WO2013125977A1 - Противовирусные глазные капли - Google Patents

Противовирусные глазные капли Download PDF

Info

Publication number
WO2013125977A1
WO2013125977A1 PCT/RU2012/000381 RU2012000381W WO2013125977A1 WO 2013125977 A1 WO2013125977 A1 WO 2013125977A1 RU 2012000381 W RU2012000381 W RU 2012000381W WO 2013125977 A1 WO2013125977 A1 WO 2013125977A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
eye drops
stabilizer
group
interferon
eye
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000381
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Илья Александрович МАРКОВ
Елена Алексеевна МАРКОВА
Полина Петровна ГАПОНЮК
Инна Николаевна МАРКОВА
Petr Yakovlevich Gaponyuk (Гапонюк, Петр Яковлевич)
Original Assignee
Markov Ilya Aleksandrovich
Markova Elena Alekseevna
Gaponyuk Polina Petrovna
Markova Inna Nikolaevna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Markov Ilya Aleksandrovich, Markova Elena Alekseevna, Gaponyuk Polina Petrovna, Markova Inna Nikolaevna filed Critical Markov Ilya Aleksandrovich
Priority to ES12869453.6T priority Critical patent/ES2688297T3/es
Priority to SI201231400T priority patent/SI2818180T1/sl
Priority to PL12869453T priority patent/PL2818180T3/pl
Priority to RS20181060A priority patent/RS57647B1/sr
Priority to EP12869453.6A priority patent/EP2818180B1/en
Publication of WO2013125977A1 publication Critical patent/WO2013125977A1/ru
Priority to HRP20181633TT priority patent/HRP20181633T1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the invention relates to pharmacology, specifically to the preparation of interferon-containing compositions capable of increasing their antiviral activity, which may find application in ophthalmology in the treatment of viral eye lesions.
  • antiviral agents - natural and synthetic compounds used for the prevention and treatment of diseases caused by viruses including: abnormal nucleosides - (idoxuridine, vidarabine, ribavirin, acyclovir, azidothymidine, etc.), Acyclovir (virolex, zovirax, medovir, cyclovir ), Ganutsiklo'vir (cymevene), Zalcitabine (hivid), Zidovudine (retrovir), Idoxuridine (keretsid, stoksil, emanyl), Isopropyluracil (hevizosh), Ribavirin (Virazole), Famciclovir (famvir), remantine, adamantamide amantadine) derivatives thiosemicarbazone, interferon inducers (gos), abnormal nucleosides - (idoxuridine, vidarabine, ribavirin, acyclovir
  • “Lockeron” contains interferon synthesized by leukocytes of donated blood under the influence of an inducer virus (parainfluenza virus 1 Seydai ⁇ N "2339, the preparation is concentrated and purified by micro- and ultrafiltration (RU, patent 2108804, A 61 K 38/21, 1998).
  • the disadvantage of the drug is the use of human interferon, which does not guarantee the absence of contaminant viruses.
  • Known antiviral agent that contains fucoidan obtained from brown algae of the Fucus or Laminaria genera is a saline solution up to 3% of the complex of plant polysaccharides at a concentration of 0.01 -15%, including fucoidan, Lamaran and alginate obtained from brown algae of the Fucus larva or kelp, while the saline solution contains a preservative from the group: sodium benzoate at a concentration of 0.01-0.3%, or potassium sorbate at a concentration of 0.02-0.3% or formaldehyde at a concentration of 0.01-0.3% , and as a saline solution contains there is an aqueous solution of sodium chloride at a concentration of 0.85-0.95% - the rest.
  • the complex of plant polysaccharides includes fucoidan, laminaran and alginate in an arbitrary ratio, preferably the complex of plant polysaccharides includes fucoidan at a concentration of 10-99.9% (RU, patent 2381807, class A61K36 / 03, 2008).
  • the disadvantage of this tool is its low efficiency and the possibility of allergic reactions.
  • the known drug reaferon which is a recombinant alpha interferon produced by a bacterial strain of pseudomonad, in the genetic apparatus of which the human leukocyte alpha interferon gene is integrated.
  • the drug has antiviral immunomodulating and antitumor activity.
  • Reaferon is used in isotonic sodium chloride solution with viral conjunctivitis, keratoconjunctivitis, keratitis in the form of eye drops, 2 drops 6-8 times a day, then 3-4 times for 2 weeks.
  • 1 ampoule is diluted in 10 ml of saline. A diluted preparation is suitable for use only for a day (M. D. Mashkovsky. Medicines. M: Medicine. 1993, part 2, pp. 390-391).
  • the closest analogue of this invention to the proposed essence and the achieved result is an antiviral agent - ophthalmoferon eye drops containing recombinant interferon, a stabilizer of biological, physico-chemical properties selected from the group of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methyl cellulose derivative (Na CMC), stability stabilizer microbial contamination selected from the group: nipagin, quaternary ammonium compounds, chlorhexidine, antioxidant, diphenhydramine and a buffer mixture, as in which they contain acetate-borate or phosphate buffer (RU, 2140286, A 61 K 38/21, 1999).
  • a stabilizer of biological, physico-chemical properties selected from the group of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methyl cellulose derivative (Na CMC), stability stabilizer microbial contamination selected from the group: nipagin, quaternary ammonium compounds, chlorhexidine, antioxidant, diphenhydramine
  • the disadvantage of this prototype is the insufficiently long contact time of the drug with the cornea of the eye, which leads to repeated use of the drug and prolongs the course of therapy.
  • the objective of the invention is the creation of eye drops with increased antiviral, immunomodulating, antihistamine, regenerating activity, improved penetration, prolonged action, contributing to the restoration of the transparent stroma of the cornea with viral eye lesions.
  • the technical result of the invention is to increase the therapeutic effectiveness of the claimed eye drops due to their prolonged action by increasing the contact time of the drug with the cornea of the eye, which reduces the course of therapy and reduces complications compared with the prototype.
  • eye drops containing recombinant interferon, a stabilizer of biological, physico-chemical properties, a stabilizer of resistance to microbial contamination, an antioxidant and a buffer mixture according to the invention contain antihistamines selected from the group: antazoline, azelastine, tetrizoline, diphenhydramine hydrochloride , as a stabilizer of biological, physico-chemical properties, contain selected from the group: low molecular weight polyvinylpyrrolidone, macrogol 400-12000, etc.
  • opylene glycol as a stabilizer of resistance to microbial contamination, contains selected from the group:, nipazole, sorbic acid, boric acid, in addition, they contain sodium chloride and / or sodium acetate in the following ratio of components in 1 ml of solution: recombinant interferon, ME - 500-10,000,000 antihistamines, g 0,0001 - 0, 1 stabilizer of biological, physico-chemical properties, g 0,0001-0, 1 stabilizer of resistance to microbial contamination, g 0,0001 - 0, 1 antioxidant , g 0.0001-0.1 sodium chloride, g 0.0001-0.1 and / or
  • Eye drops as antioxidant contain Trilon B or butyloxytoluene in an amount of 0.0001-0, 1 g in 1 ml of solution.
  • Eye drops contain recombinant interferon selected from the group: alpha, beta, gamma interferon.
  • Eye drops as a buffer mixture contain borate-acetate or phosphate, or borate buffer.
  • Example 1 The technology of obtaining eye drops "Ophthalmoferon.”
  • Alpha-recombinant interferon - 500 10,000 10,000,000 Polyvinylpyrrolidone, g - 0.0001 0.001 0, 1 Nipazole, g - 0.0001 0.001 0.1 Antazolin, g - 0.0001 0.001 0, 1 Trilon B, g - 0.0001 0.001 0.1 Sodium chloride, g - 0.0001 0.001 od Phosphate buffer, ml the rest
  • Example 2 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
  • Macrogol 400 g 0.0001 0.001 0, 1
  • Example 3 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
  • Tetrizoline g 0.0001 0.001 0.1
  • Trilon B g 0.0001 0.001 0, 1
  • Example 4 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
  • Beta Recombinant Interferon ME 500 5000 10,000,000
  • Nipazole g 0.00005 0.0005 0.05
  • Trilon B g 0.0001 0.001 0.1
  • Example 5 Carry out analogously to example 1 with the exception of the composition of the components, which are taken in the following ratio per 1 ml of solution:
  • Option 1 Option 2
  • Option 3 Alpha-recombinant interferon, ME - 500 10,000 10,000,000
  • Macrogol 400 g 0.00005 0.001 0.05
  • Macrogol 12000 g 0.00005 0.001 0.05 Sorbic acid, g 0.0001 0.01 0, 1
  • compositions were controlled by a number of characteristics that reflect the quality and effectiveness. These are pH values, transparency, optical refraction, moisturizing effect, surface tension, dynamic viscosity, the absence of irritating effect on the cornea of the eye, as well as the duration of retention on the cornea.
  • the pH values of the developed eye drop formulations underwent a slight change and ranged from 6.8-7.6.
  • the refractive index of the developed formulations of eye drops is small, does not cause blurring of the eye and is close to tear fluid (1, 334).
  • the retention time of the claimed eye drops on the cornea was determined on a group of rabbits.
  • the results of the study showed a 2-3 times greater prolonging ability of the claimed formulations of the eye drops due to increased penetration into the tissues of the eye, their increased enveloping action, increased viscosity and increased selectivity relative to the surface of the eye compared with the prototype.
  • the first group of patients (control), with a diagnosis of herpetic stromal keratitis of one eye, was treated according to the prototype with simultaneous antibacterial therapy. After 20 days, there was an improvement in the well-being of patients. The eye has completely calmed down. The restoration of the transparency of the cornea in both eyes occurred a month after the start of treatment.
  • Diagnosis - herpetic stromal keratitis of both eyes. He was prescribed treatment with the claimed eye drops made according to Example 1, 5 drops 6 times a day for two weeks. At the same time, the installation of chloramphenicol was prescribed. As a result treatment in patients on the 2nd day showed signs of improvement: decreased lacrimation and photophobia. After a week, the eye became calmer, infiltrates in the stroma of the cornea decreased. The eye has completely calmed down. By the 16th day after the start of treatment, complete restoration of the transparency of the cornea.
  • Diagnosis adenoviral keratoconjunctivitis: severe hyperemia and swelling of the mucous membrane of one eye. In the cornea, subepithelial punctate infiltrates. Recurrent corneal erosion.
  • treatment with the claimed eye drops prescribed in Example 2 was prescribed, 5-8 drops 3-4 times a day for two weeks. On the fourth day, a positive effect was achieved: hyperemia decreased, discomfort disappeared. Two weeks later, complete resorption of turbidity and complete epithelization occurred. When examining patients after 6 months, relapse of corneal erosion was not observed.
  • Diagnosis adenoviral keratoconjunctivitis.
  • the instillation of levomycetin and the claimed eye drops was prescribed in Example 3.
  • a marked improvement was noted in a decrease in photophobia, resorption of part of subepithelial opacities.
  • the eyes completely calmed down.
  • the cornea has become completely transparent.
  • the claimed eye drops have increased therapeutic effectiveness in treating viral infections of the eyes due to the prolonged action, which helps to reduce the duration of the disease and increase the period of remission up to 6 months in cases of chronic disease.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, а именно к глазным каплям, которые содержат рекомбинатный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы: поливинилпирролидон низкомолекулярный, макрогол 400-12000, пропиленгликоль, стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: нипазол, сорбиновая кислота, борная кислота, антигистаминные препараты, выбранные из группы: антазолин, азеластин, тетризолин, дифенгидрамина гидрохлорид, антиоксидант, например, трилон Б и/или бутилокситолуол, буферную смесь, натрия хлорид и/или натрия ацетат. Глазные капли обладают противовирусной, иммуномодулирующей, антигистаминной, регенерирующей активностью, улучшенной проникающей способностью, пролонгированным действием, обеспечивающим сокращение курса терапии и снижение осложнений.

Description

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ
Область техники
Изобретение относится к фармакологии, конкретно к приготовлению интерферонсодержащих композиций, способных повышать свою противовирусную активность, которые могут найти применение в офтальмологии при лечении вирусных поражений глаз.
Предшествующий уровень техники
В офтальмологии инфекционная патология занимает одно из ведущих мест. Арсенал противомикробных средств достаточно обширен. Известны противовирусные средства - природные и синтетические соединения, используемые для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами, в том числе: аномальные нуклеозиды - (идоксуридин, видарабин, рибавирин, ацикловир, азидотимидин и др.), Ацикловир (виролекс, зовиракс, медовир, цикловир), Гануцикло'вир (цимевен), Зальцитабин (хивид), Зидовудин (ретровир), Идоксуридин (керецид, стоксил, эманил), Изопропилурацил (гевизош), Рибавирин (виразол), Фамцикловир (фамвир), производные адамантана (ремантадин, адапролин, амантадин), производные тиосемикарбазона, индукторы интерферона (госсипол, полудан, циклоферон), вещества, обладающие вирулицидным эффектом (бонафтон, оксолин, теброфен, флореналь).
Однако до настоящего времени существуют значительные трудности в фармакотерапии вирусных заболеваний глаз. Это обусловлено тем, что для лечения вирусных инфекций глаз, как и вирусных инфекций вообще, практически нет специфических препаратов.
В практике терапии таких заболеваний, как конъюнктивиты аденовирусный, эпидемический, геморрагический (энтеровирусный), герпетический, кератиты аденовирусные, герпетические (везикулезный, точечный, древовидный, картообразный), кератит герпетический стромальный с изъявлением и без изъявления, кератоконъюктивиты герпетической и аденовирусной этиологии, герпетический увеит, герпетический кератоувеит, (с изъявлением и без него) показана достаточно высокая эффективность препаратов природного интерферона при местном применении.
В нашей стране для этих целей используется "Локферон", который содержит интерферон, синтезированный лейкоцитами донорской крови под воздействием вируса-индуктора (вирус парагриппа 1 Сейдай ГКВ N "2339, препарат сконцентрирован и очищен микро- и ультрафильтрацией (RU, патент 2108804, А 61 К 38/21 , 1998 г.).
Однако, как препараты, сырьем для которых служит кровь человека, интерфероны природного происхождения небезопасны с точки зрения отсутствия вирусов контаминантов (вирусы гепатитов, СПИДа, цитомегаловирусной, герпесвирусной инфекции и т.д.).
Это обусловливает все более широкое внедрение в практику здравоохранения препаратов интерферона генно-инженерного происхождения, как наиболее очищенных (степень очистки до 98%) и гарантированно безопасных с точки зрения вирусной контаминации.
Известна также фармацевтическая композиция антивирусного
действия для приготовления глазных капель, содержащая человеческий интерферон, биологически совместимый полимер - полиглюкин 6%-ный раствор и буферную смесь при следующем содержании компонентов в 1 мл раствора:
Интерферон, ME - (1-6,6)* 10
Биологически совместимый полимер (полиглюкин) - 5-30
Буферная смесь - До рН раствора 7,0-7,6
(RU, патент 2095081 , кл. А 61 К 38/21 , 1997 г.) Известно противовирусное и антибактериальное средство
"ИНТЕР ЛИЗИН", содержащее интерферон жидкий лейкоцитарный человеческий и лизоцим при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
Интерферон- 2500-5000МЕ/мл Лизоцим - 2,5 - 5,0 мг/мл.
(RU, патент 2188665, кл. А61К38/19, 2001 г.)
Недостатком препарата является применение человеческого интерферона, что не гарантирует отсутствие вирусов контаминантов.
Известен препарат "Берофор" фирмы BOEHRINGER INGELHEIM" (Австрия), предназначенный для глазных капель. Препарат приготовлен по рекомбинантной ДНК-технологии с использованием бактериальных штаммов Е. coli (Ф. И. Ершов. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина. 1996 г., стр.216).
Известно противовирусное средство, которое содержит фукоидан, полученный из бурых водорослей родов фукус или ламинария, причем оно представляет собой солевой раствор до ЗОкДа комплекса растительных полисахаридов в концентрации 0,01 -15%, включающего фукоидан, ламинаран и альгинат, полученные из бурых водорослей родов фукус или ламинария, при этом солевой раствор содержит консервант из группы: бензоат натрия в концентрации 0,01-0,3%, или сорбат калия в концентрации 0,02-0,3% или формальдегид в концентрации 0,01-0,3%, а в качестве солевого раствора содержит водный раствор хлорида натрия в концентрации 0,85-0,95% - остальное. При этом комплекс растительных полисахаридов включает фукоидан, ламинаран и альгинат в произвольном соотношении, предпочтительно комплекс растительных полисахаридов включает фукоидан в концентрации 10-99,9% (RU, патент 2381807, кл. А61К36/03, 2008 г.).
Недостатком этого средства являются низкая эффективность и возможность возникновения аллергических реакций. Известен препарат реаферон, представляющий собой рекомбинантный альфа-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которой встроен ген человеческого лейкоцитарного альфа - интерферона. Препарат обладает противовирусной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Используют реаферон в изотоническом растворе натрия хлорида при вирусном конъюнктивите, кератоконъюктивите, кератите в виде глазных капель по 2 капли 6-8 раз в день, затем 3-4 раза в течение 2-х недель. 1 ампулу разводят в 10 мл физиологического раствора. Разведенный препарат годен для употребления только сутки (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. М: Медицина. 1993 г., ч.2, стр. 390-391).
Наиболее близким аналогом данного изобретения по предлагаемой сущности и достигаемому результату является противовирусное средство - глазные капли «Офтальмоферон», содержащие рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное метилцеллюлозы (Na КМЦ), стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: нипагин, четвертичные аммонийные соединения, хлоргексидин, антиоксидант, димедрол и буферную смесь, в качестве которой они содержат ацетатно-боратный или фосфатный буфер (RU, 2140286, А 61 К 38/21, 1999 г.).
Недостатком указанного прототипа является недостаточно продолжительное время контакта препарата с роговицей глаза, что влечет повторное применение препарата и удлиняет курс терапии.
Накопленный в последние годы опыт клинического применения интерферонов свидетельствует о возможности повышения их эффективности применением соответствующих лекарственных форм (с учетом патогенетических особенностей конкретных заболеваний) с целью обеспечения противовирусного, иммуномодулирующего действие, при этом не проявляется ни цитостатический, ни другие побочные эффекты. Это обусловливает целесообразность разработки различных лекарственных форм глазных капель.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание глазных капель, обладающих повышенной противовирусной, иммуномодулирующей, антигистаминной, регенирирующей активностью, улучшенной проникающей способностью, пролонгированным действием, способствующих восстановлению прозрачной стромы роговицы при вирусных поражениях глаз.
Техническим результатом изобретения является повышение терапевтической эффективности заявленных глазных капель за счет их пролонгированного действия путем увеличения времени контакта препарата с роговицей глаза, обеспечивающего сокращение курса терапии и снижение осложнений по сравнению с прототипом.
Для достижения указанного технического результата глазные капли, содержащие рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, антиоксидант и буферную смесь, согласно изобретению, содержат антигистаминные препараты, выбранные из группы: антазолин, азеластин, тетризолин, дифенгидрамина гидрохлорид, в качестве стабилизатора биологических, физико-химических свойств содержат выбранные из группы: поливинилпирролидон низкомолекулярный, макрогол 400-12000, пропиленгликоль, в качестве стабилизатора устойчивости к микробной контаминации содержат выбранные из группы:, нипазол, кислота сорбиновая, кислота борная, кроме того содержат натрия хлорид и/или натрия ацетат при следующем соотношении компонентов в 1 мл раствора: рекомбинантный интерферон, ME - 500- 10000000 антигистаминные препараты, г 0,0001 - 0, 1 стабилизатор биологических, физико-химических свойств, г 0,0001- 0, 1 стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, г 0,0001 - 0, 1 антиоксидант, г 0,0001- 0,1 натрия хлорид, г 0,0001 - 0, 1 и/или
натрия ацетат, г 0,0001-0,1 буферная смесь, мл остальное.
Глазные капли в качестве антиоксиданта содержат трилон Б или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0, 1 г в 1 мл раствора.
Глазные капли содержат рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: алфа-, бета-, гамма-интерферон.
Глазные капли в качестве буферной смеси содержат боратно- ацетатный или фосфатный, или боратный буфер.
Варианты осуществления изобретения
Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.
Пример 1. Технология получения глазных капель "Офтальмоферон".
Берут стабилизаторы: поливинилпироролидон низкомолекулярный, нипазол. Смешивают с антазолином. Добавляют Трилон Б, изотонический раствор хлорида натрия в фосфатном буфере с рН 6,8-7,6. Смешивают их, стерилизуют на фильтрах. Затем добавляют альфа-рекомбинантный интерферон, перемешивают. Готовый препарат разливают в необходимую емкость, герметизируют и маркируют. Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 мл раствора: Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Альфа-рекомбинантный интерферон, - 500 10000 10000000 Поливинилпирролидон,г - 0,0001 0,001 0, 1 Нипазол, г - 0,0001 0,001 0,1 Антазолин, г - 0,0001 0,001 0, 1 Трилон Б, г - 0,0001 0,001 0,1 Натрия хлорид, г - 0,0001 0,001 од Фосфатный буфер, мл остальное
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Бета-рекомбинантный интерферон, ME 500 1000 10000000
Макрогол 400,г 0,0001 0,001 0, 1
Кислота сорбиновая, г 0,0001 0,001 0,1
Азеластин, г 0,0001 0,001 0, 1
Бутилокситолуол, г 0,0001 0,001 0,1
Натрия ацетат, г 0,0001 0,001 од
Боратный буфер,мл остальное
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Гамма-рекомбинантный интерферон, ME - 500 100000 10000000 Макрогол 1200,г 0,0001 0.001 0, 1 Кислота борная, г 0,0001 0,01 0,1
Тетризолин, г 0,0001 0,001 0,1
Трилон Б , г 0,0001 0,001 0, 1
Натрия хлорид, г 0,00005 0,005 0,05 Натрия ацетат, г 0,00005 0,005 0,05 Боратно-ацетатный буфер, - остальное.
Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3
Альфа-рекомбинантный интерферон, ME 500 5000 10000000
Бета-рекомбинантный интерферон, ME 500 5000 10000000
Пропиленгликоль, г 0,0001 0,001 0,1
Нипазол, г 0,00005 0,0005 0,05
Кислота борная, г 0.00005 0,0005 0,05
Дифенгидрамина гидрохлорид,г 0,0001 0,001 од
Трилон Б, г 0,0001 0,001 0,1
Натрия хлорид, г 0,0001 0,001 0, 1
Фосфатный буфер, мл остальное.
Пример 5. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении на 1 мл раствора:
Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3 Альфа-рекомбинантный интерферон, ME - 500 10000 10000000
Гамма-рекомбинантный интерферон, ME 500 10000 10000000
Макрогол 400,г 0,00005 0,001 0,05
Макрогол 12000, г 0,00005 0,001 0,05 Кислота сорбиновая, г 0,0001 0,01 0, 1
Азеластин, г 0,00005 0,001 0,05
Дифенгидрамина гидрохлорид,г 0,00005 0,001 0,05
Бутилокситолуол,г 0,0001 0,01 од
Натрия хлорид, г 0,0001 0,001 0, 1
Боратный буфер, мл - остальное.
Полученные глазные капли "Офтальмоферон" имеют вид прозрачной жидкости.
У полученных составов контролировали ряд характеристик, отражающих доброкачественность и эффективность. Это значения рН, прозрачность, оптическое преломление, увлажняющее действие, поверхностное натяжение, динамическую вязкость, отсутствие раздражающего действия на роговицу глаза, а также длительность удерживания на роговице.
Значения рН разработанных составов глазных капель подвергались незначительному изменению и лежали в пределах 6,8-7,6.
Исследуемые растворы глазных капель на черном фоне в рассеянном свете не отличались от воды по прозрачности.
Измерение известными методами поверхностного натяжения составов глазных капель показало, что все составы обладают поверхностной активностью и, следовательно, хорошо растекаются по роговице.
Коэффициент преломления разработанных составов глазных капель невелик, не вызывает затуманивания взора и близок к слезной жидкости (1 ,334).
Время удерживания заявленных глазных капель на роговице определялось на группе кроликов. Результаты исследования показали в 2-3 раза большую пролонгирующую способность заявленных составов глазных капель за счет повышенного проникновения в ткани глаза, повышенного их обволакивающего действия, повышенной вязкости и повышенной избирательностью относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом.
Раздражающее и токсическое действие составов глазных капель исследовали на кроликах при введении их в конъюктивальный мешок 5-8 раз в день по 1-2 капли в течение 2-х недель. В результате исследование не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюктивы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления.
На модели легкого неинфекционного воспаления конъюктивы глаза сокращалось время лечения воспалительных поражений конъюктивы глаза при применении заявленных глазных капель.
Промышленная применимость
Эффективность глазных капель, изготовленных по представленным примерам, была исследована на 4 группах больных, по 5 человек в каждой, страдающих БСГ или сухого кератоконъюнктивита.
Первой группе больных (контрольной), с диагнозом - герпетический стромальный кератит одного глаза, проводили лечение по прототипу с одновременной антибактериальной терапией. Через 20 дней наблюдалось улучшение самочувствия больных. Глаз полностью успокоился. Восстановление прозрачности роговой оболочки на обоих глазах наступило через месяц после начала лечения.
Вторая группа больных. Диагноз: - герпетический стромальный кератит обоих глаз. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 1, по 5 капель 6 раз в день в течение двух недель. Одновременно назначена инсталляция левомицетина. В результате лечения у больных на 2-ой день отмечены признаки улучшения состояния: уменьшилось слезотечение и светобоязнь. Через неделю глаз стал более спокойным, инфильтраты в строме роговицы уменьшились. Глаз полностью успокоился. К 16 дню после начала лечения наступило полное восстановление прозрачности роговой оболочки.
Третья группа больных. Диагноз: аденовирусный кератоконъюктивит: резкая гиперемия и отек слизистой одного глаза. В роговице субэпителиальные точечные инфильтраты. Рецидивирующие эрозии роговицы глаз. Наряду с общепринятым лечением антибиотиками назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 2, по 5—8 капель 3-4 раза в день в течение двух недель. На четвертый день достигнут положительный эффект: уменьшилась гиперемия, исчез дискомфорт. Через две недели наступило полное рассасывание помутнения и полная эпителизация. При исследовании больных через 6 месяцев рецидивов эрозии роговицы глаз не отмечены.
Четвертая группа больных. Диагноз: аденовирусный кератоконъюктивит. Назначена инстилляция левомицитина и заявленными глазными каплями по примеру 3. На 5 день отмечено заметное улучшениеб уменьшение светобоязни, рассасывание части субэпителиальных помутнений. На 14 день после начала лечения глаз полностью успокоился. Роговица стала полностью прозрачной.
Анализ результатов лечения предлагаемыми глазными каплями показал положительный терапевтический результат во 2, 3 и 4 группах больных, проявляющийся в отсутствии побочного действия и аллергических реакций на фоне применения заявленных глазных капель.
Выбор компонентов глазных капель и их количественных значений дали возможность получить новый технический результат - проявление хорошего противовоспалительного эффекта, предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюктивы и роговицы, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению эрозий, язв, перфораций.
Таким образом, заявленные глазные капли обладают повышенной терапевтической эффективностью лечения вирусных инфекций глаз за счет пролонгирующего действия, способствующего сократить сроки продолжительности заболевания и увеличить период ремиссии до 6 месяцев в случаях хронических заболевания.

Claims

Формула изобретения
1. Глазные капли, содержащие рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, антиоксидант и буферную смесь, отличающиеся тем, что содержат антигистаминные препараты, выбранные из группы: антазолин, азеластин, тетризолин, дифенгидрамина гидрохлорид, в качестве стабилизатора биологических, физико-химических свойств содержит выбранные из группы: поливинилпирролидон низкомолекулярный, макрогол 400-12000, пропиленгликоль, в качестве стабилизатора устойчивости к микробной контаминации содержат выбранные из группы: нипазол, кислота сорбиновая, кислота борная, кроме того, содержат натрия хлорид и/или натрия ацетат при следующем соотношении компонентов в 1 мл раствора:
рекомбинантный интерферон, ME - 500- 10000000 антигистаминные препараты, г 0,0001 - 0, 1 стабилизатор биологических, физико-химических свойств, г 0,0001- 0, 1 стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, г 0,0001 - 0, 1 антиоксидант, г 0,0001- 0, 1 натрия хлорид, г 0,0001 - 0,1 и/или
натрия ацетат, г 0,0001 -0, 1 буферная смесь, мл остальное.
2. Глазные капли по п.1, отличающееся тем, что в качестве антиоксиданта содержат трилон Б и/или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0,1 г в 1 мл раствора.
3. Глазные капли по п.1 , отличающееся тем, что содержат рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: алфа-, бета-, гамма- интерферон.
4. Глазные капли по п.1, отличающееся тем, что в качестве буферной смеси содержат боратно-ацетатный или фосфатный, или боратный буфер.
PCT/RU2012/000381 2012-02-24 2012-05-15 Противовирусные глазные капли WO2013125977A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES12869453.6T ES2688297T3 (es) 2012-02-24 2012-05-15 Gotas oculares antivíricas
SI201231400T SI2818180T1 (sl) 2012-02-24 2012-05-15 Protivirusne kapljice za oko
PL12869453T PL2818180T3 (pl) 2012-02-24 2012-05-15 Przeciwwirusowe krople do oczu
RS20181060A RS57647B1 (sr) 2012-02-24 2012-05-15 Antivirusne kapi za oči
EP12869453.6A EP2818180B1 (en) 2012-02-24 2012-05-15 Antiviral eye drops
HRP20181633TT HRP20181633T1 (hr) 2012-02-24 2018-10-11 Antivirusne kapi za oči

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012106474 2012-02-24
RU2012106474/15A RU2473363C1 (ru) 2012-02-24 2012-02-24 Противовирусное средство - глазные капли

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013125977A1 true WO2013125977A1 (ru) 2013-08-29

Family

ID=48806799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000381 WO2013125977A1 (ru) 2012-02-24 2012-05-15 Противовирусные глазные капли

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2818180B1 (ru)
ES (1) ES2688297T3 (ru)
HR (1) HRP20181633T1 (ru)
PL (1) PL2818180T3 (ru)
RS (1) RS57647B1 (ru)
RU (1) RU2473363C1 (ru)
SI (1) SI2818180T1 (ru)
WO (1) WO2013125977A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117959251A (zh) * 2024-03-29 2024-05-03 长春生物制品研究所有限责任公司 重组人干扰素α1b滴眼液及制备方法
US11998562B2 (en) 2022-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561046C1 (ru) * 2014-10-30 2015-08-20 Илья Александрович Марков Гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз
RU2595244C1 (ru) * 2015-06-24 2016-08-20 Илья Александрович Марков Лекарственное средство для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз в виде геля или гелеобразных капель
RU2688687C1 (ru) * 2017-12-26 2019-05-22 Илья Александрович Марков Глазные гелеобразные капли для лечения воспалительных, вирусных, бактериальных, аллергических, метаболических, травматических заболеваний
RU2692087C1 (ru) * 2018-11-27 2019-06-21 Илья Александрович Марков Глазные гелеобразные капли для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний глаз, вызванных вирусными, бактериальными, аллергическими, метаболическими или травматическими факторами

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095081C1 (ru) 1991-12-13 1997-11-10 Акционерное общество "Биофа" Фармацевтическая композиция антивирусного действия
RU2108804C1 (ru) 1997-06-24 1998-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Свет Софт Био" Препарат "локферон" для лечения и профилактики вирусных заболеваний и способ его получения
RU2140286C1 (ru) 1999-04-28 1999-10-27 Гапонюк Петр Яковлевич Противовирусное средство - глазные капли "офтальмоферон"
RU2188665C1 (ru) 2001-04-09 2002-09-10 Щербакова Элеонора Григорьевна Противовирусное и антибактериальное средство "интерлизин"
RU2381807C1 (ru) 2008-07-18 2010-02-20 Алексей Глебович Одинец Противовирусное средство

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3460334D1 (en) * 1983-04-19 1986-08-28 Sumitomo Chemical Co Production of optically active cyclopentenolones
CA2443937A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Randall D. Glickman Prostanoids augment ocular drug penetration
RU2196588C1 (ru) * 2001-05-30 2003-01-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-экспериментальное производство "Микрохирургия глаза" Глазные капли "интерпан"
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP2056799B1 (en) * 2006-08-31 2013-07-31 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating or preventing glaucoma or progression thereof
EP2129364B1 (en) * 2006-12-21 2020-04-15 Santen SAS Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions
RU2407528C1 (ru) * 2009-06-19 2010-12-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН (НЦЗД РАМН) Офтальмологическое противовоспалительное средство
US20120003296A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-05 Shantha Totada R New methods of treating dry eye syndrome
KZ25018A4 (ru) * 2010-11-15 2011-12-15

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095081C1 (ru) 1991-12-13 1997-11-10 Акционерное общество "Биофа" Фармацевтическая композиция антивирусного действия
RU2108804C1 (ru) 1997-06-24 1998-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Свет Софт Био" Препарат "локферон" для лечения и профилактики вирусных заболеваний и способ его получения
RU2140286C1 (ru) 1999-04-28 1999-10-27 Гапонюк Петр Яковлевич Противовирусное средство - глазные капли "офтальмоферон"
RU2188665C1 (ru) 2001-04-09 2002-09-10 Щербакова Элеонора Григорьевна Противовирусное и антибактериальное средство "интерлизин"
RU2381807C1 (ru) 2008-07-18 2010-02-20 Алексей Глебович Одинец Противовирусное средство

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Entsiklopediia lekarstv.", REGISTR LEKARSTVENNYKH SREDSTV ROSSII®., 2007, pages 681 - 682 *
F. I. ERSHOV: "Interferon System in the Normal and Abnormal Condition", 1996, M.:MEDITSINA, pages: 216
M. D. MASHKOVSKY: "Pharmaceutical Products", vol. 2, 1993, M.: MEDITSINA, pages: 390 - 391

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11998562B2 (en) 2022-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
CN117959251A (zh) * 2024-03-29 2024-05-03 长春生物制品研究所有限责任公司 重组人干扰素α1b滴眼液及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2818180A4 (en) 2015-04-01
SI2818180T1 (sl) 2018-11-30
ES2688297T3 (es) 2018-10-31
PL2818180T3 (pl) 2019-01-31
RS57647B1 (sr) 2018-11-30
HRP20181633T1 (hr) 2018-12-14
RU2473363C1 (ru) 2013-01-27
EP2818180B1 (en) 2018-07-11
EP2818180A1 (en) 2014-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2764481C (en) Pharmaceutical composition for use in medical and veterinary ophthalmology
EP1811959B2 (en) Ophthalmic compositions
JP6359586B2 (ja) 眼科組成物
CN101405009B (zh) 包含黄原胶和葡萄糖的眼科组合物
WO2013125977A1 (ru) Противовирусные глазные капли
CN105392494A (zh) 用于眼部递送的嵌合细胞因子制剂
AU785285B2 (en) Methods and compositions for treating and preventing posterior segment ophthalmic disorders
CN109010803A (zh) 一种重组人干扰素α2b滴眼液及其制备方法
JP6148957B2 (ja) プラノプロフェン含有水性組成物
JP2023058566A (ja) 安定なペプチド組成物
CN114470167A (zh) 一种干扰素滴眼液及其制备方法
JP2021107464A (ja) 眼科組成物
HUT74462A (en) Compositions for inhibition of angiogenesis, containing hyaluronic acid and nonsteroidal anti-inflammatory agents
EA012975B1 (ru) Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита
JP5681472B2 (ja) 眼科用組成物
RU2561046C1 (ru) Гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз
RU2521337C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза
WO2022041634A1 (zh) 一种预防病毒传染的复方制剂及其配制/使用方法与应用
RU2634250C1 (ru) Интраназальное средство для профилактики гриппа
RU2780109C1 (ru) Противовоспалительные глазные капли для домашних и сельскохозяйственных животных
JP2014513721A (ja) 抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整作用を有する医薬組成物”ｒｅｎｅｓｓａｎｓ”
RU2504372C1 (ru) Глазные капли
Travers et al. A controlled trial of adenine arabinoside and trifluorothymidine in herpetic keratitis
RU2785343C1 (ru) Гигиенический глазной лосьон для ветеринарии
RU2461383C2 (ru) Плазмозамещающий препарат с реологическими и гемодинамическими свойствами: состав и средство для лечения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12869453

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012869453

Country of ref document: EP