WO2013125977A1 - Противовирусные глазные капли - Google Patents
Противовирусные глазные капли Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013125977A1 WO2013125977A1 PCT/RU2012/000381 RU2012000381W WO2013125977A1 WO 2013125977 A1 WO2013125977 A1 WO 2013125977A1 RU 2012000381 W RU2012000381 W RU 2012000381W WO 2013125977 A1 WO2013125977 A1 WO 2013125977A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- eye drops
- stabilizer
- group
- interferon
- eye
- Prior art date
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 for example Chemical compound 0.000 claims abstract description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 5
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 7
- JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-2-methylbenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract description 2
- BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N tetryzoline Chemical compound N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 abstract 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 abstract 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 abstract 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 abstract 1
- 229960000337 tetryzoline Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 5
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000195480 Fucus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XZAICWVMQSHYFJ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)N1C=CC(=O)NC1=O XZAICWVMQSHYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCOSYMCDPNAWPA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-(3,5-dibromo-2,4-dihydroxyphenyl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1O OCOSYMCDPNAWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABSXKJOMUONGB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-(9-oxofluoren-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)C=O)=CC=C3C2=C1 ZABSXKJOMUONGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C=CC2=CC(Br)=CC=C21 MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 206010011013 Corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- QEVGBDAVCSPCLP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;boric acid Chemical compound CC(O)=O.OB(O)O QEVGBDAVCSPCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N cridanimod Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- HZVGIXIRNANSHU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2,3,4-tetrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C2=C1 HZVGIXIRNANSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 201000002002 recurrent corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/22—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Definitions
- the invention relates to pharmacology, specifically to the preparation of interferon-containing compositions capable of increasing their antiviral activity, which may find application in ophthalmology in the treatment of viral eye lesions.
- antiviral agents - natural and synthetic compounds used for the prevention and treatment of diseases caused by viruses including: abnormal nucleosides - (idoxuridine, vidarabine, ribavirin, acyclovir, azidothymidine, etc.), Acyclovir (virolex, zovirax, medovir, cyclovir ), Ganutsiklo'vir (cymevene), Zalcitabine (hivid), Zidovudine (retrovir), Idoxuridine (keretsid, stoksil, emanyl), Isopropyluracil (hevizosh), Ribavirin (Virazole), Famciclovir (famvir), remantine, adamantamide amantadine) derivatives thiosemicarbazone, interferon inducers (gos), abnormal nucleosides - (idoxuridine, vidarabine, ribavirin, acyclovir
- “Lockeron” contains interferon synthesized by leukocytes of donated blood under the influence of an inducer virus (parainfluenza virus 1 Seydai ⁇ N "2339, the preparation is concentrated and purified by micro- and ultrafiltration (RU, patent 2108804, A 61 K 38/21, 1998).
- the disadvantage of the drug is the use of human interferon, which does not guarantee the absence of contaminant viruses.
- Known antiviral agent that contains fucoidan obtained from brown algae of the Fucus or Laminaria genera is a saline solution up to 3% of the complex of plant polysaccharides at a concentration of 0.01 -15%, including fucoidan, Lamaran and alginate obtained from brown algae of the Fucus larva or kelp, while the saline solution contains a preservative from the group: sodium benzoate at a concentration of 0.01-0.3%, or potassium sorbate at a concentration of 0.02-0.3% or formaldehyde at a concentration of 0.01-0.3% , and as a saline solution contains there is an aqueous solution of sodium chloride at a concentration of 0.85-0.95% - the rest.
- the complex of plant polysaccharides includes fucoidan, laminaran and alginate in an arbitrary ratio, preferably the complex of plant polysaccharides includes fucoidan at a concentration of 10-99.9% (RU, patent 2381807, class A61K36 / 03, 2008).
- the disadvantage of this tool is its low efficiency and the possibility of allergic reactions.
- the known drug reaferon which is a recombinant alpha interferon produced by a bacterial strain of pseudomonad, in the genetic apparatus of which the human leukocyte alpha interferon gene is integrated.
- the drug has antiviral immunomodulating and antitumor activity.
- Reaferon is used in isotonic sodium chloride solution with viral conjunctivitis, keratoconjunctivitis, keratitis in the form of eye drops, 2 drops 6-8 times a day, then 3-4 times for 2 weeks.
- 1 ampoule is diluted in 10 ml of saline. A diluted preparation is suitable for use only for a day (M. D. Mashkovsky. Medicines. M: Medicine. 1993, part 2, pp. 390-391).
- the closest analogue of this invention to the proposed essence and the achieved result is an antiviral agent - ophthalmoferon eye drops containing recombinant interferon, a stabilizer of biological, physico-chemical properties selected from the group of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methyl cellulose derivative (Na CMC), stability stabilizer microbial contamination selected from the group: nipagin, quaternary ammonium compounds, chlorhexidine, antioxidant, diphenhydramine and a buffer mixture, as in which they contain acetate-borate or phosphate buffer (RU, 2140286, A 61 K 38/21, 1999).
- a stabilizer of biological, physico-chemical properties selected from the group of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methyl cellulose derivative (Na CMC), stability stabilizer microbial contamination selected from the group: nipagin, quaternary ammonium compounds, chlorhexidine, antioxidant, diphenhydramine
- the disadvantage of this prototype is the insufficiently long contact time of the drug with the cornea of the eye, which leads to repeated use of the drug and prolongs the course of therapy.
- the objective of the invention is the creation of eye drops with increased antiviral, immunomodulating, antihistamine, regenerating activity, improved penetration, prolonged action, contributing to the restoration of the transparent stroma of the cornea with viral eye lesions.
- the technical result of the invention is to increase the therapeutic effectiveness of the claimed eye drops due to their prolonged action by increasing the contact time of the drug with the cornea of the eye, which reduces the course of therapy and reduces complications compared with the prototype.
- eye drops containing recombinant interferon, a stabilizer of biological, physico-chemical properties, a stabilizer of resistance to microbial contamination, an antioxidant and a buffer mixture according to the invention contain antihistamines selected from the group: antazoline, azelastine, tetrizoline, diphenhydramine hydrochloride , as a stabilizer of biological, physico-chemical properties, contain selected from the group: low molecular weight polyvinylpyrrolidone, macrogol 400-12000, etc.
- opylene glycol as a stabilizer of resistance to microbial contamination, contains selected from the group:, nipazole, sorbic acid, boric acid, in addition, they contain sodium chloride and / or sodium acetate in the following ratio of components in 1 ml of solution: recombinant interferon, ME - 500-10,000,000 antihistamines, g 0,0001 - 0, 1 stabilizer of biological, physico-chemical properties, g 0,0001-0, 1 stabilizer of resistance to microbial contamination, g 0,0001 - 0, 1 antioxidant , g 0.0001-0.1 sodium chloride, g 0.0001-0.1 and / or
- Eye drops as antioxidant contain Trilon B or butyloxytoluene in an amount of 0.0001-0, 1 g in 1 ml of solution.
- Eye drops contain recombinant interferon selected from the group: alpha, beta, gamma interferon.
- Eye drops as a buffer mixture contain borate-acetate or phosphate, or borate buffer.
- Example 1 The technology of obtaining eye drops "Ophthalmoferon.”
- Alpha-recombinant interferon - 500 10,000 10,000,000 Polyvinylpyrrolidone, g - 0.0001 0.001 0, 1 Nipazole, g - 0.0001 0.001 0.1 Antazolin, g - 0.0001 0.001 0, 1 Trilon B, g - 0.0001 0.001 0.1 Sodium chloride, g - 0.0001 0.001 od Phosphate buffer, ml the rest
- Example 2 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
- Macrogol 400 g 0.0001 0.001 0, 1
- Example 3 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
- Tetrizoline g 0.0001 0.001 0.1
- Trilon B g 0.0001 0.001 0, 1
- Example 4 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
- Beta Recombinant Interferon ME 500 5000 10,000,000
- Nipazole g 0.00005 0.0005 0.05
- Trilon B g 0.0001 0.001 0.1
- Example 5 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
- Option 1 Option 2
- Option 3 Alpha-recombinant interferon, ME - 500 10,000 10,000,000
- Macrogol 400 g 0.00005 0.001 0.05
- Macrogol 12000 g 0.00005 0.001 0.05 Sorbic acid, g 0.0001 0.01 0, 1
- compositions were controlled by a number of characteristics that reflect the quality and effectiveness. These are pH values, transparency, optical refraction, moisturizing effect, surface tension, dynamic viscosity, the absence of irritating effect on the cornea of the eye, as well as the duration of retention on the cornea.
- the pH values of the developed eye drop formulations underwent a slight change and ranged from 6.8-7.6.
- the refractive index of the developed formulations of eye drops is small, does not cause blurring of the eye and is close to tear fluid (1, 334).
- the retention time of the claimed eye drops on the cornea was determined on a group of rabbits.
- the results of the study showed a 2-3 times greater prolonging ability of the claimed formulations of the eye drops due to increased penetration into the tissues of the eye, their increased enveloping action, increased viscosity and increased selectivity relative to the surface of the eye compared with the prototype.
- the first group of patients (control), with a diagnosis of herpetic stromal keratitis of one eye, was treated according to the prototype with simultaneous antibacterial therapy. After 20 days, there was an improvement in the well-being of patients. The eye has completely calmed down. The restoration of the transparency of the cornea in both eyes occurred a month after the start of treatment.
- Diagnosis - herpetic stromal keratitis of both eyes. He was prescribed treatment with the claimed eye drops made according to Example 1, 5 drops 6 times a day for two weeks. At the same time, the installation of chloramphenicol was prescribed. As a result treatment in patients on the 2nd day showed signs of improvement: decreased lacrimation and photophobia. After a week, the eye became calmer, infiltrates in the stroma of the cornea decreased. The eye has completely calmed down. By the 16th day after the start of treatment, complete restoration of the transparency of the cornea.
- Diagnosis adenoviral keratoconjunctivitis: severe hyperemia and swelling of the mucous membrane of one eye. In the cornea, subepithelial punctate infiltrates. Recurrent corneal erosion.
- treatment with the claimed eye drops prescribed in Example 2 was prescribed, 5-8 drops 3-4 times a day for two weeks. On the fourth day, a positive effect was achieved: hyperemia decreased, discomfort disappeared. Two weeks later, complete resorption of turbidity and complete epithelization occurred. When examining patients after 6 months, relapse of corneal erosion was not observed.
- Diagnosis adenoviral keratoconjunctivitis.
- the instillation of levomycetin and the claimed eye drops was prescribed in Example 3.
- a marked improvement was noted in a decrease in photophobia, resorption of part of subepithelial opacities.
- the eyes completely calmed down.
- the cornea has become completely transparent.
- the claimed eye drops have increased therapeutic effectiveness in treating viral infections of the eyes due to the prolonged action, which helps to reduce the duration of the disease and increase the period of remission up to 6 months in cases of chronic disease.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии, а именно к глазным каплям, которые содержат рекомбинатный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы: поливинилпирролидон низкомолекулярный, макрогол 400-12000, пропиленгликоль, стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: нипазол, сорбиновая кислота, борная кислота, антигистаминные препараты, выбранные из группы: антазолин, азеластин, тетризолин, дифенгидрамина гидрохлорид, антиоксидант, например, трилон Б и/или бутилокситолуол, буферную смесь, натрия хлорид и/или натрия ацетат. Глазные капли обладают противовирусной, иммуномодулирующей, антигистаминной, регенерирующей активностью, улучшенной проникающей способностью, пролонгированным действием, обеспечивающим сокращение курса терапии и снижение осложнений.
Description
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ
Область техники
Изобретение относится к фармакологии, конкретно к приготовлению интерферонсодержащих композиций, способных повышать свою противовирусную активность, которые могут найти применение в офтальмологии при лечении вирусных поражений глаз.
Предшествующий уровень техники
В офтальмологии инфекционная патология занимает одно из ведущих мест. Арсенал противомикробных средств достаточно обширен. Известны противовирусные средства - природные и синтетические соединения, используемые для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами, в том числе: аномальные нуклеозиды - (идоксуридин, видарабин, рибавирин, ацикловир, азидотимидин и др.), Ацикловир (виролекс, зовиракс, медовир, цикловир), Гануцикло'вир (цимевен), Зальцитабин (хивид), Зидовудин (ретровир), Идоксуридин (керецид, стоксил, эманил), Изопропилурацил (гевизош), Рибавирин (виразол), Фамцикловир (фамвир), производные адамантана (ремантадин, адапролин, амантадин), производные тиосемикарбазона, индукторы интерферона (госсипол, полудан, циклоферон), вещества, обладающие вирулицидным эффектом (бонафтон, оксолин, теброфен, флореналь).
Однако до настоящего времени существуют значительные трудности в фармакотерапии вирусных заболеваний глаз. Это обусловлено тем, что для лечения вирусных инфекций глаз, как и вирусных инфекций вообще, практически нет специфических препаратов.
В практике терапии таких заболеваний, как конъюнктивиты аденовирусный, эпидемический, геморрагический (энтеровирусный), герпетический, кератиты аденовирусные, герпетические (везикулезный,
точечный, древовидный, картообразный), кератит герпетический стромальный с изъявлением и без изъявления, кератоконъюктивиты герпетической и аденовирусной этиологии, герпетический увеит, герпетический кератоувеит, (с изъявлением и без него) показана достаточно высокая эффективность препаратов природного интерферона при местном применении.
В нашей стране для этих целей используется "Локферон", который содержит интерферон, синтезированный лейкоцитами донорской крови под воздействием вируса-индуктора (вирус парагриппа 1 Сейдай ГКВ N "2339, препарат сконцентрирован и очищен микро- и ультрафильтрацией (RU, патент 2108804, А 61 К 38/21 , 1998 г.).
Однако, как препараты, сырьем для которых служит кровь человека, интерфероны природного происхождения небезопасны с точки зрения отсутствия вирусов контаминантов (вирусы гепатитов, СПИДа, цитомегаловирусной, герпесвирусной инфекции и т.д.).
Это обусловливает все более широкое внедрение в практику здравоохранения препаратов интерферона генно-инженерного происхождения, как наиболее очищенных (степень очистки до 98%) и гарантированно безопасных с точки зрения вирусной контаминации.
Известна также фармацевтическая композиция антивирусного
действия для приготовления глазных капель, содержащая человеческий интерферон, биологически совместимый полимер - полиглюкин 6%-ный раствор и буферную смесь при следующем содержании компонентов в 1 мл раствора:
Интерферон, ME - (1-6,6)* 10
Биологически совместимый полимер (полиглюкин) - 5-30
Буферная смесь - До рН раствора 7,0-7,6
(RU, патент 2095081 , кл. А 61 К 38/21 , 1997 г.)
Известно противовирусное и антибактериальное средство
"ИНТЕР ЛИЗИН", содержащее интерферон жидкий лейкоцитарный человеческий и лизоцим при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
Интерферон- 2500-5000МЕ/мл Лизоцим - 2,5 - 5,0 мг/мл.
(RU, патент 2188665, кл. А61К38/19, 2001 г.)
Недостатком препарата является применение человеческого интерферона, что не гарантирует отсутствие вирусов контаминантов.
Известен препарат "Берофор" фирмы BOEHRINGER INGELHEIM" (Австрия), предназначенный для глазных капель. Препарат приготовлен по рекомбинантной ДНК-технологии с использованием бактериальных штаммов Е. coli (Ф. И. Ершов. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина. 1996 г., стр.216).
Известно противовирусное средство, которое содержит фукоидан, полученный из бурых водорослей родов фукус или ламинария, причем оно представляет собой солевой раствор до ЗОкДа комплекса растительных полисахаридов в концентрации 0,01 -15%, включающего фукоидан, ламинаран и альгинат, полученные из бурых водорослей родов фукус или ламинария, при этом солевой раствор содержит консервант из группы: бензоат натрия в концентрации 0,01-0,3%, или сорбат калия в концентрации 0,02-0,3% или формальдегид в концентрации 0,01-0,3%, а в качестве солевого раствора содержит водный раствор хлорида натрия в концентрации 0,85-0,95% - остальное. При этом комплекс растительных полисахаридов включает фукоидан, ламинаран и альгинат в произвольном соотношении, предпочтительно комплекс растительных полисахаридов включает фукоидан в концентрации 10-99,9% (RU, патент 2381807, кл. А61К36/03, 2008 г.).
Недостатком этого средства являются низкая эффективность и возможность возникновения аллергических реакций.
Известен препарат реаферон, представляющий собой рекомбинантный альфа-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которой встроен ген человеческого лейкоцитарного альфа - интерферона. Препарат обладает противовирусной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Используют реаферон в изотоническом растворе натрия хлорида при вирусном конъюнктивите, кератоконъюктивите, кератите в виде глазных капель по 2 капли 6-8 раз в день, затем 3-4 раза в течение 2-х недель. 1 ампулу разводят в 10 мл физиологического раствора. Разведенный препарат годен для употребления только сутки (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. М: Медицина. 1993 г., ч.2, стр. 390-391).
Наиболее близким аналогом данного изобретения по предлагаемой сущности и достигаемому результату является противовирусное средство - глазные капли «Офтальмоферон», содержащие рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное метилцеллюлозы (Na КМЦ), стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: нипагин, четвертичные аммонийные соединения, хлоргексидин, антиоксидант, димедрол и буферную смесь, в качестве которой они содержат ацетатно-боратный или фосфатный буфер (RU, 2140286, А 61 К 38/21, 1999 г.).
Недостатком указанного прототипа является недостаточно продолжительное время контакта препарата с роговицей глаза, что влечет повторное применение препарата и удлиняет курс терапии.
Накопленный в последние годы опыт клинического применения интерферонов свидетельствует о возможности повышения их эффективности применением соответствующих лекарственных форм (с учетом патогенетических особенностей конкретных заболеваний) с целью обеспечения противовирусного, иммуномодулирующего действие, при этом
не проявляется ни цитостатический, ни другие побочные эффекты. Это обусловливает целесообразность разработки различных лекарственных форм глазных капель.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание глазных капель, обладающих повышенной противовирусной, иммуномодулирующей, антигистаминной, регенирирующей активностью, улучшенной проникающей способностью, пролонгированным действием, способствующих восстановлению прозрачной стромы роговицы при вирусных поражениях глаз.
Техническим результатом изобретения является повышение терапевтической эффективности заявленных глазных капель за счет их пролонгированного действия путем увеличения времени контакта препарата с роговицей глаза, обеспечивающего сокращение курса терапии и снижение осложнений по сравнению с прототипом.
Для достижения указанного технического результата глазные капли, содержащие рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, антиоксидант и буферную смесь, согласно изобретению, содержат антигистаминные препараты, выбранные из группы: антазолин, азеластин, тетризолин, дифенгидрамина гидрохлорид, в качестве стабилизатора биологических, физико-химических свойств содержат выбранные из группы: поливинилпирролидон низкомолекулярный, макрогол 400-12000, пропиленгликоль, в качестве стабилизатора устойчивости к микробной контаминации содержат выбранные из группы:, нипазол, кислота сорбиновая, кислота борная, кроме того содержат натрия хлорид и/или натрия ацетат при следующем соотношении компонентов в 1 мл раствора:
рекомбинантный интерферон, ME - 500- 10000000 антигистаминные препараты, г 0,0001 - 0, 1 стабилизатор биологических, физико-химических свойств, г 0,0001- 0, 1 стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, г 0,0001 - 0, 1 антиоксидант, г 0,0001- 0,1 натрия хлорид, г 0,0001 - 0, 1 и/или
натрия ацетат, г 0,0001-0,1 буферная смесь, мл остальное.
Глазные капли в качестве антиоксиданта содержат трилон Б или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0, 1 г в 1 мл раствора.
Глазные капли содержат рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: алфа-, бета-, гамма-интерферон.
Глазные капли в качестве буферной смеси содержат боратно- ацетатный или фосфатный, или боратный буфер.
Варианты осуществления изобретения
Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.
Пример 1. Технология получения глазных капель "Офтальмоферон".
Берут стабилизаторы: поливинилпироролидон низкомолекулярный, нипазол. Смешивают с антазолином. Добавляют Трилон Б, изотонический раствор хлорида натрия в фосфатном буфере с рН 6,8-7,6. Смешивают их, стерилизуют на фильтрах. Затем добавляют альфа-рекомбинантный интерферон, перемешивают. Готовый препарат разливают в необходимую емкость, герметизируют и маркируют. Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Альфа-рекомбинантный интерферон, - 500 10000 10000000 Поливинилпирролидон,г - 0,0001 0,001 0, 1 Нипазол, г - 0,0001 0,001 0,1 Антазолин, г - 0,0001 0,001 0, 1 Трилон Б, г - 0,0001 0,001 0,1 Натрия хлорид, г - 0,0001 0,001 од Фосфатный буфер, мл остальное
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Бета-рекомбинантный интерферон, ME 500 1000 10000000
Макрогол 400,г 0,0001 0,001 0, 1
Кислота сорбиновая, г 0,0001 0,001 0,1
Азеластин, г 0,0001 0,001 0, 1
Бутилокситолуол, г 0,0001 0,001 0,1
Натрия ацетат, г 0,0001 0,001 од
Боратный буфер,мл остальное
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Гамма-рекомбинантный интерферон, ME - 500 100000 10000000 Макрогол 1200,г 0,0001 0.001 0, 1
Кислота борная, г 0,0001 0,01 0,1
Тетризолин, г 0,0001 0,001 0,1
Трилон Б , г 0,0001 0,001 0, 1
Натрия хлорид, г 0,00005 0,005 0,05 Натрия ацетат, г 0,00005 0,005 0,05 Боратно-ацетатный буфер, - остальное.
Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Альфа-рекомбинантный интерферон, ME 500 5000 10000000
Бета-рекомбинантный интерферон, ME 500 5000 10000000
Пропиленгликоль, г 0,0001 0,001 0,1
Нипазол, г 0,00005 0,0005 0,05
Кислота борная, г 0.00005 0,0005 0,05
Дифенгидрамина гидрохлорид,г 0,0001 0,001 од
Трилон Б, г 0,0001 0,001 0,1
Натрия хлорид, г 0,0001 0,001 0, 1
Фосфатный буфер, мл остальное.
Пример 5. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3 Альфа-рекомбинантный интерферон, ME - 500 10000 10000000
Гамма-рекомбинантный интерферон, ME 500 10000 10000000
Макрогол 400,г 0,00005 0,001 0,05
Макрогол 12000, г 0,00005 0,001 0,05
Кислота сорбиновая, г 0,0001 0,01 0, 1
Азеластин, г 0,00005 0,001 0,05
Дифенгидрамина гидрохлорид,г 0,00005 0,001 0,05
Бутилокситолуол,г 0,0001 0,01 од
Натрия хлорид, г 0,0001 0,001 0, 1
Боратный буфер, мл - остальное.
Полученные глазные капли "Офтальмоферон" имеют вид прозрачной жидкости.
У полученных составов контролировали ряд характеристик, отражающих доброкачественность и эффективность. Это значения рН, прозрачность, оптическое преломление, увлажняющее действие, поверхностное натяжение, динамическую вязкость, отсутствие раздражающего действия на роговицу глаза, а также длительность удерживания на роговице.
Значения рН разработанных составов глазных капель подвергались незначительному изменению и лежали в пределах 6,8-7,6.
Исследуемые растворы глазных капель на черном фоне в рассеянном свете не отличались от воды по прозрачности.
Измерение известными методами поверхностного натяжения составов глазных капель показало, что все составы обладают поверхностной активностью и, следовательно, хорошо растекаются по роговице.
Коэффициент преломления разработанных составов глазных капель невелик, не вызывает затуманивания взора и близок к слезной жидкости (1 ,334).
Время удерживания заявленных глазных капель на роговице определялось на группе кроликов. Результаты исследования показали в 2-3 раза большую пролонгирующую способность заявленных составов глазных
капель за счет повышенного проникновения в ткани глаза, повышенного их обволакивающего действия, повышенной вязкости и повышенной избирательностью относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом.
Раздражающее и токсическое действие составов глазных капель исследовали на кроликах при введении их в конъюктивальный мешок 5-8 раз в день по 1-2 капли в течение 2-х недель. В результате исследование не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюктивы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления.
На модели легкого неинфекционного воспаления конъюктивы глаза сокращалось время лечения воспалительных поражений конъюктивы глаза при применении заявленных глазных капель.
Промышленная применимость
Эффективность глазных капель, изготовленных по представленным примерам, была исследована на 4 группах больных, по 5 человек в каждой, страдающих БСГ или сухого кератоконъюнктивита.
Первой группе больных (контрольной), с диагнозом - герпетический стромальный кератит одного глаза, проводили лечение по прототипу с одновременной антибактериальной терапией. Через 20 дней наблюдалось улучшение самочувствия больных. Глаз полностью успокоился. Восстановление прозрачности роговой оболочки на обоих глазах наступило через месяц после начала лечения.
Вторая группа больных. Диагноз: - герпетический стромальный кератит обоих глаз. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 1, по 5 капель 6 раз в день в течение двух недель. Одновременно назначена инсталляция левомицетина. В результате
лечения у больных на 2-ой день отмечены признаки улучшения состояния: уменьшилось слезотечение и светобоязнь. Через неделю глаз стал более спокойным, инфильтраты в строме роговицы уменьшились. Глаз полностью успокоился. К 16 дню после начала лечения наступило полное восстановление прозрачности роговой оболочки.
Третья группа больных. Диагноз: аденовирусный кератоконъюктивит: резкая гиперемия и отек слизистой одного глаза. В роговице субэпителиальные точечные инфильтраты. Рецидивирующие эрозии роговицы глаз. Наряду с общепринятым лечением антибиотиками назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 2, по 5—8 капель 3-4 раза в день в течение двух недель. На четвертый день достигнут положительный эффект: уменьшилась гиперемия, исчез дискомфорт. Через две недели наступило полное рассасывание помутнения и полная эпителизация. При исследовании больных через 6 месяцев рецидивов эрозии роговицы глаз не отмечены.
Четвертая группа больных. Диагноз: аденовирусный кератоконъюктивит. Назначена инстилляция левомицитина и заявленными глазными каплями по примеру 3. На 5 день отмечено заметное улучшениеб уменьшение светобоязни, рассасывание части субэпителиальных помутнений. На 14 день после начала лечения глаз полностью успокоился. Роговица стала полностью прозрачной.
Анализ результатов лечения предлагаемыми глазными каплями показал положительный терапевтический результат во 2, 3 и 4 группах больных, проявляющийся в отсутствии побочного действия и аллергических реакций на фоне применения заявленных глазных капель.
Выбор компонентов глазных капель и их количественных значений дали возможность получить новый технический результат - проявление хорошего противовоспалительного эффекта, предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюктивы и
роговицы, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению эрозий, язв, перфораций.
Таким образом, заявленные глазные капли обладают повышенной терапевтической эффективностью лечения вирусных инфекций глаз за счет пролонгирующего действия, способствующего сократить сроки продолжительности заболевания и увеличить период ремиссии до 6 месяцев в случаях хронических заболевания.
Claims
1. Глазные капли, содержащие рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, антиоксидант и буферную смесь, отличающиеся тем, что содержат антигистаминные препараты, выбранные из группы: антазолин, азеластин, тетризолин, дифенгидрамина гидрохлорид, в качестве стабилизатора биологических, физико-химических свойств содержит выбранные из группы: поливинилпирролидон низкомолекулярный, макрогол 400-12000, пропиленгликоль, в качестве стабилизатора устойчивости к микробной контаминации содержат выбранные из группы: нипазол, кислота сорбиновая, кислота борная, кроме того, содержат натрия хлорид и/или натрия ацетат при следующем соотношении компонентов в 1 мл раствора:
рекомбинантный интерферон, ME - 500- 10000000 антигистаминные препараты, г 0,0001 - 0, 1 стабилизатор биологических, физико-химических свойств, г 0,0001- 0, 1 стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, г 0,0001 - 0, 1 антиоксидант, г 0,0001- 0, 1 натрия хлорид, г 0,0001 - 0,1 и/или
натрия ацетат, г 0,0001 -0, 1 буферная смесь, мл остальное.
2. Глазные капли по п.1, отличающееся тем, что в качестве антиоксиданта содержат трилон Б и/или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0,1 г в 1 мл раствора.
3. Глазные капли по п.1 , отличающееся тем, что содержат рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: алфа-, бета-, гамма- интерферон.
4. Глазные капли по п.1, отличающееся тем, что в качестве буферной смеси содержат боратно-ацетатный или фосфатный, или боратный буфер.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12869453.6A EP2818180B1 (en) | 2012-02-24 | 2012-05-15 | Antiviral eye drops |
| SI201231400T SI2818180T1 (sl) | 2012-02-24 | 2012-05-15 | Protivirusne kapljice za oko |
| HRP20181633TT HRP20181633T1 (hr) | 2012-02-24 | 2012-05-15 | Antivirusne kapi za oči |
| ES12869453.6T ES2688297T3 (es) | 2012-02-24 | 2012-05-15 | Gotas oculares antivíricas |
| RS20181060A RS57647B1 (sr) | 2012-02-24 | 2012-05-15 | Antivirusne kapi za oči |
| PL12869453T PL2818180T3 (pl) | 2012-02-24 | 2012-05-15 | Przeciwwirusowe krople do oczu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012106474/15A RU2473363C1 (ru) | 2012-02-24 | 2012-02-24 | Противовирусное средство - глазные капли |
| RU2012106474 | 2012-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2013125977A1 true WO2013125977A1 (ru) | 2013-08-29 |
Family
ID=48806799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2012/000381 WO2013125977A1 (ru) | 2012-02-24 | 2012-05-15 | Противовирусные глазные капли |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2818180B1 (ru) |
| ES (1) | ES2688297T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20181633T1 (ru) |
| PL (1) | PL2818180T3 (ru) |
| RS (1) | RS57647B1 (ru) |
| RU (1) | RU2473363C1 (ru) |
| SI (1) | SI2818180T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013125977A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117959251A (zh) * | 2024-03-29 | 2024-05-03 | 长春生物制品研究所有限责任公司 | 重组人干扰素α1b滴眼液及制备方法 |
| US11998562B2 (en) | 2021-01-25 | 2024-06-04 | University Of South Florida | Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2561046C1 (ru) * | 2014-10-30 | 2015-08-20 | Илья Александрович Марков | Гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз |
| RU2595244C1 (ru) * | 2015-06-24 | 2016-08-20 | Илья Александрович Марков | Лекарственное средство для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз в виде геля или гелеобразных капель |
| RU2688687C1 (ru) * | 2017-12-26 | 2019-05-22 | Илья Александрович Марков | Глазные гелеобразные капли для лечения воспалительных, вирусных, бактериальных, аллергических, метаболических, травматических заболеваний |
| RU2692087C1 (ru) * | 2018-11-27 | 2019-06-21 | Илья Александрович Марков | Глазные гелеобразные капли для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний глаз, вызванных вирусными, бактериальными, аллергическими, метаболическими или травматическими факторами |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095081C1 (ru) | 1991-12-13 | 1997-11-10 | Акционерное общество "Биофа" | Фармацевтическая композиция антивирусного действия |
| RU2108804C1 (ru) | 1997-06-24 | 1998-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Свет Софт Био" | Препарат "локферон" для лечения и профилактики вирусных заболеваний и способ его получения |
| RU2140286C1 (ru) | 1999-04-28 | 1999-10-27 | Гапонюк Петр Яковлевич | Противовирусное средство - глазные капли "офтальмоферон" |
| RU2188665C1 (ru) | 2001-04-09 | 2002-09-10 | Щербакова Элеонора Григорьевна | Противовирусное и антибактериальное средство "интерлизин" |
| RU2381807C1 (ru) | 2008-07-18 | 2010-02-20 | Алексей Глебович Одинец | Противовирусное средство |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0122779B1 (en) * | 1983-04-19 | 1986-07-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production of optically active cyclopentenolones |
| US20040198829A1 (en) * | 2001-04-23 | 2004-10-07 | Sponsel William Eric | Prostanoids augment ocular drug penetration |
| RU2196588C1 (ru) * | 2001-05-30 | 2003-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-экспериментальное производство "Микрохирургия глаза" | Глазные капли "интерпан" |
| US8758816B2 (en) * | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| SI2056799T1 (sl) * | 2006-08-31 | 2013-11-29 | Bausch & Lomb Incorporated | Sestavki in postopki za zdravljenje ali preprečevanje glavkoma ali njegovega napredovanja |
| EP2129364B1 (en) * | 2006-12-21 | 2020-04-15 | Santen SAS | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| RU2407528C1 (ru) * | 2009-06-19 | 2010-12-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН (НЦЗД РАМН) | Офтальмологическое противовоспалительное средство |
| US20120003296A1 (en) * | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Shantha Totada R | New methods of treating dry eye syndrome |
| KZ25018A4 (ru) * | 2010-11-15 | 2011-12-15 |
-
2012
- 2012-02-24 RU RU2012106474/15A patent/RU2473363C1/ru active
- 2012-05-15 HR HRP20181633TT patent/HRP20181633T1/hr unknown
- 2012-05-15 SI SI201231400T patent/SI2818180T1/sl unknown
- 2012-05-15 EP EP12869453.6A patent/EP2818180B1/en active Active
- 2012-05-15 RS RS20181060A patent/RS57647B1/sr unknown
- 2012-05-15 ES ES12869453.6T patent/ES2688297T3/es active Active
- 2012-05-15 WO PCT/RU2012/000381 patent/WO2013125977A1/ru active Application Filing
- 2012-05-15 PL PL12869453T patent/PL2818180T3/pl unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095081C1 (ru) | 1991-12-13 | 1997-11-10 | Акционерное общество "Биофа" | Фармацевтическая композиция антивирусного действия |
| RU2108804C1 (ru) | 1997-06-24 | 1998-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Свет Софт Био" | Препарат "локферон" для лечения и профилактики вирусных заболеваний и способ его получения |
| RU2140286C1 (ru) | 1999-04-28 | 1999-10-27 | Гапонюк Петр Яковлевич | Противовирусное средство - глазные капли "офтальмоферон" |
| RU2188665C1 (ru) | 2001-04-09 | 2002-09-10 | Щербакова Элеонора Григорьевна | Противовирусное и антибактериальное средство "интерлизин" |
| RU2381807C1 (ru) | 2008-07-18 | 2010-02-20 | Алексей Глебович Одинец | Противовирусное средство |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "Entsiklopediia lekarstv.", REGISTR LEKARSTVENNYKH SREDSTV ROSSII®., 2007, pages 681 - 682 * |
| F. I. ERSHOV: "Interferon System in the Normal and Abnormal Condition", 1996, M.:MEDITSINA, pages: 216 |
| M. D. MASHKOVSKY: "Pharmaceutical Products", vol. 2, 1993, M.: MEDITSINA, pages: 390 - 391 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11998562B2 (en) | 2021-01-25 | 2024-06-04 | University Of South Florida | Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection |
| CN117959251A (zh) * | 2024-03-29 | 2024-05-03 | 长春生物制品研究所有限责任公司 | 重组人干扰素α1b滴眼液及制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2818180A1 (en) | 2014-12-31 |
| RU2473363C1 (ru) | 2013-01-27 |
| ES2688297T3 (es) | 2018-10-31 |
| PL2818180T3 (pl) | 2019-01-31 |
| SI2818180T1 (sl) | 2018-11-30 |
| EP2818180B1 (en) | 2018-07-11 |
| HRP20181633T1 (hr) | 2018-12-14 |
| EP2818180A4 (en) | 2015-04-01 |
| RS57647B1 (sr) | 2018-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2764481C (en) | Pharmaceutical composition for use in medical and veterinary ophthalmology | |
| EP1811959B2 (en) | Ophthalmic compositions | |
| JP6359586B2 (ja) | 眼科組成物 | |
| WO2013125977A1 (ru) | Противовирусные глазные капли | |
| JP7223712B2 (ja) | 安定なペプチド組成物 | |
| Díaz-Llopis et al. | Intravitreal foscarnet for cytomegalovirus retinitis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome | |
| CN105392494A (zh) | 用于眼部递送的嵌合细胞因子制剂 | |
| AU785285B2 (en) | Methods and compositions for treating and preventing posterior segment ophthalmic disorders | |
| CN109010803A (zh) | 一种重组人干扰素α2b滴眼液及其制备方法 | |
| EP3353304A1 (en) | Viral conjunctivitis treatment using ranpirnase and/or amphinase | |
| JP6148957B2 (ja) | プラノプロフェン含有水性組成物 | |
| HUT74462A (en) | Compositions for inhibition of angiogenesis, containing hyaluronic acid and nonsteroidal anti-inflammatory agents | |
| CN114470167A (zh) | 一种干扰素滴眼液及其制备方法 | |
| EA012975B1 (ru) | Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита | |
| JP5681472B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| CN116194078A (zh) | 水凝胶形式的包含橙来源的细胞外囊泡的药物组合物 | |
| RU2140286C1 (ru) | Противовирусное средство - глазные капли "офтальмоферон" | |
| RU2561046C1 (ru) | Гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз | |
| CN106265720A (zh) | 一种复合人工泪液及其制备方法 | |
| JP2014513721A (ja) | 抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整作用を有する医薬組成物”ｒｅｎｅｓｓａｎｓ” | |
| ES2632164T3 (es) | Aplicación tópica de eritropoyetina para uso en el tratamiento de lesiones de la córnea | |
| WO2022041634A1 (zh) | 一种预防病毒传染的复方制剂及其配制/使用方法与应用 | |
| JP6607976B2 (ja) | 異物感緩和点眼剤 | |
| ES2719054T3 (es) | Tratamiento de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias con el compuesto de arsénico As2O5 | |
| RU2504372C1 (ru) | Глазные капли |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12869453 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2012869453 Country of ref document: EP |