JP6870087B2 - 移植用チャンバー、移植用チャンバーの製造方法、移植用デバイス、および多孔質膜の融着方法 - Google Patents
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- B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/12—Unicellular algae; Culture media therefor
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Description
さらに、非特許文献1および2に記載の移植用チャンバーに用いられている免疫隔離膜は、複数層の積層体であり、コスト増加を招きやすい。
本発明は、耐久性が高く、内部空間が効率良く確保され、内包される生物学的構成物の長期維持が可能である移植用チャンバーを提供することを課題とする。また、本発明は、安価に製造が可能である移植用チャンバーの提供を課題とする。
本発明者らは、上記考察の下、他の層を介さず免疫隔離膜を接合させることを試み、鋭意検討を重ねて、接合部で免疫隔離膜同士が直接融着した構造の移植用チャンバーを得て、本発明を完成させた。
<1>移植用チャンバーであって、
上記移植用チャンバーの内部と外部との境界に1つ以上の免疫隔離膜を有し、
上記免疫隔離膜はいずれもポリマーを含む多孔質膜を含み、
上記多孔質膜同士が直接融着している接合部を有する上記移植用チャンバー。
<2>上記接合部において1つの上記多孔質膜の異なる端部同士が直接融着している<1>に記載の移植用チャンバー。
<3>上記接合部において2つの上記多孔質膜の端部同士が直接融着している<1>または<2>に記載の移植用チャンバー。
<4>上記接合部の幅が0.1mm以上1.5mm以下である<1>〜<3>のいずれかに記載の移植用チャンバー。
<5>上記多孔質膜がいずれも、ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを含む<1>〜<4>のいずれかに記載の移植用チャンバー。
<7>上記緻密部位から上記多孔質膜の少なくとも一方の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加している<6>に記載の移植用チャンバー。
<8>上記緻密部位が上記多孔質膜の厚みの中央部位よりもいずれか一方の表面Xに偏っている<6>または<7>に記載の移植用チャンバー。
<9>上記表面Xが上記内部側にある<8>に記載の移植用チャンバー。
<10><1>〜<9>のいずれかに記載の移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている移植用デバイス。
<11>上記生物学的構成物が生理活性物質を放出する<10>に記載の移植用デバイス。
<12>上記生理活性物質がインスリンである<11>に記載の移植用デバイス。
ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンから選択されるポリマーを含む多孔質膜を1つ以上用意すること、
上記多孔質膜の一部位と上記多孔質膜の他の部位とを直接接触させること、および、
直接接触した上記2つの部位を、上記ポリマーのガラス転移温度以上かつ融点未満の温度で熱融着することを含む製造方法。
<14>上記熱融着が230℃以上340℃未満で行なわれる<13>に記載の製造方法。
<15>1つの上記多孔質膜の異なる端部同士を直接接触させることを含む<13>または<14>に記載の製造方法。
<16>2つの上記多孔質膜の端部同士を直接接触させることを含む<13>〜<15>のいずれかに記載の製造方法。
<17>ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンから選択されるポリマーを含む多孔質膜同士を直接融着する方法であって、上記融着が230℃以上340℃未満での加熱で行われる方法。
本明細書において「〜」とはその前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
移植用チャンバーは、生物学的構成物をレシピエントに移植するための容器である。移植用チャンバーは、その内部に生物学的構成物を内包することができる。
本発明の移植用チャンバーは内部と外部との境界に1つ以上の免疫隔離膜を有する。免疫隔離膜はポリマーを含む多孔質膜を含む。図1に、本発明の移植用チャンバーの一例の断面の模式図を示す。図1に示す例では、二つの多孔質膜が端部同士で直接融着して接合部3を形成し、生物学的構成物を内包するための内部を有する移植用チャンバー1が得られている。
本明細書において、免疫隔離膜は免疫隔離のために用いられる膜を意味する。
免疫隔離は移植の際のレシピエントの免疫拒絶反応を防止する方法の一つである。ここで、免疫拒絶反応は、移植される生物学的構成物に対するレシピエントの拒絶反応である。免疫隔離により、レシピエントの免疫拒絶反応から生物学的構成物が隔離される。免疫拒絶反応としては、細胞性免疫応答に基づくものおよび液性免疫応答に基づくものが挙げられる。
免疫隔離膜は、用途に応じ、免疫グロブリン(IgMまたはIgG等)および補体のような高分子量タンパク質の透過を阻止することが好ましく、インスリンなどの比較的低分子量の生理活性物質を透過させることが好ましい。
免疫隔離膜の厚みは、特に限定されないが、1μm〜500μmであればよく、10μm〜300μmであることが好ましく、15μm〜250μmであることがより好ましい。
免疫隔離膜が移植用チャンバーの内部と外部との境界の全面に配置されていないとき、残りの面は、例えば、細胞等に加えて酸素、水、グルコース等の栄養分も透過させない不透過性の膜で形成されていればよい。
(多孔質膜の構造)
多孔質膜は複数の孔を有する膜をいう。孔は例えば膜断面の走査型電子顕微鏡(SEM)撮影画像または透過型電子顕微鏡(TEM)撮影画像で確認することができる。
多孔質膜の厚みは、特に限定されないが、1μm〜250μmであればよく、10μm〜220μmであることが好ましく、15μm〜200μmであることがより好ましい。
膜の表面とは主表面(膜の面積を示すおもて面または裏面)を意味し、膜の端の厚み方向の面を意味するものではない。多孔質膜の表面は他の層との界面であってもよい。なお、免疫隔離膜において、多孔質膜は孔径または孔径分布(厚み方向での孔径の差異)などについて膜内方向(膜表面に平行な方向)で一様の構造を有していることが好ましい。
厚み方向で孔径が連続的に増加する多孔質膜の構造は、例えば後述する製造方法により実現することができる。
平均孔径が最大となる分割線は膜のいずれかの表面にもっとも近い分割線またはその分割線に接する分割線であることが好ましい。
膜のいずれかの表面にもっとも近い分割線においては、平均孔径が0.05μm超25μm以下であることが好ましく、0.08μm超23μm以下であることがより好ましく、0.5μm超21μm以下であることがさらに好ましい。また、膜のいずれかの表面にもっとも近い分割線の平均孔径の緻密部の平均孔径との比は、1.2以上20以下であることが好ましく、1.5以上15以下であることがより好ましく、2以上13以下であることがさらに好ましい。
多孔質膜は、少なくとも一方の表面において、式(I)および式(II)を満たすことが好ましい。
B/A ≦ 0.7 (I)
A ≧ 0.015 (II)
式中、Aは膜の表面におけるC元素(炭素原子)に対するN元素(窒素原子)の比率を示し、Bは同じ表面から30nmの深さにおけるC元素に対するN元素の比率を示す。
式(II)は多孔質膜の少なくとも一方の表面に一定量以上のN元素が存在することを示すものであり、式(I)は多孔質膜中のN元素が表面30nm未満に偏在していることを示しているものである。
多孔質膜は、いずれか一方のみの表面が、式(I)および式(II)を満たしていてもよく、または両表面が式(I)および式(II)を満たしていてもよいが、両表面が式(I)および式(II)を満たしていることが好ましい。いずれか一方のみの表面が式(I)および式(II)を満たす場合、その表面は、後述の移植用チャンバーにおいて、内側であっても、または外側であってもよいが、内側であることが好ましい。また、いずれか一方のみの表面が式(I)および式(II)を満たす場合であって、多孔質膜が上述の表面Xを有しているとき、式(I)および式(II)を満たす表面は表面Xであることが好ましい。
Aは0.050以上であることが好ましく、0.080以上であることがより好ましい。また、Aは0.20以下であればよく、0.15以下であることが好ましく、0.10以下であることがより好ましい。
Bは0.001〜0.10であればよく、0.002〜0.08であることが好ましく、0.003〜0.07であることがより好ましい。
多孔質膜はポリマーを含む。多孔質膜は実質的にポリマーから構成されていることが好ましい。
多孔質膜を形成するポリマーは生体適合性であることが好ましい。ここで、「生体適合性」とは、無毒性、非アレルギー誘発性を含む意味であるが、ポリマーが生体内において被包化される性質を含むものではない。
ポリマーは数平均分子量(Mn)が1,000〜10,000,000であるものが好ましく、5,000〜1,000,000であるものがより好ましい。
これらのうち、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、セルロースアシレートが好ましく、ポリスルホンがより好ましい。
上記添加剤としては、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、塩化亜鉛等の無機酸の金属塩、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム等の有機酸の金属塩、ポリエチレングリコール等のその他の高分子、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド等の高分子電解質、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルメチルタウリン酸ナトリウム等のイオン系界面活性剤等を挙げることができる。添加剤は多孔質構造のための膨潤剤として作用していてもよい。添加剤としては、金属塩を用いることが好ましい。ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを含む多孔質膜は、塩化リチウムを含むことが好ましい。
多孔質膜の製造方法は、上述の構造の多孔質膜が形成できる限り、特に限定されず、通常のポリマー膜形成方法をいずれも用いることができる。ポリマー膜形成方法としては延伸法および流延法などが挙げられ、流延法が好ましい。
例えば、流延法においては、製膜原液に用いる溶媒の種類および量や流延後の乾燥方法を調節することにより上述の構造を有する多孔質膜を作製することができる。
(1)ポリマー、必要に応じて添加剤、および必要に応じて溶媒を含む製膜原液を溶解状態で支持体上に流延する。
(2)流延された液膜の表面に調温湿風を当てる。
(3)調温湿風を当てた後に得られる膜を凝固液に浸漬する。
(4)必要に応じて支持体を剥離する。
緻密部位の平均孔径および位置は、調温湿風中に含まれる水分濃度、調温湿風を当てる時間によって制御することができる。なお、緻密部位の平均孔径は、製膜原液中の含有水分量によっても制御することができる。
免疫隔離膜は多孔質膜以外の他の層を含んでいてもよい。ただし、免疫隔離膜の少なくとも1つの表面は多孔質膜であることが好ましい。接合部において、多孔質膜同士が直接融着できるようにするためである。
他の層としては、ハイドロゲル膜が挙げられる。ハイドロゲル膜は、生体適合性であるものが好ましく、例としては、アルギン酸ゲル膜、アガロースゲル膜、ポリイソプロピルアクリルアミド膜、セルロースを含む膜、セルロース誘導体(例えばメチルセルロース)を含む膜、ポリビニルアルコール膜などが挙げられる。ハイドロゲル膜としては、アルギン酸ゲル膜が好ましい。アルギン酸ゲル膜の具体例としては、アルギン酸−ポリ−L−リジン-アルギン酸のポリイオンコンプレックス膜を挙げることができる。
本発明の移植用チャンバーは免疫隔離膜同士が接合している接合部を有する。接合部においては、多孔質膜同士が直接融着している。それぞれの多孔質膜において、直接融着に関与し接合部となる部分は一部であって、全体ではない。上述のように従来技術では二つの免疫隔離膜の端部を互いにポリエステルフィルムなどの他の熱可塑性樹脂層を介して融着してチャンバーを形成していたが、本発明の移植用チャンバーでは多孔質膜同士が直接融着されている。このような構造により本発明の移植用チャンバーは多孔質膜とは異なる材料である熱可塑性樹脂層の刺激などに由来する問題がない。また、多孔質膜同士を熱可塑性樹脂層を介して接合させている移植用チャンバーでは、図3に模式的に示すように熱可塑性樹脂層100が移植用チャンバーの内部にはみだして突起部となり、内包される生物学的構成物に不要な刺激を与えたり、内部空間が確保しにくくなったりする問題があった。一方、本発明の移植用チャンバーでは、図2に模式的に示すように、そのような問題を生じさせる突起部は形成されない。
本発明者らは、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンからなる群より選択されるポリマーを含む多孔質膜は、上記ポリマーの融点未満かつガラス転移温度以上の温度に加熱することによって、多孔質膜同士が直接融着して一体化することを見出した。例えばポリスルホンのガラス転移温度は190℃であり、ポリスルホンを含む多孔質膜同士は190℃以上の加熱により直接融着することができる。
ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンからなる群より選択されるポリマーを含む多孔質膜を用いる場合、融着のための加熱は具体的には、190℃以上340℃未満であればよく、230℃以上340℃未満が好ましい。
なお、本明細書において、多孔質膜について「端部」というとき、多孔質膜の厚みからなる側面(エッジ)に実質的に接する一定幅の外周部分またはその一部を意味する。
移植用チャンバーの形態は限定されず、袋、バッグ、チューブ、マイクロカプセルなどの形態であればよい。移植用チャンバーの形状は、後述する移植用デバイスとしての使用の際に、レシピエント内における移植用チャンバーの移動を防止できる形状であることが好ましい。移植用チャンバーの形状の具体例としては、円筒状、円盤状、矩形、卵型、星形、円形などが挙げられる。移植用チャンバーは、シート状、ストランド状、らせん状などであってもよい。移植用チャンバーは、生物学的構成物を内包し、後述の移植用デバイスとした際に初めて上記の形状となるものであってもよい。本発明の移植用チャンバーは免疫隔離膜からなる1つ、2つまたは3つ以上のパーツを上記のように直接融着して組み合わせて上記の形態や形状となっていることが好ましい。
移植用チャンバーは、移植用チャンバー内部に生物学的構成物等を注入するための注入口などが設けられていることも好ましい。注入口として、移植用チャンバーの内部に通じるチューブが設けられていてもよい。
チューブは例えば熱可塑性の樹脂を含むものであればよい。熱可塑性の樹脂は多孔質膜のポリマー材料よりも融点が低いものであることが好ましい。
融着を行う場合、チューブは多孔質膜のポリマー材料よりも融点が低い熱可塑性の樹脂を含むことが好ましい。融点がより低い熱可塑性の樹脂を含むチューブを多孔質膜と融着するとき、加熱時にまずチューブ材が溶けて多孔質膜の孔に入り込むことができると考えられるからである。
移植用チャンバーは生物学的構成物を内包して、生物学的構成物をレシピエントに移植するために用いられる。移植用チャンバーの利用により、移植される生物学的構成物に対するレシピエントの免疫拒絶反応を防止することができる。すなわち、免疫隔離膜はレシピエントの免疫系からの生物学的構成物の保護のために用いることができる。なお、本明細書において、レシピエントは移植を受ける生体を意味する。レシピエントは哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
生物学的構成物は、生体由来の構造物を意味する。生体としては、ウイルス、細菌、酵母、真菌細胞、昆虫、植物、および哺乳動物などが挙げられる。生体は通常哺乳動物であることが好ましい。哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ヒト等が挙げられる。生物学的構成物は哺乳動物のいずれか由来の構造物であることが好ましい。
移植用デバイスは、少なくとも、移植用チャンバーおよび生物学的構成物を含む複合体である。移植用デバイスにおいては、移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている。
移植用デバイスにおいて、移植用チャンバーには、生物学的構成物のみが内包されていてもよく、または、生物学的構成物および生物学的構成物以外の他の構成物または成分が内包されていてもよい。例えば、生物学的構成物はハイドロゲルとともに、好ましくはハイドロゲルに内包された状態で、移植用チャンバーに内包されていてもよい。または、移植用デバイスは、pH緩衝剤、無機塩、有機溶媒、アルブミンなどのタンパク質、ペプチドを含んでいてもよい。
移植用デバイスにおいて、生物学的構成物は1種のみ含まれていてもよく、2種以上含まれていてもよい。例えば、移植の目的の生理活性物質を放出するか、またはその他の移植の目的の機能を果たす生物学的構成物のみが含まれていてもよく、これらの生物学的構成物の機能を補助する生物学的構成物がさらに含まれていてもよい。
[ポリスルホン多孔質膜の作製]
ポリスルホン(ソルベイ社製 P3500)15質量部、ポリビニルピロリドン(K−30)15質量部、塩化リチウム1質量部、水2質量部をN-メチル-2-ピロリドン67質量部に溶解して製膜原液を得た。この製膜原液をPETフィルム表面に厚み200μmで流延した。上記流延した液膜表面に25℃、相対湿度80%RHに調節した空気を2m/secで5秒間当てた。その後直ちに水を満たした凝固液槽に浸漬した。PETフィルムを剥離して多孔質膜を得た。その後、80℃のジエチレングリコール浴に120秒間つけ、その後純水で良く洗浄した。
得られた多孔質膜の膜断面のSEM撮影(S-5200, 日立ハイテクノロジーズ、10.0kV)を行った。画像分析の結果、得られた多孔質膜は、厚み方向で孔径が表面に向かって連続的に増加する孔径分布を有し、内部に緻密部位を有していた。多孔質膜の膜厚は50μm、最小孔径は0.8μm、最大孔径は5.6μmであった。緻密部位は一方の表面(表面X)から20μmの位置であり、製造時に空気を当てた側の表面であった。
作製したポリスルホン多孔質膜を3cm×5cmに切り出した。これを実施例1〜5および比較例7については、製造時に空気を当てた側の面を内側にして2つ折り、実施例7については製造時に空気を当てた側の面を外側にして2つ折り、実施例6についてはさらに3cmの短辺に平行に半分に切断し2つの切片を製造時に空気を当てた側とその反対側が対面するようにした。その後、富士インパルス社製茶袋シーラー(T-230K)を用い、3cm×2.5cmの長方形の長辺2辺および短辺1辺の3辺を、表に示す温度となるように加熱した。なお、温度は熱電対で測定した。その後Intramedicポリエチレンチューブ(PE200)の内側に金属棒を挿した状態で残った1辺を挿入し、その状態で同じシーラーを用いてそれぞれ、同じ温度で加熱した。その後、表の幅になるように周囲部をナイフで切断し、1cm×2cmとなるような移植用チャンバーを作製した。
[酢酸セルロース多孔質膜の作製]
(ドープの調製)
以下に示す組成のドープを調製した。
具体的には、酢酸セルロースをジメチルクロライドに溶解し、この溶液にメタノールを少量ずつ添加した。次いで、この溶液にグリセリンと純水とを少量ずつ添加して未溶解物が殆どない状態の溶液とし、濾紙で濾過することにより、ドープを調製した。
――――――――――――――――――――――――――――――――
ドープ組成
――――――――――――――――――――――――――――――――
・酢酸セルロース(置換度2.9) 5質量部
・グリセリン 0.2質量部
・ジメチルクロライド 55質量部
・メタノール 34質量部
・純水 6質量部
――――――――――――――――――――――――――――――――
調製したドープをギヤーポンプで送液し、さらに、ろ過を行ってから、エンドレスバンド上に載せて搬送されるポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム上にダイから流延した。
この流延膜を20〜40℃の乾燥風により20分間乾燥した。
エンドレスバンドから、乾燥した流延膜をPETフィルムとともに剥ぎ取り、これを15分間、80〜120℃で熱風乾燥して巻き取り機で巻き取った。なお、PET上の酢酸セルロースには、多数の微細孔が形成されていた。
剥離バーを用いて、酢酸セルロース多孔質膜をPETフィルムから分離した。
作製した膜の乾燥風を当てていた面(PETフィルム面側だった面とは反対側)を内側にして、端部を実施例1と同様の手順で、260℃で接合し、移植用チャンバーを作製した。
[多孔質膜の作製]
多孔質膜は実施例1と同様の手法で作製した。
[移植用チャンバーの作製]
作製したポリスルホン多孔質膜を3cm×5cmに切り出した。製造時に空気を当てた側の面を内側にして2つ折りにし、折り目部をハサミで切断した。その後、中心(1.8×0.8cm)をくり抜いた3cm×5cmのポリエチレンフイルム(スズロンL N-280、株式会社アイセロ)をポリスルホン多孔膜同士の内側に挿入し、富士インパルス社製茶袋シーラー(T-230K)を用い、3cm×2.5cmの長方形の長辺2辺および短辺1辺の3辺を表に示す温度となるように加熱して接合し、中心の未接合部が1.0×2.0cmの袋状になるようにした。なお温度は熱電対で測定した。その後Intramedicポリエチレンチューブ(PE200)の内側に金属棒を挿した状態で残った1辺を挿入し、その状態で同じシーラーを用いてそれぞれ、同じ温度で加熱した。その後外周部を切り落とし、接合部が表1に記載の幅になるようにし、移植用チャンバーを作製した。
[移植用チャンバーの作製]
Millipore社製のバイオポア(BGCM00010)を3cm×5cmに切り出した。製造時に空気を当てた側の面を内側にして2つ折りにし、折り目部をハサミで切断した。その後、中心(1.8×0.8cm)をくり抜いた3cm×5cmのポリエチレンフイルム(スズロンL N-280、株式会社アイセロ)をポリスルホン多孔膜同士の内側に挿入し、富士インパルス社製茶袋シーラー(T-230K)を用い、3cm×2.5cmの長方形の長辺2辺および短辺1辺の3辺を表に示す温度となるように加熱し、中心の溶着のなされていない部分が1.0×2.0cmの袋状になるようにした。なお温度は熱電対で測定した。その後Intramedicポリエチレンチューブ(PE200)の内側に金属棒を挿した状態で残った1辺を挿入し、その状態で同じシーラーを用いてそれぞれ、同じ温度で加熱した。その後外周部を切り落とし、接合部が表の幅になるようにし、移植用チャンバーを作製した。
移植用チャンバーを以下の各項目で評価した。結果を表1に示す。
[空孔率]
任意に選択した接合部について凍結ミクロトーム(−160℃)にて断面切削を実施し、断面試料に導電処理 (オスミウムコート 膜厚約10nm)を行なった。その後、SEM撮影(日立ハイテクノロジーズ社製SU8030型FE-SEM 加速電圧:2 kV)を行ない、断面SEM画像で空孔となっている部分(観察幅500μm)をデジタイザーでなぞり空孔率を定量化し、以下の基準で評価した。
(A)5%以下;
(B)5%超20%以下;
(C)20%超
ミリポア社製の完全性試験キット小容量デバイス用(カタログ番号SLTEST000)を移植用チャンバーのポートにとりつけた。その後エタノール中に漬け込み、シリンジを用いて空気を圧入し、0.3kg/cm2まで圧力がかかれば欠陥がないと判断した。空気圧入による完全性において欠陥がないと判定される個数/10試験により以下の基準で評価した。
(A)10個
(B)8個または9個
(C)7個以下。
以下の手順で評価した。
(1)膵島(コスモバイオ社製・マウス由来・即日使用)をマイクロピペットでチューブからシャーレに移し、1〜2時間の前培養を行なう。
(2)作製した移植用チャンバーを別のシャーレ中で培養用メディウム(コスモバイオ社製PNIM3)に漬け、真空ポンプで10分間真空引きする。
(3)シャーレ内の膵島を顕微鏡下で数え(5個〜30個)、全容量が100μLとなるように培養用メディウムで調整し移植用チャンバー内部に入れる。
(4)チューブをヒートシールし、接合して移植用デバイスを得る。
(5)得られた移植用デバイスをシャーレ中で3mLの3mMグルコース含有メディウム中に漬け、5%CO2存在下の37℃インキュベーター内で60分間静置する。
(6)シャーレ中の3mMグルコース含有メディウムを取り除き、新たに3mMグルコース含有メディウムを3mL加え、5%CO2存在下の37℃インキュベーター内で60分間静置する。
(7)60分間静置した移植用デバイスを取り出し、移植用デバイス外部のメディウムを回収する。(回収したメディウムを3mM−60〜120min画分とする)
(8)シャーレに新たに20mMグルコース含有メディウムを3mL加え、移植用デバイスを5%CO2存在下の37℃インキュベーター内で60分間静置する。
(9)60分間静置した移植用デバイスを取り出し、移植用デバイス外部のメディウムを1.5mLチューブに回収する。(回収したメディウムを20mM−0〜60min画分とする)。
(10)3mM−60〜120min画分と20mM−0〜60min画分中のインスリン量を定量し、以下のSI値を計算し、以下の基準で評価する。
SI=(20mM−0〜60min 画分のインスリン濃度)÷(3mM−60〜120min 画分のインスリン濃度)
(A)1.8以上
(B)1.3以上1.8未満
(C)1.3未満
2 多孔質膜
3 接合部
100 熱可塑性樹脂層
Claims (14)
- 移植用チャンバーであって、
前記移植用チャンバーの内部と外部との境界に1つ以上の免疫隔離膜を有し、
前記免疫隔離膜はいずれもポリマーを含む多孔質膜を含み、
前記多孔質膜同士が直接融着している接合部を有し、
前記多孔質膜が、孔径が最小となる層状の緻密部位を内部に有し、
前記緻密部位から前記多孔質膜の少なくとも一方の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加しており、前記緻密部位が前記多孔質膜の厚みの中央部位よりもいずれか一方の表面Xに偏っており、
前記表面Xが前記内部側にある、
前記移植用チャンバー。 - 前記接合部において1つの前記多孔質膜の異なる端部同士が直接融着している請求項1に記載の移植用チャンバー。
- 前記接合部において2つの前記多孔質膜の端部同士が直接融着している請求項1または2に記載の移植用チャンバー。
- 前記接合部の幅が0.1mm以上1.5mm以下である請求項1〜3のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
- 前記多孔質膜がいずれも、ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
- 多孔質膜の最小孔径が0.02μm〜1.5μmである請求項1〜5のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
- 前記免疫隔離膜の厚みが15μm〜250μmである請求項1〜6のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている移植用デバイス。
- 前記生物学的構成物が生理活性物質を放出する請求項8に記載の移植用デバイス。
- 前記生理活性物質がインスリンである請求項9に記載の移植用デバイス。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の移植用チャンバーの製造方法であって、
ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンから選択されるポリマーを含む多孔質膜を1つ以上用意すること、
前記多孔質膜の一部位と前記多孔質膜の他の部位とを直接接触させること、および、
直接接触した前記2つの部位を、前記ポリマーのガラス転移温度以上かつ融点未満の温度で熱融着することを含む製造方法。 - 前記熱融着が230℃以上340℃未満で行なわれる請求項11に記載の製造方法。
- 1つの前記多孔質膜の異なる端部同士を直接接触させることを含む請求項11または12に記載の製造方法。
- 2つの前記多孔質膜の端部同士を直接接触させることを含む請求項11〜13のいずれか一項に記載の製造方法。
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