WO2013187462A1 - ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2013187462A1
WO2013187462A1 PCT/JP2013/066306 JP2013066306W WO2013187462A1 WO 2013187462 A1 WO2013187462 A1 WO 2013187462A1 JP 2013066306 W JP2013066306 W JP 2013066306W WO 2013187462 A1 WO2013187462 A1 WO 2013187462A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
pyridin
piperidin
pyrazolo
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/066306
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
小林　英樹
大川　信幸
大介 高野
秀樹 窪田
敏雄 斧田
俊雄 金子
雅巳 荒井
直生 寺坂
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES13804804.6T priority Critical patent/ES2563861T3/es
Priority to CN201380043286.5A priority patent/CN104781257A/zh
Priority to KR20147034506A priority patent/KR20150021036A/ko
Priority to CA2876382A priority patent/CA2876382A1/en
Priority to EP13804804.6A priority patent/EP2862861B1/en
Priority to JP2014521397A priority patent/JPWO2013187462A1/ja
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Priority to BR112014030954A priority patent/BR112014030954A2/pt
Priority to IN2512MUN2014 priority patent/IN2014MN02512A/en
Priority to RU2015100942A priority patent/RU2015100942A/ru
Publication of WO2013187462A1 publication Critical patent/WO2013187462A1/ja
Priority to US14/566,460 priority patent/US9150575B2/en
Priority to HK15108048.8A priority patent/HK1207375A1/xx

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用な、一般式（Ｉ）［式中、Ｒは、置換されてよいアリール基、又は、置換されてよいヘテロアリール基である。）］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。

Description

ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体
　本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピペリジニルピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
　先進文明国では、高血圧症、脂質異常症、糖尿病などにより引き起こされる循環器疾患（例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等）が、大きな問題になっている。これら高血圧症、脂質異常症及び高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗脂質異常薬及び抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、α及びβ遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、及び、Ａ－ＩＩ拮抗剤等が、抗脂質異常薬として、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸誘導体、プロブコール、及び、フィブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン、スルホニル尿素類、メトフォルミン、グリタゾン類、及び、ＤＰＰ４阻害剤等が用いられている。これらの薬剤は、血圧及び血中の脂質又は血糖レベルの調節に寄与している。しかし、心疾患、脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によっても、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。
　循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚の原因は、酸化低密度リポ蛋白（以下、ＬＤＬという）コレステロールの動脈壁中のマクロファージなどへの蓄積によるプラークの形成である（非特許文献１及び２）。このプラークは血液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
　血清リポ蛋白の濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている（例えば、非特許文献３）。血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加、及び、高比重リポ蛋白（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。
　末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でレシチンコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（以下、ＬＣＡＴという）によりエステル化されてコレステリルエステルとなる。ＬＣＡＴ活性の亢進は、マクロファージ中からのコレステロールの引き抜きを促進させる（例えば、非特許文献４及び５）。したがって、ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用であると考えられる。
　ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、ペプチド化合物（たとえば、非特許文献６）や、低分子としては、例えば、特許文献１に記載の化合物が知られている。
　ピラゾロピリジン骨格を有する化合物としては、特許文献２に記載の化合物が知られているが、特許文献２には抗ＬＰＡ受容体作用が記載されているが、ＬＣＡＴ活性化作用は記載されていない。
ＷＯ２００８／００２５９１号パンフレット ＷＯ２０１２／０２８２４３号パンフレット
Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５年，第５７巻，第７９１－８０４頁 Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年，第２７２巻，第２０９６３－２０９６６頁 Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９０年，第８５巻，第１２３４－１２４１頁 Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年，第１１６巻，第１４３５－１４４２頁 Ｙｖａｎ－Ｃｈａｒｖｅｔ，Ｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７年，第２７巻，第１１３２－１１３８頁 Ｉｗａｔａ，Ａ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１１年，第２１８巻，第３００－３０７頁
　現在知られているＬＣＡＴ活性化作用を有する化合物は、安全性及び有効性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＬＣＡＴ活性化剤が切望されていた。
　本発明者らは、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、マクロファージより直接的にコレステロールの引き抜きを促進させることによる新しい抗動脈硬化薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピペリジニルピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。
　すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｒは、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Ｒが、置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基は１個の置換されたチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＣ１－３アルコキシ基である。）で置換されていてもよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒが、置換されたピリジル基（当該置換基は、塩素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
４－ヒドロキシ－３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－４－カルボニトリル；
５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル；
４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
３－｛１－［４，４’－ビス（トリフルオロメチル）－２，５’－ビ－１，３－チアゾール－２’－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
３－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
４－ヒドロキシ－３－｛１－［５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
３－｛１－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
４－ヒドロキシ－３－｛１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
２－［４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸ベンジル；
４－ヒドロキシ－３－｛１－［２－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸エチル；
６－｛４－［４－ヒドロキシ‐６－オキソ‐４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ‐１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン‐３－イル］ピペリジン‐１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ピリジン‐３－カルボニトリル；及び、
３－［１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）（－）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
（－）－３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；及び、
（－）－３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１２）動脈硬化症の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１３）脂質異常症の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１４）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１５）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１０）に記載の医薬組成物、
（１６）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＣＡＴ活性化剤、
（１７）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する可逆的ＬＣＡＴ活性化剤、
（１８）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗動脈硬化剤、
（１９）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化の予防剤若しくは治療剤、
（２０）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤、
（２１）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤、
（２２）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、
（２３）医薬組成物の製造のための、（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（２４）動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２５）動脈硬化症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２６）脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２７）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２８）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２３）に記載の使用、
（２９）（１）～（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法、
（３０）（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
（３１）疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、（３０）に記載された方法、
（３２）疾患が、動脈硬化症である、（３０）に記載された方法、
（３３）疾患が、脂質異常症である、（３０）に記載された方法、
（３４）疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、（３０）に記載された方法、
（３５）疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、（３０）に記載された方法、
（３６）疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３７）疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、（３６）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
（３８）疾患が、動脈硬化症である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３９）疾患が、脂質異常症である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４０）疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び、
（４１）疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、（３６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩である。
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）における置換基の定義を説明する。
　本発明の化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で表される化合物、及び、その互変異性体である式（Ｉｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物の両方を含む。本願では、特に断りのない限り、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）の構造式、及び、それに対応する化学名で表す。また、本発明化合物（Ｉ）のその他の互変異性体（アミド－イミド酸）のいずれの異性体も本願化合物（Ｉ）に含有され、本願では、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）で表される構造式、及び、それに対応する化学名で表す。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１－３アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はイソプロピル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１－３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１－３アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はイソプロポキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、塩素原子である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ２－７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１－６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ１－３アルコキシ基」が結合したカルボニル基（Ｃ２－４アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり得、更により好適には、エトキシカルボニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なった２個の前記「Ｃ１－６アルキル基」が結合したアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり得、好適には、ジメチルアミノ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基」は、前記「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のような炭素数３～７個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、炭素数３～６個の環状飽和炭化水素基（Ｃ３－６シクロアルキル基）であり、より好適には、シクロプロピル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」は、前記「Ｃ３－７シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり得、好適には、シクロブトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アリール基」は、例えば、フェニル基又はナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）」は、好適には、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたアリール基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びメトキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、更により好適には、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、特に好適には、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、最も好適には、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基及び３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい。）」は、例えば、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であり得、好適には、ヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでよい。）であり、より好適には、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である。）」は、好適には、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換され、更に１個の置換されたチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＣ１－３アルコキシ基である。）で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基であり、より好適には、塩素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、イソプロポキシ基、エトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されたピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基及びオキサゾリル基であり、更により好適には、５－クロロピリジン－２－イル基、５－シクロプロピルピリジン－２－イル基、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル基、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル基、２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル基、４－ベンジルオキシカルボニル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル基、４－（トリフルオロメチル）－５－シアノピリジン－２－イル基、６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル基、５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル基、４－シアノピリジン－２－イル基、５－シアノピリジン－３－イル基、５－イソプロポキシピリジン－２－イル基、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル基、２－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル基及び４－（トリフルオロメチル）－５－エトキシカルボニルオキサゾール－２－イル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）は、塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。本発明において「その薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
本発明の試験例１及び２におけるＬＣＡＴ活性化の５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるため用量反応曲線
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
　製造法１
　製造法１は、化合物（ＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示す。
　化合物（ＩＩ）には、互変異性体である化合物（ＩＩｘ）が存在する。本発明においては、化合物（ＩＩ）は互変異性体による異性体をもすべて包含する。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて含む。また、化合物（ＩＩ）の化合物名で表される化合物は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（工程１）
　本工程は、化合物（ＩＩ）に、化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、加熱して縮合させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、有機酸類であり、より好適には、酢酸である。
　本工程の反応温度は、通常、４０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１３０℃であり、より好適には、６０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、通常、５分間乃至７２時間であり、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至３時間である。
　製造法２
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示す。
　（工程２－１）
　本工程は、化合物（ＩＶ）を、不活性溶媒中、塩基を用いてアセトニトリルと反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程に用いられる塩基としては、好適には、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはｎ－ブチルリチウムのような有機金属塩基であり得、より好適には、水素化ナトリウム又はｎ－ブチルリチウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、－１００℃乃至０℃であり、より好適には、－７８℃乃至－４０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至３時間であり、より好適には、１５分間乃至２時間である。
　本工程の出発物質である化合物（ＩＶ）は、市販のものを用いるか、又は、公知の安息酸化合物を常法によりエステル化（工程２－５）することにより製造することができる。或いは、公知の４－エトキシカルボニルピペリジンを後述の方法によりアリール化又はヘテロアリール化（工程２－６）することにより製造することができる。
　（工程２－２）
　本工程は、化合物（Ｖ）を、不活性溶媒中、ヒドラジン化合物と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
　本工程に用いられるヒドラジン化合物は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン硝酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジンシュウ酸塩、又はヒドラジンリン酸塩などであり得、好適にはヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩である。
　本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至１２０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、好適には、１０分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間乃至５時間である。
　（工程２－３）
　本工程は、化合物（ＶＩ）のカルボキシ基を、不活性溶媒中、塩素化剤と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
　本工程で使用される試薬ならびに反応条件は、通常カルボキシ基を有する化合物から酸クロリド化合物を製造する反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されない。
　本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
　本工程に用いられる塩素化剤は、好適には、塩化チオニル又は塩化オキザリルであり、より好適には、塩化オキザリルである。
　本工程の反応温度は、好適には、－３０℃乃至５０℃であり、より好適には、－１０℃乃至２５℃である。
　本工程の反応時間は、１０分間乃至６時間である。
　（工程２－４）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテル、若しくは１，４－ジオキサンのようなエーテル類であり、好適には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンであり、より好適にはテトラヒドロフランである。
　本工程に用いられる塩基は、好適には、ｎ－ブチルリチウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、－１００℃乃至５０℃であり、より好適には、－７８℃乃至０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、１０分間乃至６時間であり、より好適には、３０分間乃至２時間である。
　（工程２－５）
　（ｉ）本工程は、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、アルキル化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類であり、好適には、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、メタノール又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程は、塩基存在下に行うことができる。そのような塩基は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはｎ－ブチルリチウムのような有機金属塩基；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６－ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、無機塩基であり、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程に用いられるエステル化剤は、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、ハロゲン化アルキル、アルキルトシレート、アルキルメシレート若しくはアルキルトリフレートなどであり得、好適には、トリメチルシリルジアゾメタン、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルである。
　本工程の反応温度は、好適には、－２０℃乃至５０℃であり、より好適には、０℃乃至３０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、３０分間乃至１５時間である。
　（ｉｉ）或いは、本工程は、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、縮合剤および塩基存在下、アルコール類と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類であり、好適には、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、メタノール、エタノール又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程に用いられる縮合剤は、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド類；上記カルボジイミド類と下記塩基との組み合わせ；上記カルボジイミド類とＮ－ヒドロキシ化合物との組み合わせ；又は、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリドであり得、好適には、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
　本工程に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはｎ－ブチルリチウムのような有機金属塩基；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６－ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、有機塩基であり、より好適には、ジメチルアミノピリジンである。
　本工程の反応温度は、好適には、－２０℃乃至５０℃であり、より好適には、－５℃乃至３０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、３０分間乃至１５時間である。
　（工程２－６）
　（ｉ）本工程は、化合物（ＩＸ）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒を用いたブッフバルト・ハートウィッグ反応により、パラジウム触媒の他にリガンド及び塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程で使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基ならびに反応条件は、通常ブッフバルト・ハートウィッグ反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されないが、例えば、Ａ．Ｒ．Ｍｕｃｉ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２年，２１９巻，ｐ．１３１などに記載されている。
　本工程に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテルのようなエーテル類；又は、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類であり、好適には、トルエンまたはジオキサンであり、より好適には、トルエンである。
　本工程に用いられるパラジウム触媒は、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はパラジウム（０）ジベンジリデンアセトンである。
　本工程で用いられるリガンドは、好適には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３－ビス（ジフェニルホスホノ）プロパン、２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’－ビナフチル、２－（ジシクロヘキシルホスホノ）ビフェニル又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルであり、より好適には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン又は２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’－ビナフチルである。
　本工程で用いられる塩基は、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ－ブトキシカリウムであり、より好適には、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウムである。
　本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、、式Ｒ－Ｃｌ、式Ｒ－Ｂｒ又は式Ｒ－Ｉを有する化合物であり、好適には、式Ｒ－Ｃｌ又は式Ｒ－Ｂｒを有するである（Ｒは前記と同意義を示す。）。
　本工程の反応温度は、好適には２０℃乃至１５０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、１時間乃至４時間である。
　（ｉｉ）或いは、本工程は、化合物（ＩＸ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類；又は、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
　本工程に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６－ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンである。
　本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、式Ｒ－Ｆ、式Ｒ－Ｃｌ又は式Ｒ－Ｂｒを有する化合物であり、好適には、式Ｒ－Ｆ又は式Ｒ－Ｃｌを有する化合物である（Ｒは前記と同意義を示す。）。
　本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至２００℃である。
　本工程の反応を促進するために、反応液を加熱する他に、マイクロ波を照射することもできる。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至１２０時間であり、より好適には１０分間乃至９６時間である。
　製造法３
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、次の方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
　（工程３－１）
　本工程は、ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物（Ｘ）におけるＢｏｃを、除去することにより、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
　化合物（Ｘ）におけるＢｏｃの除去に使用される試薬としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載されているＢｏｃの除去が可能な試薬などが挙げられる。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はトルエンであり、より好適には、酢酸エチルである。
　本工程に用いられる試薬は、好適には、塩酸、トリフルオロ酢酸であり、より好適には、塩酸である。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１０分間から６時間である。
　（工程３－２）
　本工程は、化合物（ＸＩ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　本工程は、工程２－６の（ｉｉ）と同様の条件で行うことができる。
　製造法４
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、次の方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。
　（工程４－１）
　本工程は、ＷＯ２００７／１１１３２３号パンフレットに記載された化合物（ＸＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基を用いてアセトニトリルと反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
　本工程は、工程２－１と同様の条件で行うことができる。
　（工程４－２）
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を、不活性溶媒中、ヒドラジン化合物と反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。
　本工程は、工程２－２と同様の条件で行うことができる。
　（工程４－３）
　本工程は、化合物（ＸＩＶ）のピペリジン環上の窒素原子を、Ｂｏｃで保護することにより、化合物（ＸＶ）を製造する工程であり、Ｎ．Ｓｕｒｙａｋｉｒａｎ，Ｐ．Ｐｒａｂｈａｋａｒ，Ｙ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ　Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００８年，第３８巻，ｐ．１７７－１８５に記載された方法又はそれに準じた方法により行うことができる。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、ジクロロメタンである。
　本工程に用いられる試薬は、好適には、三塩化ビスマスである。
　本工程の反応温度は、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至６時間であり、より好適には、１０分間乃至３時間である。
　（工程４－４）
　本工程は、化合物（ＸＶ）におけるＣｂｚを、除去することにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＶ）におけるＣｂｚの除去に使用される試薬としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載されているＣｂｚの除去が可能な試薬などが挙げられる。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はトルエンであり、より好適には、メタノールである。
　本工程に用いられる試薬は、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム－炭素、塩酸又はトリフルオロ酢酸であり、より好適には、パラジウム－炭素である。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間から１０時間である。
　（工程４－５）
　本工程は、化合物（ＸＶＩ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
　本工程は、工程２－６の（ｉｉ）と同様の条件で行うことができる。
　（工程４－６）
　本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）におけるＢｏｃを、除去することにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　本工程は、工程３－１と同様の条件で行うことができる。
　製造法５
　製造法５は、公知の化合物（Ｘ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
　（工程５－１）
　本工程は、ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物（Ｘ）に、化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、加熱して縮合させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
　本工程は、工程１と同様の条件で行うことができる。
　（工程５－２）
　本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）におけるＢｏｃ基を、除去することにより、化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。
　本工程は、工程３－１と同様の条件で行うことができる。
　（工程５－３）
　本工程は、化合物（ＸＩＶ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　本工程は、工程２－６の（ｉｉ）と同様の条件で行うことができる。但し、ヘテロアリール化剤がＮ－オキシド化合物の場合、工程２－６の（ｉｉ）と同様の条件で行った後に、還元剤と反応させることにより、化合物（Ｉ）とすることができる。
　反応に用いられる還元剤は、鉄粉、パラジウム－炭素、ラネーニッケル、酸化白金などであり、より好適には鉄粉である。
　反応に用いられる溶媒は、酢酸、アルコール系溶媒、ＴＨＦ、水などであり、好適には酢酸である。
　反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間から５時間である。
　上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（I）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
　各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、又は坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
 
　以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、ヘキサンはｎ－ヘキサンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを示す。
　（参考例１）３－オキソ－３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１．１０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを５滴加え、塩化オキサリル（０．６０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５分間攪拌した。その後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、酸クロリド化合物を得た。
　シアノ酢酸（８００ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジル（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、７．５０ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した後、同温度で３０分間攪拌した反応液中に、上記で得られた酸クロリド化合物の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－４０／６０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１３８ｍｇ、収率：１１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.17 (1H, m), 7.50-7.46 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.65-6.61 (1H, m), 4.33 (2H, dt, J=13Hz, 3Hz), 3.56 (2H, s), 2.98-2.91 (2H, m), 2.81 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 1.99 (2H, dd, J=15Hz, 3Hz), 1.72 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。
　（参考例２）３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　参考例１にて製造された３－オキソ－３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］プロパンニトリル（１３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下５時間攪拌した。反応液を室温まで放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９４／６（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、収率：８９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d６) δ: 11.18 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=4Hz), 7.50 (1H, t, J=8Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 6.59 (1H, t, J=6Hz), 5.18 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 4.31 (2H, d, J=13Hz), 2.85 (2H, t, J=13Hz), 2.70 (1H, t, J=12Hz), 1.87 (2H, d, J=13Hz), 1.55-1.44 (2H, m)。
　（参考例３）３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（１）　１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の代わりに、１－フェニルピペリジン－４－カルボン酸（１．０１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１と同様に反応を行い、３－オキソ－３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）プロパンニトリルを得た。
　（２）　３－オキソ－３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］プロパンニトリルの代わりに、（１）で得られた化合物を用いて、参考例２と同様に反応を行い、標記化合物（６４８ｍｇ，収率：５４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.19 (1H, brs), 7.23 (2H, t, J=8Hz), 6.98 (2H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, t, J=7Hz), 5.25 (1H, brs), 4.40 (1H, brs), 4.15 (1H, brs), 3.73 (2H, d, J=13Hz), 2.75 (2H, td, J=12Hz, 2Hz), 2.68-2.58 (1H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 1.67 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。
　（参考例４）３－［１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　無水アセトニトリル（１．１０ｍＬ、２１．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、７．６０ｍＬ、２０．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。同温度で２０分間攪拌した後、１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．７０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。
　得られた残渣のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．００ｍＬ、２０．５８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９４／６（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．５２ｇ、収率：８６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 6.46 (1H, d, J=7Hz), 5.19 (1H, brs), 4.45-4.23 (4H, m), 2.81 (2H, t, J=12Hz), 2.68 (1H, brs), 2.29 (3H, s), 1.88 (2H, d, J=13Hz), 1.50 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。
　（参考例５）３－［１－（５－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（５－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．０２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４８０ｍｇ、収率：４５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, brs), 7.93 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.76 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, s), 4.41 (2H, brs), 4.23 (2H, d, J=13Hz), 2.80 (2H, td, J=13Hz, 2Hz), 2.67 (1H, t, J=11Hz), 2.13 (3H, s), 1.86 (2H, d, J=12Hz), 1.50 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。
　（参考例６）３－［１－（４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．４９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０７ｇ、収率：６９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=5Hz), 6.67 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=4Hz), 5.19 (1H, brs), 4.49-4.26 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=12Hz), 2.70 (1H, brs), 2.21 (3H, s), 1.87 (2H, d, J=12Hz), 1.54-1.44 (2H, m)。
　（参考例７）３－［１－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／０９７５７６号パンフレットに記載された化合物、２．６４ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．２０ｇ、収率：８０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (1H, d, J=5Hz), 7.48 (1H, d, J=7Hz), 6.90 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 5.24 (1H, s), 3.41 (2H, d, J=13Hz), 2.76 (2H, t, J=12Hz), 2.61 (1H, t, J=12Hz), 2.24 (3H, s), 1.92 (2H, d, J=12Hz), 1.69 (2H, tt, J=18Hz, 6Hz)。
　（参考例８）３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．０４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１０ｇ、収率：９８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.72 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, d, J=9Hz), 6.99 (1H, d, J=7Hz), 5.21 (1H, brs), 4.36 (3H, d, J=12Hz), 2.95 (2H, t, J=12Hz), 2.75 (1H, brs), 1.91 (2H, d, J=12Hz), 1.51 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。
　（参考例９）１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．３０ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－６０／４０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．０３ｇ、収率：９８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 4.33-4.28 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.10-3.05 (2H, m), 2.61 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2.04-1.98 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m)。
　（参考例１０）３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　無水アセトニトリル（０．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、４．００ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した後、同温度で２０分間攪拌した後、参考例９にて製造した１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．０３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。
　得られた残渣のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．００ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９４／６（グラジェント）］で精製し、標記化合物(８８０ｍｇ、収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 8.39 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.98 (1H, d, J=9Hz), 5.20 (1H, brs), 4.51-4.25 (4H, m), 3.01 (2H, t, J=12Hz), 2.78 (1H, brs), 1.90 (2H, d, J=12Hz), 1.49 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。
　（参考例１１）３－｛１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７６５ｍｇ、収率：８１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.51 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 8.05 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.21 (1H, brs), 4.45 (2H, brs), 3.52 (2H, d, J=13Hz), 2.95 (2H, t, J=11Hz), 2.71-2.60 (1H, m), 1.92 (2H, d, J=11Hz), 1.65 (2H, dq, J=12Hz, 3Hz)。
　（参考例１２）３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（２．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１６ｇ、収率：５７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2Hz), 5.21 (1H, brs), 4.55-4.36 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=14Hz), 3.11-2.96 (2H, m), 2.73 (1H, t, J=12Hz), 1.93 (2H, t, J=11Hz), 1.67 (2H, dq, J=12Hz, 3Hz)。
　（参考例１３）１－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　ピペリジン－４－カルボン酸エチル（２．４５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－クロロピリジン（１．５０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９３６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．３６４ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０］で精製し、標記化合物（０．８１３ｇ、収率：３９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.17 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.58 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.83 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.81-3.76 (2H, m), 2.92-2.85 (2H, m), 2.54-2.45 (1H, m), 2.05-1.85 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例１４）３－［１－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例１３にて製造された１－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（８１３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６６７ｍｇ、収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.60 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.53 (1H, s), 3.90-3.85 (2H, m), 2.95-2.88 (2H, m), 2.80-2.71 (1H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.93-1.82 (2H, m)。
　（参考例１５）１－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　ピペリジン－４－カルボン酸エチル（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－６－メトキシピリジン（１．４８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、１５０℃で、３時間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０］で精製し、標記化合物（３６５ｍｇ、収率：１１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (1H, t, J=8Hz), 6.18 (1H, d, J=8Hz), 6.05 (1H, d, J=8Hz), 4.25-4.19 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 3.86 (3H, s), 2.97-2.89 (2H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.00-1.94 (2H, m), 1.81-1.71 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例１６）３－［１－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例１５にて製造された１－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８６ｍｇ、収率：７５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 7.40 (1H, t, J=8Hz), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 6.01 (1H, d, J=8Hz), 5.44 (1H, s), 4.39-4.33 (2H, m), 3.82 (3H, s), 2.92-2.85 (2H, m), 2.81-2.75 (1H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 1.71-1.61 (2H, m)。
　（参考例１７）１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．００ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１２ｇ、収率：４２％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, d, J=5Hz), 6.81 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=5Hz), 4.28-4.25 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.06-3.01 (2H, m), 2.60-2.54 (1H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例１８）３－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例１７にて製造された１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．１２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０２ｇ、収率：８９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, d, J=5Hz), 6.82 (1H, s), 6.76 (1H, d, J=5Hz), 5.47 (1H, s), 4.44-4.37 (2H, m), 3.03-2.95 (2H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.75-1.64 (2H, m)。
　（参考例１９）１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　ピペリジン－４－カルボン酸エチル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及び、２－ブロモ－５－クロロピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウム－ｔ－ブトキシド（１．２５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（０．４８５ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、及び、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５］で精製し、標記化合物（１．４７ｇ、収率：５３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J=3Hz), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 4.18-4.10 (4H, m), 2.99-2.93 (2H, m), 2.55-2.49 (1H, m), 2.01-1.96 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例２０）３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　無水アセトニトリル（０．７１ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、６．１０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した後、同温度で２０分間攪拌した後、参考例１９で製造された１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．４７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸－メタノール混合溶液で２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。
　得られた残渣のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７９５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物をろ過し、減圧下にて、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５－９３／７（グラジェント）］で精製し、標記化合物（０．４８４ｇ、収率：３２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J=3Hz), 7.41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 5.47 (1H, s), 4.32-4.26 (2H, m), 2.97-2.89 (2H, m), 2.84-2.75 (1H, m), 2.03-1.98 (2H, m), 1.74-1.64 (2H, m)。
　（参考例２１）１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、２－ブロモ－５－フルオロピリジン（２．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．２４ｇ、収率６７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.04 (1H, d, J=3Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 4.18-4.08 (4H, m), 2.96-2.89 (2H, m), 2.54-2.47 (1H, m), 2.02-1.97 (2H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例２２）３－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例２１にて製造された１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（２．２４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４６ｇ、収率：６３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.97 (1H, d, J=3Hz), 7.40-7.34 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.44 (1H, s), 4.26-4.20 (2H, m), 2.94-2.87 (2H, m), 2.81-2.73 (1H, m), 2.00-1.93 (2H, m), 1.73-1.62 (2H, m)。
　（参考例２３）１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（１．１４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１．４２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びエタノール（５４６μＬ、９．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．７９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。その後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣の酢酸エチル溶液を、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－６０／４０（グラジェント）］にて精製して、標記化合物（１．０７ｇ、収率：９６％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, d, J=9Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8Hz, 1Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.25-7.19 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9Hz), 4.50-4.43 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.15-3.06 (2H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.08-2.00 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例２４）３－［１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例２３にて製造された１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０１ｇ、収率：９８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 7.56-7.48 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=9Hz), 7.25-7.18 (1H, m), 5.20 (1H, s), 4.61-4.54 (2H, m), 4.13 (2H, brs), 3.04-2.89 (2H, m), 2.83-2.73 (1H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 1.60-1.50 (2H, m)。
　（参考例２５）１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、３－クロロ－６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン（ＷＯ２００９／１１９５３７号パンフレットに記載された化合物、２．７０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３．０５ｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.02 (1H, d, J=10Hz), 6.77 (1H, d, J =10Hz), 5.44-5.37 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.12-4.07 (2H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.03-1.98 (2H, m), 1.85-1.77 (2H, m), 1.37 (6H, d, J=6Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例２６）３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例２５にて製造された１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（３．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．５３ｇ、収率：８０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.35 (1H, d, J=10Hz), 6.91 (1H, d, J=10Hz), 5.45 (1H, s), 5.27-5.20 (1H, m), 4.21-4.16 (2H, m), 3.02-2.94 (2H, m), 2.85-2.75 (1H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.77-1.67 (2H, m), 1.35 (6H, d, J=6Hz)。
　（参考例２７）４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、ピペリジン－１，４－ジカルボン酸　４－メチル　１－ベンジル（ＷＯ２００７／１１１３２３号パンフレットに記載された化合物、１５．８０ｇ、５６．９８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１０．３８ｇ、収率：６１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.44 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.65 (2H, brs), 4.32-4.17 (2H, m), 2.97-2.83 (2H, m), 2.77-2.68 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.66-1.52 (2H, m)。
　（参考例２８）４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例２８は、文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００８年、第３８巻、第１７７－１８５頁）に記載された方法に従って行った。参考例２７にて製造された４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０．３５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０５ｍＬ）溶液に、三塩化ビスマス（０．５４３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０－４０／６０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１２．２６ｇ、収率：８９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 5.28-5.22 (3H, m), 5.14 (2H, s), 4.34-4.15 (2H, m), 2.95-2.71 (3H, m), 1.95-1.84 (2H, m), 1.71-1.49 (2H, m), 1.64 (9H, s)。
　（参考例２９）［３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　参考例２８にて製造された４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１２．２５ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（Ｍ型、Ｗｅｔ品、２．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応液の触媒を濾別し、減圧下にて、得られた濾液の溶媒を留去して、標記化合物（８．５０ｇ）を得た。
　MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+。
　（参考例３０）｛３－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例２９にて製造された（３－ピペリジン－４－イル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－シアノピリジン（０．４６８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリジノン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で７１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０－４０／６０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．３８７ｇ、収率：４９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.39 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 5.28-5.22 (3H, m), 4.51-4.45 (2H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.95-2.87 (1H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.65 (9H, s)。
　（参考例３１）６－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例３０にて製造された｛３－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３８１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９０／１０］で精製し、標記化合物（０．２１１ｇ、収率：７６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.47-8.45 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 5.18 (1H, s), 4.56-4.32 (4H, m), 3.08-2.99 (2H, m), 2.83-2.72 (1H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.53-1.43 (2H, m)。
　（参考例３２）２－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　２－クロロ－５－シアノピリジンの代わりに、２－クロロ－４－シアノピリジン（０．３９０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３０に記載された方法と同様に、６０℃で２時間、更に１００℃で６．５時間反応を行い、｛３－［１－（４－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物を得た。
　｛３－［１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、上記で得られた粗生成物を用いて、参考例３１に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１１９ｇ、収率：２４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 8.27 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.33-7.31 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 5.18 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 4.41-4.34 (2H, m), 3.00-2.91 (2H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 1.92-1.85 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m)。
　（参考例３３）３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物、１３．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩酸（４Ｍジオキサン溶液、３１．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した後、得られた析出物をろ取して、標記化合物（１２．５ｇ、収率：１００％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.06-8.85 (2H, m), 5.71 (1H, s), 3.34-3.26 (2H, m), 3.03-2.91 (3H, m), 2.11-2.03 (2H, m), 1.85-1.73 (2H, m)。
　（参考例３４）３－［１－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例３３にて製造された３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン塩酸塩（０．４００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）懸濁液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．７５０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、３，６－ジクロロピリダジン（０．２４９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５－９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．３３０ｇ、収率：７１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, br s), 7.49 (1H, d, J=10Hz), 7.41 (1H, d, J=10Hz), 5.19 (1H, brs), 4.43 (2H, brs), 4.39-4.31 (2H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.81-2.73 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.58-1.49 (2H, m)。
　（参考例３５）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、５－フルオロピリジン－３－カルボニトリル（０．２０４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１６７ｇ、収率：３７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J=3Hz), 8.28 (1H, d, J=2Hz), 7.78 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 5.20 (1H, brs), 4.45 (2H, brs), 3.94-3.87 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 2.73-2.64 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)。
　（参考例３６）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、３，５－ジフルオロピリジン－２－カルボニトリル（０．２３４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で３時間反応を行い、標記化合物（０．２７６ｇ、収率：５８％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 8.32-8.30 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=14Hz, 2Hz), 5.19 (1H, s), 4.47 (2H, brs), 4.11-4.04 (2H, m), 3.13-3.05 (2H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m)。
　（参考例３７）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（０．１３３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に、室温で１８時間反応を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を加え、析出固体をろ取して、標記化合物（０．１２１ｇ、収率：５４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.17 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J=3Hz), 7.72 (1H, d, J=9Hz), 7.38 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.21 (1H, br s), 4.36 (2H, brs), 4.07-3.97 (2H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.80-2.68 (1H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.63-1.51 (2H, m)。
　（参考例３８）６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－メチルピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、６－クロロ－２－メチルピリジン－３－カルボニトリル（０．３１９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で４時間反応を行い、標記化合物（０．４５８ｇ、収率：７８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.61 (1H, d, J=9Hz), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 5.43 (1H, s), 4.61-4.53 (2H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 2.92-2.83 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.00-1.94 (2H, m), 1.67-1.54 (2H, m)。
　（参考例３９）６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－クロロピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル（０．２１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．２４５ｇ、収率：６５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.71 (1H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 5.44 (1H, s), 4.55-4.46 (2H, m), 3.14-3.07 (2H, m), 2.94-2.83 (1H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.68-1.56 (2H, m)。
　（参考例４０）６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、６－クロロピリジン－２－カルボニトリル（０．１５２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１５０ｇ、収率：５１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 7.67 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7.21 (1H, d, J=9Hz), 7.15 (1H, d, J=7Hz), 5.19 (1H, s), 4.42 (2H, br s), 4.35-4.28 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 1.93-1.87 (2H, m), 1.55-1.44 (2H, m)。
　（参考例４１）３－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、３－フルオロベンゾニトリル（２５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に１３０℃で３時間反応を行い、標記化合物（４９．０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.38-7.34 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 5.46 (1H, s), 3.86-3.80 (2H, m), 2.90-2.82 (2H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m)。
　（参考例４２）３－［１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９３ｇ、収率：８５％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.00 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 5.21 (1H, brs), 4.39 (1H, brs), 4.20-4.13 (2H, m), 3.22-3.20 (2H, m), 2.84-2.69 (1H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 1.66-1.54 (2H, m)。
　（参考例４３）３－［１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．５８ｇ、収率：５４％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, brs), 7.75 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.44 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.27 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.05 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 5.21 (1H, s), 4.40 (1H, br s), 4.09-4.02 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.78 (1H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 1.68-1.56 (2H, m)。
　（参考例４４）３－［１－（６－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（６－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９９ｇ、収率：９５％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.69 (1H, s), 5.21 (1H, s), 4.45-4.25 (3H, m), 2.92 (2H, td, J=13Hz, 2Hz), 2.82-2.66 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.91-1.89 (2H, m), 1.57-1.46 (2H, m)。
　（参考例４５）３－［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２００５／１９２００号パンフレットに記載された化合物、０．４７０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３９７ｍｇ、収率：８１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 8.32-8.29 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 5.21 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 3.82-3.73 (2H, m), 2.83-2.73 (2H, m), 2.69-2.57 (1H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m)。
　（参考例４６）１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、３－クロロ－６－メトキシピリダジン（６．００ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（７．２３ｇ、収率：６６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.04 (1H, d, J=10Hz), 6.84 (1H, d, J=10Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz. 2Hz), 4.14-4.09 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.07-2.99 (2H, m), 2.57-2.50 (1H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.86-1.77 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例４７）３－［１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例４６にて製造された１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７．２２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４．８２ｇ、収率：６５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J=10Hz), 7.00 (1H, d, J=10Hz), 5.19 (1H, s), 4.41 (2H, brs), 4.22-4.14 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.95-2.84 (2H, m), 2.76-2.64 (1H, m), 1.94-1.83 (2H, m), 1.62-1.49 (2H, m)。
　（参考例４８）３－［１－（１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１１／４１１５２号パンフレットに記載された化合物、４．９３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４．７３ｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J=4Hz), 6.57 (1H, d, J=4Hz), 5.47 (1H, s), 5.00 (2H, brs), 4.10-4.02 (2H, m), 3.16-3.06 (2H, m), 2.83-2.74 (1H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.85-1.72 (2H, m)。
　（参考例４９）３－［１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（０．５００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．５４９ｇ、収率：１００％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J=6Hz), 5.98 (1H, d, J=6Hz), 5.47 (1H, s), 4.87-4.76 (2H, m), 4.72 (2H, brs), 3.89 (3H, s), 3.01-2.92 (2H, m), 2.87-2.78 (1H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m)。
　（参考例５０）１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（１．０００ｇ、５．３１９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９０６ｇ、収率：６５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81-7.78 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.67 (1H, dd, J=9Hz, 1Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 3.47-3.41 (2H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 2.45-2.36 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例５１）３－［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例５０にて製造された１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（０．９００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法を用いて同様に反応を行い、標記化合物（０．９１７ｇ、収率：９９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.80-7.78 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.70 (1H, dd, J=9Hz, 1Hz), 5.22 (1H, brs), 4.37 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.57-3.51 (2H, m), 2.70-2.63 (2H, m), 2.60-2.52 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m)。
　（参考例５２）１－（４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　１－（４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１．１３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）及びメタノール（６．５ｍＬ）（２：１，ｖ／ｖ）混合液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、２．７ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸（適量）を加えて反応を停止した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０］で精製して、標記化合物（１．０６ｇ、収率：８８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.46 (2H, m), 6.88-6.84 (2H, m), 3.83-3.76 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.02-2.94 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.88-1.77 (2H, m)。
　（参考例５３）４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例５２にて製造された１－（４－シアノフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．０５２ｇ、４．３０６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法を用いて同様に反応を行い、標記化合物（１．０００ｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.57-7.52 (2H, m), 7.05-7.00 (2H, m), 5.19 (1H, brs), 4.35 (2H, brs), 3.99-3.90 (2H, m), 2.99-2.89 (2H, m), 2.78-2.65 (1H, m), 1.94-1.84 (2H, m), 1.62-1.49 (2H, m)。
　（参考例５４）３－［１－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＵＳ２０１１／５３９４８号パンフレットに記載された化合物、０．８４７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．８２１ｇ、収率：９４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (1H, brs), 7.87-7.85 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, brs), 4.40 (2H, brs), 4.18-4.09 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.81-2.72 (2H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.59-1.47 (2H, m)。
　（参考例５５）３－［１－（４－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（４－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／９７５７６号パンフレットに記載された化合物、０．７０４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．７２３ｇ、収率：９９％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J=6Hz), 6.28 (1H, d, J=2Hz), 6.24 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5.18 (1H, s), 4.43 (2H, brs), 4.34-4.26 (2H, m), 3.77 (3H, s), 2.87-2.79 (2H, m), 2.73-2.64 (1H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 1.55-1.44 (2H, m)。
　（参考例５６）１－（５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、３－ブロモ－５－メトキシピリジン（１．０００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０１０ｇ、収率：７２％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J=2Hz), 7.81 (1H, d, J=2Hz), 6.71-6.69 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.84 (3H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 2.90-2.82 (2H, m), 2.50-2.43 (1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例５７）３－［１－（５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例５６にて製造された１－（５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．００３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．８８１ｇ、収率：８５％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J=2Hz), 7.70 (1H, d, J=2Hz), 6.87-6.84 (1H, m), 5.21 (1H, s), 4.45 (2H, brs), 3.82-3.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.83-2.75 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m)。
　（参考例５８）３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２７６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で９２時間反応を行い、標記化合物（０．３４３ｇ、収率：６６％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J=3Hz), 7.61 (1H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.20 (1H, s), 4.41 (2H, brs), 4.00-3.93 (2H, m), 2.99-2.91 (2H, m), 2.76-2.67 (1H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.66-1.56 (2H, m)。
　（参考例５９）６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、６－クロロ－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル（０．２５５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に室温で６７時間反応を行い、標記化合物（０．４１０ｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 6.89 (1H, s), 5.18 (1H, s), 4.54-4.39 (4H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.92-1.86 (2H, m), 1.52-1.42 (2H, m)。
　（実施例１）４－ヒドロキシ－３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例３にて製造された３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６４８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．５０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９６／４（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（４３０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.21 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 6.96 (2H, d, J=8Hz), 6.77 (1H, t, J=7Hz), 6.72 (1H, s), 3.79 (2H, d, J=10Hz), 3.16-3.07 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.69-2.61 (2H, m), 1.96-1.72 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。
　（実施例２）４－ヒドロキシ－３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２にて製造された３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－８８／１２（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（３５ｍｇ、収率：１７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 6.74 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 4.45 (2H, d, J=13Hz), 3.28-3.17 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.81-2.69 (3H, m), 1.92-1.62 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。
　（実施例３）４－ヒドロキシ－３－［１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４にて製造した３－［１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．５２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９００ｍｇ、収率：３９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 6.74 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 6.47 (1H, d, J=7Hz), 4.46 (2H, d, J=13Hz), 3.26-3.17 (1H, m), 3.17 (3H, s), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.77-2.68 (3H, m), 1.91-1.64 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
　（実施例４）４－ヒドロキシ－３－［１－（５－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５にて製造された３－［１－（５－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製し、酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（１８３ｍｇ、収率：２５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 4.40 (2H, d, J=10Hz), 3.28-3.19 (1H, m), 2.92 (1H, d, J=17Hz), 2.79-2.72 (3H, m), 2.17 (3H, s), 1.92-1.65 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
　（実施例５）４－ヒドロキシ－３－［１－（４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６にて製造した３－［１－（４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．０７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５７０ｍｇ、収率：３５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=5Hz), 4.48-4.41 (2H, m), 3.18-3.15 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.80-2.70 (3H, m), 2.21 (3H, s), 1.90-1.63 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
　（実施例６）４－ヒドロキシ－３－［１－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例７にて製造した３－［１－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２．１５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製し、メタノール－酢酸エチル混合溶媒で洗浄して、標記化合物（１．０８ｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.32 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.50 (1H, d, J=6Hz), 6.91 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 6.72 (1H, s), 3.50 (2H, d, J=10Hz), 3.13 (1H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.75-2.63 (3H, m), 2.27 (3H, s), 1.96-1.74 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
　（実施例７）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例８にて製造した３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．１０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８１０ｍｇ、収率：５１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.76 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=7Hz), 6.78 (1H, s), 4.52 (2H, d, J=12Hz), 3.29 (1H, brs), 2.96-2.86 (3H, m), 2.75 (1H, d, J=17Hz), 1.94 (1H, d, J=12Hz), 1.79-1.65 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例８）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例１０にて製造した３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．５０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９６／４（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（６１０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.00 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 4.58 (2H, s), 2.98-2.87 (4H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.90 (1H, d, J=12Hz), 1.75-1.60 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例９）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１１にて製造した３－｛１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（７６５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４４０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=4Hz), 8.06 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.17 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 6.73 (1H, s), 3.65-3.57 (2H, m), 3.16 (1H, t, J=12Hz), 2.94-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.97-1.73 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例１０）３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１２にて製造した３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．１６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７０３ｍｇ、収率：４３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.57 (1H, dd, J=2Hz
, 1Hz), 8.19 (1H, d, J=2Hz), 6.76 (1H, s), 4.20-4.12 (2H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.98-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.75 (4H, m);
　MS (FAB) m/z: 484 (M+H)+。
　（実施例１１）３－［１－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１４にて製造された３－［１－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６５ｍｇ、収率：１７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.33 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.80 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.00 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.74 (1H, s), 3.88-3.81 (2H, m), 3.21-3.12 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.82-2.69 (3H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.80-1.74 (1H, m);
　MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+。
　（実施例１２）４－ヒドロキシ－３－［１－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１６にて製造された３－［１－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．３８６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３２４ｍｇ、収率：５６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=9Hz), 4.48-4.38 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.28-3.20 (1H, m), 2.92-2.70 (4H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.78-1.67 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。
　（実施例１３）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１８にて製造された３－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．０２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．６４５ｇ、収率４４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=5Hz), 7.12 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=5Hz), 6.75 (1H, s), 4.61-4.52 (2H, m), 3.33-3.23 (1H, m), 2.95-2.85 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92-1.86 (1H, m), 1.77-1.60 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例１４）３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例２０にて製造された３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．４８４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．２８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（０．２８３ｇ、収率：３９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=3Hz), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.91 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 4.46-4.38 (2H, m), 3.28-3.20 (1H, m), 2.93-2.79 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.89-1.83 (1H, m), 1.75-1.61 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+。
　（実施例１５）３－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２２にて製造された３－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．４６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載した方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製した。得られた粗生成物に酢酸エチルを加えた懸濁液を攪拌し、析出固体をろ取して、標記化合物（０．６４７ｇ、収率：２９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=3Hz), 7.50 (1H, ddd, J=10Hz, 7Hz, 2Hz), 6.90 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 6.73 (1H, s), 4.39-4.33 (2H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.82-2.68 (3H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.80-1.63 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+。
　（実施例１６）４－ヒドロキシ－３－［１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２４にて製造された３－［１－（キノリン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．０１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４１５ｍｇ、収率：２８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=9Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 6.75 (1H, s), 4.76-4.69 (2H, m), 3.18-3.13 (1H, m), 2.96-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.97-1.89 (1H, m), 1.80-1.67 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+。
　（実施例１７）４－ヒドロキシ－３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２６にて製造された３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２．５３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣にエタノールを加えた懸濁液を７０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却後、生じた析出固体をろ取して、標記化合物（１．１６ｇ、収率：３２％）得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=10Hz), 6.94 (1H, d, J=10Hz), 6.73 (1H, s), 5.28-5.21 (1H, m), 4.35-4.28 (2H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.93-2.77 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.67 (4H, m), 1.31 (6H, d, J=6Hz);
　MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。
　（実施例１８）４－ヒドロキシ－３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例１７にて製造された４－ヒドロキシ－３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、室温で１Ｎ塩酸（０．２９５ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦを加えた懸濁液を攪拌し、生じた析出固体をろ取して、標記化合物（８８．０ｍｇ、８１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.06-7.99 (1H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 6.82 (1H, s), 5.15-5.09 (1H, m), 4.37-4.30 (2H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.30-3.19 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.01-1.95 (1H, m), 1.89-1.74 (3H, m), 1.36 (6H, d, J=6Hz);
　MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。
　（実施例１９）５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３７にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（１２１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、反応液にエタノール（２ｍＬ）を加えた懸濁液を３０分間攪拌し、生じた析出固体をろ取して、標記化合物（６８．５ｍｇ、収率３７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=3Hz), 7.75 (1H, d, J=9Hz), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.75 (1H, s), 4.20-4.11 (2H, m), 3.32-3.22 (1H, m), 3.02-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.83-1.68 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。
　（実施例２０）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝２－メチルピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの代わりに、参考例３８にて製造された６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－メチルピリジン－３－カルボニトリル（０．４５８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１９５ｇ、収率２９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=9Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, s), 4.65-4.58 (2H, m), 3.33-3.25 (1H, m), 2.97-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz),2.47 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 1.76-1.58 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+。
　（実施例２１）２－クロロ－６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの代わりに、参考例３９にて製造された６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－クロロピリジン－３－カルボニトリル（０．２４５ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１３１ｇ、収率：３７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 6.99 (1H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, s), 4.56-4.47 (2H, m), 3.37-3.28 (1H, m), 3.08-2.98 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.90 (1H, m), 1.78-1.60 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。
　（実施例２２）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４０にて製造された６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－カルボニトリル（０．１５０ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に２時間反応を行い得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０－２０／８０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（０．１１２ｇ、収率：４９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7.23 (1H, d, J=9Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 6.76 (1H, s), 4.50-4.43 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 2.94-2.84 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.93-1.87 (1H, m), 1.76-1.61 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。
　（実施例２３）３－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－カルボニトリルの代わりに、参考例４１にて製造された３－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ベンゾニトリル（６５．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４１．５ｍｇ、収率：４２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.41-7.35 (2H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 7.15-7.12 (1H, m), 6.74 (1H, s), 3.97-3.91 (2H, m), 3.21-3.12 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.81-2.68 (3H, m), 1.94-1.69 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+。
　（実施例２４）３－［１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４２にて製造された３－［１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．９３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．５０ｇ、収率：３６％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.02 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 6.77 (1H, s), 4.27-4.25 (2H, m), 3.32-3.25 (1H, m), 3.21-3.13 (2H, m), 2.90 (1H, d, J= 17 Hz), 2.73 (1H, d, J= 17 Hz), 1.98-1.70 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。
　（実施例２５）３－［１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４３で製造した３－［１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．５８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９７／３－８０／２０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．４０ｇ、収率：４７％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.46-7.45 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 6.78 (1H, s), 4.20-4.11 (2H, m), 3.32-3.18 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.73 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+。
　（実施例２６）４－ヒドロキシ－３－［１－（６－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４４にて製造した３－［１－（６－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．９９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（５７１ｍｇ、収率：３８％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.51-4.49 (2H, m), 3.31-3.21 (1H, m), 2.93-2.81 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.30 (3H, s), 1.94-1.61 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+。
　（実施例２７）４－ヒドロキシ－３－［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４５にて製造された３－［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．３９３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１０３ｍｇ、収率：１７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=3Hz), 7.98 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.73 (1H, s), 3.91-3.84 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.77-2.72 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.72 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。
　（実施例２８）４－ヒドロキシ－３－［１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４７にて製造された３－［１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４．８１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行った後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、トルエンで２回共沸した。得られた固体にエタノール（１００ｍＬ）を加えた懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、濾取した固体に再度エタノール（１００ｍＬ）を加え、更に１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を濾取した。得られた固体を再々度エタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を濾取して、標記化合物（２．０４ｇ、収率：２８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=10Hz), 7.03 (1H, d, J=10Hz), 6.73 (1H, s), 4.36-4.29 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.27-3.20 (1H, m), 2.93-2.79 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.68 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+。
　（実施例２９）４－ヒドロキシ－３－［１－（１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４８にて製造された３－［１－（１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．４３８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．０８６ｇ、収率：１３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=4Hz), 6.81 (1H, d, J=4Hz), 6.75 (1H, s), 4.05-3.96 (2H, m), 3.27-3.17 (1H, m), 3.08-2.98 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.94-1.70 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+。
　（実施例３０）４－ヒドロ－３－［１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４９にて製造された３－［１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．５３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．３０５ｇ、収率：３８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=6Hz), 6.74 (1H, s), 6.05 (1H, d, J=6Hz), 4.85-4.77 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.32-3.22 (1H, m), 2.93-2.81 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.92-1.85 (1H, m), 1.75-1.57 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+。
　（実施例３１）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３１にて製造された６－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（０．２０６ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル］で精製し、析出固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．０３７ｇ、収率：１２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.50-8.48 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.00-6.96 (1H, m), 6.75 (1H, s), 4.65-4.56 (2H, m), 3.37-3.29 (1H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.94-1.87 (1H, m), 1.77-1.60 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。
　（実施例３２）４－ヒドロキシ－３－［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５１にて製造された３－［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．９１３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．３４５ｇ、収率：２５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.82-7.80 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.73-6.70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 3.12-3.04 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 1.96-1.81 (3H, m), 1.78-1.72 (1H, m);
　MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。
　（実施例３３）２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３２にて製造された２－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（０．１１４ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９２／８］、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．０８０ｇ、収率：４６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.37-7.34 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 6.74 (1H, s), 4.56-4.48 (2H, m), 3.32-3.25 (1H, m), 2.93-2.85 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.75-1.59 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。
　（実施例３４）３－［１－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３４にて製造された３－［１－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．３２３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１５８ｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=10Hz), 7.43 (1H, d, J=10Hz), 6.73 (1H, s), 4.52-4.45 (2H, m), 3.35-3.26 (1H, m), 3.00-2.85 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.81-1.65 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+。
　（実施例３５）４－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５３にて製造された４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ベンゾニトリル（０．９９４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行った後、反応液にエタノール（６０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体にエタノール（５０ｍＬ）を加えた懸濁液を１００℃で２時間攪拌し、室温まで冷却後、析出した固体を濾取して、標記化合物（０．６６８ｇ、収率：４４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.59-7.54 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.71 (1H, s), 4.12-4.02 (2H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 2.94-2.84 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.93-1.67 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+。
　（実施例３６）４－ヒドロキシ－３－［１－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５４にて製造された３－［１－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．８１５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．４６０ｇ、収率：３８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.47 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 6.69 (1H, s), 4.31-4.23 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.21-3.12 (1H, m), 2.88 (1H, d, J=17Hz), 2.75-2.63 (3H, m), 1.91-1.65 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。
　（実施例３７）５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３５にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（０．１６１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．０８０ｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=3Hz), 8.30 (1H, d, J=2Hz), 7.81-7.79 (1H, m), 6.73 (1H, s), 4.07-3.99 (2H, m), 3.25-3.17 (1H, m), 2.92-2.82 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.69 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。
　（実施例３８）３－フルオロ－５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］ベンゾニトリルの代わりに、参考例３６にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（０．２７０ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１２８ｇ、収率：３２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.36-8.33 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=14Hz, 2Hz), 6.74 (1H, s), 4.25-4.16 (2H, m), 3.35-3.26 (1H, m), 3.11-3.01 (2H, m), 2.88 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.84-1.68 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。
　（実施例３９）４－ヒドロキシ－３－［１－（４－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５５にて製造された３－［１－（４－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．７１６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．４０７ｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=6Hz), 6.72 (1H, s), 6.30 (1H, d, J=2Hz), 6.25 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.48-4.41 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.26-3.18 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.79-2.70 (3H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.78-1.62 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。
　（実施例４０）４－ヒドロキシ－３－［１－（５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５７にて製造された３－［１－（５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．８７０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．４９５ｇ、収率：３８％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=2Hz), 7.71 (1H, d, J=2Hz), 6.89-6.87 (1H, m), 6.72 (1H, s), 3.93-3.86 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.20-3.11 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.79-2.70 (3H, m), 1.94-1.71 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。
　（実施例４１）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５８にて製造された３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．３３８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．２２８ｇ、収率：４７％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=3Hz), 7.64 (1H, d, J=9Hz), 7.46 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.74 (1H, s), 4.14-4.05 (2H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.97-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.94-1.70 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例４２）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５９にて製造された６－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル（０．４０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．１７９ｇ、収率：３０％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.40 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.74 (1H, s), 4.65-4.55 (2H, m), 3.36-3.27 (1H, m), 3.00-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.34 (3H, s), 1.93-1.87 (1H, m), 1.76-1.58 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+。
　（参考例６０）４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＷＯ２０１１／０４５３４４号パンフレットに記載された化合物、１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、固体（１．２７ｇ、収率：７１％）を得た。
　得られた固体（４００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、０℃にて４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（０．７４２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて８０分間撹拌した。反応液にヘキサンを加えて得られた析出物をろ取して、標記化合物（３６６ｍｇ、定量的）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, s), 9.00-8.89 (1H, m), 8.67-8.51 (1H, m), 6.85 (1H, br s), 3.41-3.29 (2H, m), 3.27-3.15 (1H, m), 3.05-2.87 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.11-1.72 (4H, m)。
　（実施例４３）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例６０にて製造された４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン塩酸塩（１００ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９．８μＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（８０．２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（３９．８ｍｇ、収率：３０％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=10Hz), 7.46 (1H, d, J=10Hz), 6.76 (1H, s), 4.72-4.61 (2H, m), 3.42-3.34 (1H, m), 3.12-3.01 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.89 (1H, m), 1.80-1.65 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例４４）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０．３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４５．２ｍｇ、収率：３４％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.73-8.71 (2H, m), 6.76 (1H, s), 4.92-4.81 (2H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.07-2.97 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.97-1.90 (1H, m), 1.80-1.58 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（参考例６１）１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
　１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸の代わりに、１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（１．０７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化エチル（０．４２ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０６ｇ、収率：９０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.62 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 3.18-3.11 (2H, m), 2.61 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2.04-1.97 (3H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例６２）３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例６１にて製造された１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．０６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５１２ｍｇ、収率：４７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.90 (1H, br s), 8.57 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.17 (1H, brs), 4.34 (1H, brs), 4.13-4.04 (2H, m), 3.14-3.00 (2H, m), 2.79 (1H, brs), 1.92-1.84 (2H, m), 1.46 (2H, dq, J=12Hz, 4Hz)。
　（実施例４５）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６２にて製造された３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３３５ｍｇ、収率：４５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.79 (1H, s), 3.68-3.36 (3H, m), 3.03 (2H, brs), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93 (1H, d, J=11Hz), 1.75-1.59 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例４６）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（１３５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４１ｍｇ、収率：７６％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.50 (2H, m), 6.77 (1H, s), 4.64-4.61 (2H, m), 3.42-3.35 (1H, m), 3.05 (2H, t, J=14Hz), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92 (1H, d, J=12Hz), 1.79-1.65 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例４７）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール（１４０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４５ｍｇ、収率：６９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.54 (1H, s), 6.80 (1H, s), 4.04 (2H, dd, J=13Hz, 6Hz), 3.44-3.30 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.96-1.76 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+。
　（実施例４８）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［４－（トリフルオロメチル）１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（以下、化合物４８－ａとする）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
及び３－｛１－［４，４’－ビス（トリフルオロメチル）－２，５’－ビ－１，３－チアゾール－２’－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（以下、化合物４８－ｂとする）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）チアゾール（３．０５ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８０ｍＬ）に塩化銅（ＩＩ）（２．９０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）を加え、亜硝酸イソアミル（３．６０ｍＬ、２７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間、５０℃で２時間攪拌した。その後減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－７０／３０（グラジェント）］で精製し、油状物（１．１２ｇ）を得た。
　得られた油状物（５５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、参考例６０にて製造した４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間、さらに０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０－１０／９０（グラジェント）］で精製して、標記化合物４８－ａ（６ｍｇ、収率：６％）及び化合物４８－ｂ（１８ｍｇ、収率：１６％）を得た。
　化合物４８－ａ
　1H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.54 (1H, s), 6.79 (1H, s), 4.05-3.96 (2H, m), 3.40-3.20 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.74 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+。
　化合物４８－ｂ
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.61 (1H, s), 6.80 (9H, s), 4.10 (2H, d, J=13Hz), 3.33-3.18 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.99-1.74 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 607 (M+H)+。
　（実施例４９）（－）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び（＋）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　実施例８にて製造された４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（１８０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ヘキサン（１／１）（６０ｍＬ）混合溶液を６回に分け、フラッシュＬＣ［ＳＰ１；Ｂｉｏｔａｇｅ社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル化学工業製、溶出溶媒：ＴＨＦ／ヘキサン＝５０／５０、流速：１０ｍＬ／分］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物４９－１とする）（８３．０ｍｇ、収率：４６％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物４９－２とする）（８１．５ｍｇ、収率：４５％）をそれぞれ得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル化学工業製、溶出溶媒：ＴＨＦ／ヘキサン＝５０／５０］を用いて測定した。
　化合物４９－１：
　光学純度９９％以上（保持時間：３．４分）；
　[α]D 25= -10°(DMF, c=1.04)。
　化合物４９－２：
　光学純度９９％以上（保持時間：６．０分）
　[α]D 25= +10°(DMF, c=1.02)。
 
　（実施例５０）（－）－３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、（＋）－３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　実施例１４にて製造された３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（２２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、及び、メタノール（２ｍＬ）混合溶液をシリカゲルに吸着させ後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムに充填し、フラッシュＬＣ［ＳＰ１；Ｂｉｏｔａｇｅ社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌ　ｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：２－プロパノール（以下、ＩＰＡとする）／ヘキサン＝２０／８０－３０／７０（グラジェント）、流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物５０－１とする）（９３．０ｍｇ、収率：４２％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物５０－２とする）（９１．０ｍｇ、収率：４１％）をそれぞれ得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　i．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝４０／６０]を用いて測定した。
　化合物５０－１：
　光学純度９９％以上（保持時間：３．７分）；
　[α]D 25 = -14°(DMF, c=1.01)。
　化合物５０－２：
　光学純度９９％以上（保持時間：７．３分）
　[α]D 25 = +14°(DMF, c=1.00)。
　（参考例６３）１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、２－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０年，第５３巻，第８４２１－８４３９頁に記載された化合物、１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５４４ｍｇ、収率：４１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.08 (1H, d, J=3Hz), 7.34 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.42 (1H, t, J=74Hz), 4.22-4.17 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 3.04-2.97 (2H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例６４）３－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例６３にて製造された１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（５２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４６２ｍｇ、収率：８５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, brs), 8.00 (1H, d, J=3Hz), 7.42 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.03 (1H, t, J=74Hz), 6.89 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, brs), 4.39 (2H, brs), 4.30-4.22 (2H, m), 2.92-2.84 (2H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 1.91-1.85 (2H, m), 1.56-1.46 (2H, m)。
　（実施例５１）３－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６４にて製造された３－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４５８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３００ｍｇ、収率：４５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=3Hz), 7.44 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.05 (1H, t, J=74Hz), 6.91 (1H, d, J=9Hz), 6.72 (1H, s), 4.44-4.36 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 2.92-2.86 (1H, m), 2.84-2.77 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.79-1.63 (3H, m);
　MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。
　（参考例６５）１－［５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、２－ブロモ－５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン（ＷＯ２００９/８１７８９号パンフレットに記載された化合物、１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８０３ｍｇ、収率：５９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 4.41-4.33 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.10-4.05 (2H, m), 2.95-2.86 (2H, m), 2.52-2.45 (1H, m), 2.04-1.98 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.30 (6H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例６６）３－｛１－［５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例６５にて製造された１－［５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７９６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７２６ｍｇ、収率：８９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.82 (1H, d, J=3Hz), 7.22 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 5.20 (1H, brs), 4.46-4.38 (1H, m), 4.33 (2H, brs), 4.18-4.10 (2H, m), 2.81-2.73 (2H, m), 2.69-2.59 (1H, m), 1.91-1.84 (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m), 1.22 (6H, d, J=6Hz)。
　（実施例５２）４－ヒドロキシ－３－｛１－［５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６６にて製造された３－｛１－［５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（７２１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３７７ｍｇ、収率：３６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=3Hz), 7.24 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.71 (1H, s), 4.47-4.39 (1H, m), 4.31-4.24 (2H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73-2.65 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.82-1.65 (3H, m), 1.23 (6H, d, J=6Hz)；
　MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+。
　（参考例６７）１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０２ｇ、収率：７６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.45 (1H, d, J=3Hz), 8.31-8.29 (1H, m), 7.34-7.32 (1H, m), 4.18 (2H, q, J= 7Hz), 3.75-3.69 (2H, m), 2.99-2.92 (2H, m), 2.55-2.48 (1H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例６８）３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例６７にて製造された１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．０１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６０８ｍｇ、収率：５９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J=3Hz), 8.26-8.24 (1H, m), 7.57-7.55 (1H, m), 5.21 (1H, brs), 4.46 (2H, brs), 3.97-3.90 (2H, m), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72-2.64 (1H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 1.67-1.57 (2H, m)。
　（実施例５３）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６８にて製造された３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６０２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３５３ｍｇ、収率：４１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=3Hz), 8.27-8.25 (1H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 6.74 (1H, s), 4.09-4.03 (2H, m), 3.25-3.17 (1H, m), 2.92-2.83 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.96-1.71 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（参考例６９）１－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０年，第５３巻，第８４２１－８４３９頁に記載された化合物、１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３６１ｍｇ、収率：２７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.83-7.79 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 7.33 (1H, t, J= 74Hz), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.55-3.49 (2H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.49-2.40 (1H, m), 2.10-2.01 (2H, m), 1.95-1.83 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例７０）３－｛１－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例６９にて製造された１－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（３５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３２３ｍｇ、収率：８８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J=3Hz), 7.57 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.54 (1H, t, J=74Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 5.22 (1H, brs), 4.37 (2H, brs), 3.71-3.65 (2H, m), 2.79-2.71 (2H, m), 2.65-2.56 (1H, m), 1.96-1.88 (2H, m), 1.70-1.61 (2H, m)。
　（実施例５４）３－｛１－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例７０にて製造された３－｛１－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物(１８０ｍｇ、収率：３９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.59 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.55 (1H, t, J=74Hz), 6.96 (1H, d, J=9Hz), 6.72 (1H, s), 3.81-3.73 (2H, m), 3.18-3.08 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.76-2.66 (3H, m), 1.95-1.71 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。
　（参考例７１）１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　ピペリジン－４－カルボン酸エチル（３．５２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）、及び、１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（４．２５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２２ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、及び、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（３７０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－９０／１０］で精製し、標記化合物(３．１７ｇ、収率：５６％) を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.07-7.00 (2H, m), 6.95-6.87 (2H, m), 6.41 (1H, t, J=75Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.61-3.55 (2H, m), 2.84-2.73 (2H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.95-1.83 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例７２）３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　無水アセトニトリル（１．７１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、１１．８ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した後、同温度で１５分間攪拌した後、参考例７１にて製造された１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（３．１７ｇ, １０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。
　得られた残渣のエタノール（９３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．５４ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で４時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９７．５／２．５（グラジェント）］で精製し、標記化合物（２．９８ｇ、収率：９１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.04-7.01 (2H, m), 7.04 (1H, t, J=75Hz), 6.99-6.95 (2H, m), 5.21 (1H, brs), 4.38 (2H, brs), 3.69-3.63 (2H, m), 2.74-2.67 (2H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 1.69-1.59 (2H, m)。
　（実施例５５）３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　参考例７２にて製造された３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２．９７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（５２ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（５．６４ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下にて、溶媒を留去し、トルエンで２回共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－０／１００（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－４０／６０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．８４ｇ、収率：４３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.06-7.02 (2H, m), 7.05 (1H, t, J= 75Hz), 7.01-6.97 (2H, m), 6.72 (1H, s), 3.78-3.71 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.69-2.61 (2H, m), 1.94-1.72 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+。
　（実施例５６）（－）－３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、（＋）－３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例５５にて製造された３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（１．５１ｇ）の酢酸エチル（３２ｍＬ）、及び、メタノール（３２ｍＬ）混合溶液をシリカゲル（１６ｇ）に吸着させた後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を８回に分けてカラムに充填し、フラッシュＬＣ［Ｐｕｒｉｆ－α２；昭光サイエンス社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝３０／７０、流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物５６－１とする）（６７７ｍｇ、収率：４５％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物５６－２とする）（６６７ｍｇ、収率：４５％）をそれぞれ得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　i．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＴＨＦ／ヘキサン＝５０／５０]を用いて測定した。
　化合物５６－１：
　光学純度９９％以上（保持時間：５．６分）。
　[α]D 25 = -28°(DMF, c=1.01)。
　化合物５６－２：
　光学純度９９％以上（保持時間：９．２分）。
　[α]D 25 = +28°(DMF, c=1.01)。
　（参考例７３）１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９１２ｍｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81-7.77 (1H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 5.23-5.15 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.47-3.41 (2H, m), 2.76-2.69 (2H, m), 2.44-2.37 (1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.32 (6H, d, J=6Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例７４）３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例７３にて製造された１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（９０９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８６０ｍｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.77 (1H, d, J=3Hz), 7.41 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 5.22 (1H, brs), 5.17-5.06 (1H, m), 4.36 (2H, brs), 3.56-3.49 (2H, m), 2.70-2.48 (3H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.72-1.61 (2H, m), 1.25 (6H, d, J=6Hz)。
　（実施例５７）４－ヒドロキシ－３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例７４にて製造された３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８５６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物(４４３ｍｇ、収率：３６％)を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.71 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 3.64-3.57 (2H, m), 3.12-3.04 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.65-2.58 (2H, m), 1.96-1.81 (3H, m), 1.78-1.72 (1H, m), 1.25 (6H, d, J=6Hz)；
　MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+。
　（参考例７５）１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、１－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７９１ｍｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.13-7.08 (2H, m), 6.93-6.87 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.63-3.58 (2H, m), 2.84-2.76 (2H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例７６）３－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例７５にて製造された１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７８８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７３４ｍｇ、収率：９１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, brs), 7.19-7.14 (2H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 5.22 (1H, brs), 4.35 (2H, brs), 3.76-3.69 (2H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 2.67-2.56 (1H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m)。
　（実施例５８）４－ヒドロキシ－３－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例７６にて製造された３－｛１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（７３１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４００ｍｇ、収率：３８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.21-7.16 (2H, m), 7.06-7.00 (2H, m), 6.72 (1H, s), 3.86-3.78 (2H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.76-2.66 (3H, m), 1.95-1.71 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+。
　（参考例７７）１－（４－エトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、１－ブロモ－４－エトキシベンゼン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７１７ｍｇ、収率：５２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.93-6.88 (2H, m), 6.85-6.80 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.98 (2H, q, J=7Hz), 3.51-3.45 (2H, m), 2.74-2.66 (2H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.07-1.98 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例７８）３－［１－（４－エトキシフェニル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例７７にて製造された１－（４－エトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７０９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６３１ｍｇ、収率：８６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 6.90-6.87 (2H, m), 6.81-6.77 (2H, m), 5.22 (1H, brs), 4.36 (2H, brs), 3.93 (2H, q, J=7Hz), 3.53-3.48 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 1.93-1.88 (2H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
　（実施例５９）３－［１－（４－エトキシフェニル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例７８にて製造された３－［１－（４－エトキシフェニル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６２６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３０８ｍｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.49 (1H, s), 6.92-6.88 (2H, m), 6.82-6.78 (2H, m), 6.70 (1H, s), 3.94 (2H, q, J=7Hz), 3.62-3.55 (2H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.60-2.52 (2H, m), 1.96-1.81 (3H, m), 1.78-1.72 (1H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。
　MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。
　（参考例７９）５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　参考例７９は、ＷＯ２０１２／７８６８号パンフレットに記載された方法に従って行った。
　５－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）、及び、水（５ｍＬ）混合液に、クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（９．６２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、及び、炭酸セシウム（１２．３ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－９８／２]で精製し、標記化合物（３．８３ｇ、収率：６１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J=3Hz), 7.72 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 6.64 (1H, t, J=71Hz)。
　（参考例８０）１－［３－シアノ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、参考例７９にて製造された５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４４２ｍｇ、収率：２３％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 7.20-7.17 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 6.54 (1H, t, J=72Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.62-3.57 (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.50-2.44 (1H, m), 2.08-2.02 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例８１）５－［４－（シアノアセチル）ピペリジン－１－イル］－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　無水アセトニトリル（２１８μＬ、４．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、１．５０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。同温度で１５分間攪拌した後、参考例８０にて製造された１－［３－シアノ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（４３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－６０／４０］で精製し、標記化合物（１４７ｍｇ、収率：３４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.22-7.19 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 6.55 (1H, t, J=72Hz), 3.70-3.64 (2H, m), 3.55 (2H, s), 2.90-2.83 (2H, m), 2.80-2.73 (1H, m), 2.08-2.02 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m)。
　（参考例８２）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　３－オキソ－３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］プロパンニトリルの代わりに、参考例８１にて製造された５－［４－（シアノアセチル）ピペリジン－１－イル］－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１４３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３２ｍｇ、収率：８８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J=3Hz), 7.33 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.28 (1H, d, J=9Hz), 7.24 (1H, t, J=73Hz), 5.20 (1H, brs), 4.42 (2H, brs), 3.81-3.75 (2H, m), 2.84-2.76 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)。
　（実施例６０）２－（ジフルオロメトキシ）－５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例８２にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル(１２７ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６２ｍｇ，収率：３５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=3Hz), 7.35 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.25 (1H, t, J=73Hz), 6.72 (1H, s), 3.93-3.85 (2H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.79-2.72 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.70 (4H, m);
　MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+。
　（参考例８３）１－［６－（シクロブトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－（シクロブトキシ）ピリジン（ＷＯ２００９／６８１９４号パンフレットに記載された化合物、１．５０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．２９ｇ、収率：６４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.76 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 5.13-5.04 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.47-3.40 (2H, m), 2.77-2.68 (2H, m), 2.49-2.36 (3H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.95-1.77 (3H, m), 1.72-1.57 (1H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例８４）３－｛１－［６－（シクロブトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例８３にて製造された１－［６－（シクロブトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．２８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１８ｇ、収率：９０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J=3Hz), 7.42 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 5.22 (1H, brs), 5.07-4.98 (1H, m), 4.36 (2H, brs), 3.57-3.49 (2H, m), 2.70-2.48 (3H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.06-1.86 (4H, m), 1.80-1.54 (4H, m)。
　（実施例６１）３－｛１－［６－（シクロブトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例８４にて製造された３－｛１－［６－（シクロブトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．１８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６１８ｍｇ、収率：３７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=3Hz), 7.44 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.69 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 5.07-5.00 (1H, m), 3.64-3.57 (2H, m), 3.12-3.04 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.65-2.58 (2H, m), 2.40-2.32 (2H, m), 2.05-1.71 (7H, m), 1.66-1.56 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+。
　（参考例８５）５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、及び、ヒドロキシアミン塩酸塩（５６８ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（ｃａ.１．７Ｍ酢酸エチル溶液、４．８ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を順次加え、１００℃で８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－９８／２］で精製し、標記化合物（１．７１ｇ、収率：８６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.85 (1H, d, J=3Hz), 7.78 (1H, dd, J=9, 3Hz), 7.31-7.27 (1H, m)。
　（参考例８６）１－［３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、参考例８５にて製造された５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．７０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８９４ｍｇ、収率：４１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.21 (1H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.66-3.59 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 2.08-2.01 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例８７）５－［４－（シアノアセチル）ピペリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　１－［３－シアノ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例８６にて製造された１－［３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（８８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６６０ｍｇ、収率：７６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.23 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 3.73-3.68 (2H, m), 3.55 (2H, s), 2.94-2.87 (2H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.09-2.03 (2H, m), 1.86-1.77 (2H, m)。
　（参考例８８）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　３－オキソ－３－［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］プロパンニトリルの代わりに、参考例８７にて製造された５－［４－（シアノアセチル）ピペリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（６５６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６７０ｍｇ、収率：９８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=3Hz), 7.45-7.42 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=9, 3Hz), 5.20 (1H, s), 4.46 (2H, brs), 3.88-3.82 (2H, m), 2.91-2.83 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.64-1.55 (2H, m)。
　（実施例６２）５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例８８にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（６６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３４４ｍｇ、収率：３７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=3Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.72 (1H, s), 4.00-3.93 (2H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 2.92-2.79 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92-1.69 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+。
　（参考例８９）５－ブロモ－２，３－ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　５－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、５－ブロモピリジン－２，３－ジオール（４．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．０２ｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.58 (1H, d, J=2Hz), 6.23-6.21 (1H, m), 5.87 (1H, t, J=72Hz), 5.07 (1H, t, J=73Hz)。
　（参考例９０）１－［５，６－ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに、参考例８９にて製造された５－ブロモ－２，３－ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１．９４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例７１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３８ｍｇ、収率：６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.69 (1H, m), 7.33 (1H, t, J=73Hz), 7.24-7.22 (1H, m), 6.59 (1H, t, J=74Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.57-3.51 (2H, m), 2.90-2.83 (2H, m), 2.51-2.44 (1H, m), 2.11-2.04 (2H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例９１）３－｛１－［５，６－ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例９０にて製造された１－［５，６－ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１３５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１３ｍｇ、収率：８２％)を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 7.78 (1H, d, J=3Hz), 7.52 (1H, t, J=73Hz), 7.45 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, t, J=73Hz), 5.21 (1H, s), 4.46 (2H, brs), 3.77-3.69 (2H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.70-1.58 (2H, m)。
　（実施例６３）３－｛１－［５，６－ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例９１にて製造された３－｛１－［５，６－ビス（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=3Hz), 7.54 (1H, t, J=73Hz), 7.48 (1H, d, J=3Hz), 7.26 (1H, t, J=73Hz), 6.72 (1H, s), 3.86-3.80 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.80-2.72 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.72 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。
　（参考例９２）２－ブロモ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エタノン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（０．６Ｍ　ＴＨＦ溶液、１６．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌し、臭化メチルマグネシウム（１．１２Ｍ　ＴＨＦ溶液、１０．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過により除去した。酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（２．８６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－８０／２０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１．００ｇ、収率：５１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.45 (1H, dd, J=2, 1Hz), 7.60 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.43 (1H, dd, J=8, 1Hz), 5.42-5.41 (1H, m), 5.22-5.19 (1H, m), 2.14 (3H, brs)。
　（参考例９３）１－［５－イソプロピルピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、参考例９２にて製造された２－ブロモ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、生成物を得た。
　得られた生成物のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－６０／４０]で精製し、標記化合物（２０１ｍｇ、収率：１４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.06 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 4.20-4.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 2.94-2.88 (2H, m), 2.81 (1H, septet, J=7Hz), 2.53-2.47 (1H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.21 (6H, d, J=7Hz)。
　（実施例６４）４－ヒドロキシ－３－｛１－［５－イソプロピルピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例９３にて製造された１－［５－イソプロピルピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（２０１ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、生成物を得た。３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、得られた生成物を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７３．４ｍｇ、収率：３０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2Hz), 7.44 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.43-4.34 (2H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.83-2.69 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.62 (4H, m), 1.17 (6H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+。
　（参考例９４）３－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、５－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（２７３ｍｇ、収率：５２％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 8.64 (2H, s), 5.21 (1H, brs), 4.50 (1H, brs), 4.06-4.02 (2H, m), 3.04-2.99 (2H, m), 2.75 (1H, brs), 1.95-1.91 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m)。
　（実施例６５）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例９４にて製造された３－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２７３ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２０１ｍｇ、収率：５１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 4.19-4.15 (2H, m), 3.32-3.22 (1H, m), 3.03-2.88 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.69 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（参考例９５）１－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－シクロプロピルピリミジン（９５４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７２４ｍｇ、収率：５５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.24 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.56 (2H, td, J=8, 4Hz), 2.82 (2H, td, J=12, 3Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.08-2.01 (2H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.03-0.97 (4H, m)。
　（参考例９６）３－［１－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例９５にて製造された１－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７２４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４３４ｍｇ、収率：５８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.17 (1H, brs), 8.93 (2H, s), 8.36 (2H, s), 5.21 (1H, s), 4.18-4.08 (2H, m), 3.73 (2H, d, J=13Hz), 2.76 (2H, td, J=12, 2Hz), 1.95-1.87 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 0.94-0.83 (4H, m)。
　（実施例６６）３－［１－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例９６にて製造された３－［１－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３８ｍｇ、収率：２１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.37 (2H, s), 6.73 (1H, s), 3.85-3.83 (2H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 2.92-2.87 (1H, m), 2.78-2.65 (3H, m), 2.13-2.05 (1H, m), 1.93-1.67 (4H, m), 0.95-0.83 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+。
　（参考例９７）１－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン（１０５０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１７０ｍｇ、収率：１２％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.12 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.33-3.12 (2H, m), 3.15 (6H, s), 2.69 (2H, td, J=12, 3Hz), 2.42-2.34 (1H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例９８）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例９７にて製造された１－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８０ｍｇ、収率：５３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 8.18 (2H, s), 5.22 (1H, brs), 4.56-4.03 (2H, m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.30-3.16 (1H, m), 3.08 (6H, s), 2.64-2.63 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m)。
　（実施例６７）３－｛１－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例９８にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４２ｍｇ、収率：３６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.20 (2H, s), 6.72 (1H, s), 3.49-3.47 (2H, m), 3.32-3.28 (1H, m), 3.06 (6H, s), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 2.63-2.59 (2H, m), 1.94-1.83 (3H, m), 1.75-1.72 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+。
　（参考例９９）１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－ジメチルアミノピリジン（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を用い、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルの代わりに、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２７ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４５ｇ、収率：５１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.22 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.51 (1H, d, J=9Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 3.37 (2H, dt, J=12, 4Hz), 3.03 (6H, s), 2.68 (2H, td, J=12, 3Hz), 2.42-2.34 (1H, m), 2.05-2.00 (2H, m), 1.94-1.85 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例１００）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例９９にて製造された１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９０５ｍｇ、収率：８０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 8.94 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J=3Hz), 7.29 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 5.23 (1H, brs), 4.37 (1H, brs), 4.12 (1H, brs), 3.51-3.37 (1H, m), 2.93 (6H, s), 2.66-2.54 (2H, m), 1.96-1.85 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m)。
　（実施例６８）３－｛１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１００にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－２－アミン（９０５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８９ｍｇ、収率：２９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=3Hz), 7.32 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.74 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 3.50-3.40 (2H, m), 3.10-3.00 (1H, m), 2.94 (6H, s), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 2.61-2.52 (2H, m), 1.97-1.70 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。
（参考例１０１）５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（１．９３ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣとする、２．６７ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、1－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び、ジメチルアミン（２．０Ｍ　ＴＨＦ溶液、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間室温で攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－６０／４０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．３２ｇ、収率６１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J=9, 5Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J=8, 2Hz), 3.13 (3H, s), 2.82 (3H, s)。
　（参考例１０２）５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、参考例１０１にて製造された５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（４００ｍｇ、収率：６３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, brs), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7.06 (1H, d, J=9Hz), 6.85 (1H, d, J=2Hz), 5.19 (1H, brs), 4.40 (2H, brs), 3.95-3.92 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.94-2.88 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.72-2.65 (1H, m), 1.91-1.88 (2H, m), 1.62-1.52 (2H, m)。
　（実施例６９）５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１０２にて製造された５－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２３６ｍｇ、収率：４３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=9Hz), 7.08 (1H, d, J=7Hz), 6.87 (1H, s), 6.81 (1H, s), 4.14-4.01 (2H, m), 3.37-3.27 (1H, m), 3.05-2.68 (10H, m), 1.92-1.67 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+。
　（参考例１０３）３－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１０／９７５７６号パンフレットに記載された化合物、１．６６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４４ｇ、収率：８４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.15 (1H, s), 7.05-6.94 (4H, m), 5.21 (1H, s), 4.40 (1H, brs), 3.62-3.59 (2H, m), 2.68 (2H, td, J=12, 2Hz), 2.57 (1H, brs), 1.93-1.90 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m)。
　（実施例７０）３－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１０３にて製造した３－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．４４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１４ｇ、収率：５２％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.06-6.97 (4H, m), 6.72 (1H, s), 3.70-3.68 (2H, m), 3.13-3.05 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 1.95-1.72 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+。
　（参考例１０４）３－［１－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、５－クロロ－３－シクロプロピル－１，２，４－オキサゾール（２４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に１００℃で反応を行い、標記化合物（３９８ｍｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.50 (1H, s), 3.94-3.91 (2H, m), 3.21-3.10 (3H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.68-1.47 (2H, m), 0.96-0.74 (4H, m)。
　（実施例７１）３－［１－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１０４にて製造された３－［１－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１５５ｍｇ、収率：２６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.06-3.98 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.16-3.11 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.92-1.83 (2H, m), 1.81-1.65 (3H, m), 0.97-0.79 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+。
　（参考例１０５）１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン（２．５０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．１９ｇ、収率：６５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.35 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 3.64-3.59 (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.50-2.43 (1H, m), 2.09-2.01 (2H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例１０６）３－［１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例１０５にて製造された１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（２．１９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．８４ｇ、収率：８１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, s), 8.45 (2H, s), 5.25 (1H, s), 4.36 (2H, brs), 3.80-3.77 (2H, m), 2.79 (2H, td, J=12, 2Hz), 2.69-2.58 (1H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.31 (9H, s)。
　（実施例７２）３－［１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１０６にて製造された３－［１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．８４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．６５ｇ、収率：６１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.47 (2H, s), 6.74 (1H, s), 3.89-3.87 (2H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.79-2.70 (3H, m), 1.94-1.71 (4H, m), 1.32 (9H, s)；
　MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+。
　（参考例１０７）１－（５－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、２－ブロモ－５－エチルピリジン（１．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７０３ｍｇ、収率：４９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J=2Hz), 7.33 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 4.20-4.09 (4H, m), 2.94-2.88 (2H, m), 2.54-2.46 (3H, m), 2.01-1.97 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (3H, t, J=8Hz)。
　（参考例１０８）３－［１－（５－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例１０７にて製造された１－（５－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７０３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４８８ｍｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=2Hz), 7.38 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.78 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, s), 4.44 (2H, brs), 4.26-4.23 (2H, m), 2.81 (2H, td, J=12, 2Hz), 2.71-2.62 (1H, m), 2.46 (2H, q, J=8Hz), 1.88-1.85 (2H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 1.12 (3H, t, J=8Hz)。
　（実施例７３）３－［１－（５－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１０８にて製造された３－［１－（５－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３００ｍｇ、収率：４１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.38 (2H, d, J=10Hz), 3.20 (1H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.78-2.68 (3H, m), 2.49-2.43 (2H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.80-1.61 (3H, m), 1.13 (3H, t, J=8Hz)；
　MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+。
　（参考例１０９）３－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（３１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（４４０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=3Hz), 7.64 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 5.18 (1H, s), 4.43 (2H, brs), 4.29-4.25 (2H, m), 2.92-2.87 (2H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 1.89-1.85 (2H, m), 1.53-1.45 (2H, m)。
　（実施例７４）３－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１０９にて製造された３－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２７５ｍｇ、収率：４４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.48 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=2Hz), 7.67 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.40 (2H, d, J=11Hz), 3.29-3.21 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.86-2.79 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.86 (1H, d, J=11Hz), 1.77-1.60 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+。
　（参考例１１０）３－｛１－［２，６－ジ（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　３，６－ジクロロピリダジンの代わりに、４－クロロ－２，６－ジ（プロパン－２－イル）ピリミジン（６００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３４に記載された方法と同様に８５℃で反応を行い、標記化合物（６１４ｍｇ、収率：８３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, s), 6.46 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.53-4.36 (4H, m), 2.94-2.80 (3H, m), 2.77-2.71 (2H, m), 1.92-1.85 (2H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 1.19 (6H, d, J=7Hz), 1.17 (6H, d, J=7Hz)。
　（実施例７５）３－｛１－［２，６－ジ（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１１０にて製造された３－｛１－［２，６－ジ（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６１４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２４３ｍｇ、収率：２８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.50 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.48 (1H, s), 4.61 (2H, s), 2.91-2.71 (6H, m), 1.93-1.86 (1H, m), 1.78-1.56 (3H, m), 1.20 (6H, d, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。
　（参考例１１１）１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　２－ブロモ－３－クロロピリジンの代わりに、２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１．１０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０７ｇ、収率：７４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J=3Hz), 7.35-7.33 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 4.22-4.13 (4H, m), 3.03-2.96 (2H, m), 2.57-2.50 (1H, m), 2.03-1.97 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例１１２）３－｛１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルの代わりに、参考例１１１にて製造された１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．０７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．１３ｇ、収率：１３０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.14 (1H, s), 8.92 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=3Hz), 7.57 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.92 (1H, d, J=9Hz), 5.20 (1H, s), 4.41-4.10 (4H, m), 2.95-2.90 (2H, m), 2.72 (1H, s), 1.90-1.87 (2H, m), 1.55-1.47 (2H, m)。
　（実施例７６）４－ヒドロキシ－３－｛１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　３－（１－フェニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１１２にて製造された３－｛１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．１３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５６０ｍｇ、収率：３２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=3Hz), 7.59 (1H, dd, J=9, 3Hz), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (1H, s), 4.47-4.43 (2H, m), 3.31-3.21 (1H, m), 2.93-2.81 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 1.78-1.60 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。
　（実施例７７）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３２ｍｇ、収率：５９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=9Hz), 7.11 (1H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, s), 4.55 (2H, d, J=13Hz), 3.86 (3H, s), 3.04-2.84 (4H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.87 (1H, m), 1.77-1.58 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+。
　（実施例７８）５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピラジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（９３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７０ｍｇ、収率：３９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=2Hz), 8.50 (1H, d, J=2Hz), 6.79 (1H, s), 4.65 (2H, brs), 3.33-3.27 (1H, m), 3.13-3.02 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.91 (1H, m), 1.81-1.62 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 406 (M-H)-。
　（実施例７９）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６５ｍｇ、収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=6Hz), 7.12 (1H, d, J=6Hz), 6.78 (1H, s), 4.60 (2H, brs) 3.09-2.96 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.90 (1H, m), 1.81-1.62 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例８０）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４２ｍｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=5Hz), 7.01 (1H, d, J=5Hz), 6.78 (1H, s), 4.80 (2H, brs), 3.34-3.26 (1H, m), 3.03-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.95-1.58 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例８１）２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロチアゾール－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９５ｍｇ、収率：５２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.03 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.13-4.00 (2H, m), 3.33-3.21 (3H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.98-1.70 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 411 (M-H)-。
　（実施例８２）２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（１２８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８２ｍｇ、収率：４３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.61 (2H, brs) , 3.87 (3H, s), 3.36-3.27 (1H, m), 3.04-2.98 (2H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.92-1.89 (1H, m), 1.76-1.59 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+。
　（参考例１１３）６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（６５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（２．０ＭＴＨＦ溶液、２．３０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間室温で攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－７０／３０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（２４６ｍｇ、収率４３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 3.18 (3H, s), 2.89 (3H, s)。
　（実施例８３）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、参考例１１３にて製造された６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２４６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１３ｍｇ、収率：３４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=9Hz), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, s), 4.54 (2H, d, J=13Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 3.01-2.92 (5H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.91-1.89 (1H, m), 1.76-1.61 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+。
　（参考例１１４）２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸の代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸（６１０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１１３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１７０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, s), 7.33 (1H, s), 3.14 (3H, s), 2.84 (3H, s)。
　（実施例８４）２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、参考例１１４にて製造された２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１８ｍｇ、収率：８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.45 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.62 (2H, d, J=38Hz), 3.33-3.30 (1H, m), 3.06-2.93 (5H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.79 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.93-1.55 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+。
　（実施例８５）２－［４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸の代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸（２．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を用い、ヨウ化メチルの代わりに、臭化ベンジル（１．００ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、生成物（２．９４ｇ）を得た。
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、得られた生成物（４００ｍｇ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２１０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.46-7.35 (5H, m), 7.19 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.34 (2H, s), 4.66-4.55 (2H, m), 3.03-2.96 (3H, m), 2.89 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.91-1.89 (1H, m), 1.75-1.60 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 584 (M+H)+。
　（実施例８６）３－｛１－［６－（ジメチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に８０℃で反応を行い、標記化合物（９１ｍｇ、収率：２８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.51 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.84 (1H, s), 4.52 (2H, brs), 3.31-3.24 (1H, m), 3.05 (6H, s), 2.92-2.83 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.90-1.88 (1H, m), 1.76-1.59 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+。
　（実施例８７）４－ヒドロキシ－３－｛１－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４－クロロ－２－メチル－６－トリフルオロメチルピリミジン（１６０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に５０℃で反応を行い、標記化合物（８２ｍｇ、収率：２７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.50 (2H, brs), 3.30-3.23 (1H, m), 2.98 (2H, brs), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 2.41 (3H, s),1.93-1.91 (1H, m), 1.79-1.58 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+。
　（実施例８８）４－ヒドロキシ－３－｛１－［２－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４－クロロ－２－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１２５ｍｇ、収率：５４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.60 (2H, brs), 3.29-3.22 (1H, m), 3.07-2.87 (4H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.92 (1H, m), 1.79-1.60 (3H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+。
　（実施例８９）４－ヒドロキシ－３－［１－（５－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－５－フェニルチアゾール（１５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に１００℃で反応を行い、標記化合物（４１ｍｇ、収率：１３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=7Hz), 7.36 (2H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=7Hz), 6.79 (1H, s), 4.11-4.01 (2H, m), 3.29-3.22 (1H, m), 3.12 (2H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.00-1.71 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。
　（実施例９０）４－ヒドロキシ－３－［１－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－４－フェニルチアゾール（１４５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に１００℃で反応を行い、標記化合物（１６ｍｇ、収率：５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=7Hz), 7.36 (2H, t, J=8Hz), 7.29-7.22 (2H, m), 6.77 (1H, s), 4.08 (2H, d, J=12Hz), 3.08 (3H, t, J=12Hz), 2.88 (1H, d, J=17Hz), 2.71 (1H, d, J=17Hz), 1.99-1.70 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。
　（実施例９１）２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４３ｍｇ、収率：２０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.09 (2H, d, J=13Hz), 3.21-3.12 (3H, m), 2.87 (1H, d, J=16Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.91 (1H, m), 1.81-1.66 (3H, m) , 1.25 (3H, t, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+。
　（実施例９２）３－｛１－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４－クロロ－２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４６ｍｇ、収率：６５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.69 (2H, brs), 3.27-3.20 (1H, m), 3.01-2.87 (2H, m), 2.87 (1H, d, J=17Hz), 2.70 (1H, d, J=17Hz), 2.03-1.97 (1H, m), 1.89-1.87 (1H, m), 1.74-1.55 (3H, m), 0.96-0.92 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。
　（実施例９３）３－｛１－［２－（ジメチルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、４－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１４０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に５０℃で反応を行い、標記化合物（１３５ｍｇ、収率：６４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.50 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.58 (2H, brs), 3.33-3.26 (1H, m), 3.08 (6H, s), 2.97-2.87 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.91-1.88 (1H, m), 1.76-1.58 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。
　（実施例９４）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７、－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－３－（トリフルオロ）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　参考例６０にて製造された４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９．８μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）、及び、６－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（ＵＳ２００８／２７５０５７号パンフレットに記載された化合物、１３６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、６０℃、２０分間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１０グラジェント）]で精製し、標記化合物（４３．１ｍｇ、収率：２１％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=9Hz), 7.32 (1H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, s), 4.56-4.54 (2H, m), 3.38-3.27 (1H, m), 3.09-2.98 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.97-1.60 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。
　（実施例９５）６－｛４－［４－ヒドロキシ‐６－オキソ‐４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ‐１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン‐３－イル］ピペリジン‐１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ピリジン‐３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　６－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリルの代わりに、６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（ＷＯ２００６／６８６１８号パンフレットに記載された化合物、１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの代わりに、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]－７－ウンデセン（７８．８μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８．４ｍｇ、収率：１８％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.71 (2H, brs), 3.41-3.30 (1H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.90 (1H, m), 1.80-1.60 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。
　（実施例９６）３－｛１－［３－フルオロ‐５－（トリフルオロメチル）ピリジン‐２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに、２，３－ジフルオロ‐５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１２１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.39-8.35 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=14, 2Hz), 6.75 (1H, s), 4.44-4.35 (2H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 3.09-3.00 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.96-1.71 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。
　（参考例１１５）４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オントリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を用い、１，４－ジオキサンの代わりに塩化メチレン（４．５ｍＬ）を用いて、参考例６０に記載された方法と同様に反応を行い、反応液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に滴下し、沈殿物を濾取して、標記化合物（１．３１ｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.35 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.41-3.19 (2H, m), 3.07-2.95 (2H, m), 2.91 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.06-2.03 (1H, m), 1.93-1.71 (4H, m)。
　（実施例９７）３－｛１－［６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン塩酸塩の代わりに、参考例１１５にて製造された４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オントリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を用い、３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２，６－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１６０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３１３ｍｇ、収率：９３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=10Hz), 6.86 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, s), 4.47-4.45 (2H, m), 3.32-3.28 (1H, m), 3.01 (2H, t, J=12Hz), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.92-1.90 (1H, m), 1.78-1.59 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。
　（実施例９８）３－｛１－［６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（以下、化合物９８－ａとする）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
及び、３－｛１－［６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（以下、化合物９８－ｂとする）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　２，６－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２，６－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１９０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７に記載された方法と同様に５０℃で反応を行い、標記化合物９８－ａ（１７ｍｇ、収率：５％）、及び化合物９８－ｂ（３１８ｍｇ、収率：９２％）を得た。
　化合物９８－ａ
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.33 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8Hz), 7.15 (1H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, s), 3.79-3.76 (2H, m), 3.32-3.16 (1H, m), 3.02-2.86 (3H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.00-1.71 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 482 (M-H)-。
　化合物９８－ｂ
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 6.79 (1H, s), 4.51-4.48 (2H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 3.06-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.90 (1H, m), 1.78-1.59 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+。
　（参考例１１６）４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　参考例１１５にて製造された４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オントリフルオロ酢酸塩（１９．２ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．３７ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ジクロロメタンを６００ｍＬ加えて１時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥させ、標記化合物（１２．６ｇ、収率：９１％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.46 (1H, s), 6.63 (1H, s), 3.07-2.95 (3H, m), 2.87 (1H, d, J=17Hz), 2.71 (1H, d, J=17Hz), 2.50-2.44 (2H, m), 1.77-1.50 (4H, m)。
　（実施例９９）３－［１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン（ＷＯ２００８/７６７０５号パンフレットに記載された化合物、２０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に過酸化水素尿素（３０１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（４２６μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。
　得られた残渣、参考例１１６にて製造された４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（３８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（３２３μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液にバイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、６０℃、１．５時間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液を水に注ぎ、生じた固体をろ取し、減圧下、６０℃で乾燥させ、（３４５ｍｇ）を得た。
　得られた粗生成物の一部（１４０ｍｇ）、及び、鉄（７１．５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）懸濁液を、７０℃で１時間５０分撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、生じた固体をろ別し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ-シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５－８０／２０（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（３７．２ｍｇ、収率：１４％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.49 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=2Hz), 7.20 (1H, dd, J=9, 2Hz), 6.77 (1H, d, J=9Hz), 6.72 (1H, s), 4.41-4.32 (2H, m), 3.25-3.15 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.76-2.68 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 1.90-1.62 (4H, m), 1.30-1.20 (1H, m), 0.88-0.83 (2H, m), 0.60-0.54 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。
　（実施例１００）２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン塩酸塩の代わりに、参考例１１６で製造された４－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を用い、３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに、２－フルオロピリジン－３－カルボニトリル（７２．２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３に記載された方法と同様に６０℃で反応を行い、標記化合物（１０７ｍｇ、収率：５４％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.07 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8, 5Hz), 6.75 (1H, s), 4.45-4.36 (2H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 3.08-2.97 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.74 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+。
　（実施例１０１）２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　２－フルオロピリジン－３－カルボニトリルの代わりに２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（ＷＯ２００５/１０５０９２号パンフレットに記載された化合物、１６３ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１００に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１５０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.27 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.73-8.72 (1H, m), 8.53-8.52 (1H, m), 6.77 (1H, s), 4.72-4.62 (2H, m), 3.40-3.30 (1H, m), 3.24-3.15 (2H, m), 2.91 (1H, d, J=17Hz), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 2.01-1.75 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。
　（実施例１０２）４－ヒドロキシ－３－｛１－［４－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　２－フルオロピリジン－３－カルボニトリルの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－４－ヨードピリジン（３８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に記載された方法と同様に６０℃で反応を行い、標記化合物（４３０ｍｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.55 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.57 (2H, brs), 3.17 (1H, s), 2.99-2.86 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=17Hz), 1.90-1.88 (1H, m), 1.74-1.58 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+。
　（実施例１０３）４－ヒドロキシ－３－｛１－［４－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンの光学異性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　実施例１０２にて製造された４－ヒドロキシ－３－｛１－［４－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（１５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ－ヘキサン（３／７）（５ｍＬ）混合溶液を、フラッシュＬＣ［ＳＰ１；Ｂｉｏｔａｇｅ社製、カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝３０／７０～４０／６０、流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物１０３－１とする）（７３ｍｇ、収率：４９％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物１０３－２とする）（７２ｍｇ、収率：４８％）をそれぞれ得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　i．ｄ．ｘ１５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ＩＰＡ／ヘキサン＝４０／６０]を用いて測定した。
　化合物１０３－１：
　光学純度９９％以上（保持時間：５．１分）。
　化合物１０３－２：
　光学純度９９％以上（保持時間：１２．６分）。
　（参考例１１７）６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（ＷＯ２００９/４２６９４号パンフレットに記載された化合物、０．７１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、過酸化水素尿素（０．８１５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、及び、トリフルオロ酢酸無水物（１．１５ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１００（グラジェント）］で精製し、生成物を得た。
　得られた生成物の塩化ホスホリル（１０ｍＬ）溶液を７０℃で２時間、さらに還流下、２時間撹拌した。反応液を氷に注いだ後、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１－９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（６２ｍｇ、収率：７％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, d, J=2Hz), 8.28 (1H, d, J=2Hz)。
　（実施例１０４）６－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　２－フルオロピリジン－３－カルボニトリルの代わりに、参考例１１７にて製造された６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（６２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１００に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５３．６ｍｇ、収率：４５％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=2Hz), 8.54 (1H, d, J=2Hz), 6.76 (1H, s), 4.19-4.09 (2H, m), 3.34-3.24 (1H, m), 3.18-3.09 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.72 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。
　（実施例１０５）４－ヒドロキシ－３－［１－（６－フェニルピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　２－フルオロピリジン－３－カルボニトリルの代わりに、３－クロロ－６－フェニルピリダジン（１１３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に記載された方法と同様に６０℃で２時間、更に１００℃で２時間反応を行い、標記化合物（４３．６ｍｇ、収率：１９％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.07-8.02 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=10Hz), 7.52-7.39 (4H, m), 6.77 (1H, s), 4.67-4.57 (2H, m), 3.40-3.28 (1H, m), 3.04-2.87 (3H, m), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 1.97-1.68 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+。
 
　（試験例１）ＬＣＡＴ活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　密度勾配遠心分離を行い、健常人の血漿よりＨＤＬ３からなる画分（１．１２５＜比重＜１．２１０ｇ／ｍＬ）を得た。得られた画分をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で透析して、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。１ｍｇ／ｍＬのＨＤＬ３を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサンとイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000234
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　表１
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物　　　　　　　　　　　　　　　ＥＣ５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　１．５１
実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　０．５２
実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　０．６３
実施例４の化合物　　　　　　　　　　　　０．２５
実施例５の化合物　　　　　　　　　　　　０．２９
実施例６の化合物　　　　　　　　　　　　１．２６
実施例７の化合物　　　　　　　　　　　　０．０４８
実施例８の化合物　　　　　　　　　　　　０．０２１
実施例９の化合物　　　　　　　　　　　　１．１５
実施例１０の化合物　　　　　　　　　　　０．２１
実施例１１の化合物　　　　　　　　　　　３．０９
実施例１２の化合物　　　　　　　　　　　０．０５４
実施例１３の化合物　　　　　　　　　　　０．０５６
実施例１４の化合物　　　　　　　　　　　０．０８６
実施例１５の化合物　　　　　　　　　　　０．２５
実施例１６の化合物　　　　　　　　　　　０．０９６
実施例１７の化合物　　　　　　　　　　　０．０６４
実施例１８の化合物　　　　　　　　　　　０．１０１
実施例１９の化合物　　　　　　　　　　　０．６５
実施例２０の化合物　　　　　　　　　　　０．２９
実施例２１の化合物　　　　　　　　　　　０．２７
実施例２２の化合物　　　　　　　　　　　０．１８
実施例２３の化合物　　　　　　　　　　　０．１２
実施例２４の化合物　　　　　　　　　　　０．１５
実施例２５の化合物　　　　　　　　　　　０．２０
実施例２６の化合物　　　　　　　　　　　０．２６
実施例２７の化合物　　　　　　　　　　　２．４１
実施例２８の化合物　　　　　　　　　　　０．３０
実施例２９の化合物　　　　　　　　　　　１．８８
実施例３０の化合物　　　　　　　　　　　２．４６
実施例３１の化合物　　　　　　　　　　　０．３３
実施例３２の化合物　　　　　　　　　　　０．３０
実施例３３の化合物　　　　　　　　　　　０．０５６
実施例３４の化合物　　　　　　　　　　　０．１５
実施例３５の化合物　　　　　　　　　　　０．３８
実施例３６の化合物　　　　　　　　　　　０．４２
実施例３７の化合物　　　　　　　　　　　０．０７１
実施例３８の化合物　　　　　　　　　　　０．０４３
実施例３９の化合物　　　　　　　　　　　０．３３
実施例４０の化合物　　　　　　　　　　　１．７１
実施例４１の化合物　　　　　　　　　　　０．０２６
実施例４２の化合物　　　　　　　　　　　０．１４
実施例４３の化合物　　　　　　　　　　　０．０５６
実施例４４の化合物　　　　　　　　　　　０．３６
実施例４５の化合物　　　　　　　　　　　０．１４
実施例４６の化合物　　　　　　　　　　　０．０１２
実施例４７の化合物　　　　　　　　　　　０．０９６
実施例４８の化合物４８－ａ　　　　　　　０．０８０
実施例４８の化合物４８－ｂ　　　　　　　０．０４６
実施例４９の化合物４９－１　　　　　　　０．０１８
実施例４９の化合物４９－２　　　　　　　３．７７
実施例５０の化合物５０－１　　　　　　　０．０４５
実施例５１の化合物　　　　　　　　　　　０．０８１
実施例５２の化合物　　　　　　　　　　　０．０６７
実施例５３の化合物　　　　　　　　　　　０．０５
実施例５４の化合物　　　　　　　　　　　０．０７０
実施例５５の化合物　　　　　　　　　　　０．０７９
実施例５６の化合物５６－１　　　　　　　０．０４５
実施例５６の化合物５６－２　　　　　　　０．９８
実施例５７の化合物　　　　　　　　　　　０．１０
実施例５８の化合物　　　　　　　　　　　０．０２０
実施例５９の化合物　　　　　　　　　　　０．２６
実施例６０の化合物　　　　　　　　　　　０．０２１
実施例６１の化合物　　　　　　　　　　　０．１０
実施例６２の化合物　　　　　　　　　　　０．００７
実施例６３の化合物　　　　　　　　　　　０．０３１
実施例６４の化合物　　　　　　　　　　　０．０５６
実施例６５の化合物　　　　　　　　　　　０．０１３
実施例６６の化合物　　　　　　　　　　　０．０６８
実施例６７の化合物　　　　　　　　　　　０．３３
実施例６８の化合物　　　　　　　　　　　０．７６
実施例６９の化合物　　　　　　　　　　　０．１９
実施例７０の化合物　　　　　　　　　　　０．３０
実施例７１の化合物　　　　　　　　　　　０．５２
実施例７２の化合物　　　　　　　　　　　０．０２３
実施例７３の化合物　　　　　　　　　　　０．０８３
実施例７４の化合物　　　　　　　　　　　０．１４
実施例７５の化合物　　　　　　　　　　　０．２２
実施例７６の化合物　　　　　　　　　　　０．０１８
実施例７７の化合物　　　　　　　　　　　０．０５８
実施例７８の化合物　　　　　　　　　　　０．２２
実施例７９の化合物　　　　　　　　　　　０．３０
実施例８０の化合物　　　　　　　　　　　０．３８
実施例８１の化合物　　　　　　　　　　　０．４７
実施例８２の化合物　　　　　　　　　　　０．０３２
実施例８３の化合物　　　　　　　　　　　０．４２
実施例８４の化合物　　　　　　　　　　　０．２７
実施例８５の化合物　　　　　　　　　　　０．０１３
実施例８６の化合物　　　　　　　　　　　０．１４
実施例８７の化合物　　　　　　　　　　　０．３０
実施例８８の化合物　　　　　　　　　　　０．０８８
実施例８９の化合物　　　　　　　　　　　０．１１
実施例９０の化合物　　　　　　　　　　　０．３１
実施例９１の化合物　　　　　　　　　　　０．０７７
実施例９２の化合物　　　　　　　　　　　０．２１
実施例９３の化合物　　　　　　　　　　　０．０８４
実施例９４の化合物　　　　　　　　　　　０．０１５
実施例９５の化合物　　　　　　　　　　　０．０３７
実施例９６の化合物　　　　　　　　　　　０．２２
実施例９７の化合物　　　　　　　　　　　０．０３５
実施例９８の化合物９８－ａ　　　　　　　０．０２３
実施例９８の化合物９８－ｂ　　　　　　　０．５１
実施例９９の化合物　　　　　　　　　　　０．０７５
実施例１００の化合物　　　　　　　　　　１．５５
実施例１０１の化合物　　　　　　　　　　０．１７
実施例１０２の化合物　　　　　　　　　　０．０２１
実施例１０３の化合物１０３－１　　　　　０．０２７
実施例１０３の化合物１０３－２　　　　　０．５３
実施例１０４の化合物　　　　　　　　　　１．１０
実施例１０５の化合物　　　　　　　　　　０．０２７
――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上より、本発明化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。
　（試験例２）ＬＣＡＴ活性の測定（血漿）
　ヒト、カニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿を、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。各血漿５μＬとＰＢＳ４５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000235
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　（試験例３）ＬＣＡＴ活性の測定（Ｅｘ　ｖｉｖｏ）
　被検薬を投与したカニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿中のＬＣＡＴ活性を測定した。各血漿２５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．２６ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度２ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、全量を４０μＬとした。この混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定した。投与前のＬＣＡＴ活性と比較し、各時点でのＬＣＡＴ活性化の変化率を算出した。
　（試験例４）カニクイサル薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）－Ｔｗｅｅｎ　８０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、カニクイサルに、１又は７日間経口投与した。投与１又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得た。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定した。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｃｋＸＬ、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　投与前に比べて１０ｍｇ／ｋｇ１回投与後のＨＤＬの上昇率（％）を、投与前及び投与後２４時間のＡＵＣから求め、その結果を表２に示す。
　表２
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物　　　　　　　　　　　　１回投与後のＨＤＬの上昇率
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例７の化合物　　　　　　　　　　　　３３４
実施例８の化合物　　　　　　　　　　　　５３１
実施例１０の化合物　　　　　　　　　　　５２６
実施例５０の化合物５０－１　　　　　　　４３３
実施例５６の化合物５６－１　　　　　　　６４４
――――――――――――――――――――――――――――――。
　（試験例５）ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウス薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ－Ｔｗｅｅｎ　８０混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスに、１、４又は７日間経口投与した。投与１、４又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得た。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定した。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｃｋＸＬ、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　以上のように、本発明の化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を示し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。

　（製剤例１）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト－ス、５０ｍｇのセルロ－ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例２）ソフトカプセル剤
　消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ－ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例３）錠剤
　常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ－ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト－スを用いて製造する。
　なお、所望により、剤皮を塗布する。
　（製剤例４）懸濁剤
　５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ－ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト－ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
　（製剤例５）注射剤　１．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、特に、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（急性冠症候群、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（末梢動脈疾患、糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、ＬＣＡＴ欠損症、低ＨＤＬコレステロール血症、糖尿病、高血圧症、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、角膜混濁、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
 

Claims (41)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒは、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環であり、更にベンゼン環と縮合してもよい。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１－６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒが、置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ヘテロアリール基は１個の置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換されていてもよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基であり、更に当該ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基若しくはチアゾリル基は１個の置換されたチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＣ１－３アルコキシ基である。）で置換されていてもよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｒが、置換されたピリジル基（当該置換基は、塩素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ４－ヒドロキシ－３－｛１－［６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリダジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－４－カルボニトリル；
    ５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ３－｛１－［４，４’－ビス（トリフルオロメチル）－２，５’－ビ－１，３－チアゾール－２’－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ３－｛１－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ４－ヒドロキシ－３－｛１－［５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ３－｛１－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ５－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
    ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ４－ヒドロキシ－３－｛１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ２－［４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸ベンジル；
    ４－ヒドロキシ－３－｛１－［２－（プロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    ２－｛４－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸エチル；
    ６－｛４－［４－ヒドロキシ‐６－オキソ‐４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ‐１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン‐３－イル］ピペリジン‐１－イル｝－４－（トリフルオロメチル）ピリジン‐３－カルボニトリル；及び、
    ３－［１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　（－）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；
    （－）－３－［１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン；及び、
    （－）－３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 　動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　動脈硬化症の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 　脂質異常症の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 　血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 　血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  16. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＬＣＡＴ活性化剤。
  17. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する可逆的ＬＣＡＴ活性化剤。
  18. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗動脈硬化剤。
  19. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化の予防剤若しくは治療剤。
  20. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤。
  21. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤。
  22. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
  23. 　医薬組成物の製造のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  24. 　動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
  25. 　動脈硬化症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
  26. 　脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
  27. 　血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
  28. 　血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２３に記載の使用。
  29. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法。
  30. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法。
  31. 　疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、請求項３０に記載された方法。
  32. 　疾患が、動脈硬化症である、請求項３０に記載された方法。
  33. 　疾患が、脂質異常症である、請求項３０に記載された方法。
  34. 　疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、請求項３０に記載された方法。
  35. 　疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、請求項３０に記載された方法。
  36. 　疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  37. 　疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、請求項３６に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  38. 　疾患が、動脈硬化症である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  39. 　疾患が、脂質異常症である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  40. 　疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  41. 　疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、請求項３６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
PCT/JP2013/066306 2012-06-14 2013-06-13 ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体 WO2013187462A1 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201380043286.5A CN104781257A (zh) 2012-06-14 2013-06-13 哌啶基吡唑并吡啶衍生物
KR20147034506A KR20150021036A (ko) 2012-06-14 2013-06-13 피페리디닐피라졸로피리딘 유도체
CA2876382A CA2876382A1 (en) 2012-06-14 2013-06-13 Piperidinylpyrazolopyridine derivative
EP13804804.6A EP2862861B1 (en) 2012-06-14 2013-06-13 Piperidinylpyrazolopyridine derivative
JP2014521397A JPWO2013187462A1 (ja) 2012-06-14 2013-06-13 ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体
ES13804804.6T ES2563861T3 (es) 2012-06-14 2013-06-13 Derivado de piperidinilpirazolopiridina
BR112014030954A BR112014030954A2 (pt) 2012-06-14 2013-06-13 composto , composição farmacêutica , ativador de lecitina-colesterol aciltransferase , agente antiaterosclerótico , agente profilático ou terapêutico para aterosclerose , agente para diminuir a concentração de colesterol ldl no sangue e para elevar a concentração de colesterol hdl no sangue , uso de um composto , e , métodos para ativar lecitina-colesterol aciltransferase , e para o tratamento ou profilaxia de uma doença.
IN2512MUN2014 IN2014MN02512A (ja) 2012-06-14 2013-06-13
RU2015100942A RU2015100942A (ru) 2012-06-14 2013-06-13 Производное пиперидинилпиразолпиридина
US14/566,460 US9150575B2 (en) 2012-06-14 2014-12-10 Piperidinylpyrazolopyridine derivative
HK15108048.8A HK1207375A1 (en) 2012-06-14 2015-08-19 Piperidinylpyrazolopyridine derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012134431 2012-06-14
JP2012-134431 2012-06-14

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/566,460 Continuation US9150575B2 (en) 2012-06-14 2014-12-10 Piperidinylpyrazolopyridine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013187462A1 true WO2013187462A1 (ja) 2013-12-19

Family

ID=49758280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2013/066306 WO2013187462A1 (ja) 2012-06-14 2013-06-13 ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9150575B2 (ja)
EP (1) EP2862861B1 (ja)
JP (1) JPWO2013187462A1 (ja)
KR (1) KR20150021036A (ja)
CN (1) CN104781257A (ja)
BR (1) BR112014030954A2 (ja)
CA (1) CA2876382A1 (ja)
ES (1) ES2563861T3 (ja)
HK (1) HK1207375A1 (ja)
IN (1) IN2014MN02512A (ja)
RU (1) RU2015100942A (ja)
TW (1) TW201402572A (ja)
WO (1) WO2013187462A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103694220A (zh) * 2013-12-30 2014-04-02 张磊 新型吡唑-3-甲酸酯及合成方法
WO2015050148A1 (ja) * 2013-10-04 2015-04-09 第一三共株式会社 ３－アリールピラゾロピリジン誘導体
WO2015076353A1 (ja) * 2013-11-25 2015-05-28 第一三共株式会社 ３－アルキルピラゾロピリジン誘導体
WO2015087996A1 (ja) * 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 イミダゾピリジン誘導体
WO2015087994A1 (ja) 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体
WO2015087995A1 (ja) * 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 シクロアルキル又はヘテロシクリルピラゾロピリジン誘導体
WO2015111545A1 (ja) * 2014-01-21 2015-07-30 第一三共株式会社 縮合ピラゾール誘導体
WO2016199877A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体の結晶
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
US10251872B2 (en) 2013-03-15 2019-04-09 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
AU2016224974B2 (en) * 2015-02-27 2019-09-26 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
WO2019189046A1 (ja) 2018-03-30 2019-10-03 第一三共株式会社 Ｌｃａｔ欠損症治療薬

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106916143B (zh) * 2017-03-14 2019-09-27 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
WO2021207308A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Disarm Therapeutics, Inc. Condensed pyrazole derivatives as inhibitors of sarm1

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005019200A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
WO2005105092A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted tetrahydropyranyl cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
WO2006068618A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab New compounds
WO2007111323A1 (ja) 2006-03-27 2007-10-04 Toray Industries, Inc. ウレイド誘導体およびその医薬用途
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
WO2008076705A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Eli Lilly And Company Imidazolidinonyl aminopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US20080275057A1 (en) 2007-04-11 2008-11-06 Canbas Co., Ltd. Compounds with anti-cancer activity
WO2009042694A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Comentis, Inc. (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
WO2009068194A2 (de) 2007-11-29 2009-06-04 Bayer Cropscience Ag Halogen substituierte δ1-pyrroline
WO2009081789A1 (ja) 2007-12-26 2009-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. スルホニル置換六員環誘導体
WO2009119537A1 (ja) 2008-03-26 2009-10-01 第一三共株式会社 ヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体
WO2010097576A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Vantia Limited 1, 4-disubstituted piperidines as vasopressin receptor via antagonists
US20110053948A1 (en) 2009-08-25 2011-03-03 Philippe Jablonski Pyrrolidines as nk3 receptor antagonists
WO2011041152A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
WO2011045344A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Pierre Fabre Medicament Pyrazolopyridine derivatives as anticancer agent
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005019200A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
WO2005105092A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted tetrahydropyranyl cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
WO2006068618A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab New compounds
WO2007111323A1 (ja) 2006-03-27 2007-10-04 Toray Industries, Inc. ウレイド誘導体およびその医薬用途
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
WO2008076705A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Eli Lilly And Company Imidazolidinonyl aminopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US20080275057A1 (en) 2007-04-11 2008-11-06 Canbas Co., Ltd. Compounds with anti-cancer activity
WO2009042694A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Comentis, Inc. (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
WO2009068194A2 (de) 2007-11-29 2009-06-04 Bayer Cropscience Ag Halogen substituierte δ1-pyrroline
WO2009081789A1 (ja) 2007-12-26 2009-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. スルホニル置換六員環誘導体
WO2009119537A1 (ja) 2008-03-26 2009-10-01 第一三共株式会社 ヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体
WO2010097576A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Vantia Limited 1, 4-disubstituted piperidines as vasopressin receptor via antagonists
US20110053948A1 (en) 2009-08-25 2011-03-03 Philippe Jablonski Pyrrolidines as nk3 receptor antagonists
WO2011041152A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
WO2011045344A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Pierre Fabre Medicament Pyrazolopyridine derivatives as anticancer agent
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.R. MUCI; S.L. BUCHWALD, TOP. CURR. CHEM., vol. 219, 2002, pages 131
BADIMON, J. CLIN. INVEST., vol. 85, 1990, pages 1234 - 1241
BALICKI, ROMAN: "Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part XI. Abnormal cyclocondensation of ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate with aminopyrazoles", POLISH JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 57, 1983, pages 789 - 797 *
DATABASE CAPLUS 22 March 1985 (1985-03-22), accession no. 985:95572 *
IWATA, A., ATHEROSCLEROSIS, vol. 218, 2011, pages 300 - 307
J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 8421 - 8439
MATSUURA, F., J. CLIN. INVEST., vol. 116, 2006, pages 1435 - 1442
N. SURYAKIRAN; P. PRABHAKAR; Y. VENKATESWARLU, SYNTH. COMMUN., vol. 38, 2008, pages 177 - 185
P.G. WUTS; T.W. GREENE: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, JOHN WILEY & SONS, INC.
ROSS, R., ANNU. REV. PHYSIOL., vol. 57, 1995, pages 791 - 804
See also references of EP2862861A4 *
STEINBERG, D., J. BIOL. CHEM., vol. 272, 1997, pages 20963 - 20966
SYNTH. COMMUN., vol. 38, 2008, pages 177 - 185
YVAN-CHARVET, L., ARTERIOSCLER. THROMB. VASC. BIOL., vol. 27, 2007, pages 1132 - 1138

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10251872B2 (en) 2013-03-15 2019-04-09 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
WO2015050148A1 (ja) * 2013-10-04 2015-04-09 第一三共株式会社 ３－アリールピラゾロピリジン誘導体
WO2015076353A1 (ja) * 2013-11-25 2015-05-28 第一三共株式会社 ３－アルキルピラゾロピリジン誘導体
WO2015087996A1 (ja) * 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 イミダゾピリジン誘導体
WO2015087994A1 (ja) 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体
WO2015087995A1 (ja) * 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 シクロアルキル又はヘテロシクリルピラゾロピリジン誘導体
CN103694220A (zh) * 2013-12-30 2014-04-02 张磊 新型吡唑-3-甲酸酯及合成方法
WO2015111545A1 (ja) * 2014-01-21 2015-07-30 第一三共株式会社 縮合ピラゾール誘導体
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
AU2016224974B2 (en) * 2015-02-27 2019-09-26 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US10532995B2 (en) 2015-02-27 2020-01-14 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US10138240B2 (en) 2015-06-11 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal of 5-hydroxy-4-(trifluoromethyl)pyrazolopyridine derivative
JPWO2016199877A1 (ja) * 2015-06-11 2018-03-29 第一三共株式会社 ５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体の結晶
WO2016199877A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体の結晶
WO2019189046A1 (ja) 2018-03-30 2019-10-03 第一三共株式会社 Ｌｃａｔ欠損症治療薬
KR20200138202A (ko) 2018-03-30 2020-12-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Lcat 결손증 치료약

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015100942A (ru) 2016-08-10
EP2862861B1 (en) 2016-01-06
EP2862861A4 (en) 2015-04-22
HK1207375A1 (en) 2016-01-29
KR20150021036A (ko) 2015-02-27
JPWO2013187462A1 (ja) 2016-02-08
CA2876382A1 (en) 2013-12-19
US20150152102A1 (en) 2015-06-04
ES2563861T3 (es) 2016-03-16
EP2862861A1 (en) 2015-04-22
BR112014030954A2 (pt) 2017-06-27
TW201402572A (zh) 2014-01-16
IN2014MN02512A (ja) 2015-07-17
US9150575B2 (en) 2015-10-06
CN104781257A (zh) 2015-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013187462A1 (ja) ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体
CA2932707C (en) 5-hydroxy-4-(trifluoromethyl)pyrazolopyridine derivative
JP6001048B2 (ja) チアゾロピリミジン化合物
TW201823202A (zh) 經取代之吡咯啶及其使用方法
US10973805B2 (en) Macrocyclic azolopyridine derivatives as EED and PRC2 modulators
CA3139018A1 (en) Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
WO2015087996A1 (ja) イミダゾピリジン誘導体
WO2015087995A1 (ja) シクロアルキル又はヘテロシクリルピラゾロピリジン誘導体
JP2015113323A (ja) ピペリジニルピラゾロピリジン誘導体の結晶
WO2015111545A1 (ja) 縮合ピラゾール誘導体
JP6619809B2 (ja) ５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体の結晶
TW202409011A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑
TW202220972A (zh) Ｂｔｋ抑制劑
WO2015050148A1 (ja) ３－アリールピラゾロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13804804

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014521397

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013804804

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20147034506

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2876382

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015100942

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112014030954

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112014030954

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20141210