WO2013161821A1 - Ｃｇｒｐ応答性促進剤 - Google Patents
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- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
Definitions
- the present invention relates to a CGRP (calcitonin gene-related peptide) responsiveness promoter.
- a vascular network composed of three layers of vascular beds parallel to the skin surface is formed.
- This vascular network creates skin circulation.
- the primary function of skin circulation is body temperature regulation. When cold or thermal stimulation is applied, the skin blood vessels contract or expand or relax to change the blood flow of the skin circulation, thereby suppressing or promoting body heat dissipation. To maintain body temperature.
- Skin circulation also plays an important role in regulating the distribution of blood flow throughout the body. In addition to information from the central and peripheral thermoreceptors, it is caused by information from pressure, volume or chemoreceptors, and exercise. Also affected by vasomotor reflexes.
- Skin circulation is subject to change due to aging. It is known that the structure of the skin vascular network and the blood flow volume change with aging, and the width of the blood flow change with respect to cold stimulation and thermal stimulation is reduced. As a result, there may be a problem that the blood circulation of the skin deteriorates with aging, thereby further reducing the metabolism of the skin.
- Skin circulation is subjected to dual regulation of systemic mechanisms via the sympathetic nervous system and local mechanisms by local regulators.
- One locality mechanism is axonal reflex. This is because impulses generated in the sensory nerves of the skin by stimulation are transmitted retrogradely to other branches in the middle of conduction to the center, releasing neuropeptides from the nerve endings and dilating skin blood vessels It is a phenomenon.
- the neuropeptide released at this time is substance P (SP) or calcitonin gene-related peptide (CGRP).
- SP substance P
- CGRP calcitonin gene-related peptide
- CGRP is a 37-amino acid neuropeptide that is biosynthesized by tissue-specific alternative splicing of the calcitonin gene.
- CGRP is widely distributed in the central nervous system and peripheral sensory nervous system, and exerts its action through specific receptors. It is well known that CGRP receptors are expressed in vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells. In any cell, the blood vessel dilates and blood flow increases when CGRP binds to its receptor. In vascular endothelial cells, when CGRP binds to a cellular CGRP receptor, an increase in intracellular cAMP occurs through the activation of adenylate cyclase via the G protein.
- the increase in cAMP activates protein kinase A, which in turn activates eNOS, thus promoting NO production.
- the produced NO acts on vascular smooth muscle cells, and K + channels are opened through intracellular cGMP activation via NO. This relaxes the vascular smooth muscle and causes vascular dilation, resulting in increased blood flow.
- CGRP directly binds to vascular smooth muscle cells
- protein kinase A is activated by the activation of adenylate cyclase via G protein, and the K + channel is opened.
- the vascular smooth muscle also relaxes, vasodilation occurs, and blood flow increases.
- Non-Patent Document 1 the administration of CGRP in rats increases skin blood flow
- Non-Patent Document 2 the blood pressure of CGRP knockout mice increases
- rats administered with a CGRP neutralizing antibody exhibit skin blood flow.
- Non-patent Document 4 patients with Raynaud's disease that is thought to be due to excessive contraction of peripheral blood vessels
- Non-patent Document 5 patients with Raynaud's disease It is known that the skin blood flow of the arm is increased by intravenously injecting CGRP (Non-patent Document 5).
- CGRP has physiological effects such as regulation of substance P in inflammation, vascular permeability enhancement, regulation of nicotinic receptors at the neuromuscular junction, inhibition of gluconeogenesis and promotion of glycolysis, pancreatic enzyme Secretion promotion, gastric acid secretion suppression, heart rate promotion, nerve activity regulation, calcium metabolism regulation, bone formation promotion, insulin secretion, body temperature rise, food intake decline. It is also known to be involved in pregnancy and delivery due to its anti-inflammatory effect through prostaglandin synthesis, preconditioning for ischemia-reperfusion injury, and the expression of receptors in the myometrium, uterus, and placenta. ing.
- CGRP or CGRP responsive promoter includes blood circulation promotion, blood flow promotion, wound healing promotion, and hypertension, heart failure, liver damage due to ischemia reperfusion, renal failure, gastrointestinal ulcer, Treatment of sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed hypersensitivity, pregnancy toxemia, premature labor, etc.
- CGRP receptor antagonist many CGRP receptor antagonist compounds have been developed as anti-migraine agents.
- Non-Patent Document 6 shows that many sensory nerves expressing CGRP enter during inflammation, and CGRP exhibits anti-inflammatory through suppression of H 2 O 2 production and antigen presentation in macrophages and suppression of lymphocyte division. It has been reported. In addition, it has been reported to be involved in dental pulp formation since it has the activity of promoting the growth of human dental pulp cells and the formation of dentin through the promotion of BMP-2 expression (Non-patent Document 7). 8). Furthermore, periodontal disease is also mentioned as a therapeutic use of CGRP or a CGRP response promoter because of its bone resorption inhibitory effect (Non-Patent Document 9).
- a substance capable of promoting or suppressing the responsiveness of skin circulation to CGRP is useful for improving the change in skin circulation due to aging, and for preventing or treating the above diseases and symptoms.
- a substance capable of suppressing CGRP responsiveness a CGRP receptor antagonist, an anti-CGRP antibody, and an iris extract (Patent Document 1) are known.
- Patent Document 1 it is desired to develop further substances that can promote or suppress CGRP responsiveness and are useful for regulating skin circulation or improving various diseases.
- Patent Document 2 cell adhesion suppression, cancer metastasis suppression, arteriosclerosis prevention and treatment action
- Patent Document 3 NF- ⁇ B activation suppression, gene expression regulation, anti-human immunodeficiency virus, Inflammation prevention or improvement, adult disease prevention or improvement, cancer metastasis suppression action
- Patent Document 4 periodontal disease prevention or treatment action
- podophyllotoxins which are a kind of lignans, have so far had cytotoxicity, liver damage inhibitory activity, 5-lipoxygenase inhibitory activity, inhibitory action of Ca inflow to cells by stimulation, COX- It has been reported to have activities such as double inhibition of 2 and 5-lipoxygenase, antiangiogenic activity, antitumor activity, antioxidant activity, antiviral activity and the like (Non-patent Documents 10 to 18).
- Podophyllotoxins include Linum flavum root culture, Anthriscus sylvestris (Chrysanthemum, Yamanin), Pulsatilla korenaa (Hempenaceae), and Hernandia sp. And Hernandya nymphaeifolia (Non-Patent Documents 10, 19, and 20).
- Non-patent documents 21 to 22 report on the vasodilatory action and antihypertensive action of the Hernandia plant and its components, but the effectiveness of the plant is not necessarily clarified.
- Hernandia plants also contain other components other than podophyllotoxins, the contribution of podophyllotoxins to the medicinal efficacy of Hernandia plants was not clear.
- the present invention provides the following formula (I) for the production of a cellular CGRP responsive promoter, a skin circulation improving agent, a blood circulation or blood flow promoting agent, a skin metabolism improving agent, or a wound healing promoter.
- R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group
- R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent an alkoxy group
- the present invention also provides use of the lignans represented by the above formula (I) for promoting CGRP responsiveness of cells, improving skin circulation, promoting blood circulation or blood flow, improving skin metabolism, or promoting wound healing. .
- the present invention provides lignans represented by the above formula (I) for use in promoting CGRP responsiveness of cells, improving skin circulation, promoting blood circulation or blood flow, improving skin metabolism, or promoting wound healing. .
- the present invention includes administration of a lignan represented by the above formula (I) to a human or non-human mammal, promotion of CGRP responsiveness in cells of the human or non-human mammal, improvement of skin circulation, blood circulation Alternatively, a method for promoting blood flow, improving skin metabolism, or promoting wound healing is provided.
- HCASMC CGRP responsive acceleration A: Compound TD-1
- B Compound TD-2.
- P ⁇ 0.05, **: p ⁇ 0.01 (vs. control, Dunnett test, N 3).
- P ⁇ 0.05, **: p ⁇ 0.01 (vs. control, Dunnett test, N 3).
- non-therapeutic is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment. It is a concept.
- “improvement” means improvement of a disease or symptom, prevention or delay of deterioration of the disease or symptom, or reversal, prevention or delay of progression of the disease or symptom.
- prevention means prevention or delay of the onset of a disease or symptom in an individual, or reduction of the risk of onset of a disease or symptom in an individual.
- promoting CGRP responsiveness of cells refers to promoting cell activity induced by CGRP.
- CGRP binds to a cellular CGRP receptor
- an increase in intracellular cAMP occurs through activation of adenylate cyclase via the G protein.
- An increase in cAMP for example in vascular smooth muscle cells, opens K + channels via protein kinase A activation.
- eNOS is activated through protein kinase A activation, and production of NO is promoted.
- the cellular CGRP responsive promoters according to the present invention may promote a series of these processes in cells triggered by CGRP.
- the action of the CGRP responsive promoter of the present invention includes promotion of binding between CGRP and its receptor, enhancement of G protein activity, enhancement of adenylate cyclase activity, increase of intracellular cAMP, protein kinase A activity Enhancement, NO production or cGMP activity enhancement, and promotion of K + channel opening.
- the “cell CGRP responsiveness” can be determined using the degree of increase in intracellular cAMP caused by CGRP as an index. Therefore, the CGRP responsive promoter of the present invention preferably promotes an increase in intracellular cAMP induced by CGRP.
- the “cell” that promotes CGRP responsiveness is not particularly limited as long as it is a cell that expresses a CGRP receptor or a cell that has a CGRP receptor.
- the cells include vascular smooth muscle cells, vascular endothelial cells, fibroblasts, osteoblasts, enamel blasts, and dentin blasts, more preferably vascular smooth muscle cells and vascular endothelial cells.
- the “cell” may be a cell fragment or a cell fraction of the cells listed above, or may be a tissue containing the cells listed above or a culture derived from the cells listed above. Good.
- the present invention relates to the provision of a CGRP responsive promoter for cells.
- the present inventors have examined materials that can promote CGRP responsiveness of cells, and have found that lignans having a specific structure have a CGRP responsiveness promoting action.
- CGRP responsiveness promoter that can promote CGRP responsiveness of cells.
- the CGRP response promoter is useful for improving changes in skin circulation due to aging and the like, and for preventing or treating various diseases and symptoms related to CGRP.
- the cell CGRP responsive promoter according to the present invention contains a lignan represented by the following formula (I) as an active ingredient.
- R ⁇ 1 > shows a hydrogen atom or an alkoxy group
- R ⁇ 2 >, R ⁇ 3 > and R ⁇ 4 > are the same or different and show an alkoxy group.
- the alkoxy group in R 1 to R 4 is preferably a linear or branched group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, A sec-butyloxy group, a tert-butyloxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, a heptyloxy group, an octyloxy group, a nonyloxy group, a decyloxy group, and the like can be mentioned, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable. More preferably a methoxy group.
- the lignans represented by the above formula (I) can be extracted from, for example, asunalo (mainly leaves and twigs).
- asunalo or its dry powder is washed with water, organic solvent (petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, carbon tetrachloride, toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, ether, ethyl acetate, butanol, acetone, propanol, ethanol, methanol, (Pyridine, polyethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, etc.) and mixtures thereof (for example, aqueous alcohol etc.) are usually used by extraction at 3 to 70 ° C.
- hydrophilic polymers such as Amberlite XAD-2, Diaion HP-20, TSK gel HW-40, Sephadex such as Sephadex LH-20, reverse phase silica gel, silica gel, cellulose, etc. Is subjected to column chromatography using as a carrier and fractionated while confirming the target component by thin layer chromatography or the like, whereby the target product can be obtained.
- the lignans of formula (I) can be synthesized by the methods described in the literature (Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-175861, Natural Product Report, 183-205, 1995, etc.), and the origin thereof is not particularly limited. . Alternatively, it can be purchased from Quality Phytochemicals, 2Daybiochem, BOC Sciences, James PharmaChem Technology, etc.
- lignans have the effect of significantly promoting the CGRP responsiveness of cells. Therefore, lignans are useful as cell CGRP responsive promoters. In addition, lignans can exert effects such as improvement of skin circulation and promotion of dental pulp formation through the CGRP responsiveness promoting action, resulting in improvement of skin metabolism, blood circulation, blood flow, wound, Accelerated healing or high blood pressure, heart failure, liver damage due to ischemia reperfusion, renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed type hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia It is useful for preventing and / or improving diseases such as premature labor.
- the formula (I) lignans can be used for promoting CGRP responsiveness of cells.
- formula (I) lignans can be used to improve skin circulation or skin metabolism, promote blood circulation or blood flow, or promote wound healing.
- the formula (I) lignans may be used for hypertension, heart failure, liver damage due to ischemia reperfusion, renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed hypersensitivity, teeth It can be used for prevention and / or improvement of diseases such as peri-disease, pregnancy toxemia, and premature labor.
- the use can be in human or non-human animals, or in vitro in tissues, organs, cells, etc. derived therefrom.
- the use of the formula (I) lignans in the present invention may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
- the non-therapeutic use of the formula (I) lignans means, for example, for improving skin circulation, promoting blood circulation or blood flow for the purpose of maintaining or promoting health, improving blood circulation, or improving skin metabolism.
- it may be the use of formula (I) lignans, not as a medical practice, for improving skin metabolism and promoting wound healing for aesthetic purposes.
- non-therapeutic use of formula (I) lignans may mean that other people are not as a medical act, but are for maintaining or promoting health or improving skin circulation, promoting blood circulation or blood flow, for cosmetic or aesthetic purposes,
- formula (I) lignans it may be possible to provide the formula (I) lignans by taking advantage of the effects.
- the present invention provides a CGRP responsive promoter for cells containing a lignan of formula (I) as an active ingredient.
- the CGRP responsive promoter can be used for promoting CGRP responsiveness of cells, and based on the CGRP responsive promoting action, promote blood circulation or blood flow for improving skin circulation or skin metabolism.
- CGRP responsiveness promoter of the present invention consists essentially of the formula (I) lignans.
- the CGRP responsive promoter is used for improving blood circulation or blood flow, or wound healing for improving skin circulation or skin metabolism.
- the present invention provides a skin circulation improving agent containing a lignan of formula (I) as an active ingredient.
- the present invention provides a skin metabolism improving agent containing a lignan of formula (I) as an active ingredient.
- the agent for improving skin metabolism is an agent for improving reduction in skin metabolism due to aging or the like. In one embodiment, these agents consist essentially of the formula (I) lignans.
- the present invention provides a blood circulation or blood flow promoter containing the lignans of formula (I) as an active ingredient.
- the present invention provides a wound healing promoter containing the formula (I) lignans as an active ingredient.
- the present invention relates to hypertension, heart failure, ischemic reperfusion-induced liver damage, renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage containing formula (I) lignans as an active ingredient And a preventive and / or ameliorating agent for diseases such as pulmonary hypertension, delayed type hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia, and premature labor.
- these agents consist essentially of the formula (I) lignans.
- the present invention provides the use of a lignan of formula (I) for the production of a CGRP responsive promoter for cells.
- the present invention relates to a skin circulation improving agent, a blood circulation promoting agent, a blood flow promoting agent, a wound healing promoting agent, or hypertension, heart failure, liver damage caused by ischemic reperfusion, renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis Of formula (I) lignans for the prevention and / or preparation of amelioration of diseases such as osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia, premature labor Provide use.
- diseases such as osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia, premature labor Provide use.
- the agent for improving skin metabolism is an agent for reducing skin metabolism due to aging or the like.
- the skin circulation improving action, the blood circulation or blood flow promoting action, the wound healing promoting action, or the preventive and / or ameliorating action of the disease of the agent is brought about by a cell CGRP responsive promoting action.
- Formula (I) lignans are for promoting CGRP responsiveness of cells, for improving skin circulation or skin metabolism, for promoting blood circulation or blood flow, for promoting wound healing, or for hypertension, Diseases such as heart failure, liver damage due to ischemia reperfusion, renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed type hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia, premature labor It can be used for the manufacture of a composition for prevention and / or improvement, a medicine, a quasi-drug, a cosmetic, a food or drink. Such compositions, pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, foods and drinks and the like are also within the scope of the present invention.
- the above composition, medicine, quasi-drug, cosmetic, food and drink, etc. can be produced or used for human or non-human animals.
- the formula (I) lignans are blended in the composition, medicine, quasi-drug, cosmetic, food and drink, etc., for promoting CGRP responsiveness of cells, for improving skin circulation or for improving skin metabolism. Or for promoting blood flow, for promoting wound healing, or for hypertension, heart failure, liver damage due to ischemic reperfusion, renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed type It may be an active ingredient for prevention and / or improvement of diseases such as hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia, and premature labor.
- the above-mentioned medicine or quasi-drug contains a formula (I) lignan as an active ingredient.
- the pharmaceutical or quasi drug can be administered in any dosage form. Administration may be oral or parenteral.
- Dosage forms for oral administration include, for example, solid dosage forms such as tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, and liquid dosage forms such as elixirs, syrups and suspensions. Examples of the dosage form for oral administration include injection, infusion, transdermal, transmucosal, nasal, enteral, inhalation, suppository, bolus, and patch.
- the above-mentioned medicine or quasi-drug may contain the formula (I) lignans alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
- a pharmaceutically acceptable carrier examples include excipients, coating agents, binders, extenders, disintegrating agents, lubricants, diluents, osmotic pressure adjusting agents, pH adjusting agents, dispersing agents, emulsifiers, preservatives, and stabilizers.
- the said pharmaceutical and quasi-drug may contain other active ingredients and pharmacological ingredients as long as the CGRP responsiveness promoting action of the formula (I) lignans is not lost.
- the above-mentioned medicine or quasi-drug can be produced by a conventional method from the formula (I) lignans or, if necessary, in combination with the above carriers and / or other active ingredients and pharmacological ingredients.
- the content of the formula (I) lignans in the medicament or quasi-drug is preferably 0.001 to 100% by mass, more preferably 0.002 to 100% by mass, and 0.005 to The amount is more preferably 100% by mass, still more preferably 0.01 to 100% by mass, and still more preferably 0.05 to 100% by mass.
- the above food and drink contains the formula (I) lignans as active ingredients.
- the food and drink is based on the concept of promoting CGRP responsiveness, improving skin circulation, promoting blood circulation or blood flow, improving skin metabolism, wound healing, etc. It can be set as food, food and drink for the sick, and food and drink for specified health use. These foods and drinks can be distinguished from general foods and drinks by display.
- beverage forms include fruit juice drinks, carbonated drinks, tea-based drinks, Examples include near water, sports drinks, milk drinks, alcoholic drinks, and soft drinks.
- a drink can be used as the container-packed drink with which the container was filled.
- the formula (I) lignans alone or other food and drink materials, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, stabilizers, coloring It is possible to use an appropriate combination of an agent, an antioxidant, a humectant, a thickener and the like.
- the content of the formula (I) lignans in the food or drink is preferably 0.00001 to 100% by mass, more preferably 0.00002 to 75% by mass, and 0.00005 to 50% by mass. More preferably, the content is 0.0001 to 30% by mass, still more preferably 0.0002 to 10% by mass.
- the above cosmetic contains formula (I) lignans as active ingredients.
- the cosmetic may contain the formula (I) lignans alone or in combination with a cosmetically acceptable carrier.
- a cosmetically acceptable carrier examples include excipients, coating agents, binders, extenders, disintegrating agents, lubricants, diluents, osmotic pressure adjusting agents, pH adjusting agents, dispersing agents, emulsifiers, preservatives, and stabilizers.
- the said cosmetics are other active ingredients and cosmetic ingredients, for example, a moisturizer, a whitening agent, a UV protective agent, a cell activator, a washing, as long as the CGRP responsiveness promoting action of the formula (I) lignans is not lost.
- Agents, keratolytic agents, makeup ingredients for example, makeup bases, foundations, funny, powder, teak, lipstick, eye makeup, eyebrow, mascara, etc.
- makeup ingredients for example, makeup bases, foundations, funny, powder, teak, lipstick, eye makeup, eyebrow, mascara, etc.
- Examples of the form of the cosmetic include creams, emulsions, lotions, suspensions, gels, powders, packs, sheets, patches, sticks, cakes, and the like, which can be used for cosmetics.
- the above cosmetics can be produced from the formula (I) lignans or, if necessary, by combining the above carriers and / or other active ingredients and cosmetic ingredients by a conventional method.
- the content of the formula (I) lignans in the cosmetic is preferably 0.00001 to 100% by mass, more preferably 0.00002 to 75% by mass, and 0.00005 to 50% by mass. Is more preferably 0.0001 to 30% by mass, still more preferably 0.0002 to 10% by mass.
- the formula (I) lignans are used to promote CGRP responsiveness, improve skin circulation or skin metabolism, promote blood circulation or blood flow, promote wound healing, or hypertension, heart failure, ischemia Prevention and / or prevention of diseases such as liver damage due to reperfusion, renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed type hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia, premature labor
- an effective amount can be administered to a subject in need thereof or to an animal where they are desired.
- the administration is non-therapeutically intended to maintain or promote health or improve skin circulation for cosmetic or aesthetic purposes, improve skin metabolism, promote blood circulation or blood flow, or promote wound healing, etc. Done.
- Examples of the administration target include animals that require or are desired to improve skin circulation or skin metabolism, preferably animals that require or are desired to improve reduction of skin metabolism due to aging or the like.
- the subjects of administration include animals that require or desire blood circulation or wound healing, animals that require or desire dental pulp formation, and liver damage due to hypertension, heart failure, ischemic reperfusion Animals suffering from diseases such as renal failure, gastrointestinal ulcer, sepsis, osteoporosis, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage, pulmonary hypertension, delayed type hypersensitivity, periodontal disease, pregnancy toxemia, premature labor, etc. A certain animal or an animal with high risk is mentioned.
- animals to be administered are those that require or desire improved skin circulation or improved skin metabolism, increased blood circulation or blood flow, or wound healing.
- the animal is preferably a human or non-human mammal, more preferably a human.
- the preferred dosage may vary according to the subject's species, weight, gender, age, condition or other factors.
- the dosage, route, interval, and amount and interval of intake can be appropriately determined by those skilled in the art.
- the dosage is preferably 1 ⁇ g to 6000 mg / day, more preferably 10 ⁇ g to 5000 mg / day, more preferably 100 ⁇ g to 4000 mg / day, as an lignan of the formula (I). Is more preferable, and 500 ⁇ g to 3000 mg / day is still more preferable.
- the dosage when administered transdermally to humans, is preferably 0.001 ⁇ g to 6000 mg / day, more preferably 0.002 ⁇ g to 5000 mg / day per adult as formula (I) lignans, 0.005 ⁇ g to 4000 mg / day is more preferable, and 0.01 ⁇ g to 3000 mg / day is still more preferable.
- the administration subject can be an animal-derived tissue, organ, cell, or a culture or fraction thereof.
- the tissue, organ, cell, or fraction thereof is a naturally-derived or biologically or bioengineered tissue, organ, cell, or a CGRP receptor that expresses or has a CGRP receptor, or These fractions.
- the present invention also provides a method for promoting CGRP responsiveness in the tissue, organ, cell, or culture or fraction thereof. The method includes, for example, culturing a cell having a CGRP receptor and wishing to promote CGRP responsiveness in the presence of a lignan of formula (I).
- the concentration of the formula (I) lignan added is 0.00001 to 1000 ⁇ M, preferably 0.00002 to 500 ⁇ M, more preferably 0.00005 to 200 ⁇ M.
- the timing of adding the formula (I) lignans may be before CGRP stimulation and / or during CGRP stimulation.
- the present invention also includes the following uses or methods as exemplary embodiments. However, the present invention is not limited to these embodiments.
- a lignan represented by the above formula (I) [wherein R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group, and R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent an alkoxy group].
- a cell CGRP response promoter as an active ingredient.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 , R 3 and R 4 are methoxy groups.
- R 1 is a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
- R 2 , R 3 and R 4 are methoxy groups Agent.
- a method for promoting CGRP responsiveness of a cell comprising a CGRP receptor and a cell to be promoted for CGRP responsiveness, wherein the CGRP responsiveness according to any one of (1) to (3) Culturing in the presence of a promoter.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 , R 3 and R 4 are methoxy groups.
- Formula (I) for promoting wound healing [wherein R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group, and R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent an alkoxy group]
- R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group
- R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent an alkoxy group
- R 1 is a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
- R 2 , R 3 and R 4 are methoxy groups, according to any one of (14) to (17) Use of.
- the lignans represented by the above formula (I) are used for oral administration to humans at a dose of 1 ⁇ g to 6000 mg / day per adult, any of (11) to (19) Or use according to 1.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 , R 3 and R 4 are methoxy groups.
- the agent or food is orally administered to a human at a dose of 1 ⁇ g to 6000 mg / day per adult as a lignan represented by the above formula (I). ) Any one of the above.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 , R 3 and R 4 are methoxy groups.
- the lignans represented by the above formula (I) are orally administered to a human at a dose of 1 ⁇ g to 6000 mg / day per adult. The method described.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 , R 3 and R 4 are methoxy groups.
- the lignan represented by the above formula (I) is any one or both of the following compounds.
- Example 1 The effect of lignans on promoting CGRP responsiveness of cells was examined.
- Method (1) Cell culture Normal human coronary artery smooth muscle cells (HCASMC; Kurabo Corp., cell lot # 01272) are grown in 500 ml of basic medium (HuMedia-SB2), 25 ml of FBS, 0.5 ml of hEGF, 0.5 ml of hFGF-B. , 0.5 ml insulin and 0.5 ml antibacterial agent; Kurabo Industries Co., Ltd.). For passage, 0.025% trypsin / 0.01% EDTA was used.
- HCASMC normal human coronary artery smooth muscle cells
- the medium was removed, a basal medium containing the following lignan compounds, 0.5 nM CGRP and PDI having the same concentration was added, and the mixture was cultured at 37 ° C. for 15 minutes.
- the reaction is stopped by adding the cell lysate attached to the cAMP measurement EIA kit (cAMP EIA (non-acetylation); GE Healthcare Biosciences), and intracellular cAMP according to the method described in the instruction manual.
- the concentration ([cAMP] i) was measured.
- the ability of the compound to promote CGRP responsiveness was represented by [cAMP] i when stimulated with 0.5 nM CGRP alone as a reference (control), and the percentage was expressed as Improve Index.
- Test compounds The following lignan compounds TD-1 and TD-2 were used in the test. These compounds were prepared by the following procedure based on the method described in JP-A-10-175861. Asunalo dry pulverized product (180 g) is immersed in 1 L of ethanol, extracted for 7 days with occasional stirring at room temperature, the obtained extract is filtered, and the filtrate is left to stand at 5 ° C. for 3 days and then filtered again. , Got the supernatant.
- Example 2 The CGRP responsiveness of the cells was examined by variously changing the compound addition conditions. 1.
- Method HCASMC Kinurabo, cell lot # 01272 was prepared under the same conditions as in Example 1. Thereafter, the culture is added with a phosphodiesterase inhibitor (PDI), a test compound (TD-1 or TD-2, 100 nM), and / or CGRP (0.5 nM) under the conditions described in Table 1, and then cultured.
- PDI phosphodiesterase inhibitor
- TD-1 or TD-2 100 nM
- CGRP 0.5 nM
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Abstract
細胞のＣＧＲＰ応答性を促進することができる素材の提供。下記式（Ｉ）（式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）で表されるリグナン類を細胞のＣＧＲＰ応答性促進に使用すること。
Description
本発明は、ＣＧＲＰ（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）応答性促進剤に関する。
皮膚には、皮膚表面に平行な３層の血管床からなる血管網が形成されている。この血管網により皮膚循環が作り出されている。皮膚循環の第１の機能は体温調節であり、寒冷刺激や温熱刺激が与えられたとき皮膚血管は収縮又は拡張・弛緩して皮膚循環の血流を変化させ、体熱放散を抑制又は促進することで体温を維持する。皮膚循環はまた、全身の血流配分の調節という面においても重要な役割をもっており、中枢や末梢の温熱受容器からの情報以外に、圧、容量又は化学受容器からの情報や、運動によって引き起こされた血管運動反射によっても影響を受ける。
皮膚循環は加齢による変化を受ける。加齢に伴い、皮膚血管網の構造や血流量が変化すること、及び寒冷刺激や温熱刺激に対する血流変化の幅が低減することが知られている。結果として、加齢とともに皮膚の血行が悪化し、それによってさらに皮膚の代謝が低下するという問題が起こり得る。
皮膚循環は、交感神経系を介した全身性メカニズムと、局所的調節因子による局所性メカニズムとの二元的調節を受けている。局所性メカニズムの１つは軸索反射である。これは、刺激により皮膚の感覚神経内で発生したインパルスが、中枢に向けて伝導される途中で他の分枝に逆行性に伝わり、その神経終末から神経ペプチドを放出させ、皮膚血管を拡張させる現象である。このとき放出される神経ペプチドは、ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ（ＳＰ）やｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ）である。
ＣＧＲＰは３７個のアミノ酸からなる神経ペプチドであり、カルシトニン遺伝子の組織特異的な選択的スプライシングにより生合成される。ＣＧＲＰは、中枢神経系及び末梢感覚神経系に広く分布し、特異的な受容体を介してその作用を発揮する。血管内皮細胞及び血管平滑筋細胞にＣＧＲＰ受容体が発現していることはよく知られている。いずれの細胞も、ＣＧＲＰがその受容体に結合することにより血管が拡張し、血流が増加する。血管内皮細胞においては、ＣＧＲＰが細胞のＣＧＲＰ受容体に結合すると、Ｇタンパク質を介してアデニレートシクラーゼの活性化を経て細胞内ｃＡＭＰの増加が生じる。ｃＡＭＰの増加によりプロテインキナーゼＡが活性化し、次いでｅＮＯＳが活性化されるので、ＮＯの産生が促進される。産生されたＮＯは血管平滑筋細胞に作用し、ＮＯを介した細胞内ｃＧＭＰ活性化を経て、Ｋ＋チャネルが開口する。これによって血管平滑筋は弛緩し、血管の拡張が起こり、その結果として血流は増加する。血管平滑筋細胞にＣＧＲＰが直接結合する場合には、Ｇタンパク質を介したアデニレートシクラーゼの活性化によってプロテインキナーゼＡが活性化し、Ｋ＋チャネルが開口する。この結果やはり血管平滑筋は弛緩して血管の拡張が起こり、血流は増加する。
ＣＧＲＰと血流との関係はよく知られている。例えば、ラットにおいてＣＧＲＰの投与で皮膚血流が増加すること（非特許文献１）、ＣＧＲＰノックアウトマウスの血圧が高くなること（非特許文献２）、ＣＧＲＰ中和抗体を投与したラットは皮膚血流が減少すること（非特許文献３）、末梢血管の過剰収縮に起因すると考えられているレイノー病の患者では、手指のＣＧＲＰ含有神経が欠如していること（非特許文献４）、レイノー病患者にＣＧＲＰを静注することにより腕の皮膚血流量が上昇すること（非特許文献５）等が知られている。
ＣＧＲＰの生理作用は、血管拡張作用の他に、炎症におけるサブスタンスＰの調節、血管透過性亢進、神経筋接合部のニコチン様受容体の調節、糖新生の抑制と糖分解の促進、膵臓酵素の分泌促進、胃酸分泌抑制、心拍促進、神経活動の調節、カルシウム代謝調節、骨形成促進、インスリン分泌、体温上昇、摂食量低下など多岐にわたる。また、プロスタグランジンの合成を介した抗炎症作用、虚血再環流障害に対するプレコンディショニング、ならびに子宮筋層や子宮、胎盤に受容体が発現していることから妊娠・分娩への関与が知られている。
上記の生理作用から、ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ応答性促進剤の用途としては、血行促進、血流促進、創傷治癒の促進、及び高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、妊娠中毒症、早期分娩等の治療が挙げられる。また、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストの用途として、偏頭痛、知覚過敏等の治療が挙げられる。実際、多くのＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト化合物が抗偏頭痛薬として開発されている。
また、ＣＧＲＰと歯周病との関連性も知られている。非特許文献６には、炎症時にＣＧＲＰを発現している感覚神経が多数進入すること、ＣＧＲＰはマクロファージにおけるＨ2Ｏ2産生抑制や抗原提示抑制、リンパ球の分裂抑制を介して抗炎症を示すことが報告されている。また、ヒト歯髄細胞の増殖促進活性があること、ＢＭＰ－２の発現促進を介した象牙質形成が期待されることから、歯髄形成に関与していることが報告されている（非特許文献７、８）。さらに、骨吸収抑制作用があること（非特許文献９）から、ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ応答性促進剤の治療用途として、歯周病も挙げられる。
ＣＧＲＰに対する皮膚循環の応答性を促進又は抑制することができる物質は、上記加齢による皮膚循環の変化の改善や、上記疾患や症状の予防又は治療のために有用である。これまで、ＣＧＲＰ応答性を抑制することができる物質としては、ＣＧＲＰ受容体拮抗剤、抗ＣＧＲＰ抗体、アヤメ属水抽出物（特許文献１）が知られている。しかし、ＣＧＲＰ応答性を促進又は抑制することができ、皮膚循環の調節又は各種疾患の改善に有用なさらなる物質の開発が望まれる。
ある種のリグナン類については、これまでに、細胞接着抑制、癌転移抑制、動脈硬化の予防・治療作用（特許文献２）、ＮＦ－κＢ活性化抑制、遺伝子発現調節、抗ヒト免疫不全ウイルス、炎症予防又は改善、成人病予防又は改善、及び癌転移抑制作用（特許文献３）、歯周病予防又は治療作用（特許文献４）が開示されている。また、リグナン類の１種であるポドフィロトキシン類は、これまでに、細胞毒性があること、ならびに肝障害抑制活性、５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ阻害活性、刺激による細胞へのＣａ流入抑制作用、ＣＯＸ－２と５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅをダブル阻害する作用、抗血管新生作用、抗腫瘍活性、抗酸化作用、抗ウイルス活性等の活性を有することが報告されている（非特許文献１０～１８）。
ポドフィロトキシン類は、Ｌｉｎｕｍ ｆｌａｖｕｍ根の培養物、Ａｎｔｈｒｉｓｃｕｓ ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ（シャク、ヤマニンジン）、Ｐｕｌｓａｔｉｌｌａ ｋｏｒｅａｎａ（チョウセンオキナグサ）、Ｈｅｒｎａｎｄｉａｃｅａｅ（ハスノハギリ科）のヘルナンディア属Ｈｅｒｎａｎｄｉａ ｓｐ．やＨｅｒｎａｎｄｉａ ｎｙｍｐｈａｅｉｆｏｌｉａに含まれていることが知られている（非特許文献１０、１９、２０）。非特許文献２１～２２は、ヘルナンディア属植物やその含有成分の血管拡張作用や抗高血圧作用に関して報告しているが、当該植物の有効性は必ずしも明らかにされていない。さらにヘルナンディア属植物は、ポドフィロトキシン類以外の他の含有成分も含んでいるため、ポドフィロトキシン類のヘルナンディア属植物の薬効に対する寄与は明らかではなかった。
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本発明は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤、皮膚循環改善剤、血行若しくは血流促進剤、皮膚代謝改善剤、又は創傷治癒促進剤の製造のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の使用を提供する。
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の使用を提供する。
また本発明は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進、皮膚循環改善、血行若しくは血流促進、皮膚代謝改善、又は創傷治癒促進のための、上記式（Ｉ）で表されるリグナン類の使用を提供する。
さらに本発明は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進、皮膚循環改善、血行若しくは血流促進、皮膚代謝改善、又は創傷治癒促進に使用するための、上記式（Ｉ）で表されるリグナン類を提供する。
さらに本発明は、ヒト又は非ヒト哺乳動物に上記式（Ｉ）で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物の細胞におけるＣＧＲＰ応答性促進、皮膚循環改善、血行若しくは血流促進、皮膚代謝改善、又は創傷治癒促進のための方法を提供する。
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。概念である。
本明細書において、「改善」とは、疾患又は症状の好転、疾患又は症状の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
本明細書において、「細胞のＣＧＲＰ応答性促進」とは、ＣＧＲＰにより惹起される細胞の活動を促進することをいう。ＣＧＲＰが細胞のＣＧＲＰ受容体に結合すると、Ｇタンパク質を介してアデニレートシクラーゼの活性化を経て細胞内ｃＡＭＰの増加が生じる。ｃＡＭＰの増加により、例えば血管平滑筋細胞では、プロテインキナーゼＡ活性化を介してＫ＋チャネルが開口する。その結果、血管平滑筋は弛緩して血管の拡張が起こり、血流は増加する。あるいは血管内皮細胞においては、プロテインキナーゼＡ活性化を介してｅＮＯＳが活性化され、ＮＯの産生が促進される。さらに、産生されたＮＯは血管平滑筋細胞に作用し、ＮＯを介した細胞内ｃＧＭＰ活性化を経て、Ｋ＋チャネルが開口する。この結果、血管平滑筋は弛緩して血管の拡張が起こり、血流は増加する。本発明による細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤は、ＣＧＲＰにより惹起される細胞におけるこれらの一連のプロセスを促進し得る。例えば、本発明のＣＧＲＰ応答性促進剤の作用としては、ＣＧＲＰとその受容体との結合の促進、Ｇタンパク質活性の増強、アデニレートシクラーゼ活性の増強、細胞内ｃＡＭＰの増加、プロテインキナーゼＡ活性の増強、ＮＯ産生又はｃＧＭＰ活性の増強、及びＫ＋チャネル開口促進等が挙げられる。好ましくは、「細胞のＣＧＲＰ応答性」は、ＣＧＲＰにより引き起こされる細胞内ｃＡＭＰの増加の程度を指標として決定され得る。従って、本発明のＣＧＲＰ応答性促進剤は、好ましくは、ＣＧＲＰにより惹起される細胞内ｃＡＭＰの増加を促進する。
本発明においてＣＧＲＰ応答性を促進する「細胞」は、ＣＧＲＰ受容体を発現する細胞又はＣＧＲＰ受容体を有する細胞であれば特に限定されない。好ましくは、細胞としては、血管平滑筋細胞、血管内皮細胞、繊維芽細胞、骨芽細胞、エナメル芽細胞、象牙質芽細胞が挙げられ、より好ましくは血管平滑筋細胞及び血管内皮細胞が挙げられる。あるいは、当該「細胞」は、上記で挙げた細胞の細胞片又は細胞分画物であってもよく、上記で挙げた細胞を含む組織又は上記で挙げた細胞に由来する培養物であってもよい。
本発明は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤の提供に関する。
本発明者らは、細胞のＣＧＲＰ応答性を促進することができる素材について検討し、特定の構造のリグナン類にＣＧＲＰ応答性促進作用があることを見出した。
本発明によれば、細胞のＣＧＲＰ応答性を促進することができるＣＧＲＰ応答性促進剤が提供される。当該ＣＧＲＰ応答性促進剤は、加齢等による皮膚循環の変化の改善や、ＣＧＲＰに関連する各種疾患や症状の予防又は治療のために有用である。
本発明に係る細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤は、下記式（Ｉ）で示されるリグナン類を有効成分とする。
上記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す。上記Ｒ１～Ｒ４におけるアルコキシ基としては、炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のものが好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等を挙げることができ、好ましくは、炭素数１～３のアルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
上記式（Ｉ）で表されるリグナン類（本明細書において以下、式（Ｉ）リグナン類と称する）は、例えばアスナロ（主に葉部、小枝部）から抽出することができる。抽出は、アスナロ又はその乾燥末を水、有機溶媒（石油エーテル、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、四塩化炭素、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、ブタノール、アセトン、プロパノール、エタノール、メタノール、ピリジン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等）、それらの混合物（例えば、水性アルコール等）を用い、通常３～７０℃で抽出処理することにより行う。
アスナロ原体からの式（Ｉ）リグナン類の好ましい抽出例としては、アスナロの乾燥粉砕物１００ｇをエタノール１リットルに浸漬し、室温で時々攪拌しながら７日間抽出を行い、得られた抽出液をろ過し、ろ液を５℃で３日間静置した後、再度ろ過して上澄みを得る方法が挙げられる。次いで得られた抽出液から溶媒を留去して得られた残渣を、適宜メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒に溶解し、更に水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、アセトン、ベンゼン等を溶出溶媒として、アンバーライトＸＡＤ－２、ダイアイオンＨＰ－２０、ＴＳＫゲルＨＷ－４０等の親水性ポリマーやセファデックスＬＨ－２０等のセファデックス、逆相系シリカゲルやシリカゲル、セルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに付し、薄層クロマトグラフィーなどで目的成分を確認しながら分画することにより目的物を得ることができる。また、場合によりベンゼン、エーテル、ヘキサン、アセトン、メタノール、エタノール、水等の適当な溶媒を用いて再結晶することにより精製してもよい。
また式（Ｉ）リグナン類は、文献（特開平１０－１７５８６１号公報、Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｒｅｐｏｒｔ，１８３－２０５，１９９５等）記載の方法により合成することができ、その由来は特に限定されるものではない。あるいは、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２Ｄａｙｂｉｏｃｈｅｍ、ＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｊａｍｓｏｎ ＰｈａｒｍａＣｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ等から購入することができる。
後記実施例に示すように、式（Ｉ）リグナン類は、細胞のＣＧＲＰ応答性を有意に促進する作用を有する。従って、リグナン類は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤として有用である。また、リグナン類は、当該ＣＧＲＰ応答性促進作用を介して、皮膚循環の改善、歯髄形成の促進等の効果を発揮することができ、結果として、皮膚代謝改善、血行促進、血流促進、創傷治癒の促進、あるいは高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善のために有用である。
すなわち、式（Ｉ）リグナン類は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進のために使用することができる。あるいは、式（Ｉ）リグナン類は、皮膚循環の改善若しくは皮膚代謝改善のため、血行若しくは血流促進のため、又は創傷治癒の促進のために使用することができる。またあるいは、式（Ｉ）リグナン類は、高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善のために使用することができる。当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物における使用、又はそれらに由来する組織、器官、細胞等におけるインビトロでの使用であり得る。
また、本発明における式（Ｉ）リグナン類の使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。本明細書において、式（Ｉ）リグナン類の非治療的使用とは、例えば、健康の維持又は促進を目的とした皮膚循環改善、血行若しくは血流促進、又は皮膚代謝改善のために、あるいは美容又は審美的目的での皮膚代謝改善や創傷治癒促進のために、医療行為としてではなく、式（Ｉ）リグナン類を使用することであり得る。また例えば、式（Ｉ）リグナン類の非治療的使用とは、他者に、医療行為としてではなく、健康の維持又は促進あるいは美容又は審美的目的で皮膚循環改善、血行若しくは血流促進、皮膚代謝改善、創傷治癒促進等の効果を得るために式（Ｉ）リグナン類を使用させることを目的として、当該効果を謳って式（Ｉ）リグナン類を提供することであり得る。
従って、一態様として、本発明は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤を提供する。当該ＣＧＲＰ応答性促進剤は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進のために使用することができ、また当該ＣＧＲＰ応答性促進作用に基づいて、皮膚循環の改善又は皮膚代謝改善のため、血行又は血流促進のため、創傷治癒の促進のため、あるいは高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善のために使用することができる。一実施形態として、本発明のＣＧＲＰ応答性促進剤は、本質的に式（Ｉ）リグナン類から構成される。好ましくは、当該ＣＧＲＰ応答性促進剤は、皮膚循環の改善又は皮膚代謝改善のため、血行又は血流促進、又は創傷治癒のために使用される。
別の態様として、本発明は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する皮膚循環改善剤を提供する。また別の態様として、本発明は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する皮膚代謝改善剤を提供する。好ましくは、当該皮膚代謝改善剤は、加齢等による皮膚代謝低下の改善剤である。一実施形態として、これらの剤は、本質的に式（Ｉ）リグナン類から構成される。
また別の態様として、本発明は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する血行又は血流促進剤を提供する。また別の態様として、本発明は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する創傷治癒促進剤を提供する。さらに別の態様として、本発明は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善剤を提供する。一実施形態として、これらの剤は、本質的に式（Ｉ）リグナン類から構成される。
また別の態様として、本発明は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤の製造のための式（Ｉ）リグナン類の使用を提供する。なお別の態様として、本発明は、皮膚循環改善剤、血行促進剤、血流促進剤、創傷治癒促進剤、あるいは高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善剤の製造のための式（Ｉ）リグナン類の使用を提供する。好ましくは、当該皮膚代謝改善剤は加齢等による皮膚代謝低下の改善剤である。一実施形態において、上記の剤の皮膚循環改善作用、血行若しくは血流促進作用、創傷治癒促進作用、又は上記疾患の予防及び／又は改善作用は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進作用によってもたらされる。
式（Ｉ）リグナン類は、細胞のＣＧＲＰ応答性促進のための、皮膚循環の改善又は皮膚代謝改善のための、血行又は血流促進のための、創傷治癒の促進のための、あるいは高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善のための組成物、医薬、医薬部外品、化粧料、飲食品等の製造のために使用することができる。当該組成物、医薬、医薬部外品、化粧料、飲食品等もまた、本発明の範囲内である。
上記組成物、医薬、医薬部外品、化粧料、飲食品等は、ヒト又は非ヒト動物用として製造され、又は使用され得る。式（Ｉ）リグナン類は、当該組成物、医薬、医薬部外品、化粧料、飲食品等に配合され、細胞のＣＧＲＰ応答性促進のため、皮膚循環の改善又は皮膚代謝改善のため、血行又は血流促進のため、創傷治癒の促進のため、あるいは高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善のための有効成分であり得る。
上記医薬又は医薬部外品は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する。当該医薬又は医薬部外品は、任意の投与形態で投与され得る。投与は経口でも非経口でもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、ならびにエリキシル、シロップ及び懸濁液のような液体投薬形態が挙げられ、非経口投与のための剤型としては、注射、輸液、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス、貼布剤等が挙げられる。
上記医薬又は医薬部外品は、式（Ｉ）リグナン類を単独で含有していてもよく、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて含有していてもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、香料、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。また、当該医薬や医薬部外品は、式（Ｉ）リグナン類のＣＧＲＰ応答性促進作用が失われない限り、他の有効成分や薬理成分を含有していてもよい。
上記医薬又は医薬部外品は、式（Ｉ）リグナン類から、あるいは必要に応じて上記担体及び／又は他の有効成分や薬理成分を組みあわせて、常法により製造することができる。当該医薬又は医薬部外品における式（Ｉ）リグナン類の含有量は、０．００１～１００質量％とするのが好ましく、０．００２～１００質量％とするのがより好ましく、０．００５～１００質量％とするのがさらに好ましく、０．０１～１００質量％とするのがさらにより好ましく、０．０５～１００質量％とするのがなお好ましい。
上記飲食品は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する。当該飲食品は、ＣＧＲＰ応答性促進や、皮膚循環改善、血行又は血流促進、皮膚代謝改善、創傷治癒等をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した飲食品、機能性飲食品、保健食品、病者用飲食品、特定保健用飲食品とすることができる。これら飲食品は表示によって一般の飲食品と区別することが可能である。
上記食品の形態としては、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、スープ類、食用油、調味料等の各種食品の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ等）、ならびに家畜用飼料、ペットフード等が挙げられ、飲料の形態としては、例えば、果汁飲料、炭酸飲料、茶系飲料、ニアウオーター、スポーツ飲料、乳飲料、アルコール飲料、清涼飲料等が挙げられる。また、飲料は、容器に充填した容器詰飲料とすることができる。
上記種々の形態の飲食品を調製するには、式（Ｉ）リグナン類を単独で、又は他の飲食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることが可能である。上記飲食品等における式（Ｉ）リグナン類の含有量は、０．００００１～１００質量％とするのが好ましく０．００００２～７５質量％とするのがより好ましく、０．００００５～５０質量％とするのがさらに好ましく、０．０００１～３０質量％とするのがさらにより好ましく、０．０００２～１０質量％とするのがなお好ましい。
上記化粧料は、式（Ｉ）リグナン類を有効成分として含有する。当該化粧料は、式（Ｉ）リグナン類を単独で含有していてもよく、又は化粧料として許容される担体と組み合わせて含有していてもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、増粘剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、香料、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。また、当該化粧料は、式（Ｉ）リグナン類のＣＧＲＰ応答性促進作用が失われない限り、他の有効成分や化粧成分、例えば、保湿剤、美白剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、洗浄剤、角質溶解剤、メークアップ成分（例えば、化粧下地、ファンデーション、おしろい、パウダー、チーク、口紅、アイメーク、アイブロウ、マスカラ、その他）等を含有していてもよい。化粧料とする場合の形態としては、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用され得る任意の形態が挙げられる。
上記化粧料は、式（Ｉ）リグナン類から、あるいは必要に応じて上記担体及び／又は他の有効成分や化粧成分を組みあわせて、常法により製造することができる。当該化粧料における式（Ｉ）リグナン類の含有量は、０．００００１～１００質量％とするのが好ましく０．００００２～７５質量％とするのがより好ましく、０．００００５～５０質量％とするのがさらに好ましく、０．０００１～３０質量％とするのがさらにより好ましく、０．０００２～１０質量％とするのがなお好ましい。
あるいは、式（Ｉ）リグナン類は、ＣＧＲＰ応答性促進のため、皮膚循環の改善又は皮膚代謝改善のため、血行又は血流促進のため、創傷治癒の促進のため、あるいは高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患の予防及び／又は改善のため、それらを必要とするか又はそれらが望まれる動物を対象に有効量で投与され得る。一態様において、当該投与は、健康の維持若しくは促進又は美容若しくは審美的目的での皮膚循環の改善、皮膚代謝改善、血行若しくは血流促進、又は創傷治癒促進等を企図して、非治療的に行われる。
投与の対象としては、皮膚循環の改善若しくは皮膚代謝の改善が必要であるか又は望まれる動物、好ましくは加齢等による皮膚代謝の低下の改善が必要であるか又は望まれる動物が挙げられる。あるいは、投与の対象としては、血行促進又は創傷治癒の促進が必要であるか又は望まれる動物、歯髄形成促進が必要であるか又は望まれる動物、ならびに高血圧、心不全、虚血再環流による肝障害、腎不全、消化管潰瘍、敗血症、骨粗鬆症、不整脈、くも膜下出血、肺性高血圧、遅延型過敏症、歯周病、妊娠中毒症、早期分娩等の疾患に罹患している動物、その疑いのある動物、又はその危険性の高い動物が挙げられる。好ましくは、皮膚循環改善若しくは皮膚代謝改善、血行若しくは血流促進、又は創傷治癒を必要とするか又はそれらが望まれる動物が投与の対象として挙げられる。動物は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
好ましい投与量は、対象の種、体重、性別、年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得る。例えば、ヒトに経口投与する場合、投与量は、式（Ｉ）リグナン類として、成人１人当たり、１μｇ～６０００ｍｇ／日とすることが好ましく、１０μｇ～５０００ｍｇ／日がより好ましく、１００μｇ～４０００ｍｇ／日がさらに好ましく、５００μｇ～３０００ｍｇ／日がなお好ましい。あるいは、ヒトに経皮投与する場合、投与量は、式（Ｉ）リグナン類として、成人１人当たり、０．００１μｇ～６０００ｍｇ／日とすることが好ましく、０．００２μｇ～５０００ｍｇ／日がより好ましく、０．００５μｇ～４０００ｍｇ／日がさらに好ましく、０．０１μｇ～３０００ｍｇ／日がなお好ましい。
あるいは、投与対象は、動物由来の組織、器官、細胞、又はそれらの培養物若しくは分画物であり得る。当該組織、器官、細胞、又はそれらの分画物は、ＣＧＲＰ受容体を発現するか又はＣＧＲＰ受容体を有する、天然由来又は生物学的若しくは生物工学的に改変された組織、器官、細胞、又はそれらの分画物である。したがって本発明はまた、当該組織、器官、細胞、又はそれらの培養物若しくは分画物においてＣＧＲＰ応答性を促進する方法を提供する。本方法は、例えば、ＣＧＲＰ受容体を有し且つＣＧＲＰ応答性を促進させたい細胞を式（Ｉ）リグナン類の存在下で培養する工程を含む。細胞が細胞培養物の場合、添加される式（Ｉ）リグナン類の濃度は、０．００００１～１０００μＭであり、好ましくは０．００００２～５００μＭであり、より好ましくは０．００００５～２００μＭである。式（Ｉ）リグナン類を添加するタイミングは、ＣＧＲＰ刺激以前及び／又はＣＧＲＰ刺激時であればよい。
本発明はまた、例示的実施形態として以下の用途又は方法を包含する。但し、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
（１）上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類を有効成分とする細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤。
（２）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（１）記載の剤。
（３）好ましくは上記細胞が血管平滑筋細胞である、（１）又は（２）記載の剤。
（４）上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表される化合物を有効成分とする皮膚循環改善剤。
（５）上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表される化合物を有効成分とする血行又は血流促進剤。
（６）上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表される化合物を有効成分とする皮膚代謝改善剤。
（７）上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表される化合物を有効成分とする創傷治癒促進剤。
（８）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（４）～（７）のいずれか１に記載の剤。
（９）細胞のＣＧＲＰ応答性を促進する方法であって、ＣＧＲＰ受容体を有し且つＣＧＲＰ応答性を促進させたい細胞を、（１）～（３）のいずれか１に記載のＣＧＲＰ応答性促進剤の存在下で培養する工程を含む、方法。
（１０）好ましくは上記細胞が血管平滑筋細胞である、（９）記載の方法。
（１１）細胞のＣＧＲＰ応答性促進のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（１２）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（１１）記載の使用。
（１３）好ましくは上記細胞が血管平滑筋細胞である、（１１）又は（１２）記載の使用。
（１４）皮膚循環改善のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（１５）血行又は血流促進のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（１６）皮膚代謝改善のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（１７）創傷治癒促進のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（１８）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（１４）～（１７）のいずれか１に記載の使用。
（１９）好ましくは非治療的使用である、（１１）～（１８）のいずれか１に記載の使用。
（２０）好ましくは、上記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、成人１人当たり１μｇ～６０００ｍｇ／日の投与量でヒトへの経口投与に使用される、（１１）～（１９）のいずれか１に記載の使用。
（２１）細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤の製造のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（２２）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（２１）記載の使用。
（２３）好ましくは上記細胞が血管平滑筋細胞である、（２１）又は（２２）記載の使用。
（２４）皮膚循環改善剤の製造のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（２５）血行又は血流促進剤の製造のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（２６）皮膚代謝改善剤の製造のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（２７）創傷治癒促進剤の製造のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（２８）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（２４）～（２７）のいずれか１に記載の使用。
（２９）細胞のＣＧＲＰ応答性促進、皮膚循環改善、血行若しくは血流促進、皮膚代謝改善、又は創傷治癒促進のための機能性食品又は保健食品の製造のための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類の使用。
（３０）好ましくは、上記剤又は食品は、上記式（Ｉ）で表されるリグナン類として成人１人当たり１μｇ～６０００ｍｇ／日の投与量で、ヒトへ経口投与される、（２１）～（２９）のいずれか１に記載の使用。
（３１）ＣＧＲＰ応答性促進が必要であるか又は望まれるヒト又は非ヒト哺乳動物に、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物の細胞におけるＣＧＲＰ応答性促進方法。
（３２）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（３１）記載の方法。
（３３）好ましくは上記細胞が血管平滑筋細胞である、（３１）又は（３２）記載の方法。
（３４）皮膚循環改善が必要であるか又は望まれるヒト又は非ヒト哺乳動物に、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における皮膚循環改善方法。
（３５）血行又は血流促進が必要であるか又は望まれるヒト又は非ヒト哺乳動物に、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における血行又は血流促進方法。
（３６）皮膚代謝改善が必要であるか又は望まれるヒト又は非ヒト哺乳動物に、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における皮膚代謝改善方法。
（３７）創傷治癒が必要であるか又は望まれるヒト又は非ヒト哺乳動物に、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における創傷治癒促進方法。
（３８）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（３４）～（３７）のいずれか１に記載の方法。
（３９）好ましくは非治療的方法である、（３１）～（３８）のいずれか１に記載の方法。
（４０）好ましくは、上記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、成人１人当たり１μｇ～６０００ｍｇ／日の投与量でヒトへ経口投与される、（３１）～（３９）のいずれか１に記載の方法。
（４１）細胞のＣＧＲＰ応答性促進に使用するための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類。
（４２）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（４１）記載のリグナン類。
（４３）好ましくは上記細胞が血管平滑筋細胞である、（４１）又は（４２）記載のリグナン類。
（４４）皮膚循環改善に使用するための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類。
（４５）血行又は血流促進に使用するための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類。
（４６）皮膚代謝改善に使用するための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類。
（４７）創傷治癒促進に使用するための、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す〕で表されるリグナン類。
（４８）好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、（４４）～（４７）のいずれか１に記載のリグナン類。
（４９）好ましくは、成人１人当たり１μｇ～６０００ｍｇ／日の投与量でヒトへ経口投与される、（４１）～（４８）のいずれか１に記載のリグナン類。
（５０）上記（１）～（４９）において、好ましくは、上記式（Ｉ）で表されるリグナン類は下記化合物のいずれか一方又は両方である。
以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
リグナン類による細胞のＣＧＲＰ応答性促進効果を調べた。
１．方法
（１）細胞培養
正常ヒト冠状動脈平滑筋細胞（ＨＣＡＳＭＣ；クラボウ社、細胞ｌｏｔ＃０１２７２）を増殖用培地（基礎培地ＨｕＭｅｄｉａ－ＳＢ２ ５００ｍｌにＦＢＳ ２５ｍｌ、ｈＥＧＦ ０．５ｍｌ、ｈＦＧＦ－Ｂ ０．５ｍｌ、インスリン０．５ｍｌ、抗菌剤０．５ｍｌを添加したもの；クラボウ社）で培養した。継代には０．０２５％トリプシン／０．０１％ＥＤＴＡを用いた。
リグナン類による細胞のＣＧＲＰ応答性促進効果を調べた。
１．方法
（１）細胞培養
正常ヒト冠状動脈平滑筋細胞（ＨＣＡＳＭＣ；クラボウ社、細胞ｌｏｔ＃０１２７２）を増殖用培地（基礎培地ＨｕＭｅｄｉａ－ＳＢ２ ５００ｍｌにＦＢＳ ２５ｍｌ、ｈＥＧＦ ０．５ｍｌ、ｈＦＧＦ－Ｂ ０．５ｍｌ、インスリン０．５ｍｌ、抗菌剤０．５ｍｌを添加したもの；クラボウ社）で培養した。継代には０．０２５％トリプシン／０．０１％ＥＤＴＡを用いた。
（２）細胞の調製
正常ヒト冠状動脈平滑筋細胞（ＨＣＡＳＭＣ）を４０００個／ｃｍ２の密度で増殖用培地を用いて４８ウェルプレートに播種し、翌日分化用培地（基礎培地ＨｕＭｅｄｉａ－ＳＢ２ ５００ｍｌにＦＢＳ ５ｍｌ、ヘパリン０．５ｍｌ、抗菌剤０．５ｍｌを添加したもの；クラボウ社）に交換した。培地を１日おきに交換して７日間培養し、ＣＧＲＰ応答性の測定に供した。
正常ヒト冠状動脈平滑筋細胞（ＨＣＡＳＭＣ）を４０００個／ｃｍ２の密度で増殖用培地を用いて４８ウェルプレートに播種し、翌日分化用培地（基礎培地ＨｕＭｅｄｉａ－ＳＢ２ ５００ｍｌにＦＢＳ ５ｍｌ、ヘパリン０．５ｍｌ、抗菌剤０．５ｍｌを添加したもの；クラボウ社）に交換した。培地を１日おきに交換して７日間培養し、ＣＧＲＰ応答性の測定に供した。
（３）ＣＧＲＰ応答性の測定
細胞を、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＩ）であるＩＢＭＸ（３－Ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１－ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ、５００μＭ；シグマ社）、Ｒｏ－２０－１７２４（１００μＭ；和光純薬工業株式会社）、及び所定の濃度の下記に示すリグナン類化合物を含む基礎培地（Ｈｕｍｅｄｉａ－ＳＢ２；クラボウ社）で２回洗浄し、さらに同培地を２００μｌ添加して３７℃にて６０分間培養し、細胞内に阻害剤を浸透させた。培地を除去して、同じ濃度の下記に示すリグナン類化合物、０．５ｎＭ ＣＧＲＰ、ＰＤＩを含む基礎培地を添加し、１５分間３７℃にて培養した。反応の停止は、ｃＡＭＰ測定ＥＩＡキット（ｃＡＭＰ ＥＩＡ（ｎｏｎ－ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）；ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）に付属の細胞溶解液を添加することにより行い、取扱説明書に記載の方法に従って細胞内ｃＡＭＰ濃度（［ｃＡＭＰ］ｉ）を測定した。化合物のＣＧＲＰ応答性促進能は、０．５ｎＭ ＣＧＲＰのみで刺激したときの［ｃＡＭＰ］ｉを基準（コントロール）とし、これに対する百分率をＩｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘとして表した。
（４）試験化合物
試験には、以下のリグナン類化合物ＴＤ－１及びＴＤ－２を用いた。これらの化合物は、特開平１０－１７５８６１号公報に記載の方法に基づいて、以下の手順で調製した。アスナロ乾燥粉砕物（１８０ｇ）をエタノール１Ｌに浸漬し、室温において時々攪拌しながら７日間抽出を行い、得られた抽出液を濾過し、濾液を５℃において３日間静置した後、再度濾過し、上澄みを得た。次に溶媒を留去して得られた残渣（２．４ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨ）、高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ－ＯＤＳ Ｓ－１０、ＹＭＣ社製）に供することによって調製した（収量：ＴＤ－１ ２１ｍｇ、ＴＤ－２ ２５ｍｇ）。
細胞を、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＩ）であるＩＢＭＸ（３－Ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１－ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ、５００μＭ；シグマ社）、Ｒｏ－２０－１７２４（１００μＭ；和光純薬工業株式会社）、及び所定の濃度の下記に示すリグナン類化合物を含む基礎培地（Ｈｕｍｅｄｉａ－ＳＢ２；クラボウ社）で２回洗浄し、さらに同培地を２００μｌ添加して３７℃にて６０分間培養し、細胞内に阻害剤を浸透させた。培地を除去して、同じ濃度の下記に示すリグナン類化合物、０．５ｎＭ ＣＧＲＰ、ＰＤＩを含む基礎培地を添加し、１５分間３７℃にて培養した。反応の停止は、ｃＡＭＰ測定ＥＩＡキット（ｃＡＭＰ ＥＩＡ（ｎｏｎ－ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）；ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）に付属の細胞溶解液を添加することにより行い、取扱説明書に記載の方法に従って細胞内ｃＡＭＰ濃度（［ｃＡＭＰ］ｉ）を測定した。化合物のＣＧＲＰ応答性促進能は、０．５ｎＭ ＣＧＲＰのみで刺激したときの［ｃＡＭＰ］ｉを基準（コントロール）とし、これに対する百分率をＩｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘとして表した。
（４）試験化合物
試験には、以下のリグナン類化合物ＴＤ－１及びＴＤ－２を用いた。これらの化合物は、特開平１０－１７５８６１号公報に記載の方法に基づいて、以下の手順で調製した。アスナロ乾燥粉砕物（１８０ｇ）をエタノール１Ｌに浸漬し、室温において時々攪拌しながら７日間抽出を行い、得られた抽出液を濾過し、濾液を５℃において３日間静置した後、再度濾過し、上澄みを得た。次に溶媒を留去して得られた残渣（２．４ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨ）、高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ－ＯＤＳ Ｓ－１０、ＹＭＣ社製）に供することによって調製した（収量：ＴＤ－１ ２１ｍｇ、ＴＤ－２ ２５ｍｇ）。
２．結果
ＣＧＲＰ応答性の測定結果を図１Ａ及びＢに示す。Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘ １００％は、１１８９．３ｆｍｏｌ／ｗｅｌｌの［ｃＡＭＰ］ｉに相当する。化合物ＴＤ－１及びＴＤ－２は、濃度依存的に細胞のＣＧＲＰ応答性を有意に促進した（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、Ｎ＝３）。
ＣＧＲＰ応答性の測定結果を図１Ａ及びＢに示す。Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘ １００％は、１１８９．３ｆｍｏｌ／ｗｅｌｌの［ｃＡＭＰ］ｉに相当する。化合物ＴＤ－１及びＴＤ－２は、濃度依存的に細胞のＣＧＲＰ応答性を有意に促進した（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、Ｎ＝３）。
実施例２
化合物の添加条件を様々に変更して細胞のＣＧＲＰ応答性を調べた。
１．方法
実施例１と同様の条件でＨＣＡＳＭＣ（クラボウ社、細胞ｌｏｔ＃０１２７２）を調製した。その後、表１に記載の条件で培養物にホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＩ）、試験化合物（ＴＤ－１又はＴＤ－２、１００ｎＭ）、及び／又はＣＧＲＰ（０．５ｎＭ）を添加して培養し、その後、実施例１と同様の方法で細胞のＣＧＲＰ応答性を測定した。
化合物の添加条件を様々に変更して細胞のＣＧＲＰ応答性を調べた。
１．方法
実施例１と同様の条件でＨＣＡＳＭＣ（クラボウ社、細胞ｌｏｔ＃０１２７２）を調製した。その後、表１に記載の条件で培養物にホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＩ）、試験化合物（ＴＤ－１又はＴＤ－２、１００ｎＭ）、及び／又はＣＧＲＰ（０．５ｎＭ）を添加して培養し、その後、実施例１と同様の方法で細胞のＣＧＲＰ応答性を測定した。
２．結果
ＣＧＲＰ応答性の測定結果を図２に示す。Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘ １００％は、１１８９．３ｆｍｏｌ／ｗｅｌｌの［ｃＡＭＰ］ｉに相当する。ＣＧＲＰ刺激時に試験化合物を添加することにより、Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘは増加した（条件２～３）。一方、ＣＧＲＰ非存在下ではＩｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘは有意に低かった（条件４）ことから、試験化合物による作用は、ＣＧＲＰを代替するもの（例えば、ＣＧＲＰ受容体アゴニスト）ではなく、ＣＧＲＰとその受容体との結合により惹起される一連の応答を促進するものであることが示された。
ＣＧＲＰ応答性の測定結果を図２に示す。Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘ １００％は、１１８９．３ｆｍｏｌ／ｗｅｌｌの［ｃＡＭＰ］ｉに相当する。ＣＧＲＰ刺激時に試験化合物を添加することにより、Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘは増加した（条件２～３）。一方、ＣＧＲＰ非存在下ではＩｍｐｒｏｖｅ Ｉｎｄｅｘは有意に低かった（条件４）ことから、試験化合物による作用は、ＣＧＲＰを代替するもの（例えば、ＣＧＲＰ受容体アゴニスト）ではなく、ＣＧＲＰとその受容体との結合により惹起される一連の応答を促進するものであることが示された。
Claims (41)
- 細胞のＣＧＲＰ応答性促進剤の製造のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の使用。 - Ｒ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項１記載の使用。
- 前記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項１記載の使用。 - 前記細胞が血管平滑筋細胞である、請求項１～３のいずれか１項記載の使用。
- 皮膚循環改善剤の製造のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の使用。 - 血行又は血流促進剤の製造のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の使用。 - 皮膚代謝改善剤の製造のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の使用。 - 創傷治癒促進剤の製造のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の使用。 - Ｒ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項５～８のいずれか１項記載の使用。
- 前記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項５～８のいずれか１項記載の使用。 - 細胞のＣＧＲＰ応答性促進のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の非治療的使用。 - Ｒ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項１１記載の使用。
- 前記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項１１記載の使用。 - 前記細胞が血管平滑筋細胞である、請求項１１～１３のいずれか１項記載の使用。
- 皮膚循環改善のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の非治療的使用。 - 血行又は血流促進のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の非治療的使用。 - 皮膚代謝改善のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の非治療的使用。 - 創傷治癒促進のための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類の非治療的使用。 - Ｒ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項１５～１８のいずれか１項記載の使用。
- 前記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項１５～１８のいずれか１項記載の使用。 - 細胞のＣＧＲＰ応答性促進に使用するための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類。 - Ｒ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項２１記載のリグナン類。
- 下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項２１記載のリグナン類。 - 前記細胞が血管平滑筋細胞である、請求項２１～２３のいずれか１項記載のリグナン類。
- 皮膚循環改善に使用するための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類。 - 血行又は血流促進に使用するための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類。 - 皮膚代謝改善に使用するための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類。 - 創傷治癒促進に使用するための、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類。 - Ｒ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項２５～２８のいずれか１項記載のリグナン類。
- 下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項２５～２８のいずれか１項記載のリグナン類。 - ヒト又は非ヒト哺乳動物に、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物の細胞におけるＣＧＲＰ応答性促進方法。 - 好ましくはＲ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項３１記載の方法。
- 前記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項３１記載の方法。 - 好ましくは上記細胞が血管平滑筋細胞である、請求項３１～３３のいずれか１項記載の方法。
- ヒト又は非ヒト哺乳動物に、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における皮膚循環改善方法。 - ヒト又は非ヒト哺乳動物に、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における血行又は血流促進方法。 - ヒト又は非ヒト哺乳動物に、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における皮膚代謝改善方法。 - ヒト又は非ヒト哺乳動物に、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルコキシ基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、アルコキシ基を示す）
で表されるリグナン類を投与することを含む、当該ヒト又は非ヒト哺乳動物における創傷治癒促進方法。 - Ｒ１が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、且つＲ２、Ｒ３及びＲ４がメトキシ基である、請求項３５～３８のいずれか１項記載の方法。
- 前記式（Ｉ）で表されるリグナン類が、下記化合物
のいずれか一方又は両方である、請求項３５～３８のいずれか１項記載の方法。 - 非治療的方法である、請求項３１～４０のいずれか１項記載の方法。
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