WO2013157528A1 - ２環性化合物 - Google Patents

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佳倫 佐藤
岡田　直樹
絵美子 飯森
真将 陰山
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トーアエイヨー株式会社
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    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic compound having a heme-independent activation action on soluble guanylate cyclase and a pharmaceutical containing the same.
  • Soluble guanylate cyclase is an enzyme that produces cyclic guanosine monophosphate (cGMP) from guanosine triphosphate (GTP), and is composed of a dimer of an ⁇ subunit and a ⁇ subunit.
  • the ⁇ subunit is bound to heme, and the iron coordinated with heme usually interacts with the histidine residue at the 105th amino acid to form an inactivated structure.
  • Nitric oxide (NO) is known to be the main sGC activator in the body, interacts with heme iron present in the ⁇ subunit of sGC, and interacts with heme iron and the histidine residue of the ⁇ subunit.
  • CGMP produced by activated sGC then activates protein kinases and ion channels, and plays various roles such as relaxation of vascular smooth muscle, inhibition of platelet activation, inhibition of cell proliferation, and olfactory neurotransmission. Plays.
  • Non-patent Documents 1 and 2 Heart failure, endothelial dysfunction, atherosclerosis, peripheral vascular disease, angina pectoris, thrombosis, myocardial infarction, erectile dysfunction, renal dysfunction and the like.
  • nitrate agents such as nitroglycerin are widely used to activate sGC. These donate exogenous NO to cause the activation of sGC and develop a pharmacological action.
  • nitric acid is known to have a resistance phenomenon in addition to side effects, which is a serious drawback of this drug. It has been suggested that the resistance phenomenon of nitrates is due to a mechanism different from sGC, such as a decrease in the activity of mitochondrial aldehyde dehydrogenase involved in the release of NO (Non-patent Document 3). The resulting compound can avoid the resistance phenomenon.
  • Non-Patent Document 4 As sGC activators other than NO, direct sGC activators dependent on heme represented by Riociguat (Patent Document 1) are known. Although these compounds activate sGC without depending on NO, it has been shown that sGC activation ability cannot be sufficiently exhibited under the oxidation conditions of heme iron (Non-patent Document 5).
  • compounds with direct sGC activation that do not depend on the oxidation state of heme are hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, endothelial dysfunction, atherosclerosis, peripheral vascular disease, It is considered effective for the treatment or prevention of various diseases such as heart disease, thrombosis, myocardial infarction, erectile dysfunction, and renal dysfunction.
  • Patent Document 2 discloses Cinaciguat and derivatives thereof
  • Patent Document 3 discloses pyrazoles and triazole derivatives
  • Patent Document 4 discloses 2,6.
  • -Disubstituted pyridine derivatives are disclosed in Patent Document 5 as heterocyclic derivatives.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that has a heme-independent activation action on soluble guanylate cyclase and is useful as a pharmaceutical product.
  • the present inventors have synthesized various compounds and screened using soluble guanylate cyclase activating action as an index.
  • a compound having a structure in which a bicyclic compound is bonded to a nitrogen atom is highly heme-independent, It has been found that it has an excellent activating action for soluble guanylate cyclase and is useful as a preventive or therapeutic agent for various diseases involving soluble guanylate cyclase, and has completed the present invention.
  • the present invention has the general formula (1)
  • A represents a C 1 -C 3 linear alkylene group, wherein one methylene group may be substituted with O or S;
  • n represents an integer of 3 to 5;
  • X 1 and X 2 each independently represent CH or N;
  • W 1 and W 2 each independently represent a carboxyl group or a tetrazolyl group;
  • V represents a C 1 -C 8 linear or branched alkylene group, wherein one methylene group may be substituted with O or S;
  • R is the following formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 3 -C 6 cycloalkoxy group, halo C 1 -C 4 alkyl group, halo C 1 -C 4 alkoxy group, vinyl group which may have a substituent, substituent An ethynyl group which may have a substituent on the aromatic ring, an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring, a benzyl group which may have a substituent on the benzene ring, benzene A phenethyl group that may have a substituent on the ring, a benzyloxy group that may have a substituent on the benzene ring, a benzylsulfonyl group
  • this invention provides the pharmaceutical containing the compound represented by the said General formula (1), its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Is.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (1) for preventing or treating diseases involving soluble guanylate cyclase such as heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, ischemic heart disease, Provided are pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • the present invention is represented by the above general formula (1) for producing a prophylactic or therapeutic drug for diseases involving soluble guanylate cyclase, such as heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, and ischemic heart disease.
  • the use of the compounds, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof is provided.
  • the present invention also provides an administration of an effective amount of the compound represented by the above general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, heart failure, hypertension, lung
  • the present invention provides a method for preventing or treating diseases involving soluble guanylate cyclase such as hypertension and ischemic heart disease.
  • the compound of the present invention is highly heme-independent, has an excellent activating effect on soluble guanylate cyclase, and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various diseases involving soluble guanylate cyclase.
  • diseases that can be prevented or treated by activating the soluble guanylate cyclase include heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, and ischemic heart disease.
  • the “linear alkylene group” refers to a linear alkylene group having a predetermined number of carbon atoms. Specific examples include a methylene group, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 — and the like. .
  • the “branched alkylene group” refers to a branched alkylene group having a predetermined number of carbon atoms.
  • one methylene group may be substituted with O or S” of “linear or branched alkylene group” means any methylene of the linear or branched alkylene group. Indicates that the group is substituted with O or S.
  • the “linear alkylene group” is a methylene group having 1 carbon atom, —O— and —S— are also included.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group refers to a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of C 1 -C 6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n -Hexyl group and the like.
  • C 1 -C 6 alkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom of the above “C 1 -C 6 alkyl group” is substituted with an oxygen atom.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, and n-propoxy group.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C 3 -C 6 cycloalkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom of the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is substituted with an oxygen atom.
  • Specific examples include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • halo C 1 -C 4 alkyl group the C 1 -C 4 alkyl group is a linear or branched alkyl group having a carbon number of 3 or 4 having 1 to 4 carbon atoms A group in which one or more hydrogen atoms are substituted with halogen atoms.
  • halo C 1 -C 4 alkyl groups include chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bromomethyl, dibromomethyl, tribromomethyl, 2 -Chloroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1 , 2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2,2,2-tribromoethyl group, 3,3,3-trichloropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl Group, 3,3,3-tribromopropyl group, 4,4,4-trichlorobutyl group, 4,4,4-trifluorobutyl group
  • halo C 1 -C 4 alkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom of the “halo C 1 -C 4 alkyl group” is substituted with an oxygen atom.
  • halo C 1 -C 4 alkoxy groups include chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-chloroethoxy, 2,2-dichloroethoxy 2,2,2-trichloroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, penta Examples include fluoroethoxy group, 3,3,3-trichloropropoxy group, 3,3,3-trifluoropropoxy group, 4,4,4-trichlorobutoxy group, 4,4,4-trifluorobutoxy group.
  • the “aryl group” refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and more specifically include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • the “aryloxy group” refers to a group in which one hydrogen atom of the “aryl group” is substituted with an oxygen atom.
  • the aryloxy group include a phenoxy group and a naphthoxy group, and more specifically include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group, and a 2-naphthoxy group.
  • substituent means one or more, preferably 1 to 2, more preferably 1 or more of the same or different substituents at an unsubstituted or substitutable position. It shows having.
  • substituents include a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkoxy group, and a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • group, aryl group and the like. The definition of each substituent is as defined above, and may further have a substituent.
  • the halogen atom represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a chlorine atom.
  • the substituent is C 1 -C 6. Examples thereof include an alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 3 -C 6 cycloalkoxy group. Among them, a C 3 -C 6 cycloalkyl group is preferable, and a cyclohexyl group is particularly preferable.
  • the C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent is preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-cyclopropylethyl group, or a 2-cyclohexylethyl group. And more preferably an isopropyl group, a tert-butyl group or a 2-cyclohexylethyl group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group or a tert-butoxy group. More preferred are tert-butoxy groups.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably a cyclopropyl group or a cyclohexyl group, more preferably a cyclopropyl group.
  • Examples of the C 3 -C 6 cycloalkoxy group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include a cyclopropyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group, and a cyclohexyloxy group is more preferable.
  • the halo C 1 -C 4 alkyl group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, more preferably Is a C 1 -C 4 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • halo C 1 -C 4 alkoxy group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably a C 1 -C 4 alkoxy group substituted with one or more fluorine atoms, more preferably Is a C 1 -C 4 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • trifluoromethoxy group 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, and the like, more preferably trifluoromethoxy group. is there.
  • the substituent is A C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or an aryl group is preferred, and the aryl group is preferably a phenyl group, and the aryl group is further a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halo C 1 It may have a substituent such as —C 4 alkyl group.
  • the vinyl group is preferably unsubstituted or has 1 to 2 substituents, and particularly preferably has 1 substituent.
  • the ethynyl group is preferably unsubstituted or has one substituent.
  • a vinyl group, a cyclohexyl vinyl group, a styryl group, an ethynyl group, a 3-methyl-1-butyn-1-yl group examples thereof include a cyclopropylethynyl group, a cyclohexylethynyl group, a phenylethynyl group, and the like, and a cyclohexylvinyl group, a styryl group, and a cyclohexylethynyl group are preferable.
  • the aromatic ring of the aryl group optionally having a substituent on the aromatic ring represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 or the aryloxy group optionally having a substituent on the aromatic ring Is a benzene ring.
  • the aromatic ring has a substituent
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the aryl group or aryloxy group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has 1 to 2 substituents, and preferably has 1 substituent in the para position.
  • Benzyl group which may have a substituent on the benzene ring represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 Phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring, Substituent on the benzene ring A benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring, a benzylamino group which may have a substituent on the benzene ring, or a substituent on the benzene ring
  • a good phenyloxymethyl group, a phenylsulfanylmethyl group that may have a substituent on the benzene ring, or a phenylaminomethyl group that may have a substituent on the benzene ring (hereinafter referred to as benzyl group to phenylaminomethyl group) Benzyl group etc.) are preferably unsubstituted or have 1 to 2 substituents on the
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a halo C 1 -C 4 alkyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
  • a phenethyl group, a benzyloxy group, and a benzylsulfanyl group are preferable, and a phenethyl group is particularly preferable.
  • C 1 -C 3 linear alkylene group represented by A include a methylene group, —O—, —S—, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 O—, —CH 2 S—, —OCH 2 —, —SCH 2 —, — (CH 2 ) 3 —, —OCH 2 CH 2 —, —SCH 2 CH 2 —, —CH 2 OCH 2 —, —CH 2 SCH 2 —, —CH 2 CH 2 O—, —CH 2 CH 2 S—.
  • a methylene group —O—, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 OCH 2 —, —CH 2 SCH 2 —, — CH 2 CH 2 O— is preferable, and —CH 2 CH 2 — and —CH 2 O— are particularly preferable.
  • n is most preferably 4.
  • X 2 is most preferably CH.
  • W 1 and W 2 are preferably carboxyl groups.
  • C 1 -C 8 linear or branched alkylene group represented by V include a methylene group, —O—, —S—, —CH 2 CH 2 —, —CH (CH 3 ) O—. , —CH 2 CH (CH 3 ) —, —CH 2 CH (CH 3 ) O—, —CH 2 CH (CH 3 ) S—, —CH 2 O—, —CH 2 S—, —OCH 2 —, -SCH 2 -is mentioned.
  • -CH 2 CH 2 -, - CH (CH 3) O -, - CH 2 O- are preferable, -CH 2 O-is particularly preferred.
  • m is an integer of 1 or 2
  • Y 1 and Y 2 are each independently a methylene group, O or S, but not simultaneously S
  • a group represented by the following formula may be mentioned.
  • the group represented by R includes the following formula
  • R 1 may have a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halo C 1 -C 4 alkyl group, or a substituent which may have a substituent.
  • R 1 has a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, an optionally substituted vinyl group, an optionally substituted ethynyl group, and a benzene ring having a substituent.
  • the substitution position of R 1 is preferably a meta position or a para position.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group.
  • the substituent on the vinyl group or ethynyl group include C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, phenyl group, halogenophenyl group, C 1 -C 6 alkylphenyl group, halo C 1 -C A 4- alkylphenyl group is preferred.
  • aryl group a phenyl group is preferable, and as the aryloxy group, a phenoxy group is preferable.
  • substituent on the aryl or aryloxy a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group is preferable.
  • a halo C 1 -C 4 alkyl group is preferred.
  • the substituent on the benzene ring is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 2 includes a vinyl group which may have a substituent, an ethynyl group which may have a substituent, a benzyl group which may have a substituent on the benzene ring, and a substituent on the benzene ring.
  • Good More preferred is a benzylsulfanyl group.
  • Most preferred is a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring.
  • examples of the substituent on the vinyl group or ethynyl group include C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, phenyl group, halogenophenyl group, C 1 -C 6 alkylphenyl group, A halo C 1 -C 4 alkylphenyl group is preferred.
  • the substituent on the benzene ring is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • the substitution position of R 3 is most preferably the para position.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group.
  • R 4 may be a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halo C 1 -C 4 alkyl group, or an aromatic ring having a substituent.
  • a good aryl group or an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring is preferred. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • the substitution position of R 4 is preferably the 6-position.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group.
  • aryl group a phenyl group is preferable, and as the aryloxy group, a phenoxy group is preferable.
  • substituent on the aryl or aryloxy a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group is preferable.
  • a halo C 1 -C 4 alkyl group is preferred.
  • R 5 is a hydrogen atom, a benzyl group that may have a substituent on the benzene ring, a phenethyl group that may have a substituent on the benzene ring, a benzyloxy group that may have a substituent on the benzene ring, Benzylsulfanyl group which may have a substituent on the benzene ring, benzylamino group which may have a substituent on the benzene ring, phenyloxymethyl group which may have a substituent on the benzene ring, substitution on the benzene ring
  • a phenylsulfanylmethyl group which may have a group or a phenylaminomethyl group which may have a substituent on the benzene ring is preferable, and a hydrogen atom and a phenethyl group are more preferable.
  • the substitution position of R 5 is preferably the 6-position.
  • the substituent on the benzene ring is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • A is a methylene group, —O—, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 OCH 2 —, —CH 2 SCH 2 — or —CH 2 CH 2 O—;
  • n is an integer from 3 to 5;
  • W 1 and W 2 are carboxyl groups;
  • V is —CH 2 CH 2 —, —CH (CH 3 ) O— or —CH 2 O—;
  • R is
  • R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 and m are the same as described above.
  • A is a methylene group, —O—, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 OCH 2 —, —CH 2 SCH 2 — or —CH 2 CH 2 O—;
  • n is an integer of 4;
  • W 1 and W 2 are carboxyl groups;
  • V is —CH 2 CH 2 —, —CH (CH 3 ) O— or —CH 2 O—;
  • R is
  • R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 and m are the same as described above.
  • R 1 may have a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halo C 1 -C 4 alkyl group which may have a substituent.
  • it has a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, an optionally substituted vinyl group, an optionally substituted ethynyl group, and a benzene ring having a substituent.
  • the substituents on the alkyl group, vinyl group, ethynyl group, aryl group, aryloxy group and benzene ring are preferably the same as described above.
  • R 2 includes a vinyl group which may have a substituent, an ethynyl group which may have a substituent, a benzyl group which may have a substituent on the benzene ring, and a substituent on the benzene ring.
  • a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring.
  • the substituents on the vinyl group, ethynyl group and benzene ring are preferably the same as described above.
  • R is
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) according to the present invention include the following compounds.
  • 1- ⁇ N- (4-carboxybutyl) -N- [2- [2- [4- (2-phenylethyl) benzyloxy] phenyl] ethyl] amino ⁇ indane-5-carboxylic acid (Example 1) 5- ⁇ N- (4-carboxybutyl) -N- [2- [2- [4- (2-phenylethyl) benzyloxy] phenyl] ethyl] amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene- 2-carboxylic acid (Example 2) 5- ⁇ N- (4-carboxybutyl) -N- [2- [2- [4- (2-phenylethyl) benzyloxy] phenyl] ethyl] amino ⁇ -6,7,8,9-tetrahydro-5H -Benzocycloheptene-2-carbox
  • the compound of the general formula (1) may give rise to isomers such as geometric isomers, optical isomers, stereoisomers, tautomers, etc. of the general formula (1) of the present invention.
  • the compound includes any one of the isomers or a mixture thereof.
  • the compound (1) of the general formula of the present invention includes compounds labeled with isotopes (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) and the like.
  • the present invention also includes a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the general formula (1).
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, formate, acetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, propion Acid salt, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonic acid Salt, p-toluenesulfonate (4-methylbenzenesulfonate), acid addition salt with organic acid such as aspartate or glutamate; sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, ammonium salt, aluminum Examples thereof include base addition salts with inorganic bases such as salts, and organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine
  • the present invention may include hydrates, various solvates and crystal polymorphs of the compound (1) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, but is not limited to any of them. These may be a single crystal form or a mixture of crystal forms, both of which are included.
  • the compound (1) of the present invention may be converted into a prodrug by a pharmacologically acceptable group.
  • pharmacologically acceptable group for forming a prodrug include, for example, Prog. Med. 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198.
  • the compound of the general formula (1) of the present invention is based on the basic skeleton or the kind of the substituent. Utilizing the characteristics, it can be produced by applying various synthetic methods known per se relating to substituent introduction and functional group conversion.
  • the compound of the general formula (1) can be produced, for example, according to the following formula.
  • U 1 and U 2 correspond to W 1 and W 2 , respectively, and W 1 and / Alternatively, when W 2 is a tetrazolyl group, U 1 and / or U 2 is a cyano group, and when W 1 and / or W 2 is a carboxyl group, U 1 and / or U 2 represents CO 2 R 6 .
  • Q 1 and Q 2 correspond to W 1 and W 2 respectively, and when W 1 and / or W 2 is a tetrazolyl group, Q 1 and / or Q 2 is also a tetrazolyl group, and W 1 and / or W 2 is When it is a carboxyl group, Q 1 and / or Q 2 represents CO 2 R 6 , where R 6 represents a C 1 -C 6 alkyl group, and E represents a leaving group or a hydroxyl group.
  • the “leaving group” refers to a group that can be replaced in the presence of a base or a group having an activated oxygen atom.
  • halogen atom trihalogenomethyloxy group such as trichloromethyloxy group
  • lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group and ethanesulfonyloxy group
  • trifluoromethanesulfonyloxy group pentafluoroethanesulfonyloxy group and the like
  • halogeno lower alkanesulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, and p-nitrobenzenesulfonyloxy group.
  • Step 1 Nosyl protection.
  • Compound (3) can be produced by reacting compound (2) with a nitrobenzenesulfonyl group-introducing agent in the presence or absence of a base, in the absence of a solvent, or in an inert solvent.
  • the nitrobenzenesulfonyl group introducing agent used is, for example, 2-nitrobenzenesulfonyl chloride or 4-nitrobenzenesulfonyl chloride.
  • the amount of the nitrobenzenesulfonyl group-introducing agent to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (2).
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate, an alkali metal hydroxide or a tertiary organic amine such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, and butyronitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, diethyl ether, and tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF). ) And the like, water, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • a compound (2) is marketed or can be manufactured by a well-known method.
  • Step 2 Mitsunobu reaction.
  • Compound (5) can be produced by reacting compound (3) and compound (4) in the presence of a dehydration condensing agent, in the absence of a solvent, or in an inert solvent.
  • the amount of compound (4) to be used is generally 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (3).
  • the dehydrating condensing agent used include azodicarboxylic acid compounds such as diethyl azodicarboxylate and 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) and phosphines such as triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine. The combination of is mentioned.
  • the amount of the dehydrating condensing agent to be used is generally 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (3).
  • the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ethers such as diethyl ether and THF, N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF). And amides such as dimethylacetamide.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (4) is commercially available or can be produced by a known method.
  • Step 3 Nosyl deprotection reaction.
  • Compound (6) can be produced by reacting compound (5) in the presence of a base and a deprotecting reagent, in the absence of a solvent, or in an inert solvent.
  • the deprotecting reagent used is, for example, primary or secondary organic amines such as n-propylamine and pyrrolidine; thiols such as 1-dodecanethiol, thiophenol and thioglycolic acid.
  • the amount of the deprotecting reagent to be used is generally 1-5 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to compound (5).
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, and tertiary organic amines.
  • Examples of the solvent used include nitriles such as acetonitrile, propionitrile and butyronitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, amides such as DMF and dimethylacetamide, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Step 4 Alkylation.
  • Compound (8) can be produced by reacting compound (6) and compound (7) with a base, if necessary, in the presence of an additive, in the absence of a solvent, or in an inert solvent.
  • the amount of compound (7) to be used is generally 1-5 equivalents, preferably 1-3 equivalents, relative to compound (6).
  • the base used include organic amines such as alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • phase transfer catalysts such as alkali metal iodides, tetrabutylammonium salts, and crown ethers.
  • Solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, and butyronitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ketones, diethyl ether, THF, and the like.
  • Ethers alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, amides such as DMF and dimethylacetamide, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 to 72 hours, preferably 8 to 48 hours.
  • Step 5 Tetrazole cyclization.
  • Compound (9) is a known method for converting a cyano group to a tetrazolyl group when at least one of U 1 and U 2 is a cyano group in compound (8), for example, in the presence of an azide in an inert solvent. It can manufacture by the method made to react with.
  • the azides used are, for example, metal azide salts, trialkyltin azides, ammonium azides, trimethylsilyl azides.
  • additives can be appropriately used as necessary. Additives used are, for example, aluminum chloride, quaternary ammonium salts, magnesium salts, dialkyltin oxides, zinc chloride.
  • the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ethers such as diethyl ether and THF, amides such as DMF and dimethylacetamide, and the like. It is a mixture.
  • the reaction temperature is usually room temperature to 180 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 5 to 72 hours, preferably 8 to 48 hours.
  • the compound of general formula (1) can be produced by subjecting compound (9) to a deesterification reaction when at least one of Q 1 and Q 2 is CO 2 R 6 in compound (9).
  • the deesterification reaction can be generally performed according to a well-known method in the field of organic synthetic chemistry, depending on the type of ester group (CO 2 R 6 ).
  • the compound of the general formula (1) can be produced by performing a hydrolysis reaction in the presence of a base.
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide or an alkali metal alkoxide.
  • Solvents used are ethers such as diethyl ether and THF, alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, water or a mixture thereof. In this hydrolysis reaction, water is essential.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • an optically active compound of the general formula (1) can be produced by subjecting optically active compounds (8) and (9) to a deesterification reaction. Furthermore, in the compound of the general formula (1), an optically active compound of the general formula (1) can also be produced through HPLC fractionation using a chiral column.
  • Step 7 Deprotection.
  • Compound (12) can be produced by subjecting compound (11) to a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction can be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, TW Greene, PG Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2006). , John Wiley & Sons, Inc.).
  • Step 8 Alkylation reaction, Mitsunobu reaction.
  • compound (13) when E is a leaving group, compound (8) can be produced from compound (12) and compound (13) in the same manner as in Step 4 above.
  • the compound (13) when E is a hydroxyl group, the compound (8) can be produced from the compound (12) and the compound (13) in the same manner as in the above step 2.
  • the compound of the general formula (I) may be produced by obtaining the compound (6) by the method of the following formula.
  • Step 9 Oxidation reaction.
  • Compound (15) can be produced by reacting compound (14) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the oxidizing agent used include 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (DMP), 1-hydroxy-1,2
  • a high valent iodine reagent such as benziodoxol-3 (1H) -one-1-oxide (IBX); a combination of an aluminum alkoxide and a hydrogen acceptor such as benzoquinone, benzophenone, acetone, benzaldehyde;
  • a combination of Nate (TPAP) or 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical (TEMPO) and a co-oxidant such as hypochlorite, bromite, N-chlorosuccinimide; Dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) and dicyclohe
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-3 equivalents, relative to compound (14).
  • a base such as pyridine or sodium hydrogencarbonate can be added as necessary.
  • Solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, and butyronitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and ethers such as diethyl ether and THF.
  • Esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate, amides such as DMF and dimethylacetamide, sulfoxides such as DMSO and sulfolane, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • Step 10 Reductive amination.
  • Compound (6) is obtained by reacting compound (15) and compound (16) in the absence or presence of an acid, in the absence of a solvent or in an inert solvent, first to obtain a Schiff base, which is then It can be produced by reacting in the presence of a reducing agent.
  • the amount of compound (16) to be used is generally 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (15).
  • the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the reducing agent used include boron hydride compounds such as borane-tetrahydrofuran complex, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride; aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride; hydrogen Is mentioned.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (15).
  • Solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ethers such as diethyl ether and THF, and esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol or mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • Compound (16) is commercially available or can be produced by a known method.
  • the compound of the present invention thus obtained has a sGC activating action that is excellent in heme independence, as shown in Test Examples described later. Therefore, the compound of the present invention is useful as a medicament for the prevention and treatment of diseases involving sGC in animals including humans, particularly various diseases in which sGC activation action is effective. Examples of the disease include heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, or ischemic heart disease.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it can be administered orally or parenterally.
  • the dose of the compound of the present invention is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the target disease or symptom, the age, weight, sex, etc. of the administration subject.
  • the dose of the compound of the present invention per day for an adult is 1 to 1000 mg, preferably 3 to 300 mg, more preferably 10 to 200 mg.
  • the daily dose for adults When administered intravenously, the daily dose for adults is usually 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.01-50 mg, more preferably 0.01-20 mg. Dosage in several to multiple doses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by an ordinary method using one or more compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable additive.
  • Examples of the pharmaceutical composition of the present invention for oral administration include tablets, pills, capsules, granules, powders, emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. These can be usually produced as a pharmaceutical composition in which one or more compounds of the present invention are mixed with additives such as pharmaceutically acceptable diluents, excipients and carriers. Also, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, antioxidants, coloring agents, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, sweetness Additives such as an agent, preservative, buffering agent, wetting agent and the like may be included.
  • Examples of the pharmaceutical composition of the present invention for parenteral administration include injections, suppositories, eye drops, inhalants, ointments, gels, creams, patches and the like. These can be usually produced as a pharmaceutical composition in which one or more compounds of the present invention are mixed with additives such as pharmaceutically acceptable diluents, excipients and carriers.
  • Stabilizers such as an agent, a thickener, a wetting agent, a filler, an absorption enhancer, a suspending agent, and a binder may be included.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention may appropriately contain other kinds of medicinal components such as diuretics as long as the object of the present invention is not violated.
  • THF tetrahydrofuran
  • Reference Example 4 3- (3-Methoxycarbonylphenylsulfanyl) propionic acid Reference Example 3 (10.3 g) was dissolved in acetone (150 mL), and potassium carbonate (17.0 g), 3-bromopropionic acid ( 10.3 g) was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was suspended in water. The pH was adjusted to 1 with 6 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 8 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid To Reference Example 7 (6.05 g), concentrated hydrochloric acid (70 mL) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 14 hours. After cooling to room temperature, concentrated hydrochloric acid was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in a 25% methanol / chloroform solution, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was suspended in diisopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (6.38 g) as a pale yellow powder.
  • Table 1 shows the compounds of Reference Examples 16 to 18 produced by the same method as Reference Example 15 using the compounds of Reference Examples 5, 9, and 14.
  • Table 2 shows the compounds of Reference Examples 23 to 24 produced by the same method as in Reference Example 22 using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 26 4- (2-Cyclohexylethyl) benzyl alcohol Reference Example 25 (283 mg) was dissolved in methanol (7.0 mL), palladium-fibroin (57.0 mg) was added, and the mixture was brought to atmospheric pressure and room temperature under a hydrogen atmosphere. And stirred for 45 minutes. After filtration through celite, it was washed with methanol, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (5-35% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (206 mg) as a yellow powder.
  • Reference Example 35 6-thiochromanmethyl alcohol Reference Example 34 (340 mg) was dissolved in methanol (10 mL), and sodium borohydride (91.2 mg) was added in several portions under ice-cooling. Stir for hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added and stirred, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After dilution with ethyl acetate, the mixture was washed successively with water and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (6-50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil.
  • Reference Example 37 1-hydroxy-6-phenylethynyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene The title compound (485 mg) was obtained as a white powder from Reference Example 36 (493 mg) in the same manner as in Reference Example 11.
  • Table 3 shows compounds of Reference Examples 40 to 46 produced by the same method as in Reference Example 39 using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 49 2- ⁇ 2- [2- [4- (2-Phenylethyl) phenyl] ethyl] phenyl ⁇ acetaldehyde Reference Example 48 (496 mg) was dissolved in DMSO (10 mL), IBX (840 mg) was added, and For 1.5 hours. Ethyl acetate and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was filtered and washed with ethyl acetate. After the separation operation, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a yellow oil.
  • Tables 4 and 5 show Reference Example compounds 54 to 61 produced by the same method as Reference Example 53 using the corresponding compound (4) and the compound of Reference Example 51 or 52.
  • Table 6 shows the compounds of Reference Examples 63 to 70 produced by the same method as Reference Example 62 using the compounds of Reference Examples 54 to 61.
  • Reference examples 66, 67, 68, and 70 were isolated as hydrochlorides.
  • Tables 7 and 8 show the compounds of Reference Examples 72 to 81 produced by the same method as Reference Example 71 using the compounds of Reference Example 50 and Reference Examples 63 to 70.
  • Table 9 shows compounds of Reference Examples 83 and 84 produced by the same method as Reference Example 82 using the compounds of Reference Examples 72 and 74.
  • Reference Example 85 1- ⁇ N- (4-methoxycarbonylbutyl) -N- [2- [2- [4- (2-phenylethyl) benzyloxy] phenyl] ethyl] amino ⁇ indan-5-carboxylate
  • Reference Example 82 (298 mg) was dissolved in acetonitrile (2.8 mL), 4- (2-phenylethyl) benzyl chloride (194 mg) and potassium carbonate (145 mg) were added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 18 hr. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was suspended in water and extracted with ethyl acetate.
  • Tables 10 to 13 show the compounds of Reference Examples 86 to 108 produced by the same method as Reference Example 85 using the corresponding compound (13) and the compound of Reference Example 83 or 84.
  • Table 14 shows compounds of Reference Examples 110 to 115 produced by the same method as in Reference Example 109 using the corresponding compound (13) and the compound of Reference Example 83.
  • Reference Example 119 3-Cyano-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Reference Example 118 (1.53 g) was dissolved in DMF (12 mL), and zinc cyanide (487 mg), tetrakis was dissolved in an argon atmosphere. (Triphenylphosphine) palladium (0) (299 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hr. After filtration through celite, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine.
  • Reference Example 120 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
  • the title compound (685 mg) was obtained as a white powder from Reference Example 119 (672 mg) in the same manner as in Reference Example 8.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 9.14 (1H, s), 8.15 (1H, s), 3.10 (2H, t, J 6.0 Hz), 2.81-2.73 (2H, m), 2.29-2.19 (2H, m).
  • Reference Example 122 8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate methyl
  • the title compound (448 mg) was quantitatively obtained from Reference Example 121 (432 mg) in the same manner as in Reference Example 11. .
  • Table 15 shows Reference Example Compounds 123 and 124 produced by the same method as in Reference Example 53 using the corresponding Compound (4) and the compound of Reference Example 51.
  • Table 16 shows the compounds of Reference Examples 125 and 126 produced by the same method as in Reference Example 62 using the compounds of Reference Examples 123 and 124.
  • Table 17 shows the compounds of Reference Examples 127 and 128 produced by the same method as in Reference Example 71 using the compounds of Reference Examples 125 and 126.
  • Table 18 shows the compounds of Reference Examples 129 and 130 produced by the same method as in Reference Example 82 using the compounds of Reference Examples 127 and 128.
  • Tables 19 to 20 show the compounds of Reference Examples 131 to 139 prepared by the same method as in Reference Example 85 using the corresponding compound (13) and the compounds of Reference Example 82, Reference Example 83, Reference Example 129 or 130. Show.
  • Table 21 shows the compounds of Reference Examples 140 and 141 prepared by the same method as in Reference Example 109 using the corresponding compound (13) and the compound of Reference Example 83. *
  • Example 1 1- ⁇ N- (4-Carboxybutyl) -N- [2- [2- [4- (2-phenylethyl) benzyloxy] phenyl] ethyl] amino ⁇ indane-5-carboxylic acid Reference Example 85 (391 mg) was dissolved in THF (1.0 mL) and methanol (2.1 mL), 2.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was redissolved in water.
  • Tables 22 to 32 show the compounds of Examples 2 to 49 produced by the same method as in Example 1 using the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Tables 33 to 37 show the compounds of Examples 50 to 69 produced by the same method as in Example 1 using the corresponding optically active compounds of Reference Examples.
  • the cells were suspended in a culture solution, seeded in a 96-well plate, and cultured at 37 ° C. for 24 hours.
  • Assay buffer 1 140 mmol / L sodium chloride, 5 mmol / L potassium chloride, 0.5 mmol / L magnesium chloride, 0.01 mmol / L calcium chloride, 10 mmol / L glucose, 0.4 mmol / L magnesium sulfate, 10 mmol / L 4-
  • Fura2-AM a fluorescent Ca 2+ indicator
  • the indicator solution dissolved in 1 was added and incubated at 37 ° C. for 60 minutes. After removing the culture solution and washing with assay buffer 1, a test compound solution was added and incubated at room temperature for 10 minutes. A plate was placed in a fluorescence measuring apparatus (FlexStation II, Molecular Devices), and the intracellular calcium concentration was measured as a fluorescence intensity ratio obtained from each excitation wavelength at excitation wavelengths of 340 nm and 380 nm and a detection wavelength of 510 nm.
  • test compound solution was prepared by dissolving each test compound in DMSO so as to be 10 mmol / L, and then assay buffer 2 (140 mmol / L sodium chloride, 5 mmol / L potassium chloride, 0.5 mmol / L magnesium chloride, 1 mmol / L calcium chloride, 10 mmol / L glucose, 0.4 mmol / L magnesium sulfate, 10 mmol / L 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylethanesulfonic acid, 125 ⁇ mol / L Diluted with sulfinpyrazone, 100 ⁇ mol / L isobutylmethylxanthine, 10 ⁇ mol / L 1H- [1,2,4] -oxadiazole [4,3-a] quinoxalin-1-one (hereinafter ODQ), pH 7.4) And prepared.
  • assay buffer 2 140 mmol / L sodium chloride, 5 mmol / L potassium chloride, 0.5
  • test results are shown in Table 38 and Table 39.
  • sGC activation can be measured as a change in intracellular Ca 2+ concentration.
  • ODQ is an oxidant specific to the heme-binding iron atom. In the presence of ODQ, the heme iron atom is oxidized, so that heme-dependent activation of sGC does not occur. Therefore, the maximum sGC activation action including heme-dependent activation can be evaluated in the absence of ODQ, and the heme-independent sGC activation action can be evaluated in the presence of ODQ.
  • the sGC activity shows a maximum value and becomes constant at a concentration of 10 ⁇ mol / L or more in any test compound including Synasiguat as a comparative example, and at 10 ⁇ mol / L.
  • the activity value was defined as the sGC activity maximizing ability (Emax) of each test compound.
  • Emax sGC activity maximizing ability
  • Test Example 2 Heme Independence of sGC Activation Action Further representative compounds were 0.0001, 0.001, 0.003, 0.01, and 0.03 by the same method as Test Example 1, respectively. , 0.1, 1, 10 ⁇ mol / L activity was measured.
  • the degree of heme-independent action in the sGC activation action of each test compound is determined by dividing the EC 50 in the absence of ODQ by the EC 50 in the presence of ODQ for the EC 50 determined from the concentration-activity curve prepared as described above. Determined by In other words, it can be said that the smaller the EC 50 ratio, the smaller the change in the sGC activation effect due to the presence or absence of ODQ, and the more heme independent.
  • EC 50 values were determined by measuring the activity of test compounds at concentrations of 0.0001, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 1, 10 ⁇ mol / L, respectively. Calculated by a four-parameter logistic model. The test results are shown in Table 40.
  • the abdominal aorta is composed of ice-cooled Krebs-Henseleit solution (KH solution) (118 mmol / L sodium chloride, 4.7 mmol / L potassium chloride, 1.2 mmol / L magnesium sulfate, 1.2 mmol / L potassium dihydrogen phosphate, 25 mmol /
  • KH solution Krebs-Henseleit solution
  • the connective tissue attached around the blood vessels was removed in L sodium bicarbonate, 2.5 mmol / L calcium chloride, 10 mmol / L glucose, pH 7.4). Thereafter, a ring specimen having a length of 2 mm was prepared and fixed in a 5 mL organ bath filled with KH solution.
  • the KH liquid was maintained at 37 ° C., and 95% O 2 and 5% CO 2 mixed gas was aerated.
  • the specimen was stabilized for 1 hour at a static tension of 1 g. During this time, the KH solution was changed twice.
  • the tension of the specimen was recorded on a multichannel recorder through a pickup and an amplifier. After sample stabilization, contraction was induced with 1 ⁇ mol / L phenylephrine (Phe) and cumulative administration of each compound (0.001, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 , 30, 100, 1000, 10000 nmol / L).
  • the bicyclic compound of the present invention since the bicyclic compound of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof has an excellent sGC activation action independent of heme, various diseases on which soluble guanylate cyclase acts For example, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, or ischemic heart disease.

Abstract

　一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬の提供。　一般式（１） （式中、ＡはＣ1－Ｃ3直鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく； ｎは３から５の整数を示し； Ｘ１及びＸ２は互いに独立してＣＨ又はＮを示し； Ｗ１及びＷ２は互いに独立してカルボキシル基又はテトラゾリル基を示し； ＶはＣ1－Ｃ8直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく； Ｒは置換フェニル基等を示す） で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

Description

２環性化合物
　本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼに対してヘム非依存性の活性化作用を有する２環性化合物及びこれを含有する医薬に関する。
　可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）はグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）を産生する酵素であり、αサブユニットとβサブユニットの二量体から構成されている。βサブユニットはヘムと結合しており、通常はヘムに配位している鉄と１０５番目のアミノ酸であるヒスチジン残基とが相互作用し、不活性化構造をとる。一酸化窒素（ＮＯ）は生体内の主たるｓＧＣの活性化因子と知られており、ｓＧＣのβサブユニットに存在するヘム鉄と相互作用し、ヘム鉄とβサブユニットのヒスチジン残基との相互作用を解除することで活性化型の構造へと移行させる。活性化されたｓＧＣにより産生されたｃＧＭＰは、次いでタンパク質キナーゼやイオンチャネルなどを活性化させ、血管平滑筋の弛緩や血小板活性化の抑制、細胞増殖の抑制、嗅覚の神経伝達など様々な役割を果たしている。病的な状態ではｓＧＣの活性低下及びｓＧＣの分解が生じることでｃＧＭＰ系が抑制され、血管平滑筋の収縮や血小板の活性化、細胞の増殖などにつながり、最終的に高血圧症、肺高血圧症、心不全、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎機能障害などの原因となりうる（非特許文献１，２）。
　臨床ではｓＧＣを活性化させるために、ニトログリセリンなど硝酸剤が広く使用されている。これらは外因的なＮＯを供与することでｓＧＣの活性化を惹起し、薬理作用を発現させる。しかしながら、硝酸剤には副作用以外に耐性現象が知られており、これは本薬剤の重大な欠点である。硝酸剤の耐性現象はＮＯの放出に関与するミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性低下などｓＧＣとは異なる機序によることが示唆されており（非特許文献３）、ＮＯの放出によらず直接ｓＧＣを活性化させる化合物は耐性現象を回避し得る。また、老化や高血圧、糖尿病、高脂血症などの病態下では酸化ストレスによりヘム鉄の酸化やヘムの分解が亢進しＮＯがヘムと相互作用できず、十分なｓＧＣの活性化を期待できないことが示唆されている（非特許文献４）。ＮＯ以外のｓＧＣ活性化剤としてリオシグアト（特許文献１）に代表されるヘムに依存する直接的なｓＧＣ活性化剤が知られている。これらの化合物はＮＯに依存せずにｓＧＣを活性化するが、ヘム鉄の酸化条件下においてはｓＧＣ活性化能を十分に発揮しえないことが示されている（非特許文献５）。従って、ＮＯやリオシグアトと異なり、ヘムの酸化状態に依存しない直接的なｓＧＣ活性化作用を有する化合物は高血圧症、肺高血圧症、心不全、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎機能障害など様々な疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
　ヘムの酸化状態に依存しない直接的なｓＧＣ活性化作用を有する化合物としては、特許文献２にシナシグアト（Ｃｉｎａｃｉｇｕａｔ）およびその誘導体が、特許文献３にピラゾール、トリアゾール誘導体が、特許文献４に２，６－ジ置換ピリジン誘導体が、特許文献５に複素環誘導体が開示されている。
国際公開第２００３／０９５４５１号 国際公開第２００１／０１９７８０号 国際公開第２００９／０３２２４９号 国際公開第２００９／０７１５０４号 国際公開第２００９／１２３３１６号
ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．３０９－３３９ ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．２７７－３０８ ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００４年，１１３巻，３５２－３５４ ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００６年，１１６巻，ｐ．２５５２－２５６１ ヨーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ），スイス，ヨーロピアン・レスピラトリー・ソサイエティー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｓｏｃｉｅｔｙ），２００８年，３２巻，ｐ．８８１－８９１
　本発明の課題は、可溶性グアニル酸シクラーゼに対してヘム非依存性の活性化作用を有し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
　そこで本発明者は、種々の化合物を合成し、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を指標としてスクリーニングしてきたところ、窒素原子に２環性化合物が結合した構造を有する化合物がヘム非依存性が高く、優れた可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を有し、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する種々の疾患の予防又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、ＡはＣ1－Ｃ3直鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
ｎは３から５の整数を示し；
Ｘ１及びＸ２は互いに独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｗ１及びＷ２は互いに独立してカルボキシル基又はテトラゾリル基を示し；
ＶはＣ1－Ｃ8直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
Ｒは下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
から選択される基を示し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルコキシ基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基を示し、
ｍは１又は２の整数を示し、
Ｙ１及びＹ２は互いに独立してメチレン、Ｏ又はＳを示し、ただし同時にＳでない。）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療するための、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
　また、本発明は、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療薬を製造するための、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患等の可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療方法を提供するものである。
　本発明化合物は、ヘム非依存性が高く、優れた可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を有し、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する種々の疾患の予防又は治療薬として有用である。可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用により予防又は治療できる疾患としては、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患などが挙げられる。
　本明細書中「直鎖状アルキレン基」とは、所定の数の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基を示す。具体的にはメチレン基、－（ＣＨ2）2－、－（ＣＨ2）3－、－（ＣＨ2）4－、－（ＣＨ2）5－、－（ＣＨ2）6－などが挙げられる。
　本明細書中「分岐鎖状アルキレン基」とは、所定の数の炭素原子を有する分岐鎖状のアルキレン基を示す。具体的には、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）－、－ＣＨ（Ｃ3Ｈ7）－、－ＣＨ（Ｃ4Ｈ9）－、－ＣＨ（Ｃ5Ｈ11）－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－などが挙げられる。
　本明細書中「直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基」の「メチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよい」とは、当該直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基の任意のメチレン基がＯ又はＳで置換されていることを示す。「直鎖状アルキレン基」が炭素数１個のメチレン基である場合には、－Ｏ－、－Ｓ－も含まれる。具体的には、－ＣＨ2Ｏ－、－ＣＨ2Ｓ－、－（ＣＨ2）2Ｓ－、－（ＣＨ2）3Ｏ－、－（ＣＨ2）3Ｓ－、－（ＣＨ3）Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ3）Ｓ－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｓ－などが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状のアルキル基又は炭素数３～６の分岐鎖状のアルキル基を示す。Ｃ1－Ｃ6アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基」は、上記「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的には炭素数１～６の直鎖状アルコキシ基又は炭素数３～６の分岐鎖アルコキシ基であり、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基」とは、炭素数３～６の環状のアルキル基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基」は、上記「Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書中、「ハロＣ1－Ｃ4アルキル基」とは、炭素数１～４の直鎖状又は炭素数３又は４の分岐鎖状のアルキル基であるＣ1－Ｃ4アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子に置換した基を示す。ハロＣ1－Ｃ4アルキル基の例としてはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２－ブロモエチル基、２，２，２－トリブロモエチル基、３，３，３－トリクロロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、３，３，３－トリブロモプロピル基、４，４，４－トリクロロブチル基、４，４，４－トリフルオロブチル基が挙げられる。
　本明細書中、「ハロＣ1－Ｃ4アルコキシ基」とは、上記「ハロＣ1－Ｃ4アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。ハロＣ1－Ｃ4アルコキシ基の例として、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２，２－ジクロロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３－トリクロロプロポキシ基、３，３，３－トリフルオロプロポキシ基、４，４，４－トリクロロブトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基等が挙げられる。
　本明細書中、「アリール基」とは、炭素数６～１０の単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を示す。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、より具体的にはフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基が挙げられる。
　本明細書中、「アリールオキシ基」とは、上記「アリール基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられ、より具体的には、フェノキシ基、１－ナフトキシ基、２－ナフトキシ基が挙げられる。
　本明細書中、「置換基を有しても良い」とは、無置換であるか又は置換可能な位置に同一又は異なる置換基を１個以上、好ましくは１～２個、より好ましくは１個有していることを示す。当該置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、アリール基などが挙げられる。各置換基の定義は上記と同義であり、さらに置換基を有しても良い。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるハロゲン原子として好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示される置換基を有していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもＣ3－Ｃ6シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基として好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メトキシエチル基、２－シクロプロピルエチル基、２－シクロヘキシルエチル基であり、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－シクロヘキシルエチル基がより好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるＣ1－Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が好ましく、メトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基がより好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるＣ3－Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるＣ3－Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロヘキシルオキシ基がより好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるハロＣ1－Ｃ4アルキル基として好ましくは、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基であり、より好ましくは１～５個のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基である。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるハロＣ1－Ｃ4アルコキシ基として好ましくは、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルコキシ基であり、より好ましくは１～５個のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルコキシ基である。具体的にはトリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示される置換基を有しても良いビニル基又は置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロＣ1－Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。ビニル基としては無置換であるか又は１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基を有するものが特に好ましい。エチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましい。置換基を有しても良いビニル基又は置換基を有しても良いエチニル基としては、ビニル基、シクロヘキシルビニル基、スチリル基、エチニル基、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、シクロヘキシルビニル基、スチリル基、シクロヘキシルエチニル基が好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基、４－メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基が好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基（以下、ベンジル基からフェニルアミノメチル基までをまとめてベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が最も好ましい。ベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基が好ましく、フェネチル基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基、ベンジルアミノ基、フェニルオキシメチル基、フェニルスルファニルメチル基、フェニルアミノメチル基、（４－フルオロ）フェネチル基、（４－フルオロ）ベンジルオキシ基、（４－フルオロ）ベンジルスルファニル基、（４－トリフルオロメチル）フェネチル基、（４－トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４－トリフルオロメチル）ベンジルスルファニル基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェネチル基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジルオキシ基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジルスルファニル基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基、フェニルオキシメチル基、フェニルスルファニルメチル基、フェニルアミノメチル基が好ましく、フェネチル基、ベンジルオキシ基、ベンジルスルファニル基がより好ましい。
　Ａで示されるＣ1－Ｃ3直鎖状アルキレン基として、具体的にはメチレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－が挙げられる。中でもメチレン基、－Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－が好ましく、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－が特に好ましい。
ｎは４が最も好ましい。
Ｘ２はＣＨが最も好ましい。
Ｗ１、Ｗ２はカルボキシル基が好ましい。
　Ｖで示されるＣ1－Ｃ8直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基として、具体的にはメチレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＯＣＨ２－、－ＳＣＨ２－が挙げられる。中でも－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－が好ましく、－ＣＨ２Ｏ－が特に好ましい。
　Ｒで示される基が下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、ｍは１又は２の整数であり、
Ｙ１及びＹ２は互いに独立してメチレン基、Ｏ又はＳであり、ただし同時にＳでない）
である場合、具体的には下式で示す基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
中でも下式から選択される基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Ｒで示される基としては、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
から選択される基が好ましく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
が特に好ましい。
　Ｒ１としては置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましい。より好ましくは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基である。Ｒ１の置換位置としてはメタ位もしくはパラ位が好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。ビニル基又はエチニル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルフェニル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキルフェニル基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　Ｒ２としては、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましく、置換基を有しても良いビニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、ビニル基又はエチニル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルフェニル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキルフェニル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　Ｒ３としては水素原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ３の置換位置はパラ位が最も好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。
　Ｒ４としては水素原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ４の置換位置は６位が好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　Ｒ５としては水素原子、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましく、水素原子及びフェネチル基がより好ましい。Ｒ５の置換位置は６位が好ましい。ここで、ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ａがメチレン基、－Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－又は－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－であり；
ｎが３から５の整数であり；
Ｗ1及びＷ2がカルボキシル基であり；
Ｖが－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－又は－ＣＨ2Ｏ－であり；
Ｒが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びｍは、前記と同じである。
　一般式（１）中、Ａがメチレン基、－Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－又は－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－であり；
ｎが４の整数であり；
Ｗ1及びＷ2がカルボキシル基であり；
Ｖが－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－又は－ＣＨ2Ｏ－であり；
Ｒが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
であるのがより好ましい。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びｍは、前記と同じである。
　当該好ましい態様において、Ｒ１としては置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましい。より好ましくは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基である。ここで、アルキル基、ビニル基、エチニル基、アリール基、アリールオキシ基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
　Ｒ２としては、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルスルファニルメチル基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルアミノメチル基が好ましく、置換基を有しても良いビニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルスルファニル基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、ビニル基、エチニル基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
　当該好ましい態様において、Ｒが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
から選択される基であるのが好ましい。
　本発明の一般式（１）の化合物のうち特に好ましいものとして、具体的には以下の化合物が挙げられる。
１－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン－５－カルボン酸（実施例１）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例２）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－カルボン酸（実施例３）
４－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝クロマン－７－カルボン酸（実施例４）
４－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝チオクロマン－７－カルボン酸（実施例５）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸（実施例６）
３－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（実施例７）
４－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－イソクロマン－７－カルボン酸（実施例８）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（２－クロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例１３）
５－｛Ｎ－［２－［２－（４－ベンジルオキシベンジルオキシ）フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例１４）
５－｛Ｎ－［２－［２－（４－ベンジルスルファニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例１５）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－フェノキシメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例１６）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－フェニルスルファニルメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例１７）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－エチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例１９）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－シクロヘキシルエチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例２２）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（（Ｅ）－２－シクロヘキシルエテニル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例２３）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例２４）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［トランス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例２６）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［シス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例２７）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例２９）
５－｛Ｎ－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例４１）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－シクロプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例４２）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－イソプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例４３）
５－｛Ｎ－［２－［２－［（１Ｒ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エトキシ］フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例４５）
５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（インダン－２－イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（実施例４６）
　本明細書中において、一般式（１）の化合物は幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体を生じることがあるが、本発明の一般式（１）の化合物としては当該異性体のいずれか一方又はそれらの混合物が含まれる。
　さらに、本発明の一般式の（１）化合物は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等でラベル化した化合物を包含する。
　また、本発明には、一般式（１）の化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸や、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（４－メチルベンゼンスルホン酸塩）、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　さらに、本発明には、本発明化合物（１）及びその薬学的に許容される塩の水和物、各種溶媒和物及び結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、いずれもが包含される。
　さらに、本発明化合物（１）は薬理学的に許容される基によってプロドラッグ化されてもよい。プロドラッグを形成する薬理学的に許容される基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．、５、２１５７－２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻　分子設計１６３－１９８に記載の基が挙げられる。
　本発明の一般式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（以下、これらをまとめて本発明化合物という）は、その基本骨格あるいはその置換基の種類に基づく特徴を利用し、置換基導入や官能基変換に関する種々の自体公知の合成法を適用して製造することができる。
　以下、本発明化合物の製造方法を例示するが、本発明化合物の製造方法はこれらにより何ら限定されるものではない。
一般式（１）の化合物は、例えば下式により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ａ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ及びＶは上記と同義である。Ｕ１及びＵ２はそれぞれＷ１及びＷ２に対応し、Ｗ１及び／又はＷ２がテトラゾリル基であるときＵ１及び／又はＵ２はシアノ基であり、Ｗ１及び／又はＷ２がカルボキシル基であるときＵ１及び／又はＵ２はＣＯ２Ｒ６を示す。Ｑ１及びＱ２はそれぞれＷ１及びＷ２に対応し、Ｗ１及び／又はＷ２がテトラゾリル基であるときＱ１及び／又はＱ２もテトラゾリル基であり、Ｗ１及び／又はＷ２がカルボキシル基であるときＱ１及び／又はＱ２はＣＯ２Ｒ６を示す。ここでＲ６はＣ1－Ｃ6アルキル基を示す。Ｅは脱離基又は水酸基を示す。）
　ここで、「脱離基」とは、塩基の存在下で置き換えられる基又は活性化された酸素原子を有する基を示す。具体的には、ハロゲン原子；トリクロロメチルオキシ基等のトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等の低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基等のハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
　工程１：ノシル保護。
　化合物（３）は、化合物（２）とニトロベンゼンスルホニル基導入剤を塩基の存在下又は非存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。使用されるニトロベンゼンスルホニル基導入剤は、例えば、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。ニトロベンゼンスルホニル基導入剤の使用量は、化合物（２）に対して、通常１～５当量、好ましくは１～２当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級有機アミンである。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦという）等のエーテル類、水又はこれらの混合物である。反応温度は、通常－３０℃～４０℃であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は通常０．５～２４時間であり、好ましくは０．５～３時間である。
　なお、化合物（２）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
　工程２：光延反応。
　化合物（５）は、化合物（３）と化合物（４）を脱水縮合剤の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることで製造できる。
　化合物（４）の使用量は、化合物（３）に対して、通常１～３当量、好ましくは１～１．５当量である。使用される脱水縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボン酸化合物とトリフェニルホスフィン、トリ－ｎ－ブチルホスフィン等のホスフィン類の組み合わせが挙げられる。脱水縮合剤の使用量は、化合物（３）に対して、通常、それぞれ１～３当量、好ましくは１～１．５当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦという）、ジメチルアセトアミド等のアミド類である。反応温度は、通常－３０℃～４０℃であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は通常１～４８時間であり、好ましくは１～２４時間である。
　なお、化合物（４）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
　工程３：ノシル脱保護反応。
　化合物（６）は、化合物（５）を塩基及び脱保護試薬の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。
　使用される脱保護試薬は、例えば、ｎ－プロピルアミン、ピロリジン等の第１級又は第２級有機アミン類；１－ドデカンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸等のチオール類である。脱保護試薬の使用量は、化合物（５）に対して、通常１～５当量、好ましくは１～２当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、第３級有機アミンである。使用される溶媒は、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常－３０℃～４０℃であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は通常１～４８時間であり、好ましくは１～２４時間である。
　工程４：アルキル化。
　化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）を塩基と必要に応じて添加剤の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。化合物（７）の使用量は、化合物（６）に対して、通常１～５当量、好ましくは１～３当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミンである。使用される添加剤としては、例えば、アルカリ金属ヨウ化物やテトラブチルアンモニウム塩、クラウンエーテル等の相間移動触媒である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常室温～１５０℃であり、好ましくは室温～１００℃である。反応時間は通常５～７２時間であり、好ましくは８～４８時間である。
　工程５：テトラゾール環化。
　化合物（９）は、化合物（８）においてＵ１及びＵ２の少なくとも一方がシアノ基である場合、シアノ基をテトラゾリル基に変換する公知の方法、例えば、アジ化物の存在下、不活性溶媒中で反応させる方法によって製造できる。
　使用されるアジ化物は、例えば、アジ化金属塩、トリアルキルスズアジド、アンモニウムアジド、トリメチルシリルアジドである。本工程において、必要に応じて適宜、添加剤を使用することができる。使用される添加剤は、例えば、塩化アルミニウム、４級アンモニウム塩、マグネシウム塩、ジアルキルスズオキシド、塩化亜鉛である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常室温～１８０℃であり、好ましくは５０℃～１２０℃である。反応時間は通常５～７２時間であり、好ましくは８～４８時間である。
　工程６：加水分解。
　一般式（１）の化合物は、化合物（９）において、Ｑ１及びＱ２の少なくとも一方がＣＯ２Ｒ６である場合に、化合物（９）を脱エステル化反応に付すことで製造できる。
　脱エステル化反応は、エステル基（ＣＯ２Ｒ６）の種類に応じて、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。例えば、塩基存在下で加水分解反応を行うことにより一般式（１）の化合物を製造することができる。
　使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドである。使用される溶媒は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類、水又はこれらの混合物である。なお、本加水分解反応において、水は必須である。反応温度は、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは室温～８０℃である。反応時間は通常１～４８時間であり、好ましくは３～２４時間である。
　なお、一般式（１）においてＷ１及びＷ２がともにカルボキシル基であるとき、工程５は省略することができる。また、Ｗ１及びＷ２がともにテトラゾリル基であるとき、工程６は省略することができる。また、光学活性な化合物（８）及び（９）を脱エステル化反応に付すことで、光学活性な一般式（１）の化合物を製造することができる。更に、一般式（１）の化合物において、キラルカラムによるＨＰＬＣ分取を経て光学活性な一般式（１）の化合物を製造することもできる。
　Ｖが－Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－又は－ＣＨ２Ｏ－である場合、一般式（１）の化合物は、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ７は水酸基の保護基を示す。）の化合物（１０）より上記工程１から工程４と同様の方法で得た化合物（１１）より、下式の方法で化合物（８）を得て、製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ａ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ、Ｕ１、Ｕ２、Ｅ及びＲ７は上記と同義であり、Ｖはここでは－Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、Ｇは単結合であるかメチレン基である。）なお、化合物（１０）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
　工程７：脱保護。
　化合物（１２）は、化合物（１１）を脱保護反応に付すことにより製造できる。
　脱保護反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００６年、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に開示された方法）。
　工程８：アルキル化反応、光延反応。
　化合物（１３）において、Ｅが脱離基である場合、化合物（８）は、化合物（１２）と化合物（１３）より上記工程４と同様の方法で製造することができる。
　また、化合物（１３）において、Ｅが水酸基である場合、化合物（８）は、化合物（１２）と化合物（１３）より上記工程２と同様の方法で製造することができる。
　また、一般式（Ｉ）の化合物は、下式の方法で化合物（６）を得て、製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ、Ｖ及びＵ１は上記と同義である。）
　工程９：酸化反応。
　化合物（１５）は、化合物（１４）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることで製造できる。
　使用される酸化剤は、例えば、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（ＤＭＰ）、１－ヒドロキシ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン－１－オキシド（ＩＢＸ）等の高原子価ヨウ素試薬；アルミニウムアルコキシドとベンゾキノン、ベンゾフェノン、アセトン、ベンズアルデヒド等の水素受容体の組み合わせ；テトラプロピルアンモニウムパールテネイト（ＴＰＡＰ）又は２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、Ｎ－クロロスクシンイミド等の共酸化剤の組み合わせ；ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯという）とジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、無水酢酸、塩化オキサリル等の親電子活性化試薬の組み合わせである。酸化剤の使用量は、化合物（１４）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～３当量である。本工程は必要に応じ、例えば、ピリジン又は炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加することができる。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ＤＭＳＯ、スルホラン等のスルホキシド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常－３０℃～１００℃であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は通常０．５～２４時間であり、好ましくは１～８時間である。
　工程１０：還元的アミノ化。
　化合物（６）は、化合物（１５）と化合物（１６）を酸の非存在下又は存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させ、最初にＳｃｈｉｆｆ塩基を得て、次いでそれを還元剤の存在下、反応させることで製造できる。
　化合物（１６）の使用量は、化合物（１５）に対して、通常１～３当量、好ましくは１～１．５当量である。使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸である。使用される還元剤は、例えば、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物；水素が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（１５）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～５当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常－７８℃～１５０℃であり、好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は通常５分間～２４時間であり、好ましくは３０分間～４時間である。
　なお、化合物（１６）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
　このようにして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有する。従って、本発明化合物は、ヒトを含む動物におけるｓＧＣが関与する疾患、特にｓＧＣ活性化作用が有効である各種疾患の予防治療用の医薬として有用である。当該疾患の例としては、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患等が挙げられる。
　本発明化合物を医薬として用いる場合、経口投与又は非経口投与により投与することができる。本発明化合物の投与量は対象とする疾患や症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人（体重約６０ｋｇ）１日当たりの本発明化合物の投与量は、１～１０００ｍｇ、好ましくは３～３００ｍｇ、さらに好ましくは１０～２００ｍｇであり、これを１回で、あるいは２～４回に分けて投与する。また、静脈内投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇ、好ましくは０．０１～５０ｍｇ、より好ましくは０．０１～２０ｍｇであり、１日１回～複数回に分けて投与する。
　本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明化合物と、薬学的に許容される添加剤を用いて、通常の方法により製造することができる。
　経口投与のための本発明の医薬組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　非経口投与のための本発明の医薬組成物としては、注射剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　また、本発明化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他に利尿薬などの別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
　以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
参考例１　メトキシメチル　２－（２－ニトロビニル）フェニル　エーテル
　２－メトキシメトキシベンズアルデヒド（１６．４ｇ）をニトロメタン（５４ｍＬ）に懸濁し、酢酸アンモニウム（５．９５ｇ）を加え、８０℃にて３０分間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１１．６ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．５０－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５，１．１Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ）．
参考例２　２－（２－メトキシメトキシフェニル）エチルアミン
　水素化リチウムアルミニウム（６．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（以降ＴＨＦ）（４００ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、参考例１（１１．６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、加熱還流下、３０分間攪拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物（２１．４ｇ）を少しずつ加え、室温にて１５分間攪拌した後、セライト濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（６．７３ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９７－６．９２（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
参考例３　３－メルカプト安息香酸メチル
　３－メルカプト安息香酸（１０．０ｇ）をメタノール（３１０ｍＬ）に懸濁し、硫酸（０．３ｍＬ）を加え、加熱還流下、２４時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、ｐＨ８に調整した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｓ）．
参考例４　３－（３－メトキシカルボニルフェニルスルファニル）プロピオン酸
　参考例３（１０．３ｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（１７．０ｇ）、３－ブロモプロピオン酸（１０．３ｇ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁した。６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１４．５ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例５　４－オキソチオクロマン－７－カルボン酸メチル
　参考例４（２．４０ｇ）をポリリン酸（１３ｍＬ）に懸濁し、７０℃にて１５分間攪拌した。室温に冷却後、氷および水を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（０．３６ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．３０－３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０４－３．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例６　５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オン　Ｎ－オキシド
　５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オン(７．１２ｇ)をジクロロメタン（１３８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３－クロロ過安息香酸（１４．５ｇ）を加え、同温にて４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで希釈した後、セライト濾過にて不溶物を除去した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで懸濁し、濾取することにより、表題化合物（６．６１ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ），７．３２－７．２５（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７４－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２８－２．１７（２Ｈ，ｍ）
参考例７　２－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オン
　参考例６（６．５９ｇ）をジクロロメタン（８１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリメチルシリルシアニド（１７．９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（８．１９ｍＬ）を加えた後、室温にて２．３時間、３０℃にて４．５時間攪拌した。室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌後、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４～３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６．０７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７９－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３１－２．１８（２Ｈ，ｍ）
参考例８　５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸
　参考例７（６．０５ｇ）に対し、濃塩酸（７０ｍＬ）を加え、加熱還流下、１４時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下濃塩酸を留去した。残渣を２５％メタノール／クロロホルム溶液にて溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルにて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（６．３８ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８１－２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３２－２．２１（２Ｈ，ｍ）
参考例９　５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸メチル
　参考例８（９８０ｍｇ）より参考例３と同様の方法で、表題化合物（７３１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７８－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３０－２．１８（２Ｈ，ｍ）
参考例１０　トリフルオロメタンスルホン酸　２，３－ジヒドロ－３－オキソベンゾフラン－６－イル
　２，３－ジヒドロ－６－ヒドロキシ－３－オキソベンゾフラン（２．００ｇ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５．３９ｍＬ）を加え、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６９ｍＬ）を滴下した。同温にて２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（１．８４ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ）
参考例１１　トリフルオロメタンスルホン酸　２，３－ジヒドロ－３－ヒドロキシベンゾフラン－６－イル
　参考例１０（９４０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）を数回に分けて加え、同温にて１．５時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６～３５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７８５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，２．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．８Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例１２　２，３－ジヒドロ－３－ヒドロキシベンゾフラン－６－カルボン酸メチル
　参考例１１（１５５ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．４０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１．２ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（６．１０ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、常圧、６０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却後、水で希釈し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７５．０ｍｇ）を薄紅色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，２．９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
参考例１３　トリフルオロメタンスルホン酸　４－オキソイソクロマン－７－イル
　７－ヒドロキシイソクロマン－４－オン（１．００ｇ）より参考例１０と同様の方法で、表題化合物（１．７０ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ）．
参考例１４　４－オキソイソクロマン－７－カルボン酸メチル
　参考例１３（１．５０ｇ）より参考例１２と同様の方法で、表題化合物（５８８ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３－８．０４（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．
参考例１５　５－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－カルボン酸メチル
　５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－カルボン酸メチル（５２３ｍｇ）より参考例１１と同様の方法で、表題化合物（５２６ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０１－４．９６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．９９－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．０８－１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．８５－１．６８（３Ｈ，ｍ），１．４６－１．３３（１Ｈ，ｍ）．
　参考例５、９及び１４の化合物を用いて、参考例１５と同様の方法により製造した参考例１６から１８の化合物を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
参考例１９　４－（フェニルスルファニルメチル）ベンジルアルコール
　４－（フェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（１．０７ｇ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ）を少量ずつ加え、同温にて４０分間攪拌した。氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物を少しずつ加えた後、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンにて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（９１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：７．３４－７．１２（９Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ）
参考例２０　Ｎ－［４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシメチル）ベンジル］－Ｎ－フェニル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　Ｎ－フェニル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．９５ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（１．１６ｇ）、２－（４－クロロメチルベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．０２ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、４０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３．２９ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５４－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．１７（７Ｈ，ｍ），７．１２－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６８－４．６６（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．９２－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．４９（１Ｈ，ｍ），１．８９－１．５１（６Ｈ，ｍ）．
参考例２１　Ｎ－（４－ヒドロキシメチルベンジル）－Ｎ－フェニル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例２０（３．３７ｇ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（１３３ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２．５７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５４－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．１７（７Ｈ，ｍ），７．１０－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
参考例２２　４－（３－メチル－１－ブチン－１－イル）ベンジルアルコール
　４－ヨードベンジルアルコール（１．００ｇ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（９７．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ）、３－メチル－１－ブチン（１．２７ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下１０分間攪拌した。ついで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３００ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて４．３時間攪拌した。セライト濾過後、酢酸エチルで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６～４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．８５－２．７０（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
　対応する原料を用いて、参考例２２と同様の方法により製造した参考例２３から２４の化合物を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
参考例２５　４－（（Ｅ）－２－シクロヘキシルビニル）ベンジルアルコール
　４－ヨードベンジルアルコール（２．３４ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ビニルシクロヘキサン（１．３２ｇ）、トリエチルアミン（１．８１ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７００ｍｇ）を加え、８０℃にて２３時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８～３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６７２ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４－７．１９（４Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ），４．６７－４．５６（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．００（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．５１（４Ｈ，ｍ），１．３７－１．０４（６Ｈ，ｍ）
参考例２６　４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンジルアルコール
　参考例２５（２８３ｍｇ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム－フィブロイン（５７．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温にて４５分間攪拌した。セライト濾過後、メタノールで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～３５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２０６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６６－２．５７（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．６０（５Ｈ，ｍ），１．５７－１．４４（３Ｈ，ｍ），１．３２－１．１０（４Ｈ，ｍ），１．０１－０．８５（２Ｈ，ｍ）
参考例２７　トランス－４－（（Ｅ）－２－フェニルビニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
　トランス－４－ビニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４９２ｍｇ）より参考例２５と同様の方法で、表題化合物（３２６ｍｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．１２（５Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．３５－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１９－１．９９（３Ｈ，ｍ），１．９７－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０－１．１４（２Ｈ，ｍ）
参考例２８　トランス－４－（（Ｅ）－２－フェニルビニル）シクロヘキシルメチルアルコール
　参考例２７（１２０ｍｇ）より参考例１９と同様の方法で、表題化合物（９９．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２１－７．１４（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１７－２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９５－１．７９（４Ｈ，ｍ），１．６４－１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３０－１．１５（２Ｈ，ｍ），１．１２－０．９６（２Ｈ，ｍ）
参考例２９　トランス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
　参考例２７（２００ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム－炭素（８０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３気圧、室温にて７．３時間攪拌した。セライト濾過後、メタノールで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１９２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．１１（３Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．６６－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ），２．０３－１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９２－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．２０（５Ｈ，ｍ），０．９７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１３．４，３．５Ｈｚ）
参考例３０　トランス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキシルメチルアルコール
　参考例２９（１９０ｍｇ）より参考例１９と同様の方法で、表題化合物（１６６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．１２（３Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６６－２．５９（２Ｈ，ｍ），１．９１－１．７４（４Ｈ，ｍ），１．６０－１．１６（５Ｈ，ｍ），１．０６－０．８２（４Ｈ，ｍ）．
参考例３１　シス－４－（（Ｅ）－２－フェニルビニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
　臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（２．９４ｇ）をＴＨＦ（２３．０ｍＬ）に溶解し、－２０℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０７ｇ）を少しずつ加え、同温にて１時間攪拌した。ついで、シス－４－ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を３５分間かけて滴下し、同温にて１．６時間攪拌した。室温に昇温後、水を加え攪拌した後、トルエンにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２６８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．１５（５Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．６２－２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．００（３Ｈ，ｍ），１．７６－１．４２（５Ｈ，ｍ）
参考例３２　シス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
　参考例３１（２６８ｍｇ）より参考例２９と同様の方法で、表題化合物（２４８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．１３（３Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．４８（３Ｈ，ｍ），２．０５－１．９２（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．２３（９Ｈ，ｍ）
参考例３３　シス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキシルメチルアルコール
　参考例３２（２４８ｍｇ）より参考例１９と同様の方法で、表題化合物（２０８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．１４（３Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．６４－２．５６（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．２５－１．１８（１Ｈ，ｍ）
参考例３４　６－チオクロマンカルバルデヒド
　６－ブロモ－チオクロマン（１．００ｇ）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、－７８℃にて、２．６９ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３．２４ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。同温にてＤＭＦ（０．７１ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２～１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３４２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（１Ｈ，ｓ），７．５７－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１２－３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．２０－２．１０（２Ｈ，ｍ）
参考例３５　６－チオクロマンメチルアルコール
　参考例３４（３４０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９１．２ｍｇ）を数回に分けて加え、同温にて１時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え攪拌し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６～５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１－７．０１（３Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０６－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１７－２．０５（２Ｈ，ｍ）
参考例３６　１－オキソ－６－フェニルエチニル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン
　トリフルオロメタンスルホン酸　５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（１．４７ｇ）より参考例２２と同様の方法で、表題化合物（１．１０ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．３４（５Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，６．０Ｈｚ）．
参考例３７　１－ヒドロキシ－６－フェニルエチニル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン
　参考例３６（４９３ｍｇ）より参考例１１と同様の方法で、表題化合物（４８５ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．２９（６Ｈ，ｍ），４．７９－４．７５（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．６６（２Ｈ，ｍ），２．０８－１．７３（４Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３８　１－ヒドロキシ－６－（２－フェニルエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン
　参考例３７（４８２ｍｇ）より参考例２６と同様の方法で、表題化合物（４２３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．１７（６Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．８０－４．７５（１Ｈ，ｍ），２．９５－２．６４（６Ｈ，ｍ），２．０１－１．７２（４Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
参考例３９　４－（フェニルスルファニルメチル）ベンジルクロリド
　参考例１９（７７．０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３０μＬ）を加え、１．８時間攪拌した。減圧下溶媒並びに試薬を留去し、表題化合物の粗生成物を白色アモルファスで得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４－７．１４（９Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ）
　対応する原料を用いて、参考例３９と同様の方法により製造した参考例４０から４６の化合物を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
参考例４７　２－｛２－[（Ｅ）－２－[４－（（Ｅ）－２－フェニルビニル）フェニル]ビニル]フェニル｝エタノール
　２－（２－ブロモフェニル）エチルアルコール（３．４２ｇ）及び４－ビニル－トランス－スチルベン（４．２１ｇ）より参考例２５と同様の方法で、表題化合物（４．８０ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：７．６９－７．６０（７Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．４１－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２９－７．２０（６Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
参考例４８　２－｛２－[２－[４－（２－フェニルエチル）フェニル]エチル]フェニル｝エタノール
　参考例４７（４．８０ｇ）より参考例２９と同様の方法で、表題化合物（４．５６ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：７．３６－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２０－７．０８（９Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ），２．８６－２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９－２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
参考例４９　２－｛２－[２－[４－（２－フェニルエチル）フェニル]エチル]フェニル｝アセトアルデヒド
　参考例４８（４９６ｍｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（８４０ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。酢酸エチル、水を順次加え、室温にて１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。分液操作後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４２２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：９．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２７－７．２２（５Ｈ，ｍ），７．２０－７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１３－７．０７（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．８３（４Ｈ，ｓ），２．７４－２．７２（４Ｈ，ｍ）．
参考例５０　５－[２－（２－｛２－[４－（２－フェニルエチル）フェニル]エチル｝フェニル）エチルアミノ]－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸メチル
　アルゴン雰囲気下、５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（３１１ｍｇ）をジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、室温にて５分間撹拌した。参考例４９（４２２ｍｇ）、酢酸（０．１１ｍＬ）を順次加え、同温にて１０分間撹拌した。ついで、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８１ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６０７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：７．６８－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９－７．０８（１３Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８５－２．７９（７Ｈ，ｍ），２．７６－２．７５（８Ｈ，ｍ），１．９３－１．５６（４Ｈ，ｍ）．
参考例５１　Ｎ－［２－（２－メトキシメトキシフェニル）エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例２（６．７２ｇ）をジクロロメタン（１８６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（５．６７ｍＬ）、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．１ｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１１．０ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０－８．０５（１Ｈ，ｍ），７．８３－７．７９（１Ｈ，ｍ），７．７２－７．６６（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５，１．３Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
参考例５２　Ｎ－｛２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　２－｛２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル｝エチルアミン（１．８３ｇ）から、参考例５１と同様の方法により表題化合物（２．４７ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ），７．６６－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．１２（１０Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），６．８６－６．７８（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，５．７Ｈｚ），２．９４（４Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例５３　１－{Ｎ－［２－（２－メトキシメトキシフェニル）エチル］－（２－ニトロベンゼンスルホンアミド）}インダン－５－カルボン酸メチル
　参考例５１（７３３ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１－ヒドロキシインダン－５－カルボン酸メチル（５７７ｍｇ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．７５ｍＬ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（５１７ｍｇ）を加え、室温にて１４．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９－８．１６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８６－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．６６（３Ｈ，ｍ），７．２９－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９７－６．９３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．１Ｈｚ），５．６６－５．６１（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３８－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．１３－２．７８（３Ｈ，ｍ），２．６７－２．４９（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．１１（１Ｈ，ｍ）．
　対応する化合物（４）と参考例５１又は５２の化合物を用いて、参考例５３と同様の方法により製造した参考例化合物５４から６１を表４及び表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
参考例６２　１－［２－（２－メトキシメトキシフェニル）エチルアミノ］インダン－５－カルボン酸メチル
　参考例５３（１．０８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、チオフェノール（０．４１ｍＬ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を加えて、室温にて１８時間攪拌した。水で希釈した後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６３８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２０－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５，１．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．０５－２．７７（６Ｈ，ｍ），２．４９－２．３８（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．７９（１Ｈ，ｍ）．
　参考例５４から６１の化合物を用いて、参考例６２と同様の方法により製造した参考例６３から７０の化合物を表６に示す。なお、参考例６６，６７，６８，７０は塩酸塩として単離した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
参考例７１　１－｛Ｎ－（４－メトキシカルボニルブチル）－Ｎ－［２－（２－メトキシメトキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン－５－カルボン酸メチル
　参考例６２（６３６ｍｇ）をＤＭＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４９５ｍｇ）、５－ブロモ吉草酸メチル（０．５１ｍＬ）を加え、９５℃にて１８．５時間加熱した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去後、残渣を水で懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（５６８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８４－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．１Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．９７－２．５６（６Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．４８（４Ｈ，ｍ）．
　参考例５０及び参考例６３から７０の化合物を用いて、参考例７１と同様の方法により製造した参考例７２から８１の化合物を表７及び表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
参考例８２　１－｛Ｎ－（４－メトキシカルボニルブチル）－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン－５－カルボン酸メチル
　参考例７１（５６４ｍｇ）をＴＨＦ（５．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．６ｍＬ）を加え、室温にて２２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を水で希釈し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８に調整した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３０４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．１９（１Ｈ，ｓ），７．８６－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１，１．９Ｈｚ），６．９６－６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．０４－２．５４（７Ｈ，ｍ），２．４３－２．２２（４Ｈ，ｍ），２．１０－１．９８（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．５１（４Ｈ，ｍ）．
　参考例７２及び７４の化合物を用いて、参考例８２と同様の方法により製造した参考例８３及び８４の化合物を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
参考例８５　１－｛Ｎ－（４－メトキシカルボニルブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン－５－カルボン酸メチル
　参考例８２（２９８ｍｇ）をアセトニトリル（２．８ｍＬ）に溶解し、４－（２－フェニルエチル）ベンジルクロリド（１９４ｍｇ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ）を加え、加熱還流下、１８時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３９３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．０９（１２Ｈ，ｍ），６．９０－６．８５（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９４－２．８２（６Ｈ，ｍ），２．７６－２．５９（４Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４－２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．３９（４Ｈ，ｍ）．
　対応する化合物（１３）と参考例８３又は８４の化合物を用いて、参考例８５と同様の方法により製造した参考例８６から１０８の化合物を表１０～表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
参考例１０９　５－｛Ｎ－（４－メトキシカルボニルブチル）－Ｎ－［２－［２－［トランス－４－（（Ｅ）－２－フェニルビニル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸メチル
　参考例８３（１７５ｍｇ）および参考例２８（９５．０ｍｇ）より参考例５３と同様の方法で、表題化合物（１３２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６－７．６３（３Ｈ，ｍ），７．３９－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２３－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ），４．０５－３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７３－３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９４－２．５９（６Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１５－１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９５－１．８３（３Ｈ，ｍ），１．７６－１．３８（８Ｈ，ｍ），１．３３－１．０３（４Ｈ，ｍ）．
　対応する化合物（１３）と参考例８３の化合物を用いて、参考例１０９と同様の方法により製造した参考例１１０から１１５の化合物を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
参考例１１６　５－｛Ｎ－（４－メトキシカルボニルブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルアミノメチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸メチル
　参考例９６（１７２ｍｇ）より参考例６２と同様の方法で、表題化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９－７．６０（３Ｈ，ｍ），７．３５－７．０８（８Ｈ，ｍ），６．８９－６．８４（２Ｈ，ｍ），６．７４－６．６４（３Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．９７－３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９０－２．６０（６Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．００－１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６３－１．３８（７Ｈ，ｍ）．
参考例１１７　５－｛Ｎ－［４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブチル］－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸メチル
　参考例８１（１０２ｍｇ）をトルエン（５．０ｍＬ）に懸濁し、トリメチルスズアジド（１７５ｍｇ）を加え、加熱還流下、４４時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温にて１５分間攪拌した。ついで、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（８４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０－７．６９（３Ｈ，ｍ），７．３０－７．０６（１１Ｈ，ｍ），６．９１－６．８３（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．９８－２．６９（１２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０２－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．４８（６Ｈ，ｍ）．
参考例１１８　トリフルオロメタンスルホン酸　８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－イル
　５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３，８－ジオン（９７０ｍｇ）より参考例１０と同様の方法で、表題化合物（１．５３ｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７６－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．１６（２Ｈ，ｍ）．
参考例１１９　３－シアノ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン
　参考例１１８（１．５３ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、シアン化亜鉛（４８７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９９ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。セライト濾過後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８～１６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、濾取することにより、表題化合物（６８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．６２（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７９－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．２８－２．１８（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２０　８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
　参考例１１９（６７２ｍｇ）より参考例８と同様の方法で、表題化合物（６８５ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８１－２．７３（２Ｈ，ｍ），２．２９－２．１９（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２１　８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
　参考例１２０（５４０ｍｇ）をクロロホルム（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液を反応が完結するまで加えた。反応液が無色になるまで酢酸を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８～８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（１Ｈ，ｓ），８．０６－８．０４（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７８－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．１６（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２２　８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
　参考例１２１（４３２ｍｇ）より参考例１１と同様の方法で、表題化合物（４４８ｍｇ）を定量的に得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），４．９６－４．８６（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．９６－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．１５－１．７６（５Ｈ，ｍ）．
　対応する化合物（４）と参考例５１の化合物を用いて、参考例５３と同様の方法により製造した参考例化合物１２３および１２４を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　参考例１２３及び１２４の化合物を用いて、参考例６２と同様の方法により製造した参考例１２５及び１２６の化合物を表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　参考例１２５及び１２６の化合物を用いて、参考例７１と同様の方法により製造した参考例１２７及び１２８の化合物を表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　参考例１２７及び１２８の化合物を用いて、参考例８２と同様の方法により製造した参考例１２９及び１３０の化合物を表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　対応する化合物（１３）と参考例８２、参考例８３、参考例１２９又は１３０の化合物を用いて、参考例８５と同様の方法により製造した参考例１３１から１３９の化合物を表１９～表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　対応する化合物（１３）と参考例８３の化合物を用いて、参考例１０９と同様の方法により製造した参考例１４０及び１４１の化合物を表２１に示す。　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
実施例１　１－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン－５－カルボン酸
　参考例８５（３９１ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）、メタノール（２．１ｍＬ）に溶解し、２．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、５０℃にて１．５時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水に再溶解した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてｐＨ４に調整した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％～２０％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２－７．８７（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０－７．０９（１１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３，０．７Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），３．１９－２．８２（１２Ｈ，ｍ），２．４１－２．１４（４Ｈ，ｍ），１．７８－１．４６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　対応する参考例の化合物を用いて、実施例１と同様の方法により製造した実施例２から４９の化合物を表２２～表３２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　対応する参考例の光学活性化合物を用いて、実施例１と同様の方法により製造した実施例５０から６９の化合物を表３３～表３７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　本発明化合物について、下記の試験例によりｓＧＣに対する活性化作用を試験した。
［試験例１］ｓＧＣ活性化作用の最大化能
　試験にはヒトｓＧＣ　αサブユニット及びβサブユニット、マウス環状ヌクレオチド感受性チャネル（ＣＮＧＡ２）を安定発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ－Ｋ１細胞）を用いた。
　ヒトｓＧＣ及びマウスＣＮＧＡ２が安定発現したＣＨＯ－Ｋ１細胞は３７℃で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）を加えたＦ－１２培地にて培養した。細胞は培養液で懸濁し、９６穴プレ－トに播種した後、３７℃で２４時間培養した。アッセイバッファー１（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、ｐＨ７．４）にて洗浄した後、蛍光Ｃａ２＋指示薬であるＦｕｒａ２－ＡＭを５μｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイバッファー１に溶解した指示薬溶液を加え、３７℃で６０分間培養した。培養液を除き、アッセイバッファー１にて洗浄した後、試験化合物溶液を加え、室温で１０分間培養した。蛍光測定装置（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ　ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にプレートを設置し、励起波長３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ、検出波長５１０ｎｍとして、各励起波長より得られる蛍光強度比として細胞内カルシウム濃度を測定した。
　なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、試験濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファー２（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、１００μｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチン、１０μｍｏｌ／Ｌ　１Ｈ－[１，２，４]－オキサジアゾール[４，３－ａ]キノキサリン－１－オン（以下ＯＤＱ）、ｐＨ７．４）により希釈し、調製した。ＯＤＱ不含時の評価の場合、アッセイバッファー２よりＯＤＱを除外し、同様の評価を実施した。コントロール溶液には試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯ希釈溶液を用いた。
　試験化合物の活性は、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性に対する試験化合物溶液添加時のｓＧＣ活性の増加率（％）として、試験化合物を添加した際の蛍光強度比をコントロール溶液の蛍光強度比で除し、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性（１００％）を減じることで算出した。
　試験結果を表３８及び表３９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　本試験系においてｓＧＣが活性化されると細胞内ｃＧＭＰ濃度が上昇し、それに伴うＣＮＧＡ２の開口により、細胞内Ｃａ２＋濃度が上昇する。従って、ｓＧＣ活性化を細胞内Ｃａ２＋濃度の変化として測定することができる。ＯＤＱはヘム結合性の鉄原子に特異的な酸化剤であり、ＯＤＱの存在下ではヘムの鉄原子が酸化されるため、ヘム依存性のｓＧＣの活性化が起こらない。従って、ＯＤＱの非存在下ではヘム依存的な活性化を含めた最大のｓＧＣ活性化作用を、ＯＤＱの存在下ではヘム非依存的なｓＧＣ活性化作用を評価することができる。なお、ＯＤＱの存在下及び非存在下で、比較例としたシナシグアトを含め、いずれの試験化合物においても１０μｍｏｌ／Ｌ以上の濃度でｓＧＣ活性が最大値を示し一定となることから、１０μｍｏｌ／Ｌにおける活性値を各試験化合物のｓＧＣ活性最大化能（Ｅｍａｘ）とした。
　表３８及び表３９に示すとおり、本発明化合物はいずれもＯＤＱ存在下でｓＧＣ活性を顕著に増加させ、ヘム非依存性の直接的ｓＧＣ活性化剤であることが明らかとなった。また、本発明化合物は、シナシグアトと比較してＯＤＱ存在下、非存在下いずれの場合においてもＥｍａｘが大きく、シナシグアトと比較して優れたｓＧＣ活性化作用を有することが明らかとなった。
［試験例２］ｓＧＣ活性化作用のヘム非依存性
　さらに代表的な化合物について、試験例１と同様の方法により、それぞれ０．０００１、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、１、１０μｍｏｌ／Ｌの試験濃度における活性を測定した。
　各試験化合物のｓＧＣ活性化作用におけるヘム非依存性作用の程度は、上記によって作成した濃度－活性曲線から求めたＥＣ５０について、ＯＤＱ不在時のＥＣ５０をＯＤＱ存在時のＥＣ５０で除することにより求めた。すなわち、このＥＣ５０比が小さいほど、ＯＤＱの存在の有無によるｓＧＣ活性化作用の変化が少なく、よりヘム非依存的であると言える。
　ＥＣ５０値はそれぞれ０．０００１、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、１、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度における被験化合物の活性を測定し、Ａｓｓａｙ　Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（アクセルリス社）にて４パラメーターロジスティックモデルにより算出した。
　試験結果を表４０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　表４０に示すとおり、本発明化合物はいずれもシナシグアトよりＥＣ５０比が低く、シナシグアトに比べて、よりヘム非依存的であることが明らかになった。
［試験例３］血管弛緩作用評価
　本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、血管弛緩作用を試験した。試験では、ラット（雄性、ＳＤ）をペントバルビタール（３０ ｍｇ／ｋｇ）麻酔下で心臓上部から瀉血し、腹部大動脈を摘出した。腹部大動脈は、氷冷Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（ＫＨ液）（１１８ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、４．７ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム、２５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、ｐＨ７．４）中で血管周囲に付着した結合組織を除去した。その後、長さ２ｍｍのリング標本を作製し、ＫＨ液を満たした５ｍＬ器官浴に固定した。ＫＨ液は３７℃に維持し、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２混合ガスを通気した。標本は静止張力１ｇで１時間安定化させた。この間、ＫＨ液は２回交換した。標本の張力は、ピックアップ、増幅器を介してマルチチャネルレコーダーに記録した。標本安定化後、１μｍｏｌ／Ｌ　フェニレフリン（Ｐｈｅ）にて収縮を惹起させ、各化合物の累積投与（０．００１、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、１０００、１００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を行った。１Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－（４，３ａ）－キノキサリン－１－オン（ＯＤＱ）含有時の評価の場合、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＯＤＱをＰｈｅ投与１０分前に添加し、同様の評価を実施した。
　ＥＣ５０値はＡｓｓａｙ　Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（アクセルリス社）にて４パラメーターロジスティックモデルにより算出した。なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を最終濃度の１０００倍となるようにＤＭＳＯに溶解させた。
　試験結果を表４１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　表４１に示すとおり、本発明化合物はいずれもシナシグアトよりＥＣ５０比が低く、シナシグアトに比べて、よりヘム非依存的であることが明らかになった。
　本発明の２環性化合物、その薬学的に許容しうる塩又はそれらの溶媒和物は、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有することから、可溶性グアニル酸シクラーゼが作用する種々の疾患、例えば、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患などの治療剤又は予防剤として有用である。

Claims (10)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ＡはＣ1－Ｃ3直鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
    ｎは３から５の整数を示し；
    Ｘ１及びＸ２は互いに独立してＣＨ又はＮを示し；
    Ｗ１及びＷ２は互いに独立してカルボキシル基又はテトラゾリル基を示し；
    ＶはＣ1－Ｃ8直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基を示し、ここでメチレン基１個がＯ又はＳで置換されていてもよく；
    Ｒは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     から選択される基を示し、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルコキシ基、置換基を有しても良いビニル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルオキシ基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルスルファニル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いベンジルアミノ基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルオキシメチル基、ベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルスルファニルメチル基又はベンゼン環に置換基を有していても良いフェニルアミノメチル基を示し、
    ｍは１又は２の整数を示し、
    Ｙ１及びＹ２は互いに独立してメチレン、Ｏ又はＳを示し、ただし同時にＳでない。）
    で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるＣ1－Ｃ6アルキル基上の置換基が、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基又はＣ3－Ｃ6シクロアルコキシ基であり、ビニル基又はエチニル基上の置換基が、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルフェニル基又はハロＣ1－Ｃ4アルキルフェニル基であり、アリール又はアリールオキシ上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はハロＣ1－Ｃ4アルキル基であり、ベンゼン環上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロＣ1－Ｃ4アルキル基である請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　一般式（１）中、Ａがメチレン基、－Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－又は－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－であり；
    ｎが３から５の整数であり；
    Ｗ1及びＷ2がカルボキシル基であり；
    Ｖが－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－又は－ＣＨ2Ｏ－であり；
    Ｒが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びｍは、前記と同じである。）である請求項１又は２記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　一般式（１）中、Ａがメチレン基、－Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－又は－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－であり；
    ｎが４の整数であり；
    Ｗ1及びＷ2がカルボキシル基であり；
    Ｖが－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－又は－ＣＨ2Ｏ－であり；
    Ｒが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びｍは、前記と同じである。）である請求項１～３のいずれかに記載の化合物、その塩又は薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　次の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
    １－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝インダン－５－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－カルボン酸
    ４－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝クロマン－７－カルボン酸
    ４－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝チオクロマン－７－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸
    ３－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸
    ４－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－イソクロマン－７－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（２－クロロベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－［２－［２－（４－ベンジルオキシベンジルオキシ）フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－［２－［２－（４－ベンジルスルファニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－フェノキシメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－フェニルスルファニルメチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－エチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－シクロヘキシルエチニルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（（Ｅ）－２－シクロヘキシルエテニル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［トランス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－［シス－４－（２－フェニルエチル）シクロヘキシルメトキシ］フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチルベンジルオキシ）フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－シクロプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（４－イソプロピルベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－［２－［２－［（１Ｒ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エトキシ］フェニル］エチル］－Ｎ－（４－カルボキシブチル）アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
    ５－｛Ｎ－（４－カルボキシブチル）－Ｎ－［２－［２－（インダン－２－イルメトキシ）フェニル］エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸
  6. 　請求項１～５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
  7. 　請求項１～５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  8. 　可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療するための、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  9. 　可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療薬を製造するための、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  10. 　請求項１～５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療方法。
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