WO2013141050A1 - 選択透過膜及びその製造方法 - Google Patents

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WO2013141050A1
WO2013141050A1 PCT/JP2013/056572 JP2013056572W WO2013141050A1 WO 2013141050 A1 WO2013141050 A1 WO 2013141050A1 JP 2013056572 W JP2013056572 W JP 2013056572W WO 2013141050 A1 WO2013141050 A1 WO 2013141050A1
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membrane
filler
permselective membrane
hydrophilic polymer
monomer
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PCT/JP2013/056572
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陳嵩
松本淳
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テルモ株式会社
オリンパス株式会社
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    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/40—Polymers of unsaturated acids or derivatives thereof, e.g. salts, amides, imides, nitriles, anhydrides, esters
    • B01D71/401—Polymers based on the polymerisation of acrylic acid, e.g. polyacrylate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01D2323/00—Details relating to membrane preparation
    • B01D2323/15—Use of additives
    • B01D2323/21—Fillers

Definitions

  • the present invention relates to a permselective membrane containing a hydrophilic polymer that forms a hydrogel and a method for producing the same.
  • a permselective membrane is known as a membrane that allows a certain kind of substance to permeate, while another substance cannot permeate.
  • a permselective membrane having biocompatibility is used in the medical field or the like. It has been.
  • immune isolation membrane that exhibits high permeability to glucose and insulin and restricts (cuts off) permeation of immune cells.
  • a continuous blood glucose sensor which is one type of in-vivo sensor, employs a permselective membrane that easily allows glucose to pass through while improving blood glucose response speed, while cutting off proteins that cause noise. Yes.
  • This type of permselective membrane is generally made of a hydrophilic polymer containing water, that is, a hydrogel.
  • the hydrophilic polymer include poly (2-hydroxyethyl methacrylate), (2-hydroxyethyl methacrylate) -methyl methacrylate copolymer, alginic acid-poly (L-lysine) -alginate ion complex, alginic acid- Examples thereof include crosslinked barium, agarose, agarose-polystyrene sulfonic acid compatibility, polyvinyl alcohol, acrylonitrile-vinyl chloride copolymer, polysulfone, cellulose ester, alginate / poly (L-lysine), and the like.
  • the permeation rate of the substance in the permselective membrane varies depending on the film thickness. That is, from Fick's law, the transmission speed decreases as the film thickness increases. Therefore, it is desirable that the film thickness is as small as possible from the viewpoint of transmission speed.
  • the technique described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-209228 focuses on providing a medical film exhibiting sufficient strength, and a proposal for obtaining a polymer thin film having a thickness of about several ⁇ m. None has been done.
  • the thickness of the polymer thin film and the thickness of the reinforcing material are set to 20 to 2000 ⁇ m and 10 to 500 ⁇ m, respectively.
  • a general object of the present invention is to provide a permselective membrane having a high permeation rate because the film thickness is sufficiently small.
  • the main object of the present invention is to provide a permselective membrane that exhibits sufficient strength despite its small film thickness.
  • Another object of the present invention is to provide a production method capable of obtaining the above-mentioned permselective membrane.
  • a permselective membrane comprising a hydrophilic polymer that forms a hydrogel
  • a permselective membrane comprising a filler in the hydrophilic polymer and having a thickness of less than 20 ⁇ m
  • the hydrophilic polymer may be a hydrogel that contains water and gels.
  • the permselective membrane is composed of a hydrophilic polymer (including a hydrogel state) encapsulating a filler. Since the monomer can be held in the filler layer, it is possible to produce a gel having a thickness of several ⁇ m, which has been difficult to produce conventionally.
  • the gel can be formed into a desired film thickness by changing the conditions of electron beam polymerization, for example.
  • the gel strength can be improved by filling the holding carrier with a filler.
  • a filler is applied to a surface of a specific shape to volatilize and remove the solvent to form a porous layer consisting only of a certain thickness of filler.
  • the monomer is polymerized by impregnating the porous layer with a monomer dissolved in a solvent in which the filler does not dissolve.
  • the plane of a specific shape may be a mere flat film of polyethylene, or a polyethylene structure surface in a polyethylene microporous film. Further, it may be a porous film in which a cylindrical bottomed hole of several ⁇ m is formed. In this case, the porous film needs to have at least a holding power that does not cause the monomer solution to flow out when impregnated with the monomer solution.
  • the filler must be at least not easily dispersed in a solvent that dissolves the monomer.
  • a suitable example of such a filler is a pigment contained in a paint.
  • the pigment include fine particles of metal oxide such as titanium dioxide and alumina, carbon, and metal silicate.
  • metal oxide such as titanium dioxide and alumina
  • inorganic fine particles such as barium sulfate and silicon dioxide (glass) which are hardly used as pigments but hardly dissolve in water may be employed.
  • dissolves a monomer is water
  • Specific examples include polystyrene fine particles.
  • the resin particles are subjected to modifications such as being broken by an electron beam or being crosslinked, but can be used without any problem.
  • titanium dioxide, alumina, silicic acid (glass), carbon (carbon black), zirconia, and the like are preferable from the viewpoint of biocompatibility.
  • a polymer such as polyacrylic acid
  • a carboxyl group or a sulfate group is connected to the filler surface.
  • Carbon black water-based ink is commercially available, but in this case, positively charged ions such as ammonia and guanidine that neutralize the charge are added to the monomer solution to prevent the filler from redispersing. can do.
  • the solvent water is most suitable. In this case, it is preferable to irradiate the electron beam after setting the temperature to around 0 ° C. or the relative humidity to around 100%.
  • the monomer is polymerized by electron beam irradiation.
  • the monomer is polymerized by electron beam irradiation.
  • acrylamide, hydroxyethyl acrylate, and the like are generally polymerized by irradiating ultraviolet rays or adding peroxides to generate radicals. Therefore, if a filler that does not transmit light and absorbs radicals like carbon black is used, it is very difficult to obtain a hydrophilic polymer or hydrogel.
  • electron beam polymerization even in such a case, a sufficient amount of radicals are generated by a strong electron beam, so that a hydrogel can be obtained.
  • hydrophilic polymer examples include N-isopropylacrylamide, acrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N- (3-dimethylaminopropyl) methacrylamide, N- (3-dimethylaminopropyl) acrylamide, methacrylamide, N-methylolacrylamide, 2-hydroxyethyl methacrylate, N, N dimethylmethacrylic acrylamide, acrylic acid, methyl methacrylate, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 2-hydroxyethyl methacrylate, one polymer, Or the 2 or more types of copolymer containing these is mentioned.
  • the membrane unit may be constituted by supporting the permselective membrane on a support made of a porous membrane. In this case, since the permselective membrane is supported by the support, the strength is further secured.
  • Preferred examples of the support are selected from the group of polyketone, polyethylene, polypropylene, polyimide, polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polyurethane, apatite, carbon fiber, stainless steel, titanium, silicon oxide, silicon nitride, silicon carbide. One or more types of materials may be mentioned.
  • a method for producing a selectively permeable membrane comprising a hydrophilic polymer that forms a hydrogel comprising: Forming a filler layer comprising a filler and having a thickness of less than 20 ⁇ m on the substrate; Infiltrating the filler layer with a solution containing at least a monomer; Polymerizing the monomer in the filler layer to obtain a hydrophilic polymer encapsulating the filler; By passing through the above, there is provided a method for producing a permselective membrane that obtains a permselective membrane containing the filler in the hydrophilic polymer and having a thickness of less than 20 ⁇ m.
  • the thickness of the selectively permeable film can be easily controlled by adjusting the electron beam acceleration.
  • FIG. 3A to FIG. 3C are process flow diagrams showing a process until a selectively permeable membrane (membrane unit) is obtained.
  • 4A to 4D are process flow diagrams showing another process until a selectively permeable membrane (membrane unit) is obtained.
  • FIG. 3 is a plan view showing measurement points of film thickness in a thin film obtained according to Example 1. It is a top view which shows the measurement location of the light transmittance (light-shielding rate) in the thin film obtained according to Example 2.
  • FIG. 3 is a plan view showing measurement points of film thickness in a thin film obtained according to Example 1. It is a top view which shows the measurement location of the light transmittance (light-shielding rate) in the thin film obtained according to Example 2.
  • FIG. 3 is a plan view showing measurement points of film thickness in a thin film obtained according to Example 1. It is a top view which shows the measurement location of the light transmittance (light-shielding rate) in the thin film obtained according to Example 2.
  • FIG. 1 is a schematic overall perspective view of a membrane unit 12 including a permselective membrane 10 according to the present embodiment
  • FIG. 2 is an exploded perspective view thereof.
  • the membrane unit 12 is configured by the permselective membrane 10 being supported by the support 14.
  • the permselective membrane 10 is configured by dispersing a filler 18 (see FIG. 3) in a matrix 16.
  • the matrix 16 is a hydrophilic polymer
  • the filler 18 is a powder. That is, the permselective membrane 10 is made of a hydrophilic polymer including powder (filler 18).
  • the matrix 16 exists so as to fill between the aggregated fillers 18. For this reason, when the hydrophilic polymer absorbs water and becomes a hydrogel, the filler 18 is held in the hydrogel. That is, the detachment of the filler 18 is avoided.
  • the matrix 16 preferably contains an aggregation stabilizer.
  • the filler 18 becomes more difficult to be detached.
  • the aggregation stabilizer include water-soluble substances having a positive charge such as guanidine, polyvinylpyrrolidone, and polyethyleneimine, and uncrosslinked polyacrylamide polymers that can be dissolved in water.
  • a substance capable of holding a monomer for forming the hydrophilic polymer as the matrix 16 is selected.
  • Preferable examples of such substances include carbon (for example, carbon black), inorganic fine particles such as barium sulfate, silicon dioxide (glass), titanium dioxide, alumina, silicic acid (glass), zirconia, and polystyrene. Any of the resin particles can be mentioned.
  • the matrix 16 is made of a hydrophilic polymer formed by polymerization of a monomer that has penetrated the filler 18.
  • the biocompatibility is suitable because it can be used for medical purposes such as the permselective membrane 10 for a continuous blood glucose sensor installed in the body.
  • hydrophilic polymers include N-isopropylacrylamide, acrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N- (3-dimethylaminopropyl) methacrylamide, N- (3-dimethylaminopropyl) acrylamide, methacryl Amide, N-methylolacrylamide, 2-hydroxyethyl methacrylate, N, N dimethylmethacrylylamide, acrylic acid, methyl methacrylate, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 2-hydroxyethyl methacrylate
  • Examples thereof include a combination or two or more types of copolymers containing these.
  • the hydrophilic polymer or hydrogel has a three-dimensional network structure.
  • the substance that permeates the permselective membrane 10 becomes selective. That is, for example, when the opening size of the mesh is small, only a substance having a small molecular size (molecular weight) can pass through the permselective membrane 10. Therefore, in this case, only a substance having a small molecular size (molecular weight) is allowed to permeate, while a film for blocking a substance having a large molecular size (molecular weight) is formed.
  • the general permselective membrane 10 has a thickness of 20 ⁇ m or more.
  • the permeation rate of the substance decreases as the thickness of the selectively permeable membrane 10 increases. Therefore, for example, when the selectively permeable membrane 10 is employed in a continuous blood glucose sensor, there is a concern that the response speed of the continuous blood glucose sensor may be slow. Therefore, in the present embodiment, the thickness of the selectively permeable membrane 10 is set to be less than 20 ⁇ m, preferably 10 ⁇ m or less, and more preferably about several ⁇ m. A typical thickness of the selectively permeable membrane 10 is approximately 6 to 7 ⁇ m.
  • the permselective membrane 10 is made of the matrix 16 (hydrophilic polymer) enclosing the filler 18, and the porous support 14 (holding carrier) can be added. Even if it exists, sufficient intensity
  • the thickness is as small as about several ⁇ m, it is possible to efficiently transmit a substance, and the selective permeable membrane 10 exhibiting sufficient strength for practical use is configured. Can do.
  • the permselective membrane 10 configured as described above is supported by the support 14.
  • the support 14 is made of a porous body including pores, and thus liquid and gas can pass through the support 14.
  • the pore diameter is not particularly limited, but is generally in the range of 1 to 500 ⁇ m.
  • the support 14 may be positioned on the downstream side of the substance flow or may be positioned on the upstream side. Further, it may be held as a skeleton of the selectively permeable membrane 10 as a porous holding carrier.
  • the support 14 is for supporting and reinforcing the permselective membrane 10. If the thickness is excessively large, there is a balance with the size of the pores, but the material that has passed through the permselective membrane 10 or There is a concern that it is not easy for the substance to be passed through the permselective membrane 10 to permeate. Therefore, the thickness of the support 14 is preferably in the range of 1 to 10 ⁇ m.
  • the material of the support 14 is preferably insoluble in water and inert to the living body. Suitable examples of such materials are selected from the group of polyketone, polyethylene, polypropylene, polyimide, polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polyurethane, apatite, carbon fiber, stainless steel, titanium, silicon oxide, silicon nitride, silicon carbide. One or more kinds of materials to be used.
  • the permselective membrane 10 can be used for various applications by changing the material of the filler 18 and the matrix 16 or adding a modifying group to the hydrophilic polymer. It becomes.
  • a hydrogel having a composition that allows only low-molecular glucose and insulin to permeate is formed from a hydrophilic polymer, it should be used as an immunoisolation membrane when transplanting Langerhans Islet (so-called La Islet). Is possible.
  • the hydrogel by modifying the surface of the hydrogel with albumin or the like, it can be used as a skin tissue regeneration assisting sheet for repairing burns or wounds or for cosmetic purposes.
  • the filler 18 is titanium oxide, carbon black or the like, it can be used as a light-shielding film for an optical sensor.
  • the filler 18 is barium sulfate or positron particles
  • PET positron emission tomography
  • hydrogel is poly-N-isopropylacrylamide
  • pH change or heat change occurs, so that the drug can be gradually released in the affected area.
  • It can be used as an anti-adhesion film for artificial dura mater for the brain, and in some cases, it is possible to remove or deactivate the peroxide by hydrogel.
  • the membrane unit 12 including the permselective membrane 10 can be manufactured as follows.
  • the filler layer 20 is formed on the support 14.
  • the support 14 may be hydrophilized.
  • the support 14 is a polyethylene porous body and the solvent in which the monomer to be described later is dissolved is water, the polyethylene can be made hydrophilic by carrying out electron beam irradiation to facilitate the impregnation of the solvent. Is possible.
  • the support 14 may be shaped like a pedestal, or may be a porous body that fills the gaps with the filler 18.
  • a dispersion containing the above particles (filler 18) or a dissolved solution may be applied to the upper end surface of the support 14.
  • a coating method a known method such as spin coating can be applied.
  • the dispersion (or solution) diffuses on the rotating support 14 and the dispersion medium (or solvent) is volatilized and removed (dried) from the diffused dispersion (or solution), so the thickness is small.
  • the substantially uniform filler layer 20 can be efficiently formed.
  • the number of rotations of the dispersion (or solution) and the support 14 is set so that the filler layer 20 which is a dried product is less than 20 ⁇ m, preferably several ⁇ m, more preferably 6 to 7 ⁇ m.
  • a solution 22 containing at least a monomer is prepared.
  • the solution 22 is added with a polymerization initiator, an aggregation stabilizer that facilitates aggregation of the filler 18, and a surfactant such as sodium dodecyl sulfate (SDS) and ester ether type Tween. It may be.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • ester ether type Tween ester ether type Tween. It may be.
  • the monomer used in the present embodiment is a hydrophilic polymer as a result of radical polymerization caused by electron beam irradiation, and specific examples thereof are as described above.
  • the solution 22 is supplied to the filler layer 20 by dropping or spraying as shown in FIG. 3B. Since the filler layer 20 is a dry product, the solution 22 easily penetrates into the filler layer 20.
  • the monomer in the solution 22 that has penetrated into the filler 18 is polymerized.
  • an electron beam is irradiated as shown in FIG. 3C.
  • the film thickness of the hydrophilic polymer can be controlled by adjusting the electron beam acceleration. That is, by applying a predetermined electron beam acceleration, the thickness of the hydrophilic polymer can be set to a thickness equal to or greater than the thickness of the filler layer 20. As a result, the permselective membrane 10 having a thickness of less than 20 ⁇ m, preferably 6 to 7 ⁇ m is obtained on the support 14.
  • the hydrophilic polymer is formed as containing water. That is, in this case, the matrix 16 is a hydrogel.
  • the hydrophilic polymer or hydrogel as the matrix 16 exists so as to fill the space between the fillers 18. Further, in combination with the reinforcement by the support 14, the permselective membrane 10 is excellent in strength while having a small film thickness, and the hydrophilic polymer or hydrogel and further the filler 18 are difficult to fall off. .
  • the permselective membrane 10 is supported on the support 14, but the permselective membrane 10 may be separated from the support 14 (see FIG. 2) and used alone. .
  • a stainless steel substrate is adopted instead of the support 14, and the permselective membrane 10 is formed on the stainless steel substrate, and then the permselective membrane 10 is removed from the stainless steel substrate. You may make it isolate
  • the selectively permeable membrane 10 may be formed as shown in FIGS. 4A to 4D.
  • the support 14 is immersed in the first container 26 in which the dispersion liquid 24 containing the filler 18 is stored. Thereafter, the support 14 is pulled up, and the dispersion 24 is dried by rotating the support 14 using, for example, a spin coater to form the filler layer 20 as shown in FIG. 4B.
  • a spin coater to form the filler layer 20 as shown in FIG. 4B.
  • the filler layer 20 having a small thickness and substantially uniform throughout can be obtained.
  • the support 14 is preferably a porous body that allows the filler to enter the network structure.
  • the support 14 on which the filler layer 20 is formed is immersed in the solution 28 containing the monomer-containing solution 22.
  • the solution 22 permeates the filler layer 20.
  • the electron beam is irradiated to the filler layer 20 in which the monomer has penetrated in the same manner as described above.
  • only one surface of the support 14 may be brought into contact with the solution 22, and the electron beam may be irradiated in a state where the support 14 is suspended on the liquid surface of the solution 22.
  • radical polymerization of the monomer occurs, a hydrophilic polymer as a polymer is generated, and the selectively permeable membrane 10 is obtained.
  • the hydrophilic polymer is a hydrogel.
  • plasma may be irradiated instead of the electron beam.
  • a sensor having the selectively permeable membrane 10 can be manufactured by forming the selectively permeable membrane 10 using a sensor carrier as a substrate.
  • a rigid polyethylene ring with a thickness of 1 mm, an outer diameter of 50 mm, and an inner diameter of 39 mm made of a polyethylene porous body (made by DSM Soltec Corp., trade name: “Solpore”) having a thickness of 9 ⁇ m, a porosity of 81%, and a Gurley 5 sec / 100 cc Affixed with heat adhesion.
  • a Min-EB an electron beam irradiation device manufactured by USHIO INC.
  • An electron beam was irradiated in the atmosphere for 5 seconds under the conditions of 60 keV, 0.3 mA and a distance of 2 cm to the electron tube window.
  • the surface of the porous body was hydrophilized.
  • an aqueous solution containing 2 wt% of a surfactant Tween 80 and 20 wt% of carbon black modified by a carboxyl group (product name: “CABOJET200”) modified with a carboxyl group was prepared.
  • the polyethylene porous body whose surface was hydrophilized was floated so that one surface of the polyethylene porous body was in contact.
  • the polyethylene porous body was impregnated with the aqueous solution, and one side of the polyethylene porous body was black.
  • the aqueous solution did not reach the upper surface not in contact with the aqueous solution, in other words, the aqueous solution did not penetrate in the thickness direction of the polyethylene porous body.
  • the polyethylene porous body was taken out from the aqueous solution, and rotated with a spine coater at 2000 rpm for 1 minute, thereby separating excess liquid. Thereafter, the mixture was left in the atmosphere for about 30 minutes, and the solvent water was completely dried to disappear. As a result, the carbon black could be uniformly aggregated in the polyethylene porous body.
  • an electron beam was irradiated for 1 second under conditions of 60 keV, 0.3 mA, and a distance of 2 cm to the electron tube while purging with nitrogen. Further, the obtained membrane was washed several times while being stirred in water.
  • points A to D located on the diameter and spaced 7 mm from the center O, the value when 30 seconds had elapsed after the contact with OP-77679 was recorded.
  • the points A and C are located on the same diameter and are separated from each other by 180 °.
  • the positional relationship between point B and point D is the same.
  • the point A (or point C), the point B and the point D are in a positional relationship that is 90 ° apart. That is, the diameter including the points A and C is orthogonal to the diameter including the points B and D.
  • the minimum value was 5.8 ⁇ m
  • the maximum value was 7 ⁇ m
  • the average value was 6.3 ⁇ m.
  • Example 1 The operation according to Example 1 was performed to obtain a disc-shaped thin film 32 having a diameter of 39 mm shown in FIG.
  • the UV LED lamp 36 was caused to emit light while being sufficiently shielded from light, and the thin film 32 was displaced under the action of the XY stage of the pedestal. As a result, light was irradiated to the center indicated by O ′ in FIG. 6 and points A ′ to D ′ around it, and whether or not the light was transmitted was examined by the photodiode 34.
  • the A ′ point and the C ′ point are located on the same diameter and are separated from each other by 180 °.
  • the positional relationship between the B ′ point and the D ′ point is the same.
  • the A ′ point (or C ′ point), the B ′ point, and the D ′ point are in a positional relationship separated by 90 °. That is, the diameter including the A ′ point and the C ′ point is orthogonal to the diameter including the B ′ point and the D ′ point. Further, the distance between the points A ′ to D ′ is 10 mm.
  • the thin film 32 exhibited a sufficient light-shielding property that it could be reduced to 1 / 100,000 or less.
  • the diffusion test apparatus 42 shown in FIG. 8 was assembled.
  • the diffusion test apparatus 42 will be described briefly.
  • the diffusion test apparatus 42 includes a first vessel 44 and a second vessel 46, and the first vessel 44 and the second vessel 46 are accommodated in a thermostatic chamber 48.
  • the first flange portion 50 of the first vessel 44 and the second flange portion 52 of the second vessel 46 are opposed to each other, and the first spacer 54, the thin film 40, and the second spacer 56 are interposed therebetween.
  • the In this state the first flange portion 50 and the second flange portion 52 are gripped so as not to be separated by a clip (not shown). That is, the first spacer 54, the thin film 40, and the second spacer 56 are sandwiched between the first flange portion 50 and the second flange portion 52. For this reason, the chamber of the first vessel 44 and the chamber of the second vessel 46 are separated by the thin film 40.
  • the first vessel 44 contained a mixed solution of glucose and buffer solution
  • the second vessel 46 contained only the buffer solution.
  • the mixed solution or buffer solution was stirred with a stirrer (not shown).
  • a constant temperature water 58 at 37 ° C. was circulated in the constant temperature bath 48.
  • the buffer solution was collected from the second vessel 46 every time a predetermined time passed, and the glucose concentration was measured with a glucoloader.
  • FIG. 9 shows the change in glucose concentration with time in the second vessel 46 when only the HEPES buffer solution is accommodated in the second vessel 46.
  • the diffusion coefficient was calculated based on FIG. 9 and the volume of the mixed solution and the HEPES buffer solution, and the result was 3.4 ⁇ 2.1 ⁇ 10 ⁇ 7 cm 2 / sec.
  • the change is shown in FIG.
  • the albumin concentration was determined as a transmittance by ultraviolet absorption analysis.
  • the diffusion coefficient was calculated based on FIG. 10 and the volume of the mixed solution and the HEPES buffer solution, and the result was 4.6 ⁇ 2.0 ⁇ 10 ⁇ 10 cm 2 / sec. This value represents that albumin permeates only about 4% even if the diffusion test is continued for one week.
  • the thin film 40 permeates glucose relatively easily while blocking the albumin.
  • transmission amount of glucose is about 1000 times of albumin. That is, the thin film 40 has selective permeability.
  • the evaluation device 62 shown in FIG. 11 was assembled.
  • the evaluation device 62 includes a first sandwiching block 64 and a second sandwiching block 66, and an inner block 68 that is interposed between and sandwiched between the first sandwiching block 64 and the second sandwiching block 66.
  • the first clamping block 64 is formed with five first bottomed holes 70a to 70e extending along the horizontal direction.
  • the first bottom holes 70a to 70e communicate with first pores 72a to 72e extending along the vertical direction.
  • the inner block 68 and the second clamping block 66 are formed with through holes 74a to 74e and second bottomed holes 76a to 76e at positions corresponding to the first bottomed holes 70a to 70e, respectively.
  • the second pores 78a to 78e communicate with the through holes 74a to 74e
  • the third pores 80a to 80e communicate with the second bottomed holes 76a to 76e.
  • the second pores 78a to 78e and the third pores 80a to 80e also extend along the vertical direction.
  • reference numeral 82 in FIG. 11 represents a bolt hole.
  • the bolts 84 are passed through the respective bolt holes 82, and the nuts 86 are screwed into the bolts 84, whereby the first clamping block 64, the inner block 68 and the second clamping block 66 are connected. Accordingly, the first bottomed holes 70a to 70e, the through holes 74a to 74e, and the second bottomed holes 76a to 76e are connected.
  • the thin film 60 is disposed in the through holes 74a to 74e, and the first bottomed holes 70a to 70e and the second bottomed holes 76a to 76e are separated by the thin film 60.
  • a mixed solution of albumin, catalose, lysozyme, dextran, or uranin and a HEPES buffer solution was introduced into each of the first bottomed holes 70a to 70e via the first pores 72a to 72e.
  • a HEPES buffer solution was introduced into each of the second bottomed holes 76a to 76e via the third pores 80a to 80e.
  • the sample was left at 37 ° C. for 65 hours, and the HEPES buffer solution in the second bottomed holes 76a to 76e was collected to measure the concentration of the protein.
  • the concentrations of albumin, catalose, and lysozyme were determined by ultraviolet light absorption analysis, and the concentrations of dextran and uranin were determined by measuring fluorescence when excited. Based on this concentration, each transmittance was determined with the transmittance reaching 100% when the concentration reached equilibrium. The results are shown in FIG. 12 in relation to the logarithm of molecular weight. In addition, it is guessed that the thing whose transmittance
  • this thin film 60 is capable of penetrating molecules having a molecular weight of about 10 4 or less and blocking (cutting off) molecules having a molecular weight of about 10 5 or more.
  • Example 1 The operation according to Examples 1 to 4 was performed to obtain a thin film.
  • This thin film was wound around a polyethylene disk having a diameter of 10 mm and a thickness of 1 mm to obtain an embedded sample.
  • the implanted sample was implanted subcutaneously in the back of 16 rats, and a subcutaneous implantation test was conducted. During the test period, solid feed CRF-1 and drinking water that satisfies water quality standards for waterworks were freely ingested.
  • FIG. 13 shows a photomicrograph of the embedded interface after 3 days
  • FIG. 14 shows a photomicrograph of the embedded interface of the negative control after 3 days
  • 15 and 16 are photomicrographs of the embedded interface after 7 days and the embedded interface of the negative control, respectively.
  • FIGS. 17 and 18 are micrographs of the embedded interface after 28 days and the embedded interface of the negative control.
  • the thin film embedding interface (FIGS. 13, 15, and 17) and the negative control embedding interface (FIGS. 14, 16, and 18) are compared, and the type and frequency of inflammatory cells, bleeding, It is recognized that it is the same degree when examining the debris of the foreign material. That is, the above thin film exhibits biocompatibility comparable to that of the negative control.
  • the filler was included in the monomer aqueous solution, and polymerization of the monomer was attempted in this state.
  • Example 2 the same polyethylene porous body (Solpore) as in Example 1 was subjected to a hydrophilic treatment in the same manner as described above.
  • the durability against ultrasonic cleaning was evaluated for the film of this comparative example and the film having a thickness of 12 ⁇ m obtained according to Example 1. That is, an evaluation sample having a disk shape with a diameter of 35 mm was cut out from each membrane, and the evaluation sample was immersed in 50 ml of pure water (RO water) obtained by a reverse osmosis membrane and subjected to ultrasonic cleaning for 10 minutes. Thereafter, 10 ml was sampled from the RO water, and the number of particles having a diameter of less than 10 ⁇ m present in 10 ml of RO water was measured by a particle counter. The results are shown in FIG. From FIG. 19, it can be seen that the number of particles (debris) flowing out into the RO water is smaller in the membrane of Example 1 than in the membrane of the comparative example.
  • RO water pure water
  • the film of the comparative example was damaged during the first ultrasonic cleaning (perforation occurred), whereas the film of Example 1 was damaged even after the second ultrasonic cleaning was completed. It wasn't.
  • carbon black has the property of trapping radicals.
  • the monomer aqueous solution in which carbon black is dispersed is irradiated with an electron beam.
  • the generated radical is consumed by carbon black in a short time and disappears.
  • the irradiation time of the electron beam is 20 seconds, which is significantly longer than that of Example 1, the monomer cannot be sufficiently polymerized. As a result, sufficient resistance to ultrasonic cleaning cannot be exhibited, and debris increases.
  • Example 1 since carbon black is aggregated in the polyethylene porous body and then polymerized by impregnating the monomer solution, the influence of radical consumption by the carbon black is reduced. Therefore, it is considered that the degree of polymerization of the monomer is increased, and as a result, the gel exhibits a strength that does not cause damage even if ultrasonic cleaning is performed twice.

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Abstract

　本発明は、ハイドロゲルを形成する親水性ポリマー（１６）中に充填剤（１８）を含む選択透過膜（１０）及びその製造方法に関する。この選択透過膜（１０）を得るには、基板に充填剤層（２０）を形成した後、該充填剤層（２０）に、モノマーを含んだ溶液（２２）を浸透させる。さらに、充填剤層（２０）に浸透したモノマーを、例えば、電子線照射によって重合させ、親水性ポリマー（１６）とする。以上により、親水性ポリマー（１６）に充填剤（１８）が分散した選択透過膜（１０）が得られる。

Description

選択透過膜及びその製造方法
　本発明は、ハイドロゲルを形成する親水性ポリマーを含む選択透過膜及びその製造方法に関する。
　選択透過膜は、ある種の物質が透過することが可能である一方、別の物質が透過し得ない膜として周知であり、特に、生体親和性を有する選択透過膜は、医療分野等に用いられている。例えば、人工膵臓移植においては、グルコースとインスリンに対して高い透過性を示し、且つ免疫細胞に対しては透過を制限（カットオフ）する、いわゆる免疫隔離膜として採用されており、人工膵臓が移植された患者に免疫反応が起こることを防止する役割を担う。この他、生体留置型センサの１種である連続血糖センサには、血糖応答速度を向上させるべくグルコースを容易に透過させる一方、ノイズの原因となるタンパク質をカットオフする選択透過膜が採用されている。
　この種の選択透過膜は、一般的に、水分を含んだ親水性ポリマー、すなわち、ハイドロゲルからなる。なお、親水性ポリマーの公知例としては、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）－メタクリル酸メチル共重合体、アルギン酸－ポリ（Ｌ－リジン）－アルギン酸イオン錯体、アルギン酸－バリウム架橋体、アガロース、アガロース－ポリスチレンスルホン酸相溶体、ポリビニルアルコール、アクリロニトリル－塩化ビニル共重合体、ポリスルホン、セルロースエステル、アルギネート／ポリ（Ｌ－リジン）等が挙げられる。
　ところで、選択透過膜における物質の透過速度は、膜厚に依存して変化する。すなわち、フィックの法則から、膜厚が大きくなるほど透過速度が小さくなる。従って、透過速度の観点からは、膜厚は可及的に小さいことが望ましい。
　しかしながら、ハイドロゲルからなる１５μｍ以下の薄膜で実用に耐え得るものは、これまでのところ得られていない。この理由は、薄膜とするためには、親水性ポリマーを得るためのモノマーの量を極めて少なくし、この極少量のモノマーに対して電子線又はプラズマを照射することになるが、極少量のモノマーは即座に乾燥ないし揮発してしまうため、照射を行って重合させることができないからである。また、仮にハイドロゲルからなる薄膜が得られたとしても、そのような薄膜は強度が十分ではないので、破損が生じ易いからである。
　特開２００４－２０９２２８号公報に記載されるように、ポリマー（ゼラチン）薄膜を補強材によって支持して医療用フィルムとすることも行われている。しかしながら、特開２００４－２０９２２８号公報記載の技術は、十分な強度を示す医療用フィルムを提供することに主眼をおくものであり、膜厚が数μｍ程度であるポリマー薄膜を得ることについての提案は何らなされていない。なお、該特開２００４－２０９２２８号公報の記載によれば、ポリマー薄膜の膜厚、及び補強材の厚みは、それぞれ、２０～２０００μｍ、１０～５００μｍに設定される。
　以上のように、膜厚が数μｍ程度と小さいながらも、支持体に支持されていない状態で（すなわち、単体で）、実用に耐え得る強度を示す選択透過膜は未だに得られていない。
　本発明の一般的な目的は、膜厚が十分に小さいために透過速度が大きな選択透過膜を提供することにある。
　本発明の主たる目的は、膜厚が小さいにも関わらず十分な強度を示す選択透過膜を提供することにある。
　本発明の別の目的は、上記した選択透過膜を得ることが可能な製造方法を提供することにある。
　本発明の一実施形態によれば、ハイドロゲルを形成する親水性ポリマーを含む選択透過膜であって、
　前記親水性ポリマー中に充填剤を含み、且つ厚みが２０μｍ未満である選択透過膜が提供される。なお、親水性ポリマーは、水分を含んでゲル化したハイドロゲルであってもよい。
　本発明によれば、充填剤を内包した親水性ポリマー（ハイドロゲルとなった状態を含む）で選択透過膜を構成するようにしている。充填剤層にモノマーを保持できるようになったことで、従来は作製が困難であった数μｍの膜厚のゲルを作製することが可能となる。また、ゲルは、例えば、電子線重合の条件を変更することによって所望の膜厚とすることが自在である。さらに、保持担体に充填剤を充填させることにより、ゲル強度を向上させることができる。
　膜厚が小さい選択透過膜では、物質の透過速度が大きい。このため、該選択透過膜を、例えば、センサに採用した場合、該センサの応答速度の減少度合いが最小に留められ、従来の大きな膜厚を持つ膜を搭載した場合に比して格段に応答が速くなる。
　後述するように、この選択透過膜を得るに際しては、基本的に、充填剤を特定の形状の面に塗布して溶媒を揮散除去し、一定の厚みの充填剤だけでなる多孔質層を形成した上で、充填剤が溶解しない溶媒に溶解したモノマーを前記多孔質層に含浸させてモノマーを重合する。なお、特定の形状の面は、ポリエチレンの単なる平面フィルムであってもよいし、ポリエチレン微多孔膜内のポリエチレン構造物表面でもよい。さらには、数μｍの円柱形の有底穴が形成された多孔質のフィルムであってもよい。この場合、多孔質のフィルムは、少なくとも、モノマー溶液を含浸させたときに該モノマー溶液が流失しない程度の保持力が必要である。
　一方、充填剤は、少なくとも、モノマーを溶解する溶媒に容易に分散しないものである必要がある。
　このような充填剤の好適な一例としては、塗料に含まれる顔料が挙げられ、具体的な顔料としては、二酸化チタン、アルミナ等の金属酸化物の微粒子、炭素、金属の珪酸塩等が例示されるが、特にこれに限定されるものではない。例えば、顔料として用いられることはほとんどないものの、水に溶解し難い硫酸バリウムや二酸化珪素（硝子）等の無機微粒子を採用するようにしてもよい。さらに、モノマーを溶解する溶媒が、例えば、水である場合には、水に溶解しない有機物の粒子を用いることもできる。具体例としては、ポリスチレンの微粒子が挙げられる。樹脂粒子は、電子線で破壊されたり、架橋されたり等の修飾を受けるが、特に差し支えなく利用することが可能である。
　生体に接触させる選択透過膜の場合には、生体適合性の観点から、二酸化チタン、アルミナ、珪酸（硝子）、炭素（カーボンブラック）、ジルコニア等が好適である。
　インクジェットインキに使われる顔料であれば、溶媒を乾燥させることで凝集させることは容易である。但し、ポリアクリル酸等のポリマーをバインダーに使う場合は、モノマー溶液を含浸させたときに、充填剤が再分散しないようにする必要があり、例えば、充填剤表面にカルボキシル基や硫酸基を接続したカーボンブラック水性インキが市販されているが、この場合、荷電を中和するアンモニアやグアニジン等、正荷電を有するイオンをモノマー溶液に添加しておくことにより、充填剤が再分散することを抑制することができる。
　溶媒としては、水が最も好適である。この場合、温度を０℃近傍とするか、又は相対湿度を１００％近傍とした上で、電子線を照射することが好ましい。
　本発明においては、例えば、電子線照射によってモノマーを重合させる。このため、通常では困難な条件下でも重合が可能である。例えば、アクリルアミドや、ヒドロキシエチルアクリレート等は、一般的に、紫外線を照射したり、過酸化物を添加してラジカルを発生させたりすることで重合させている。従って、カーボンブラックのように光を透過させず、且つラジカルを吸収する充填剤を用いると、親水性ポリマーないしハイドロゲルとすることが非常に困難である。電子線重合によれば、このような場合においても、強力な電子線によって十分な量のラジカルが生成するので、ハイドロゲルを得ることができる。また、電子線の加速電圧と照射時間を変更することで、カーボンブラックを含んだ状態でハイドロゲルの厚みを制御することも可能である。
　親水性ポリマーの好適な例としては、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）メタクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ－メチロールアクリルアミド、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎジメチルメタクリルクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸メチル、２－メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン、２－ヒドロキシエチルメタクリレートのいずれかの１種の重合体、又はこれらを含む２種以上の共重合体が挙げられる。
　選択透過膜を多孔質膜からなる支持体に支持し、膜ユニットを構成するようにしてもよい。この場合、選択透過膜が支持体で支持されるので、強度が一層確保される。
　支持体の好適な例としては、ポリケトン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、アパタイト、炭素繊維、ステンレス、チタン、酸化ケイ素、窒化ケイ素、炭化ケイ素の群から選択される１種以上の素材が挙げられる。
　本発明の別の一実施形態によれば、ハイドロゲルを形成する親水性ポリマーを含む選択透過膜の製造方法であって、
　充填剤からなり、且つ厚みが２０μｍ未満である充填剤層を基板上に形成する工程と、
　前記充填剤層に、少なくともモノマーを含む溶液を浸透させる工程と、
　前記充填剤層中の前記モノマーを重合させ、前記充填剤を内包した親水性ポリマーを得る工程、
　を経ることにより、前記親水性ポリマー中に前記充填剤を含み、且つ厚みが２０μｍ未満である選択透過膜を得る選択透過膜の製造方法が提供される。
　このようにして、親水性ポリマー中に充填剤が凝集して均一に存在し、且つ厚みが２０μｍ未満である選択透過膜を容易に得ることができる。
　なお、溶液には、界面活性剤及び充填剤の凝集安定剤を混合することが望ましい。
　モノマーを重合させるには、電子線を照射することが好ましい。この場合、電子線加速度を調節することにより、選択透過膜の膜厚を容易に制御することができるからである。
本実施の形態に係る選択透過膜を備える膜ユニットの概略全体斜視図である。 前記膜ユニットの分解斜視図である。 図３Ａ～図３Ｃは、選択透過膜（膜ユニット）を得るまでの過程を示す工程フロー図である。 図４Ａ～図４Ｄは、選択透過膜（膜ユニット）を得るまでの別の過程を示す工程フロー図である。 実施例１に従って得た薄膜における膜厚の測定箇所を示す平面図である。 実施例２に従って得た薄膜における光透過率（遮光率）の測定箇所を示す平面図である。 光透過率（遮光率）を測定するための概略構成を模式的に示す説明図である。 拡散試験装置の要部概略構成図である。 前記拡散試験装置におけるグルコース濃度の経時変化を示すグラフである。 前記拡散試験装置におけるアルブミン濃度の経時変化を示すグラフである。 評価装置の要部概略構成図である。 前記評価装置におけるタンパク質の透過率を、分子量との関係で示すグラフである。 実施例５に従って得た薄膜を埋め込んで３日間が経過したラットの埋め込み界面の顕微鏡写真である。 陰性対照を埋め込んで３日間が経過したラットの埋め込み界面の顕微鏡写真である。 実施例５に従って得た薄膜を埋め込んで７日間が経過したラットの埋め込み界面の顕微鏡写真である。 陰性対照を埋め込んで７日間が経過したラットの埋め込み界面の顕微鏡写真である。 実施例５に従って得た薄膜を埋め込んで２８日間が経過したラットの埋め込み界面の顕微鏡写真である。 陰性対照を埋め込んで２８日間が経過したラットの埋め込み界面の顕微鏡写真である。 実施例１に従って得られた膜と、比較例の膜との各々を、逆浸透水（ＲＯ水）中で超音波洗浄を行った際にＲＯ水中に流失した粒径１０μｍ未満の粒子の数を示すグラフである。
　以下、本発明に係る選択透過膜及びその製造方法につき好適な実施の形態を挙げ、添付の図面を参照して詳細に説明する。
　図１は、本実施の形態に係る選択透過膜１０を備える膜ユニット１２の概略全体斜視図であり、図２は、その分解斜視図である。この場合、選択透過膜１０が支持体１４に支持されることによって膜ユニット１２が構成されている。
　選択透過膜１０は、マトリックス１６中に充填剤１８（いずれも図３参照）が分散することで構成される。マトリックス１６は親水性ポリマーであり、充填剤１８は粉体である。すなわち、該選択透過膜１０は、粉体（充填剤１８）を内包した親水性ポリマーからなる。マトリックス１６は、凝集した充填剤１８同士の間を充填するようにして存在する。このため、親水性ポリマーが水を吸収してハイドロゲルとなった場合には、充填剤１８は、ハイドロゲルに保持される。すなわち、充填剤１８が脱離することが回避される。
　マトリックス１６には、凝集安定剤が含まれていることが好ましい。この場合、充填剤１８が一層脱離し難くなるからである。なお、凝集安定剤の好適な具体例としては、グアニジンやポリビニルピロリドン、ポリエチレンイミンのような正電荷を有する水溶性物質や、水に溶解可能な未架橋のポリアクリルアミドポリマー等が挙げられる。
　充填剤１８としては、マトリックス１６である親水性ポリマーを形成するためのモノマーを保持し得る物質が選定される。そのような物質の好適な例としては、炭素（例えば、カーボンブラック）、硫酸バリウムや二酸化珪素（硝子）、二酸化チタン、アルミナ、珪酸（硝子）、ジルコニア等の無機微粒子や、ポリスチレンに代表される樹脂粒子のいずれかの粒子を挙げることができる。
　一方、マトリックス１６は、後述するように、充填剤１８に浸透したモノマーが重合することで形成された親水性ポリマーからなる。特に、生体親和性を示すものであると、体内に設置される連続血糖センサ用の選択透過膜１０等、医療用のものとして使用することが可能となるので好適である。
　そのような親水性ポリマーの具体例としては、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）メタクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ－メチロールアクリルアミド、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎジメチルメタクリルクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸メチル、２－メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン、２－ヒドロキシエチルメタクリレートのいずれかの１種の重合体、又はこれらを含む２種以上の共重合体が挙げられる。
　親水性ポリマーないしハイドロゲルは、微視的には三次元網目構造をなす。この網目の開口寸法を制御することにより、選択透過膜１０を透過する物質が選択的となる。すなわち、例えば、網目の開口寸法が小さいときには、選択透過膜１０を透過し得るのは、分子サイズ（分子量）が小さい物質のみである。従って、この場合、分子サイズ（分子量）が小さい物質のみを透過させ、その一方で、分子サイズ（分子量）が大きい物質を堰止する膜となる。
　ここで、一般的な選択透過膜１０では、その厚みは２０μｍ以上である。しかしながら、フィックの法則から諒解されるように、選択透過膜１０の厚みが大きくなるほど物質の透過速度が小さくなる。従って、例えば、選択透過膜１０を連続血糖センサに採用した場合、該連続血糖センサの応答速度が遅くなる懸念がある。従って、本実施の形態では、選択透過膜１０の厚みは２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ以下、さらに好ましくは数μｍ程度に設定される。選択透過膜１０の典型的な厚みは、およそ６～７μｍである。
　上記したように、選択透過膜１０は、充填剤１８を内包したマトリックス１６（親水性ポリマー）からなり、多孔質の支持体１４（保持担体）を追加することができるため、厚みが小さな薄膜であっても、十分な強度が確保される。
　すなわち、本実施の形態によれば、厚みが数μｍ程度と十分に小さいために物質を効率よく透過させることが可能であり、しかも、実用に十分な強度を示す選択透過膜１０を構成することができる。
　以上のように構成される選択透過膜１０は、支持体１４に支持されている。この支持体１４は、気孔を含む多孔質体からなり、従って、液体及び気体は、該支持体１４を透過することが可能である。なお、気孔径は特に限定されるものではないが、概ね１～５００μｍの範囲内である。支持体１４は、物質の流れの下流側に位置させてもよいし、上流側に位置させてもよい。また、多孔質の保持担体として、選択透過膜１０の骨格として保持してもよい。
　支持体１４は、選択透過膜１０を支持して補強するためのものであるが、厚みが過度に大きい場合、細孔の寸法との兼ね合いもあるが、選択透過膜１０を通過した物質、又は選択透過膜１０に通過させるべき物質が透過することが容易でなくなる懸念がある。従って、支持体１４の厚みは、１～１０μｍの範囲内とすることが好適である。
　支持体１４の素材は、水に不溶であり、且つ生体に対して不活性であるものが好ましい。このような素材の好適な例としては、ポリケトン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、アパタイト、炭素繊維、ステンレス、チタン、酸化ケイ素、窒化ケイ素、炭化ケイ素の群から選択される１種以上の素材が挙げられる。
　このような構成の膜ユニット１２において、充填剤１８及びマトリックス１６の素材を変更したり、親水性ポリマーに修飾基を付加したりすることにより、選択透過膜１０を様々な用途に供することが可能となる。
　例えば、親水性ポリマーから、低分子のグルコース及びインスリンのみが透過し得るような組成のハイドロゲルを形成したときには、ランゲルハンス氏島（いわゆるラ氏島）移植を行う際の免疫隔離膜として使用することが可能である。
　また、ハイドロゲルの表面をアルブミン等で修飾することにより、火傷や傷を修復するため、又は美容目的用の皮膚組織再生補助シートとすることもできる。
　さらに、充填剤１８が酸化チタンやカーボンブラック等である場合、光学系センサ用の遮光膜として使用することができる。
　さらにまた、充填剤１８が硫酸バリウム、ポジトロン粒子であるときには、この選択透過膜１０を生体内に移植した場合、ＣＴスキャンや陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を行うことにより、移植後の観察が容易となる。
　その他、ハイドロゲルがポリＮ－イソプロピルアクリルアミドであると、選択透過膜１０を生体内の患部に移植したときには、ｐＨ変化や熱変化が起こることで、その患部で薬剤徐放を行うことが可能となる。
　そして、脳用の人工硬膜の癒着防止膜として採用することも可能であるし、場合によっては、ハイドロゲルによって過酸化物を除去したり、失活させたりすることができるようにもなる。
　この選択透過膜１０を含む膜ユニット１２は、以下のようにして作製することができる。
　はじめに、図３Ａに示すように、支持体１４に充填剤層２０を形成する。なお、この形成に先んじて、支持体１４に親水化処理を施すようにしてもよい。例えば、支持体１４がポリエチレン多孔質体であり、且つ後述するモノマーを溶解した溶媒が水であるときには、電子線照射を行うことによってポリエチレンを親水化することで、溶媒を含浸し易くすることが可能である。支持体１４は、台座のような形状であってもよく、多孔体でその隙間に充填剤１８を充填するものであってもよい。
　充填剤層２０を形成するためには、例えば、支持体１４の上端面に、上記したような粒子（充填剤１８）を含んだ分散液、又は溶解した溶液を塗布すればよい。塗布手法としては、スピンコーティング等の公知の手法を適用することができる。
　この場合、回転する支持体１４上で分散液（又は溶液）が拡散するとともに、拡散した分散液（又は溶液）から分散媒（又は溶媒）が揮散除去される（乾燥する）ので、厚みが小さいながらも略均等な充填剤層２０を効率よく形成することができるという利点がある。なお、分散液（又は溶液）及び支持体１４の回転数は、乾燥物である充填剤層２０が２０μｍ未満、好ましくは数μｍ、一層好ましくは６～７μｍとなるような条件に設定される。
　以上とは別に、少なくともモノマーを含む溶液２２を調製する。溶液２２には、重合開始剤や、充填剤１８が凝集することを容易にする凝集安定剤、さらには、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、エステルエーテル型であるＴｗｅｅｎ等の界面活性剤を添加するようにしてもよい。なお、本実施の形態において使用するモノマーは、電子線照射によってラジカル重合を起こした結果、親水性ポリマーとなるものであり、その具体例は、上記の通りである。
　この溶液２２を、図３Ｂに示すように、滴下ないしスプレー塗布する等して充填剤層２０に供給する。充填剤層２０が乾燥物であるので、溶液２２は、充填剤層２０に容易に浸透する。
　次に、充填剤１８に浸透した溶液２２中のモノマーを重合させる。本実施の形態では、このために、図３Ｃに示すように電子線を照射する。
　電子線によって、ラジカルとして二次電子が発生する。その結果、ラジカル重合が起こり、モノマーが重合して親水性ポリマーとなる。
　この手法では、電子線加速度を調節することによって親水性ポリマーの膜厚を制御することができる。すなわち、所定の電子線加速度を付与することにより、親水性ポリマーの膜厚を、充填剤層２０の厚み以上の厚みに設定することができる。その結果、厚みが２０μｍ未満、好ましくは６～７μｍである選択透過膜１０が支持体１４上に得られるに至る。
　なお、モノマーを含む溶液２２が水溶液である場合には、親水性ポリマーは、水分を含んだものとして形成される。すなわち、この場合、マトリックス１６はハイドロゲルである。
　このようにして得られた選択透過膜１０においては、マトリックス１６である親水性ポリマーないしハイドロゲルは、充填剤１８間を充填するようにして存在する。さらに、支持体１４による補強も相俟って、選択透過膜１０は、膜厚が小さいながらも強度に優れ、しかも、親水性ポリマーないしハイドロゲル、さらには充填剤１８が脱落し難いものとなる。
　本発明は、上記した実施の形態に限定されるものではなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。
　例えば、この実施の形態では、選択透過膜１０を支持体１４に支持するようにしているが、選択透過膜１０を支持体１４から分離し（図２参照）、単体で用いるようにしてもよい。この場合、充填剤層２０を形成する際に支持体１４を用いる必要は特にない。例えば、図３Ａ～図３Ｃに示す工程において、支持体１４に代替してステンレス製基板を採用し、このステンレス製基板上で選択透過膜１０を作製した後、選択透過膜１０をステンレス製基板から分離するようにしてもよい。
　また、図４Ａ～図４Ｄに示すようにして、選択透過膜１０を形成するようにしてもよい。
　この場合、先ず、図４Ａに示すように、充填剤１８を含む分散液２４を貯留した第１容器２６に、支持体１４を浸漬する。その後、支持体１４を引き上げ、例えば、スピンコート装置を用い、支持体１４を回転させることで分散液２４を乾燥して、図４Ｂに示すように、充填剤層２０を形成する。この場合、スピンコーティングと同様に、厚みが小さく且つ全体にわたって略均等な充填剤層２０を得ることができる。支持体１４は充填剤が網目構造に入り込むことができる多孔体がよい。
　次に、図４Ｃに示すように、モノマーを含む溶液２２を貯留した２８に、充填剤層２０が形成された支持体１４を浸漬する。これにより、充填剤層２０に溶液２２（モノマー）が浸透する。
　次に、支持体１４を引き上げた後、上記と同様に、モノマーが浸透した充填剤層２０に対して電子線を照射する。又は、支持体１４の片面のみを溶液２２に接触させるとともに、該支持体１４を溶液２２の液面に浮遊させた状態で電子線を照射してもよい。その結果、モノマーのラジカル重合が起こり、重合体である親水性ポリマーが生成して、選択透過膜１０が得られるに至る。勿論、溶液２２が水溶液であるときには、親水性ポリマーはハイドロゲルである。
　さらに、図３Ａ～図３Ｃ又は図４Ａ～図４Ｄに示すいずれの場合においても、電子線に代替してプラズマを照射するようにしてもよい。
　そして、支持体１４に代替し、基板としてセンサ担体を用いて選択透過膜１０を形成することにより、該選択透過膜１０を具備するセンサを作製することができる。
　厚み９μｍ、空隙率８１％、ガーレー５秒／１００ｃｃのポリエチレン多孔質体（ＤＳＭソルテック社製。商品名：「ソルポア」）を、厚み１ｍｍ、外径５０ｍｍ、内径３９ｍｍの硬質ポリエチレン製の固定用リングに熱癒着で貼付した。次に、Ｍｉｎ－ＥＢ（ウシオ電機社製の電子線照射装置）を用い、大気中にて、６０ｋｅＶ、０．３ｍＡ、電子管窓までの距離２ｃｍの条件下で電子線を５秒間照射し、ポリエチレン多孔質体の表面を親水化させた。
　次に、界面活性剤であるＴｗｅｅｎ８０を２ｗｔ％、カルボキシル基が修飾されたカーボンブラック（米国キャボット社製。商品名：「ＣＡＢＯＪＥＴ２００」）を２０ｗｔ％含む水溶液を調製し、該水溶液の液面に、表面を親水化した前記ポリエチレン多孔質体の片面が接触するようにして浮遊させた。
　数分が経過した後、水溶液がポリエチレン多孔質体に含浸し、該ポリエチレン多孔質体の片面が黒色を呈した。なお、水溶液に接触していない上面に、該水溶液が到達すること、換言すれば、水溶液がポリエチレン多孔質体の厚み方向に浸透することはなかった。
　次に、ポリエチレン多孔質体を水溶液から取り出し、スピーンコータで２０００ｒｐｍ、１分間回転させ、これにより余分な液を分離した。その後、さらに３０分程大気中に放置し、溶媒である水を完全に乾燥させて消失させた。これにより、カーボンブラックをポリエチレン多孔質体中に均一に凝集させることができた。
　次に、カーボンブラックを内包したポリエチレン多孔質体を、モノマーのアクリルアミド１５ｗｔ％、架橋剤のＮ，Ｎ－メチレンビスアクリルアミド０．３ｗｔ％、充填剤凝集剤のポリアクリルアミド（分子量＝１５００）を含むモノマー水溶液の液面に、ポリエチレン多孔質体の残余の片面（カーボンブラックの水溶液に接触していない面）をモノマー水溶液に接触するように浮遊させた。数秒の経過後、モノマー水溶液がポリエチレン多孔質体の全体に浸透したことが確認された。
　この状態で、窒素パージを行いながら、６０ｋｅＶ、０．３ｍＡ、電子管までの距離２ｃｍの条件下で、電子線を１秒間照射した。さらに、得られた膜を水中で撹拌しながら洗浄を数回行った。
　以上のようにして、図５に示す直径５０ｍｍの円盤形状の薄膜３０を複数個得た。
　この薄膜３０に、５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４のリン酸バッファを含浸させた。次に、この薄膜３０を、キーエンス社製の高精度接触式センサであるＧＴ２－Ｈ１２Ｋの基台に密着させ、さらに、薄膜３０上に外径５０ｍｍ、内径３８ｍｍ、厚み８ｍｍの真鍮製リングを載置して、該薄膜３０の反りを抑えた。
　そして、直径７ｍｍの円柱形状プローブＯＰ－７７６７９を薄膜３０の中心Ｏに接触させ、３０秒が経過したときの値を記録した。この値は、基台の上端面からＯＰ－７７６７９までの離間距離に対応する。勿論、基台の上端面にＯＰ－７７６７９が接触したときの値を０として構成しているので、前記離間距離は、結局、薄膜３０の厚みを表す。
　また、直径上に位置し、且つ中心Ｏから７ｍｍ離間したＡ点～Ｄ点についても同様にして、ＯＰ－７７６７９が接触してから３０秒が経過したときの値を記録した。ここで、Ａ点とＣ点は同一の直径上に位置し、互いに１８０°離間している。Ｂ点とＤ点の位置関係も同様である。また、Ａ点（又はＣ点）と、Ｂ点及びＤ点とは、９０°離間した位置関係にある。すなわち、Ａ点及びＣ点を含む直径と、Ｂ点及びＤ点を含む直径とは直交している。
　複数個のサンプルについて上記の測定を繰り返したところ、最小値は５．８μｍ、最大値は７μｍであり、平均値は６．３μｍであった。
　このことから、上記のようにして得られた薄膜３０の膜厚が極めて小さいことが分かる。
　実施例１に準拠した操作を行い、図６に示す直径３９ｍｍの円盤形状の薄膜３２を得た。
　この薄膜３２に、５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４のリン酸バッファを含浸させた。次に、この薄膜３２を直径５２ｍｍのシャーレに収容し、蓋をしない状態で、浜松ホトニクス社製のフォトアンプセンサＣ９３２９の台座にセットした。これにより、図７に示すように、フォトダイオード３４と紫外線ＬＥＤランプ３６との間に薄膜３２を位置させた。なお、図７においては、フォトダイオード３４、薄膜３２及び紫外線ＬＥＤランプ３６を示すに留め、台座やシャーレ等は示していない。
　十分に遮光した状態で紫外線ＬＥＤランプ３６を発光させるとともに、前記台座のＸＹステージの作用下に薄膜３２を変位させた。これにより、図６中にＯ’で示す中心と、その周囲のＡ’点～Ｄ’点に光を照射し、光が透過しているか否かをフォトダイオード３４で調べた。
　ここで、Ａ’点とＣ’点は同一の直径上に位置し、互いに１８０°離間している。Ｂ’点とＤ’点の位置関係も同様である。また、Ａ’点（又はＣ’点）と、Ｂ’点及びＤ’点とは、９０°離間した位置関係にある。すなわち、Ａ’点及びＣ’点を含む直径と、Ｂ’点及びＤ’点を含む直径とは直交している。さらに、Ａ’点～Ｄ’点の互いの離間距離は、１０ｍｍである。
　各点につき、１回の測定を０．５秒として１０回測定し、平均値を求めた。この平均値からバックグラウンド値を差し引いた上で、光透過率を求めた。その結果、光透過率は１０-5％以下であった。すなわち、薄膜３２は、１０００００分の１以下に減光し得るという十分な遮光性を示した。
　実施例１、２に準拠した操作を行い、円盤形状の薄膜４０（図８参照）を得た。
　次に、図８に示す拡散試験装置４２を組み立てた。この拡散試験装置４２につき若干説明すると、該拡散試験装置４２は、第１ベッセル４４と第２ベッセル４６を有し、これら第１ベッセル４４及び第２ベッセル４６が恒温槽４８に収容されて構成される。
　第１ベッセル４４の第１フランジ部５０と、第２ベッセル４６の第２フランジ部５２は互いに対向し、且つ両者の間には、第１スペーサ５４、薄膜４０、第２スペーサ５６が介装される。第１フランジ部５０と第２フランジ部５２は、この状態で、図示しないクリップ等によって離間しないように把持される。すなわち、第１スペーサ５４、薄膜４０、第２スペーサ５６は、第１フランジ部５０と第２フランジ部５２に挟持される。このため、第１ベッセル４４の室内と、第２ベッセル４６の室内とが薄膜４０によって離隔される。
　以上の構成において、第１ベッセル４４にグルコースとバッファ液の混合液を収容するとともに、第２ベッセル４６に、バッファ液のみを収容した。混合液又はバッファ液は、図示しない撹拌子によって撹拌した。また、恒温槽４８には、３７℃の恒温水５８を循環流通させた。
　この状態を保ち、所定時間が経過する毎に第２ベッセル４６からバッファ液を採取し、グルコローダにてグルコースの濃度を測定した。
　グルコース濃度が１１４３ｍｇ／デシリットルであるＨＥＰＥＳバッファ液（ＨＥＰＥＳ；２０ｍＭ、ＮａＣｌ；１５０ｍＭ、ＣａＣｌ2；０．２ｍＭ、ＭｇＣｌ2：２ｍＭ、ｐＨ＝７．４１）との混合液を第１ベッセル４４に収容し、且つＨＥＰＥＳバッファ液のみを第２ベッセル４６に収容したときの第２ベッセル４６におけるグルコース濃度の経時変化を図９に示す。
　この図９と、混合液及びＨＥＰＥＳバッファ液の体積等に基づき、拡散係数を算出したところ、３．４±２．１×１０-7ｃｍ2／秒であった。
　また、アルブミン濃度が５０ｍｇ／ミリリットルであるＨＥＰＥＳバッファ液との混合液を第１ベッセル４４に収容し、且つＨＥＰＥＳバッファ液のみを第２ベッセル４６に収容したときの第２ベッセル４６におけるアルブミン濃度の経時変化を図１０に示す。なお、アルブミン濃度は、紫外線吸光分析によって透過率として求めた。
　この図１０と、混合液及びＨＥＰＥＳバッファ液の体積等に基づき、拡散係数を算出したところ、４．６±２．０×１０-10ｃｍ2／秒であった。この値は、拡散試験を１週間継続したとしても、アルブミンは４％程度しか透過しないことを表す。
　以上の結果から、この薄膜４０が、グルコースを比較的容易に透過させるものである一方で、アルブミンを堰止することが分かる。なお、同一の時間であれば、グルコースの透過量は、アルブミンの約１０００倍である。すなわち、この薄膜４０は、選択透過性を有する。
　実施例１～３に準拠した操作を行い、円盤形状の薄膜６０（図１１参照）を複数個得た。
　次に、図１１に示す評価装置６２を組み立てた。この評価装置６２は、第１挟持ブロック６４及び第２挟持ブロック６６と、これら第１挟持ブロック６４と第２挟持ブロック６６の間に介装されて挟持される内方ブロック６８とを有する。
　第１挟持ブロック６４には、水平方向に沿って延在する５個の第１有底穴７０ａ～７０ｅが形成される。各第１有底穴７０ａ～７０ｅには、鉛直方向に沿って延在する第１細孔７２ａ～７２ｅが連通する。
　また、内方ブロック６８、第２挟持ブロック６６には、それぞれ、前記第１有底穴７０ａ～７０ｅに対応する位置に、貫通孔７４ａ～７４ｅ、第２有底穴７６ａ～７６ｅが形成される。さらに、貫通孔７４ａ～７４ｅには第２細孔７８ａ～７８ｅが連通し、第２有底穴７６ａ～７６ｅには第３細孔８０ａ～８０ｅが連通する。第２細孔７８ａ～７８ｅ及び第３細孔８０ａ～８０ｅも、鉛直方向に沿って延在する。
　なお、図１１における参照符号８２はボルト孔を表す。各ボルト孔８２にボルト８４が通され、さらに、該ボルト８４にナット８６が螺合されることにより、第１挟持ブロック６４、内方ブロック６８及び第２挟持ブロック６６が連結される。これに伴って第１有底穴７０ａ～７０ｅ、貫通孔７４ａ～７４ｅ及び第２有底穴７６ａ～７６ｅが連なる。
　以上の構成において、薄膜６０を貫通孔７４ａ～７４ｅに配置し、第１有底穴７０ａ～７０ｅと第２有底穴７６ａ～７６ｅを薄膜６０によって離隔した。
　そして、第１有底穴７０ａ～７０ｅの各々に、アルブミン、カタロース、リゾチーム、デキストラン又はウラニンのいずれか１種とＨＥＰＥＳバッファ液との混合液を、第１細孔７２ａ～７２ｅを介して導入した。また、第３細孔８０ａ～８０ｅを介して、第２有底穴７６ａ～７６ｅの各々にＨＥＰＥＳバッファ液のみを導入した。
　３７℃で６５時間放置し、第２有底穴７６ａ～７６ｅ内のＨＥＰＥＳバッファ液を採取して上記のタンパク質の濃度を測定した。なお、アルブミン、カタロース、リゾチームの濃度は紫外光吸収分析にて求め、デキストラン及びウラニンの濃度は、励起した際の蛍光を測定して求めた。この濃度に基づき、濃度が平衡に達した際を透過率１００％として、各々の透過率を求めた。結果を、分子量の対数との関係で図１２に示す。なお、透過率が１００％を超えているものは、液の蒸発と誤差によると推察される。
　図１２から、この薄膜６０が、分子量が約１０4以下である分子を透過させる一方、分子量が約１０5以上の分子を堰止し得る（カットオフする）ものであることが明らかである。
　実施例１～４に準拠した操作を行い、薄膜を得た。この薄膜を、直径１０ｍｍ、厚み１ｍｍのポリエチレンディスクに巻回し、埋め込みサンプルを得た。
　この埋め込みサンプルを、１６匹のラットの背部の皮下に埋め込んで皮下埋め込み試験を行った。なお、試験期間中は、固形飼料ＣＲＦ－１と、上水道の水質基準を満たす飲料水を自由摂取させた。
　３日間経過した後の埋め込み界面の顕微鏡写真を図１３に示すとともに、３日間経過した後の陰性対照の埋め込み界面の顕微鏡写真を図１４に示す。また、図１５及び図１６は、それぞれ、７日間経過した後の埋め込み界面、陰性対照の埋め込み界面の顕微鏡写真である。さらに、図１７及び図１８は、２８日間経過した後の埋め込み界面、陰性対照の埋め込み界面の顕微鏡写真である。
　薄膜の埋め込み界面（図１３、図１５及び図１７）と、陰性対照の埋め込み界面（図１４、図１６及び図１８）とを対比するとともに、炎症系細胞の種類や出現の頻度、及び出血や異物の破片等を調べると、同程度であると認められる。すなわち、上記の薄膜は、陰性対照と同程度の生体適合性を示す。
　比較のため、充填剤をモノマー水溶液に含ませるとともに、この状態でモノマーの重合を試みた。
　具体的には、実施例１と同一のポリエチレン多孔質体（ソルポア）に対し、上記と同様にして親水化処理を施した。
　その一方で、モノマーのアクリルアミドを１５ｗｔ％、架橋剤のＮ，Ｎ－メチレンビスアクリルアミドを０．３ｗｔ％、カーボンブラックのＣＡＢＯＪＥＴ２００を１０ｗｔ％、界面活性剤のＴｗｅｅｎ８０を１％含むモノマー水溶液の液面に、前記ポリエチレン多孔質体の片面を接触させた状態で浮遊させた。数分が経過した後、ポリエチレン多孔質体の全体にモノマー水溶液が浸透したことを確認した。
　この状態で、窒素パージを行いながら、６０ｋｅＶ、０．３ｍＡ、電子管までの距離２ｃｍの条件下で電子線照射を行った。この場合、照射時間を２０秒に設定した。得られた膜は、水中で撹拌しながら洗浄を数回行った。以上のようにして得られた膜を、比較例とする。なお、実施例１と同様にして該膜の厚みを測定したところ、６２μｍであった。
　この比較例の膜と、実施例１に従って得られた厚み１２μｍの膜につき、超音波洗浄に対する耐久性を評価した。すなわち、各々の膜から直径３５ｍｍの円盤形状をなす評価サンプルを切り出し、該評価サンプルを、逆浸透膜で得られた純水（ＲＯ水）５０ｍｌに浸漬して超音波洗浄を１０分間行った。その後、ＲＯ水から１０ｍｌをサンプリングし、粒子カウンタによって、１０ｍｌのＲＯ水中に存在する直径１０μｍ未満の粒子数を測定した。結果を、図１９に示す。この図１９から、実施例１の膜の方が、比較例の膜に比して、ＲＯ水中に流出した粒子（デブリス）の数が少ないことが分かる。
　また、比較例の膜が、１回目の超音波洗浄時に破損が生じた（穿孔が発生した）のに対し、実施例１の膜は、２回目の超音波洗浄を終了しても破損が生じていなかった。
　以上の結果から、実施例１の膜が、厚みが著しく小さいにも関わらず、比較例の膜よりも保持能力に優れ、且つ耐久性に優れるものであることが明らかである。この理由は、以下の通りであると推察される。
　すなわち、カーボンブラックには、ラジカルを捕捉する性質がある。比較例においては、カーボンブラックが分散したモノマー水溶液に対して電子線を照射しているが、この場合、生成したラジカルがカーボンブラックによって短時間で消費されて消失する。このため、電子線の照射時間を２０秒と実施例１に比して著しく長くしても、モノマーが十分に重合し得ない。その結果、超音波洗浄に対して十分な耐性を示し得ず、デブリスも多くなる。
　これに対し、実施例１では、ポリエチレン多孔質体内にカーボンブラックを凝集させた後、モノマー溶液を含浸させて重合を行うようにしているので、カーボンブラックによるラジカル消費の影響が少なくなる。従って、モノマーの重合度が高くなり、その結果、超音波洗浄を２回行っても破損が生じない程度の強度を示すゲルとなっていると考えられる。
　以上の結果から、カーボンブラックのようなラジカル捕捉能力のある充填剤を使ってハイドロゲル膜を作製する際は、従来技術から想到し得る方法、すなわち、充填剤をモノマー水溶液に含ませるとともに、この状態でモノマーを重合をする方法では、厚みが１０μｍ程度と小さいながらも十分な強度を示す薄膜を得ることは困難であるが、上記したように充填剤（例えば、カーボンブラック）を多孔質体内に一旦凝集させた後、該多孔質体にモノマー溶液を含浸させてモノマーを重合する方法によれば、薄膜でありながらも強度に優れた膜を作製できることが分かる。

Claims (12)

  1. 　ハイドロゲルを形成する親水性ポリマー（１６）を含む選択透過膜（１０）であって、
    　前記親水性ポリマー（１６）中に充填剤（１８）を含み、且つ厚みが２０μｍ未満であることを特徴とする選択透過膜（１０）。
  2. 　請求項１記載の膜（１０）において、前記充填剤（１８）が炭素、硫酸バリウム、二酸化珪素、二酸化チタン、アルミナ、珪酸、ジルコニア、ポリスチレンのいずれかの粒子であることを特徴とする選択透過膜（１０）。
  3. 　請求項１又は２記載の膜（１０）において、前記親水性ポリマー（１６）が、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）メタクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ－メチロールアクリルアミド、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルメタクリルクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸メチル、２－メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン、２－ヒドロキシエチルメタクリレートのいずれかの１種の重合体、又はこれらを含む２種以上の共重合体であることを特徴とする選択透過膜（１０）。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の膜（１０）において、多孔質膜からなる支持体（１４）に支持されたことを特徴とする選択透過膜（１０）。
  5. 　請求項４記載の膜（１０）において、前記支持体（１４）が、ポリケトン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、アパタイト、炭素繊維、ステンレス、チタン、酸化ケイ素、窒化ケイ素、炭化ケイ素の群から選択される１種以上の素材からなることを特徴とする選択透過膜（１０）。
  6. 　ハイドロゲルを形成する親水性ポリマー（１６）を含む選択透過膜（１０）の製造方法であって、
    　充填剤（１８）からなり、且つ厚みが２０μｍ未満である充填剤層（２０）を基板上に形成する工程と、
    　前記充填剤層（２０）に、少なくともモノマーを含む溶液を浸透させる工程と、
    　前記充填剤層（２０）中の前記モノマーを重合させ、前記充填剤（１８）を内包した親水性ポリマー（１６）を得る工程、
    　を経ることにより、前記親水性ポリマー（１６）中に前記充填剤（１８）を含み、且つ厚みが２０μｍ未満である選択透過膜（１０）を得ることを特徴とする選択透過膜（１０）の製造方法。
  7. 　請求項６記載の製造方法において、前記溶液に、界面活性剤及び前記充填剤（１８）の凝集安定剤を混合することを特徴とする選択透過膜（１０）の製造方法。
  8. 　請求項６又は７記載の製造方法において、前記充填剤（１８）として、炭素、硫酸バリウム、二酸化珪素、二酸化チタン、アルミナ、珪酸、ジルコニア、ポリスチレンのいずれかの粒子を用いることを特徴とする選択透過膜（１０）の製造方法。
  9. 　請求項６～８のいずれか１項に記載の製造方法において、前記親水性ポリマー（１６）として、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）メタクリルアミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ－メチロールアクリルアミド、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎジメチルメタクリルクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸メチル、２－メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン、２－ヒドロキシエチルメタクリレートのいずれかの１種の重合体、又はこれらを含む２種以上の共重合体を用いることを特徴とする選択透過膜（１０）の製造方法。
  10. 　請求項６～９のいずれか１項に記載の製造方法において、前記基板として多孔質膜からなる支持体（１４）を用い、前記支持体（１４）に支持された状態の選択透過膜（１０）を得ることを特徴とする選択透過膜（１０）の製造方法。
  11. 　請求項１０記載の製造方法において、前記支持体（１４）として、ポリケトン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、アパタイト、炭素繊維、ステンレス、チタン、酸化ケイ素、窒化ケイ素、炭化ケイ素の群から選択される１種以上の素材を用いることを特徴とする選択透過膜（１０）の製造方法。
  12. 　請求項６～１１のいずれか１項に記載の製造方法において、前記モノマーを電子線照射によって重合させることを特徴とする選択透過膜（１０）の製造方法。
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