WO2013007167A1 - 二肽基肽酶-iv抑制剂的盐的晶型i及其制备方法和应用 - Google Patents

二肽基肽酶-iv抑制剂的盐的晶型i及其制备方法和应用 Download PDF

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山东轩竹医药科技有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and specifically relates to a crystal form I of a salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, a preparation method and application thereof. Background technique
  • the dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor is a new-generation oral type 2 diabetes drug that acts as a non-insulin therapeutic by enhancing incretin activity. DPP-IV inhibitors have no adverse effects such as weight gain and edema compared to conventional drugs for the treatment of diabetes.
  • the compound of the formula (1) is -2-[[7-(3-aminopiperidin-1-yl)-3,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1/ 7-Imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]methyl]benzonitrile (referred to as Compound A in the specification, which has been described in the patent application CN201010291056.9) is a DPP-IV inhibitor compound, Selective for DPP-IV.
  • An object of the present invention is to solve the above problems and to provide a crystal form of a compound A or a salt thereof which has better stability, better handleability, good bioavailability and solubility, and a preparation method thereof.
  • the present invention provides the crystalline form I of the dihydrochloride salt of the compound A represented by the formula (1): using Cu-Ka radiation, the X-ray powder diffraction expressed by 2 angles (°) is 8.7 ⁇ 0.2 °, 19.4 ⁇ 0.2 ° 23.5 ⁇ 0.2. 27.2 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • Formula (l)
  • Form I of the dihydrochloride salt of Compound A using Cu- ⁇ radiation, X-ray powder diffraction expressed in 2 angles (°), in addition to the characteristic peaks described above, at 12.5 ⁇ 0.2 °, 22.5 ⁇ 0.2. , 25.5 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • Form I of the dihydrochloride salt of Compound A using Cu- ⁇ radiation, X-ray powder diffraction expressed in 2 angles (°), in addition to the characteristic peaks described above, still at 11.7 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2. 26.0 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the present invention also provides a process for the preparation of Form I of the dihydrochloride salt of Compound A.
  • the compound A is dissolved in an organic solvent, heated, and a certain stoichiometric amount of hydrochloric acid is added dropwise. After the dropwise addition is completed, the mixture is stirred, filtered, and dried to obtain the crystal form I of the dihydrochloride salt of the compound A.
  • the "organic solvent" for dissolving the compound A described in the above production method is selected from lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, etc. a lower ketone having 3 to 6 carbon atoms, such as acetone, butanone or the like; acetonitrile; propionitrile or tetrahydrofuran; and preferably ethanol.
  • the "organic solvent” for dissolving the compound A described in the above production method may also be a mixed solvent, which is a mixed solvent composed of two or more organic solvents in a certain volume ratio, or an organic solvent and a mixed solvent of water in a certain volume ratio; including but not limited to the following mixed solvent systems and ratios: methanol/water (40:1), ethanol/water (40:1), acetonitrile/water (25:1), tetrahydrofuran/ Water (40:1), acetone/water (30:1), 1, 4-dioxane/water (25:1), etc.; methanol/acetonitrile, methanol/tetrahydrofuran, methanol/dichloromethane, methanol/ Ethyl acetate, methanol/methyl tert-butyl ether, methanol/n-hexane, methanol/toluene, ethanol/acetonitrile, ethanol/tetrahydrofuran
  • the "certain stoichiometric ratio" as referred to in the above production method means that the molar ratio of the compound A to hydrochloric acid is ⁇ 1:2, preferably 1:4:2.
  • the invention further provides a pharmaceutical composition of Form I of the dihydrochloride salt of Compound A with one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents which can be administered orally to a patient in need of such treatment.
  • a suitable filler, a binder, a disintegrant, a lubricant or the like may be added.
  • the present invention also provides the use of the crystalline form I of the dihydrochloride salt of Compound A for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of non-insulin dependent diabetes.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of Form I of Compound A dihydrochloride, the ordinate indicates the diffraction intensity (CPS), and the abscissa indicates the diffraction angle ⁇
  • Fig. 2 is a diagram showing the single-molecular structure of the X-ray single crystal diffraction of the crystalline form I of the compound hydrazine dihydrochloride. detailed description
  • the X-ray powder diffraction expressed at 2 angles (°:) has characteristic peaks at 8.7 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 27.2 ⁇ 0.2°; still at 12.5 ⁇ 0.2 Characteristic peaks at °, 22.5 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°; still at 11.7 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2 °, 26.0 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • X-ray powder diffraction The X-ray powder diffraction pattern is shown in Fig. 1, which has a peak at the following diffraction angle 2 ⁇ (°): 8.70. 11.66. , 12.46°, 14.62°, 19.38. 22.50°, 23.52°, 25.42°, 26.00°, 27.14°.
  • Structural refinement method Full matrix least squares method (SHELX-97)
  • the test conditions were respectively at a high temperature of 60 ° C (the inner layer was sealed with a plastic bag with aluminum foil for pharmaceutical packaging), high humidity RH75% ⁇ 5% (tiled in a dry clean surface dish), and light was 4500 Lx ⁇ 500 Lx (flat) Placed in a dry clean surface dish), placed in the 5th, respectively Samples were taken for 10 days, and the contents of the relevant substances and the compound A were measured and compared with the samples of 0 days.
  • the long-term stability test conditions were placed at a temperature of 25 °C ⁇ 2 °C and RH 60% ⁇ 10%, and samples were taken at the end of the 3rd, 6th, 9th, 12th, and 18th months to determine the content of the substance and compound A. Compare with the 0 day sample. During the inspection, the inner layer of the sample was sealed with a plastic bag with aluminum foil wrapped in a pharmaceutical package.
  • Test sample Example 1 Preparation of compound A crystal form of dihydrochloride salt I
  • mice's food was removed at 5 pm on the day before the test, and the fasting was performed overnight.
  • the fasting blood glucose was measured at 9 am the next day.
  • the blood glucose was -30 minutes.
  • the weight was recorded and the blood glucose and body weight were randomly divided into 4 groups.
  • the background control group the vehicle control group, the drug administration group 1 and the drug administration group 2, the drug was administered by weight, and the vehicle (0.9% sodium chloride injection), the test sample 1 mg/kg, and the test product 3 mg were respectively administered. /kg, dosage volume 10 mL/kg.
  • blood glucose was measured for 0 minutes of blood glucose, and the vehicle control group, the administration group 1 and the administration group 2 were re-administered with glucose at a dose of 3 g/kg, and the background control group was orally administered with 0.9%.
  • Sodium chloride injection the gastric volume is 10 mL/kg.
  • the blood glucose levels at 20, 40, 60 and 120 minutes after glucose administration were then determined.
  • Form I of Compound A dihydrochloride has significant hypoglycemic effects and can treat and/or prevent non-insulin dependent diabetes.
  • Example 5 Pharmacokinetic study of the crystalline form I of the dihydrochloride salt of Compound A in SD rats
  • Test sample Example 1 Preparation of compound A dihydrochloride salt form I Experimental animal: SD ( Sprague Dwaley) Rat, 12
  • SD rats were divided into intravenous injection group and intragastric administration group, with 6 rats in each group, half male and half female, and the dose was 10 mg/kg (calculated as compound A).
  • the intravenous administration route has a drug volume of 5 mL/kg
  • the intragastric administration route has a drug volume of 10 mL/kg.
  • the time points of blood collection were as follows: pre-dose (O min) and 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h after administration.
  • blood is collected from about 150 to the heparin sodium anticoagulant tube.
  • the whole blood is placed in a high-speed refrigerated centrifuge (8000 rpm, 0-4 ° C) for 6 min, and the supernatant plasma is separated and stored in the refrigerator. In the test, all blood samples were centrifuged within 30 mm after blood collection. The drug concentration of Compound A in the plasma of SD rats was determined by LC-MS/MS.
  • Blood concentration-time curves were plotted and pharmacokinetic parameters were calculated using a non-compartmental model from Pharsight Phoenix 6.1.

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Abstract

本发明涉及二肽基肽酶-IV抑制剂的盐的晶型I及其制备方法和应用。具体地涉及作为二肽基肽酶-IV抑制剂的式（1）所示化合物(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的二盐酸盐的晶型I及其制备方法和应用。式（1）所示二肽基肽酶-IV抑制剂二盐酸盐的晶型I的特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在8.7±0.2°、19.4士0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。

Description

二肽基肽酶 -IV抑制剂的盐的晶型 I及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及二肽基肽酶 -IV抑制剂的盐的晶 型 I及其制备方法和应用。 背景技术
二肽基肽酶 -IV (DPP-IV)抑制剂是新一代口服 2型糖尿病治疗药物， 通过增强肠促胰岛素活性发挥作用， 属于非胰岛素治疗药物。与常规的治 疗糖尿病的药物相比， DPP-IV抑制剂没有体重增加和水肿等不良反应。
式 （1 ) 所示的化合物^ -2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1/7-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈 （说明书中简称化合物 A， 在专利申请 CN201010291056.9中已有描述） 为 DPP-IV抑制剂类化 合物， 对 DPP-IV有 的选择性。
Figure imgf000003_0001
式 （1 ) 在药物研发中晶型的研究非常重要， 化合物的晶型不同， 将导致其稳 定性、 溶解度等性质的不同。 因此本发明人对化合物 A或其盐的晶型进 行了大量的研究， 由此确认和发明了化合物 A的盐的晶型。 发明内容
本发明的目的是要解决上述存在的问题， 提供稳定性更好， 操作性更 好， 生物利用度和溶解度好的化合物 A或其盐的晶型及其制备方法。
本发明提供式 （1 ) 所示化合物 A的二盐酸盐的晶型 I： 使用 Cu-Ka 辐射， 以 2 角度 (° )表示的 X-射线粉末衍射在 8.7±0.2° 、 19.4±0.2° 、 23.5士 0.2。 、 27.2士 0.2。 处有特征峰。
Figure imgf000004_0001
式 （l )
所述的化合物 A的二盐酸盐的晶型 I，使用 Cu-Κα辐射，以 2 角度 (° ) 表示的 X-射线粉末衍射， 除上文所述的特征峰以外， 还在 12.5±0.2° 、 22.5士 0.2。 、 25.5±0.2。 处有特征峰。
所述的化合物 A的二盐酸盐的晶型 I，使用 Cu-Κα辐射，以 2 角度 (° ) 表示的 X-射线粉末衍射， 除上文所述的特征峰以外， 还在 11.7±0.2° 、 14.6士 0.2。 、 26.0士 0.2。 处有特征峰。
本发明还提供化合物 A的二盐酸盐的晶型 I的制备方法。
将化合物 A溶于有机溶剂中， 升温， 滴加一定化学计量比的盐酸， 滴加完毕后搅拌， 过滤， 干燥而得到化合物 A的二盐酸盐的晶型 I。
上述制备方法中所述的用来溶解化合物 A的"有机溶剂"选自含有 1-4 个碳原子的低级醇， 如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇等； 含有 3-6个碳原子的低级酮， 如丙酮、 丁酮等； 乙腈； 丙腈或者四氢呋喃 等； 优选乙醇。
上述制备方法中所述的用来溶解化合物 A 的"有机溶剂"还可以是混 合溶剂，所述混合溶剂是指两种或两种以上有机溶剂按一定体积比例组成 的混合溶剂， 或有机溶剂与水按一定体积比例组成的混合溶剂； 包括但不 限于以下混合溶剂体系及比例： 甲醇 /水 （40:1 )、 乙醇 /水 （40:1 )、 乙腈 / 水（25:1 )、 四氢呋喃 /水 (40:1 )、丙酮 /水 (30:1 )、 1， 4-二氧六环 /水 (25:1 ) 等； 甲醇 /乙腈、 甲醇 /四氢呋喃、 甲醇 /二氯甲垸、 甲醇 /乙酸乙酯、 甲醇 / 甲基叔丁基醚、 甲醇 /正己垸、 甲醇 /甲苯、 乙醇 /乙腈、 乙醇 /四氢呋喃、 乙 醇 /二氯甲垸、 乙醇 /乙酸乙酯、 乙醇 /甲基叔丁基醚、 乙醇 /正己垸、 乙醇 / 甲苯、 异丙醇 /乙腈、 异丙醇 /四氢呋喃、 异丙醇 /二氯甲垸、 异丙醇 /乙酸乙 酯、 异丙醇 /甲基叔丁基醚、 异丙醇 /正己垸、 异丙醇 /甲苯、 乙腈 /甲基叔丁 基醚、 乙腈 /乙酸乙酯、 乙腈 /二氯甲垸、 乙腈 /四氢呋喃、 乙腈 /正己垸、 乙 腈 /甲苯、 甲基叔丁基醚 /乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚 /二氯甲垸、 甲基叔丁基 醚 /四氢呋喃、 甲基叔丁基醚 /正己垸、 甲基叔丁基醚 /甲苯、 乙酸乙酯 /二氯 甲垸、 乙酸乙酯 /四氢呋喃、 乙酸乙酯 /正己垸、 乙酸乙酯 /甲苯、 二氯甲垸 /四氢呋喃、 二氯甲垸 /正己垸、 二氯甲垸 /甲苯、 四氢呋喃 /正己垸、 四氢呋 喃 /甲苯、 正己垸 /甲苯 （以上混合溶剂体积比为 1 : 1 ) 等； 优选 "含有 1-4 个碳原子的低级醇， 如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇等； 含有 3-6个碳原子的低级酮， 如丙酮、 丁酮等； 乙腈； 丙腈或者四氢呋喃 等"中的两种或两种以上有机溶剂按一定体积比例组成的混合溶剂或这些 有机溶剂与水按一定体积比例组成的混合溶剂； 更优选乙醇 /水混合溶剂。
上述制备方法中所述的"一定化学计量比"，是指化合物 A与盐酸的摩 尔比≤1 :2， 优选 1 :4-1 :2。
本发明还提供化合物 A的二盐酸盐的晶型 I与一种或多种药用载体和 /或稀释剂的药物组合物， 可以以口服的方式施用于需要这种治疗的患者。 制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。
本发明还提供化合物 A的二盐酸盐的晶型 I在制备治疗和 /或预防非 胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。 附图说明
图 1是化合物 A二盐酸盐的晶型 I的 X-射线粉末衍射图谱， 纵坐标 表示衍射强度 （CPS ) , 横坐标表示衍射角度 Θ
图 2是化合物 Α二盐酸盐的晶型 I的 X-射线单晶衍射单分子结构图。 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一歩 的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡 基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 1 化合物 A二盐酸盐的晶型 I的制备
Figure imgf000005_0001
化合物 A 化合物 A二盐酸盐 取化合物 A 100 g (0.27 mol) 加入三口烧瓶中， 加入乙醇 500 mL， 油浴升温到 60 V， 滴加 49.5 mL浓盐酸 （12 mol/L)， 滴加完毕搅拌 1小 时， 冷却至室温后再搅拌 1 小时， 抽滤， 35°C真空干燥得化合物 A二盐 酸盐的晶型 170 g， 收率 58.6%。 对通过上述方法制得的晶型 I， 进行测定：
(1) X-射线粉末衍射测定
X-射线粉末衍射测定的条件： Cu-Κα 线、 1.54A (单色器）、 通过 D/MAX-RB型 X射线衍射仪测得。
使用 Cu-Κα辐射，以 2 角度 (° ：)表示的 X-射线粉末衍射在 8.7±0.2° 、 19.4±0.2° 、 23.5±0.2° 、 27.2±0.2° 处有特征峰； 还在 12.5±0.2° 、 22.5±0.2° 、 25.5±0.2° 处有特征峰； 还在 11.7±0.2° 、 14.6±0.2 ° 、 26.0±0.2。 处有特征峰。
用 X-射线粉末衍射测定本发明的晶型时， 有时由于测定的仪器或测 定的条件， 对于测得的峰而言会稍有测定误差， 因此在确定结晶结构时， 应该将此误差考虑在内， 因此本申请人在确定 2 角度时考虑了误差范围 (±0.2° )。 X-射线粉末衍射： X-射线粉末衍射图谱示于图 1 中， 该晶型 I在以下衍射角度 2Θ(° )处有峰： 8.70。 、 11.66。 、 12.46° 、 14.62° 、 19.38。 、 22.50° 、 23.52° 、 25.42° 、 26.00° 、 27.14° 。
(2) X-射线单晶衍射测定
单晶衍射的测定条件：
仪器型号： Oxford Xcalibur, Eos, Gemini: versatile dual-source system
(通用双源系统）
衍射光源： 'Cu-Ka'
单晶解析方法： 直接法
结构精修方法： 全矩阵最小二乘法 (SHELX-97)
根据单晶衍射得到晶型 I的分子结构图在图 2中显示， 其晶胞参数如 下： 参数 值
a玄
曰日乐 正交
空间群 2ι2ι2ι
a (A) 10.2064(4)
b (A) 11.0404(4)
晶胞 c (A) 19.9620(7)
参数 (°) 90
β (。） 90
γ (。） 90
晶胞体积 v (A3) 2249.38(14)
Z (单胞内分子个数） 4
计算密度 （g/cm3) 1.327
Λ
注： 图 2中的 C11和 C12表示两个 HC1。 实施例 2 化合物 A的二盐酸盐的晶型 I的水溶性考察 表 1 溶解度
供试品 水溶性
化合物 A <0.1 mg/ml
化合物 A二盐酸盐的晶型 I
可见， 化合物 Α的水溶性极差， 在水中几乎不溶或不溶。而化合物 A 二盐酸盐的晶型 I在水中极易溶解， 口服用药生物利用度高。 实施例 3 化合物 A的二盐酸盐的晶型 I的稳定性考察
供试品：
化合物 A二盐酸盐的晶型 I： 通过实施例 1制得；
影响因素试验考察条件 分别在高温 60°C (内层用药品包装用塑料袋 外套铝箔密封包装）、 高湿 RH75%±5% (平铺于干燥洁净表面皿中）、 光 照 4500Lx±500Lx (平铺于干燥洁净表面皿中） 条件下放置， 分别于第 5、 10天取样， 测定有关物质及化合物 A的含量， 与 0天的样品进行比较。 长期稳定性试验考察条件 在温度 25 °C ±2°C、 RH60%± 10%条件下 放置， 分别于第 3、 6、 9、 12、 18个月末取样， 测定有关物质及化合物 A 的含量， 与 0天的样品进行比较。在考察期间， 样品内层用药品包装用塑 料袋外套铝箔密封包装。
含量测定 按照中国药典 2010版附录 V D高效液相色谱法， 采用外 标法进行测定。
有关物质测定 按照中国药典 2010版附录 V D高效液相色谱法， 采 用面积归一化法进行测定。
实验结果： 见下表。
表 2 影响因素试验考察结果
试验条件 天 性状 有关物质 （％) 化合物 A的含量(％)
0 白色结晶性粉末 0.151 99.16
5 白色结晶性粉末 0.156 98.80
60 °C
10 白色结晶性粉末 0.142 99.42
5 白色结晶性粉末 0.200 99.30
RH75%±5%
10 白色结晶性粉末 0.171 99.55
5 白色结晶性粉末 0.194 98.09
4500Lx±500Lx
10 白色结晶性粉末 0.159 99.17
表 3 长期稳定性试验考察结果
供试品 月 性状 有关物质（％) 化合物 A的含量（％)
0 白色结晶性粉末 0.211 99.53
3 白色结晶性粉末 0.251 99.32
化合物 A二盐 6 白色结晶性粉末 0.246 99.19
酸盐的晶型 I 9 白色结晶性粉末 0.248 98.99
12 白色结晶性粉末 0.221 99.17
18 白色结晶性粉末 0.221 99.37 本发明人对所得化合物 A二盐酸盐的晶型 I 的稳定性进行了考察， 由其结果可知，化合物 A二盐酸盐的晶型 I在高温、高湿和光照的条件下， 及在长期稳定性考察实验中， 有关物质和化合物 A 的含量都基本没有变 化，表明化合物 A二盐酸盐的晶型 I具有较高的稳定性，便于药品的制备、 储存和运输， 有效期长， 更利于保证药物使用的有效性和安全性。 实施例 4 化合物 A二盐酸盐的晶型 I的药理实验
供试品： 实施例 1制备得到的化合物 A二盐酸盐的晶型 I
实验动物： C57BL/6小鼠 40只
方法： 试验前一天下午 5点将小鼠的食物移走， 空腹过夜， 第二天上 午九点测定空腹血糖， 为 -30分钟血糖， 称量记录体重， 均衡血糖和体重 随机分成 4组， 分别为背景对照组、 溶媒对照组、 给药组 1和给药组 2， 按体重给药， 分别给予溶媒 （0.9%氯化钠注射液）、 供试品 1 mg/kg和供 试品 3 mg/kg， 给药容积 10 mL/kg。 灌胃给药后 30分钟， 测定血糖， 为 0 分钟血糖， 溶媒对照组、 给药组 1和给药组 2再灌胃给予葡萄糖， 剂量为 3 g/kg, 背景对照组灌胃给予 0.9%氯化钠注射液， 灌胃容积为 10 mL/kg。 然后测定给予葡萄糖后 20、 40、 60和 120分钟的血糖值。
数据分析和处理： 计算 OGTT (口服葡萄糖耐量试验）时间 -血糖曲线下 面积（AUC),溶媒对照组和各给药组 AUC减去背景对照组的 AUC得净变量 AUC ( AAUC), 抑制率 （％) =100x(AAUC 溶媒对照组一△AUC)/AAUC 溶媒对照组？ 其中 XAUC为各给药组的净变量 AUC， AAUC 溶媒对舰为溶媒对照组的净 变量 AUC。 给药组与溶媒对照组比较， 采用 t-test值分析， 均以 p<0.05 为有显著性差异。
结果： 给药供试品 1 mg/kg或 3 mg/kg时， 对血糖 AUC的抑制率分 别为 57%和 65%。
结论： 化合物 A二盐酸盐的晶型 I具有显著的降糖作用， 可治疗和 / 或预防非胰岛素依赖性糖尿病。 实施例 5 化合物 A的二盐酸盐的晶型 I在 SD大鼠体内的药代动力 学研究
供试品： 实施例 1制备得到的化合物 A的二盐酸盐的晶型 I 实验动物： SD ( Sprague Dwaley) 大鼠， 12只
方法： SD大鼠， 分为静脉注射给药组和灌胃给药组， 每组 6只， 雌 雄各半， 给药剂量均为 10 mg/kg (以化合物 A计）。 静脉注射给药途径给 药容积为 5 mL/kg， 灌胃给药途径给药容积为 10 mL/kg。 采血时间点依次 为： 给药前 （O min) 和给药后 5 min、 15 min、 30 min、 1 h、 2 h、 4 h、 6 h、 8 h、 12 h、 24 ho 给药后经尾静脉或眼内眦采血约 150 至肝素钠抗 凝管中， 全血置于高速冷冻离心机中 （8000转 /分， 0-4°C ) 离心 6 min， 分离上层血浆清液保存于冰箱中待测， 所有血样在采血后 30 mm内离心 完成。 采用 LC-MS/MS法测定 SD大鼠血浆中化合物 A的药物浓度。
数据分析和处理：绘制血药浓度 -时间曲线，采用 Pharsight Phoenix 6.1 中的非房室模型计算药代动力学参数。
结果： SD大鼠静脉注射给药后血浆清除率 （CL) 为 2.40 L/h/kg， 表 观分布容积 （Vd) 为 6.17 L/kg; 生物利用度 （F%) 为 96.56%。
结论： 化合物 A二盐酸盐的晶型 I在 SD大鼠体内的生物利用度高，

Claims

权 利 要 求
1. 式 （1 ) 所示化合物 (： -2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基:) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1/7-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈的二盐酸盐的晶型 I， 其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射， 在 8.7士 0.2。 、 19.4士 0.2。 。 、 27.2士 0.2。 处有特征峰，
Figure imgf000011_0001
式 （1 )。
2. 如权利要求 1所述的晶型 I， 其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 以 2 角度表示的 X-射线粉末衍射，还在 12.5±0.2° 、 22.5±0.2° 、 25.5±0.2° 处有特征峰。
3. 如权利要求 2所述的晶型 I， 其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 以 角度表示的 X-射线粉末衍射，还在 11.7±0.2° 、 14.6士 0.2。 、 26.0士 0.2。 处有特征峰。
4. 如权利要求 1、 2或 3所述的晶型 I的制备方法， 其特征在于， 将 化合物 ( -2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1/7-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈溶于有机溶剂中， 升温， 滴加一定化学计量 比的盐酸， 滴加完毕后搅拌， 过滤， 干燥而得到所述化合物的二盐酸盐的 晶型 I。
5. 如权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂选自 含有 1-4个碳原子的低级醇、 含有 3-6个碳原子的低级酮、 乙腈、 丙腈或 者四氢呋喃。
6. 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为含 有 1-4个碳原子的低级醇， 其选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇或 异丁醇。
7. 如权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为乙 醇。
8. 如权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为选 自含有 1-4个碳原子的低级醇、 含有 3-6个碳原子的低级酮、 乙腈、 丙腈 或者四氢呋喃中的两种或两种以上组成的混合溶剂。
9. 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为乙 醇 /水混合溶剂。
10. 如权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 所述化合物 (i?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1/7-咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈与盐酸的摩尔比小于或等于 1 :2。
11. 如权利要求 10 所述的制备方法， 其特征在于， 所述化合物 (i?)-2-[[7-(3-氨基哌啶 -1-基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1/7-咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈与盐酸的摩尔比为 1:4-1 :2。
12. 一种药物组合物， 其特征在于， 含有如权利要求 1-3中任一项所 述的式 （1 ) 所示化合物的二盐酸盐的晶型 I 。
13. 权利要求 1-3 中任一项所述的化合物 ( -2-[[7-(3-氨基哌啶 -1- 基) -3,5-二甲基 -2-氧代 -2,3-二氢 -1/7-咪唑并 [4,5-b]吡啶 -1-基]甲基]苯甲腈 二盐酸盐的晶型 I在制备用于治疗和 /或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药 物中的应用。
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