WO2012176717A1 - ピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents

ピラゾール化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2012176717A1
WO2012176717A1 PCT/JP2012/065459 JP2012065459W WO2012176717A1 WO 2012176717 A1 WO2012176717 A1 WO 2012176717A1 JP 2012065459 W JP2012065459 W JP 2012065459W WO 2012176717 A1 WO2012176717 A1 WO 2012176717A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrazole compound
general formula
group
pyrazole
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2012/065459
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正宗 岡本
井村　英明
高田　直門
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Central Glass Co Ltd
Original Assignee
Central Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2011138737A external-priority patent/JP5915004B2/ja
Priority claimed from JP2011138740A external-priority patent/JP2013006779A/ja
Application filed by Central Glass Co Ltd filed Critical Central Glass Co Ltd
Priority to CN201280030741.3A priority Critical patent/CN103635461B/zh
Priority to US14/009,483 priority patent/US9012657B2/en
Priority to CH02093/13A priority patent/CH706864B1/de
Priority to DE112012002522.9T priority patent/DE112012002522T5/de
Publication of WO2012176717A1 publication Critical patent/WO2012176717A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyrazole compound useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • Patent Documents 1, 2, 3 and Patent Document 3 include 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-from ethyl 2-ethoxymethylene-4,4-difluoroacetoacetate and methylhydrazine aqueous solution. It is described that an isomeric mixture of ethyl 4-carboxylate and ethyl 5- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate is obtained.
  • Patent Document 4 discloses that 2-perhaloacyl-3-aminoacrylic acid derivatives react with hydrazines to give 3-perhalo-substituted pyrazoles. Disclosure. Patent Document 5 discloses ethyl 2- (difluoroacetyl) -3- (dimethylamino) acrylate and methyl hydrazine to ethyl 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate and its isomerism. It is disclosed that a mixture with the form (ethyl 5- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate) in a ratio of 89.2: 10.8 is obtained.
  • ethyl 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate was produced, and coloring was observed in the obtained product.
  • the causative substance of coloring is not clear, ethyl 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate and its isomer 5- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole Since ethyl-4-carboxylate is a colorless solid, the presence of some unidentified substance is suspected.
  • the pyrazole compound is a compound having a use as a pharmaceutical intermediate, and it is not preferable that an unidentified substance is contained even though the amount is small.
  • an object of the present invention is to produce a 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester with little coloring.
  • ethyl 2- (difluoroacetyl) -3- (dimethylamino) acrylate using a dialkylaminoacrylic acid ester as a starting material.
  • ethyl 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate is produced in two stages, an acylation reaction and a cyclization reaction.
  • an organic base such as triethylamine is often added to suppress the formation of trimesic acid ester.
  • a base such as triethylamine is an acid produced as a by-product in the acylation reaction.
  • an organic base / hydrogen halide salt hereinafter sometimes referred to as “salt”).
  • the present inventors examined the influence of the salt on the cyclization reaction. As a result, when the salt was present, the formation of an isomer (1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester) was increased, and The present inventors have found that the ratio of isomers can be reduced by removing salts from the reaction solution obtained in the acylation step by purification means such as water washing and drying. However, these purification means simultaneously reduce the yield of the acylation reaction product, resulting in a decrease in the yield of the desired product. However, without removing the salt from the reaction solution obtained in the acylation step, an inorganic base such as potassium hydroxide is added to the reaction solution to carry out the cyclization reaction in the second step (cyclization step). The present inventors have found that 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters having a low isomer content can be obtained with high efficiency.
  • the present invention is as follows.
  • [Invention 1] A reaction step of reacting a 2-acyl-3-aminoacrylic acid ester represented by the general formula (1) with a hydrazine represented by the general formula (4) in the presence of a base; The manufacturing method of the pyrazole compound represented.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents an alkyl group.
  • R 5 represents an alkyl group or an aryl group.
  • R 1, R 4, R 5 are as defined above.
  • invention 9 The method for producing a pyrazole compound according to any one of Inventions 1 to 8, wherein the reaction step comprises the following two steps (substeps).
  • Second step A step of synthesizing a pyrazole compound represented by the general formula (5) by mixing the reactor contents, the inorganic base and the substituted hydrazine represented by the general formula (4) obtained in the first step.
  • invention 11 The method for producing a pyrazole compound according to invention 9 or 10, wherein the organic base used in the first step is a tertiary amine and the inorganic base used in the second step is potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • invention 12 The method for producing a pyrazole compound according to any one of inventions 9 to 11, wherein the carboxylic acid halide represented by the general formula (2) is difluoroacetic acid fluoride.
  • 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester with less coloring can be produced with high yield and good selectivity. Further, according to the method of the present invention, there is an effect that the content of isomer (1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester) in the product is remarkably low.
  • an acylation reaction is carried out in the presence of an organic base using a dialkylaminoacrylic acid ester as a starting material, and without removing salts from the reactor contents obtained,
  • a cyclization reaction by adding an inorganic base to the reactor contents, 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester having a low isomer content can be efficiently produced.
  • 1,3-disubstituted pyrazole-4 -Carboxylic acid esters and the like are referred to as 1,3-isomers, and 1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters and the like are sometimes referred to as 1,5-isomers. It does not mean a specific pyrazole compound.
  • an alkyl group shall include a linear, branched and cyclic alkyl group. When referring to an alkyl group or an aryl group, each may have a substituent.
  • the 2-acyl-3-aminoacrylate represented by the general formula (1) is obtained by reacting the carboxylic acid halide represented by the general formula (2) with the dialkylaminoacrylate represented by the general formula (3). It can be synthesized by (acylation reaction).
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents an alkyl group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Each hydrogen atom may be substituted with a halogen atom. Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and fluorine or chlorine is preferable.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group, and any of them.
  • a hydrogen atom is substituted with a halogen atom.
  • R 1 is preferably a halogenated alkyl having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a chloroalkyl group or a chlorofluoroalkyl group.
  • a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, and the like are more preferable.
  • R 2 and R 3 function as a leaving group —NR 2 R 3 , and are not particularly limited, and may be those not substituted by halogen.
  • alkyl groups a methyl group or an ethyl group is preferable, and R 2 2, those R 3 are both methyl groups are particularly preferred.
  • R 4 should be selected according to the purpose of the reaction using a pyrazole compound as a reaction reagent, but functions as a leaving group when R 4 in the resulting pyrazole compound is deprotected and derived into a carboxylic acid. Therefore, it is not particularly limited, and among the alkyl groups, an ethyl group or an isopropyl group is preferable.
  • X in the general formula (2) represents a halogen atom, and the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • a method for producing a carboxylic acid halide a known method may be adopted. For example, a method in which a corresponding carboxylic acid is chlorinated with a chlorinating agent such as thionyl chloride or a halogenated hydrocarbon is oxidized to form a carboxylic acid chloride. And a method for producing difluoroacetic acid fluoride by thermally decomposing 1-alkoxy-1,1,2,2-tetrafluoroethane in the presence of a catalyst (JP-A-8-20560).
  • the acylation reaction is performed in a non-aqueous solvent.
  • the solvent include aliphatic or aromatic hydrocarbons. Examples include petroleum ether, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, dichloroethane or trichloroethane it can.
  • Use of toluene, xylene, chlorobenzene, n-hexane or cyclohexane is preferred, and toluene or xylene is more preferred.
  • These solvents can be used in combination.
  • the acylation reaction is usually performed in the presence of a base.
  • a base By adding a base, the generated hydrogen halides such as HF and HCl can be captured to prevent by-production of trimesic acid ester.
  • the base include a tertiary amine (tertiary amine), pyridine or a pyridine derivative (also sometimes referred to as “pyridines”).
  • bases such as pyridine or pyridine derivatives include pyridine, 2-, 3- or 4-methylpyridine, 2-methyl-5-ethyl-pyridine, 4-ethyl-2-methylpyridine, 3-ethyl-4-methylpyridine 2,4,6-collidine, 2- or 4-n-propylpyridine, 2,6-dimethylpyridine (lutidine), 4-dimethylaminopyridine, quinoline or quinaldine, and the like, such as pyridine, 2-methyl-5 -Ethylpyridine, 2,4,6-collidine, quinoline or quinaldine are preferred. Of these, pyridine is more preferred.
  • Tertiary amines include trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-isopropylamine, tri-n-butylamine, tri-isobutylamine, tri-sec-butylamine, tri-tert-butylamine, tri-n- Symmetric tertiary amines such as amylamine, tri-isoamylamine, tri-sec-amylamine, tri-tert-amylamine, N-methyldi-n-butylamine, N-methyldiisobutylamine, N-methyldi-tert-butylamine, N, N-diisopropylbutylamine, N, N-dimethyl-n-octylamine, N, N-dimethylnonylamine, N, N-dimethyldecylamine, N, N-dimethylundecylamine, N, N-dimethyldodecylamine, N -
  • Symmetrical amines are preferred in terms of boiling point, water solubility, and availability. Trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-isopropylamine, and tri-n-butylamine are more preferred, and triethylamine is even more preferred. As the base used for the production, pyridine or triethylamine is particularly preferable.
  • the acylation reaction is performed at a temperature of ⁇ 20 ° C. to + 50 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to + 45 ° C., more preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction pressure is not particularly limited because it does not affect the reaction, but it may be carried out under a pressure of about 0.1 to 10 MPa, and usually it may be carried out at atmospheric pressure to about 1 MPa.
  • the reaction time depends on the reaction temperature and the ratio of the reaction reagent, it is usually about 10 minutes to 10 hours, and is determined based on the decrease or disappearance of the substrate while following the reaction.
  • the base may be in an equimolar amount with respect to 1 mol of the carboxylic acid halide, but is 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 2 mol, and more preferably 0.9 to 1.5 mol.
  • the acylation reaction can be carried out by dissolving a dialkylaminoacrylic acid ester and a base in a solvent and maintaining the temperature below the upper limit of the reaction temperature while blowing a carboxylic acid halide therein, but it can also be a scrubber type.
  • the base can be added continuously or sequentially with the progress of the reaction.
  • the reactor contents (reaction solution) containing 2-acyl-3-aminoacrylic acid ester thus obtained can be used without further purification or remaining for use in the cyclization reaction of the next step. It can be used after distilling off the solvent or base (for example, distilling off the solvent by flash distillation).
  • an organic base such as pyridines or trialkylamine
  • the hydrogen halide generated in the acylation reaction forms a salt with the organic base.
  • the contents of the reactor containing this salt can be directly subjected to the cyclization reaction in the next step.
  • an undesirable isomer (1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester) is produced as a by-product. May be promoted. It is desirable to remove this salt by washing with water.
  • the 2-acyl-3-aminoacrylic acid ester is highly soluble in water, the recovery rate may be lowered by washing with water.
  • R 5 in the general formula (4) and the general formula (5) represents an alkyl group or an aryl group, and these may have a substituent.
  • R 5 is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxyalkyl group or an aryl group, and any number of hydrogen atoms in the alkyl group and alkoxy group are halogen atoms.
  • the oxygen atom of the alkoxy group may be substituted with a sulfur atom.
  • Halogen is fluorine, chlorine or bromine.
  • the hydrazines represented by the general formula (4) are preferably substituted hydrazines such as methyl hydrazine and ethyl hydrazine.
  • Hydrazines may be anhydrous, but aqueous solutions are preferred because they are readily available and easy to handle.
  • the cyclization reaction is performed in the presence of a base.
  • the base is a water-soluble inorganic base.
  • the inorganic base is more preferably an alkaline earth metal or alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, and particularly preferably an alkali metal hydroxide.
  • Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, and sodium bicarbonate. Of these, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide is preferable, and sodium hydroxide or potassium hydroxide is more preferable. Potassium hydroxide is more preferable because of its high solubility in aqueous solvents and excellent operability in reaction, purification, and the like.
  • the base used is not particularly required to be a high-purity product, and general-purpose grades such as ordinary industrial chemicals and reagents are economical and preferable.
  • the amount of base added in the cyclization reaction is generally 0.05 to 2 mol, preferably 0.2 to 0.6 mol, per 1 mol of 2-acyl-3-aminoacrylic acid ester. 0.3 to 0.5 mol is more preferable.
  • the addition amount is less than 0.05 mol, the decoloring effect is low, and when it is more than 2 mol, the raw material or product may be hydrolyzed to lower the yield of the desired product.
  • an acylation reaction is carried out using an organic base, and an inorganic base is added to the reactor contents to carry out a cyclization reaction without removing salts from the reactor contents.
  • an inorganic base is added to the reactor contents to carry out a cyclization reaction without removing salts from the reactor contents.
  • the presence of a salt in the reaction system of the cyclization reaction increases the formation of an isomer (1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester), but in a preferred embodiment of the present invention, the reaction By carrying out the cyclization reaction by adding an inorganic base without removing the salt from the system, the amount of isomer (1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester) produced can be kept low.
  • the amount of inorganic base added in the cyclization reaction is 1.1 to 3 mol, preferably 1.2 to 2 mol, more preferably 1 to 1 mol of 2-acyl-3-aminoacrylic acid ester. It may be 3 to 1.5 mol.
  • the addition amount is less than 1.1 mol, the inhibitory effect of the 1,5-isomer is low.
  • the addition amount is more than 3 mol, the raw material or product is hydrolyzed to lower the yield of the desired product.
  • the carboxylic acid halide represented by the general formula (2) is preferably difluoroacetic acid fluoride.
  • the cyclization reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • Solvents include water or halogenated hydrocarbons such as aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons such as petroleum ether, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin, such as Chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, dichloroethane, trichloroethane, etc., ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methyl tert-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, anisole, and other alcohols such as methanol, ethanol, n-propano
  • Hydrocarbons and halogenated hydrocarbons are preferred, and aromatic hydrocarbons are more preferred.
  • toluene, xylene, chlorobenzene, n-hexane or cyclohexane is preferable, and toluene or xylene is more preferable.
  • the reaction product in the synthesis of 2-acyl-3-aminoacrylic ester in the previous stage is subjected to a pyrazole cyclization reaction without being separated or purified, it is particularly preferable to select the same solvent. Two or more solvents can be used in combination.
  • the cyclization reaction is preferably performed at a low temperature, but is practically performed at ⁇ 78 ° C. to + 30 ° C., and preferably ⁇ 30 ° C. to + 20 ° C.
  • the selectivity is high at a low temperature, but it is not preferable at a temperature lower than ⁇ 78 ° C. from the viewpoint of difficulty in operation due to solidification of the solvent or increase in viscosity, an increase in cooling cost, and a decrease in reaction rate.
  • the temperature exceeds + 30 ° C., side reactions occur and the selectivity is lowered, which is not preferable.
  • the reaction pressure is arbitrary because it does not affect the reaction in the normal pressure range, but it may be pressurized or depressurized, and generally it may be carried out at atmospheric pressure without conscious pressure or depressurization. . Since it is not preferable from the viewpoint of safety that hydrazines which are strong reducing agents come into contact with air, it is preferable to carry out in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the reaction time is 10 minutes to 10 hours, depending on conditions such as temperature.
  • the order of introducing the substrate and auxiliary materials involved in the reaction into the reaction system is not limited.
  • the base is easy to handle as a composition containing hydrazines and a solvent, and a procedure of bringing this composition into contact with a composition containing 2-acyl-3-aminoacrylic acid ester is preferred.
  • the object of the present invention can be achieved by any method along the line. Specifically, it is preferable to gradually introduce the other composition into any one of the compositions charged in the reactor, for example, by dropping or injection with a metering pump.
  • the reactor content obtained by the acylation reaction, the inorganic base and the substituted hydrazine may be mixed, and the composition containing the reactor content obtained by the acylation reaction and the base is substituted. It is preferable to mix with a composition containing hydrazine.
  • the addition is preferably carried out gradually within a range not exceeding the upper limit of the reaction temperature while observing the progress of the temperature rise of the reactor contents and the change of the components.
  • the reactor contents are preferably stirred.
  • the purification of the pyrazole compound can be performed according to a general purification method.
  • the reactor contents can be washed with water and the solvent removed from the organic phase by distillation.
  • the components of the reactor contents differ depending on the purification method between the acylation step and the cyclization step, and whether or not a solvent is used in the acylation step or the cyclization step.
  • the organic layer may contain a pyrazole compound, and may additionally contain an organic base and an organic solvent (only when used) used in the acylation step.
  • the aqueous layer contains a secondary amine such as dimethylamine that has been detached, and may further contain inorganic fluorides such as potassium fluoride, inorganic hydroxides, hydrazines, and the like.
  • the organic layer can be flash distilled to obtain the pyrazole compound, and the solvent containing the distilled base can be used again in the acylation step. Alternatively, the organic layer is washed with water to remove the organic base, and then the solvent is distilled off to obtain a pyrazole compound.
  • the pyrazole compound purified by these methods can be further dried by heating or reducing the pressure.
  • Isomers (1,5-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters) contained in 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid esters can be removed by crystallization (crystal folding) using a solvent. .
  • the 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester and its isomer can be hydrolyzed in advance to be converted into 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid and then recrystallized. Further, it can be further purified using an adsorption column or the like.
  • the 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester synthesized by the method of the present invention is effective in washing with a nonpolar solvent, and 99.9% or more is obtained by this washing instead of the recrystallization treatment. It can also be made high purity. Although it does not specifically limit as a nonpolar solvent, Hydrocarbons, such as a cyclohexane, pentane, hexane, heptane, are mentioned.
  • the washing temperature is preferably 0 to 25 ° C.
  • the temperature is less than 0 ° C., the impurity removal efficiency is low, and if the temperature is higher than 25 ° C., the 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester may elute and the recovery rate may decrease.
  • the washing method include stirring washing, hanging washing, or a combination thereof, but after stirring washing, it is preferable to filter and wash.
  • a 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester containing a 1,5-isomer can be dissolved in an organic solvent and contacted with hydrochloric acid to remove polar substances or specific impurities.
  • an organic solvent having low water solubility is preferable, and examples thereof include benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, diisopropyl ether, methylene chloride, and chloroform. Toluene and xylene are preferred.
  • a pyrazole compound and these solvents may be mixed.
  • the organic solvent is contained in the reactor content after cyclization reaction, what removed the secondary amine etc.
  • the contact temperature is 0 to 80 ° C., but may be performed at room temperature without heating or cooling.
  • the volume ratio of the treatment solution / hydrochloric acid is not particularly limited, but is preferably 9/1 to 1/1. If the amount of hydrochloric acid is larger than these, the space yield decreases, and if it is smaller, the treatment takes time. Or sufficient processing efficiency cannot be obtained.
  • the treatment time depends on the content of polar substances, the hydrochloric acid concentration, the treatment solution / hydrochloric acid volume ratio, and the mixing state, but is usually from 30 minutes to 3 hours.
  • any method such as a normal stirring tank, static mixer, pump circulation and the like can be applied, but a method of static setting and separation after mixing in the stirring tank is simple.
  • the treated organic liquid is separated from hydrochloric acid, and then the solvent is distilled off to recover pyrazole.
  • Example 1 A toluene solution (191 g) was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 except that an aqueous solution in which NaOH (1.8 g) was dissolved in 9.0 g of water was added instead of 9.0 g of water.
  • the toluene solution obtained by the experiment was analyzed by gas chromatography. As a result, the target compound was 9.58 area%, the 1,5-isomer was 0.02 area%, and other compounds except toluene were 0.01 area%.
  • the ratio of the target compound: 1,5-isomer was 99.8: 0.2. 100 ml of the above solution was collected in a colorimetric tube and visually compared with the Hazen standard solution, which was 300.
  • a Hazen standard solution used in Comparative Example 1 and Example 1 shown in Table 1 was prepared by diluting a color standard solution (1000 degrees) manufactured by Kanto Chemical with distilled water.
  • the 300 degree standard solution used in Example 1 is prepared by charging 30 ml of a 1000 degree stock solution into a volumetric flask and diluting it to 100 ml with distilled water.
  • Example 2 Experiment similar to Comparative Example 2 except that an aqueous solution in which 8.6 g of potassium hydroxide (KOH) (1.4 equivalents to DFAAE) was dissolved in 9.0 g of water was charged instead of 9.0 g of water. Went. As a result, 20.5 g of crude pyrazole (crude yield 91.4%) was obtained. When dissolved in acetone and analyzed by gas chromatography, the total pyrazole purity was 99.3 area%, and the 1,5-isomer was present at a ratio of 1.5 to the 1,3-isomer 98.5. . For pyrazole synthesis from DMAE, the total pyrazole yield was 90.7% and the 1,3-isomer yield was 89.4%.
  • KOH potassium hydroxide
  • Example 3 Experiment similar to Comparative Example 2 except that instead of 9.0 g of water, an aqueous solution in which 6.2 g of sodium hydroxide (NaOH) (1.4 equivalents to DFAAE) was dissolved in 9.0 g of water was charged. Went. As a result, 21.5 g of crude pyrazole (crude yield 95.8%) was obtained. When dissolved in acetone and analyzed by gas chromatography, the total pyrazole purity was 72.6 area%, and the 1,5-isomer was present in a ratio of 7.3 to the 9,3-isomer 92.7. . For pyrazole synthesis from DMAE, the total pyrazole yield was 69.6% and the 1,3-isomer yield was 64.5%.
  • NaOH sodium hydroxide
  • Example 4 An experiment similar to Comparative Example 2 was performed, except that a solution of Et 3 N (11 g) and water 9.0 g was charged instead of water 9.0 g. As a result, 20.6 g of crude pyrazole (crude yield 91.8%) was obtained. When dissolved in acetone and analyzed by gas chromatography, the total pyrazole purity was 96.3 area%, and the 1,5-isomer was present at a ratio of 40.4 to the 1,3-isomer 59.6. . For pyrazole synthesis from DMAE, the total pyrazole yield was 88.4% and the 1,3-isomer yield was 52.7%.
  • the total pyrazole purity was 99.5 area%, and the 1,5-isomer was present in a ratio of 7.5 to the 1,3-isomer 92.5. .
  • the total pyrazole yield was 86.6% and the 1,3-isomer yield was 80.1%.
  • 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester was obtained more efficiently when an inorganic base was used than when an organic base was used in the cyclization reaction. Further, 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester can be efficiently obtained by adding an inorganic base and removing the salt from the reaction solution obtained by the acylation reaction without washing with water. As a result, the amount of 1,5-isomer produced could be suppressed.
  • reaction solution After the introduction, the temperature of the reaction solution was set to 30 ° C., and stirring was continued for 1 hour to complete the reaction. The content (reaction solution) after the reaction was 463 g. The reaction solution was washed twice with 250 g of water to remove the Et 3 N ⁇ nHF salt to obtain 382 g of a 25.9 mass% DFAAE toluene solution.
  • a 1,3-disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester with less coloring can be produced with high yield and good selectivity, and the isomer (1,5 -Disubstituted pyrazole-4-carboxylic acid ester) content can be kept low.
  • the method of the present invention is useful as a method for producing a pyrazole derivative useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明の一般式（５）で表されるピラゾール化合物の製造方向は、一般式（１）で表される２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルと一般式（４）で表されるヒドラジン類を塩基の存在下で反応させることを含む。（式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）（式（４）中、Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表す。）（式（５）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ。） 該製造方法により、着色の少ない１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルを高収率・高選択率で製造することができる。

Description

ピラゾール化合物の製造方法
　本発明は、医農薬中間体として有用なピラゾール化合物の製造方法に関する。
　１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法としては、アルコキシ基を脱離基とする２－アルコキシメチレンアシル酢酸エステルとヒドラジン類との反応による多数の方法が知られており（例えば、特許文献１、２、３）、特許文献３には、２－エトキシメチレン－４，４－ジフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジン水溶液から３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルと５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの異性体混合物の得られることが記載されている。
　これに対し、アミノ基を脱離基とする反応も提案され、特許文献４は、２－ペルハロアシル－３－アミノアクリル酸誘導体がヒドラジン類と反応して３－ペルハロ－置換ピラゾール類を与えることを開示している。また、特許文献５は、２－（ジフルオロアセチル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルとメチルヒドラジンから３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルとその異性体（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル）との８９．２：１０．８の比の混合物が得られることを開示している。
特開２０００－１２８７６３号公報 特開２０００－２１２１６６号公報 国際公開第０６／０９０７７８号パンフレット 特表２００５－５１１７８２号公報 特表２００７－５０９８５０号公報
　特許文献５の方法に従って３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを製造したところ、得られた生成物に着色が認められた。着色の原因物質は明確ではないが、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルおよびその異性体である５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルは無色の固体であることから何らかの未同定物質の存在が疑われる。ピラゾール化合物は医薬中間体としての用途を有する化合物であり、少量とはいえ未同定物質が含まれることは好ましくない。
　そこで、本発明は、着色の少ない１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルを製造することを課題とする。
　本発明者らは、特許文献５の方法に従って３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを製造するに際し、トルエン中で２－（ジフルオロアセチル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルをメチルヒドラジンに添加する際、塩基を存在させることで生成物の着色を顕著に低減できることを見出し、本発明に至った。２－（ジフルオロアセチル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルなどのエステルは塩基性水溶液と接触させると容易に加水分解する性質があるにも拘らず、本発明の反応条件において加水分解は起こらず、高い収率で３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを得ることができた。
　ここで、ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料として２－（ジフルオロアセチル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを合成することが考えられる。この場合、下記スキームに示すように、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの製造はアシル化反応および環化反応の二段階で行われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 第一工程（アシル化工程）のアシル化反応では、トリメシン酸エステルの生成を抑制するためにトリエチルアミン等の有機塩基が加えられることが多いが、トリエチルアミン等の塩基はアシル化反応で副生する酸との間で有機塩基・ハロゲン化水素塩（以下、「塩」ということがある。）を形成する。
　本発明者らは、塩が環化反応に及ぼす影響について検討したところ、塩が存在した場合、異性体（１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル）の生成が増大すること、および、アシル化工程で得られた反応液から塩を水洗浄、乾燥等の精製手段で除去することにより異性体の比率を減少させることができることを見出した。しかしながら、これらの精製手段は同時にアシル化反応生成物の収率を低下させ、その結果として目的生成物の収率も低下させることとなった。ところが、アシル化工程で得られた反応液から塩を除去することなく、その反応液に水酸化カリウムなどの無機塩基を添加して第二工程（環化工程）の環化反応を行うことで、異性体の含有量の少ない１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルが高効率で得られることを見出した。
　すなわち、本発明は、次の通りである。
　［発明１］
　一般式（１）で表される２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルと一般式（４）で表されるヒドラジン類を塩基の存在下で反応させる反応工程を含む、一般式（５）で表されるピラゾール化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ。）
　［発明２］
　塩基が無機塩基である、発明１のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明３］
　塩基がアルカリ金属水酸化物である、発明２のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明４］
　Ｒ1が炭素数１～１０のハロゲン化アルキル基である、発明１～３のいずれかのピラゾール化合物の製造方法。
　［発明５］
　Ｒ1が炭素数１～４のフルオロアルキル基である、発明４のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明６］
　Ｒ1がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基である、発明５のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明７］
　Ｒ1が炭素数１～４のクロロアルキル基である、発明４のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明８］
　Ｒ1がジクロロメチル基である、発明７のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明９］
　前記反応工程は下記の２工程（サブステップ）を含む、発明１～８のいずれかのピラゾール化合物の製造方法。
第一工程：一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを有機塩基の存在下で反応させて一般式（１）で表される２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルを含む反応器内容物を得る工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ1は前記一般式（１）と同じ。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記一般式（１）と同じ。）
第二工程：第一工程で得られた反応器内容物、無機塩基および一般式（４）で表される置換ヒドラジンを混合して一般式（５）で表されるピラゾール化合物を合成する工程。
　［発明１０］
　第二工程が、第一工程で得られた反応器内容物および塩基を含む組成物と、置換ヒドラジンを含む組成物とを混合して、一般式（５）で表されるピラゾール化合物を合成する、発明９のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明１１］
　第一工程で用いる有機塩基が第三級アミンであり、かつ、第二工程で用いる無機塩基が水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである、発明９または１０のピラゾール化合物の製造方法。
　［発明１２］
　一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドがジフルオロ酢酸フルオライドである、発明９～１１のいずれかのピラゾール化合物の製造方法。
　本発明の方法によると、着色の少ない１、３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルを高収率かつ選択率良く製造することができる。また、本発明の方法によると、生成物中の異性体（１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル）含有量が著しく低いという効果を奏する。特に、本発明の製造方法の好ましい実施形態では、ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料として、有機塩基の存在下でアシル化反応を行い、得られた反応器内容物から塩を除去することなく、その反応器内容物に無機塩基を添加して環化反応を行うことで、異性体の含有量の少ない１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルを効率よく製造することができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　尚、本明細書において、１，３－位に置換基を有するピラゾール化合物をそれに対応する１，５－位に置換基を有するピラゾール化合物から区別するために、１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル等を１，３－異性体と称し、同様に、１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル等を１，５－異性体と称することがあるが、これらの表示は特定のピラゾール化合物を意味するものではない。また、本明細書において、アルキル基は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基を包含するものとする。アルキル基またはアリール基というときは、それぞれは置換基を有してもよい。
　＜２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルの合成（アシル化反応）＞
　一般式（１）で表される２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルは、一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを反応（アシル化反応）させることにより合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　一般式（１）～（３）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立にアルキル基を表す。ここで、アルキル基としては、炭素数１～１０のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。各水素原子はハロゲン原子で置換していてもよい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、フッ素または塩素が好ましい。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、および、それらの任意の水素原子がハロゲン原子で置換したものが挙げられる。
　Ｒ1としては、炭素数１～４のハロゲン化アルキルが好ましく、炭素数１～４のフルオロアルキル基、クロロアルキル基またはクロロフルオロアルキル基がより好ましい。具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、１，１，２，２－テトラクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基などを挙げることができる。これらのうち、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基などがさらに好ましい。
　Ｒ2、Ｒ3は、脱離基－ＮＲ2Ｒ3として機能するので、特に限定されることはなく、ハロゲン置換しないものでもよく、前記アルキル基のうち、メチル基またはエチル基が好ましく、Ｒ2、Ｒ3が共にメチル基であるものが特に好ましい。
　Ｒ4はピラゾール化合物を反応試剤として用いる反応の目的に応じて選択するべきであるが、生成したピラゾール化合物中のＲ4を脱保護してカルボン酸に誘導する場合は、脱離基として機能するので特に限定されず、前記アルキル基のうち、エチル基またはイソプロピル基などが好ましい。
　一般式（２）におけるＸはハロゲン原子を表し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。カルボン酸ハライドの製法としては、公知の方法を採用すればよく、例えば、対応するカルボン酸を塩化チオニルなどの塩素化剤で塩素化する方法またはハロゲン化炭化水素を酸化してカルボン酸クロライドとする方法や、１－アルコキシ－１，１，２，２－テトラフルオロエタンを、触媒の存在下に熱分解してジフルオロ酢酸フルオライドを製造する方法（特開平８－２０５６０公報）などが挙げられる。
　アシル化反応は非水溶性溶媒中で行われる。この溶媒としては、脂肪族または芳香族の炭化水素が挙げられる。例えば石油エーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなどが例示できる。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘキサンまたはシクロヘキサンの使用が好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。これらの溶媒は混合して使用することができる。
　アシル化反応は通常は塩基の存在下で行われる。塩基の添加で、発生するＨＦ、ＨＣｌなどのハロゲン化水素を捕捉してトリメシン酸エステルの副生を防ぐことができる。塩基は、第三級アミン（三級アミン）、ピリジンまたはピリジン誘導体（併せて、「ピリジン類」ということがある。）などが挙げられる。ピリジンまたはピリジン誘導体などの塩基としては、ピリジン、２－、３－もしくは４－メチルピリジン、２－メチル－５－エチル－ピリジン、４－エチル－２－メチルピリジン、３－エチル－４－メチルピリジン、２，４，６－コリジン、２－もしくは４－ｎ－プロピルピリジン、２，６－ジメチルピリジン（ルチジン）、４－ジメチルアミノピリジン、キノリンまたはキナルジンなどが挙げられ、ピリジン、２－メチル－５－エチルピリジン、２，４，６－コリジン、キノリンまたはキナルジンなどが好ましい。これらのうちピリジンはより好ましい。第三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－イソプロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、トリ－イソブチルアミン、トリ－ｓｅｃ－ブチルアミン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、トリ－ｎ－アミルアミン、トリ－イソアミルアミン、トリ－ｓｅｃ－アミルアミン、トリ－ｔｅｒｔ－アミルアミンなどの対称第三級アミン、Ｎ－メチルジ－ｎ－ブチルアミン、Ｎ－メチルジイソブチルアミン、Ｎ－メチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－ｎ－オクチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルドデシルアミン、Ｎ－メチルジヘキシルアミンなどの非対称第三級アミンなどが挙げられる。沸点、水溶性、入手性の点で対称アミンが好ましく、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－イソプロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミンがより好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。この製造に使用する塩基としては、ピリジンまたはトリエチルアミンが特に好ましい。
　アシル化反応は、温度－２０℃～＋５０℃で行い、好ましくは－１０℃～＋４５℃で行い、さらに好ましくは０～４０℃で行う。反応圧力は反応に影響は及ぼさないので特に制限されないが、０．１～１０ＭＰａ程度の加圧下で行ってもよく、通常、大気圧～１ＭＰａ程度で行えばよい。反応時間は反応温度や反応試剤の比率に依存するが、通常１０分～１０時間程度であり、反応を追跡しながら基質の減少または消失を目安に決定する。
　アシル化反応では、カルボン酸ハライド１モルに対してジアルキルアミノアクリル酸エステルを０．５モル～３モル、好ましくは０．５モル～１．５モル、より好ましくは０．９モル～１．１モルとする。塩基は通常、カルボン酸ハライド１モルに対し等モル量程度でよいが、０．５～５モルであり、０．８～２モルが好ましく、０．９～１．５モルがより好ましい。
　アシル化反応は、ジアルキルアミノアクリル酸エステルと塩基を溶媒に溶解して反応温度上限以下の温度に保持しながら、そこへカルボン酸ハライドを吹き込むことで行えるが、スクラバー形式とすることもできる。塩基は反応の経過に伴って連続的または逐次的に添加することもできる。
　このようにして得られた２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルを含む反応器内容物（反応液）は、次工程の環化反応での使用のためにさらなる精製なしに、または残存している溶媒や塩基を留去（例えば溶媒をフラッシュ蒸留により留去）した後に使用することができる。トリメシン酸エステルの生成を抑制するためにピリジン類やトリアルキルアミンなどの有機塩基を用いた場合、アシル化反応で発生するハロゲン化水素は有機塩基と塩を形成する。この塩が含まれている反応器内容物を直接、次工程の環化反応に供することもできるが、好ましくない異性体（１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル）の副生が促進されることがある。水洗によりこの塩を除去することが望ましいが、２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルの水への溶解性が高いため、水洗浄により回収率が低下することがある。
　＜ピラゾール化合物の合成（環化反応）＞
　上述の一般式（１）で表される２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルを一般式（４）で表されるヒドラジン類と塩基の存在下で反応（環化反応）させることにより、一般式（５）で表されるピラゾール化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　一般式（１）および一般式（５）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、前記の意味と同じであるので説明を繰り返さない。
　一般式（４）及び一般式（５）におけるＲ5は、アルキル基またはアリール基を表し、これらは置換基を有してもよい。好ましくは、Ｒ5は、炭素数１～１０の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基であって、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはフェニル基が挙げられ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基またはｔｅｒｔ－ブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　一般式（４）で表されるヒドラジン類は、具体的にはメチルヒドラジン、エチルヒドラジンなどの置換ヒドラジンが好ましい。ヒドラジン類は、無水のものでもよいが水溶液のものが入手が容易で取り扱いやすく好ましい。
　環化反応は、塩基の存在下で行う。塩基としては、水溶性の無機塩基である。無機塩基としては、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩がより好ましく、アルカリ金属の水酸化物が特に好ましい。塩基として具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが好ましく、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがより好ましい。水酸化カリウムは水性溶媒に対する溶解度が高く反応、精製等での操作性に優れるのでさらに好ましい。使用する塩基は、特に高純度品は要求されず、通常の工業用薬品、試薬等の汎用グレードのものが経済的で好ましい。
　環化反応での塩基の添加量は、２－アシル－３－アミノアクリル酸エステル１モルに対して、一般的には０．０５～２モルであり、０．２～０．６モルが好ましく、０．３～０．５モルがより好ましい。０．０５モルよりも添加量が少ない場合は、脱色効果が低く、２モルよりも多い場合は、原料または生成物が加水分解して目的生成物の収量が低下することがある。
　本発明の好ましい実施形態として、有機塩基を用いてアシル化反応を行い、反応器内容物から塩を除去することなく、その反応器内容物に無機塩基を添加して環化反応を行うことが挙げられる。一般的に、環化反応の反応系内に塩が存在すると、異性体（１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル）の生成が増大するが、本発明の好ましい実施形態では、反応系内から塩を除去することなく無機塩基を添加して環化反応を行うことにより、異性体（１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル）の生成量を低く抑えることができる。この好ましい実施形態では、アシル化反応では有機塩基として第三級アミンを用い、環化反応では無機塩基として水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いることが好ましい。また、環化反応での無機塩基の添加量を、２－アシル－３－アミノアクリル酸エステル１モルに対して、１．１～３モル、好ましくは１．２～２モル、より好ましくは１．３～１．５モルとしてもよい。１．１モルよりも添加量が少ない場合は、１，５－異性体の抑制効果が低く、３モルよりも多い場合は、原料または生成物が加水分解して目的生成物の収量が低下することがある。また、一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドがジフルオロ酢酸フルオライドであることが好ましい。
　環化反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。溶媒としては、水または脂肪族、脂環式もしくは芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンなど、ハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンなど、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，２－ジエトキシエタン、アニソールなど、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノール、ｓ－ブタノール、ｔ－ブタノール、シクロヘキサノールなど、ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなど、ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ－もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなど、アミド類、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアニリド、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドなど、スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドなど、またはスルホン類、例えばスルホランなどが挙げられる。炭化水素およびハロゲン化炭化水素が好ましく、芳香族炭化水素がより好ましい。具体的には、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘキサンまたはシクロヘキサンが好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。また、前段の２－アシル－３－アミノアクリル酸エステル合成と同じ溶媒を使用することが好ましい。前段の２－アシル－３－アミノアクリル酸エステル合成での反応生成物を分離または精製することなくピラゾール環化反応に供する場合には特に同じ溶媒を選択することが好ましい。溶媒は二種以上の併用することができる。
　環化反応は低温度で行うことが好ましいが、実用上、－７８℃～＋３０℃で行い、－３０℃～＋２０℃が好ましい。低温では選択率は高いが、－７８℃より低温では溶媒の凝固または粘度上昇による操作の困難、冷却コストの上昇、および反応速度の低下などの点から好ましくない。また、＋３０℃を超えると副反応が起こり選択率に低下が見られるので好ましくない。反応圧力は通常の圧力範囲では反応に影響を及ぼさないので任意であるが、加圧または減圧してもよく、一般的には意識的な加圧または減圧を行わない大気圧下で行えばよい。強い還元剤であるヒドラジン類と空気が接触することは安全上好ましくないので、窒素、アルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。反応時間は、温度等の条件により異なるが１０分～１０時間である。
　環化反応では、反応に関与する基質および副資材を反応系に導入する順序は限定されない。塩基はヒドラジン類および溶媒を含む組成物として取り扱うのが容易であり、この組成物と２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルを含む組成物とを接触させる手順が好ましいが、当然、この趣旨に沿う方法であれば本発明の目的を達することができる。具体的には、反応器に仕込まれたいずれか一方の組成物へ他方の組成物を徐々に、例えば、滴下またはメータリングポンプによる注入等の方法で導入するのが好ましい。上記の好ましい実施形態では、アシル化反応で得られた反応器内容物、無機塩基および置換ヒドラジンを混合すればよく、アシル化反応で得られた反応器内容物および塩基を含む組成物と、置換ヒドラジンを含む組成物とを混合することが好ましい。添加は反応器内容物の温度の上昇や成分の変化等の経過を観察しながら前記した反応温度の上限を超えない範囲で徐々に行うのが好ましい。また、反応器内容物は攪拌するのが好ましい。
　ピラゾール化合物の精製は、一般的な精製方法に従って行える。
　例えば、反応器内容物を水で洗浄し、有機相から溶媒を蒸留により除去することでできる。反応器内容物の成分は、アシル化工程と環化工程の間での精製方法や、アシル化工程や環化工程での溶媒などの使用の有無により異なるが、反応器内容物を有機層と水層に二層分離すると、有機層に、ピラゾール化合物が含まれ、その他にアシル化工程で用いた有機塩基および有機溶媒（使用した場合に限る）等が含まれることがある。一方、水層には脱離したジメチルアミン等の第二アミンが含まれ、その他にフッ化カリウム等の無機フッ化物、無機水酸化物、ヒドラジン類等が含まれることがある。有機層をフラッシュ蒸留してピラゾール化合物を取得することができ、留去された塩基を含む溶媒は再度アシル化工程に使用することができる。また、有機層を水で洗浄して有機塩基を除去してから溶媒を留去してピラゾール化合物を取得することもできる。これらの方法で精製されたピラゾール化合物は、さらに、加熱または減圧することで乾燥させることもできる。
　１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルに含まれる異性体（１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル）は溶媒を用いた結晶化（晶折）により除去することができる。予め１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルとその異性体を加水分解して１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸に変換してから再結晶化することもできる。また、吸着カラム等を用いてさらに精製することもできる。
　また、本発明の方法で合成した１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルは、無極性溶媒による洗浄が効果的であり、再結晶処理に代えてこの洗浄で、９９．９％以上の高純度とすることもできる。無極性溶媒としては、特に限定されないが、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素が挙げられる。洗浄の温度は、０～２５℃が好ましい。０℃未満では、不純物除去効率が低く、２５℃より高い温度では、１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルが溶出して回収率が低下することがある。洗浄方法は、攪拌洗浄、掛け洗浄、もしくはこれらの組み合わせが例示されるが、攪拌洗浄後に、濾過し、掛け洗浄することが好ましい。
　１，５－異性体を含む１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルは、有機溶媒に溶解して、塩酸と接触させることで極性物質または特定の不純物を除去することができる。有機溶媒としては水溶性の低い有機溶媒が好ましく、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジイソプロピルエーテル、塩化メチレン、クロロホルムが例示できる。トルエン、キシレンが好ましい。処理溶液の調製には、ピラゾール化合物とこれらの溶媒を混合すればよい。また、環化反応後の反応器内容物に有機溶媒が含まれている場合は、そのまま、または水洗して第二アミン等を除去したものが好ましい。接触温度は、０～８０℃であるが、加熱または冷却などをしない常温で行えばよい。処理溶液／塩酸の容量比は特に限定されないが、９／１～１／１が好ましい、塩酸の量がこれらよりも多い場合、スペースイールドが低下し、これよりも小さい場合、処理に時間を要したり、十分な処理効率が得られないので好ましくない。処理時間は、極性物質等の含有量、塩酸濃度、処理溶液／塩酸の容量比、混合状態に依存するが、通常、３０分から３時間である。接触方法は、通常の攪拌槽、スタティックミキサー、ポンプ循環等の任意の方法が適用可能であるが、攪拌槽で混合後、静定、分離する方法が簡便である。処理後の有機液は塩酸から分離後、溶媒留去すればピラゾールを回収できる。
　以下に実施例をもって、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施態様に限定されない。反応液中の有機物の分析はガスクロマトグラフ（ＦＩＤ検出器）で行い、組成を面積％で示した。反応液中の２－（ジフルオロアセチル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（ＤＦＡＡＥ）含有量は水洗後トルエンを留去して得られた固体の質量から求めた。
　［比較例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　滴下ロートと温度計を備え、窒素風船でシールした５００ｍｌ三口フラスコに、水９．０ｇ、トルエン１００ｍｌ、モノメチルヒドラジン６．０ｇ（０．１３モル）を加え、攪拌しながら－１５℃に設定した低温恒温槽で－１０℃以下に冷却した。２２．６質量％２－（ジフルオロアセチル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（ＤＦＡＡＥ）のトルエン溶液１１０ｇを滴下ロートより内温－１０℃を超えないように速度を調節しながら滴下した。滴下終了後－１２℃で１時間反応を継続した後、０℃に昇温し水１００ｍｌを添加した。分液ロートで有機層を回収し、水１００ｍｌで水洗してトルエン溶液（１９３ｇ）を得た。
　ガスクロマトグラフで分析した結果、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（目的化合物、１，３－異性体）：９．７０面積％、５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１，５－異性体）：０．７面積％、トルエンを除いたその他化合物０．０３面積％であり、目的化合物：１，５－異性体の比は９３．３：６．７であった。上記の溶液を比色管に１００ｍｌ採取して、目視でハーゼン標準液と比較したところ５００であった。また、ＪＩＳ色見本と比較した所、赤みが強い向日葵色がもっとも近かった。
　［実施例１］
　水９．０ｇの代わりに、ＮａＯＨ（１．８ｇ）を９．０ｇの水に溶かした水溶液を添加したこと以外、比較例１と同様の実験を行い、トルエン溶液（１９１ｇ）を得た。
　実験により得られたトルエン溶液をガスクロマトグラフで分析した結果、目的化合物：９．５８面積％、１，５－異性体：０．０２面積％、トルエンを除いたその他化合物０．０１面積％であり、目的化合物：１，５－異性体の比は９９．８：０．２であった。上記の溶液を比色管に１００ｍｌ採取して、目視でハーゼン標準液と比較したところ３００であった。また、ＪＩＳ色見本と比較した所、比較例１よりも赤みが弱い刈安色がもっとも近かった。
　また、実験により得られたトルエン溶液をロータリーエバポレーターで濃縮後、ヘキサン２５ｇを加え、５℃に保ってマグネティックスターラーで１時間攪拌した。濾過後、ヘキサンで掛け洗浄し、濾物を真空乾燥して、１７．７ｇの白色結晶を得た。その結晶をアセトンに溶解してガスクロマトグラフで分析したところ、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルが９９．９面積％含まれていた。
　［調製例（色度標準溶液）］
　関東化学製の色度標準溶液（Color standard solution,１０００度）を蒸留水で希釈して、表１に示す比較例１および実施例１で用いたハーゼン標準液を調製した。例えば、実施例１で使用した３００度の標準液は、１０００度の原液３０ｍｌをメスフラスコに仕込み、蒸留水で１００ｍｌに希釈したものであり、他も同様である。
　比較例１および実施例１の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　表１に示すように、２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルとヒドラジン類を塩基の存在下で反応させることにより、着色の少ない１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルが効率よく得られた。
　［合成例１］
　２－（ジフルオロアセチル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（ＤＦＡＡＥ）の合成
　吹き込み管、温度計、ドライアイスコンデンサーを備え、窒素シールした２０００ｍｌ三口フラスコに、３－Ｎ，Ｎジメチルアミノアクリル酸エチル（ＤＭＡＥ）１４３ｇ、トルエン５７０ｇ、トリエチルアミン（以下、Ｅｔ3Ｎ）１１１ｇを仕込み、攪拌しながら水浴で２０℃に冷却した。そこへ、ジフルオロ酢酸フルオライド（純度９５％）１１１ｇを１ｇ／分の速度で吹き込み管から反応器に導入した。導入後、反応液の温度を３０℃として１時間攪拌を継続し、反応を終了した。
　反応後の内容物（反応液）は、９２７ｇであった。反応液をガスクロマトグラフ分析したところ、ＤＦＡＡＥ：８．２２面積％、Ｅｔ3ＮとＥｔ3Ｎ・フッ化水素塩（Ｅｔ3Ｎ・ｎＨＦ塩）の合計：１０．４８面積％（Ｅｔ3Ｎ・ｎＨＦ塩のピークは約１面積％でブロードであった。）、ＤＭＡＥ：０．０８２面積％、トルエン：８０．６２面積％であった。
　［比較例２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした５００ｍｌ三口フラスコに、水９．０ｇ、トルエン１００ｍｌ、モノメチルヒドラジン６．０ｇ（０．１３モル）を仕込み、攪拌しながら－１５℃の低温恒温槽で－１０℃以下に冷却した。そこへ、合成例１で得た溶液（反応液）１０２ｇ（ＤＦＡＡＥ：０．１１モル）を滴下ロートから内温が－１０℃を超えないように徐々に滴下した。滴下終了後－１２℃で１時間攪拌を継続した後、０℃に昇温し水１００ｍｌを添加した。分液ロートで有機層を回収し、水１００ｍｌで水洗してから、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒留去後粗ピラゾールを２１．０ｇ（粗収率９３．６％）得た。アセトンに溶解してガスクロマトグラフ分析したところ全ピラゾール（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルと５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを併せたピラゾール化合物をいう。）純度９９．１面積％であり、１，３－異性体３０．４に対して１，５－異性体が６９．６の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、９２．７％、１，３－異性体収率は２８．２％であった。
　［実施例２］
　水９．０ｇの代わりに、水酸化カリウム（ＫＯＨ）８．６ｇ（ＤＦＡＡＥに対して１．４当量）を９．０ｇの水に溶かした水溶液を仕込んだこと以外、比較例２と同様の実験を行った。その結果、粗ピラゾール２０．５ｇ（粗収率９１．４％）を得た。アセトンに溶解してガスクロマトグラフ分析したところ全ピラゾール純度が９９．３面積％で、１，３－異性体９８．５に対して１，５－異性体が１．５の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、９０．７％、１，３－異性体収率は８９．４％であった。
　［実施例３］
　水９．０ｇの代わりに、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）６．２ｇ（ＤＦＡＡＥに対して１．４当量）を９．０ｇの水に溶かした水溶液を仕込んだこと以外、比較例２と同様の実験を行った。その結果、粗ピラゾール２１．５ｇ（粗収率９５．８％）を得た。アセトンに溶解してガスクロマトグラフ分析したところ全ピラゾール純度が７２．６面積％で、１，３－異性体９２．７に対して１，５－異性体が７．３の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、６９．６％、１，３－異性体収率は６４．５％であった。
　［実施例４］
　水９．０ｇの代わりに、Ｅｔ3Ｎ（１１ｇ）と水９．０ｇの溶液を仕込んだこと以外、比較例２と同様の実験を行った。その結果、粗ピラゾール２０．６ｇ（粗収率９１．８％）を得た。アセトンに溶解してガスクロマトグラフ分析したところ全ピラゾール純度が９６．３面積％で、１，３－異性体５９．６に対して１，５－異性体が４０．４の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、８８．４％、１，３－異性体収率は５２．７％であった。
　［参考例１］
　合成例１で得られた反応液４６３ｇを水２５０ｇで二回洗浄したところ、ＤＦＡＡＥトルエン溶液３８４ｇが得られた。この溶液の１０ｇを溶媒留去して２．４５ｇのＤＦＡＡＥを得た。このとき、合成例１の反応でのＤＦＡＡＥ理論収率に基づいて、水洗浄での回収率は９０％であった。
　得られたＤＦＡＡＥトルエン溶液１１３ｇ（ＤＦＡＡＥ：０．１２モル）を用いて他の基質等の量は変えずに比較例２と同様の実験を行い、粗ピラゾール２１．３ｇ（粗収率８７．０％）を得た。アセトンに溶解してガスクロマトグラフ分析したところ全ピラゾール純度が９９．５面積％で、１，３－異性体９２．５に対して１，５－異性体が７．５の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、８６．６％、１，３－異性体収率は８０．１％であった。
　比較例２、実施例２～４および参考例１の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　表２に示すように、環化反応で有機塩基を用いるよりも無機塩基を用いた方が、効率よく１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルが得られた。また、アシル化反応で得られた反応液から塩を水洗除去することなく無機塩基を添加して環化反応を行うことにより、１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルが効率よく得られ、１，５－異性体の生成量を抑えることができた。
　［合成例２］
　吹き込み管、温度計、ドライアイスコンデンサーを備え、窒素シールした１０００ｍｌ三口フラスコに、３－Ｎ，Ｎジメチルアミノアクリル酸エチル（ＤＭＡＥ）７２ｇ、トルエン２８５ｇ、トリエチルアミン（以下、Ｅｔ3Ｎ）５６ｇを仕込み、攪拌しながら水浴で２０℃に冷却した。そこへ、ジフルオロ酢酸フルオライド（純度９５％）５６ｇを０．５ｇ／分の速度で吹き込み管から反応器に導入した。導入後、反応液の温度を３０℃として１時間攪拌を継続し、反応を終了した。
　反応後の内容物（反応液）は、４６３ｇであった。反応液を水２５０ｇで二回洗浄してＥｔ３Ｎ・ｎＨＦ塩を除去し、２５．９質量％ＤＦＡＡＥトルエン溶液３８２ｇを得た。
　滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした２０００ｍｌ三口フラスコに、水３６．０ｇ、水酸化ナトリウム６．４ｇ、トルエン４００ｍｌ、モノメチルヒドラジン２４．０ｇ（０．５２モル）を仕込み、攪拌しながら－１５℃の低温恒温槽で－１０℃以下に冷却した。そこへ、水で洗浄したＤＦＡＡＥトルエン溶液３７５ｇ（ＤＦＡＡＥ：０．１１モル）を滴下ロートから内温が－１０℃を超えないように徐々に滴下した。滴下終了後－１２℃で１時間攪拌を継続した後、０℃に昇温し水４００ｍｌを添加した。分液ロートで有機層を回収し、水４００ｍｌで水洗して９．７質量％のピラゾールトルエン溶液７０２ｇを得た。
　［塩酸洗浄例１～４］
　温度計と還流管を備えた三口フラスコに、合成例２で合成したピラゾールトルエン溶液１５０ｇ、表１に示す各濃度（３５質量％、２５質量％、１７質量％、１０質量％、）の塩酸５０ｇを添加し、室温（２５℃）で1時間攪拌した。分液した有機層を濃縮後、粗ピラゾールを次に示す分析法および試料調製法で高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析した。
　＜ＨＰＬＣ分析法＞
分析機器：agilent HP-1100 LC system
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ．
６ｍＭメタンスルホン酸：ＡＣＮ＝６：４、３０分間で３：７へグラジェント
UV detector：λ＝２１０ｎｍ
カラム：Cadenza CD-C18 （径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒径：３μｍ）
温度：３５℃
　＜試料調製法＞
　試料を採取し、窒素パージにより溶媒を除去した後、重量を測定して２ｍｇ／ｍｌの濃度（６ｍＭメタンスルホン酸：ＡＣＮ＝６：４）となるように移動相を加え均一溶解し、分析に供した。
　塩酸洗浄例１～４の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　表３に示すように、反応液を塩酸と接触させて洗浄することにより、効率よく１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルを精製できることが確認された。
　上述の通り、本発明によれば、着色の少ない１，３－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステルを高収率かつ選択率良く製造することができ、生成物中の異性体（１，５－二置換ピラゾール－４－カルボン酸エステル）含有量を低く抑えることができる。
　本発明の方法は、医農薬中間体として有用なピラゾール誘導体の製造方法として有用である。

Claims (12)

  1. 一般式（１）で表される２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルと一般式（４）で表されるヒドラジン類を塩基の存在下で反応させる反応工程を含む、一般式（５）で表されるピラゾール化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ。）
  2. 塩基が無機塩基である、請求項１に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  3. 塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項２に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  4. Ｒ1が炭素数１～１０のハロゲン化アルキル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  5. Ｒ1が炭素数１～４のフルオロアルキル基である、請求項４に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  6. Ｒ1がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基である、請求項５に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  7. Ｒ1が炭素数１～４のクロロアルキル基である、請求項４に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  8. Ｒ1がジクロロメチル基である、請求項７に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  9. 前記反応工程は下記の２工程（サブステップ）を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載のピラゾール化合物の製造方法。
    第一工程：一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを有機塩基の存在下で反応させて一般式（１）で表される２－アシル－３－アミノアクリル酸エステルを含む反応器内容物を得る工程。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1は前記一般式（１）と同じ。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記一般式（１）と同じ。）
    第二工程：第一工程で得られた反応器内容物、無機塩基および一般式（４）で表される置換ヒドラジンを混合して一般式（５）で表されるピラゾール化合物を合成する工程。
  10. 第二工程が、第一工程で得られた反応器内容物および塩基を含む組成物と、置換ヒドラジンを含む組成物とを混合して、一般式（５）で表されるピラゾール化合物を合成する、請求項９に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  11. 第一工程で用いる有機塩基が第三級アミンであり、かつ、第二工程で用いる無機塩基が水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項９または１０に記載のピラゾール化合物の製造方法。
  12. 一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドがジフルオロ酢酸フルオライドである、請求項９～１１のいずれかに記載のピラゾール化合物の製造方法。
PCT/JP2012/065459 2011-06-22 2012-06-18 ピラゾール化合物の製造方法 Ceased WO2012176717A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280030741.3A CN103635461B (zh) 2011-06-22 2012-06-18 吡唑化合物的制造方法
US14/009,483 US9012657B2 (en) 2011-06-22 2012-06-18 Method for producing pyrazole compound
CH02093/13A CH706864B1 (de) 2011-06-22 2012-06-18 Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung.
DE112012002522.9T DE112012002522T5 (de) 2011-06-22 2012-06-18 Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-138737 2011-06-22
JP2011138737A JP5915004B2 (ja) 2011-06-22 2011-06-22 ピラゾール化合物の製造方法
JP2011138740A JP2013006779A (ja) 2011-06-22 2011-06-22 ピラゾール化合物の製造方法
JP2011-138740 2011-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012176717A1 true WO2012176717A1 (ja) 2012-12-27

Family

ID=47422554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2012/065459 Ceased WO2012176717A1 (ja) 2011-06-22 2012-06-18 ピラゾール化合物の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9012657B2 (ja)
CN (1) CN103635461B (ja)
CH (1) CH706864B1 (ja)
DE (1) DE112012002522T5 (ja)
WO (1) WO2012176717A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936673A (zh) * 2014-03-27 2014-07-23 华东师范大学 一种1,4,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法
WO2016152886A1 (ja) * 2015-03-26 2016-09-29 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8871947B2 (en) 2013-02-04 2014-10-28 KingChem LLC Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester
WO2015085464A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 King Chem, Llc Process for preparing alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylate and its analogs
CN104529899A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 浙江泰达作物科技有限公司 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法
JP6995195B2 (ja) * 2018-05-18 2022-02-04 富士フイルム株式会社 ３－ジフルオロメチルピラゾール化合物の製造方法及び３－ジフルオロメチルピラゾール－４－カルボン酸化合物の製造方法、並びに、ピラゾリジン化合物
CN119823044B (zh) * 2024-12-18 2025-10-17 湖南化工研究院有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
CN119823045B (zh) * 2024-12-18 2025-10-17 湖南化工研究院有限公司 一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051820A1 (de) * 2001-12-17 2003-06-26 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur herstellung von 2-halogenacyl-3-amino-acrylsäure- derivaten
WO2005042468A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zum herstellen von 2-dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
WO2006090778A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Sagami Chemical Research Center １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法
WO2009029384A2 (en) * 2007-08-09 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2009106230A2 (de) * 2008-02-25 2009-09-03 Bayer Cropscience Aktengesellschaft Verfahren zur regioselektiven synthese von 1-alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäur e-derivaten
JP2012056906A (ja) * 2010-09-10 2012-03-22 Central Glass Co Ltd ピラゾール化合物の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0820560A (ja) 1994-07-07 1996-01-23 Shin Etsu Chem Co Ltd エステル化合物の製造方法
JP2000128763A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Kose Corp 抗菌剤組成物及びこれを含有する皮膚外用剤
JP2000212166A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Mitsui Chemicals Inc １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
HUE026011T2 (en) 2006-03-22 2016-05-30 Hoffmann La Roche Pyrazoles as 11-beta-HSD-1
AU2007338031B2 (en) * 2006-12-21 2012-08-16 Basf Se Process for preparing fluoromethyl-substituted heterocyclic compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5388338B2 (ja) 2009-03-02 2014-01-15 株式会社オプナス ボタン錠

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051820A1 (de) * 2001-12-17 2003-06-26 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur herstellung von 2-halogenacyl-3-amino-acrylsäure- derivaten
WO2005042468A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zum herstellen von 2-dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
WO2006090778A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Sagami Chemical Research Center １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法
WO2009029384A2 (en) * 2007-08-09 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2009106230A2 (de) * 2008-02-25 2009-09-03 Bayer Cropscience Aktengesellschaft Verfahren zur regioselektiven synthese von 1-alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäur e-derivaten
JP2012056906A (ja) * 2010-09-10 2012-03-22 Central Glass Co Ltd ピラゾール化合物の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NEITHNADKA PREMSAI ET AL.: "Synthesis, characterization and antibacterial activity of 2-[1-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-5-(substituted-phenyl)-[1,3,4] oxadiazoles", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44, 2009, pages 4522 - 4527 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936673A (zh) * 2014-03-27 2014-07-23 华东师范大学 一种1,4,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法
CN103936673B (zh) * 2014-03-27 2016-06-29 华东师范大学 一种1,4,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法
WO2016152886A1 (ja) * 2015-03-26 2016-09-29 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
JPWO2016152886A1 (ja) * 2015-03-26 2018-01-18 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
US10239841B2 (en) 2015-03-26 2019-03-26 AGC Inc. Method for producing pyrazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CH706864B1 (de) 2016-03-31
DE112012002522T5 (de) 2014-03-13
CN103635461A (zh) 2014-03-12
CN103635461B (zh) 2016-01-20
US9012657B2 (en) 2015-04-21
US20140107347A1 (en) 2014-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012176717A1 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
CN1926114B (zh) 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
US20080154045A1 (en) Process for Producing 1-Substituted-3-Fluoroalkylpyrazole-4-Carboxylate
CN101166727A (zh) 制备经取代1-[3-(吡唑基)苯基]-3-苯脲的方法
JP2018533635A (ja) ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法
CN101142216A (zh) 制备吡唑并[3,4-d]嘧啶醚的方法
JP2013006778A (ja) ピラゾール化合物の製造方法
KR20070098906A (ko) 4-(페녹시-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실산 유도체 및 관련된 화합물의 제조 방법
JP5793983B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP5830957B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
EP2894150B1 (en) Method for producing 1-substituted-3-fluoroalkylpyrazole-4-carboxylic acid ester
JP2013006782A (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP2013006779A (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP5915004B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP5605104B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
CN106478508B (zh) 一种含卤素吡唑甲腈衍生物的合成方法
US9334241B2 (en) Process for the preparation of N-substituted pyrazole compounds
JP5790195B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
US20190276431A1 (en) 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
JP7291782B2 (ja) ３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール化合物の調製のための合成方法
US20190330184A1 (en) 4-((6-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
JP4126944B2 (ja) ５−アミノ−４−ニトロソピラゾール化合物の製法
JP2003300963A (ja) ５−アミノ−４−ニトロソピラゾール誘導体の製造法
KR20210065110A (ko) 알콕시메틸렌-벤조일아세토니트릴의 제조를 위한 합성 방법
KR20210065111A (ko) 히드라진 화합물의 제조를 위한 합성 방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12801835

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14009483

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10201300002093

Country of ref document: CH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 112012002522

Country of ref document: DE

Ref document number: 1120120025229

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12801835

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1