験（糖度試験は実施例１のみ）の測定結果を下記表１に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図１及び図２に示す。実施例１の溶出性試験終了後の外観観察の結果を図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　０．０１Ｍのリン酸水素二ナトリウムにＤＬ－リンゴ酸を加えて製剤のｐＨを約６に調節した（実施例１）。図１から、この系の添加量を４倍量（比較例１）とすると、溶出性が低下することが観察された。また、図２に示されるように、０．０４Ｍのリン酸水素二ナトリウムにクエン酸を加えて製剤のｐＨを約６に調節した（比較例２）。この系の添加量を１／２倍量（実施例３）及び１／４倍量（実施例２）に減らすと、さらに溶出性が向上することが確認された。また、図３から、薬剤やゼリー基剤の残渣もなく、良好な溶出性を示すことが目視で確認できた。
［実施例４及び比較例３］
　塩基性緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを用いて、酸類としてクエン酸を用い、下記表２の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例４及び比較例３の試料について、ｐＨ試験の測定結果を下記表２に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図４に示す。
［実施例５～６］
　塩基性緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムを用いて、酸類としてリン酸二水素ナトリウムを用い、下記表２の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例５～６の試料について、ｐＨ試験の測定結果を下記表２に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　図４に示されるように、０．０１Ｍのクエン酸ナトリウムにクエン酸を加えて製剤のｐＨを約６に調節した（実施例４）。この系の添加量を４倍量（比較例３）に増やすと、溶出性が低下することが確認された。図５に示されるように、０．００５Ｍのリン酸水素二ナトリウムにリン酸二水素ナトリウムを加えて製剤のｐＨを約６に調節した（実施例５）。この系の添加量を１／２量（実施例６）に減らすと、さらに溶出性が向上することが確認された。
［実施例７～８］
　塩基性緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを用いて、酸類としてＤＬ－リンゴ酸を用い、下記表３の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例７～８の試料について、ｐＨ試験の測定結果を下記表３に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図６に示す。
［実施例９～１０］
　塩基性緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを用いて、酸類としてリン酸二水素ナトリウムを用い、下記表３の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例９～１０の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験（糖度試験は実施例１０のみ）の測定結果を下記表３に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　０．００５Ｍのクエン酸ナトリウムにＤＬ－リンゴ酸を加えて製剤のｐＨを約６に調節した（実施例７）。図６に示されるように、この系の添加量を１／２量（実施例８）に減らしても、高い溶出性が得られることが確認された。図７に示されるように、０．００５Ｍのクエン酸ナトリウムにリン酸二水素ナトリウムを加えて製剤のｐＨを約６に調節した（実施例９）。この系の添加量を１／２量（実施例１０）に減らすと、さらに溶出性が向上することが確認された。
［実施例１１］
　塩基性緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムを用いて、酸類としてＤＬ－リンゴ酸を用い、下記表４の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
［実施例１２～１５］
　糖類を、Ｄ－ソルビトールの代わりに、キシリトール、還元麦芽糖水アメ、トレハロース又は精製白糖を用いた以外は、実施例１１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。実施例１２～１５の試料の外観写真を図８に示す（図中、左から順に実施例１２、１３、１４及び１５を示す）。
　実施例１１～１５の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験の測定結果を下記表４に示し、溶出試験の結果を図９（溶出試験液ｐＨ１．２）及び図１０（溶出試験液ｐＨ４．０）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　図９に示されるように、溶出試験液ｐＨ１．２では、糖類の種類により、若干溶出性に糖類の差異が出たが、全ての系で溶出時間３０分後にはほぼ溶出することが明らかとなった。図１０に示されるように、溶出試験液ｐＨ４．０では、糖類の種類により、溶出性の差は無く、全ての系で溶出時間３０分以内に、ほぼ溶出することが明らかとなった（実施例１１は溶出試験液ｐＨ１．２のみ）。
［実施例１６～１９］
　糖類について、Ｄ－ソルビトールの配合量を下記表５に記載の量とし、塩基性緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムを用いて、酸類としてＤＬ－リンゴ酸を用い、下記表５の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例１６～１９の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験の測定結果を下記表５に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　０．００４Ｍのリン酸水素二ナトリウムにＤＬ－リンゴ酸を加えて製剤のｐＨを約６に調節した系で、Ｄ－ソルビトールの糖含有量を２５％、３０％、３５％及び４０％と振り分けて製剤を調製し、溶出性を測定したところ、図１１から、糖類濃度が少なくなるに従って、さらに高い溶出性が得られた。
［実施例２０～２１］
　ゲル化剤からκカラギーナンを除き、塩基性緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムを用いて、酸類としてＤＬ－リンゴ酸を用い、下記表６の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、流動性のあるゲル状製剤を得た。
　実施例２０～２１の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験の測定結果を下記表６に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　図１２に示されるように、塩基性緩衝剤の分量を減らすことで、より高い溶出性が得られた。
［実施例２２］
　塩基性緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを用いて、酸類としてエデト酸二ナトリウムを用い、スクラロースを加えて、各成分を下記表７の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例２２の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験の測定結果を下記表７に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　図１３に示されるように、塩基性緩衝剤の分量を減らすことで、より高い溶出性が得られた。
［実施例２３～２４］
　塩基性緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムを用いて、酸類としてＤＬ－リンゴ酸を用い、下記表８の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例２３～２４の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験の測定結果を下記表８に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 （表中、各成分の配合量の単位はｇである。）
　０．０２Ｍリン酸水素ニナトリウムにＤＬ－リンゴ酸の添加量を減らして製剤のｐＨを５以下に設定した場合の実施例について図１４に示した（実施例２４）。図１４から、０．０１Ｍに減らしたところ、溶出性が顕著に向上することが示された（実施例２３）。従って製剤の設定ｐＨが４．６以上では、塩基性緩衝剤の分量に伴い溶出性がコントロールされることが、さらに明らかとなった。
［実施例２５～２７］
　塩基性緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムを用いて、酸類として塩酸を用い、下記表９の配合量とする以外は、実施例１と同様にして、ゼリー状製剤の分包品を得た。
　実施例２５～２７の試料について、ｐＨ試験及び糖度試験の測定結果を下記表９に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ１．２）の結果を図１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 （表中、ＨＣｌ以外の各成分の配合量の単位はｇであり、ＨＣｌについては、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌを上記表９に記載の量（単位：ｍＬ）で添加した。）
　０．０２Ｍのリン酸水素二ナトリウムに塩酸を加えて製剤のｐＨを約６に調節した（実施例２７）。図１５に示されるように、この系の添加量を１／２量（実施例２６）、１／４量（実施例２５）に減らすと、さらに溶出性が向上することが確認された。
　また、本発明の経口医薬製剤は、マスキング剤を必ずしも使用しなくても、酸味、苦みが感じられなかった。
［実施例２８～３２］
　下記表１０に示した各原料を精密に秤取し、糖類（Ｄ－ソルビトール）に、表１０に示したゲル化剤を粉末混合して添加し、これに塩基性緩衝剤（リン酸水素二ナトリウム）と、酸類（ＤＬ－リンゴ酸）を添加し、これに保存剤（パラオキシ安息香酸プロピル）を添加し、精製水、濃グリセリン及びアリピプラゾールを加えて撹拌しながら温浴にて加熱８０～８５℃に加温溶解した。８０℃到達から１時間は同温度を維持して、泡等を巻き込まない程度で撹拌しながらゼリーベース殺菌した。別に用意した２０℃の水層に移して撹拌しながら冷却してトロミ液剤を得た。なお、実験の必要に応じては、これを一回投与単位（４ｍL中にアリピプラゾール１２ｍｇを含有する分量）を予め準備しておいた、容器（アルミ製スティック容器又はＰＥＴ製の透明容器）に分注してシーラーで封を施してトロミ液剤の分包品を得た。
　実施例２８～３２の試料について、ｐＨ試験及び粘度測定試験の測定結果並びに外観観察の結果を下記表１０に示し、溶出試験（溶出試験液ｐＨ４．０）の結果を図１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 （表中、結晶セルロース・カルメロースNaはセオラスRC-A591NF（旭化成ケミカルズ社製）で、結晶セルロースが８９％、カルメロースＮａが１１％の混合物である。）
　以上のように、本発明の経口医薬製剤は、マスキング剤を必ずしも使用しなくても、酸味、苦みが感じられないことに加えて、図に示されるように、溶出性に優れるため、製剤全体における薬効成分（アリピプラゾール）の含有割合を上げることができ、製剤の容量を抑えることができる。よって、患者の服用負担を減らすことができる。また、本発明の経口医薬製剤は、その剤形から患者自身が簡便に服用の確認ができるという効果も得られる。
　本発明のアリピプラゾール含有経口医薬製剤は、抗精神病薬として、酸味、苦みが抑えられ、患者の服用負担が少なく、溶出性が高く、患者自身が簡便に服用の確認ができ、有用である。

Claims (13)

  1. 　アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする経口医薬製剤。
  2. 　ｐＨの調整に、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を使用し、該塩基性緩衝剤のモル濃度が０．０３Ｍ以下であることを特徴とする請求項１記載の経口医薬製剤。
  3. 　塩基性緩衝剤が、クエン酸塩又はその水和物、リンゴ酸塩又はその水和物、リン酸塩又はその水和物及びエデト酸塩又はその水和物からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項２記載の経口医薬製剤。
  4. 　塩基性緩衝剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びエデト酸四ナトリウムからなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項２記載の経口医薬製剤。
  5. 　ｐＨの調整に、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤及び酸類を使用し、該塩基性緩衝剤のモル濃度が０．０３Ｍ以下であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
  6. 　さらに、糖類を含み、糖類の濃度が５０Ｗ／Ｗ％以下であることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
  7. 　半固形製剤であることを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
  8. 　液剤であることを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
  9. 　液剤が、トロミ液剤であることを特徴とする請求項８記載の経口医薬製剤。
  10. 　ゲル化剤が、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラギーナン、カラヤガム末、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カロブビーンガム、カードラン、カンテン、カンテン末、キサンタンガム、グァーガム、サイリウムシードガム、ジェランガム、精製ゼラチン、ゼラチン、タマリンド種子ガム、タラガム、トラガント、トラガント末、ファーセルラン、プルラン及びペクチンからなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載の経口医薬製剤。
  11. 　アリピプラゾールに、ゲル化剤を加えて、医薬上使用可能な塩基性緩衝剤を使用してｐＨを４．６以上とすることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載された経口医薬製剤の製造方法。
  12. 　アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする精神病の治療での使用のための経口医薬組成物。
  13. 　アリピプラゾール及びゲル化剤を含有し、ｐＨが４．６以上であることを特徴とする経口医薬組成物を用いた精神病の治療方法。
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