WO2012165607A1 - プロリン化合物の製造方法 - Google Patents

プロリン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2012165607A1
WO2012165607A1 PCT/JP2012/064248 JP2012064248W WO2012165607A1 WO 2012165607 A1 WO2012165607 A1 WO 2012165607A1 JP 2012064248 W JP2012064248 W JP 2012064248W WO 2012165607 A1 WO2012165607 A1 WO 2012165607A1
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formula
group
substituent
acid
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English (en)
French (fr)
Inventor
維奇 王
泰治 島▲崎▼
池本　哲哉
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住友化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a proline compound and the like.
  • R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a hydrogen atom.
  • R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a hydrogen atom.
  • the method described in US2010 / 0063300 is a method for producing a proline compound hydrochloride from a pyrrolidine derivative using an enzyme such as oxidase.
  • the present invention provides a method for producing a proline compound represented by the formula (1) or a salt thereof in a high yield.
  • the formula (1) [Wherein, R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a hydrogen atom. ]
  • a proline compound represented by the formula (proline compound (1)) or a salt thereof is produced by the following steps A to D.
  • formula (2) [Wherein R 2 represents a group represented by C (R 10 ) 2 Ar, Ar represents a phenyl group which may have a substituent or a naphthyl group which may have a substituent, and 2
  • Each R 10 is independently a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, or a phenyl group that may have a substituent.
  • a pyrrolidinone compound (pyrrolidinone compound (2)) represented by formula (3): [Wherein R 3 represents an alkyl group which may have a substituent. M s + represents a metal ion. s represents the valence of the metal ion. m represents 1, 2 or 3. ]
  • [Process C] Formula (5) [Wherein R 2 represents the same meaning as described above. ]
  • Formula (6) [Wherein, R 1 and R 2 each have the same meaning as described above. ]
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in is usually an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, such as an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and 2 to 2 carbon atoms. 10 alkynyl groups and cycloalkyl groups having 4 to 10 carbon atoms are preferable, and a methyl group and an ethyl group are preferable.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a nonyl group and a decyl group, preferably a methyl group and an ethyl group.
  • alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms examples include straight chain or branched chain carbon atoms of 2 to 10 such as vinyl group, allyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, nonenyl group, and decenyl group.
  • the alkenyl group of these is mentioned, Preferably, an allyl group and 2-butenyl group are mentioned.
  • alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms examples include straight chain or branched chain carbon atoms of 2 to 10 such as ethynyl group, propargyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, heptynyl group, octynyl group, nonyl group and decynyl group.
  • the alkynyl group of these is mentioned, Preferably, a propargyl group and 2-butynyl group are mentioned.
  • Examples of the cycloalkyl group having 4 to 10 carbon atoms include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • R 1 The aliphatic hydrocarbon group represented by may have one or more substituents, and examples of the substituent include a hydroxy group, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), A nitro group, an alkoxy group, and a cycloalkoxy group are mentioned.
  • alkoxy group examples include linear or branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group.
  • cycloalkoxy group examples include a cycloalkoxy group having 4 to 10 carbon atoms such as a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, a cyclononyloxy group, and a cyclodecyloxy group.
  • R 2 Is C (R 10 ) 2 This is a group represented by Ar, and this C (carbon atom) is bonded to the nitrogen atom of the pyrrolidinone ring.
  • substituent of the phenyl group which may have a substituent represented by Ar include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxy group, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom).
  • examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms are the same as those described above, and the halogen-substituted alkyl group is obtained by substituting one or more hydrogen atoms of the alkyl group with a halogen atom.
  • alkoxy group examples are the same as the aforementioned alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and examples of the cycloalkoxy group are the same as the above-described cycloalkoxy group having 4 to 10 carbon atoms.
  • the alkoxyphenyl group is a phenyl group having one or more alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms as described above, for example, a methoxyphenyl group, a dimethoxyphenyl group, or an ethoxyphenyl group.
  • the phenyl group which may have a preferable substituent is a phenyl group, an alkoxyphenyl group, or a methylphenyl group.
  • the example of the substituent of the naphthyl group which may have a substituent represented by Ar is the same as the example of the substituent of the phenyl group which may have a substituent.
  • 2 R 10 Each independently may have a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group (for example, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) or a substituent.
  • R 1 The same as the examples of the substituents of the aliphatic hydrocarbon group represented by the formula: hydroxy group, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), nitro group, alkoxy group, and cycloalkoxy group.
  • substituents of the aliphatic hydrocarbon group represented by the formula hydroxy group, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), nitro group, alkoxy group, and cycloalkoxy group.
  • the substituent in the phenyl group which may have a substituent the same thing as the substituent of the phenyl group which may have the substituent represented by Ar is mentioned.
  • the proline compound represented by the formula (1) or a salt thereof can be produced in an excellent yield by going through 4 steps including Step A to Step D.
  • Step A the four steps will be described in detail.
  • step A the pyrrolidinone compound (2) and the reducing agent (3) are reacted in the presence of a base to produce the pyrrolidinol compound (4) or a salt thereof.
  • M in the reducing agent (3) used in step A s +
  • the metal ions represented by the formula include ions of alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.) and ions of alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), preferably lithium ions, sodium ions, potassium Ions.
  • R in the reducing agent (3) 3 Examples of the alkyl group which may have a substituent represented by R 1
  • the pyrrolidinone compound (2) can be easily prepared from commercially available compounds. For example, it can be prepared by N-protecting a lactam compound obtained by the method described in US2009 / 118519 according to a conventional method. Or it can also prepare according to the below-mentioned process E.
  • the pyrrolidinone compound (2) has an asymmetric carbon and can exist as an optically active substance based on the asymmetric carbon or as a racemate.
  • the optically active pyrrolidinone compound (2) When the optically active pyrrolidinone compound (2) is used, the optical purity is maintained through Step A to Step D.
  • the pyrrolidinone compound (2) include optically active substances such as compounds represented by the following formulas (2-1) to (2-28) and compounds represented by the formulas (2-1) to (2-28). Illustrated. In the specific example of the pyrrolidinone compound (2) shown here, “Me” means a methyl group.
  • the pyrrolidinone compounds (2) represented by the formulas (2-1) to (2-28) the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-21), and the formula (2-22).
  • pyrrolidinone compound (2) represented by formula (2-23) respectively, and pyrrolidinone compound (2) represented by formula (2-1) is more preferred.
  • the reducing agent (3) used in step A is preferably of the formula [Wherein R 4 Represents an alkyl group or a cycloalkyl group. n, M s + , S, and m each have the same meaning as described above. ] And more preferably sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride
  • a large amount of a hyperreductant that has been further reduced without stopping at the stage of the pyrrolidinol compound (4) is produced as a by-product.
  • 3) is used, the by-product of the hyperreductant is reduced.
  • R 4 Specific examples of the alkyl group and cycloalkyl group represented by 1 The same as the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and the cycloalkyl group having 4 to 10 carbon atoms described above with respect to the aliphatic hydrocarbon group represented by formula (1).
  • the amount of the reducing agent (3) used is, for example, 1 mol of the pyrrolidinone compound (2).
  • the amount is 0.8 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, more preferably 1.1 to 4 mol, and still more preferably 1.2 to 3 mol.
  • the reducing agent (3) having two hydrides in the molecule [reducing agent (3) where m is 2] for example, 0.4 to 5 mol, preferably 0, per 1 mol of the pyrrolidinone compound (2). .55 to 2.5 mol, more preferably 0.5 to 2 mol, and still more preferably 0.6 to 1.5 mol.
  • the reducing agent (3) having three hydrides in the molecule [reducing agent (3) where m is 1] for example, 0.27 to 3.3 moles, preferably 1 mole relative to 1 mole of the pyrrolidinone compound (2) Is 0.33 to 2 mol, more preferably 0.37 to 1.3 mol, and still more preferably 0.4 to 1 mol.
  • the base used in Step A include alkyl metal alkoxides (potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, lithium ethoxide, lithium methoxide, etc.), alkaline earth metal alkoxides (calcium methoxide, magnesium methoxy).
  • Alkali metal hydroxide lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxide calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonate lithium carbonate, sodium carbonate, Potassium carbonate, etc.
  • alkaline earth carbonates calcium carbonate, magnesium carbonate, etc.
  • amines having two or more nitrogen atoms or one or more oxygen atoms [N, N′-dimethylethylenediamine, N, N, N ′, N ′′ , N "-pentamethyldiethylenetri Min, bis (2-dimethylaminoethyl) ether, bis (2-methoxyethyl) amine, 1- (2-dimethylaminoethyl) -4-methylpiperazine, bis (2-morpholinoethyl) ether] preferably Includes alkyl metal alkoxides and amines having 2 or more nitrogen atoms, more preferably potassium tert-
  • the amount of the base to be used is, for example, 0.01 to 10 mol, preferably 0.1 to 3 mol, more preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of pyrrolidinone compound (2).
  • Step A is preferably performed in a solvent.
  • the solvent examples include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), Examples include ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, etc.) and a mixed solvent thereof.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichloromethane, dichloroethan
  • a small amount of alcohol can be added to the aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, and the like shown here.
  • Preferable solvents include aromatic hydrocarbons and ethers, and more preferable examples include toluene, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane.
  • a solvent having high coordinating properties such as ether, particularly ether having two or more oxygen atoms is used, the formation of a perreduct is suppressed.
  • the amount of the solvent used is, for example, 1 to 50 times, preferably 1.5 to 20 times, more preferably 2 to 10 times the weight of the pyrrolidinone compound (2). .
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 80 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 40 ° C. to 40 ° C., more preferably ⁇ 30 ° C. to 30 ° C., and still more preferably ⁇ 20 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the reaction mixture containing the pyrrolidinol compound (4) is preferably subjected to the subsequent Step B as it is, but the reaction mixture can be subjected to post-treatment to isolate the pyrrolidinol compound (4).
  • the reducing agent is hydrolyzed by mixing the reaction mixture and water, and if necessary, an inorganic solvent in which the reducing agent is hydrolyzed can be separated by adding water and separating an organic solvent.
  • the components can be distributed in the aqueous layer and the pyrrolidinol compound (4) can be distributed in the organic layer. When the inorganic component has precipitated, you may remove an inorganic component by filtration operation.
  • the water mixed with the reaction mixture may be neutral water, a basic aqueous solution, or an acidic aqueous solution.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonate sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkali metal bicarbonate sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • alkaline earth An aqueous solution (basic aqueous solution) containing an inorganic base such as a similar hydroxide (magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or an alkaline earth metal carbonate (magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.) is used.
  • a chelating agent when mixing a reaction mixture and water or basic aqueous solution, you may mix with a chelating agent further.
  • the chelating agent include sodium gluconate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, ethylenediaminetetraacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, nitrilotriacetic acid and the like.
  • sodium gluconate is used.
  • the liquid separation property can be improved by mixing with these chelating agents.
  • the acid in the case of using an acidic aqueous solution include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • the amount of these water, base, acid and chelating agent used is not particularly limited.
  • An amount necessary for dissolving the inorganic substance generated by hydrolysis of the reducing agent can be used, or an amount necessary for hydrolysis of the reducing agent is used, and the generated inorganic component is removed by filtration operation. May be.
  • the organic solvent that can be separated from water described above include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (methyl tert-butyl ether).
  • the organic layer obtained by the liquid separation may be further subjected to water washing, basic aqueous solution washing, acidic aqueous solution washing or the like.
  • an appropriate inorganic salt may be dissolved in water used for water washing. Water washing, basic aqueous solution washing or acidic aqueous solution washing may be repeated.
  • the organic layer containing the obtained pyrrolidinol compound (4) can be subjected to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification, etc. to isolate and purify the pyrrolidinol compound (4).
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, or organic acid such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • the pyrrolidinol compound (4) can also be taken out as an acid addition salt.
  • Step B is a step of reacting the pyrrolidinol compound (4) obtained in Step A or a salt thereof with a cyanating agent.
  • a cyanopyrrolidine compound (5) or a salt thereof is produced.
  • the reaction mixture obtained in Step A is directly subjected to Step B, it may be further mixed with water, acid or alcohol while mixing the reaction mixture obtained in Step A and the cyanating agent.
  • Water, acid, or alcohol can be used by mixing each other, and can also be used by mixing with the chelating agent described above.
  • the water mixed with the reaction mixture may be neutral water, and may be a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution.
  • the basic aqueous solution include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.) ),
  • An aqueous solution containing an inorganic base such as an alkaline earth metal hydroxide (magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or an alkaline earth metal carbonate (magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.).
  • examples of the acid include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), preferably Examples include hydrochloric acid and acetic acid.
  • examples of the alcohol to be mixed include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, and 2-methyl-2-propanol, and preferably methanol. The amount of these water, alcohol, acid and chelating agent used is not particularly limited.
  • the cyanating agent examples include metal cyanide (alkali metal cyanide such as sodium cyanide and potassium cyanide, alkaline earth metal cyanide such as calcium cyanide and magnesium cyanide) and hydrogen cyanide, preferably cyanide. And sodium cyanide and potassium cyanide.
  • metal cyanide alkali metal cyanide such as sodium cyanide and potassium cyanide, alkaline earth metal cyanide such as calcium cyanide and magnesium cyanide
  • hydrogen cyanide preferably cyanide.
  • sodium cyanide and potassium cyanide sodium cyanide and potassium cyanide.
  • These cyanating agents may be used in a solution state dissolved in water or an organic solvent.
  • the amount of the cyanating agent used is 0.8 to 30 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 mol with respect to 1 mol of the theoretical amount of pyrrolidinol compound (4) in the reaction mixture obtained in step A. 1.2 to 3 moles may be mentioned.
  • the amount of the pyrrolidinol compound (4) in the reaction mixture obtained in step A can be determined by an appropriate analytical means to determine the amount of the cyanating agent used. It is also preferable to add an acid.
  • the acid to be added include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), and preferably organic acids. More preferably, acetic acid is used.
  • the amount of the acid used is 0.01 to 30 mol, preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.2 to 5 mol, per 1 mol of the theoretical amount of the pyrrolidinol compound (4).
  • the solvent used in Step A can be used as it is, and the amount used in Step A is also preferably used.
  • the reaction temperature is, for example, -80 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 30 ° C, more preferably 0 ° C to 5 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • a reaction mixture containing the cyanopyrrolidine compound (5) is obtained. This reaction mixture can be worked up according to conventional methods.
  • the excess cyanating agent can be distributed to the aqueous layer by adding water or water and an organic solvent that can be separated from water and separating the solution. Further, the cyanopyrrolidine compound (5) can be distributed to the organic layer. Furthermore, when the pH during the post-treatment is alkaline, the cyanating agent, the reducing agent and the inorganic components hydrolyzed by these can be efficiently distributed to the aqueous layer. After mixing with water, it is preferable to add a base to make it alkaline, or to use a basic aqueous solution as water to be mixed with the reaction mixture.
  • the pH range in the post-treatment operation is, for example, in the range of 8 to 14, and preferably in the range of 11 to 13.
  • Examples of the base used for the post-treatment include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • organic solvent that can be separated from water described above include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (methyl tert-butyl ether).
  • the obtained organic layer may be further subjected to washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution, and the like.
  • an appropriate inorganic salt may be dissolved in water used for water washing. Washing with water, washing with basic solution water or acidic aqueous solution, etc. may be repeated.
  • a post-treatment may be performed using sodium hypochlorite or hydrogen peroxide.
  • the cyanopyrrolidine compound (5) can also be isolated and purified by subjecting the obtained organic layer containing the cyanopyrrolidine compound (5) to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification and the like.
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid or organic such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • an acid the cyanopyrrolidine compound (5) can be taken out as an acid addition salt.
  • Examples of the cyanopyrrolidine compound (5) include compounds represented by the following formulas (5-1) to (5-28), optically active substances of the compounds represented by the formulas (5-1) to (5-28), and These acid addition salts are exemplified.
  • an optically active (1R, 5S) isomer is used as the pyrrolidinone compound (2) in Steps A and B, an optically active (1R, 2S, 5S) isomer is obtained as the cyanopyrrolidine compound (5). can get.
  • Step C is a step in which the cyanopyrrolidine compound (5) obtained in Step B or a salt thereof is hydrolyzed or subjected to alcoholysis.
  • the protected proline compound (6) or a salt thereof is produced.
  • Formula R 1 The amount of the compound represented by —OH is, for example, 1 mol or more with respect to 1 mol of the cyanopyrrolidine compound (5), the upper limit thereof is not limited, and it can be used excessively as a solvent.
  • the amount of the compound represented by —OH is preferably 1.5 to 50 mol with respect to 1 mol of the cyanopyrrolidine compound (5).
  • Cyanopyrrolidine compound (5) in step C and formula R 1 The reaction with the compound represented by —OH is carried out, for example, in the presence of an acid.
  • the acid include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid, and preferably hydrogen chloride.
  • the amount of acid used is, for example, an amount such that the concentration in the reaction mixture is 1 to 60% by weight, and preferably an amount such that the concentration in the reaction mixture is 20 to 55% by weight.
  • the reaction in Step C is also preferably performed in a solvent.
  • the solvent include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.).
  • Ether tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, etc.
  • alcohol methanol, ethanol, 2-propanol, etc.
  • ester ethyl acetate, propyl acetate, etc.
  • the amount of the solvent used is, for example, 1 to 100 times, preferably 1.1 to 20 times, more preferably 1.5 to 10 times the weight of the cyanopyrrolidine compound (5). Amount.
  • the reaction temperature is, for example, -80 ° C to 100 ° C, preferably -40 ° C to 65 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • the protected proline compound (6) comprises a cyanopyrrolidine compound (5) and a compound of the formula R 1 It can be taken out by adding an organic solvent that can be separated from water to the reaction mixture obtained by the reaction with the compound represented by —OH, if necessary, and distributing the protected proline compound (6) to the organic layer. .
  • organic solvents examples include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (methyl tert-butyl ether, etc.) , Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chlorobutane, etc.), ketones (methyl isobutyl ketone, etc.), esters (ethyl acetate, butyl acetate, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • ethers methyl tert-butyl ether, etc.
  • Halogenated hydrocarbons diichloromethane
  • the obtained organic layer may be further subjected to washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution, and the like.
  • an appropriate inorganic salt may be dissolved in water used for water washing. Washing with water, washing with basic solution water or acidic aqueous solution, etc. may be repeated.
  • the protected proline compound (6) can be isolated and purified by subjecting the obtained organic layer containing the protected proline compound (6) to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification and the like.
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid or organic such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • acid By using an acid, the protected proline compound (6) can be taken out as an acid addition salt.
  • Process C is represented by formula (7) [Wherein R 1 And R 2 Each represents the same meaning as described above. ] It can also carry out via the imidate compound (imidate compound (7)) shown by these, or its tautomer.
  • Step C the imidate compound (7) can be obtained from the cyanopyrrolidine compound (5), and the protected proline compound (6) can be produced from the obtained imidate compound (7).
  • the imidate compound (7) is converted into a tautomer of the formula (7a).
  • R 2 Represents the same meaning as described above.
  • a protected proline compound (6) or a salt thereof is produced by reacting with the compound represented by the formula:
  • the acid include hydrogen chloride (hydrogen chloride gas, hydrochloric acid), hydrogen bromide (hydrogen bromide gas, hydrobromic acid), sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid and acetic acid, preferably hydrogen chloride gas and Hydrochloric acid is mentioned.
  • acid chloride and alcohol can also be used in combination as an acid.
  • the acid chloride include acetyl chloride and oxalyl chloride, and preferably acetyl chloride.
  • the amount of the acid or acid chloride used is, for example, 1 to 30 mol, preferably 3 to 20 mol, per 1 mol of the theoretical amount of the cyanoproline compound (5).
  • the reaction in Step C via the imidate compound (7) is also preferably performed in a solvent.
  • the solvent examples include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), Ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), ester (ethyl acetate, propyl acetate, etc.), water, and mixtures thereof A solvent is mentioned.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, ethy
  • the amount of the solvent used is, for example, 1 to 100 times, preferably 1.1 to 20 times, more preferably 1.5 to 10 times the weight of the cyanopyrrolidine compound (5). Amount.
  • the reaction temperature is, for example, -30 ° C to 50 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C, more preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the protected proline compound (6) may be produced during the reaction, it can be converted to the amide compound (7a) by appropriately selecting the reaction time.
  • the resulting reaction mixture may be subjected to post-treatment to isolate the amide compound (7a).
  • the resulting reaction mixture and formula R 1 The protected proline compound (6) may be produced by reacting with a compound represented by —OH.
  • a compound represented by —OH When subjecting the resulting reaction mixture to post-treatment, for example, if necessary, water, a liquid-separable organic solvent, and the reaction mixture are mixed, and the amide compound (7a) is distributed to the organic layer, whereby the amide compound ( 7a) can be removed. If necessary, the amide compound (7a) can be efficiently distributed to the organic layer by making the mixture during post-treatment alkaline.
  • organic solvents examples include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (methyl tert-butyl ether, etc.) , Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chlorobutane, etc.), ketones (methyl isobutyl ketone, etc.), esters (ethyl acetate, butyl acetate, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • ethers methyl tert-butyl ether, etc.
  • Halogenated hydrocarbons diichloromethane
  • the organic layer obtained by liquid separation may be further subjected to washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution.
  • an appropriate inorganic salt may be dissolved in water used for water washing. Washing with water, washing with basic solution water or acidic aqueous solution, etc. may be repeated.
  • the amide compound (7a) can be isolated and purified by subjecting the obtained organic layer containing the amide compound (7a) to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification and the like.
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid or organic such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • the amide compound (7a) can be taken out as an acid addition salt.
  • the amide compound (7a) include compounds represented by the following formulas (7a-1) to (7a-28), acid addition salts of compounds represented by the formulas (7a-1) to (7a-28), and these The optically active substance is exemplified.
  • Amide compound (7a) and formula R 1 A protected proline compound (6) or a salt thereof is obtained by reacting a compound represented by —OH in the presence of at least one selected from the group consisting of an acid and an acid chloride.
  • Formula R 1 The amount of the compound represented by —OH is, for example, 1 mol or more with respect to 1 mol of the amide compound (7a), and the upper limit thereof is not limited, and it can also be used as a solvent.
  • Examples of the acid include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, and methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid and sulfuric acid.
  • the amount of the acid to be used is, for example, 1 to 20 mol, preferably 5 to 10 mol, per 1 mol of the amide compound (7a).
  • Examples of the acid chloride include acetyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, and oxalyl chloride, and preferably thionyl chloride.
  • the amount of the acid chloride used is 1 to 20 mol, preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the amide compound (7a).
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 100 ° C., preferably 40 ° C. to 80 ° C., more preferably 60 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • Amide compound (7a) and formula R 1 The reaction mixture containing the protected proline compound (6) obtained by the reaction with the compound represented by —OH may be subjected to a post-treatment.
  • the protected proline compound (6) can be taken out by mixing water, an organic solvent that can be separated, and a reaction mixture as needed, and distributing the protected proline compound (6) to the organic layer.
  • the protected proline compound (6) can also be efficiently distributed to the organic layer by making the mixture in the post-treatment alkaline if necessary.
  • organic solvents that can be separated from water include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (methyl tert-butyl ether, etc.) , Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chlorobutane, etc.), ketones (methyl isobutyl ketone, etc.), esters (ethyl acetate, butyl acetate, etc.).
  • the obtained organic layer may be further subjected to washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution, and the like.
  • an appropriate inorganic salt may be dissolved in water used for water washing. Washing with water, washing with basic solution water or acidic aqueous solution, etc. may be repeated.
  • the obtained organic layer containing the protected proline compound (6) can be subjected to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification, etc. to isolate and purify the protected proline compound (6).
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid or organic such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • the protected proline compound (6) can be taken out as an acid addition salt.
  • Cyanoproline compound (5) and formula R 1 The imidate compound (7) is obtained by reacting with a compound represented by —OH in the presence of a base, and the protected proline compound (6) is obtained by mixing the obtained imidate compound (7) with acidic water. Can also be manufactured.
  • the base examples include an alkali metal hydroxide (lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkaline earth metal hydroxide (calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.), and an alkali metal carbonate (lithium carbonate, carbonate carbonate). Sodium, potassium carbonate, etc.) and alkaline earth metal carbonates (calcium carbonate, magnesium carbonate, etc.).
  • the amount of the base used is, for example, 0.1 to 20 mol, preferably 0.2 to 10 mol, relative to 1 mol of the cyanopyrrolidinone compound (5).
  • the amount of the compound represented by —OH is, for example, 1 mol or more with respect to 1 mol of the cyanopyrrolidine compound (5), and the upper limit thereof is not limited, and can be used as a solvent. Preferably it is 2-50 mol with respect to 1 mol of cyanopyrrolidine compounds (5).
  • the reaction via the imidate compound (7) is also preferably carried out in a solvent.
  • solvent examples include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.).
  • Ether tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, etc.
  • alcohol methanol, ethanol, 2-propanol, etc.
  • ester ethyl acetate, propyl acetate, etc.
  • the amount of the solvent used is, for example, 1 to 100 times, preferably 1.1 to 20 times, more preferably 1.5 to 10 times the weight of the cyanopyrrolidine compound (5). It is.
  • the reaction temperature is, for example, -50 ° C to 60 ° C, preferably -30 ° C to 30 ° C, more preferably -20 ° C to 10 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • Examples of the imidate compound (7) include compounds represented by formulas (7-1) to (7-28) (iminomethyl esters), iminoethyl esters, iminopropyl esters, iminoisopropyl esters, iminobutyl esters, iminos.
  • the protected proline compound (6) is obtained by mixing the imidate compound (7) and the acidic aqueous solution.
  • the mixing of the imidate compound (7) and the acidic aqueous solution may be performed, for example, by adding the acidic aqueous solution to the reaction mixture containing the imidate compound (7) or adding the reaction mixture containing the imidate compound (7) to the acidic aqueous solution. Also good.
  • a reaction mixture containing the imidate compound (7) and water may be mixed, and an acidic aqueous solution may be added to the resulting mixture.
  • the acidic aqueous solution examples include aqueous solutions of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and aqueous solutions of organic acids such as acetic acid and citric acid.
  • the amount of the acid used is, for example, 1 to 20 mol with respect to 1 mol of the cyanopyrrolidine compound (5).
  • the preferred amount of acid used is 0.5 to 0.5 mol based on 1 mol of the cyanopyrrolidine compound (5), in addition to the amount of acid required to neutralize the base used in the reaction for obtaining the imidate compound (7). This is the amount of addition of ⁇ 2 moles of acid.
  • the mixture After mixing the imidate compound (7) and the acidic aqueous solution, the mixture is mixed with water and an organic solvent that can be separated as necessary, and the protected proline compound (6) is distributed to the organic layer, whereby the protected proline compound (6 ) Can be taken out.
  • organic solvents examples include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (methyl tert-butyl ether, etc.) , Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chlorobutane, etc.), ketones (methyl isobutyl ketone, etc.), esters (ethyl acetate, butyl acetate, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • ethers methyl tert-butyl ether, etc.
  • Halogenated hydrocarbons diichloromethane
  • the obtained organic layer may be further subjected to washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution, and the like.
  • an appropriate inorganic salt may be dissolved in water used for water washing. Washing with water, washing with basic solution water or acidic aqueous solution, etc. may be repeated.
  • the protected proline compound (6) can also be isolated and purified by subjecting the obtained organic layer containing the protected proline compound (6) to further concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification and the like.
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid or organic such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • organic acid such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • Examples of the protected proline compound (6) include compounds represented by the following formulas (6-1) to (6-28) (methyl esters), ethyl esters, propyl esters, isopropyl esters, butyl esters, tert- Examples include butyl esters, isobutyl esters, vinyl esters and allyl esters, optically active substances thereof, and acid addition salts thereof.
  • Step D includes R of the protected proline compound (6) or a salt thereof obtained in Step C. 2 Is a step of substituting a hydrogen atom. By performing Step D, proline compound (1) or a salt thereof is produced.
  • R of protected proline compound (6) 2 Is replaced with a hydrogen atom by a conventional method for deprotecting an N-protecting group such as a benzyl group.
  • R 2 Substituting a group represented by formula (I) with a hydrogen atom may be referred to as deprotection or deprotection reaction.
  • Deprotection can be performed by reducing the protected proline compound (6) (hydrogen decomposition with hydrogen / reduction catalyst, reduction treatment with a reducing agent such as sodium metal / liquid ammonia, reduction treatment by electrolytic reduction, etc.) It can also be carried out by subjecting the protected proline compound (6) to acid treatment.
  • the solvent for performing hydrogenolysis when performing hydrogenolysis, it can be performed by stirring in a hydrogen gas atmosphere using paradymium, palladium / carbon, platinum, Raney nickel or the like as a reduction catalyst.
  • the solvent for performing hydrogenolysis include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, Dichloroethane, chloroform, etc.), ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), ester (ethyl acetate, propyl acetate, etc.), A
  • the amount of the solvent used is, for example, 1 to 50 times, preferably 1.5 to 20 times, more preferably 2 to 10 times the weight of the protected proline compound (6). is there.
  • the reaction temperature in the deprotection reaction is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products.
  • insoluble solids such as a reduction catalyst can be removed by filtration.
  • the obtained reaction mixture containing the proline compound (1) may be subjected to a post-treatment.
  • the proline compound (1) is obtained by mixing a reaction mixture obtained after the deprotection reaction, water or a basic aqueous solution, and water and an organic solvent that can be separated from water, as necessary. It can be taken out by extracting to Examples of organic solvents that can be separated from water used for liquid separation include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers, and the like.
  • the organic layer obtained by liquid separation may be further subjected to washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution.
  • an appropriate inorganic salt may be dissolved in water used for water washing. Washing with water, washing with basic solution water or acidic aqueous solution, etc. may be repeated.
  • the proline compound (1) can also be isolated and purified by subjecting the obtained organic layer containing the proline compound (1) to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification and the like.
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid or organic such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • the proline compound (1) can be taken out as an acid addition salt.
  • the proline compound (1) can also be taken out as a crystal by mixing the reaction mixture obtained after the deprotection reaction and, if necessary, an acid or a poor solvent.
  • the acid include inorganic acids such as hydrogen chloride gas, hydrogen bromide, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, or acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid.
  • Organic acids such as hydrogen chloride gas and hydrochloric acid are preferable.
  • the poor solvent examples include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane). , 1,2-dimethoxyethane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chlorobutane, etc.), esters (methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, etc.) and the like.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.
  • ethers tetra
  • These organic solvents may be one kind or a mixture of two or more kinds.
  • the amount of the organic solvent described above is, for example, 0 to 200 times, preferably 1 to 50 times the weight of the proline compound (1).
  • the obtained proline compound (1) may be further purified by a method such as recrystallization.
  • Examples of the proline compound (1) include compounds represented by the following formulas (1-1) to (1-10), optically active substances of compounds represented by the formulas (1-1) to (1-10), and These acid addition salts are mentioned.
  • the pyrrolidinone compound (2) used in step A can also be produced by the following step E. [Process E] [Wherein R 2 Represents the same meaning as described above. ] Step E includes a compound represented by formula (8) and formula (9).
  • Step E the pyrrolidinone compound (2) is produced.
  • the lactone compound (8) can be easily prepared from a commercially available compound. For example, it can be prepared according to the method described in US2010 / 168463.
  • the amount of the amine compound (9) used is, for example, 0.8 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, more preferably 1.1 to 4 mol, relative to 1 mol of the lactone compound (8). More preferably, it is in the range of 1.7 to 3 mol.
  • the reaction of the lactone compound (8) and the amine compound (9) is performed in the absence of a solvent, or in the presence of water or an organic solvent.
  • organic solvent include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, Chlorobutane, etc.), ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-methyl-2- Propanol), nitrile (acetonitrile
  • the organic solvent may be a mixture of two or more kinds, or a mixture with water.
  • reaction of lactone compound (8) and amine compound (9) among these is water and organic. It is preferable to carry out in a solvent mixture.
  • the amount of water used is, for example, in the range of 0.1 to 100 times, preferably 0.2 to 30 times the weight of the lactone compound (8).
  • the amount of the organic solvent used is, for example, 0 to 100 times, preferably 0.1 to 20 times the weight of the lactone compound (8).
  • the reaction between the lactone compound (8) and the amine compound (9) is, for example, an inorganic acid (hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, boric acid, etc.), an organic acid (formic acid, Acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.), acidic ion exchange resin, ⁇ -Al 2 O 3 , N-hydroxybenzotriazole, and tetrabutylammonium bromide may be used in the presence of an additive.
  • an inorganic acid hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, boric acid, etc.
  • an organic acid formic acid, Acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluen
  • Preferred additives include toluenesulfonic acid and ⁇ -Al 2 O 3 Is mentioned.
  • the reaction temperature of the lactone compound (8) and the amine compound (9) is, for example, 100 ° C to 300 ° C, preferably 100 ° C to 200 ° C, more preferably 150 ° C to 200 ° C, and still more preferably 160 ° C to 180 ° C. Is within the range.
  • the reaction between the lactone compound (8) and the amine compound (9) may be performed under pressure.
  • the pressure when the pressure is applied is, for example, in the range of 0.1 MPa to 5 MPa, preferably 0.5 MPa to 2 MPa.
  • a reaction mixture containing the pyrrolidinone compound (2) is obtained.
  • the obtained reaction mixture and water are mixed, and if necessary, further mixed with water and an organic solvent that can be separated, and separated, whereby an unreacted amine compound (9), an additive, and The component generated by decomposition can be distributed to the aqueous layer, and the pyrrolidinone compound (2) can be taken out as an organic layer.
  • the obtained organic layer may be subjected to water washing, basic water washing or acidic water washing, and water washing, basic water washing or acidic water washing may be repeated.
  • the organic layer containing the pyrrolidinone compound (2) may be used in the next step as it is, or the pyrrolidinone compound (2) is isolated by evaporating the solvent, etc., and the isolated pyrrolidinone compound (2) is used as the next step. May be used for The pyrrolidinone compound (2) may be used in the next step after being purified by a method such as column chromatography purification or recrystallization.
  • Example 1 [Step A]: Synthesis of (1R, 5S) -3-benzyl-6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-2-ol (Compound A) (1R, 5S) -3-Benzyl-6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-2-one (Compound E) 64.6 g (300 mmol), potassium tert-butoxide 6.70 g ( 59.7 mmol) and 129 g of toluene were mixed and cooled to -11 ° C.
  • Step A Synthesis of Compound A Compound E 1.50 g (6.97 mmol), potassium tert-butoxide 0.16 g (1.40 mmol) and tetrahydrofuran 3.0 g were mixed and heated to 20 ° C. 1.64 g of a toluene solution of bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% weight concentration, 5.68 mmol) was added dropwise at 20 ° C.
  • Example 11 [Step A]: Synthesis of Compound A Compound E (1.50 g, 6.97 mmol), sodium ethoxide (95 mg, 1.40 mmol) and tetrahydrofuran (3.0 g) were mixed and cooled to -10 ° C.
  • the conversion rate and the ratio of Compound A and perreduct were calculated. Thereafter, the reaction mixture was added dropwise to a mixture of 1.52 g of sodium gluconate, 2.73 g of sodium cyanide, 5.0 g of isopropyl alcohol, and 20 g of water while maintaining a temperature of 5 to 7 ° C. Stir for hours. To the obtained reaction mixture, 14.4 g (12% weight concentration) of sodium hypochlorite water was added dropwise at the same temperature, and 10 g of toluene was further added and stirred.
  • the reaction mixture was added dropwise to 2.42 g (48.3% weight concentration) of acetic acid in methanol.
  • 17.8 g of a sodium cyanide aqueous solution (21.5% weight concentration, 78.2 mmol) was added dropwise at 5 ° C. over 35 minutes, followed by stirring at the same temperature for 11 hours.
  • 0.78 g of acetic acid was added dropwise at 5 ° C. over 5 minutes and stirred at the same temperature for 15 hours.
  • 0.32 (6.52 mmol) of sodium cyanide was added at the same temperature and stirred for 3 hours, and 0.64 g (13.1 mmol) of sodium cyanide was further added at the same temperature and stirred for 3 hours.
  • the obtained reaction mixture was dropped into a mixture of 4.44 g of sodium gluconate and 49.0 g of sodium hydroxide aqueous solution (2.85% by weight) at 10 ° C., stirred at the same temperature, allowed to stand, and separated. did.
  • the obtained organic layer was washed three times with 62.5 g (2.0% weight concentration) of an aqueous sodium hydroxide solution, and further washed with 29.4 g (4.8% weight concentration) of brine.
  • the obtained organic layer was evaporated under reduced pressure to obtain 17.8 g of a solution containing 13.44 g (59.4 mmol, yield 91%) of Compound B.
  • the yield was quantified using GC under the following conditions.
  • Example 24 Synthesis of methyl (1R, 2S, 5S) -3-benzyl-6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate (Compound C1) 15.0 g (66.3 mmol) of Compound B and 23.8 g of methanol were mixed and cooled to ⁇ 30 ° C., and then 37.2 g (1.02 mol) of hydrogen chloride gas was ⁇ 10 ° C. or lower over 2 hours and 30 minutes. And stirred at -15 ° C to -10 ° C for 2 hours. Thereafter, the obtained reaction mixture was dropped into 300 g of water at 20 ° C. or lower.
  • the mixture was adjusted to pH 9 with 70.4 g (0.51 mol) of potassium carbonate while stirring at 20 ° C., and extracted twice with 100 ml of toluene.
  • the obtained organic layers were combined and mixed, and washed with 5% brine.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to distill off the solvent, thereby obtaining 16.0 g of a solution containing 14.4 g (55.5 mmol: yield 83.7%) of compound C1.
  • the yield was quantified using GC under the same GC conditions as in Example 22.
  • Example 27 Synthesis of (1R, 2S, 5S) -3-benzyl-6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxamide (Compound C2) To 36.8 g of hydrochloric acid (45% weight concentration), 55.8 g of a toluene solution containing 12.0 g (53.0 mmol) of Compound B was added dropwise at 4-7 ° C. over 2 hours, and the mixture was stirred at the same temperature for 23 hours. . After adding 19.4 g of water to the reaction mixture, 35.8 g of an aqueous sodium hydroxide solution (48% weight concentration) was added dropwise to adjust the pH to 10.
  • Example 28 Synthesis of Compound C2 53.7 g of a toluene solution containing 37.6 g (166.2 mmol) of Compound B in 173.3 g of hydrochloric acid (35% weight concentration) was added dropwise at 17 ° C. over 20 minutes, followed by stirring at the same temperature for 48 hours. After adding 76 g of water and 115 g of toluene to the reaction mixture, 142 g of an aqueous sodium hydroxide solution (48% weight concentration) was added dropwise to adjust the pH to 9. The mixture was allowed to stand and liquid-separated, and 78 g of toluene was added to the resulting aqueous layer and stirred, and left to stand and liquid-separated.
  • Example 29 Synthesis of Compound C2 A toluene solution (5.90 g) containing 23.1 g of hydrochloric acid (35% weight concentration) and 5.04 g (22.3 mmol) of Compound B was mixed and stirred at 15 ° C. for 4 hours. .9 g was blown and stirred for another 2 hours.
  • Example 30 Synthesis of Compound C2 81.7 g of a toluene solution containing 10.0 g (44.2 mmol) of Compound B and 2.12 g (66.3 mmol) of methanol were mixed and cooled to 0 ° C., and then hydrogen chloride gas was added at a temperature of 0 to 6 ° C. Time blowing was carried out and it heated up at 10 degreeC. After stirring at the same temperature for 3 hours, hydrogen chloride gas was blown in at 10 ° C. for 10 minutes and stirred for 1 hour. Further, hydrogen chloride gas was blown at 10 ° C. for 5 minutes and stirred for 1 hour. Further, hydrogen chloride gas was blown in at 10 ° C.
  • Example 31 Synthesis of hydrochloride of compound C1 21.4 g of fuming sulfuric acid (25% weight concentration, 66.9 mmol) was added dropwise to 32 g of methanol cooled to 5 ° C. over 5 hours at 5 to 15 ° C., and then heated to 74 ° C. After stirring at the same temperature for 0.5 hours, 15.3 g of a toluene solution containing 8.0 g (32.7 mmol) of Compound C2 was added dropwise at 74 ° C. over 0.5 hours, and stirred at the same temperature for 10 hours.
  • reaction mixture was cooled to 25 ° C., 16 g of toluene was added and stirred.
  • This toluene mixed solution and 19.9 g of ammonia water (28% weight concentration) were simultaneously added dropwise to 17.6 g of water at 5 ° C. while maintaining the pH between 9 and 11.
  • 16 g of water was added to the mixed solution, stirred, allowed to stand, and separated to obtain a toluene layer.
  • the aqueous layer was extracted with 16 g of toluene.
  • Example 32 Synthesis of hydrochloride of compound C1
  • Compound C2 33.1 g (142 mmol) containing toluene solution 53.1 g and methanol 69.5 g were mixed, and concentrated sulfuric acid 71.2 g (98% weight concentration, 711 mmol) was added at 25-45 ° C. over 30 minutes. It was dripped.
  • the reaction mixture was heated to 60 to 65 ° C., stirred at the same temperature for 40 hours, and then cooled to room temperature. Thereafter, 70 g of toluene was added and stirred, and then this toluene mixed solution and 50.2 g of ammonia water (28% weight concentration) were simultaneously added dropwise to 76 g of water while maintaining the pH between 9 and 11.
  • Example 33 Synthesis of Compound C1 0.44 g of a toluene solution containing 0.37 g (1.51 mmol) of Compound C2, 2.6 g of toluene and 0.77 g of methanol were mixed, and 0.58 g (7.49 mmol) of methanesulfonic acid was added at 25 to 50 ° C. At about 5 minutes. The reaction mixture was heated to 66 ° C., stirred at the same temperature for 24 hours, and then cooled to room temperature. The reaction mixture solution contained 0.38 g (1.47 mmol: yield 97.5%) of compound C1. The yield was quantified using HPLC under the same HPLC conditions as in Example 1.
  • Example 34 Synthesis of methyl (1R, 2S, 5S) -6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate hydrochloride (Compound D) Compound C1 3.23 g (12.5 mmol), 35% hydrochloric acid 1.43 g (13.7 mmol), 10% Pd / C (50% hydrous type) 0.59 g and methanol 22.7 g were mixed and heated to 45 ° C. The reaction vessel was replaced with hydrogen gas and stirred at the same temperature for 5 hours.
  • Example 38-43 Synthesis of Compound E
  • the amount of water described in Example 37 was changed to the amount described in Table 1, and the reaction was performed in the same manner as in Example 37 except for the amount of water. The results are shown in Table 1.
  • Example 44 Synthesis of Compound E A 200 mL autoclave was charged with 14.71 g of a toluene solution containing 11.36 g (90.1 mmol) of Compound F, 19.3 g (180 mmol) of benzylamine, 16.2 g (899 mmol) of water, and 22.7 g of methanol. It was heated to 160 ° C. under a pressure condition of 0.0 MPa.
  • Example 45 Synthesis of Compound E A 200 mL autoclave was charged with 5.05 g (39.6 mmol, content 99.0%) of compound F, 8.49 g (79.3 mmol) of benzylamine, 17.96 g of water and 10.03 g of methanol, mixed, and then 0.9 MPa. The mixture was heated to 165 ° C.
  • Example 46 Synthesis of Compound E
  • 14.69 g of a toluene solution containing 11.34 g (90.0 mmol) of Compound F, 16.39 g (153 mmol) of benzylamine, 16.2 g (900 mmol) of water, and 22.78 g of methanol were mixed and mixed. It was heated to 170 ° C. under a pressure of 2 MPa. The mixture was stirred at the same temperature for 15 hours to obtain a reaction mixture containing 17.96 g (83.4 mmol, yield 92.8%) of Compound E. The yield was quantified using HPLC under the same HPLC conditions as in Example 1.
  • Example 47 Synthesis of Compound E A 200 mL autoclave was charged with 9.80 g of a toluene solution containing 7.57 g (60.0 mmol) of Compound F, 32.1 g (300 mmol) of benzylamine and 10.8 g (600 mol) of water, mixed, and then pressure conditions of 0.6 MPa Under heating to 170 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 15 hours to obtain a reaction mixture containing 11.8 g (54.9 mmol, yield 91.5%) of Compound E. The yield was quantified using HPLC under the same HPLC conditions as in Example 1.
  • Example 48 Synthesis of Compound E 14.69 g of a toluene solution containing 11.34 g (89.9 mmol) of Compound F in a 200 ml autoclave, 19.26 g (179.8 mmol) of benzylamine, 16.25 g of water, 22.71 g of methanol, p-toluenesulfonic acid and 1 water After charging 3.51 g (18.0 mmol) of the Japanese product and mixing, it was heated to 170 ° C. under a pressure of 1.2 MPa. The mixture was stirred at the same temperature for 15 hours, and the resulting reaction mixture was quantified. The yield of compound E based on compound F was 95.4%.
  • Example 49 Synthesis of Compound E 4.90 g of toluene solution containing 3.78 g (30.0 mmol) of compound F in a 100 ml autoclave, 3.54 g (33.0 mmol) of benzylamine, 5.5 g (305 mmol) of water, and 0.38 g (3.00 mmol) of gamma alumina ) Were mixed and heated to 170 ° C. in an autoclave. The mixture was stirred at the same temperature for 15 hours, and water was added to the resulting reaction mixture, which was then stirred and separated to determine the organic layer and the aqueous layer. The yield of compound E based on compound F was 89.9%. The yield was quantified using HPLC under the same HPLC conditions as in Example 1.
  • a proline compound represented by the formula (1) or a salt thereof useful as a production intermediate for medical and agricultural chemicals can be produced in high yield.

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Abstract

下記の工程Ａ～工程Ｄを含む、プロリン化合物（１）又はその塩の製造方法により、医農薬の製造中間体等として有用なプロリン化合物（１）が収率よく製造される。〔工程Ａ〕塩基の存在下、ピロリジノン化合物と（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４－ｍＡｌ－ （ＯＲ３）ｍで示される還元剤とを反応させる工程；〔工程Ｂ〕ピロリジノール化合物と、シアノ化剤とを反応させる工程； 〔工程Ｃ〕シアノピロリジン化合物を、加水分解又は加アルコール分解する工程；及び〔工程Ｄ〕保護プロリン化合物のＲ２を水素原子に置換する工程。

Description

プロリン化合物の製造方法
　本発明は、プロリン化合物の製造方法等に関する。
　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。］
で示されるプロリン化合物又はその塩は、医農薬の製造中間体等として有用である。例えば、式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
で示されるプロリン化合物の塩酸塩の製造方法が、ＵＳ２００５／００５９６４８、ＵＳ２００９／０２４００６３、ＵＳ２０１０／０１４５０６９及びＵＳ２０１０／００６３３００に報告されている。ＵＳ２００５／００５９６４８、ＵＳ２００９／０２４００６３及びＵＳ２０１０／０１４５０６９に記載の方法は、無水コハク酸誘導体からプロリン化合物を製造する方法であるが、工程数が多く、収率が必ずしも充分ではないという問題がある。また、ＵＳ２０１０／００６３３００に記載の方法は、ピロリジン誘導体からプロリン化合物の塩酸塩を、オキシダーゼ等の酵素を用いて製造する方法である。
　本発明は、式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩を高収率で製造する方法を提供する。
　本発明によれば、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。］
で示されるプロリン化合物（プロリン化合物（１））又はその塩が下記の工程Ａ~工程Ｄにより製造される。
〔工程Ａ〕
　塩基の存在下、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
［式中、Ｒ２はＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である。］
で示されるピロリジノン化合物（ピロリジノン化合物（２））と、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
［式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｍｓ＋は金属イオンを表す。ｓは金属イオンの価数を表す。ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤（還元剤（３））とを反応させて下記の式（４）で示されるピロリジノール化合物又はその塩を得る工程；
〔工程Ｂ〕
　式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるピロリジノール化合物（ピロリジノール化合物（４））又はその塩と、シアノ化剤とを反応させて下記の式（５）で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩を得る工程；
〔工程Ｃ〕
　式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるシアノピロリジン化合物（シアノピロリジン化合物（５））又はその塩を、加水分解又は加アルコール分解して下記の式（６）で示される保護プロリン化合物又はその塩を得る工程；及び
〔工程Ｄ〕
　式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される保護プロリン化合物（保護プロリン化合物（６））又はその塩のＲ２を水素原子に置換する工程。
　以下、本発明をより詳細に説明する。
　Ｒ１における「脂肪族炭化水素基」は、通常、炭素数１~１０の脂肪族炭化水素基であり、例えば、炭素数１~１０のアルキル基、炭素数２~１０のアルケニル基及び炭素数２~１０のアルキニル基、炭素数４~１０のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル基及びエチル基が挙げられる。
　ここで、炭素数１~１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の直鎖又は分岐鎖の炭素数１~１０のアルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル基及びエチル基が挙げられる。
　炭素数２~１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等の直鎖又は分岐鎖の炭素数２~１０のアルケニル基が挙げられ、好ましくは、アリル基及び２−ブテニル基が挙げられる。
　炭素数２~１０のアルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニル基、デシニル基等の直鎖又は分岐鎖の炭素数２~１０のアルキニル基が挙げられ、好ましくは、プロパルギル基及び２−ブチニル基が挙げられる。
　炭素数４~１０のシクロアルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。
　Ｒ１で表される脂肪族炭化水素基は一以上の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ニトロ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基が挙げられる。
　アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐鎖の炭素数１~４のアルコキシ基が挙げられる。
　シクロアルコキシ基としては、例えば、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等の炭素数４~１０のシクロアルコキシ基が挙げられる。
　Ｒ２は、Ｃ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基であり、このＣ（炭素原子）がピロリジノン環の窒素原子に結合している。
　Ａｒで表される置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、例えば、炭素数１~１０のアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ニトロ基、炭素数１~１０のハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、フェニル基、ニトロフェニル基、アルコキシフェニル基が挙げられる。ここで、炭素数１~１０のアルキル基の例は前述のものと同じであり、ハロゲン置換アルキル基は、該アルキル基の１以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。アルコキシ基の例は前述の炭素数１~４のアルコキシ基と同じであり、シクロアルコキシ基の例は前述の炭素数４~１０のシクロアルコキシ基と同じである。また、アルコキシフェニル基は、前述の炭素数１~４のアルコキシ基を一以上有するフェニル基、例えば、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エトキシフェニル基である。好ましい置換基を有していてもよいフェニル基は、フェニル基、アルコキシフェニル基、メチルフェニル基である。
　Ａｒで表される置換基を有していてもよいナフチル基の置換基の例は、置換基を有していてもよいフェニル基の置換基の例と同じである。
　２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、置換基を有していてもよい炭素数１~６のアルキル基）又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、好ましくは、水素原子、炭素数１~６のアルキル基又はフェニル基である。ここで、置換基を有していてもよいアルキル基における置換基の例としては、Ｒ１で表される脂肪族炭化水素基の置換基の例と同じ、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ニトロ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基が挙げられる。また、置換基を有していてもよいフェニル基における置換基の例としては、Ａｒで表される置換基を有していてもよいフェニル基の置換基と同じものが挙げられる。
　以上、Ｒ２のＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基におけるＡｒ及びＲ１０について説明したが、好ましいＲ２はベンジル基、メトキシベンジル基及びα−フェネチル基であり、特に好ましいのはベンジル基である。
　本発明の製造方法によって、工程Ａ~工程Ｄを含む４工程を経ることで、式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩を優れた収率で製造することができる。以下、４工程を詳細に説明する。
　〔工程Ａ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
　工程Ａは、塩基の存在下、ピロリジノン化合物（２）と還元剤（３）とを反応させ、ピロリジノール化合物（４）又はその塩が製造される。
　工程Ａで用いられる還元剤（３）におけるＭｓ＋で表される金属イオンとしては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）のイオン及びアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）のイオンが挙げられ、好ましくは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンが挙げられる。また、還元剤（３）におけるＲ３で表される置換基を有していてもよいアルキル基の例は、Ｒ１で表される脂肪族炭化水素基において上述した置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基の例と同じである。
　ピロリジノン化合物（２）は、市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、ＵＳ２００９／１１８５１９に記載の方法で得られるラクタム化合物を常法に従って、Ｎ−保護することで調製することができる。又は後述の工程Ｅに従って調製することもできる。また、ピロリジノン化合物（２）は不斉炭素を有しており、その不斉炭素に基づく光学活性体として、又はラセミ体として存在しうる。光学活性なピロリジノン化合物（２）を用いると、工程Ａ~工程Ｄを通して、その光学純度は維持される。
　ピロリジノン化合物（２）としては、以下の式（２−１）~（２−２８）で示される化合物等及び式（２−１）~（２−２８）で示される化合物等の光学活性体が例示される。なお、ここに示すピロリジノン化合物（２）の具体例において、「Ｍｅ」はメチル基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　式（２−１）~（２−２８）で示されるピロリジノン化合物（２）の中でも、式（２−１）、式（２−２）、式（２−２１）、式（２−２２）及び式（２−２３）でそれぞれ示されるピロリジノン化合物（２）が好ましく、式（２−１）で示されるピロリジノン化合物（２）がより一層好ましい。
　工程Ａに用いられる還元剤（３）は、好ましくは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
［式中、Ｒ４はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。ｎ、Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される還元剤であり、より好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが挙げられる。
　ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の還元剤を用いて、ピロリジノン化合物（２）を還元すると、ピロリジノール化合物（４）の段階で止まらずにさらに還元が進行した過還元体が多量に副生するが、還元剤（３）を用いると、過還元体の副生が減少する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
　Ｒ４で表されるアルキル基及びシクロアルキル基の具体例はＲ１で表される脂肪族炭化水素基に関して上述した炭素数１~１０のアルキル基及び炭素数４~１０シクロアルキル基と同じである。
　還元剤（３）の使用量は、分子内にヒドリドを１つ有する還元剤（３）［ｍが３である還元剤（３）］の場合、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．８~１０モル、好ましくは１~６モル、より好ましくは１．１~４モル、より一層好ましくは１．２~３モルである。分子内にヒドリドを２つ有する還元剤（３）［ｍが２である還元剤（３）］の場合、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．４~５モル、好ましくは０．５５~２．５モル、より好ましくは０．５~２モル、より一層好ましくは０．６~１．５モルである。分子内にヒドリドを３つ有する還元剤（３）［ｍが１である還元剤（３）］の場合、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．２７~３．３モル、好ましくは０．３３~２モル、より好ましくは０．３７~１．３モル、より一層好ましくは０．４~１モルである。尚、過還元体の副生を抑制するため、塩基を添加するのが効果的である。
　工程Ａに用いられる塩基としては、例えば、アルキル金属アルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド等）、アルカリ土類金属アルコキシド（カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等）、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）、窒素原子を２以上又は酸素原子を１以上有するアミン［Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、ビス（２−メトキシエチル）アミン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル］が挙げられ、好ましくはアルキル金属アルコキシド、窒素原子を２以上有するアミンが挙げられ、さらに好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンが挙げられる。塩基の使用量は、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．０１~１０モル、好ましくは０．１~３モル、より好ましくは０．１~０．５モルである。
　工程Ａは、溶媒中で行われることが好ましい。
　溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）及びこれらの混合溶媒が挙げられる。また、ここに示す脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素等に少量のアルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）を添加することもできる。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素及びエーテルが挙げられ、より好ましくは、トルエン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメトキシエタンが挙げられる。エーテル、特に酸素原子を２つ以上有するエーテル等の配位性が高い溶媒を用いると、過還元体の生成が抑えられる。溶媒の使用量は、例えば、ピロリジノン化合物（２）の重量に対して１倍~５０倍の量、好ましくは１．５倍~２０倍の量、より好ましくは２倍~１０倍の量である。
　反応温度は、例えば−８０℃~６０℃、好ましくは−４０℃~４０℃、より好ましくは−３０℃~３０℃、より一層好ましくは−２０℃~２０℃である。反応温度が低い方が、過還元体の副生が抑えられる。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~１０時間である。
　工程Ａの反応終了後、ピロリジノール化合物（４）を含む反応混合物をそのまま、続く工程Ｂに付すことが好ましいが、反応混合物を後処理に付し、ピロリジノール化合物（４）を単離することもできる。例えば、反応混合物と水とを混合することにより、還元剤を加水分解し、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、還元剤が加水分解された無機成分を水層に分配し、ピロリジノール化合物（４）を有機層に分配することができる。無機成分が析出している場合には、濾過操作により無機成分を除去してもよい。
　反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。好ましくは、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基を含む水溶液（塩基性水溶液）が使用される。
　また、反応混合物と、水又は塩基性水溶液とを混合する場合は、さらにキレート剤と混合してもよい。キレート剤としては、例えば、グルコン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ニトリロ三酢酸等が挙げられる。好ましくはグルコン酸ナトリウムが挙げられる。これらキレート剤と混合することで分液性を改善することができる。
　酸性水溶液を用いる場合の酸としては例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸が挙げられる。
　これらの水、塩基、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。還元剤の加水分解により生じた無機物を溶解させるために必要な量を使用することもできるし、還元剤の加水分解に必要なだけの量を使用し、生じた無機成分を濾過操作により除去してもよい。
　上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　分液により得られた有機層は、さらに水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　得られたピロリジノール化合物（４）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付し、ピロリジノール化合物（４）を単離・精製することもできる。再結晶において、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、ピロリジノール化合物（４）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　ピロリジノール化合物（４）としては、以下の式（４−１）~（４−２８）で示される化合物等及び式（４−１）~（４−２８）で示される化合物等の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　〔工程Ｂ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
　工程Ｂは、工程Ａで得られたピロリジノール化合物（４）又はその塩と、シアノ化剤とを反応させる工程である。工程Ｂを行うことによって、シアノピロリジン化合物（５）又はその塩が製造される。
　工程Ａで得られた反応混合物をそのまま工程Ｂに付す場合は、工程Ａで得られた反応混合物とシアノ化剤とを混合しながら、さらに水、酸又はアルコールと混合してもよい。水、酸又はアルコールは、それぞれを混合して使用することもでき、さらに上述したキレート剤と混合して使用することもできる。
　反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、また、塩基性水溶液であっても、酸性水溶液であってもよい。
　塩基性水溶液としては、例えばアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基を含む水溶液が使用される。
　酸性水溶液を用いる場合、酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）及び有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）が挙げられ、好ましくは塩酸及び酢酸が挙げられる。
　混合するアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノールが挙げられ、好ましくは、メタノールが挙げられる。
　これらの水、アルコール、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。
　シアノ化剤としては、例えば、シアン化金属（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属、シアン化カルシウム、シアン化マグネシウム等のシアン化アルカリ土類金属等）及びシアン化水素が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが挙げられる。これらのシアノ化剤は水又は有機溶媒に溶解された溶液状態のものを使用してもよい。シアノ化剤の使用量としては、工程Ａで得られた反応混合物中のピロリジノール化合物（４）の理論量１モルに対して、０．８~３０モル、好ましくは１~５モル、より好ましくは１．２~３モルが挙げられる。工程Ａで得られた反応混合物中のピロリジノール化合物（４）の量を適当な分析手段で求めて、シアノ化剤の使用量を定めることもできる。
　酸を添加することも好ましい。添加する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）等が挙げられ、好ましくは有機酸が挙げられ、より好ましくは酢酸が挙げられる。酸の使用量は、ピロリジノール化合物（４）の理論量１モルに対して、０．０１~３０モル、好ましくは０．１~１０モル、より好ましくは０．２~５モルである。
　溶媒としては、工程Ａで用いる溶媒がそのまま使用でき、その使用量も、工程Ａの使用量が好適に用いられる。
　反応温度は、例えば−８０℃~１００℃、好ましくは−２０℃~３０℃、より好ましくは０℃~５℃である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~２０時間である。
　ピロリジノール化合物（４）とシアノ化剤との反応終了後、シアノピロリジン化合物（５）を含む反応混合物が得られる。この反応混合物は、常法に従って後処理に付すことができる。
　例えば、必要に応じて、水或いは、水及び水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、過剰のシアノ化剤を水層に分配させることができる。また、シアノピロリジン化合物（５）を有機層に分配させることができる。さらに、後処理時のｐＨがアルカリ性である方が、シアノ化剤、還元剤及びこれらが加水分解された無機成分を効率的に水層に分配することができることから、上記後処理時に反応混合物と水とを混合させた後、塩基を加えてアルカリ性にするか、あるいは、反応混合物と混合する水として塩基性水溶液を使用することが好ましい。後処理操作におけるｐＨの範囲は例えば８~１４の範囲であり、好ましくは１１~１３の範囲である。
　後処理に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩のような無機塩基が挙げられる。
　上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　シアノ化剤を分解するため、次亜塩素酸ナトリウム又は過酸化水素を用いて後処理を行ってもよい。
　得られたシアノピロリジン化合物（５）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、シアノピロリジン化合物（５）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、シアノピロリジン化合物（５）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　シアノピロリジン化合物（５）としては、以下の式（５−１）~（５−２８）で示される化合物及び式（５−１）~（５−２８）で示される化合物の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。なお、本工程Ａ，Ｂにおいてピロリジノン化合物（２）として、光学活性な（１Ｒ，５Ｓ）体を用いた場合には、シアノピロリジン化合物（５）として光学活性な（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）体が得られる。一方、本工程Ａ，Ｂにおいてピロリジノン化合物（２）として、光学活性な（１Ｓ，５Ｒ）体を用いた場合には、シアノピロリジン化合物（５）として光学活性な（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）体が得られる。これらの立体異性は以降の工程Ｃ，Ｄにおいても保持される。ここでいうシアノピロリジン化合物（５）の光学活性な（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）体から誘導される化合物、即ち、下記式（１ｂ）で示す化合物が医農薬の中間体化合物として、特に有用な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
〔工程Ｃ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
　工程Ｃは、工程Ｂで得られたシアノピロリジン化合物（５）又はその塩を加水分解又は加アルコール分解する工程である。工程Ｃを行うことにより、保護プロリン化合物（６）又はその塩が製造される。工程Ｃにおける加水分解又は加アルコール分解には、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物が用いられる。
　式Ｒ１−ＯＨで示される化合物の使用量は、例えば、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、１モル以上であり、その上限は制限されず、溶媒として過剰に用いることもできる。式Ｒ１−ＯＨで示される化合物の使用量は、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、好ましくは１．５~５０モルである。
　工程Ｃにおけるシアノピロリジン化合物（５）と式Ｒ１−ＯＨで示される化合物との反応は、例えば、酸の存在下で行われる。
　その酸としては、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸が挙げられ、好ましくは塩化水素が挙げられる。酸の使用量は、例えば、反応混合物中における濃度が１~６０重量％となる量であり、好ましくは、反応混合物中における濃度が２０~５５重量％となる量である。反応中、上述の濃度を維持するために、酸を適宜追加してもよい。
　工程Ｃにおける反応も溶媒中で行われることが好ましい。この溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）及びこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、例えば、シアノピロリジン化合物（５）の重量に対して１倍~１００倍の量、好ましくは１．１倍~２０倍の量、より好ましくは１．５倍~１０倍の量である。
　反応温度は、例えば−８０℃~１００℃、好ましくは−４０℃~６５℃である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~２０時間である。
　保護プロリン化合物（６）は、シアノピロリジン化合物（５）と、式Ｒ１−ＯＨで示される化合物との反応により得られる反応混合物に、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒を加えて、保護プロリン化合物（６）を有機層に分配させることにより取り出すことができる。
　水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　得られた保護プロリン化合物（６）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、保護プロリン化合物（６）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、保護プロリン化合物（６）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　工程Ｃを、式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示されるイミデート化合物（イミデート化合物（７））又はその互変体を経由して行うこともできる。
　即ち、工程Ｃにおいて、シアノピロリジン化合物（５）からイミデート化合物（７）を得、得られたイミデート化合物（７）から保護プロリン化合物（６）を製造することもできる。
　シアノプロリン化合物（５）に酸を作用させることで、イミデート化合物（７）として、その互変体である式（７ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるアミド化合物（アミド化合物（７ａ））又はその塩を得、得られたアミド化合物（７ａ）と式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを反応させることにより、保護プロリン化合物（６）又はその塩が製造される。
　酸としては、例えば、塩化水素（塩化水素ガス、塩酸）、臭化水素（臭化水素ガス、臭化水素酸）、硫酸、リン酸、クエン酸及び酢酸が挙げられ、好ましくは塩化水素ガス及び塩酸が挙げられる。また酸として、酸塩化物とアルコールとを組み合わせて用いることもできる。
　酸塩化物としては例えば、塩化アセチル、塩化オキサリルが挙げられ、好ましくは、塩化アセチルが挙げられる。
　酸もしくは酸塩化物の使用量は、シアノプロリン化合物（５）の理論量１モルに対して、例えば１~３０モル、好ましくは３~２０モルである。
　イミデート化合物（７）を経由する工程Ｃの反応も溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、例えば、シアノピロリジン化合物（５）の重量に対して１倍~１００倍の量、好ましくは１．１倍~２０倍の量、より好ましくは１．５倍~１０倍の量である。
　反応温度は、例えば−３０℃~５０℃、好ましくは−１０℃~３０℃、より好ましくは０℃~３０℃である。
　反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~１０時間である。
　反応途中に保護プロリン化合物（６）が生成することもあるが、反応時間を適宜選択することでアミド化合物（７ａ）に変換することができる。
　上記の反応終了後、得られる反応混合物を後処理に付し、アミド化合物（７ａ）を単離してもよいし、溶媒として水を用いなかった場合、得られる反応混合物と式Ｒ１−ＯＨで示される化合物とを反応させることにより、保護プロリン化合物（６）を製造してもよい。得られる反応混合物を後処理に付す場合、例えば、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒と反応混合物とを混合し、アミド化合物（７ａ）を有機層に分配させることにより、アミド化合物（７ａ）を取り出すことができる。また必要に応じて、後処理時における混合物をアルカリ性にすることで、アミド化合物（７ａ）を効率的に有機層に分配させることもできる。
　水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　分液により得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　得られたアミド化合物（７ａ）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、アミド化合物（７ａ）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、アミド化合物（７ａ）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　アミド化合物（７ａ）としては、以下の式（７ａ−１）~（７ａ−２８）で示される化合物、式（７ａ−１）~（７ａ−２８）で示される化合物の酸付加塩、及びこれらの光学活性体が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　アミド化合物（７ａ）と式Ｒ１−ＯＨで示される化合物とを、酸及び酸塩化物からなる群より選ばれる少なくとも一種の存在下で反応させることにより、保護プロリン化合物（６）又はその塩が得られる。
　式Ｒ１−ＯＨで示される化合物の使用量は、例えば、アミド化合物（７ａ）１モルに対して、１モル以上であり、その上限は制限されず、溶媒として用いることもできる。アミド化合物（７ａ）１モルに対して、好ましくは１~５０モル、より好ましくは１~１０モルである。
　酸としては、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸及び硫酸が挙げられる。
　酸の使用量は、アミド化合物（７ａ）１モルに対して例えば１~２０モル、好ましくは５~１０モルである。
　酸塩化物としては、例えば、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル、酸塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルが挙げられ、好ましくは塩化チオニルが挙げられる。
　酸塩化物の使用量は、アミド化合物（７ａ）１モルに対して１~２０モル、好ましくは１~３モルである。
　反応温度は、例えば０℃~１００℃、好ましくは４０℃~８０℃、より好ましくは６０℃~７０℃である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~２０時間である。
　アミド化合物（７ａ）と式Ｒ１−ＯＨで示される化合物との反応で得られた保護プロリン化合物（６）を含む反応混合物を、後処理に付してもよい。例えば、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒と反応混合物とを混合し、保護プロリン化合物（６）を有機層に分配させることにより、保護プロリン化合物（６）を取り出すことができる。また、必要に応じて後処理における混合物をアルカリ性にすることで保護プロリン化合物（６）を効率的に有機層に分配させることもできる。
　水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　得られた保護プロリン化合物（６）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付し、保護プロリン化合物（６）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、保護プロリン化合物（６）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　シアノプロリン化合物（５）と式Ｒ１−ＯＨで示される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、イミデート化合物（７）を得、得られたイミデート化合物（７）と酸性水とを混合することにより、保護プロリン化合物（６）を製造することもできる。
　塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）が挙げられる。塩基の使用量は、シアノピロリジノン化合物（５）１モルに対して例えば０．１~２０モル、好ましくは０．２~１０モルである。
　式Ｒ１−ＯＨで示される化合物の使用量は、例えば、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、１モル以上であり、その上限は制限されず、溶媒として用いることもできる。シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、好ましくは２~５０モルである。
　すでに説明したように、イミデート化合物（７）を経由する反応も溶媒中で行うことが好ましい。この溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）及びこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、シアノピロリジン化合物（５）の重量に対して例えば１倍~１００倍の量、好ましくは１．１倍~２０倍の量、より好ましくは１．５倍~１０倍の量である。
　反応温度は、例えば−５０℃~６０℃、好ましくは−３０℃~３０℃、より好ましくは−２０℃~１０℃である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~２０時間である。
　イミデート化合物（７）としては例えば、式（７−１）~（７−２８）で示される化合物（イミノメチルエステル）、これらのイミノエチルエステル、イミノプロピルエステル、イミノイソプロピルエステル、イミノブチルエステル、イミノｔｅｒｔ−ブチルエステル、イミノイソブチルエステル、イミノビニルエステル及びイミノアリルエステル、並びにこれらの光学活性体が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　イミデート化合物（７）と酸性水溶液とを混合することにより、保護プロリン化合物（６）が得られる。
　イミデート化合物（７）と酸性水溶液との混合は、例えば、イミデート化合物（７）を含む反応混合物中に酸性水溶液を加えてもよく、イミデート化合物（７）を含む反応混合物を酸性水溶液中に加えてもよい。また、イミデート化合物（７）を含む反応混合物と水とを混合し、得られる混合物に酸性水溶液を加えてもよい。
　上記の酸性水溶液としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸の水溶液、酢酸、クエン酸等の有機酸の水溶液が挙げられる。
　酸の使用量は、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、例えば１~２０モルである。好ましい酸の使用量は、イミデート化合物（７）を得る反応の際に使用した塩基を中和するのに要した酸の量に、さらに、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して０．５~２モルの酸を加えた量である。
　イミデート化合物（７）と酸性水溶液とを混合した後、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒と混合し、保護プロリン化合物（６）を有機層に分配させることにより、保護プロリン化合物（６）を取り出すことができる。
　水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　得られた保護プロリン化合物（６）を含む有機層を、さらに濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、保護プロリン化合物（６）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、保護プロリン化合物（６）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　保護プロリン化合物（６）としては、例えば、以下の式（６−１）~（６−２８）で示される化合物（メチルエステル）、これらのエチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ビニルエステル及びアリルエステル、これらの光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
〔工程Ｄ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
　工程Ｄは、工程Ｃで得られた保護プロリン化合物（６）又はその塩のＲ２を水素原子に置換する工程である。工程Ｄを行うことにより、プロリン化合物（１）又はその塩が製造される。
　保護プロリン化合物（６）のＲ２を水素原子に置換するには、ベンジル基等のＮ−保護基を脱保護する常法が採用される。以下、Ｒ２で表される基を水素原子に置換することを、脱保護又は脱保護反応と記すことがある。脱保護は、保護プロリン化合物（６）を還元処理（水素／還元触媒による水素分解、ナトリウム金属／液体アンモニア等の還元剤による還元処理、電解還元による還元処理等）で行うことができ、また、保護プロリン化合物（６）を酸処理することによっても実施できる。
　例えば、水素分解を行う場合は、還元触媒として、パラジム、パラジウム／炭素、白金、ラネーニッケル等を用いて、水素ガス雰囲気下で攪拌することで行うことができる。水素分解を行う場合の溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）、ニトリル（アセトニトリル等）、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、例えば、保護プロリン化合物（６）の重量に対して１倍~５０倍の量、好ましくは１．５倍~２０倍の量、より好ましくは２倍~１０倍の量である。
　脱保護反応における反応温度は通常−２０℃~１００℃、好ましくは０℃~５０℃の範囲内である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができる。
　脱保護反応後、還元触媒等の不溶固体は濾過により除去することができる。脱保護反応後、得られたプロリン化合物（１）を含む反応混合物を、後処理に付してもよい。例えば、プロリン化合物（１）は、脱保護反応後に得られる反応混合物、必要に応じて水又は塩基性水溶液、及び水と分液可能な有機溶媒を混合し、プロリン化合物（１）を有機層中に抽出することにより、取り出すことができる。
　分液の際に使用する水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　分液により得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　得られたプロリン化合物（１）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付することにより、プロリン化合物（１）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、プロリン化合物（１）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　また、脱保護反応後に得られる反応混合物と、必要に応じて、酸あるいは貧溶媒とを混合することで、プロリン化合物（１）を結晶として取り出すこともできる。酸としては例えば、塩化水素ガス、臭化水素、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸などの無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、好ましくは塩化水素ガス及び塩酸が挙げられる。貧溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）等の有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、一種であってもよく、二種以上の混合物であってもよい。
　上述した有機溶媒の使用量は、プロリン化合物（１）の重量に対して、例えば０~２００倍、好ましくは１~５０倍の範囲内である。
　得られたプロリン化合物（１）は、更に再結晶等の方法で精製してもよい。
　プロリン化合物（１）としては例えば、以下の式（１−１）~（１−１０）で示される化合物及び式（１−１）~（１−１０）で示される化合物の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　工程Ａで用いられるピロリジノン化合物（２）は、以下の工程Ｅによって製造することもできる。
〔工程Ｅ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
　工程Ｅは、式（８）で示される化合物と、式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを反応させる工程である。工程Ｅを行うことによって、ピロリジノン化合物（２）が製造される。
　ラクトン化合物（８）は、市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、ＵＳ２０１０／１６８４６３に記載される方法に従って調製することができる。
　工程Ｅにおいて、アミン化合物（９）の使用量は、ラクトン化合物（８）１モルに対して、例えば０．８~１０モル、好ましくは１~６モル、より好ましくは１．１~４モル、より一層好ましくは１．７~３モルの範囲内である。
　ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は、溶媒の非存在下、或いは、水又は有機溶媒の存在下で行われる。有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル等）が挙げられる。有機溶媒は、二種類以上の混合物であってもよく、水との混合物であってもよい。以上、ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応に用いることのできる溶媒について説明したが、これらの中でも、ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は、水及び有機溶媒の混合溶媒中で行われるのが好ましい。
　水の使用量は、ラクトン化合物（８）の重量に対して、例えば０．１~１００倍、好ましくは０．２~３０倍の範囲内である。
　有機溶媒の使用量は、ラクトン化合物（８）の重量に対して、例えば０~１００倍、好ましくは０．１~２０倍の範囲内である。
　ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は、例えば、無機酸（塩化水素、臭化水素、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等）、有機酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂、γ−Ａｌ２Ｏ３、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、テトラブチルアンモニウムブロミドから選択される添加剤の存在下で行ってもよい。好ましい添加剤としてはトルエンスルホン酸、γ−Ａｌ２Ｏ３が挙げられる。
　ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応温度は、例えば１００℃~３００℃、好ましくは１００℃~２００℃、より好ましくは１５０℃~２００℃、より一層好ましくは１６０℃~１８０℃の範囲内である。
　ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は加圧条件で行ってもよい。加圧条件で行う場合の圧力は、例えば０．１ＭＰａ~５ＭＰａ、好ましくは０．５ＭＰａ~２ＭＰａの範囲内である。
　ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応終了後、ピロリジノン化合物（２）を含む反応混合物が得られる。得られた反応混合物と水とを混合し、必要に応じてさらに水と分液可能な有機溶媒と混合し、分液することにより、未反応のアミン化合物（９）、添加剤、及びこれらが分解して生じた成分を水層に分配させ、ピロリジノン化合物（２）を有機層として取り出すことができる。得られた有機層は、水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄に付してもよく、水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄等は繰り返し行ってもよい。
　ピロリジノン化合物（２）を含む有機層は、そのまま次工程に使用してもよいし、溶媒を留去させる等により、ピロリジノン化合物（２）を単離し、単離したピロリジノン化合物（２）を次工程に使用してもよい。ピロリジノン化合物（２）は、カラムクロマトグラフィー精製、再結晶等の方法により精製した後に、次工程に使用してもよい。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
〔工程Ａ〕：（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（化合物Ａ）の合成
　（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｅ）６４．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．７０ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）及びトルエン１２９ｇを混合して、−１１℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２４０ｍｍｏｌ）６９．３ｇを１時間２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２時間２０分撹拌した。反応混合物を２％水酸化ナトリウム水溶液１９５ｇとグルコン酸ナトリウム９．８ｇの混合液に、１０℃で２０分間かけて滴下した。その後、静置、分液し、得られた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液１３０ｇで２回、２％水酸化ナトリウム水溶液６６ｇで１回、５％食塩水６６ｇで１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム１１ｇで乾燥し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去し、化合物Ａ　６１．２ｇ（２８２ｍｍｏｌ：収率９３．９％）＊）を含む白色結晶６２．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３~７．２６（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（１Ｈ，ｄ），１．３５~１．２８（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
＊）ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量分析した。
［ＨＰＬＣ条件］
　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣ　Ｃ１８　ＭＧＩＩＩ、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ，３μｍ（資生堂製）
　流速：　１．３５ｍｌ／ｍｉｎ
　検出波長：ＵＶ　２２０ｎｍ
　移動相：Ａ液（０．１％リン酸）／Ｂ液（アセトニトリル）
　グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　カラム温度：３５℃
実施例２
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３０．２ｍｍｏｌ）８．７２ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。ここで、ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　転化率（％）：（化合物Ａ＋過還元体）／（化合物Ａ＋過還元体＋原料）×１００
　転化率（％）は他の実施例でも同様に計算される。
　化合物Ａと（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（過還元体）との比：１００．０／０．０
　化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９８．９％
実施例３
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ：１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４．７４ｍｍｏｌ）１．３７ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は下記の通りである。
　原料から生成物への転化率：９８．３％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．４／０．６
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：９６．６％
［ＧＣ条件］
　カラム：ＤＢ−１７０１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　検出方法：ＦＩＤ
　流速：　１ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
　カラム温度：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　インジェクター温度：１５０℃
　検出器温度：２８０℃
実施例４
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．２％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．８／０．２
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：９７．７％
実施例５
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から化合物Ａへの転化率：９８．７％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．６／０．４
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：９７．１％
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、２０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて２０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．１％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．７／０．３
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：９６．１％
実施例７
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、４０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて４０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．２％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．０／１．０
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：８８．８％
実施例８
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド３８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。分析のためのＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．９％
　化合物Ａと過還元体との比：９７．８／２．２
　化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９６．７％
実施例９
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド７５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から化合物Ａへの転化率：９８．４％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．２／０．８
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：９２．７％
実施例１０
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１５１ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６７ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。分析のためのＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：１００．０％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．７／０．３
　化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９８．５％
実施例１１
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド９５ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。分析のためのＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．７／０．３
　化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９８．１％
実施例１２
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　０．４３ｇ（含量９９．３％、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．１７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．７ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２．９８ｍｍｏｌ）０．８６ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２．０４ｍｍｏｌ）０．５９ｇを−１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から化合物Ａへの転化率：９５．３％
　化合物Ａと過還元体との比：１００／０
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：９５．３％
実施例１３
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン０．４０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．３％
　化合物Ａと過還元体との比：８０／２０
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：７８．３％
実施例１４
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン０．４０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。その後、この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．１％
　化合物Ａと過還元体との比：８２／１８
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：７９．６％
実施例１５
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル０．３７ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、滴下終了後に同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９７．９％
　化合物Ａと過還元体との比：８５／１５
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：８３．２％
実施例１６
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル０．５６ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９７．８％
　化合物Ａと過還元体との比：８１／１９
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：７７．１％
実施例１７
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン０．３１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。分析のためのＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９７．９％
　化合物Ａと過還元体との比：９４／６
　化合物ＡのＧＣ面積百分率：８９．０％
実施例１８
　〔工程Ａ＋Ｂ〕：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ）の合成
　化合物Ｅ　２０．０ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１．００ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン４０．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７４．３ｍｍｏｌ）２１．４６ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２１時間撹拌した。反応混合物をグルコン酸ナトリウム６．３５ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム５．４６ｇ（１１１．４ｍｍｏｌ）と水４０ｇの混合液に３０分間かけて５℃で滴下し、さらに、酢酸１．６７ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、同温で１２時間攪拌した後、トルエン１０ｇを加え攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液８９ｇ（２．０％重量濃度）で４回洗浄後、更に食塩水４２ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ　２１．２ｇ（９３．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を含む溶液を２７．０ｇ得た。ここで、収率はＨＰＬＣを用いて下記の条件で定量した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．８３−３．７０（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ）
［ＨＰＬＣ条件］
　カラム：ＺＯＲＢＡＸ　ＣＮ，４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（アジレント製）
　流速：　１．００ｍｌ／ｍｉｎ
　検出波長：ＵＶ　２２０ｎｍ
　移動相：Ａ液（ヘキサン）　／　Ｂ液（テトラヒドロフラン）
　グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　カラム温度：　２５℃
実施例１９
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２０ｇを混合して、２０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて２０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この時点で、実施例１と同じＨＰＬＣ条件で、転化率及び化合物Ａと過還元体との比を算出した。反応混合物をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ及び水２０ｇの混合液に４~７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１５時間攪拌し、さらに、次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄後、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ　１０．３ｇ（収率９７．６％）を含む溶液を得た。収率は実施例１８と同じＨＰＬＣ条件で求めた。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．３／０．７
実施例２０
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で１６時間撹拌した。この時点で、実施例１と同じＨＰＬＣ条件で、転化率及び化合物Ａと過還元体との比を算出した。反応混合物をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、酢酸１．３９ｇ、及び水２０ｇの混合液に４~８℃の間を保ちながら滴下し、同温で２４時間攪拌し、さらに、次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ　９．９０ｇ（収率９４．３％）を含む溶液を得た。収率は実施例１８と同じＨＰＬＣ条件で求めた。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．２／０．８
実施例２１
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で２時間撹拌した。この時点で、実施例１と同じＨＰＬＣ条件で、転化率及び化合物Ａと過還元体との比を算出した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、イソプロピルアルコール５．０ｇ、及び水２０ｇの混合液に５~７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１８時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、更にトルエン１０ｇを加え攪拌した。その後、亜硫酸ナトリウム水溶液１４．６ｇ（１０％重量濃度）を同温で滴下し、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ　１０．００ｇ（収率９６．０％）を含む溶液を得た。収率は実施例１８と同じＨＰＬＣ条件で求めた。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａと過還元体との比：９９．３／０．７
実施例２２
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
　化合物Ｅ　１４．０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．４６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２８．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５２．０ｍｍｏｌ）１５．０ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸のメタノール溶液２．４２ｇ（４８．３％重量濃度）に滴下した。この反応液にシアン化ナトリウム水溶液１７．８ｇ（２１．５％重量濃度、７８．２ｍｍｏｌ）を３５分間かけて５℃で滴下し、同温で１１時間攪拌した。その後、酢酸０．７８ｇを５分間かけて５℃で滴下し、同温で１５時間攪拌した。さらに、同温で、シアン化ナトリウム０．３２（６．５２ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し、さらに同温でシアン化ナトリウム０．６４ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。得られた反応混合液をグルコン酸ナトリウム４．４４ｇと水酸化ナトリウム水溶液４９．０ｇ（２．８５％重量濃度）の混合液に１０℃で滴下し、同温で攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇ（２．０％重量濃度）で３回洗浄後、更に食塩水２９．４ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ　１３．４４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を含む溶液１７．８ｇを得た。収率はＧＣを用いて下記の条件で定量した。
［ＧＣ条件］
　カラム：ＤＢ−１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　検出方法：ＦＩＤ
　流速：　１ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
　カラム温度：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　インジェクター温度：１５０℃
　検出器温度：２８０℃
実施例２３
　〔工程Ｂ〕：化合物Ｂの塩酸塩の合成
　化合物Ｂ　７．３８ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を含む濃縮物８．８３ｇに酢酸エチル２０ｍｌ及びメチルエチルケトン２０ｍｌを加え、０℃に冷却した。その後、４ＮＨＣｌ酢酸エチル溶液９ｍｌを滴下し、０℃で２５分攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメチルエチルケトン１５ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｂの塩酸塩７．６０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を含む白色結晶を７．６０ｇ得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１８と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：８．５７（１Ｈ，ｓ），７．５５~７．１２（５Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｓ）．
実施例２４
　〔工程Ｃ〕：メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ１）の合成
　化合物Ｂ　１５．０ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）及びメタノール２３．８ｇを混合して、−３０℃に冷却した後、塩化水素ガス３７．２ｇ（１．０２ｍｏｌ）を２時間３０分かけて−１０℃以下で吹き込み、−１５℃~−１０℃の間で２時間攪拌した。その後、得られた反応混合液を水３００ｇに２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で撹拌しながら、炭酸カリウム７０．４ｇ（０．５１ｍｏｌ）でｐＨ９に調整し、トルエン１００ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を合わせて混合し、５％食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液は減圧濃縮により溶媒を留去して、化合物Ｃ１　１４．４ｇ（５５．５ｍｍｏｌ：収率８３．７％）を含む溶液を１６．０ｇ得た。収率はＧＣを用いて実施例２２と同じＧＣ条件で定量した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．３７−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）
実施例２５
　〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の合成
　化合物Ｂの塩酸塩２．６３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とメタノール０．４８ｇ、及びトルエン１５．８ｇを混合して、−１０℃に冷却後、−１０℃以下に保ちながら、塩化水素ガスを約２時間かけて吹き込んだ。この混合液を−１０℃で１８．５時間攪拌した後、２５℃に昇温した。その後、塩化チオニル１．７８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）とメタノール溶液３．２０ｇを順に２５~３０℃の間で滴下した。滴下終了後、反応混合物を６６℃に加熱し、同温で９．５時間攪拌した。その後、更に塩化チオニル１．１９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６６℃で２時間攪拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（７％重量濃度）３２ｇを滴下し、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水（５％重量濃度）で洗浄し、化合物Ｃ１　２．０７ｇ（８．０ｍｍｏｌ：収率８０．０％）を含む有機層を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例２６
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の合成
　化合物Ｂ　４．３２ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１０．２ｇにトルエン２１．８ｇとメタノール０．８３ｇを混合し、−１０℃に冷却した。この混合液にメタンスルホン酸１．９２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で１５分間かけて滴下した後、塩化水素ガス６．５ｇ（１７８．３ｍｍｏｌ）を−１０℃以下を保ちながら吹き込んだ。反応混合物を−１０℃で１．５時間攪拌した後、５℃で２０時間攪拌した。その後、２０℃まで加熱し、２０~３０℃の間でメタノール９．６１ｇを滴下した後、メタンスルホン酸７．６９ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、該反応混合液を６０℃まで加熱し、同温で２３．５時間攪拌した。その後２５℃まで冷却し、水３０ｇを加え、アンモニア水６．４５ｇ（２５％重量濃度）でｐＨ７．６に調整した。この混合溶液を濾過した後、静置、分液した。得られた有機層には化合物Ｃ１　４．０５ｇ（１５．６ｍｍｏｌ：収率８１．７％）が含まれていた。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例２７
　〔工程Ｃ〕：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（化合物Ｃ２）の合成
　塩酸（４５％重量濃度）３６．８ｇに、化合物Ｂを１２．０ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５５．８ｇを４~７℃で２時間かけて滴下し、同温で２３時間攪拌した。該反応混合液に水１９．４ｇを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（４８％重量濃度）３５．８ｇを滴下し、ｐＨを１０に調整した。この混合液を攪拌後、静置、分液した。得られた水層に塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２６．６ｇを加え洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｃ２　１１．９ｇ（４８．７ｍｍｏｌ、収率９１．９％）を含む溶液を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じ条件で定量した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２４（６Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），１．３４~１．３９（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）．
実施例２８
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ２の合成
　塩酸（３５％重量濃度）１７３．３ｇに化合物Ｂを３７．６ｇ（１６６．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５３．７ｇを１７℃で２０分かけて滴下し、同温で４８時間攪拌した。反応混合物に水７６ｇとトルエン１１５ｇを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（４８％重量濃度）１４２ｇを滴下し、ｐＨを９に調整した。静置、分液し、得られた水層にトルエン７８ｇを加え攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を全て混合した後、塩化ナトリウム水溶液８４ｇ（５％重量濃度）を加え洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｃ２　３４．６ｇ（１４１．６ｍｍｏｌ、収率８５．２％）を含む溶液を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例２９
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ２の合成
　塩酸（３５％重量濃度）２３．１ｇ、化合物Ｂを５．０４ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５．９０ｇを混合し、１５℃で４時間攪拌した後、塩化水素ガスを同温で１０．９ｇ吹き込み、さらに２時間攪拌した。反応混合物にトルエン１６ｇ、水酸化ナトリウム水溶液（３０％重量濃度）６７ｇを滴下し、ｐＨを７に調整した。静置、分液した水層をトルエン１０ｇで抽出した。得られた有機層を混合し化合物Ｃ２　４．４２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ、収率８８．６％）を含む溶液を得た。。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例３０
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ２の合成
　化合物Ｂ　１０．０ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液８１．７ｇとメタノール２．１２ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）を混合し、０℃に冷却した後、塩化水素ガスを０~６℃の間で１時間吹き込み、１０℃に昇温した。同温で３時間攪拌後、塩化水素ガスを１０℃で１０分間吹き込み、１時間攪拌した。さらに、１０℃で塩化水素ガスを５分間吹き込み、１時間攪拌した。さらに、塩化水素ガスを１０℃で５分間吹き込み、１時間攪拌した。さらに、塩化水素ガスを１０℃で５分間吹き込み、１５時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２９ｇ及び水酸化ナトリウム水溶液（１５％重量濃度）３５ｇを滴下し、ｐＨ１２に調整した。この混合液を攪拌後、静置、分液してトルエン層を得た。水層にトルエン５０ｇを加え、抽出した。得られたトルエン層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、化合物Ｃ２　９．１４ｇ（３７．４ｍｍｏｌ、収率８４．６％）を含む溶液を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例３１
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の塩酸塩の合成
　５℃に冷却したメタノール３２ｇに発煙硫酸２１．４ｇ（２５％重量濃度，６６．９ｍｍｏｌ）を５~１５℃の間で１．５時間かけて滴下した後、７４℃に加熱した。同温で０．５時間攪拌した後、化合物Ｃ２　８．０ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１５．３ｇを７４℃で０．５時間かけて滴下し、同温で１０時間攪拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、トルエン１６ｇを加え、攪拌した。このトルエン混合液とアンモニア水１９．９ｇ（２８％重量濃度）を同時に、５℃の水１７．６ｇにｐＨ９~１１の間を保ちながら滴下した。滴下終了後、該混合液に水１６ｇを加え攪拌後、静置、分液してトルエン層を得た。水層をトルエン１６ｇで抽出した。得られたトルエン層を合わせ、水１６ｇで洗浄し、減圧条件下に溶媒を留去して、化合物Ｃ１　８．０９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ：収率９５．２％）を含む濃縮液９．７５ｇを得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
　この濃縮液にトルエン５５ｇ及び、塩化水素２−プロパノール溶液４．８ｇ（２８％重量濃度）を５℃で滴下し、同温で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をトルエン８ｇと２−プロパノール０．８ｇの混合溶液で洗浄後、さらにトルエン１６ｇで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｃ１の塩酸塩８．２８ｇ（２８．０ｍｍｏｌ：収率８５．５％）を含む白色結晶を９．０２ｇ得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例３２
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の塩酸塩の合成
　化合物Ｃ２　３４．７ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５３．１ｇとメタノール６９．５ｇを混合して、濃硫酸７１．２ｇ（９８％重量濃度、７１１ｍｍｏｌ）を２５~４５℃の間で３０分かけて滴下した。反応混合物を６０~６５℃に加熱し、同温で４０時間攪拌した後、室温まで冷却した。その後、トルエン７０ｇを加え、攪拌した後、このトルエン混合液とアンモニア水５０．２ｇ（２８％重量濃度）を同時に、水７６ｇにｐＨ９~１１の間を保ちながら滴下した。滴下終了後、該混合液を、静置、分液し、得られた有機層を水７０ｇで洗浄した。この有機層を減圧条件下に溶媒を留去し、化合物Ｃ１　３２．６ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ：収率８８．４％）を含む濃縮液５２．７ｇを得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
　この濃縮液にトルエン２０８ｇを加え、塩化水素２−プロパノール溶液２３．１ｇ（２５％重量濃度）を７~１２℃で滴下し、同温で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をトルエン３５ｇと２−プロパノール４ｇの混合溶液で洗浄後、更にトルエン７０ｇで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｃ２の塩酸塩３５．２ｇ（１１８．８ｍｍｏｌ：収率８３．６％）を含む白色結晶を３６．６ｇ得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例３３
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の合成
　化合物Ｃ２　０．３７ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液０．４４ｇ、トルエン２．６ｇ及びメタノール０．７７ｇを混合して、メタンスルホン酸０．５８ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）を２５~５０℃の間で約５分間かけて滴下した。該反応混合液を６６℃に加熱し、同温で２４時間攪拌した後、室温まで冷却した。該反応混合溶液には化合物Ｃ１　０．３８ｇ（１．４７ｍｍｏｌ：収率９７．５％）が含まれていた。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例３４
〔工程Ｄ〕：メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート塩酸塩（化合物Ｄ）の合成
　化合物Ｃ１　３．２３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、３５％塩酸１．４３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水タイプ）０．５９ｇ及びメタノール２２．７ｇを混合し、４５℃に昇温し、反応容器を水素ガスで置換し、同温で５時間攪拌した。反応容器を開放した後、トルエンを加えて減圧条件下、溶媒を留去して、化合物Ｄ　２．２８ｇ（１１．１ｍｍｏｌ：収率８８．８％）を含む固体を３．２３ｇ得た。収率はＨＰＬＣを用いて下記の条件で定量した。
［ＨＰＬＣ条件］
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
　流速：　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
　検出波長：ＵＶ　２１０ｎｍ
　移動相：Ａ液（１０ｍＭ　Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液／アセトニトリル＝９５／５）
　　　　　Ｂ液（アセトニトリル／水＝８０／２０）。
　グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　カラム温度：４０℃
実施例３５
〔工程Ｄ〕：化合物Ｄの合成
　化合物Ｃ１の塩酸塩１２．０ｇ（含量９６．１％、３９．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水タイプ）及び２−プロパノールを混合し、反応容器内を窒素置換した後、水素ガスで０．４０ＭＰａに加圧し、２５℃で８時間攪拌した。反応容器を解圧した後、５０℃に加熱し、ガラスフィルーターに濾過助剤０．６０ｇをプレコートし、反応混合液を濾過した。さらに濾過残渣を５０℃の２−プロパノールで洗浄し、得られた洗液は濾液と混合した。この混合物（４０．０ｇ）中には化合物Ｄ　７．８５ｇ（３８．２ｍｍｏｌ：収率９７．９％）が含まれていた。収率はＨＰＬＣを用いて実施例３４と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
　この混合液４０．０ｇを２２．１ｇまで濃縮後、２−プロパノール５．６ｇを加え、４０℃に加熱し、化合物Ｄの種晶０．０１ｇを加え、１時間攪拌した。その後、同温でメチルｔ−ブチルエーテルを３９．６ｇを１．５時間かけて滴下した後、１時間攪拌し、−５℃に冷却した。−５℃で１７時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を−５℃の２−プロパノール１１．５ｇとメチルｔ−ブチルエーテル５．８ｇの混合液で洗浄し、さらに、−５℃のメチルｔ−ブチルエーテル８．６ｇで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｄ　７．１ｇ（含量１００％、３４．６ｍｍｏｌ：収率８８．６％）を含む白色結晶を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例３４と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例３６
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｅ）の合成
　２００ｍＬオートクレーブに（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｆ）を１５．０ｇ（１１８．６ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１９．３ｇとベンジルアミン２５．７ｇ（２３９．７ｍｍｏｌ）と水６４．８ｇ（３．６ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１８０℃に加熱した。同温で１０時間攪拌し、３５℃に冷却した後、反応混合物に１Ｎ塩酸を１２．２ｇ（１１７．１ｍｍｏｌ）滴下して、ｐＨ４に調整した。該反応混合液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４５ｇで２回抽出した。該反応マスを定量した結果、化合物Ｅを２４．１ｇ（１１１．８ｍｍｏｌ、収率９４．３％）含んでいた。得られた有機層を混合し、水４５ｇで１回洗浄し、有機層を減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。濃縮液にヘプタン６４ｇを加え、６５℃に昇温後、活性炭を１．５ｇ加え、同温で０．５時間攪拌した。この混合物を濾過し、ヘプタン４５ｇで、濾過残渣を洗浄した。得られた濾液と洗浄液を混合し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。得られた濃縮液にヘプタン６０ｇを加え、４７℃に昇温し、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを０．０２ｇ加え、１時間攪拌した。その後、５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をさらに５℃のヘプタン３８ｇで洗浄した後、減圧乾燥して、化合物Ｅを２１．５２ｇ（９９．９ｍｍｏｌ、収率８４．３％）含む白色結晶を２１．５７ｇ得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４~７．２４（５Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ）
実施例３７
化合物Ｅの合成
　２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを７．５８ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８２ｇとベンジルアミン１２．８７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と水３２．５ｇ（１．８０ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．７ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｅを１２．３ｇ（５７．３ｍｍｏｌ、収率９５．６％）含む反応混合液を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例３８~４３
化合物Ｅの合成
　実施例３７に記載の水量を表１に記載の量に代え、水量以外は実施例３７と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
 実施例４４
化合物Ｅの合成
　２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを１１．３６ｇ（９０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．７１ｇとベンジルアミン１９．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（８９９ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７ｇを仕込み、混合した後、１．０ＭＰａの圧力条件下、１６０℃に加熱した。同温で２１時間攪拌し、化合物Ｅを１７．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ、収率９０．３％）含む反応混合物を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例４５
化合物Ｅの合成
　２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆ　５．０５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ、含量９９．０％）とベンジルアミン８．４９ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水１７．９６ｇとメタノール１０．０３ｇを仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１６５℃に加熱した。同温で１２時間攪拌し、化合物Ｅを８．３９ｇ（３９．０ｍｍｏｌ、収率９８．５％）含む反応混合物を得た。
　その後、３５％塩酸３．９９ｇを加えｐＨ５とした後、トルエン１５ｇで２回抽出した。得られた有機層を合わせ、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去後、ヘプタン２３ｇを流入した。１０℃に冷却し、析出した結晶を濾過、ヘプタン１４ｇで洗浄、乾燥した。化合物Ｅの結晶７．０５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例４６
化合物Ｅの合成
　２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを１１．３４ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン１６．３９ｇ（１５３ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（９００ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７８ｇを仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｅを１７．９６ｇ（８３．４ｍｍｏｌ、収率９２．８％）含む反応混合物を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例４７
化合物Ｅの合成
　２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを７．５７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８０ｇとベンジルアミン３２．１ｇ（３００ｍｍｏｌ）と水１０．８ｇ（６００ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．６ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｅを１１．８ｇ（５４．９ｍｍｏｌ、収率９１．５％）含む反応混合液を得た。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例４８
化合物Ｅの合成
　２００ｍｌオートクレーブに化合物Ｆを１１．３４ｇ（８９．９ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン１９．２６ｇ（１７９．８ｍｍｏｌ）と水１６．２５ｇとメタノール２２．７１ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３．５１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した。化合物Ｅの化合物Ｆに対する収率は、９５．４％であった。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
実施例４９
化合物Ｅの合成
　１００ｍｌオートレクレーブに化合物Ｆを３．７８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液４．９０ｇとベンジルアミン３．５４ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）と水５．５ｇ（３０５ｍｍｏｌ）とγアルミナ０．３８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を仕込み、混合してオートクレーブ中で１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液に水を加え攪拌した後、分液し、有機層および水層を定量した。化合物Ｅの化合物Ｆに対する収率は、８９．９％であった。収率はＨＰＬＣを用いて実施例１と同じＨＰＬＣ条件で定量した。
　本発明により、医農薬の製造中間体等として有用な式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩を高収率で製造することができる。

Claims (14)

  1. 　下記の工程Ａ~工程Ｄを含む、式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。］
    で示されるプロリン化合物又はその塩の製造方法：
    〔工程Ａ〕
    　塩基の存在下、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    ［式中、Ｒ２はＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である。］
    で示されるピロリジノン化合物と、式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    ［式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｍｓ＋は金属イオンを表す。ｓは金属イオンの価数を表す。ｍは１、２又は３を表す。］
    で示される還元剤とを反応させて式（４）で示されるピロリジノール化合物又はその塩を得る工程；
    〔工程Ｂ〕
    　式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    ［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
    で示されるピロリジノール化合物又はその塩と、シアノ化剤とを反応させて式（５）で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩を得る工程；
    〔工程Ｃ〕
    　式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    ［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
    で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩を、加水分解又は加アルコール分解して式（６）で示される保護プロリン化合物又はその塩を得る工程；及び
    〔工程Ｄ〕
    　式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
    で示される保護プロリン化合物又はその塩のＲ２を、水素原子に置換する工程。
  2. 　下記の工程Ｅによって式（２）で示されるピロリジノン化合物を製造し、引き続いて工程Ａ~工程Ｄを行うことによる、請求項１記載の製造方法：
    〔工程Ｅ〕
    　式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    で示される化合物と、式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    ［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
    で示される化合物とを反応させる工程。
  3. 　工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    ［式中、Ｒ４はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。ｎは１、２、３又は４を表す。Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
    で示される化合物である、請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 　工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、請求項３記載の製造方法。
  5. 　工程Ａにおける塩基が、アルカリ金属アルコキシドである、請求項１~４のいずれか記載の製造方法。
  6. 　工程Ａにおける塩基が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである、請求項１~４のいずれか記載の製造方法。
  7. 　工程Ｂにおけるシアノ化剤が、シアン化金属又はシアン化水素である請求項１~６のいずれか記載の製造方法。
  8. 　工程Ｃを、式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
    で示されるイミデート化合物又はその互変体を経由して行う、請求項１~７のいずれか記載の製造方法。
  9. 　式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩が、式（１ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    ［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。］
    で示されるプロリン化合物又はその塩である、請求項１~８のいずれか記載の製造方法。
  10. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    ［式中、Ｒ２はＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である。］
    で示されるピロリジノン化合物。
  11. 　式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    ［式中、Ｒ２はＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である。］
    で示されるピロリジノール化合物又はその塩。
  12. 　式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    ［式中、Ｒ２はＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である。］
    で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩。
  13. 　式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。Ｒ２はＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である。］
    で示されるイミデート化合物又はその互変体。
  14. 　式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。Ｒ２はＣ（Ｒ１０）２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である。］
    で示される保護プロリン化合物又はその塩。
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