JP6818042B2 - 免疫隔離膜、移植用チャンバー、および移植用デバイス - Google Patents
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Description
移植された生物学的構成物への栄養供給や移植された生物学的構成物からの生理活性物質の分泌を継続するためには、移植用デバイスの周辺には血管網が形成されることが好ましい。血管網が形成されず、移植用デバイスが繊維芽細胞により被包されてしまうと、生物学的構成物の壊死に至り得る。このような血管網の形成の特性は、免疫隔離膜の微細構造に依存することが示されてきている。特許文献1は、血管網形成の促進に寄与する構造を有する免疫隔離膜として、リソグラフィーまたはエッチングによって孔形成したポリイミドポリマーフィルムを複数層重ねて形成した多孔質膜を開示している。また、非特許文献1では、孔径0.45μmの細胞保持性の膜と孔径5μmのポリテトラフルオロエチレン(PTFE)の外側膜との積層膜である多孔質膜を用いて形成された市販の移植用チャンバー(TheraCyte(登録商標))を用いて移植を行い、この外側膜がレシピエント中の組織で新しい血管の形成を誘導したことが記載されている。
本発明は、物質透過性の低下が生じにくく、安価に製造が可能な免疫隔離膜を提供することを課題とする。
すなわち、本発明は以下の<1>〜<18>を提供するものである。
<1>ポリマーを含む多孔質膜を含み、
上記多孔質膜は、孔径が最小となる層状の緻密部位を膜内に有し、上記緻密部位から上記多孔質膜の少なくとも一方の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加している免疫隔離膜。
<2>上記多孔質膜からなる<1>に記載の免疫隔離膜。
<3>上記多孔質膜の最小孔径が0.02μm〜1.5μmである<1>または<2>に記載の免疫隔離膜。
<4>上記多孔質膜の最小孔径が0.02μm〜1.3μmである<1>または<2>に記載の免疫隔離膜。
<5>上記多孔質膜の最小孔径と最大孔径との比が3.0〜20.0である<1>〜<4>のいずれかに記載の免疫隔離膜。
<7>上記多孔質膜の厚みが10μm〜250μmである<1>〜<6>のいずれかに記載の免疫隔離膜。
<8>上記多孔質膜が少なくとも一種のポリスルホンおよびポリビニルピロリドンを含む<1>〜<7>のいずれかに記載の免疫隔離膜。
<9>上記緻密部位が上記多孔質膜のいずれか一方の表面Xから上記多孔質膜の厚みの3分の1以内の距離にある<1>〜<8>のいずれかに記載の免疫隔離膜。
<10>上記緻密部位が上記多孔質膜のいずれか一方の表面Xから上記多孔質膜の厚みの5分の2以内の距離にある<1>〜<8>のいずれかに記載の免疫隔離膜。
<11>上記緻密部位から少なくとも上記多孔質膜の表面Xと反対側の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加している<10>に記載の免疫隔離膜。
<12>上記緻密部位から上記多孔質膜の両表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加している<11>に記載の免疫隔離膜。
上記移植用チャンバーの内部と外部とを形成する面の少なくとも一部に<1>〜<12>のいずれかに記載の免疫隔離膜を有する上記移植用チャンバー。
<14>生物学的構成物を内包するための移植用チャンバーであって、
上記移植用チャンバーの内部と外部を形成する面の少なくとも一部に<9>〜<12>のいずれかに記載の免疫隔離膜を有し、
上記多孔質膜の表面Xが上記内部側にある上記移植用チャンバー。
<15>上記生物学的構成物が細胞である<13>または<14>に記載の移植用チャンバー。
<16><13>〜<15>のいずれかに記載の移植用チャンバーに上記生物学的構成物が内包されている移植用デバイス。
<17>上記生物学的構成物が生理活性物質を放出する<16>に記載の移植用デバイス。
<18>上記生理活性物質がインスリンである<17>に記載の移植用デバイス。
本明細書において「〜」とはその前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
本明細書において、免疫隔離膜は免疫隔離のために用いられる膜を意味する。
免疫隔離は免疫拒絶反応の防止方法である。一般的には、免疫隔離は移植の際のレシピエントの免疫拒絶反応を防止する方法の一つである。ここで、免疫拒絶反応は、移植される生物学的構成物に対するレシピエントの拒絶反応である。免疫隔離により、レシピエントの免疫拒絶反応から生物学的構成物が隔離される。免疫拒絶反応としては、細胞性免疫応答によるものおよび液性免疫応答によるものが挙げられる。
本発明の免疫隔離膜は、用途に応じ、免疫グロブリン(IgMまたはIgG等)および補体のような高分子量タンパク質の透過を阻止することが好ましく、インスリンなどの比較的低分子量の生理活性物質を透過させることが好ましい。
本発明の免疫隔離膜の厚みは、特に限定されないが、10μm〜500μmであればよく、20μm〜300μmであることが好ましく、30μm〜250μmであることがより好ましい。特に、本発明の免疫隔離膜の厚みは、10μm〜200μmであることがより好ましく、10μm〜100μmであることが更に好ましく、10μm〜50μmであることが特に好ましい。
(多孔質膜の構造)
多孔質膜は複数の孔を有する膜をいう。孔は例えば膜断面の走査型電子顕微鏡(SEM)撮影画像または透過型電子顕微鏡(TEM)撮影画像で確認することができる。
多孔質膜の厚みは、特に限定されないが、10μm〜250μmであればよく、20μm〜220μmであることが好ましく、30μm〜200μmであることがより好ましい。特に、多孔質膜の厚みは、10μm〜200μmであることがより好ましく、10μm〜100μmであることが更に好ましく、10μm〜50μmであることが特に好ましい。多孔質膜の厚みを10μm以上とすることにより移植用チャンバーがレシピエント内で破損しない膜強度とすることができる。また、多孔質膜の厚みを250μm以下とすることでレシピエントに不快感を与えない程度の剛性の移植用チャンバーとすることができる。
膜の表面とは主表面(膜の面積を示すおもて面または裏面)を意味し、膜の端の厚み方向の面を意味するものではない。多孔質膜の表面は他の層との界面であってもよい。なお、本発明の免疫隔離膜において、多孔質膜は孔径について膜内方向(膜表面に平行な方向)で、および孔径分布(厚み方向での孔径の差異)について全面積において、ほぼ一様の構造を有していることが好ましい。
なお、100μmより大きい厚みの膜の厚み方向の孔径の比較を分割線を用いて行っても、上記の区分を用いた場合と同様に、多孔質膜の構造を判断することができる。
厚み方向で孔径が連続的に増加する多孔質膜の構造は、例えば後述する製造方法により実現することができる。
平均孔径が最大となる区分は膜のいずれかの表面にもっとも近い区分またはその区分に接する区分であることが好ましい。また、平均孔径が最大となる分割線は膜のいずれかの表面にもっとも近いことが好ましい。
膜のいずれかの表面にもっとも近い区分または分割線においては、平均孔径が0.05μm超25μm以下であることが好ましく、0.08μm超23μm以下であることがより好ましく、0.5μm超21μm以下であることがさらに好ましい。また、膜のいずれかの表面にもっとも近い区分または分割線の平均孔径の緻密部の平均孔径との比は、1.2以上20以下であることが好ましく、1.5以上15以下であることがより好ましく、2以上13以下であることがさらに好ましい。
多孔質膜は、少なくとも一方の表面において、式(I)および式(II)を満たすことが好ましい。
B/A ≦ 0.7 (I)
A ≧ 0.015 (II)
式中、Aは膜の表面におけるC元素(炭素原子)に対するN元素(窒素原子)の比率を示し、Bは同じ表面から30nmの深さにおけるC元素に対するN元素の比率を示す。
式(II)は多孔質膜の少なくとも一方の表面に一定量以上のN元素が存在することを示すものであり、式(I)は多孔質膜中のN元素が表面30nm未満に偏在していることを示しているものである。N元素は窒素含有ポリマーに由来することが好ましい。さらに、窒素含有ポリマーはポリビニルピロリドンであることが好ましい。
多孔質膜は、いずれか一方のみの表面が、式(I)および式(II)を満たしていてもよく、または両表面が式(I)および式(II)を満たしていてもよいが、両表面が式(I)および式(II)を満たしていることが好ましい。いずれか一方のみの表面が式(I)および式(II)を満たす場合、その表面は、後述の移植用チャンバーにおいて、内側であっても、または外側であってもよいが、内側であることが好ましい。また、いずれか一方のみの表面が式(I)および式(II)を満たす場合、式(I)および式(II)を満たす表面は表面Xであることが好ましい。
Aは0.050以上であることが好ましく、0.080以上であることがより好ましい。また、Aは0.20以下であればよく、0.15以下であることが好ましく、0.10以下であることがより好ましい。
Bは0.001〜0.10であればよく、0.002〜0.08であることが好ましく、0.003〜0.07であることがより好ましい。
多孔質膜はポリマーを含む。多孔質膜は本質的にポリマーから構成されていることが好ましい。
多孔質膜を形成するポリマーは生体適合性であることが好ましい。ここで、「生体適合性」とは、無毒性、非アレルギー誘発性を含む意味であるが、ポリマーが生体内において被包化される性質を含むものではない。
ポリマーは数平均分子量(Mn)が1,000〜10,000,000であるものが好ましく、5,000〜1,000,000であるものがより好ましい。
これらのうち、ポリスルホン、セルロースアシレートが好ましく、ポリスルホンがより好ましい。
上記添加剤としては、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、塩化亜鉛等の無機酸の金属塩、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム等の有機酸の金属塩、ポリエチレングリコール等のその他の高分子、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド等の高分子電解質、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルメチルタウリン酸ナトリウム等のイオン系界面活性剤等を挙げることができる。添加剤は多孔質構造のための膨潤剤として作用していてもよい。
添加剤としては、金属塩を用いることが好ましい。ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを含む多孔質膜は、塩化リチウムを含むことが好ましい。
多孔質膜の製造方法は、上述の構造の多孔質膜が形成できる限り、特に限定されず、通常のポリマー膜形成方法をいずれも用いることができる。ポリマー膜形成方法としては延伸法および流延法などが挙げられ、流延法が好ましい。
例えば、流延法においては、製膜原液に用いる溶媒の種類および量や流延後の乾燥方法を調節することにより上述の構造を有する多孔質膜を作製することができる。
(1)ポリマー、必要に応じて添加剤、および必要に応じて溶媒を含む製膜原液を溶解状態で支持体上に流延する。
(2)流延された液膜の表面に調温湿風を当てる。
(3)調温湿風を当てた後に得られる膜を凝固液に浸漬する。
(4)必要に応じて支持体を剥離する。
緻密部位の平均孔径および位置は、調温湿風中に含まれる水分濃度、調温湿風を当てる時間によって制御することができる。なお、緻密部位の平均孔径は、製膜原液中の含有水分量によっても制御することができる。
さらに、製膜原液が添加剤として塩化リチウムを含むとき、塩化リチウムは、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンの総質量に対し、5質量%〜20質量%で含まれていることが好ましく、10質量%〜15質量%で含まれていることがより好ましい。
多孔質膜の製造方法については、特開平4−349927号公報、特公平4−68966号公報、特開平04−351645号公報、特開2010−235808号公報等を参照することができる。
本発明の免疫隔離膜は多孔質膜以外の他の層を含んでいてもよい。他の層としては、ハイドロゲル膜が挙げられる。ハイドロゲル膜は、生体適合性であるものが好ましく、例としては、アルギン酸ゲル膜、アガロースゲル膜、ポリイソプロピルアクリルアミド膜、セルロースを含む膜、セルロース誘導体(例えばメチルセルロース)を含む膜、ポリビニルアルコール膜などが挙げられる。ハイドロゲル膜としては、アルギン酸ゲル膜が好ましい。アルギン酸ゲル膜の具体例としては、アルギン酸−ポリ−L−リジン−アルギン酸のポリイオンコンプレックス膜を挙げることができる。
免疫隔離膜は免疫拒絶反応の防止に用いることができる。具体的には、移植される生物学的構成物に対するレシピエントの免疫拒絶反応を防止するために使用することができる。すなわち、免疫隔離膜はレシピエントの免疫系からの生物学的構成物の保護のために用いることができる。なお、本明細書において、レシピエントは移植を受ける生体を意味する。レシピエントは哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
生物学的構成物は、生体由来の構造物を意味する。生体としては、ウイルス、細菌、酵母、真菌細胞、昆虫、植物、および哺乳動物などが挙げられる。生体は通常哺乳動物であることが好ましい。哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ヒト等が挙げられる。生物学的構成物は哺乳動物のいずれか由来の構造物であることが好ましい。
生物学的構成物は、生体から直接取得したものであってもよい。また、特に生物学的構成物が細胞である場合、生物学的構成物は生体から直接取得したものであってもよく、胚性幹細胞(ES細胞)、誘導多能性幹細胞(iPS細胞)、間葉系幹細胞等の細胞を分化誘導したものであってもよい。細胞は、前駆細胞であってもよい。
本発明の免疫隔離膜は生物学的構成物を内包するための移植用チャンバーの構成部材として用いることができる。移植用チャンバーは、生物学的構成物をレシピエントに移植する際に生物学的構成物を内包するための容器として用いることができる。免疫隔離膜は移植用チャンバーの内部と外部とを形成する面(移植用チャンバー内部と外部とを隔てる境界)の少なくとも一部に配置される。このように配置することにより、移植用チャンバーに内包される生物学的構成物を外部に存在する免疫細胞等から保護しつつ、水、酸素、グルコース等の栄養分を移植用チャンバーの外部から内部に取り込むことができる。
移植用チャンバーの形態は限定されず、袋状、バッグ状、チューブ状、マイクロカプセル状、太鼓状であればよい。例えば、太鼓状の移植用チャンバーはシリコーンリングの上下に免疫隔離膜を接着させて形成することができる。移植用チャンバーの形状は、後述する移植用デバイスとしての使用の際に、レシピエント内における移植用チャンバーの移動を防止できる形状であることが好ましい。移植用チャンバーの形状の具体例としては、円筒状、円盤状、矩形、卵型、星形、円形などが挙げられる。移植用チャンバーは、シート状、ストランド状、らせん状などであってもよい。移植用チャンバーは、生物学的構成物を内包し、後述の移植用デバイスとした際に初めて上記の形状となるものであってもよい。
移植用チャンバーは、容器としての形状や強度を維持するための生体適合性プラスチック等を含んでいてもよい。例えば、移植用チャンバーの内部と外部との境界が免疫隔離膜および免疫隔離膜に該当しない生体適合性プラスチックからなっていてもよい。または実質的に内部と外部とを形成する面の全面に免疫隔離膜が配置されている移植用チャンバーは、強度の観点からさらに内部と外部とを形成する面の外側に網状構造の生体適合性プラスチックが配置されていてもよい。
チューブは、例えばポリエチレン、ポリウレタン、またはポリ塩化ビニルなどの熱可塑性の樹脂を含むものであればよい。
また、移植用チャンバーは、内部の生物学的構成物等を保護するための構造補強材を有していてもよい。構造補強材は移植用チャンバーの内部、もしくは外部に設けられていてもよい。
構造補強材はメッシュ、ネット、不織布、織物等になった金属、樹脂であればよい。
移植用デバイスは、少なくとも、上記移植用チャンバーおよび生物学的構成物を含む複合体である。移植用デバイスにおいては、移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている。
移植用デバイスにおいて、移植用チャンバーには、生物学的構成物のみが内包されていてもよく、または、生物学的構成物および生物学的構成物以外の他の構成物または成分が内包されていてもよい。例えば、生物学的構成物はハイドロゲルとともに、好ましくはハイドロゲルに内包された状態で、移植用チャンバーに内包されていてもよい。または、移植用デバイスは、pH緩衝剤、無機塩、有機溶媒、アルブミンなどのタンパク質、ペプチドを含んでいてもよい。
移植用デバイスにおいて、生物学的構成物は1種のみ含まれていてもよく、2種以上含まれていてもよい。例えば、移植の目的の生理活性物質を放出するか、またはその他の移植の目的の機能を果たす生物学的構成物のみが含まれていてもよく、これらの生物学的構成物の機能を補助する生物学的構成物がさらに含まれていてもよい。
[多孔質膜1〜13]
ポリスルホン(ソルベイ社製 P3500)15質量部、ポリビニルピロリドン15質量部、塩化リチウム2質量部、水1.2質量部をN−メチル−2−ピロリドン66.8質量部に溶解して製膜用混合物を得た。この混合物をPETフィルム表面に厚み200μmで流延した。上記流延した液膜表面に25℃、絶対湿度7.8g/kg空気に調節した空気を2m/secで5秒間当てた。その後直ちに水を満たした凝固液槽に浸漬した。PETを剥離して多孔質膜を得た。その後、2m/secで、25℃のジエチレングリコール浴に120秒間つけ、その後純水でよく洗浄した。
原液中の水分の量(0.1−1.4質量部)、および流延後の調湿風の絶対湿度(6.1−10.0g/kg空気)を調節し、緻密部の孔径がそれぞれ表1に示す値である多孔質膜1〜9を得た。また凝固浴の温度を―10℃から80℃に調節することにより多孔質膜10〜13を得た。それぞれの膜の乾燥後の厚みは195〜205μmであった。
厚み方向で孔径が連続的に増加する孔径分布を有し、最表面に最小孔径(0.8μm)を有するポリスルホン膜(T9EXPPA0080S00B、日本ポール社製、厚み120μm)の孔径の小さい側に孔径が10μmであるポリスルホン膜(T9EXPPA1000S00M、日本ポール社製、厚み130μm)の孔径の大きい側を積層して多孔質膜110を得た。なお、多孔質膜110では、0.8μmの最小孔径を有するポリスルホン膜側を表面Xとする(表1参照)。
厚み方向で孔径が連続的に増加する孔径分布を有し、最表面に最小孔径(0.8μm)を有するポリスルホン膜(T9EXPPA0080S00B、厚み130μm)を用意し、多孔質膜120とした。なお、多孔質膜120では、最小孔径を有する表面側を表面Xとする(表1参照)。
厚み方向で孔径が連続的に増加する孔径分布を有し、最表面に最小孔径(0.8μm)を有するポリスルホン膜(T9EXPPA0080S00B、日本ポール社製)の孔径の大きい側に孔径が10μmであるポリスルホン膜(T9EXPPA1000S00M、日本ポール社製、厚み130μm)の孔径の大きい側を積層して多孔質膜130を得た。なお、多孔質膜130では、0.8μmの最小孔径を有するポリスルホン膜側を表面Xとする(表1参照)。
得られた各多孔質膜にメタノールを含浸させ、液体窒素中で凍結させた。凍結させた多孔質膜からミクロトーム(Leica社製 EM UC6)で断面観察用の切片を切り出し、SEM撮影(日立ハイテクノロジーズ社製SU8030型FE−SEM)を行なった。SEM撮影は3000倍で行った。多孔質膜3の断面の写真を図1に示す。図1において、上側が製造時に空気を当てた側であり、下側が製造時のPETフィルム側である。それぞれの多孔質膜の断面のSEM撮影写真を上側から厚み方向に20分割し、得られた各区分の孔をデジタイザーでなぞり、各区分の50個の孔の平均孔径を求めた。ただし孔が大きく、50個測定できない区分については、その区分でとれる数だけ測定した。求めた各区分の平均孔径を、一方の表面から他方の表面まで順番にプロットし、膜の厚み方向の平均孔径の分布を求めた。多孔質膜3の測定の結果を図2に示す。平均孔径が最小の区分を緻密部位とし、この部位の平均孔径は別途ASTM F316−80法により測定した。さらに平均孔径が最大となる区分のその平均孔径を最大孔径として求めた。測定値を表1に示す。
(インスリン透過性)
縦2.0cm、横1.0cm、高さ2.0cmの大きさを持つ塩化ビニル製の容器の1つの壁面の中心に直径1.0cmの穴を空け、穴の周りをタイガースポリマー製 シリコーンシート(50°、厚み1mm)で覆った。シリコーンシートを塞ぐように1.5cm×2.0cmにカットした多孔質膜をのせ、同様の容器とシリコーンシートをもう一つ用意し穴を合わせる形でクリップで固定した。固定された多孔質膜は培地(膵島培養用メディウム、コスモバイオ、PNIM3)でよく浸潤させた。
240分後に透過側のインスリン濃度が供給側の95%以上・・・AA
240分後に透過側のインスリン濃度が供給側の70%以上・・・A
240分後に透過側のインスリン濃度が供給側の45%以上・・・B
240分後に透過側のインスリン濃度が供給側の45%未満・・・C
上記で作製した多孔質膜について生体での膜内部への細胞浸潤阻害を以下のように評価した。細胞浸潤阻害性の評価は各種細胞を遮断する機能の指標となる。
SDラット(Sprague-Dawley rat)の背部皮下に2cm四方の多孔質膜を埋植し縫合した。1週間飼育後に同部位を切除し、HE(ヘマトキシリン・エオシン)組織染色切片を作製し、多孔質膜を埋植した部位の断面を撮影した。図3に多孔質膜1、3、5、6を含む組織染色切片の画像を示す。図3からわかるように、多孔質膜1、3、5では細胞浸潤阻害層が認められ、細胞の浸潤を阻害できている。一方、多孔質膜6では細胞浸潤阻害層を認めるものの、一部で細胞が浸潤している箇所が認められることから細胞浸潤阻害性は中程度と判断できる。各多孔質膜について以下の基準で評価した。
A:細胞浸潤阻害層が認められる。
B:細胞浸潤阻害層を認めるものの、一部で細胞が浸潤している箇所が認められる。
C:明瞭な細胞浸潤阻害層は認められず全般にわたって細胞が浸潤している。
結果を表1に示す。
無菌状態において、多孔質膜を培地(膵島培養用メディウム、コスモバイオ、PNIM3)に浸漬し1ヶ月間37℃で保管した。その後、上記と同様にインスリン透過性を試験した。
結果を表1に示す。
ポリスルホン(ソルベイ社製P3500)15質量部、ポリビニルピロリドン(日本触媒社製K−30)15質量部、塩化リチウム1質量部、および水2質量部をN-メチル-2-ピロリドン67質量部に溶解して製膜原液を得た。この製膜原液をPET(ポリエチレンテレフタレート)フィルム表面に乾燥厚み50μmとなるようなウェット膜厚で流延した。上記流延した液膜表面に30℃、相対湿度80%RHに調節した空気を2m/秒で5秒間当てた。その後直ちに水を満たした65℃の凝固液槽に浸漬した。PETフィルムを剥離して多孔質膜を得た。その後、80℃のジエチレングリコール浴に120秒間つけ、その後純水で洗浄し、乾燥厚み50μmの多孔質膜を得た。これを多孔質膜14とした。
ポリスルホン(ソルベイ社製P3500)15質量部、ポリビニルピロリドン(日本触媒社製K−30)15質量部、塩化リチウム1質量部、および水2質量部をN-メチル-2-ピロリドン67質量部に溶解して製膜原液を得た。この製膜原液をPETフィルム表面に乾燥厚み83μmとなるようなウェット膜厚で流延した。上記流延した液膜表面に30℃、相対湿度57%RHに調節した空気を2m/秒で5秒間当てた。その後直ちに水を満たした70℃の凝固液槽に浸漬した。PETフィルムを剥離して多孔質膜を得た。その後、80℃のジエチレングリコール浴に120秒間つけ、その後純水で洗浄し、乾燥厚み83μmの多孔質膜を得た。これを多孔質膜15とした。
得られた各多孔質膜にメタノールを含浸させ、液体窒素中で凍結させた。凍結させた多孔質膜からミクロトーム(Leica社製 EM UC6)で断面観察用の切片を切り出し、SEM撮影(日立ハイテクノロジーズ社製SU8030型FE−SEM)を行なった。SEM撮影は3000倍で行った。多孔質膜14、15の断面の写真をそれぞれ図4,7に示す。図4、7において、上側が製造時に空気を当てた側であり、下側が製造時のPETフィルム側である。それぞれの多孔質膜の断面のSEM撮影写真を上側から厚み方向に20分割する分割線を19本引き、各分割線と交差または接する孔(閉孔)をデジタイザーでなぞり、連続する50個の孔の平均孔径を求めた。ただし、孔が大きく、50個測定できない分割線については、その分割線でとれる数だけ測定した。求めた各分割線の平均孔径を、一方の表面から他方の表面まで順番にプロットし、膜の厚み方向の平均孔径の分布を求めた。多孔質膜14、15の測定の結果をそれぞれ図5、8に示す。平均孔径が最小の分割線を含む部位を緻密部位とし、この部位の平均孔径を緻密部位の平均孔径とした。さらに平均孔径が最大となる分割線の平均孔径を最大孔径として求めた。測定値を表2に示す。
11 湿潤阻害層
Claims (17)
- ポリマーを含む多孔質膜を含み、
前記多孔質膜は、孔径が最小となる層状の緻密部位を膜内に有し、前記緻密部位から前記多孔質膜の少なくとも一方の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加しており、
前記多孔質膜の最小孔径が0.02μm〜1.5μmであり、
前記多孔質膜が少なくとも一種のポリスルホンおよびポリビニルピロリドンを含む、免疫隔離膜。 - 前記多孔質膜からなる請求項1に記載の免疫隔離膜。
- 前記多孔質膜の最小孔径が0.02μm〜1.3μmである請求項1または2に記載の免疫隔離膜。
- 前記多孔質膜の最小孔径と最大孔径との比が3.0〜20.0である請求項1〜3のいずれか一項に記載の免疫隔離膜。
- 前記緻密部位の厚みが0.5μm〜30μmである請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫隔離膜。
- 前記多孔質膜の厚みが10μm〜250μmである請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫隔離膜。
- 前記緻密部位が前記多孔質膜のいずれか一方の表面Xから前記多孔質膜の厚みの3分の1以内の距離にある請求項1〜6のいずれか一項に記載の免疫隔離膜。
- 前記緻密部位が前記多孔質膜のいずれか一方の表面Xから前記多孔質膜の厚みの5分の2以内の距離にある請求項1〜6のいずれか一項に記載の免疫隔離膜。
- 前記緻密部位から少なくとも前記多孔質膜の表面Xと反対側の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加している請求項8に記載の免疫隔離膜。
- 前記緻密部位から前記多孔質膜の両表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加している請求項9に記載の免疫隔離膜。
- 生物学的構成物を内包するための移植用チャンバーであって、
前記移植用チャンバーの内部と外部とを形成する面の少なくとも一部に免疫隔離膜を有し、
前記免疫隔離膜がポリマーを含む多孔質膜を含み、
前記多孔質膜は、孔径が最小となる層状の緻密部位を膜内に有し、前記緻密部位から前記多孔質膜の少なくとも一方の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加しており、
前記多孔質膜が少なくとも一種のポリスルホンおよびポリビニルピロリドンを含む、前記移植用チャンバー。 - 生物学的構成物を内包するための移植用チャンバーであって、
前記移植用チャンバーの内部と外部とを形成する面の少なくとも一部に請求項1〜10のいずれか一項に記載の免疫隔離膜を有する前記移植用チャンバー。 - 生物学的構成物を内包するための移植用チャンバーであって、
前記移植用チャンバーの内部と外部を形成する面の少なくとも一部に請求項8〜10のいずれか一項に記載の免疫隔離膜を有し、
前記多孔質膜の表面Xが前記内部側にある前記移植用チャンバー。 - 前記生物学的構成物が細胞である請求項11〜13のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
- 請求項11〜14のいずれか一項に記載の移植用チャンバーに前記生物学的構成物が内包されている移植用デバイス。
- 前記生物学的構成物が生理活性物質を放出する請求項15に記載の移植用デバイス。
- 前記生理活性物質がインスリンである請求項16に記載の移植用デバイス。
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