JPWO2020138028A1 - 細胞移植キット、袋状構造物の製造方法、および糖尿病治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
<1> 平均孔径0.2mm以下の空孔を有する膜からなる第一の袋状構造物と、上記第一の袋状構造物の空孔の平均孔径よりも大きい平均長径を有する複数個の第二の袋状構造物とを含む、細胞移植キットであって、上記複数個の第二の袋状構造物のうちの少なくとも一部が、細胞を内包している、細胞移植キット。
<2> 第一の袋状構造物の材料が、ナイロン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリエステル、塩化ビニル、ポリカーボネート、アクリル、ステンレス、チタン、シリコン、または2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む、<1>に記載の細胞移植キット。
<3> 第一の袋状構造物の材料が、ナイロンまたはポリスルホンを含む、<1>または<2>に記載の細胞移植キット。
<5> 第二の袋状構造物の材料が、アルギン酸ナトリウムを含む、<1>から<4>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<6> 上記複数個の第二の袋状構造物のうちの少なくとも一部は、細胞を内包していない、<1>から<5>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<7> 第二の袋状構造物のうち細胞を内包していないものの割合が50%以下である、<1>から<6>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<9> 細胞集合体が膵島である、<8>に記載の細胞移植キット。
<10> 細胞集合体を内包している第二の袋状構造物について、1個の第二の袋状構造物に内包される細胞集合体の平均個数が1.0個以上5.0個以下である、<8>または<9>に記載の細胞移植キット。
<11> 第一の袋状構造物の空孔の平均孔径が50μm以下である、<1>から<10>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<12> 第一の袋状構造物の空孔の平均孔径が1μm以下である、<1>から<11>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<14> 生体親和性を有する高分子ブロックと細胞とを含む細胞構造体であって、複数個の前記細胞間の隙間に複数個の前記高分子ブロックが配置されている細胞構造体をさらに含む、<1>から<13>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<15> 前記細胞構造体を第一の袋状構造物と第二の袋状構造物との間に含む、<14>に記載の細胞移植キット。
<16> 前記細胞構造体に含まれる細胞が間葉系幹細胞である、<14>または<15>に記載の細胞移植キット。
<17> 板状の細胞非接着性材料をさらに含む、<1>から<16>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<19> 細胞非接着性材料を包含した第一の袋状構造物を、腹膜の腹腔側に縫い合わせることにより、第一の袋状構造物を生体内に導入する、<18>に記載の細胞移植キット。
<20> <1>から<19>の何れか一に記載の細胞移植キットを含む、糖尿病治療剤。
<21> 糖尿病の治療における使用のための<1>から<19>の何れか一に記載の細胞移植キット。
<22> 膵島を0.5〜4質量%の高分子溶液に懸濁することを含む、膵島を内包した袋状構造物の製造方法であって、膵島1個に対する高分子溶液の容量が0.01〜2.0μLである、製造方法。
第一の袋状構造物は、平均孔径0.2mm以下の空孔を有する膜からなる。
第一の袋状構造物の空孔の平均孔径は、第二の袋状構造物の平均長径よりも小さければよく、好ましくは第二の袋状構造物の短径よりも小さく、より好ましくは第二の袋状構造物の短径の50%以下である。
空孔の平均孔径が0.2mm以下であることにより、第一の袋状構造物内に結合組織、血管および免疫細胞の侵入が助長されないようになる。
開孔率とは、袋状構造物の全表面における孔部の占める面積の割合を示す。
開孔率は、光学顕微鏡、あるいは走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて膜の厚み方向から垂直に撮影した膜の表面あるいは断面図の画像における開口部と膜材料の面積比を算出することで測定可能である。
第一の袋状構造物は、用途に応じ、免疫グロブリン(IgMまたはIgG等)および補体のような高分子量タンパク質の透過を阻止することが好ましく、インスリンなどの比較的低分子量の生理活性物質を透過させることが好ましい。
第一の袋状構造物の内部には、サイトカインを含ませていてもよく、抗炎症作用を有する物質を含ませてもよい。
第一の袋状構造物の内部には、細胞を含ませてもよく、細胞構造体を含ませてもよい。
第一の袋状構造物の表面には、細胞外マトリックス、コラーゲン、ラミニンまたはビトロネクチンなどの細胞接着性物質をコーティングしてもよい。第一の袋状構造物の表面には、細胞非接着コート剤をコーティングしてもよい。
多孔質膜は複数の孔を有する膜をいう。孔は例えば膜断面の走査型電子顕微鏡(SEM)撮影画像または透過型電子顕微鏡(TEM)撮影画像で確認することができる。
厚み方向で孔径が連続的に増加する多孔質膜の構造は、例えば後述する製造方法により実現することができる。
多孔質膜を形成するポリマーは生体適合性であることが好ましい。ここで、「生体適合性」とは、無毒性、非アレルギー誘発性を含む意味であるが、ポリマーが生体内において被包化される性質を含むものではない。
ポリマーは数平均分子量(Mn)が1,000〜10,000,000であるものが好ましく、5,000〜1,000,000であるものがより好ましい。
これらのうち、ポリスルホン、セルロースアシレートが好ましく、ポリスルホンがより好ましい。
上記添加剤としては、食塩、塩化リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、塩化亜鉛等の無機酸の金属塩、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム等の有機酸の金属塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の高分子、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド等の高分子電解質、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルメチルタウリン酸ナトリウム等のイオン系界面活性剤等を挙げることができる。添加剤は多孔質構造のための膨潤剤として作用していてもよい。
例えば、流延法においては、製膜原液に用いる溶媒の種類および量や流延後の乾燥方法を調節することにより上述の構造を有する多孔質膜を作製することができる。
(1)ポリマー、必要に応じて添加剤、および必要に応じて溶媒を含む製膜原液を溶解状態で支持体上に流延する。
(2)流延された液膜の表面に調温湿風を当てる。
(3)調温湿風を当てた後に得られる膜を凝固液に浸漬する。
(4)必要に応じて支持体を剥離する。
緻密部位の平均孔径および位置は、調温湿風中に含まれる水分濃度、調温湿風を当てる時間によって制御することができる。なお、緻密部位の平均孔径は、製膜原液中の含有水分量によっても制御することができる。
多孔質膜の製造方法については、特開平4−349927号公報、特公平4−68966号公報、特開平04−351645号公報、特開2010−235808号公報等を参照することができる。
第二の袋状構造物は、第一の袋状構造物の空孔の平均孔径よりも大きい平均長径を有している。複数個の第二の袋状構造物のうちの少なくとも一部は、細胞を内包している。
平均長径は、作製した第2の袋状構造物を50個以上含んだ培養皿をBZ-Xオールインワン傾向顕微鏡(KEYENCE)あるいはCell3imager(島津製作所)で撮影し、ImageJで撮影した画像から測定可能である。
第二の袋状構造物のうち細胞を内包していないものの割合は50%以下であることが好ましく、40%以下であることがより好ましく、30%以下であることがさらに好ましい。
上記の中でも、細胞としては、インスリン分泌細胞が好ましい。
細胞集合体の一例としては、膵島を使用することができる。
第二の袋状構造物が細胞集合体を内包している場合、1個の第二の袋状構造物に内包される細胞集合体の平均個数は1.0個以上5.0個以下であることが好ましく、1.0個以上4.0個以下であることがより好ましく、1.0個以上3.0個以下であることがさらに好ましく、1.0個以上2.0個以下であることが特に好ましい。平均は細胞集合体が内包されていない第二の袋状構造物の数は含まずに計算をする。
第一の袋状構造物と第二の袋状構造物との間(即ち、第一の袋状構造物の中であって、かつ第二の袋状構造物の外の空間)には間葉系幹細胞が内包されていてもよい。間葉系幹細胞は、細胞集合体として内包されていてもよいし、あるいは間葉系幹細胞を含む細胞構造体として内包されていてもよい。間葉系幹細胞を含む細胞構造体については、本明細書において後記する。
本発明の細胞移植キットには、生体親和性を有する高分子ブロックと細胞とを含む細胞構造体であって、複数個の上記細胞間の隙間に複数個の上記高分子ブロックが配置されている細胞構造体をさらに含めることができる。
体性幹細胞としては、例えば、間葉系幹細胞(MSC)、造血幹細胞、羊膜細胞、臍帯血細胞、骨髄由来細胞(例えば、骨髄由来間MSC等)、心筋幹細胞、脂肪由来幹細胞、または神経幹細胞を使用することができる。上記の中でも、間葉系幹細胞が好ましく、脂肪由来間葉系幹細胞または骨髄由来間葉系幹細胞がより好ましく、脂肪由来間葉系幹細胞がさらに好ましい。なお、間葉系幹細胞とは間葉系組織に存在する体性幹細胞をいい、間葉系組織に属する細胞への分化能を有する。間葉系組織とは、骨、軟骨、脂肪、血液、骨髄、骨格筋、真皮、靭帯、腱、心臓等の組織をいう。
本発明の細胞移植キットは、板状の細胞非接着性材料をさらに含んでいてもよい。板状の細胞非接着性材料は、生体内において第一の袋状構造物の周囲に被膜を形成させる工程において、第一の袋状構造物の内部に空間を維持するための材料として使用するためのものである。細胞非接着性材料としては、シリコンが好ましい。
細胞非接着性材料の形状としては、板状であればよく、具体的には直方体または円柱などが挙げられるが、特に限定されない。直方体の大きさとしては、縦0.5cm〜3cm、横0.5cm〜3cm、および厚さ0.5mm〜5mm程度にすることができるが、特に限定されない。
本発明の細胞移植キットの一例を用いて膵島を移植する場合の操作を示す模式図を図1に示す。
細胞移植キットの使用方法としては、第一の袋状構造物を生体内に導入し、生体内に導入された第一の袋状構造物の周囲にレシピエント由来の被膜を形成させ、その後、第一の袋状構造物の中に、複数個の第二の袋状構造物を入れることができる。
本発明の一例においては、細胞非接着性材料を包含した第一の袋状構造物を、腹膜の腹腔側に縫い合わせることにより、第一の袋状構造物を生体内に導入してもよい。
第一の袋状構造物に周囲にレシピエント由来の被膜を形成させる工程において、第一の袋状構造物は移植部位に静置すればよいが、筋肉または皮膚への縫合により固定することがより好ましい。
第一の袋状構造物を移植する部位としては、レシピエントの腹腔、皮下または腹膜を挙げることができるが、特には限定されない。
本発明において、膵島および細胞のドナーとしては同種でもよく、異種でもよい。好ましくは、膵島は異種由来であり、細胞は同種由来である。特に、細胞として間葉系幹細胞を使用する場合には、同種由来の間葉系幹細胞が好ましい。
本発明の細胞移植キットの移植回数は、1回だけ移植してもよいし、必要に応じ2回以上の移植を行うこともできる。
本発明によれば、平均孔径0.2mm以下の空孔を有する膜からなる第一の袋状構造物を、生体内に導入し、生体内に導入された第一の袋状構造物の周囲にレシピエント由来の被膜を形成させ、その後、第一の袋状構造物の中に、上記第一の袋状構造物の空孔の平均孔径よりも大きい平均長径を有する複数個の第二の袋状構造物であって、上記複数個の第二の袋状構造物のうちの少なくとも一部が、細胞を内包している、複数個の第二の袋状構造物を入れる工程を含む、細胞移植方法が提供される。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
(1)第一の袋状構造物の作製
直径2cmの円状に切り出した平均孔径40μmのナイロンメッシュ(CORNING, Falcon(登録商標)40μmセルストレーナー)を2枚重ね、富士インパルス社製茶袋シーラー(T−230K)を用いて内部に空間ができるように3辺を加熱しシールした。その後、縦1cm、横1cmおよび厚さ1mmのシリコンを、シールされていない残りの1辺から挿入した後に、シリコンを挿入した辺を、上記シーラーで封止し、第一の袋状構造物を作製した。
上記(1)で作製した第一の袋状構造物を6週齢のBalb/cマウスの腹腔内に移植した。移植時は、第一の袋状構造物の端部2か所を腹壁に縫い付けて位置を固定し、第一の袋状構造物周囲へのレシピエント由来の被膜を形成させた。
上記(2)において第一の袋状構造物を移植してから3週間後に、ストレプトゾトシン(Wako社製)をマウス1匹あたり250mg/kgの量で腹腔内に投与した。ストレプトゾトシンの投与1週間後に血糖値が300mg/dLの個体を糖尿病発症マウスとして、細胞移植のレシピエントとした。
Wistarラットを用意し、1mg/mL Collagenase type V(Sigma社製)を膵管から注入し、膵臓を膨化し摘出した。摘出した膵臓を37℃で消化後、Lymphoprep(コスモバイオ社製)10mLとHBSS(Wako)10mLを用いて900g、20分間の密度勾配遠心により膵島を純化した。
Wistarラットから単離した膵島を1.8%濃度のアルギン酸ナトリウム溶液(BUCHI社製)で膵島1個に対して0.06〜0.1μLの比に収まるよう溶液に懸濁した。懸濁液全体を、シリンジ2本間で移動することを繰り返すことにより均一に膵島を分散した。BUCHI社製Encapsulator B−395 Proを用いてスターラーを攪拌している100mM塩化カルシウム中に滴下しアルギン酸ナトリウムマイクロカプセル化膵島を得た。アルギン酸カプセルは0.05質量%poly−L−Lysynで2分間コートした。
作製したカプセルの10%を抽出し、Cell3iMager(島津製作所)で画像を撮影しImageJで画像解析を行った。空のカプセルの割合は、画面内の全カプセル量と空のカプセルをカウントして算出した。カプセルの平均膵島数は画面内の全膵島数と、膵島が入ったカプセル数をカウントして算出した。作製したカプセル中、膵島が含まれない空のカプセルは26.4%だった。1カプセルあたりの平均膵島数は1.70個だった。
マウス脂肪由来間葉系幹細胞(mADSC)を10%FBS(ウシ胎児血清)含有のD−MEM培地(ダルベッコ改変イーグル培地)に懸濁し、そこに生体親和性高分子ブロック(53−106μm)(特開2015−134193号公報の実施例2に記載のもの)を加えて、最終的にmADSC(1.2×106cells)と生体親和性高分子ブロック(0.25mg)が4mLの培地に懸濁された状態で、細胞非接着性の35mmディッシュであるEZSPHERE(登録商標)ディッシュType903(スフェロイドウェル口径800μm、スフェロイドウェル深さ300μm、スフェロイドウェル数〜約1,200ウェル。底面が窪み部を有する培養面であり、培養面の周縁に立設される側外壁部を有する。AGCテクノグラス製)に播種した。上記ディッシュをCO2インキュベーターで37℃で48時間静置することで、約1,200個の均一な細胞構造体を取得した。
上記(3)で作製した糖尿病マウスに第一の袋状構造物を移植してから4週間経過した時点で(図2)、糖尿病マウスを開腹し、被膜に覆われた第一の袋状構造物の1辺を鋏で切り、内部のシリコンを摘出した。シリコンを摘出した後にできた空間に、上記の(5)で得たアルギン酸ナトリウムマイクロカプセル化膵島を移植後、第一の袋状構造物を封止することにより、細胞移植を完了とした(図3)。細胞移植の完了後、マウスの血糖値および体重を経日で観察した。血糖値および体重の推移を図4および図5に示す。
上記(3)で作製した糖尿病マウスに第一の袋状構造物を移植してから4週間経過した時点で(図2)、糖尿病マウスを開腹し、被膜に覆われた第一の袋状構造物の1辺を鋏で切り、内部のシリコンを摘出した。シリコンを摘出した後にできた空間に、上記の(5)で得たアルギン酸ナトリウムマイクロカプセル化膵島と上記(7)で得た細胞構造体を混合して移植後、第一の袋状構造物を封止することにより、細胞移植を完了とした。細胞移植の完了後、マウスの血糖値および体重を経日で観察した。血糖値および体重の推移を図4および図5に示す。
比較例1として、アルギン酸ナトリウムマイクロカプセル化を施さないこと以外は、実施例1の(8)と同様の操作を施して実験を実施した。
その結果、血糖値平均が移植7日時点で280.8mg/dL(SD:182.7)、14日で310.6mg/dL(SD:144.7)、21日で421mg/dL(SD:145.1)、28日後では366mg/dL(SD:152.5)であり7日時点で血糖値制御ができないことが分かった。体重は移植日の体重を100%とした場合、28日時点で101.4%(SD:1.9)であった。
比較例2として、第一の袋状構造物を用いないこと以外は、実施例1の(8)と同様の操作を施して実験を実施した。
その結果、第一の袋状構造物を用いない移植(比較例2)では血糖値平均が移植7日時点で103.6mg/dL(SD:12.9)、14日で432mg/dL(SD:48.1)、21日で470.2mg/dL(SD:32.9)、28日後では489mg/dL(SD:64.8)であった。体重は移植日の体重を100%とした場合、28日時点で103.9%(SD:8.2)であった。
また、測定2回連続で血糖値250mg/mL以下の状態を完治と判断し、その完治した割合を完治率と定義し、比較例1、比較例2、実施例中の(8)及び(9)について、完治率を計測し、表1に示した。完治率という視点で見た際には、細胞構造体を含む構成が顕著に高い完治率を示すことが分かった。
膵島を移植後4週間経過した個体を麻酔下で開腹し、ナイロンメッシュデバイスを被包した組織と縫合した筋肉ごと摘出した。摘出した検体は10%ホルマリン中性緩衝液(Wako)で固定した後、パラフィンで包埋し組織標本の切片を作製した。作製した切片にヘマトキシリン・エオジン(HE)染色と抗インスリン抗体(abcam)よる免疫染色を行い、組織標本を観察した結果、インスリン陽性領域は、細胞構造体(-)群では僅かに確認された。一方で細胞構造体(+)群では、多数散見された(図6)。膵島の生存は、細胞構造体(-)群では中心部あるいは全体が壊死した膵島が観察された。一方で細胞構造体(+)群では中心まで核が染まっている生存した膵島が多数観察された(図7)。炎症反応は、細胞構造体(-)群ではカプセルの周囲に炎症系の免疫細胞が多数存在していたが、細胞構造体(+)群ではカプセル周囲に炎症系細胞はほとんど見られなかった(図8)。
Claims (22)
- 平均孔径0.2mm以下の空孔を有する膜からなる第一の袋状構造物と、前記第一の袋状構造物の空孔の平均孔径よりも大きい平均長径を有する複数個の第二の袋状構造物とを含む、細胞移植キットであって、前記複数個の第二の袋状構造物のうちの少なくとも一部が、細胞を内包している、細胞移植キット。
- 第一の袋状構造物の材料が、ナイロン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリエステル、塩化ビニル、ポリカーボネート、アクリル、ステンレス、チタン、シリコン、または2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む、請求項1に記載の細胞移植キット。
- 第一の袋状構造物の材料が、ナイロンまたはポリスルホンを含む、請求項1または2に記載の細胞移植キット。
- 第二の袋状構造物の材料が、多糖ヒドロゲル、ポリペプチド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸コポリマー、ヒアルロン酸、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、コンドロイチン、セルロース、アガロース、カルボキシメチルセルロース、キチン、キトサン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸バリウム、アルギネート、ポリリジンの層状マトリックス、ポリオルニチンの層状マトリックス、光重合ポリマー、ポリアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、シリコン、ポリエーテルスルホンメンブレン、アクリロニトリル−コ−塩化ビニル またはこれらの組み合わせを含む、請求項1から3の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 第二の袋状構造物の材料が、アルギン酸ナトリウムを含む、請求項1から4の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 前記複数個の第二の袋状構造物のうちの少なくとも一部は、細胞を内包していない、請求項1から5の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 第二の袋状構造物のうち細胞を内包していないものの割合が50%以下である、請求項1から6の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 細胞が、細胞集合体である、請求項1から7の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 細胞集合体が膵島である、請求項8に記載の細胞移植キット。
- 細胞集合体を内包している第二の袋状構造物について、1個の第二の袋状構造物に内包される細胞集合体の平均個数が1.0個以上5.0個以下である、請求項8または9に記載の細胞移植キット。
- 第一の袋状構造物の空孔の平均孔径が50μm以下である、請求項1から10の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 第一の袋状構造物の空孔の平均孔径が1μm以下である、請求項1から11の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 第一の袋状構造物の内部に間葉系幹細胞を含む、請求項1から12の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 生体親和性を有する高分子ブロックと細胞とを含む細胞構造体であって、複数個の前記細胞間の隙間に複数個の前記高分子ブロックが配置されている細胞構造体をさらに含む、請求項1から13の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 前記細胞構造体を第一の袋状構造物と第二の袋状構造物との間に含む、請求項14に記載の細胞移植キット。
- 前記細胞構造体に含まれる細胞が間葉系幹細胞である、請求項14または15に記載の細胞移植キット。
- 板状の細胞非接着性材料をさらに含む、請求項1から16の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 第一の袋状構造物を生体内に導入し、生体内に導入された第一の袋状構造物の周囲にレシピエント由来の被膜を形成させ、その後、第一の袋状構造物の中に、複数個の第二の袋状構造物を入れる、請求項1から17の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 細胞非接着性材料を包含した第一の袋状構造物を、腹膜の腹腔側に縫い合わせることにより、第一の袋状構造物を生体内に導入する、請求項18に記載の細胞移植キット。
- 請求項1から19の何れか一項に記載の細胞移植キットを含む、糖尿病治療剤。
- 糖尿病の治療における使用のための請求項1から19の何れか一項に記載の細胞移植キット。
- 膵島を0.5〜4質量%の高分子溶液に懸濁することを含む、膵島を内包した袋状構造物の製造方法であって、膵島1個に対する高分子溶液の容量が0.01〜2.0μLである、製造方法。
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