WO2013029297A1 - 广藿香醇在制备抗幽门螺旋杆菌的药物中的应用 - Google Patents

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苏子仁
陈建南
黎玉翠
何景进
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东莞广州中医药大学中医药数理工程研究院
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • This invention relates to the use of patchoulol in the pharmaceutical field.
  • Patchouli alcohol also known as Baiqiu Li alcohol, chlorpyrifos
  • Baiqiu Li alcohol is a tricyclic sesquiterpenoid compound with the chemical name [1 ⁇ (1 ⁇ ,4 ⁇ ,4 ⁇ ⁇ ,6 ⁇ )]- octahydro-4,8 ⁇ , 9,9-tetramethyl-1,6-methylenenaphthalene-1(2 ⁇ )-ol, molecular formula C 15 H 26 0, molecular weight 222.37, the structural formula is as shown in formula I below, and the appearance is hexagonal tetragonal Like crystals, insoluble in water, soluble in ethanol and ether and common organic solvents.
  • WO2004110153A1 discloses that patchouli and its derivatives are useful for inhibiting the asexual reproduction of fungi and reducing the adhesion of microorganisms, and are effective in cleaning and healing of wounds;
  • Chinese Patent No. CN101194899A The application discloses the use of Baiqiu Li alcohol in the preparation of a medicament for preventing and treating senile dementia;
  • the Chinese patent application of CN101485647A discloses that patchouli alcohol has influenza A virus, influenza B virus and avian influenza virus H 5 N 1 Significant inhibition and killing effect.
  • Patchouli oil is a patchouli of the genus Liriodendron [ 3 ⁇ 4?Osie ffl o 7 Benth.] is a volatile oil that promotes secretion of gastric juice, enhances digestive function, relieves phlegm, and resists skin bacteria and bacteria.
  • the patchouli alcohol described in the above application is still rare in its mature synthesis process. At present, it mainly extracts patchouli oil from patchouli and then separates it from patchouli oil.
  • the specific separation method can be carried out by referring to the method disclosed in the patent application No. CN101485647A.
  • the drug described in the above application consists of patchouli alcohol and a medically acceptable adjuvant, wherein the content of patchouli alcohol is 0.5 to 70%.
  • the medicament may be an injection or a common oral preparation such as a tablet, a soft capsule and a dropping pellet.
  • Helicobacter pylori is a unipolar, multi-flagellate, blunt end of the genus Helicobacter Round, spirally curved Gram-negative bacteria. Because Helicobacter pylori is susceptible to drug resistance, it is rarely treated with antibiotics or bacteriostatic agents alone.
  • the most commonly used therapies are proton pump inhibitors or sputum grades with clarithromycin, amoxicillin and metronidazole. A combination of two antibiotics consisting of antibiotics.
  • the three antibiotics used in the above-mentioned triple therapy are broad-spectrum antibiotics. One of the hazards of regular or overdose is to make bacteria resistant, and the second is to kill all kinds of probiotics.
  • patchouli alcohol has a narrow antibacterial spectrum and can selectively inhibit Helicobacter pylori without affecting the growth and reproduction of other Gram-negative bacteria, and it does not harm while killing Helicobacter pylori.
  • Probiotics maintain the ecological balance of the human intestinal flora.
  • Patchouli alcohol self-made according to the method disclosed in the patent application with the publication number CN101485647A, purity greater than 98%;
  • PPI Proton pump inhibitor
  • Clarithromycin purchased from China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, batch number: 130356-200403.
  • Test bacteria Helicobacter pylori (Hp), the strain is from the American Type Culture Collection, strain number ATCC43504, LOT: 3965862.
  • MIC refers to the minimum inhibitory concentration of drug contained in the complete inhibition of test species growth. After incubation, a round antibacterial ring can be formed around the test strip. The results showed that the minimum MIC value of patchouli alcohol was 0. 000078g / ml; the triple therapy (lansoprazole - clarithromycin - amoxicillin, 0. 2 : 5 : 10) minimum MIC value was 0. 000096g / ml; The minimum MIC value of amoxicillin was 0. 00012 g/ml. The experimental results show that patchouli alcohol has anti-Helicobacter pylori effect, and the effect is stronger than the positive control drug triple therapy.
  • the experimental samples were identical to the anti-Helicobacter pylori effect experiments in vitro.
  • the normal control group was given the same amount of normal saline; from the 4th day, the animals in each group were fasted for 12 hours, and the fresh Hp suspension was administered by gavage (concentration of 10 8 CFU / ml). 5 ml / d / d, for 7 consecutive days, the normal control group was given the same amount of normal saline. From the 11th day, each group of animals began intragastric administration (normal control group was given the same amount of normal saline), once / d, for 8 weeks, fasted for 24 hours after the last administration, blood was taken from the eyelids and centrifuged to take serum.
  • Hp is purple-blue
  • the shape is curved or rod-shaped, mainly located on the surface of the stomach gland and mucus.
  • Hp is purple-blue
  • the shape is curved or rod-shaped, mainly located on the surface of the stomach gland and mucus.
  • the infection rate was 0%.
  • the model control group a large amount of purple-blue Hp (11/11) was seen in the gastric mucosa, and the infection rate was 100%.
  • Hp adhesion 6/10 was observed in the gastric pit, and the infection rate was 60.0%.
  • Patchouli alcohol has the effect of inhibiting H. pylori in vivo and in vitro.
  • Drug Patchouli alcohol, self-made according to the method disclosed in the patent application No. CN101485647A, having a purity greater than 98%.
  • Lansoprazole purchased from China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, batch number: 100709-200501, purity greater than 98%.
  • Clarithromycin purchased from China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, batch number: 130356-200403, purity greater than 98%.
  • Amoxicillin Zhuhai Federal Pharmaceutical Co., Ltd., batch number: 00800208.
  • Ketoconazole Hubei Xingyinhe Pharmaceutical Co., Ltd., batch number: 1009201
  • strains were provided by the Beijing China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products; Trichophyton rubrum (4097), Trichophyton rubrum, Trichophyton rubrum, gypsum-like microsporum (4988), microsporum sphaeroides (4086), Fusarium oxysporum, Rhodopseudomonas pallidum, and a gift from the dermatology fungus room of Shanghai Huashan Hospital.
  • 1% glucose is added to the sterilization solution, 10% inactivated rabbit serum is added to Streptococcus pneumoniae and Corynebacterium diphtheriae, and the test for Candida albicans is formulated with Shabu's culture solution. liquid.
  • the control strain control was a drug-free medium plus test bacteria; the drug control was a drug solution without test bacteria.
  • Each concentration tube of each line of liquid medicine and the control tube of the strain were respectively added with 1 : 2000 test bacterial solution (8 hours culture) 0. lmL, cultured at 37 ° C for 18 hours to observe the results.
  • the culture was carried out for 24 hours, and the solution was incubated at 28 ° C for 48 hours.
  • the tubes were visually observed for aseptic growth using turbidity as an indicator.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • thermophilus ⁇ 0. 0122 1
  • strains of the strains are normal for growth.
  • the drug control was aseptically grown, "" means no bacteriostatic effect, "/" means not tested.
  • Test drug Patchouli alcohol purchased from China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, batch number: 110772-200804, purity greater than 98%.
  • mice SPF grade, weighing 18_22g, male and female, were provided by the Experimental Animal Center of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine. Qualification number: SCXK (Guangdong) 2008-0020.
  • mice Take 200 mice, weighing 18 ⁇ 22g, randomly divided into 4 groups according to body weight, respectively: intragastric administration group, intragastric blank group (administered equal volume of peanut oil), intraperitoneal injection group, A blank group (intraperitoneal injection of equal volume of peanut oil) was administered intraperitoneally, 50 in each group, half male and half female. The animals were kept for 1 week before the experiment to adapt to the environment, and the water was fasted for 24 hours before administration.
  • mice were given gavage oil solution by intragastric administration.
  • the maximum lethal dose was 7.90g / kg and the minimum lethal dose was 2.50g / kg.
  • the initial dose was 7.90 g / kg. 1: 0.75
  • the ratio is set in 5 groups, 10 in each group, half male and half female.
  • the mice were administered with 2.50 g / kg, 3.33 g / kg, 4.44 g / kg, 5.93 g / kg, 7.90 g / kg once a day for 14 days, and the toxicity of the mice was recorded daily.
  • the number of deaths, using the Bliss method was used to calculate the median lethal dose (LD50).
  • mice 2.4 intraperitoneal injection of acute toxicity mice were given intraperitoneal injection of patchouli alcohol solution, the maximum lethal dose was 6.32g / kg, the minimum lethal dose was 2.00g / kg, the initial dose was 6.32g / kg, Set 5 groups in a ratio of 1:0.75, 10 in each group, half male and half female.
  • Mice were dosed once daily at a dose of 2.00 g / kg, 2.67 g / kg, 3.56 g / kg, 4.70 g / kg, 6.32 g / kg, for 14 days, and the toxicity of the mice was recorded daily. The number of deaths was calculated using the Bliss method to calculate the median lethal dose (LD50).
  • LD50 median lethal dose
  • mice in each group showed different degrees of standing instability, left and right shaking, convulsions, stiffness, and even death. Most of the deaths occurred in 6 ⁇ 12 h, and the dead mice were examined in time for autopsy. There were no obvious abnormalities in the main organs. The substance returned to normal after about 24 hours. The results are shown in Table 9.
  • mice in each group were similar to the intragastric administration. Most of the deaths occurred in 6 ⁇ 12h. The dead mice were examined at time for autopsy. No obvious abnormalities were found in the main organs. The surviving animals returned to normal after about 24 hours. The results are shown in Table 10.
  • patchouli alcohol that is, Baiqiu Li alcohol
  • Baiqiu Li alcohol has a strong anti-Helicobacter pylori effect, and is basically safe and non-toxic, and has good development and medicinal prospects.
  • Example 1 Dropping pills
  • Oral to treat stomach diseases associated with H. pylori infection Each time 5 to 15 pills, 1 to 3 times a day, 10 to 20 days for a course of treatment, can be used continuously for 2 to 3 courses.

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Abstract

本发明涉及广藿香醇在制备抗幽门螺旋杆菌的药物中的应用。本发明所述的药物由广藿香醇和医学上可接受的辅料组成，其中广藿香醇的含量为0.5〜70%。本发明所述的广藿香醇的抗菌谱很窄，可选择性地抑制幽门螺旋杆菌，而不影响其他菌群（包括其他革兰氏阴性菌）的生长繁殖。它在杀灭幽门螺旋杆菌的同时不会伤及益生菌，可保持人体肠道菌群的生态平衡。因此广藿香醇可用于治疗幽门螺旋杆菌感染引起的胃炎、消化性溃疡、早期胃癌等疾病。

Description

广藿香醇在制备抗幽门螺旋杆菌的药物中的应用 技术领域
本发明涉及广藿香醇在制药领域的用途。
背景技术
广藿香醇又名百秋李醇， 虎尾草醇， 是一种三环倍半萜类化合物， 其化学名为 [1Ι (1α,4β,4Αα,6β)]- 八氢 -4,8Α,9,9-四甲基 -1,6-亚甲基萘 -1(2Η)-醇， 分子式为 C15H260， 分子量为 222.37， 结构式如下式 I所示， 外观为六角偏方四分面像晶体，不溶于水，可溶于乙醇和乙醚和常用有机溶剂。公开号为 WO2004110153A1 的欧洲专利申请揭示了， 广藿香醇及其衍生物可用于抑制真菌的无性繁殖和降低微生物的粘防作用， 在伤 口的清洁和愈合方面有功效； 公开号为 CN101194899A 的中国专利申请公开了百秋李醇在制备防治老年性 痴呆症的药物中的用途； CN101485647A的中国专利申请披露了广藿香醇对甲 1型流感病毒、 乙型流感病 毒及禽流感病毒 H 5 N 1具有明显的抑制及杀灭作用。
Figure imgf000002_0001
由于广藿香醇的化学结构复杂， 而其合成工艺既冗长又复杂， 因此目前它主要来源于广藿香油。 广藿 香油为唇形科刺蕊草属植物广藿香 [ ¾?Osiefflo 7
Figure imgf000002_0002
Benth. ]的挥发油， 它具有促进胃液分泌， 增强消化功能， 解痉、 抗皮肤细菌和癣菌的作用。
发明内容
本发明的目的是提供广藿香醇的新用途， 即在制药中的新用途。
上述新用途实际上是， 广藿香醇在制备抗幽门螺旋杆菌的药物中的应用。
上述应用中所述的广藿香醇由于其化学结构复杂， 因此成熟的合成工艺尚不多见， 目前其主要还是先从广 藿香中提取广藿香油， 再从广藿香油中分离出广藿香醇， 具体分离方法可参照公开号为 CN101485647A的 专利申请所公开的方法实施。
上述应用中所述的药物由广藿香醇和医学上可接受的辅料组成， 其中广藿香醇的含量为 0.5~70%。 所 述药物可以是注射剂， 也可以是常见的口服制剂， 如片剂、 软胶囊和滴丸。
幽门螺旋杆菌 （Hel icobacter pylori, 简称 Hp ) 是弯曲菌科螺杆菌属的一种单极、 多鞭毛、 末端钝 圆、 螺旋形弯曲的革兰氏阴性细菌。 由于幽门螺杆菌易产生耐药性， 因此很少单独使用抗生素或抑菌剂治 疗， 目前最常用的疗法是质子泵抑制剂或铋级配上克拉霉素、 阿莫西林和甲硝唑三种抗生素中的两种组成 的三联疗法。 上述三联疗法所使用的三种抗生素均为广谱抗生素， 常期或过量服用其危害性之一是使细菌 产生耐药性， 之二是对各种益生菌也是通杀。 本发明长期研究发现， 广藿香醇的抗菌谱很窄， 可选择性地 抑制幽门螺旋杆菌， 而不影响其他革兰氏阴性菌的生长繁殖， 它在杀灭幽门螺旋杆菌的同时不会伤及 益生菌， 可保持人体肠道菌群的生态平衡。
下面通过药理试验来证明本发明所述广藿香醇抑制幽门螺旋杆菌的有益效果：
一、 体外抗幽门螺旋杆菌效果实验
1. 实验样品：
广藿香醇： 按公开号为 CN101485647A的专利申请所公开的方法自制， 纯度大于 98%; 取广藿香醇及
8重量倍的聚氧乙烯氢化蓖麻油 （RH-40) 加入适量的纯水， 配制成浓度为 5mg/ml溶液。
质子泵抑制剂 （proton pump inhibitor, PPI ) : 兰索拉唑， 购于中国药品生物制品检定所， 批号： 100709-200501。
克拉霉素： 购于中国药品生物制品检定所， 批号： 130356-200403。
阿莫西林： 珠海联邦制药股份有限公司产品， 批号： 00800208。
2. 培养基： 哥伦比亚血平板。
3.受试菌：幽门螺旋杆菌（Hp)，菌种来自美国标准菌种保藏中心（American Type Culture Collection), 菌株编号为 ATCC43504, LOT: 3965862。
4. 实验方法
4. 1药物的稀释及制备 取无菌试管 （8 X 100 13支， 排成一排， 每管加入布氏肉汤 lml， 在第 1 管分别加入广藿香醇溶液 1. 0ml混匀， 然后吸取 lml至第 2管， 混匀后再吸取 lml至第 3管， 如此连续倍 比稀释至第 11管， 并从第 11管中吸取 lml弃去， 第 12管为不含药物的生长对照。 此时各管药物浓度依 次为 0. 5、 0. 25、 0. 125、 0. 0625、 0. 0312、 0. 0156、 0. 0078、 0. 0039、 0. 0019、 0. 0010、 0. 0005ml/ml。 然后在每管内加入上述制备好的接种物各 0. lml, 使每管最终菌液浓度约为 2. 48 X 108CFU/ml。
4. 2菌液接种 将 100 μ 1 2. 48 X 109CFU/ml菌液加到哥伦比亚血平板涂布均匀，将打孔滤纸 (直径 2 浸入以上样品稀释液中， 取出贴在已加菌液的哥伦比亚上， 每个平板贴 3片， 每个梯度做 3个平行。
4. 3孵育 置 37°C微好氧培养袋中摇床孵育 72h。
4. 4结果判断 判定最小抑菌浓度 （MIC)， MIC是指完全抑制试验菌种生长所含的最小药物浓度。 孵 育后围绕试条可形成一个圆形的抑菌圈。 结果表明， 广藿香醇最小 MIC值为 0. 000078g/ml ; 三联疗法（兰 索拉唑-克拉霉素 -阿莫西林， 0. 2 : 5 : 10 )最小 MIC值为 0. 000096g/ml；阿莫西林最小 MIC值为 0. 00012 g/ml。 实验结果表明， 广藿香醇具有抗幽门螺旋杆菌作用， 且作用较阳性对照药三联疗法强。
二、 体内抗幽门螺旋杆菌效果实验
实验样品与体外抗幽门螺旋杆菌效果实验相同。
取 SPF级 Balb/c^j、鼠， 雌雄各半， 体重分别为 18〜20g， 随机分为正常对照组、 模型对照组、 三联 疗法组， 按下表 1所示剂量给以相应的实验药物。 采用抗生素加 Hp灌胃法复制 Hp感染动物模型。 实验第 1天，各组动物每天灌胃抗生素混合液 0. 5ml/只（氨苄青霉素 20mg/ml， 0. 25ml；庆大霉素 4mg/ml， 0. 15ml； 阿奇霉素 50mg/ml， 0. 1ml ), 连续 3天， 正常对照组给予等量生理盐水； 从第 4天开始， 各组动物每天禁 食不禁水 12h， 灌胃给予新鲜 Hp菌悬液 （浓度为 108 CFU /ml ) 0. 5ml/只 /d， 连续 7天， 正常对照组给予 等量生理盐水。 从第 11天开始， 各组动物开始灌胃给药 （正常对照组给予等量生理盐水）， 1次 /d， 连续 8周， 于末次给药后禁食 24h， 眼眶取血并离心取血清， 检测幽门螺杆菌尿素酶抗体 （根据试剂盒说明书 方法进行）； 处死动物， 先取胃窦部黏膜组织进行快速尿素酶测定， 观察时间为 3min， 结果判定标准： 组 织边缘 lmin内由黄色变成红色为强阳性， 3min内变成红色为弱阳性， 不变色为阴性； 其余胃组织用 10% 甲醛固定， 包埋、 切片后采用石碳酸 -碱性品红法染色， 观察胃粘膜 Hp感染、 定植情况。 结果见表 1、 表 2。
表 1 广藿香醇抗幽门螺旋杆菌作用 （快速尿素酶法）
动物数 剂量 强阳性数 弱阳性数 总阳性率
(只） （mg/kg) (只） （只） (%) 正常对照组 10 模型对照组 11 72. 73" 三联疗法组 11 670 36. 36 ^藿香醇低剂 11 10 36. 36
量组
藿香醇中剂 11 20 27. 27*
量组
^藿香醇高剂 10 40 40. 00
量组
注： 与正常对照组比较， 4Ρ<0.05 ， "Ρ<0.01 (下同）。 与模型对照组比较， * Ρ<0.05 **Ρ<0.01 (下同） 表 1结果表明， 与正常组比较， 模型组 Hp感染总阳性率有显著性差异 （P<0. 01 )， 说明造模成功； 与 模型对照组比较， 广藿香醇中剂量明显减少总阳性率 （P〈0. 05 )。 表 2 广藿香醇抗幽门螺旋杆菌作用 （血清幽门螺杆菌尿素酶抗体测定)
剂量 动物数 阳性数 阳性率
组别
(mg/kg) (只) ( ) (%)
正常对照组 - 10 0 0.00
模型对照组 - 11 9 81.82^
三联疗法组 670 11 0 0.00**
广藿香醇 10 11 0 0.00**
广藿香醇 20 11 0 0.00**
广藿香醇 40 10 0 0.00**
表 2结果表明， 与正常组比较， 模型组 Hp感染的阳性率明显增高 （P<0.01)， 说明造模成功； 与模型 对照组比较， 广藿香醇低、 中、 高剂量均明显减少 Hp感染的阳性率 （P<0.01)。
病理组织学检査结果： 胃组织经石碳酸-碱性品红法染色后， 可见 Hp呈紫蓝色， 形状弯曲或棒杆状， 主要位于胃腺小凹表面和粘液内。 正常对照组胃小凹内未见 Hp (0/10)， 感染率为 0%; 模型对照组胃小凹 黏液内见大量紫蓝色的 Hp (11/11)， 感染率为 100%; 广藿香醇高剂量组胃小凹内见少量 Hp粘附（6/10)， 感染率为 60.0%， 中剂量组胃小凹内见少量 Hp粘附 （7 /11)， 感染率为 63.63%; 低剂量组胃小凹内及粘 膜表面见少量 Hp粘附 （9 /11)， 感染率为 81.81%。
结论 广藿香醇具有体内、 体外抑制幽门螺旋杆菌的作用。
三、 广藿香醇选择性抑菌作用的实验
1.药物： 广藿香醇， 按公开号为 CN101485647A的专利申请所公开的方法自制， 纯度大于 98%。 兰索 拉唑： 购于中国药品生物制品检定所， 批号： 100709-200501， 纯度大于 98%。 克拉霉素： 购于中国药品生 物制品检定所， 批号： 130356-200403， 纯度大于 98%。 阿莫西林： 珠海联邦制药股份有限公司产品， 批号： 00800208。 酮康唑： 湖北兴银河制药有限公司产品， 批号： 1009201
2.菌种 嗜乳酸杆菌、 大肠杆菌、 表皮葡萄球菌、 酵母菌、 嗜热双歧杆菌、 金黄色葡萄球菌（26112)、 甲型溶血性链球菌（32209)、福氏志贺菌（32013)、肺炎链球菌（31001)、卡他球菌、白喉棒状杆菌（38101)、 大肠埃希氏菌 （44113)、 绿脓假单胞菌 （10211)、 伤寒杆菌及白色念珠菌 （98001)， 卡他球菌由细菌检验 室从咽喉标本分离， 白色念珠菌为广州市药品检定所惠赠， 其余菌种均由北京中国药品生物制品检定所提 供；石膏状毛癣菌（4097)、大脑状毛癣菌、断发毛癣菌、石膏状小孢子菌（4988)、羊毛状小孢子菌（4086)、 絮状表皮癣菌、 红毛癣菌， 由上海华山医院皮肤科真菌室惠赠。
3.培养基 营养肉汤、 1%葡萄糖肉汤、 1%血清肉汤、 沙保氏培养基， 均按常规制备。
4.实验方法 （液体试管法） 药物的配制方法： 以营养肉汤配制成每 inL含药物量 0. lg、 0. 05g、 0. 025g…… 1. 22 X 10— 5g共 14个药 物浓度， 每管总量 linL， 蒸气灭菌。 对链球菌的试验尚需在灭菌药液中添加 1 %葡萄糖， 对肺炎链球菌和 白喉棒状杆菌则加 10 %灭活兔血清， 对白色念珠菌的试验则用沙保氏培养液配制药液。
对照 菌种对照为不含药物的培养基加试验菌； 药物对照为不加试验菌的药液。
每排药液的各个浓度管及菌种对照管分别加入 1 : 2000的试验菌液（8小时培养物） 0. lmL， 37°C培养 18小时观察结果。 对白色念珠菌的试验则用 24小时培养物， 药液加菌液后 28°C培养 48小时观察结果。 以浊度为指标肉眼观测各管有无菌生长。
判定最小抑菌浓度 （MIC ) MIC是指完全抑制试验菌种生长所含的最小药物浓度。 结果见表 3。
表 3 广藿香醇体外最小抑菌浓度 MIC (mg/ml ) 菌种 兰索拉唑 +阿莫西林 +克拉霉素 酮康唑 广藿香醇 嗜乳酸杆菌 <0. 0122 1
大肠杆菌 <0. 0122 1
表皮葡萄球菌 <0. 0122 1
酵母菌 <0. 0122 1
嗜热双歧杆菌 <0. 0122 1
金黄色葡萄球菌 <0. 0122 1
甲型溶血性链球菌 <0. 0122 1
福氏志贺菌 <0. 0122 1
肺炎链球菌 <0. 0122 1 0. 51 卡他球菌 6. 25 1
白喉棒状杆菌 3. 13 1
大肠埃希氏菌 0. 0122 1
伤寒杆菌 <0. 0122 1
绿脓假单胞菌 6. 25 1
白色念珠菌 1 12. 2
石膏状毛癣菌 1 0. 383
大脑状毛癣菌 1 0. 383
断发毛癣菌 1 49
石膏状小孢子菌 1 0. 383
羊毛状小孢子菌 1 24. 5 絮状表皮癣 I 0.383
红毛癣菌 I 24.4
注： 菌种对照各菌生长正常。 药物对照无菌生长， " "表示无抑菌作用， "/"表示未测试。
表 3结果表明， 广藿香醇对肺炎链球菌有一定的抑制作用， 但对大部分所试菌种 （包括呼吸道、 胃肠 道常见益生菌和致病菌） 均没有抑制作用。
结论： 上述实验结果说明， 广藿香醇可选择性地抑制幽门螺旋杆菌， 而不影响其他菌群的生长繁殖。 四、 广藿香醇的小鼠毒性实验
1 实验材料
1.1 受试药物 广藿香醇， 购于中国药品生物制品检定所， 批号： 110772-200804， 纯度大于 98%。 1.2 试剂 花生油， 广东长兴食品贸易有限公司， 批号 090407。
1.3 实验动物 KM小鼠， SPF级， 体重 18_22g， 雌雄各半， 由广州中医药大学实验动物中心提供。 合 格证号： SCXK (粵） 2008-0020。
1.4 仪器 高精密度家用型电子秤， 广州白云正力电子厂， 型号 ZL-3。
2.实验方法
2.1药液配制 称取一定量的广藿香醇至烧杯中， 加入适量花生油作为溶媒， 加热， 搅拌使溶解， 放 冷后加花生油至规定量， 即得广藿香醇油溶液。
2.2 动物分组 取小鼠 200只， 体重 18〜22g， 按体重随机分为 4组， 分别是： 灌胃给药组、 灌胃空 白组 （灌胃等体积的花生油）、 腹腔注射给药组、 腹腔注射空白组 （腹腔注射等体积的花生油）， 每组 50 只， 雌雄各半。 实验前饲养 1星期， 以适应环境， 给药前禁食不禁水 24 h。
2.3 口服急性毒性 小鼠灌胃给予广藿香醇油溶液， 经预试找出其最大致死剂量为 7.90g /kg, 最小 致死剂量为 2.50g /kg后， 以 7.90 g /kg为初始剂量， 按 1: 0.75 比例依次设置 5 组， 每组 10只， 雌 雄各半。 分别给小鼠按 2.50 g /kg、 3.33 g /kg、 4.44 g /kg、 5.93 g /kg、 7.90 g /kg剂量 1 次灌胃 给药， 连续观察 14 d， 每日记录小鼠毒性反应及死亡数， 用 Bliss法， 计算半数致死剂量 （LD50)。
2.4 腹腔注射急性毒性 小鼠腹腔注射给予广藿香醇油溶液， 经预试找出其最大致死剂量为 6.32g /kg, 最小致死剂量为 2.00g /kg后， 以 6.32g /kg为初始剂量， 按 1: 0.75 比例依次设置 5 组， 每组 10只， 雌雄各半。 分别给小鼠按 2.00g /kg、 2.67g /kg、 3.56 g /kg、 4.70 g /kg、 6.32 g /kg的剂量 1 次注射给药，连续观察 14 d，每日记录小鼠毒性反应及死亡数，用 Bliss法，计算半数致死剂量（LD50)。
3.实验结果
3.1 口服急性毒性 给药后 4 h， 给药各组小鼠均表现出不同程度的站立不稳、 左右摇晃、 抽搐、 僵 直等现象， 甚至死亡。 死亡多发生在 6〜12 h， 死亡小鼠及时进行尸检， 主要脏器未见明显异常， 存活动 物约 24 h后恢复正常。 结果见表 9。
表 9 ) 藿香醇花生油溶液灌胃给药小鼠死亡情况
给药剂量
组数 动物数 (只） 死亡数 (只）
(g/kg)
1 2. 50 10 0
2 3. 33 10 2
3 4. 44 10 4
4 5. 93 10 7
5 7. 90 10 10 实验结果表明： 广藿香醇花生油溶液的灌胃给药的 LD50是 4. 693g/kg, 95%的置信区间上限是 5. 498g/kg, 下限是 4. 038g/kg。
3. 2 腹腔注射急性毒性 给药后 4 h， 给药各组小鼠表现与灌胃给药相似。 死亡多发生在 6〜 12h， 死亡小鼠及时进行尸检， 主要脏器未见明显异常， 存活动物约 24 h后恢复正常。 结果见表 10。
表 10 广藿香醇花生油溶液腹腔注射给药小鼠死亡情况
给药剂
动物数 (只) 死亡数 （只)
(g/kg)
1 2. 00 10 1
2 2. 67 10 3
3 3. 56 10 6
4 4. 70 10 9
5 6. 32 10 10 实验结果表明： 广藿香醇花生油溶液的腹腔注射给药的 LD50是 3. 145g/kg, 95%的置信区间上限是 3. 675g/kg, 下限是 2. 663g/kg。
小鼠急性毒性试验证明， 广藿香醇基本安全无毒。
以上实验表明， 广藿香醇， 即百秋李醇， 具有很强抗幽门螺旋杆菌的作用， 且基本安全无毒， 具有良 好的开发和药用前景。 具体实施方式
例 1 (滴丸） 取广藿香醇 30g， 加入 PEG4000 120g作为基质， 适量液体石蜡为冷却剂； 药液温度 80 V， 滴速为每 分钟 15 滴， 滴距 5 cm, 冷却柱长 35 cm, 滴口内径 2. 5 cm, 冷却剂温度 0 °C (冰水浴）， 滴制法制成 含有每丸含广藿香醇 6mg的滴丸 5000颗，每丸净重 0. 03g。口服用以治疗与幽门螺旋杆菌感染相关的胃病。 每次 5〜15丸， 一日 1〜3次， 10〜20天为一疗程， 可连续使用 2〜3疗程。
例 2 (注射剂）
取广藿香醇 150mg, 加入氯化钠 9g， 加水至 1000ml, 用 lmol/ml氢氧化钠溶液调整 H至 3. 0-5. 5， 过滤， 滤液灌封在 2、 5或 10ml的安瓿中， 10CTC灭菌 30min， 得到注射液。 注射用以治疗与幽门螺旋杆菌 感染相关的胃病。 本品可静脉注射或肌肉注射， 每次 l〜50ml， 一日 1〜3次， 10〜20天为一疗程， 可连 续使用 2〜3疗程。
例 3 (软胶囊）
称取广藿香醇 30g与食用玉米油 60g混合， 充分搅匀制得广藿香醇软胶囊内容物； 称取明胶、 甘油和 水各适量 （质量比为明胶：甘油：水 =1： 0. 5： 1 ) 制备囊材胶液； 采用旋转模压法， 将内容物和囊材胶液 装入自动旋转制囊机中， 压制出规格为每粒含广藿香醇 60mg的软胶囊 500粒， 每粒净重 0. 18g， 适量液状 石蜡作为润滑剂。 每次 1〜3粒， 一日 3次， 10〜20天为一疗程， 可连续使用 2〜3疗程。
例 4 (片剂）
取广藿香醇 40g， 加入乳糖 480g、 淀粉 llOOg混合均匀， 用 7%的淀粉浆 300g作为粘合剂、 湿法制粒， 烘干， 加入硬脂酸镁 16g混合， 压制成每片含广藿香醇 4mg的片剂 10000片， 每片净重 0. 17g。 口服用以 治疗与幽门螺旋杆菌感染相关的胃病。 每次 3〜9片， 一日 3次， 10〜20天为一疗程， 可连续使用 2〜3疗 程。
例 5 (软胶囊）
称取广藿香醇 70g与食用玉米油 30g混合， 6CTC加热溶解， 充分搅匀制得广藿香醇软胶囊内容物； 称 取明胶、 甘油和水各适量 （质量比为明胶：甘油：水 =1： 0. 5： 1 )制备囊材胶液； 采用旋转模压法， 将内 容物和囊材胶液装入自动旋转制囊机中， 压制出规格为每粒含广藿香醇的 140mg的软胶囊 500粒， 每粒净 重 0. 2g， 适量液状石蜡作为润滑剂。 每次 1〜2粒， 一日 2次， 10〜20天为一疗程， 可连续使用 2〜3疗 程。
例 6 (片剂）
取广藿香醇 8g， 加入乳糖 480g、 淀粉 1150g混合均匀， 用 7%的淀粉浆 350g作为粘合剂、 湿法制粒， 烘干， 加入硬脂酸镁 16g混合， 压制成每片含广藿香醇 0. 8mg的片剂 10000片， 每片净重 0. 17g。 口服用 以治疗与幽门螺旋杆菌感染相关的胃病。 每次 3〜9片， 一日 3次， 10〜20天为一疗程， 可连续使用 2〜3 疗程。

Claims

1、 广藿香醇在制备抗幽门螺旋杆菌的药物中的应用。
2、 根据权利要求 1所述的应用， 其特征在于， 所述的药物由广藿香醇和医学上可接受的辅料组成， 其中广藿香醇的含量为 0.5~70%。
3、 根据权利要求 2所述的应用， 其特征在于， 所述药物是注射剂或常见的口服制剂。
1
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