WO2012118308A2 - 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물. - Google Patents

피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물. Download PDF

Info

Publication number
WO2012118308A2
WO2012118308A2 PCT/KR2012/001450 KR2012001450W WO2012118308A2 WO 2012118308 A2 WO2012118308 A2 WO 2012118308A2 KR 2012001450 W KR2012001450 W KR 2012001450W WO 2012118308 A2 WO2012118308 A2 WO 2012118308A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrazol
pyridin
phenyl
group
carbonate
Prior art date
Application number
PCT/KR2012/001450
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012118308A3 (ko
WO2012118308A9 (ko
Inventor
배윤수
이기인
이지현
조한중
김진오
Original Assignee
이화여자대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이화여자대학교 산학협력단 filed Critical 이화여자대학교 산학협력단
Priority to US14/002,103 priority Critical patent/US20140088152A1/en
Publication of WO2012118308A2 publication Critical patent/WO2012118308A2/ko
Publication of WO2012118308A9 publication Critical patent/WO2012118308A9/ko
Publication of WO2012118308A3 publication Critical patent/WO2012118308A3/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing and treating cardiovascular diseases comprising a pyrazole derivative.
  • Atherosclerosis especially atherosclerosis, means that fatty substances (plaque) containing cholesterol, phospholipids, and calcium accumulate in the vascular lining, causing the arteries to harden, lose elasticity and become narrower, impeding blood supply or increasing pressure, resulting in arterial rupture and detachment. It tells you what happens.
  • plaque fatty substances
  • Atherosclerosis causes narrowing of the arteries (narrowing of blood vessels), resulting in a decrease in blood supply and a lack of nutrients and oxygen, which is a major cause of cardiovascular disease (Libby P, et al., Circulation, 86 (6), 47-52, 1992; Lundgren CH, et al., Circulation, 90 (4), 1927-1934, 1994; Harker, et al., Ann.NY Acad. Sci., 275, 321-329 , 1976).
  • the cardiovascular disease is a disease including cardiovascular diseases such as atherosclerosis, heart failure, hypertensive heart disease, arrhythmia, congenital heart disease, myocardial infarction and angina, and stroke and peripheral vascular disease. Ischemic cardiovascular disease.
  • the treatment of cardiovascular diseases caused by atherosclerosis can be divided into treatment for angiogenesis and prevention of vascular narrowing and prevention for restenosis through inhibition of proliferation of vascular smooth muscle cells.
  • Percutaneous coronary angioplasty is a method of dilatating a narrowed coronary artery without surgery.
  • the surgical methods include percutaneous coronary balloon dilatation and percutaneous coronary stent insertion.
  • Percutaneous coronary balloon dilatation inserts a guided catheter through the artery of the thigh or arm and places it at the inlet of the coronary artery with a lesion through the aorta. It is a method of improving the blood flow of the coronary arteries by expanding the balloon and expanding the narrowed coronary arteries by squeezing plaque or the like after placing the constriction.
  • the stent implantation is to place a wire mesh coated balloon in the stenosis, and then expand the balloon to apply a wire mesh to the inner wall of the coronary artery.
  • the stent has a lower incidence of restenosis than when only balloon dilatation is performed. It is used for the treatment of complications that occur when the balloon is inflated because it has the property of supporting the inner wall.
  • the interventional procedure using coronary angioplasty is simpler than the surgical method, reduces the risk of general anesthesia, and has a high success rate.
  • New Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty including atherostomy, laser angioplasty, rotablator, cutting balloon angioplast and radiation to prevent coronary restenosis Equipment
  • molecular biological therapies such as antiplatelet agents, antithrombotic agents, vasodilators, cell proliferation inhibitors, lipid metabolism enhancers and antioxidants have been developed and attempted.
  • systemic drug therapy such as oral administration and intravenous administration has been reported to be the most easily applicable treatment, or to prevent restenosis in animal experiments. The side effects of the drug did not prevent restenosis in most clinical trials.
  • restenosis occurs only in the coronary arteries of the localized site where PTCA has been applied, so local drug therapies can be used to prevent high restenosis and to provide site-specific high doses rather than systemic drug therapy. therapy is more useful.
  • a double-balloon catheter a dispatch or a microporous balloon has been developed and used in clinical practice. Attempts have been made to treat slow release microspheres or stents with drugs.
  • ROS reactive oxygen species
  • the stable oxygen is a reactive reactive oxygen such as superoxide radicals, hydroxy radicals, hydrogen peroxide due to enzymatic system, reduction metabolism, chemicals, pollutants, environmental and biochemical factors such as photochemical reactions
  • Oxygen species (ROS) are known to oxidize various cell components, such as lipids, proteins, nucleic acids, and DNA, causing inflammation or damaging many organs (Beckman, JS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp 1620-1624, 1990: Sagar, S. et al., Mol.
  • the present inventors have tried to find a substance useful for the prevention and treatment of cardiovascular disease, and as a result, the pyrazole derivatives of the present invention found that not only inhibits the proliferation and migration of smooth muscle cells, but also has an excellent activity of inhibiting the production of free radicals.
  • the present invention has been completed by confirming that it can be used for the prevention or treatment of diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method for removing vascular narrowing by administering the composition to a subject.
  • Another object of the present invention is to provide a drug delivery device for topical administration of the composition.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cardiovascular disease, comprising a compound represented by the following Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is -CH- or nitrogen
  • R 1 is a hydrogen atom or isopropyloxycarbonyloxymethyl
  • R 2 is a hydrogen atom, straight or branched chain alkyl of C 1 to C 4, substituted or unsubstituted benzyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl, substituted or unsubstituted phenylethenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl
  • the substituent is nitro, hydroxy or methoxy.
  • R 3 is substituted or unsubstituted diphenylethenyl or X is nitrogen atom and R is
  • R 3 may be substituted or nitrophenyl or unsubstituted diphenylethenyl
  • the salt of the compound represented by Formula 1 is that when R 1 and R 2 are hydrogen atoms, R 3 may be phenyl, nitrophenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound selected from the compounds listed below:
  • the compound represented by the formula (1) or pharmaceutically acceptable salt thereof is a step of dropping the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) dropwise to a polar organic solvent;
  • It may be prepared by a manufacturing method comprising the step of heating the polar organic solvent containing the compound represented by Formula 2 and Formula 3.
  • X is -CH- or nitrogen
  • R h is a C1-C4 straight or branched alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or isopropyloxycarbonyloxymethyl
  • R 2 is a hydrogen atom, straight or branched chain alkyl of C 1 to C 4, substituted or unsubstituted benzyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl, substituted or unsubstituted phenylethenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl
  • the substituent is nitro, hydroxy or methoxy.
  • a-substituted ⁇ -keto ester which is a compound represented by Chemical Formula 2 used as a starting material may be commercially available. Or J. Org. Chem., Vol. 43, No. 10, 1978, 2087-2088. Specifically, the product of the reaction of a commercially available acyl chloride derivative with Meldrum's acid may be prepared in an organic solvent such as methanol or ethanol. Heat reflux can produce the ⁇ -keto ester.
  • a-substituted ⁇ -keto esters are described in J. Chem. Soc., Perkin Trans. It can be prepared according to the method described in 1, 1986, 1139-1143, specifically, it can be easily prepared by the reaction of ⁇ -keto ester and alkyl halide in the presence of potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the compound represented by Chemical Formula 3 as a reactant may be commercially available, and about 1 to 3 molar equivalents of the compound represented by Chemical Formula 3 may be used with respect to 1 molar equivalent of the compound represented by Chemical Formula 2 as a starting material. Preferably about 1 to 1.3 molar equivalents may be used.
  • the polar organic solvent may be C1-C4 alcohol or acetic acid or a mixture thereof, such as methanol, ethanol, n-propanol, i-isopropanol, n-butanol, t-butanol, and preferably ethanol or acetic acid.
  • a salt of the compound represented by Chemical Formula 1 may be prepared by reacting the compound represented by Chemical Formula 1 with an acidic substance.
  • the acidic substance is not particularly limited as long as it is a substance capable of reacting with the compound represented by Chemical Formula 1 to form a salt.
  • the acidic substance may be inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, Organic acids such as manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, methane Sulfonic
  • the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 may be added dropwise to the polar organic solvent at -4 °C to 10 °C.
  • the organic solvent including the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 may be heated at a temperature capable of refluxing the solvent, and preferably, heated at about 100 to about 130 ° C.
  • the organic solvent including the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 may be heated for about 10 minutes to 72 hours.
  • the compound represented by Chemical Formula 2 and the compound represented by Chemical Formula 3 may be reacted under an organic solvent to prepare a compound represented by Chemical Formula 4 below.
  • R 2 is a hydrogen atom, straight or branched chain alkyl of C 1 to C 4, substituted or unsubstituted benzyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl, substituted or unsubstituted phenylethenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl.
  • the compound represented by Chemical Formula 4 is reacted with a halide compound such as isopropyloxycarbonyloxymethyl iodide, isopropyloxycarbonyloxymethyl chloride or isopropyloxycarbonyloxymethyl bromide in the presence of a base to
  • a compound represented by Formula 1 having an isopropyloxycarbononyloxymethyloxy group bonded to a carbon position of pyrazole 5 may be prepared.
  • the base is a metal salt of carbonate such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP), pyridine, triethylamine, imidazole, potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate Or mixtures thereof.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • pyridine triethylamine
  • imidazole imidazole
  • potassium carbonate sodium carbonate
  • calcium carbonate Or mixtures thereof.
  • the base may be used in an amount of about 2 to about 3 molar equivalents based on 1 molar equivalent of the compound represented by Formula 2.
  • the reaction solvent may be a mixture of water and an organic solvent, preferably water and methylene chloride, ethyl ether, ethyl acetate, THF (tetrahydrofuran) and DMF It may be a mixture of at least one organic solvent selected from (N, N'-Dimethylformamide), more preferably may be a mixture of water and methylene chloride.
  • the reaction of the compound represented by Formula 4 with the halide compound may be performed under a phase transfer catalyst.
  • the amine group at the 2-position of the pyrazole group can suppress the generation of alkylated impurities, thereby obtaining a compound represented by Chemical Formula 1 with higher purity.
  • the reaction temperature is preferably about 0 to about 40 °C, more preferably 15 to 30 °C, the reaction time is preferably about 10 to 12 hours, Depending on the reaction rate, the reaction temperature can be further increased and the reaction time can be further increased.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cardiovascular disease, comprising a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is -CH- or nitrogen
  • R a is a hydrogen atom, an acetyl group, a tri (C 1 -C 4) alkylsilaneyl group, a diphenylboranyl group or a (t-butoxy) carbonyl group;
  • R b , R c or R d are each a hydrogen atom, a halogen atom (F, Cl, Br, I) halo (C 1 -C 3) alkyl group, (C 2 -C 6) alkoxy group, benzo [d] [1,3] diox Seam group, a substituted or unsubstituted biphenyl group, or a substituted or unsubstituted (C6-C10) aryl group, wherein the substituent is a halogen atom, a (C1-C4) alkyl amine group, a halo (C1-C3) alkyl group, (C1- C6) Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, formyl or phenyl substituted with halogen atoms, but R b , R c and R d are not all hydrogen atoms.
  • the compound represented by Formula I may be a compound selected from the compounds listed below:
  • the compound represented by Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared by the following method.
  • the compound represented by the following formula (I-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof corresponding to the formula (I) is a compound of formula (I-1) by heating the compound of formula (II) and formula (III) in a polar organic solvent It can be prepared by the method for preparing.
  • X is -CH- or nitrogen
  • R is a (C1-C4) alkyl group
  • R b , R c or R d are each a hydrogen atom, a halogen atom, a halo (C 1 -C 3) alkyl group or a (C 2 -C 6) alkoxy group, but R b , R c and R d are not all hydrogen atoms.
  • ⁇ -keto ester which is a compound of Formula II used as a starting material may be commercially available.
  • the product produced by reacting a commercially available acyl chloride derivative with Meldrum's acid may be heated to reflux in a methanol or ethanol solvent. It can manufacture.
  • a compound of Chemical Formula III which is a reactant, may be commercially available, and its amount may be used in an amount of about 1 to 3 molar equivalents relative to the molar equivalent of Compound II of the starting material. 1 to 1.3 molar equivalents are preferred.
  • the polar organic solvent is preferably selected from among C1-C4 alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-isopropanol, n-butanol, t-butanol, acetic acid and mixtures thereof. Do. More preferred is ethanol or acetic acid.
  • the heating is preferably a temperature at which the solvent can be refluxed, for example, it is preferably carried out at about 100 to about 130 °C.
  • the reaction time is preferably performed for 2 to 72 hours.
  • Compound represented by the compound of formula (I-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof corresponding to the formula (I) is acetyl chloride, tris (C1-C4) alkylsilyl chloride or di It may be prepared by a method of preparing a compound of formula (I-2) by reacting with one selected from -t-butyldicarbonate (BOC 2 O).
  • X is -CH- or nitrogen
  • R a is an acetyl group, a tri (C1-C4) alkylsilyl group, or a (t-butoxy) carbonyl group;
  • R b , R c or R d are each a hydrogen atom, a halogen atom, a halo (C 1 -C 3) alkyl group or a (C 2 -C 6) alkoxy group, but R b , R c and R d are not all hydrogen atoms.
  • the amount of reactant acetyl chloride, tris (C1-C4) alkylsilyl chloride or di-t-butyldicarbonate (BOC 2 O) may be used as a starting material of Chemical Formula I-1. It is preferable to use 1.2 to 5 equivalents relative to the equivalent of the compound.
  • the base is preferably selected from 4-dimethylaminopyridine (DMAP), pyridine, triethylamine and imidazole, and 4-dimethylaminopyridine is more preferred as a catalyst.
  • the base is preferably used in an amount of 2 to 3 equivalents, and in the case of a catalyst for use of the compound of the starting material I-1, it is preferable to use about 0.01 to 0.5 molar equivalents relative to molar equivalents, and more than 0.05 molar equivalents. desirable.
  • the reaction solvent may be an organic solvent such as methylene chloride, ethyl ether, ethyl acetate, THF (tetrahydrofuran), DMF (N, N'-Dimethylformamide), etc. Chloride is more preferred.
  • the reaction temperature is preferably about 0 to about 40 °C, more preferably 15 to 30 °C
  • the reaction time is preferably about 10 to 12 hours, depending on the reaction rate It can raise the temperature further and increase the reaction time.
  • the compound represented by the compound of formula (I-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof corresponding to the formula (I) by reacting a compound of formula (I-2) with a compound of formula (IV) in the presence of a palladium metal catalyst and a base It may be prepared by a method of preparing a compound of Formula I-3.
  • X is -CH- or nitrogen
  • Ra is hydrogen, an acetyl group, a tri (C1-C4) alkylsilaneyl group, a (t-butoxy) carbonyl group;
  • Rb, Rc or Rd are each a hydrogen atom or a halogen atom, but Rb, Rc and Rd are not all hydrogen atoms,
  • R e , R f or R g are each a hydrogen atom or a halogen atom, a (C1-C4) alkyl amine group, a halo (C1-C3) alkyl group, a (C1-C6) alkoxy, phenoxy group, benzyloxy, formyl group, a phenyl group Or a phenyl group substituted with a halogen atom, R e and R f or R f and R g are —OCH 2 O— or —CH ⁇ CH—CH ⁇ CH—, but R e , R f and R g are not all hydrogen atoms; ,
  • X is -CH- or nitrogen
  • R a is hydrogen, an acetyl group, a tri (C 1 -C 4) alkylsilaneyl group, a diphenylboranyl group or a (t-butoxy) carbonyl group;
  • the compound of Formula IV which is a reactant
  • the use equivalent of the compound of formula IV as a reactant is preferably about 1 to 5 equivalents, more preferably 2 to 3 equivalents, relative to the compound equivalent of formula I-2.
  • the palladium metal catalyst is PdCl 2 (dppf) and dppf (1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene) or as a possible Pd catalyst Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OAc ) 2, Pd (dba) CHCl 3, such as the one available, PdCl 2 (dppf), and dppf (1,1'-Bis (diphenylphosphino) is more preferably a ferrocene).
  • the amount of the palladium metal catalyst used is preferably 0.01 to 0.5 equivalents, and more preferably 0.03 to 0.1 equivalents, based on the equivalent amount of the compound represented by Formula I-2.
  • PdCl 2 (dppf) and dppf (1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene) is preferably used in comparison to 2: 1 equivalent.
  • the base is preferably selected from K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Ba (OH) 2 , Cs 2 CO 3 , and the amount of base used is mole of the compound of Formula I-2 1 to 3 molar equivalents relative to equivalents are preferred.
  • the reaction temperature is preferably 90 to 110 °C
  • the reaction solvent is preferably selected from 1,4-dioxane, THF, DMF, Toluene.
  • the compound represented by the compound of formula (I-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof corresponding to formula (I) is prepared by converting the compound of formula (I-3) to the compound of formula (I-4) in the presence of an organic acid Can be.
  • X is -CH- or nitrogen
  • R a is an acetyl group, a tri (C1-C4) alkylsilaneyl group or a (t-butoxy) carbonyl group;
  • the organic acid is preferably selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, HF and HCl, more preferably trifluoroacetic acid.
  • the amount of the organic acid used is preferably about 2 to 10 equivalents, more preferably 4 to 6 equivalents, based on the equivalent of the compound of formula I-3.
  • the reaction temperature is preferably about 0 to 40 °C, more preferably 15 to 30 °C.
  • the reaction solvent is preferably selected from methylene chloride, THF, chloroform and dichloroethane.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cardiovascular disease, comprising a compound represented by Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is -CH- or nitrogen
  • Y is —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH ⁇ CH—, —CH 2 —O— or —O—CH 2 —;
  • R m is a hydrogen atom, an acetyl group, a tri (C1-C4) alkylsilaneyl group, a diarylboranyl group or a (t-butoxy) carbamyl group;
  • R n is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • R o , R p or R q are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a (C6-C10) aryl group, a halo (C1-C3) alkyl group, a (C1-C6) alkoxy group, a tri (C1-C4) alkylsilane Oxy group or benzodioxylyl group;
  • R o and R p or R p and R q together represent —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH ⁇ CH—,
  • the compound represented by the formula A is preferably X is -CH- or nitrogen; Y is —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH ⁇ CH—, —CH 2 —O— or —O—CH 2 —; R m and R n are hydrogen atoms; R o , R p or R q are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a (C6-C10) aryl group, a halo (C1-C3) alkyl group, a (C1-C6) alkoxy group, a tri (C1-C4) alkylsilane Oxy group or benzodioxylyl group; R o and R p or R p and R q may be together —CH 2 —CH ⁇ CH— or —CH ⁇ CH—CH ⁇ CH—.
  • the compound represented by Formula A may be a compound selected from the compounds listed below:
  • the compound of formula A of the present invention is selected from the compounds listed below and their pharmaceutically acceptable salts:
  • the compound represented by Chemical Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared by a method of preparing the compound of Chemical Formula A by heating a compound of Chemical Formula B and 2-hydrazinopyridine in a polar organic solvent and heating the same. .
  • Y is —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH ⁇ CH—, —CH 2 —O— or —O—CH 2 —;
  • R m is a hydrogen atom, an acetyl group, a tri (C1-C4) alkylsilaneyl group, a diarylboranyl group or a (t-butoxy) carbamyl group;
  • R n is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • R o , R p or R q are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a (C6-C10) aryl group, a halo (C1-C3) alkyl group, a (C1-C6) alkoxy group, a tri (C1-C4) alkylsilane Oxy group or benzodioxylyl group;
  • R o and R p or R p and R q together represent —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH ⁇ CH—,
  • X is -CH- or nitrogen;
  • Y is —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH ⁇ CH—, —CH 2 —O— or —O—CH 2 —;
  • R m and R n are hydrogen atoms;
  • R o , R p or R q are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a (C6-C10) aryl group, a halo (C1-C3) alkyl group, a (C1-C6) alkoxy group, a tri (C1-C4) alkylsilane Oxy group or benzodioxylyl group; It is more preferred to prepare compounds of formula A wherein R o and R p or R p and R q together are —CH 2 —CH ⁇ CH— or —CH ⁇ CH—CH ⁇ CH—.
  • the ⁇ -keto ester which is a compound of formula B, used as starting material may be commercially available. Or when Y is —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 —O— or —O—CH 2 —. Chem., Vol. 43, No. 10, 1978, 2087-2088. Specifically, the product produced by reacting a commercially available acyl chloride derivative with Meldrum's acid may be prepared by heating and refluxing in an ethanol solvent. Can be.
  • the cinnamic acid derivative is reacted with carbonyldiimidazole (CDI) to activate the acid site of the cinnamic acid derivative with acyl imidazole, and then lithium bis (trimethylsilyl) It can be prepared by reacting with either ethyl acetate or ethylthioacetate in the presence of amide (LiHMDS).
  • CDI carbonyldiimidazole
  • 2-hydrazinopyridine is preferably used in an amount of 1.0 to 3 molar equivalents relative to the molar amount of compound II.
  • the polar organic solvent is preferably selected from C1-C4 alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-isopropanol, n-butanol, t-butanol, acetic acid and mixtures thereof. More preferred is ethanol or acetic acid.
  • the heating is preferably at a temperature at which the solvent can be refluxed, preferably at about 100 to about 130 ° C.
  • the reaction time is preferably carried out for 2 to 72 hours.
  • the present invention also provides a composition for preventing or treating cardiovascular disease, comprising a compound selected from the compounds listed below and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • pharmaceutically acceptable salts mean salts commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic acid salts prepared with hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid Sulfonic acid salts prepared with organic acid salts, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid
  • composition of the present invention not only effectively inhibits the movement of smooth muscle cells, but also inhibits the production of free radicals, and can be usefully used for the treatment of cardiovascular diseases such as atherosclerosis and vascular restenosis. Furthermore, the composition of the present invention exhibits a cardiovascular disease treatment effect similar to that of conventional pyrazole derivatives (see Patent No. 10-0987557), which has been proven to treat atherosclerosis, but is much less toxic and stable in blood. This is very good, there is an advantage that can treat cardiovascular disease without side effects.
  • the composition of the present invention is useful for the treatment of cardiovascular diseases, and particularly effective in the prevention and treatment of vascular restenosis. That is, the composition of the present invention can be used for the purpose of preventing and treating coronary stenosis causing angina or myocardial infarction, and to prevent the restenosis frequently occurring after percutaneous coronary angioplasty performed for the purpose of treating coronary stenosis. It can also be used for the purpose. Examples of percutaneous coronary angioplasty include balloon angioplasty, stent insertion, coronary artery bypass surgery, and arterial-venous anastomosis.
  • One example of use of the pharmaceutical composition according to the present invention is to administer it in the same way as a general medicine or to apply it to a stent. It is preferably used in sustained release drug stents.
  • cardiovascular disease as the cardiovascular disease as a disease comprising heart disease, such as heart failure, hypertensive heart disease, arrhythmia, congenital heart disease, myocardial infarction and angina, and vascular diseases such as stroke and peripheral vascular disease And, broadly, ischemic cardiovascular disease, and especially arteriosclerosis or vascular restenosis.
  • composition of the present invention may include additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusting agents, antioxidants, dissolution aids and the like within the scope of not impairing the effects of the present invention.
  • the diluent may be sugar, starch, microcrystalline cellulose, lactose (lactose monohydrate), glucose, di-mannitol, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, or a mixture thereof; Binders are starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, di-mannitol, sucrose, lactose monohydrate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinylpyrrolidone copolymer (copovidone), hypromellose , Hydroxypropyl cellulose, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin, or a mixture thereof.
  • Binders are starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, di-mannitol, sucrose, lactose monohydrate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone (povidone
  • the disintegrating agent may be a starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch; Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.
  • Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum
  • Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose
  • Algins such as sodium alginate or alginic acid
  • Crosslinked celluloses such as croscarmel
  • Lubricants include talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oils, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl monostearate, glyceryl palmi Tostearate, colloidal silicon dioxide, mixtures thereof, and the like.
  • pH adjusters include acidifying agents such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium ether, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid (citric acid) and precipitated calcium carbonate, ammonia water, meglumine, carbonate Basic agents, such as sodium, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, and calcium tribasic phosphate, etc. can be used.
  • acidifying agents such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium ether, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid (citric acid) and precipitated calcium carbonate, ammonia water, meglumine, carbonate
  • Basic agents such as sodium, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, and calcium tribasic phosphate, etc. can be used.
  • the antioxidant may be dibutyl hydroxy toluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol acetate, tocopherol, propyl gallate, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, etc.
  • the dissolution aid is Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate and polysorbate, sodium docusate, poloxamer and the like.
  • the enteric polymer is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and refers to a polymer that is dissolved or decomposed under specific pH conditions of pH 5 or higher, and for example, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate (hydrate Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate), hydroxymethylethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, cellulose propionate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose and ethyl hydrate Enteric cellulose derivatives such as oxyethyl cellulose phthalate and methyl hydroxyethyl cellulose; Styrene-acrylic acid copolymers, methyl acrylate-acrylic acid copolymers, methyl methacrylate acrylic acid copolymers (e.g., acrylics), butyl acrylate-styren
  • the enteric acrylic acid copolymer Poly (methacrylate methyl methacrylate) copolymer (e.g. Eudragit L, Eudragit S, Evonik, Germany), poly (methacrylate acrylate) copolymer (e.g.
  • Eudragit L100- Enteric polymethacrylate copolymers such as 55); Vinyl acetate-maleic anhydride copolymer, styrene-maleic anhydride copolymer, styrene-maleic acid monoester copolymer, vinylmethyl ether-maleic anhydride copolymer, ethylene-maleic anhydride copolymer, vinylbutyl ether-maleic anhydride copolymer, acrylic Enteric maleic acid copolymers such as ronitrile-methyl methacrylate-maleic anhydride copolymer and butyl styrene-styrene-maleic anhydride copolymer; And enteric polyvinyl derivatives such as polyvinyl alcohol phthalate, polyvinyl acetal phthalate, polyvinyl butyrate phthalate and polyvinyl acetal phthalate.
  • the water insoluble polymer refers to a polymer that is not soluble in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the water insoluble polymer may be polyvinylacetate (e.g. colicoat SR30D), water insoluble polymethacrylate copolymer [e.g. poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) copolymer (e.g.
  • Eudragit NE30D Poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer (e.g., Eudragit RSPO), etc., ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose roacylate , Cellulose rotriacrylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate.
  • Eudragit RSPO Poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer
  • ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose roacylate Cellulose rotriacrylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate.
  • the hydrophobic compound refers to a substance that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • Fatty acids and fatty acid esters such as, for example, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and threric acid;
  • Fatty acid alcohols such as cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol; Waxes such as carnauba wax, beeswax, and microcrystalline wax;
  • Inorganic materials such as talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, and gum.
  • the hydrophilic polymer refers to a polymeric material that is dissolved in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • Sugars such as, for example, dextrins, polydextrins, dextrans, pectins and pectin derivatives, alginates, polygalacturonic acids, xylans, arabinoxylans, arabinogalactans, starches, hydroxypropylstarches, amylose, and amylopectins ;
  • Cellulose derivatives such as hypromellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose and carboxymethyl cellulose sodium;
  • Gums such as guar gum, locust bean gum, tragacantha, carrageenan, acacia gum, gum arabic, gellan gum, and xanthan gum;
  • Proteins such as gelatin, casein, and zein;
  • Polyvinyl derivatives such as
  • Eudragit E100, Evonik, Germany poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate- Hydrophilic polymethacrylate copolymers such as triethylaminoethyl- methacrylate chloride) copolymers (eg, Eudragit RL, RS, Evonik, Germany); Polyethylene derivatives such as polyethylene glycol, and polyethylene oxide; Carbomer and the like.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be selected and used in the preparation of the present invention as various additives selected from colorants and fragrances.
  • the range of the additives is not limited to the use of the above additives, and the above-mentioned additives may be formulated by containing a dose in a normal range by selection.
  • compositions according to the invention can be used in the form of oral dosage forms, such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations, suppositories or sterile injectable solutions according to conventional methods. have.
  • the present invention also provides a method for preventing cardiovascular disease by administering to a subject comprising a mammal a composition comprising a compound represented by Formula 1, Formula I, or Formula A of the present invention, a compound recited above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a method of treatment.
  • administration means introducing a composition for preventing and treating cardiovascular diseases of the present invention to a patient by any suitable method, and the route of administration of the composition for preventing and treating cardiovascular diseases of the present invention reaches a target tissue. As far as possible, administration may be via any general route.
  • Oral administration intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, endothelial administration, intranasal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, intranasal administration, intraperitoneal administration, intradural administration, but is not limited thereto.
  • composition for preventing or treating cardiovascular diseases according to the present invention may be administered once or twice a day at regular time intervals.
  • the dosage of the compound represented by Formula 1, Formula I or Formula A, the above-listed compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be determined by the weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, The range varies depending on the rate of excretion and the severity of the disease. 0.1 to 100 mg / kg / day, more preferably 10 to 40 mg / kg / day, but this may vary depending on the severity, age, sex and the like of the patient.
  • the present invention also provides a drug delivery device for topical administration of a composition comprising a compound of Formula 1, Formula I or Formula A, for treating or preventing vascular restenosis.
  • the drug delivery device for topical administration is preferably an implantable stent to which the composition of the present invention is applied.
  • stent means a general apparatus for endoluminal appilcation, for example, a blood vessel, as mentioned above, and the disease occurs in a place where blood flow should be smooth.
  • a cylindrical medical material that normalizes blood flow by inserting into narrowed or clogged blood vessels under x-ray without surgically open surgery.
  • vascular stents are described by Eric J Topol in "Textbook of Interventional Cardiology", Saunders Company, 1994.
  • the sustained release drug stent Preferably, the sustained release drug stent.
  • the composition may be coated on the stent.
  • the composition on the stent As a method of coating the composition on the stent, a conventional coating method known to those skilled in the art may be applied, for example, a dip-coated coating and a polymer together with a polymer.
  • a dip coating method is the simplest coating method, and since only the pharmaceutical composition is coated, it is easy to observe the biological effect of the drug but is not limited thereto.
  • the stent of the present invention may be prepared by mixing the composition with a polymeric material in a drug-release stent so as to slowly release the composition according to the present invention.
  • Polymeric materials that can be used in drug release stents are well known in the art and include, for example, polyurethanes, polyethylene terephthalates, PLLA-poly-glycolic acid copolymers (PLGA), polycaprolactones, poly- (hydrides) Oxybutyrate / hydroxyvalerate) copolymer, polyvinylpyrrolidone, polytetrafluoroethylene, poly (2- hydroxyethylmethacrylate), poly (etheruretan urea), silicone, acrylic, epoxide, Polyesters, urethanes, palene, polyphosphazine polymers, fluoropolymers, polyamides and polyolefins, but are not limited thereto.
  • polyurethanes polyethylene terephthalates
  • PLGA PLLA-poly-glycolic acid copolymers
  • polycaprolactones poly- (hydrides) Oxybutyrate / hydroxyvalerate) cop
  • the present invention also provides a method of eliminating vascular narrowing by administering to a subject a composition comprising a compound of Formula 1, Formula I or Formula A.
  • the present invention provides a method for removing vascular stenosis by administering to a subject a composition for preventing or treating cardiovascular disease comprising a compound represented by Formula 1 below.
  • X is -CH- or nitrogen
  • R 1 is a hydrogen atom or isopropyloxycarbonyloxymethyl
  • R 2 is a hydrogen atom, straight or branched chain alkyl of C 1 to C 4, substituted or unsubstituted benzyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl, substituted or unsubstituted phenylethenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl;
  • R 3 is substituted or unsubstituted diphenylethenyl, or if X is a nitrogen atom and R 1 and R 2 are hydrogen atoms, then R 3 is Substituted or nitrophenyl or unsubstituted diphenylethenyl,
  • the substituent is nitro, hydroxy or methoxy.
  • the present invention provides a method for removing vascular stenosis by administering to a subject a composition for preventing or treating cardiovascular disease comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by Formula 1 below.
  • X is -CH- or nitrogen
  • R 1 is a hydrogen atom or isopropyloxycarbonyloxymethyl
  • R 2 is a hydrogen atom, straight or branched chain alkyl of C 1 to C 4, substituted or unsubstituted benzyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl, substituted or unsubstituted phenylethenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl;
  • R 3 is phenyl, nitrophenyl or substituted or unsubstituted diphenylethenyl
  • the substituent is nitro, hydroxy or methoxy.
  • the present invention provides a method for removing vascular narrowing by administering to a subject a pharmaceutical composition for preventing or treating a cardiovascular disease comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is -CH- or nitrogen
  • R a is a hydrogen atom, an acetyl group, a tri (C 1 -C 4) alkylsilaneyl group, a diphenylboranyl group or a (t-butoxy) carbonyl group;
  • R b , R c or R d are each a hydrogen atom, a halogen atom, a halo (C1-C3) alkyl group, a (C1-C6) alkoxy group, a benzo [d] [1,3] dioxol group, a substituted or unsubstituted ratio Or a phenyl group or a substituted or unsubstituted (C6-C10) aryl group, wherein the substituent is a halogen atom, (C1-C4) alkyl amine group, halo (C1-C3) alkyl group, (C1-C6) alkoxy, phenoxy group, benzyl A phenyl group substituted with an oxy group, formyl group or halogen atom, but R b , R c and R d are not all hydrogen atoms.
  • the present invention provides a method for removing vascular stenosis by administering to the subject a pharmaceutical composition for preventing or treating a cardiovascular disease comprising a compound of Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is -CH- or nitrogen
  • R m is a hydrogen atom, an acetyl group, a tri (C 1 -C 4) alkylsilaneyl group, a diarylboranyl group or a (t-butoxy) carbamyl group;
  • R n is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • R o , R p or R q are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a (C6-C10) aryl group, a halo (C1-C3) alkyl group, a (C1-C6) alkoxy group, a tri (C1-C4) alkylsilane An oxy or benzodioxylyl group;
  • R o and R p or R p and R q together represent —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH ⁇ CH—,
  • the present invention provides a method for removing vascular stenosis by administering to a subject a composition for preventing or treating cardiovascular diseases comprising at least one compound selected from the group consisting of the compounds listed below and their pharmaceutically acceptable salts. .
  • the present invention provides a method for removing vascular stenosis by administering to a subject a composition for preventing or treating cardiovascular diseases comprising at least one compound selected from the group consisting of the compounds listed below and their pharmaceutically acceptable salts. .
  • the method for removing vascular stenosis of the present invention includes administering a composition comprising a compound of Formula 1, Formula I, or Formula A in a pharmaceutically effective amount. It will be apparent to those skilled in the art that a suitable total daily dose may be determined by the practitioner within the correct medical judgment.
  • the specific therapeutically effective amount for a particular patient may be based on the specific composition, including the type and severity of the reaction to be achieved, whether or not other agents are used in some cases, the age, weight, general health, sex and diet of the patient, time of administration, Different applications are desired depending on the route of administration and the rate of release of the composition, the duration of treatment, the drug used in conjunction with or concurrently with the specific composition and similar factors well known in the medical arts.
  • the treatment methods of the invention may comprise administering one or more known therapeutic agents in combination with a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1, Formula I or Formula A.
  • Known therapeutic agents can be exemplified by paclitaxel or silorimus, and the pharmaceutically effective amounts of the known therapeutic agents are known in the art and include the degree of symptoms, the co-administration with the composition of the present invention, and the like. Considering all the conditions, the treating physician can adjust the amount. As a result of concurrently administering a known therapeutic agent, the composition of the present invention can not only reduce side effects and the like of the known therapeutic agent but also expect a synergistic therapeutic effect with the family. These known therapeutic agents may optionally be administered in combination or simultaneously, or at intervals of time with the compositions of the invention.
  • the present invention is to prevent the cardiovascular disease of the composition comprising the compound of Formula 1, Formula I or Formula A, the compounds listed above or pharmaceutically acceptable salts thereof for preparing a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases Or for therapeutic use.
  • the present invention is to prevent or treat vascular restenosis prevention or treatment of vascular restenosis of the compound of Formula 1, Formula I or Formula A, the compounds listed above or pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a light therapeutic pharmaceutical composition Serves the purpose.
  • the compound of the present invention is excellent in active oxygen production inhibitory activity and can be used for treating or preventing cardiovascular diseases without any special side effects such as conventional therapeutic agents.
  • 1 is a diagram observing the degree of smooth muscle cell migration by the experimental group and the control group under a microscope.
  • Figure 2 shows a graph comparing the degree of smooth muscle cell migration by the experimental group and the control group.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating a human aortic smooth muscle cell treated with an experimental group and a control group using a confocal microscope.
  • FIG. 4 is a graph showing the relative fluorescence intensity of the human aortic smooth muscle cells treated with the experimental group and the control group.
  • 5 to 10 are graphs showing the relative superoxide generation values of the experimental group and the control group in the Nox1 / Nox2 / Nox3 / Nox4 / Duox1 / Duox2 membrane, respectively.
  • the membrane was coated with fibronectin under the upper layer of the transwell (Costar Corning, Cambridge, MA), and then plated with human aortic smooth muscle cells (8X10 3 ) in the upper chamber of the transwell. .
  • the upper chamber was pre-incubated for 30 minutes in a plate containing the following compound, followed by incubation for 16 hours.
  • human aortic smooth muscle cells (Human aortic smooth muscle cells) moved through the transwell were fixed in 70% methanol for 1 minute, hematoxylin for 5 minutes, and eosin for 2 minutes. After removing the human aortic smooth muscle cells that remained in the chamber without moving, only the human aortic smooth muscle cells that migrated were observed under a microscope (Fig. 1) and counted. The degree of cell migration was compared (FIG. 2).
  • the experimental group effectively inhibited the movement of vascular smooth muscle cells compared to the group ((+) LPS) administered only LPS. Therefore, the composition containing the pyrazole derivatives of the present invention effectively inhibits the movement of vascular smooth muscle cells, it can be seen that there is a therapeutic department for cardiovascular diseases such as prevention of vascular restenosis, arteriosclerosis.
  • Human aortic smooth muscle cells (2X10 5 ) were plated in a 35 mm dish and cultured for one day. Serum starvation was carried out for 16 hours, classified into 7 groups of samples, and pre-incubated with each compound for 30 minutes, and then treated with LPS for 20 minutes.
  • argon laser excitation wavelength: 488 nm, emission filter: 515) of a confocal microscope (LSM510, Version 2.3) was stained with 10 uM DCF-DA (2 ', 7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate) for 10 minutes in the dark. to 540 nm) was observed (Fig. 3).
  • the experimental group was reduced relative fluorescence intensity compared to the control group administered only LPS, the experimental group is similar to the control group (Art. 10-0987557) proved to be effective atherosclerosis Relative fluorescence intensity values were shown. Therefore, the composition containing the pyrazole derivatives of the present invention efficiently inhibits the production of free radicals (ROS), it can be seen that there is a therapeutic department for cardiovascular diseases such as vascular restenosis prevention, arteriosclerosis.
  • ROS free radicals
  • Plasma membranes were isolated from transgenic Drosophila overexpressing Human Nox1 / Nox2 / Nox3 / Nox4 / Duox1 / Duox2 as follows.
  • Drosophila was placed in PBS buffer and the tissue was crushed with a homogener, sonicated, and centrifuged at 10000 g for 3 minutes. After taking the supernatant, the pellet was obtained by centrifugation at 4 ° C. and 100000 g for 1 hour, and the pellet was resuspended in PBS to obtain Nox1 / Nox2 / Nox3 / Nox4 / Duox1 / Duox2 Nox enzyme. .
  • the relative superoxide generation value was calculated by substituting the amount of superoxide into the following equation, and the result is shown in FIG. 5.
  • composition containing the pyrazole derivatives of the present invention efficiently inhibits the production of free radicals (ROS), it can be seen that there is a treatment for cardiovascular diseases such as prevention of vascular restenosis, arteriosclerosis.
  • ROS free radicals
  • the compound of the present invention is excellent in active oxygen production inhibitory activity and can be used for treating or preventing cardiovascular diseases without any special side effects such as conventional therapeutic agents.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 피라졸 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 우수한 심혈관 질환 예방 및 치료효과가 있다.

Description

피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물.
본 발명은 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
동맥경화증, 특히 아테롬성 동맥경화증이란 콜레스테롤, 인지질, 칼슘 등을 함유한 지방성 물질(plaque)이 혈관 내막에 축적되어 동맥은 단단해져 탄력성을 잃고 좁아져서 혈액공급이 저해되거나 압력이 높아져 동맥이 파열, 박리 등이 일어나는 상태를 말한다. 특히, 아테롬성 동맥경화에 의하여 동맥의 협착(혈관의 좁아짐)이 발생하며 이에 따라 혈액 공급이 감소되어 영양분과 산소가 부족하게 되어 심혈관계 질환의 주요 원인이 된다(Libby P, et al., Circulation, 86(6), 47-52, 1992; Lundgren CH, et al., Circulation, 90(4), 1927-1934, 1994; Harker, et al., Ann. NY Acad. Sci., 275, 321-329, 1976). 상기 심혈관계 질환은 일반적 동맥경화증, 심부전, 고혈압성 심장질환, 부정맥, 선천성 심장질환, 심근경색증 및 협심증 등의 심장질환과, 뇌졸중 및 말초혈관질환 등의 혈관질환을 포함하는 질환으로서, 광범위하게는 허혈성 심혈관 질환이 있다.
현재 동맥경화가 원인이 되는 심혈관 질환의 치료는 혈관 신생(Angiogenesis)을 위한 치료와 혈관평활 근세포의 증식억제를 통한 혈관 협착 및 재협착 방지(prevention for restenosis) 치료로 나누어 생각할 수 있다.
경피적 관상동맥 성형술은 좁아진 관상동맥을 수술에 의하지 않고 확장시켜주는 방법으로 시술 방법으로는 경피적 관상동맥 풍선 확장술, 경피적 관상동맥 스텐트 삽입술 등이 있다. 경피적 관상동맥 풍선 확장술은 대퇴부나 팔의 동맥을 통하여 가이드용 도관을 삽입하여 대동맥을 통하여 병변이 있는 관상동맥의 입구에 위치시키고, 이 도관의 내부를 통하여 끝에 풍선이 부착되어 있는 도관을 관상동맥의 협착 부위에 위치시킨 후, 풍선을 확장시켜 플라크 등을 압착하여 좁아진 관상동맥을 확장시킴으로써 관상동맥의 혈류개선을 가져오는 방법이다. 또한, 스텐트 삽입술은 철망이 입혀진 풍선을 협착부위에 위치시킨 후 풍선을 확장하여 관상동맥의 내벽에 철망을 입히는 것이며, 이러한 스텐트는 풍선 확장술만 시술하였을 때보다는 재협착의 발생율이 낮으며 스텐트가 혈관 내벽에 대한 지지대 역할을 하는 특성이 있으므로 풍선 확장시 발생하는 합병증의 치료에 사용되고 있다. 이러한 관상동맥 성형술을 이용한 중재적 시술은 수술을 통한 방법보다 간편하고 전신 마취에 의한 위험부담을 줄일 수 있으며 성공률도 높아 세계적으로 널리 이용되고 있는 추세이다.
그러나, 관상동맥 성형술의 시술에 경우 치료를 받는 환자의 10 내지 80 %에서 혈관내피의 손상, 혈관막내 혈전증(mural thrombosis), 혈관 평활근세포와 섬유아세포의 이동과 단핵세포 및 임파구의 침윤, 새로운 심내막(neointima) 형성, 세포외기질의 축적(reendothelialization) 및 세포사멸(apoptosis) 등을 통한 재협착(restenosis)이 발생한다. 재협착이 잘 생기는 경우로는 당뇨병, 고령, 최근에 시작된 협심증이나 불안정 협심증 등을 들 수 있다(Leimgruber PP et al., Circulation, vol. 73, 710, 1986).
관상동맥 재협착 방지를 위해 아테롬 제거술(atherectomy), 레이저 혈관성형술, 고속회전 아테롬 제거술(rotablator), 절단풍선을 이용한 관상혈관 성형술(cutting balloon angioplast) 및 방사선 조사 등의 새로운 PTCA(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) 장비가 도입된 바 있으며, 항혈소판제, 항혈전제, 혈관확장제, 세포증식 억제제, 지질대사 개선제 및 항산화제 등의 여러 가지 전신적 및 국소약물 요법 및 유전자 요법과 같은 분자 생물학적 치료가 개발되어 시도되었다. 이 중 경구 투여나 정맥 투여와 같은 전신적인 약물요법은 가장 쉽게 적용할 수 있는 치료법이나, 동물실험에서의 재협착 방지 효과가 보고되었을 뿐, PTCA를 시행한 부위에서 목적하는 약물 농도에 도달되지 않고 약물의 부작용으로 인해 대부분 임상실험에서 재협착을 방지하지 못했다. 이론적으로 재협착은 PTCA가 시술된 국소부위의 관상동맥에만 일어나므로, 재협착의 방지를 위해서는 전신적인 약물요법보다는 부위특이적(site-specific)으로 고농도의 약물투여가 가능한 국소 약물 요법(local drug therapy)이 더욱 유용하다. 최근에는 PTCA를 시행한 부위에 직접 약물을 투여하기 위해, 이중풍선 카테터, 디스패치(dispatch) 또는 미세구 풍선(microporous balloon)등이 개발되어 임상에 이용되고 있으며, 장기간 PTCA시술부위에 약물을 전달하기 위해 서방성 미세입자(slow release microsphere)또는 스텐트에 약물을 입혀 치료하는 시도들이 늘고 있다.
한편, 최근에는 산화스트레스(oxidative stress)로부터 유발된 ROS(reactive oxygen species)가 심혈관 질환에 연관이 있다는 연구들이 보고되고 있다. 안정한 상태의 산소(triplet oxygen)는 효소계, 환원 대사, 화학약품, 공해물질, 광화학 반응과 같은 환경적 및 생화학적 요인 등에 의해 슈퍼옥사이드 라디칼, 히드록시 라디칼, 과산화수소와 같은 반응성이 큰 활성 산소(Reactive oxygen species: ROS)로 전환되어 다양한 세포 구성 성분인 지질, 단백질, 핵산 및 DNA를 산화시켜 염증을 유발하거나 여러 기관들을 손상시킨다고 알려져 있다(Beckman, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp1620-1624, 1990 : Sagar, S. et al., Mol. Cell Biochem., 111, pp103-108, 1992 : Ames, B. N. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 90, pp7915-7922, 1993). 그 예로 슈퍼옥사이드 음이온(superoxide anion, ·O2), 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O2), 히드록실 라디칼(hydroxyl radical, ·OH), 단일항 산소(singlet oxygen, 1O2), 지질과산화에 의해 생성되는 알콕실 라디칼(alkoxyl radical, RO·), 퍼옥실 라디칼(peroxyl radical, ROO·) 그리고 과산화질소 이온(ONOO-)을 들 수 있다. 이들 활성산소의 작용은 체내 방어기구인 슈퍼옥사이드디스뮤타제(SOD), 카탈라아제(catalase), 퍼옥시다아제(peroxidase) 등의 항산화성 효소 및 비타민 C, E, 글루타치온(glutathione) 등의 항산화물질의 작용에 의하여 최소화될 수 있으나, 이러한 생체방어력에 이상이 생기거나 과도한 활성산소에 노출될 경우, 이 균형이 깨어져서 활성산소가 기질, 단백질, DNA 등을 비가역적으로 파괴하게 되며, 그 결과, 각종질병이 유발된다는 것이 보고 되었으며, 특히, 복합성 동맥경화(multiple atherosclerosis)와 같은 심혈관 질환 발병의 중요 원인인 것으로 알려져 있다(Griffiths and Lunec, FEBS Lett., 388, pp161-164, 1996 : Squadrito, G. L. et al., Free Radic. Biol. Med., 25, pp392-403, 1998 : Choi, J. S. et al., Phytochem. Res., 16, pp232-235, 2002 : Beckman, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 87, pp1620-1624, 1990).
이에, 본 발명자들은 심혈관 질환 예방 및 치료에 유용한 물질을 찾고자 노력한 결과, 본 발명의 피라졸 유도체가 평활근 세포의 증식 및 이동을 억제할 뿐 아니라, 활성산소 생성 억제 활성이 우수함을 발견하였으며, 이들이 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 상기 조성물의 국소 투여용 약물 전달 장치를 제공하는 것이다.
발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000001
상기 식에서,
X는 -CH- 또는 질소이고;
R1은 수소원자 또는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸이며;
R2는 수소원자, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질이고;
R3는 페닐, 니트로페닐, 치환되거나 비치환된 페닐에테닐(phenylethenyl) 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며;
여기서, R1 및 R2가 수소원자이면, R3가 페닐, 니트로페닐 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이고,
상기 치환기는 니트로, 하이드록시 또는 메톡시이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 X가 -CH-이고 R1 및 R2가 수소원자이면, R3는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이거나 또는 X가 질소원자이고 R1 및 R2가 수소원자이면 R3는 치환되거나 니트로페닐 또는 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)일 수 있으며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염은 R1 및 R2가 수소원자이면, R3가 페닐, 니트로페닐 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)일 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 열거된 화합물 중에서 선택된 화합물일 수 있다:
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올(211);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-벤질-1H-피라졸-5-올(212);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-(4-니트로벤질)1H-피라졸-5-올(225);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올의 염산염(278);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-5-(이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시)피라졸(306);
1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올의 염산염(308);
1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-5-히드록시피라졸(274);
3-(4-니트로페닐)-3-[2-(피리미딘-2-일)하이드라조노] 프로피온산 에틸 에스터;
1-(피리미딘-2-일)-3-(4-니트로페닐)-5-1H-피라졸-5-올(105);
1-(피리딘-2-일)-3-(1,2-디페닐-E-에텐일)-1H-피라졸-5-올(263);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올의 염산염(305);
3-(4-메톡시페닐아미노)-1H-피라졸-5-올(15) 또는
4-헥실리덴-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올(213).
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 극성 유기용매에 적가하는 단계; 및
상기 화학식 2 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 상기 극성 유기 용매를 가열하는 단계를 포함하는 제조 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000003
[화학식 1]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000004
상기식에서,
X는 -CH- 또는 질소이고;
Rh는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며;
R1은 수소원자 또는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸이며;
R2는 수소원자, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질이고;
R3는 페닐, 니트로페닐, 치환되거나 비치환된 페닐에테닐(phenylethenyl) 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며;
여기서, R1 및 R2가 수소원자이면, R3가 페닐, 니트로페닐 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이고,
상기 치환기는 니트로, 하이드록시 또는 메톡시이다.
상기 화학식 1의 제조시, 출발물질로 사용되는 화학식 2로 표시되는 화합물인 a-치환된 β-케토 에스테르는 상업적으로 판매되는 것을 사용할 수 있다. 또는 J. Org. Chem., Vol. 43, No.10, 1978, 2087-2088에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 구체적으로 설명하면, 상업적으로 판매되는 아실 클로라이드 유도체를 Meldrum's acid와 반응시켜 생긴 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매하에 가열 환류시켜 β-케토 에스테르를 제조할 수 있다. a-치환된 β-케토 에스테르는 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1986, 1139-1143에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 구체적으로 설명하면 potassium carbonate 또는 cesium carbonate 존재하에서 β-케토 에스테르와 알킬 할라이드와의 반응으로 용이하게 제조할 수 있다.
반응물질인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 시중에서 판매되는 것을 사용할 수 있으며, 출발물질인 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰 당량에 대하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 약 1 내지 3 몰 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 약 1 내지 1.3 몰 당량 사용할 수 있다.
극성유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올과 같은 C1-C4 알콜 또는 아세트산 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올 또는 아세트산일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 산성 물질과 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염을 제조할 수 있다. 상기 산성물질은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 반응하여 염을 형성할 수 있는 물질이면, 그 종류가 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 산성 물질은 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등의 유기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 염산을 들 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 극성 유기용매에 -4℃ 내지 10℃에서 적가될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 유기 용매는 용매를 환류시킬 수 있는 온도에서 가열하며, 바람직하게는 약 100 내지 약 130℃에서 가열할 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 유기 용매는 약 10분 내지 72시간 동안 가열할 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 유기 용매 하에서 반응하여 하기의 화학식 4로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000005
상기 식에서,
R2는 수소원자, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질이고;
R3는 페닐, 니트로페닐, 치환되거나 비치환된 페닐에테닐(phenylethenyl) 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며;
여기서 치환기는 니트로, 하이드록시 또는 메톡시이고, R2가 수소원자이면 R3는 페닐, 니트로페닐 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 이소프로필옥시카보닐옥시메틸아이오다이드, 이소프로필옥시카보닐옥시메틸클로라이드 또는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸브로마이드와 같은 할라이드 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 피라졸의 5번 탄소 위치에 이소프로필옥시카노닐옥시메틸옥시기가 결합된 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 할라이드 화합물의 반응에 있어서, 상기 염기는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, 칼륨카보네이트, 나트륨카보네이트, 칼슘카보네이트와 같은 카보네이트의 금속염 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 염기는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰당량에 대하여 약 2 내지 약 3 몰당량 사용할 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 할라이드 화합물의 반응에 있어서, 상기 반응 용매는 물과 유기용매의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 물과 메틸렌클로라이드, 에틸에테르, 에틸아세테이트, THF(tetrahydrofuran) 및 DMF(N,N'-Dimethylformamide) 중에서 선택된 적어도 하나의 유기용매의 혼합물일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 물과 메틸렌클로라이드의 혼합물일 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 할라이드 화합물의 반응은 상이동촉매 하에서 수행될 수 있다. 이와 같은 경우, 피라졸기의 2번 위치의 아민기가 알킬레이션된 불순물의 생성을 억제하여 보다 높은 순도로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 할라이드 화합물의 반응에 있어서, 반응 온도는 약 0 내지 약 40℃ 가 바람직하며, 15 내지 30℃가 더 바람직하며, 반응시간은 10 내지 12시간 정도가 바람직하나, 반응 속도에 따라 반응 온도를 더 높일 수 있으며 반응시간을 더 증가시킬 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000006
상기식에서,
X는 -CH- 또는 질소이고;
Ra은 수소원자, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기, 디페닐보란일기 또는 (t-부톡시)카보닐기이고;
Rb, Rc 또는 Rd는 각각 수소원자, 할로겐원자(F, Cl, Br, I) 할로(C1-C3)알킬기, (C2-C6)알콕시기, 벤조[d][1,3]디옥솔기, 치환되거나 비치환된 비페닐기 또는 치환되거나 비치환된(C6-C10)아릴기이고, 여기서 치환기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 아민기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕, 펜옥시기, 벤질옥시기, 포르밀기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기이나, Rb, Rc 및 Rd는 모두 수소원자는 아니다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 열거된 화합물 중에서 선택된 화합물일 수 있다:
1-(피리딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올,
1-(피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
1-(피리딘-2-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-5-올,
3-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
2-(3-(4-요오도페닐)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘,
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
t-부틸 3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
t-부틸 3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 아세테이트,
3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
t-부틸 3-(4-(나프탈렌)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(3'-페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
t-부틸 3-(3'-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
t-부틸 3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
t-부틸 3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
t-부틸 3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
t-부틸 3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트,
3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트,
2-(3-(4'-브로모비페닐-4-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘,
2-(3-(비페닐-4-일)-5-(디페닐보릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘,
3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
4-벤질-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올.
한편, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 I에 해당하는 하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 III 화합물을 극성 유기용매에 넣고 가열시켜 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 II]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000007
[화학식 III]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000008
[화학식 I-1]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000009
상기식에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
R은 (C1-C4)알킬기이며;
Rb, Rc 또는 Rd는 각각 수소원자, 할로겐원자, 할로(C1-C3)알킬기 또는 (C2-C6)알콕시기이나, Rb, Rc 및 Rd는 모두 수소원자가 아니다.
상기 화학식 I-1의 제조방법에서, 출발물질로 사용되는 화학식 II 화합물인 β-케토 에스테르는 상업적으로 판매되는 것을 사용할 수 있다. 또는 J. Org. Chem., Vol. 43, No.10, 1978, 2087-2088에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 구체적으로 설명하면, 상업적으로 판매되는 아실 클로라이드 유도체를 Meldrum's acid와 반응시켜 생긴 생성물을 메탄올 또는 에탄올 용매하에 가열 환류시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 I-1의 제조방법에서, 반응물질인 화학식 III의 화합물은 시중에서 판매되는 것을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 출발물질인 화학식 II 화합물의 몰 당량 대비 약 1 내지 3 몰 당량 사용할 수 있으며, 1 내지 1.3 몰 당량이 바람직하다.
상기 화학식 I-1의 화합물 제조방법에서, 극성유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올과 같은 C1-C4 알콜, 아세트산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것이 바람직하다. 에탄올 또는 아세트산인 경우가 보다 바람직하다.
상기 화학식 I-1의 화합물 제조방법에서, 가열은 용매를 환류시킬 수 있는 온도가 바람직하며, 예를 들어 약 100 내지 약 130℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 화학식 I-1의 화합물 제조방법에서, 반응시간은 2 내지 72시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기 화학식 I에 해당하는 하기 화학식 I-2의 화합물로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-1의 화합물을 염기존재하에 아세틸클로라이드, 트리스(C1-C4)알킬실릴 클로라이드 또는 디-t-부틸디카보네이트(BOC2O)중에서 선택 1종과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 I-1]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000010
[화학식 I-2]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000011
상기식에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
Ra는 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실릴기, 또는 (t-부톡시)카보닐기이며;
Rb, Rc 또는 Rd는 각각 수소원자, 할로겐원자, 할로(C1-C3)알킬기 또는 (C2-C6)알콕시기이나, Rb, Rc 및 Rd는 모두 수소원자는 아니다.
상기 화학식 I-2의 화합물 제조방법에서, 반응물질인 아세틸클로라이드, 트리스(C1-C4)알킬실릴 클로라이드 또는 디-t-부틸디카보네이트(BOC2O)의 사용량은 출발물질인 화학식 I-1의 화합물의 당량 대비 1.2 내지 5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 I-2의 화합물 제조방법에서 염기는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP),피리딘, 트리에틸아민 및 이미다졸 중에서 선택된 것이 바람직하며, 촉매로는 4-디메틸아미노피리딘이 더 바람직하다. 여기서 염기의 사용량은 2 내지 3당량 사용하는 것이 바람직하며, 출발물질인 I-1의 화합물의 사용에 촉매의 경우에는 몰 당량 대비 0.01 내지 0.5 몰 당량 정도 사용하는 것이 바람직하며, 0.05 몰 당량이 보다 바람직하다.
상기 화학식 I-2의 화합물 제조방법에서, 반응 용매는 예를 들어 메틸렌클로라이드, 에틸에테르, 에틸아세테이트, THF(tetrahydrofuran), DMF(N,N'-Dimethylformamide)등과 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 메틸렌클로라이드가 보다 바람직하다.
상기 화학식 I-2의 화합물 제조방법에서, 반응 온도는 약 0 내지 약 40℃ 가 바람직하며, 15 내지 30℃가 더 바람직하며, 반응시간은 10 내지 12시간 정도가 바람직하나, 반응 속도에 따라 반응 온도를 더 높일 수 있으며 반응시간을 더 증가시킬 수 있다.
또한, 상기 화학식 I에 해당하는 하기 화학식 I-3의 화합물로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-2의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 팔라듐 금속촉매 및 염기 존재하에 반응시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 I-2]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000012
상기 화학식 I-2에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
Ra는 수소, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기, (t-부톡시)카보닐기이며;
Rb, Rc 또는 Rd는 각각 수소원자 또는 할로겐 원자이나, Rb, Rc 및 Rd는 모두 수소원자는 아니고,
[화학식 IV]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000013
상기 화학식 IV에서,
Re, Rf 또는 Rg는 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 아민기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시, 펜옥시기, 벤질옥시, 포르밀기, 페닐기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기이거나, Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg은 -OCH2O- 또는 -CH=CH-CH=CH- 이나, Re, Rf 및 Rg은 모두 수소원자가 아니며,
[화학식 I-3]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000014
상기 화학식I-3에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
Ra는 수소, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기, 디페닐보란일기 또는 (t-부톡시)카보닐기이며;
Re, Rf 또는 Rg는 각각 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 아민기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시, 펜옥시기, 벤질옥시, 포르밀기, 페닐기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기이거나, Re, 및 Rf 또는 Rf 및 Rg은 -OCH2O- 또는 -CH=CH-CH=CH- 이나, Re, Rf 및 Rg은 모두 수소원자가 아니다.
상기 화학식 I-3의 화합물 제조방법에서, 반응물질인 화학식 IV의 화합물은 시중에서 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있다. 반응물질인 화학식 IV의 화합물의 사용당량은 화학식 I-2의 화합물 당량 대비 약 1 내지 5당량이 바람직하며, 2 내지 3 당량이 더 바람직하다.
상기 화학식 I-3의 화합물 제조방법에서, 팔라듐금속촉매가 PdCl2(dppf) 및 dppf(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene) 또는 가능한 Pd 촉매로는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)CHCl3, 등이 가능하나, PdCl2(dppf) 및 dppf(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene)인 것이 더 바람직하다. 여기서 팔라듐 금속촉매의 사용량은 화학식 I-2의 화합물 사용당량 대비 0.01 내지 0.5 당량이 바람직하며, 0.03 내지 0.1 당량이 더 바람직하다. 또한, PdCl2(dppf) 및 dppf(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene)은 2: 1 당량 대비로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 I-3의 화합물 제조방법에서, 염기는 K3PO4, K2CO3, Ba(OH)2, Cs2CO3 중에서 선택된 것이 바람직하며, 염기 사용량은 화학식 I-2 화합물의 사용 몰 당량 대비 1 내지 3 몰 당량이 바람직하다.
상기 화학식 I-3의 화합물 제조방법에서, 반응온도는 90 내지 110℃인 것이 바람직하며, 반응용매는 1,4-디옥산, THF, DMF, Toluene 중에서 선택된 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 I에 해당하는 하기 화학식 I-4의 화합물로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-3의 화합물을 유기산 존재하에 화학식 I-4의 화합물로 전환시키는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 I-3]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000015
[화학식 I-4]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000016
상기식에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
Ra는 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기 또는 (t-부톡시)카보닐기이며;
Re, Rf 또는 Rg는 각각 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 아민기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시, 펜옥시기, 벤질옥시, 포르밀기, 페닐기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기이거나, Re 및 Rf 또는 Rf 및 Rg은 -OCH2O- 또는 -CH=CH-CH=CH- 이나, Re, Rf 및 Rg 은 모두 수소원자가 아니다.
상기 화학식 I-4 화합물의 제조방법에서, 유기산은 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, HF 및 HCl중에서 선택된 것이 바람직하며, 트리플루오로아세트산이 더 바람직하다. 여기서 유기산의 사용량은 화학식 I-3 화합물의 당량 대비 약 2 내지 10당량이 바람직하며, 4 내지 6당량이 더 바람직하다.
상기 화학식 I-4 화합물의 제조방법에서, 반응온도는 약 0 내지 40℃가 바람직하며, 15 내지 30℃가 더 바람직하다. 반응용매는 메틸렌클로라이드, THF, 클로로포름, 디클로로에탄 중에서 선택된 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000017
상기식에서,
X는 -CH- 또는 질소이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -O-CH2- 이며;
Rm은 수소원자, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기, 디아릴보란일기 또는 (t-부톡시)카바밀기이고;
Rn은 수소원자 또는 C1-C4 알킬기이며;
Ro, Rp 또는 Rq는 각각 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, (C6-C10) 아릴기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 트리(C1-C4)알킬실란옥시기, 또는 벤조디옥솔일기이거나;
Ro 및 Rp 또는 Rp 및 Rq 는 함께 -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-CH2- 이다.
상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 바람직하게는 X가 -CH- 또는 질소이고; Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -O-CH2- 이며; Rm 및 Rn은 수소원자이고; Ro, Rp 또는 Rq는 각각 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, (C6-C10) 아릴기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 트리(C1-C4)알킬실란옥시기, 또는 벤조디옥솔일기이거나; Ro 및 Rp 또는 Rp 및 Rq 은 함께 -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH=CH- 일 수 있다.
상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 바람직하게는 X가 -CH=CH-인 경우, 트랜스 또는 시스 이성질체일 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 트랜스 이성질체일 수 있다.
상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 하기 열거된 화합물 중에서 선택된 화합물일 수 있다:
3-벤질-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(o-브로모벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(p-메톡시벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-펜에틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(p-클로로벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(나프탈렌-3-일옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-((4-클로로펜옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-((2,4-디클로로펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
1-(피리딘-2-일)-3-스티릴-1H-피라졸-5-올,
3-(4-메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3,4-디메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3,4-디클로로스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-i-프로필스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-트리플로로메틸스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3,5-디메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올,
3-(4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3,5-디메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올,
4-((E)-2-(5-아미노-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)비닐)-2-메톡시페놀.
본 발명의 화학식 A의 화합물은 하기 열거된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 중에서 선택된 것이 보다 더 바람직하다:
3-펜에틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(p-클로로벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5올,
3-(펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(나프탈렌-3-일옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-((2,4-디클로로펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
1-(피리딘-2-일)-3-스티릴-1H-피라졸-5-올,
3-(4-메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3,4-디메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3,4-디클로로스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-트리플로로메틸스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올,
3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올.
한편, 상기 화학식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 B의 화합물과 2-히드라지노피리딘을 극성 유기용매에 넣고 가열시켜 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000018
[화학식 A]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000019
상기식에서, X는 -CH- 이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -O-CH2- 이며;
Rm은 수소원자, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기, 디아릴보란일기 또는 (t-부톡시)카바밀기이고;
Rn은 수소원자, 또는 C1-C4 알킬기이며;
Ro, Rp 또는 Rq는 각각 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, (C6-C10) 아릴기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 트리(C1-C4)알킬실란옥시기, 또는 벤조디옥솔일기이거나;
Ro 및 Rp 또는 Rp 및 Rq 는 함께 -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-CH2- 이다.
X는 -CH- 또는 질소이고; Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -O-CH2- 이며; Rm 및 Rn은 수소원자이고; Ro, Rp 또는 Rq는 각각 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, (C6-C10) 아릴기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 트리(C1-C4)알킬실란옥시기, 또는 벤조디옥솔일기이거나; Ro 및 Rp 또는 Rp 및 Rq 는 함께 -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH=CH- 인 화학식 A의 화합물을 제조하는 것이 보다 바람직하다.
출발물질로 사용되는 화학식 B 화합물인 β-케토 에스테르는 상업적으로 판매되는 것을 사용할 수 있다. 또는 Y가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-O- 또는 -O-CH2- 인 경우, J. Org. Chem., Vol. 43, No.10, 1978, 2087-2088에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 구체적으로 설명하면, 상업적으로 판매되는 아실 클로라이드 유도체를 Meldrum's acid와 반응시켜 생긴 생성물을 에탄올 용매하에 가열 환류시켜 제조할 수 있다. Y가 -CH=CH-인 경우는, 신남산 유도체에 카보닐디이미다졸(CDI)과 반응시켜 신남산 유도체의 산(acid) 부위를 아실 이미다졸리드로 활성화 시킨후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 존재하에 에틸아세테이트 또는 에틸티오아세테이트 중 어느 하나와 반응시켜 제조할 수 있다.
2-히드라지노피리딘은 화합물 II의 사용몰량 대비 1.0 내지 3 몰 당량 사용하는 것이 바람직하다.
극성유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올과 같은 C1-C4 알콜, 아세트산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것이 바람직하다. 에탄올 또는 아세트산인 경우가 보다 바람직하다.
가열은 용매를 환류시킬 수 있는 온도가 바람직하며, 예를 들어 약 100 내지 약 130℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응시간은 2 내지 72시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 열거된 화합물 중에서 선택된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올(211);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-벤질-1H-피라졸-5-올(212);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-(4-니트로벤질)1H-피라졸-5-올(225);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올의 염산염(278);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-5-(이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시)피라졸(306);
1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올의 염산염(308);
1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-5-히드록시피라졸(274);
3-(4-니트로페닐)-3-[2-(피리미딘-2-일)하이드라조노] 프로피온산 에틸 에스터;
1-(피리미딘-2-일)-3-(4-니트로페닐)-5-1H-피라졸-5-올(105);
1-(피리딘-2-일)-3-(1,2-디페닐-E-에텐일)-1H-피라졸-5-올(263);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올의 염산염(305);
3-(4-메톡시페닐아미노)-1H-피라졸-5-올(15);
4-헥실리덴-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올(213);
1-(피리딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올;
1-(피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
1-(피리딘-2-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
2-(3-(4-요오도페닐)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 아세테이트;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(4-(나프탈렌)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(3'-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
2-(3-(4'-브로모비페닐-4-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
2-(3-(비페닐-4-일)-5-(디페닐보릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
4-벤질-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-벤질-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(o-브로모벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(p-메톡시벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-펜에틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(p-클로로벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(나프탈렌-3-일옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-((4-클로로펜옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-((2,4-디클로로펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
1-(피리딘-2-일)-3-스티릴-1H-피라졸-5-올;
3-(4-메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,4-디메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,4-디클로로스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-i-프로필스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-트리플로로메틸스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,5-디메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올;
3-(4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,5-디메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올; 및
4-((E)-2-(5-아미노-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)비닐)-2-메톡시페놀.
본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염 등일 수 있으며, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염일 수 있다.
본 발명의 조성물은 평활근세포의 이동을 효율적으로 저해할 뿐 아니라, 활성산소의 생성을 억제하여, 동맥경화 및 혈관 재협착 치료 등 심혈관계 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 더욱이 본 발명의 조성물은 동맥경화 치료효과가 입증된 기존의 피라졸 유도체(등록특허 제10-0987557호 참조)와 유사한 정도의 심혈관계 질환 치료 효과를 나타내면서도, 독성이 훨씬 낮을 뿐 아니라 혈액에서 안정성이 매우 우수하여, 부작용 없이 심혈관계 질환을 치료할 수 있는 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 심혈관계 질환의 치료에 유용하며, 특히, 혈관 재협착의 예방 및 치료에 효과적이다. 즉, 본 발명의 조성물은 협심증 또는 심근경색을 유발하는 관동맥 협착을 예방 및 치료하기 위한 목적으로 사용될 수 있으며, 관동맥 협착을 치료하기 위한 목적으로 시술된 경피적 관동맥 성형술 이후 빈번히 발생되는 재협착을 방지하기 위한 목적으로도 사용될 수 있다. 경피적 관동맥 성형술의 예로는 풍선혈관성형술, 스텐트 삽입, 관동맥 우회술 및 동맥-정맥 문합술 등이 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 사용 일례는 일반 약제와 동일하게 투여하거나 스텐트에 도포하는 것이다. 바람직하게는 서방형 약물방출형 스텐트에 사용된다.
본 발명에서 "심혈관 질환"은 상기 심혈관계 질환은 심부전, 고혈압성 심장질환, 부정맥, 선천성 심장질환, 심근경색증 및 협심증 등의 심장질환과, 뇌졸중 및 말초혈관질환 등의 혈관질환을 포함하는 질환으로서, 광범위하게는 허혈성 심혈관 질환일 수 있으며, 특히, 동맥경화 또는 혈관 재협착증일 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
희석제는 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며; 결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있다.
또한, 지연방출성 제제를 만들기 위해 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자를 포함할 수 있다.
상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말하며, 예를 들어, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트(히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트), 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스과 같은 장용성 셀룰로오스 유도체; 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴-이즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체과 같은 상기 장용성 아크릴산계 공중합체; 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100-55)와 같은 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체; 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체와 같은 장용성 말레인산계 공중합체; 및 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트와 같은 장용성 폴리비닐 유도체가 있다.
상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 예를 들어, 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트(예컨대, 콜리코트 SR30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓RSPO)등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스로오아실레이트, 셀룰로오스로트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로오스 트리아세테이트 등이 있다.
상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 예를 들어, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산과 같은 지방산 및 지방산 에스테르류; 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올과 같은 지방산 알코올류; 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스와 같은 왁스류; 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검과 같은 무기질 물질 등이 있다.
상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 예를 들어, 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴와 같은 당류; 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검과 같은 검류; 젤라틴, 카제인, 및 제인과 같은 단백질; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트과 같은 폴리비닐유도체; 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓E100, 에보닉, 독일), 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이드-트리에틸아미노에틸- 메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 RL, RS, 에보닉, 독일)과 같은 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 폴리에틸렌 유도체; 카보머 등이 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제를 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A로 표시되는 화합물, 상기에서 열거된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포유류를 포함하는 대상체에 투여하여 심혈관 질환 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 내피 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물은 일일 1회 또는 일정한 시간 간격을 두고 일일 2회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 0.1 내지 100mg/kg/day 이며, 10 내지 40mg/kg/day 가 보다 바람직하나, 이는 환자의 중증, 나이, 성별 등에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 혈관 재협착을 치료 또는 예방하기 위한, 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 포함하는 조성물의 국소 투여용 약물 전달 장치를 제공한다. 국소 투여용 약물 전달 장치는 바람직하게는 본 발명의 조성물을 도포한 이식가능한 스텐트이다.
본 발명에서 스텐트라 함은 상기에서 언급한 바와 같이 관내 적용(endoluminal appilcation), 예를 들면 혈관 내에 적용하기 위한 일반적인 장치를 의미하는 것으로, 혈액의 흐름이 순조로워야 되는 부위에 질환이 발생하여 그 흐름에 장애가 발생하였을 때, 외과적으로 개복 수술을 하지 않고 x-선 투시 하에서 좁아지거나 막힌 혈관부위에 삽입하여 혈액의 흐름을 정상화시키는 원통형의 의료용 재료를 의미한다. 예를 들어 혈관 내 스텐트(vascular stent)는 Eric J Topol 저 "Textbook of Interventional Cardiology", Saunders Company, 1994에 기술되어 있다. 바람직하게는 서방형 약물방출형 스텐트이다.
구체적인 일예로, 본 발명에 따른 스텐트를 제조하기 위하여, 상기 조성물을 스텐트에 코팅할 수 있다.
스텐트에 조성물을 코팅하는 방법으로는 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 통상의 코팅방법을 적용할 수 있고, 예를 들어 침염코팅(dip-coated)과 고분자와 함께 코팅(polymer coated) 하는 방법이있으며, 침염코팅법은 가장 간단한 코팅 방법이며, 약학 조성물만이 코팅되기 때문에 약물만의 생물학적 효과를 관찰하기에 용이하나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물이 천천히 방출될 수 있도록 상기 조성물을 약물방출형 스텐트에 고분자 물질과 혼합한 후 코팅하여 본 발명의 스텐트를 제조할 수 있다. 약물방출형 스텐트에 사용될 수 있는 고분자 물질은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 폴리우레탄, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, PLLA-폴리-글라이콜산 공중합체(PLGA), 폴리카프로락톤, 폴리-(하리드록시부티레이트/하리드록시발레레이트)공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리테트라 플루오로에틸렌, 폴리(2-하리드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(에테루레탄 우레아), 실리콘, 아크릴, 에폭사이드, 폴리에스테르, 우레탄, 파알렌, 폴리포스파진 고분자, 플루오로 고분자, 폴리아마이드 및 폴리올레핀 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 화합물을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000020
상기 식에서,
X는 -CH- 또는 질소이고;
R1은 수소원자 또는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸이며;
R2는 수소원자, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질이고; 및
R3는 페닐, 니트로페닐, 치환되거나 비치환된 페닐에테닐(phenylethenyl) 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며;
여기서, X가 -CH-이고 R1 및 R2가 수소원자이면, R3는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐이거나 또는 X가 질소원자이고 R1 및 R2가 수소원자이면, R3는 치환되거나 니트로페닐 또는 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며,
상기 치환기는 니트로, 하이드록시 또는 메톡시이다.
본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000021
상기 식에서,
X는 -CH- 또는 질소이고;
R1은 수소원자 또는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸이며;
R2는 수소원자, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질이고; 및
R3는 페닐, 니트로페닐, 치환되거나 비치환된 페닐에테닐(phenylethenyl) 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며;
여기서, R1 및 R2가 수소원자이면 R3가 페닐, 니트로페닐 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐이고,
상기 치환기는 니트로, 하이드록시 또는 메톡시이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000022
상기식에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
Ra는 수소원자, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기, 디페닐보란일기 또는 (t-부톡시)카보닐기이며;
Rb, Rc 또는 Rd는 각각 수소원자, 할로겐원자, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 벤조[d][1,3]디옥솔기, 치환되거나 비치환된 비페닐기 또는 치환되거나 비치환된(C6-C10)아릴기이고, 여기서 치환기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 아민기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시, 펜옥시기, 벤질옥시기, 포르밀기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기이나, Rb, Rc 및 Rd는 모두 수소원자가 아니다.
본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공한다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2012001450-appb-I000023
상기 식에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-O - 또는 -O-CH2- 이며;
Rm은 수소원자, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기 , 디아릴보란일기 또는 (t-부톡시)카바밀기이고;
Rn은 수소원자 또는 C1-C4 알킬기 이며 ;
Ro, Rp 또는 Rq는 각각 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, (C6-C10) 아릴기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 트리(C1-C4)알킬실란옥시기, 또는 벤조디옥솔일기이 거나;
Ro 및 Rp 또는 Rp 및 Rq 는 함께 -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-CH2- 이다.
본 발명은 하기의 열거된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공한다.
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올(211);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-벤질-1H-피라졸-5-올(212);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-(4-니트로벤질)1H-피라졸-5-올(225);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올의 염산염(278);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-5-(이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시)피라졸(306);
1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올의 염산염(308);
1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-5-히드록시피라졸(274);
3-(4-니트로페닐)-3-[2-(피리미딘-2-일)하이드라조노] 프로피온산 에틸 에스터;
1-(피리미딘-2-일)-3-(4-니트로페닐)-5-1H-피라졸-5-올(105);
1-(피리딘-2-일)-3-(1,2-디페닐-E-에텐일)-1H-피라졸-5-올(263);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올의 염산염(305);
3-(4-메톡시페닐아미노)-1H-피라졸-5-올(15);
4-헥실리덴-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올(213);
1-(피리딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올;
1-(피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-니트로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
1-(피리딘-2-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
2-(3-(4-요오도페닐)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 아세테이트;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(4-(나프탈렌)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3' -페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(3'-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
t-부틸 3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
t-부틸 3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
2-(3-(4'-브로모비페닐-4-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
2-(3-(비페닐-4-일)-5-(디페닐보릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3′-(3-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
4-벤질-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-벤질-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(o-브로모벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(p-메톡시벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-펜에틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(p-클로로벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(나프탈렌-3-일옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-((4-클로로펜옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-((2,4-디클로로펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
1-(피리딘-2-일)-3-스티릴-1H-피라졸-5-올;
3-(4-메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,4-디메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,4-디클로로스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-i-프로필스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-트리플로로메틸스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,5-디메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올;
3-(4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3,5-디메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올; 및
4-((E)-2-(5-아미노-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)비닐)-2-메톡시페놀.
본 발명은 하기의 열거된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법을 제공한다.
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올의 염산염(278);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올의 염산염(305);
1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-5-(이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시)피라졸(306); 및
1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올의 염산염(308).
본 발명의 혈관 협착 제거 방법은 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 포함하는 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 한 양태로서, 본 발명의 치료방법은 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 하나 또는 그 이상의 공지의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
공지의 치료제로는 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 실로리무스 (silorimus) 등을 예시할 수 있고, 공지의 치료제의 약학적 유효량은 당업계에 공지되어 있으며 증상의 정도, 본 발명의 조성물과의 병용 투여 등의 제반 조건을 고려하여 처치의가 그 양을 조절할 수 있다. 이와 같이 공지의 치료제를 병용 투여함으로써, 본 발명의 조성물에 의해 공지의 치료제의 부작용 등을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라과의 승적인 치료효과도 기대할 수 있다. 이들 공지의 치료제는 경우에 따라 복합제제 또는 동시에 투여되거나, 또는 본 발명의 조성물과 시간의 간격을 두고 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제조하기 위한 상기 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 포함하는 조성물, 상기에서 열거된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 심혈관 질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 혈관 재협착 예방 빛 치료용 약학조성물을 제조하기 위한 상기 화학식 1, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물, 상기에서 열거된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 혈관 재협착 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 활성산소 생성 억제 활성이 우수하며 또한 종래의 치료제와 같은 특별한 부작용이 없이 심혈관 질환 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
도 1은 실험군과 대조군에 의한 평활근세포 이동 정도를 현미경으로 관찰한 도이다.
도 2는 실험군과 대조군에 의한 평활근세포 이동 정도를 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실험군과 대조군을 처리한 인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)를 공초점 현미경(confocal microscope)으로 관찰한 도이다.
도 4는 실험군과 대조군을 처리한 인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)의 relative fluorescence intensity를 계산하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 5 내지 10은 각각 Nox1/Nox2/Nox3/Nox4/Duox1/Duox2 membrane에서 실험군과 대조군의 relative superoxide generation 값을 계산하여 그래프로 나타낸 것이다.
이하 하기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea, Alfa Aesar, 또는 Tokyo Chemical Industry(TCI) 로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 데이터는 JEOL사의 Eclipse FT 300 MHz Spectrometer로 측정한 값이고, 13C-NMR 데이터는 JEOL사의 Eclipse FT 300 MHz Spectrometer로 측정한 값이며, Mass 데이터는 JEOL사의 MStation JMS 700 mass Spectrometer로 측정한 값이다.
실시예 1: 1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필- 1H -피라졸-5-올·HCl의 합성(278)
Figure PCTKR2012001450-appb-I000024
...[화학식 1-1]
둥근 바닥플라스크에 실시예 1에서 제조한 1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올 280mg을 에틸에테르 4mL에 용해시켰다. 여기에 2M의 HCl이 용해된 에틸에테르 0.55mL를 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 반응 용액에서 생성된 고체를 감압여과하여 용매를 제거한 다음, 헥산과 에틸아세테이트로 세척한 후 진공건조시켜 표제의 목적 화합물 270mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.08-8.03 (2H, m), 7.66-7.64 (2H, m), 7.48-7.42 (3H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 2.49 (2H, brs), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (2H, m), 0.48 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 2: 1-(피리딘-2-일)-3-페닐- 1H -피라졸-5-올·HCl의 합성의 합성(305)
Figure PCTKR2012001450-appb-I000025
...[화학식 1-2]
둥근 바닥플라스크에 에틸 벤조일아세테이트 (1.92 g, 9.99 mmol)와 에탄올 10㎖을 넣고, 여기에 2-히드라지노피리딘 (1.1g, 10.0 mmol 몰)을 에탄올 10 ㎖에 희석시켜 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응용액을 8시간동안 100℃에서 가열환류시켰다. 반응물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음 생성된 고체를 헥산과 에틸아세테이트로 세척하고 진공건조시켜 1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올을 87%의 수율로 수득하였다.
둥근 바닥플라스크에 상기 제조된 1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올 237 mg에 에틸에테르 4mL를 첨가하고 여기에 2M의 HCl이 용해된 에틸에테르 0.55mL를 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 반응 용액에서 생성된 고체를 감압여과하여 용매를 제거한 다음, 헥산과 에틸아세테이트로 세척한 후 진공건조시켜 표제의 목적 화합물을 87%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48-8.46 (m, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.46-7.35 (m, 4H), 6.64 (br, 4H), 6.14 (s, 1H).
실시예 3: 1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필- 1H -5-(이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시)피라졸의 합성(306)
Figure PCTKR2012001450-appb-I000026
...[화학식 1-3]
물 8 mL와 디클로로메탄 8 mL의 혼합용매에 실시예 1에서 제조한 1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올 438 mg, K2CO3 650 mg, Bu4NHSO4 532 mg을 첨가한 후, 이소프로필옥시카보닐옥시메틸아이오다이드 497 mg를 2 mL의 디클로로메탄에 녹인 용액을 첨가하였다. 이 후, 상기 용액을 격렬하게 밤새 교반하여 화합물들을 반응시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 물과 소금물로 세척하고 농축한 잔유물을 컬럼크로마토그라프 (전개용매: 헥산(hexane)/에틸아세테이트(EtOAc) = 10/1)하여 표제의 목적화합물 (361 mg, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.46 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, m), 7.78-7.68 (2H, m), 7.57-7.34 (3H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 5.84 (2H, s), 4.86 (1H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.7 Hz), 1.58 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.3 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 153.6, 152.0, 150.8, 149.3, 147.9, 138.3, 134.0, 128.4, 128.0, 127.6, 121.3, 115.9, 110.0, 92.6, 72.7, 24.7, 22.9, 21.6, 14.1.
실시예 4: 1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)- E -에텐일]-4-벤질- 1H -피라졸-5-올·HCl의 합성(308)
Figure PCTKR2012001450-appb-I000027
...[화학식 1-4]
둥근 바닥플라스크에 2-벤질-3-옥소-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]프로피온산 에틸 에스터 (3.55g, 10 mmo)와 초산 10 mL를 넣고, 여기에 2-히드라지노피리딘 (1.1g, 10.1 mmol)을 초산 3 mL에 희석시켜 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응용액을 2일동안 100℃에서 가열환류시켰다. 반응물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 잔유물을 컬럼크로마토그라프 (전개용매: 헥산(hexane)/에틸아세테이트(EtOAc) = 15/1)하여 1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올을 1.32g 수득하였다.
둥근 바닥플라스크에 상기에서 수득한 1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올 1.10g을 에틸에테르 15mL에 용해시켰다. 여기에 2M의 HCl이 용해된 에틸에테르 1.5 mL를 0℃에서 천천히 적가하였다. 40℃에서 24시간 교반후, 상기 반응 용액에서 생성된 고체를 감압여과하여 용매를 제거한 다음, 헥산과 에틸아세테이트로 세척한 후 진공건조시켜 표제의 목적 화합물 1.1g을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47-8.45 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98-7.93 (2H, m), 7.32-6.83 (10H, m), 3.82 (3H, s), 2.72 (2H, s).
비교예 1: 3-페닐-1-(피리딘-2-일)- 1H -피라졸-5-올(89403)의 합성
Figure PCTKR2012001450-appb-I000028
[화학식5]
상기 3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올은 대한민국 등록특허 KR 0942382호에 개시된 방법을 사용하여 합성하였다.
둥근 바닥플라스크에 에틸 벤조일아세테이트(1당량)와 에탄올 4㎖을 넣고, 여기에 2-히드라지노피리딘(1.1당량)을 에탄올 3㎖에 희석시켜 0℃에서 천천히 적가하였다. 20분 동안 가열 환류시켰다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 생성된 고체를 헥산과 에틸아세테이트로 세척한 후 진공건조시켜 표제 화합물을 87%의 수율로 얻었다.
<실험예 1> 평활근세포(Smooth Muscle Cell) 이동 저해 효과 확인
본 발명의 화합물이 평활근세포(Smooth Muscle Cell, SMC)의 이동에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)를 LPS 자극을 준 후에 상기 세포의 이동을 Transwell system 을 이용하여 측정 하였다. 이때, 실험군으로 평활근 세포에 상기 실시예에서 합성한 화합물(실시예 1(278), 2(305), 3(306) 및 4(308))을 10uM의 농도로 첨가한 그룹, 대조군으로는 평활근 세포에 상기 비교예 1의 화합물(89403)을 상기 실시예의 화합물과 동일 농도로 첨가한 그룹, 실시예 또는 비교예에서 합성한 화합물을 첨가하지 않은채 LPS 자극을 주지 않은 그룹((-)LPS) 및 실시예 또는 비교예에서 합성한 화합물을 첨가하지 않은채 LPS 자극을 준 그룹((+)LPS)을 비교하였다.
구체적으로, Transwell (Costar Corning, Cambridge, MA) 의 윗 층밑에 막을 피브로넥틴(fibronectin)으로 코팅한 뒤, 상기 Transwell 의 upper chamber에 인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)를 plating 하였다(8X103). 상기 upper chamber를 30분 동안 각각 하기의 화합물이 들어있는 plate에서 pre-incubation 한 후, 16시간 incubation 하였다.
Figure PCTKR2012001450-appb-I000029
그 후, 상기 Transwell을 통과하여 이동한 인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)를 70% methanol 에서 1분간 fixing 한 후, hematoxylin 에서 5분간 염색하고, eosin 으로 2분간 염색하였다. 이동하지 않고 chamber 안에 남아 있는 인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)들을 제거 한 후 이동한 인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)들만 현미경으로 이동 정도를 관찰하고(도 1), counting해서 세포이동 정도를 비교하였다(도 2).
상기 도 1 및 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실험군은 LPS만을 투여한 그룹((+)LPS)에 비하여 혈관평활근세포의 이동을 효율적으로 저해하였음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 피라졸 유도체를 포함하는 조성물은 혈관평활근세포의 이동을 효율적으로 저해하여, 혈관재협착방지, 동맥경화증 등 심혈관 질환에 치료화과가 있음을 알 수 있었다.
<실험예 2> 활성산소(ROS)의 생성을 억제효과 확인- 공초점 현미경(confocal microscope)
인간 기도 평활근세포(Human aortic smooth muscle cell)(2X105)를 35mm dish 에 plating 하여 하루를 배양하였다. 16시간동안 혈청고갈처리(serum starvation)하고, 다음과 같이 7그룹의 sample로 분류하여 각각 30분간 각각의 화합물로 pre-incubation 한 후 20분동안 LPS를 처리하였다.
Figure PCTKR2012001450-appb-I000030
그 후, 10uM DCF-DA(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate) 로 10분간 암상태에서 staining 하여 공초점 현미경(confocal microscope; LSM510, Version 2.3)의 argon laser(excitation wavelength : 488nm, emission filter : 515 to 540nm) 를 이용하여 상을 관찰하였다(도 3).
각 sample에서 5장의 사진을 얻어 Zeiss vision system (LSM510,Version 2.3) 으로 fluorescence intensity 를 측정하였다. 상기에서 얻은 intensity 값을 다음의 식에 대입하여 DMSO control 값을 기준으로 하여 relative fluorescence intensity 값을 계산하였으며, 그 결과를 도4에 나타내었다.
Human aortic smooth muscle cell(2X105)을 35mm dish 에 plating 하여 하루를 배양한다. Serum 이 없는 media 로 16시간 starvation 시킨후 100ug/ml LPS 로 20분 자극을 준 후 10uM DCF-DA(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate) 로 10분간 암상태에서 staining 하여 confocal microscope (LSM510, Version 2.3)의 argon laser(excitation wavelength : 488nm, emission filter : 515 to 540nm) 를 이용하여 상을 관찰한다. 각 sample 에서 5장의 사진을 얻어 Zeiss vision system (LSM510,Version 2.3) 으로 fluorescence intensity 를 측정한다. 각각 얻은 intensity 값을 DMSO control 값을 기준으로 하여 relative fluorescence intensity 값으로 변환하여 그래프를 그린다.
Figure PCTKR2012001450-appb-I000031
상기 도 3 및 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실험군은 LPS만을 투여한 대조군에 비하여 relative fluorescence intensity가 감소하였으며, 실험군이 동맥경화 치료효과가 입증된 대조군(등록특허 제10-0987557호)과 유사한 정도의 relative fluorescence intensity 값을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 피라졸 유도체를 포함하는 조성물은 활성산소(ROS)의 생성을 효율적으로 억제하여, 혈관재협착방지, 동맥경화증 등 심혈관 질환에 치료화과가 있음을 알 수 있었다.
<실험예 3> 활성산소(ROS)의 생성을 억제효과 확인- 루시게닌 기반 분석(lucigenin based assay)
(1)초파리의 원형질막(plasma membrane)의 분리
Human Nox1/Nox2/Nox3/Nox4/Duox1/Duox2를 과발현하는 형질전환 초파리에서 다음과 같이 원형질막(plasma membrane)을 분리하였다.
PBS 버퍼에 초파리를 넣은 후 균질기(homogeniger)로 조직을 부순 후, 초음파분해(sonication)한 후, 10000g 에서 3분 원심분리하였다. 상등액을 취한 후 4도, 100000 g 에서 1시간 동안 원심분리하여 pellet을 수득하고, 상기 pellet을 PBS에 재현탁(resuspend)하여 각각의 Nox1/Nox2/Nox3/Nox4/Duox1/Duox2 Nox enzyme을 수득하였다.
(2)초과산화물(superoxide) 생성량 측정
상기 (1)에서 수득한 Nox1 membrane에 실험군으로 상기 실시예에서 합성한 화합물(실시예 1(278), 2(305), 3(306) 및 4(308)), 대조군으로 비교예 1의 화합물(89403) 및 DMSO control 각각을 농도별로 처리하면서, 500uM의 NADH 및 500uM의 루시게닌(lucigenin)을 함께 첨가한 후, Multimode dectector(DTX 880, Beckman coulter)로 28도에서 15분간 생성되는 초과산화물(superoxide)의 양을 측정하였다.
상기 초과산화물(superoxide)의 양을 다음의 식에 대입하여 relative superoxide generation 값을 계산하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2012001450-appb-I000032
또한, 상기 (1)에서 수득한 각 Nox2/Nox3/Nox4/Duox1/Duox2 membrane에 대하여도, 상기와 동일한 방법으로 초과산화물(superoxide)의 양을 측정하고, relative superoxide generation 값을 계산하여, 그 결과를 도 6 내지 도 10에 나타내었다.
도 5 내지 10에서 알 수 있는 바와 같이, 실험을 수행한 Nox1/Nox2/Nox3/Nox4/Duox1/Duox2 membrane 모두에 대하여, 모든 실험군이 동맥경화 치료효과가 입증된 대조군(등록특허 제10-0987557호)과 유사한 정도의 relative superoxide generation를 보였다.
따라서, 본 발명의 피라졸 유도체를 포함하는 조성물은 활성산소(ROS)의 생성을 효율적으로 억제하여, 혈관재협착방지, 동맥경화증 등 심혈관 질환에 치료가 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 화합물은 활성산소 생성 억제 활성이 우수하며 또한 종래의 치료제와 같은 특별한 부작용이 없이 심혈관 질환 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식1 로 표시되는 화합물을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012001450-appb-I000033
    상기 식에서,
    X는 -CH- 또는 질소이고;
    R1은 수소원자 또는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸이며;
    R2는 수소원자, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질이고; 및
    R3는 페닐, 니트로페닐, 치환되거나 비치환된 페닐에테닐(phenylethenyl) 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며;
    여기서, X가 -CH-이고 R1 및 R2가 수소원자이면, R3는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐이거나 또는 X가 질소원자이고 R1 및 R2가 수소원자이면, R3는 치환되거나 니트로페닐 또는 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며,
    상기 치환기는 니트로, 하이드록시 또는 메톡시이다.
  2. 하기 화학식1 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012001450-appb-I000034
    상기 식에서,
    X는 -CH- 또는 질소이고;
    R1은 수소원자 또는 이소프로필옥시카보닐옥시메틸이며;
    R2는 수소원자, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질이고; 및
    R3는 페닐, 니트로페닐, 치환되거나 비치환된 페닐에테닐(phenylethenyl) 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐(diphenylethenyl)이며;
    여기서, R1 및 R2가 수소원자이면 R3가 페닐, 니트로페닐 또는 치환되거나 비치환된 디페닐에테닐이고,
    상기 치환기는 니트로, 하이드록시 또는 메톡시이다.
  3. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2012001450-appb-I000035
    상기식에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
    Ra는 수소원자, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기, 디페닐보란일기 또는 (t-부톡시)카보닐기이며;
    Rb, Rc 또는 Rd는 각각 수소원자, 할로겐원자, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 벤조[d][1,3]디옥솔기, 치환되거나 비치환된 비페닐기 또는 치환되거나 비치환된(C6-C10)아릴기이고, 여기서 치환기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 아민기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시, 펜옥시기, 벤질옥시기, 포르밀기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기이나, Rb, Rc 및 Rd는 모두 수소원자가 아니다.
  4. 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 A]
    Figure PCTKR2012001450-appb-I000036
    상기 식에서, X는 -CH- 또는 질소이고;
    Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-O - 또는 -O-CH2- 이며;
    Rm은 수소원자, 아세틸기, 트리(C1-C4)알킬실란일기 , 디아릴보란일기 또는 (t-부톡시)카바밀기이고;
    Rn은 수소원자 또는 C1-C4 알킬기 이며 ;
    Ro, Rp 또는 Rq는 각각 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, (C6-C10) 아릴기, 할로(C1-C3)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 트리(C1-C4)알킬실란옥시기, 또는 벤조디옥솔일기이 거나;
    Ro 및 Rp 또는 Rp 및 Rq 는 함께 -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,
    -CH=CH-CH=CH-CH2- 이다.
  5. 하기의 열거된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물.
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올(211);
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-벤질-1H-피라졸-5-올(212);
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-(4-니트로벤질)1H-피라졸-5-올(225);
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올의 염산염(278);
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-5-(이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시)피라졸(306);
    1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올의 염산염(308);
    1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-5-히드록시피라졸(274);
    3-(4-니트로페닐)-3-[2-(피리미딘-2-일)하이드라조노] 프로피온산 에틸 에스터;
    1-(피리미딘-2-일)-3-(4-니트로페닐)-5-1H-피라졸-5-올(105);
    1-(피리딘-2-일)-3-(1,2-디페닐-E-에텐일)-1H-피라졸-5-올(263);
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올의 염산염(305);
    3-(4-메톡시페닐아미노)-1H-피라졸-5-올(15);
    4-헥실리덴-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올(213);
    1-(피리딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올;
    1-(피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-니트로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-니트로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    1-(피리딘-2-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피라졸-5-올;
    3-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    2-(3-(4-요오도페닐)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
    3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    t-부틸 3-(2-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    t-부틸 3-(3-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    t-부틸 3-(4-요오도페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    3-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 아세테이트;
    3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    t-부틸 3-(4-(나프탈렌)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(3' -페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    t-부틸 3-(3'-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    t-부틸 3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    t-부틸 3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    t-부틸 3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    t-부틸 3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    t-부틸 3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 카보네이트;
    3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-일 t-부틸 카보네이트;
    2-(3-(4'-브로모비페닐-4-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
    2-(3-(비페닐-4-일)-5-(디페닐보릴옥시)-1H-피라졸-1-일)피리딘;
    3-(비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3'-페닐비페닐-2-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4'-(벤질옥시)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4'-브로모비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3′-(3-포르밀비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(2'-펜옥시비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3'-페닐비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3'-(디메틸아미노)비페닐-3-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4'-(벤질옥시)비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3'-포르밀비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(2'-페녹시비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3'-페닐비페닐-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    4-벤질-3-페닐-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-벤질-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(o-브로모벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(p-메톡시벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-펜에틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(p-클로로벤질)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(나프탈렌-3-일옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-((4-클로로펜옥시)메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-((2,4-디클로로펜옥시메틸)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    1-(피리딘-2-일)-3-스티릴-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3,4-디메톡시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3,4-디클로로스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-i-프로필스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-트리플로로메틸스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3,5-디메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-메톡시-4-t-부틸디메틸실릴옥시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올;
    3-(4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3,5-디메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(3-메톡시-4-히드록시스티릴)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-티올; 및
    4-((E)-2-(5-아미노-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)비닐)-2-메톡시페놀.
  6. 제5항에 있어서, 하기의 열거된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물.
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-피라졸-5-올의 염산염(278);
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-올의 염산염(305);
    1-(피리딘-2-일)-3-페닐-4-프로필-1H-5-(이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시)피라졸(306); 및
    1-(피리딘-2-일)-3-[(3-메톡시-4-히드록시페닐)-E-에텐일]-4-벤질-1H-피라졸-5-올의 염산염(308).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에 투여하여 혈관 협착을 제거하는 방법.
  8. 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염;
    화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염; 및
    화학식 A의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 혈관 재협착 예방 또는 치료용 조성물의 국소 투여용 약물 전달 장치.
PCT/KR2012/001450 2011-02-28 2012-02-27 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물. WO2012118308A2 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/002,103 US20140088152A1 (en) 2011-02-28 2012-02-27 Composition for preventing and treating cardiovascular diseases, containing pyrazole derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0017962 2011-02-28
KR20110017962 2011-02-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2012118308A2 true WO2012118308A2 (ko) 2012-09-07
WO2012118308A9 WO2012118308A9 (ko) 2012-10-26
WO2012118308A3 WO2012118308A3 (ko) 2012-12-20

Family

ID=46758363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2012/001450 WO2012118308A2 (ko) 2011-02-28 2012-02-27 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물.

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20140088152A1 (ko)
KR (1) KR20120098489A (ko)
WO (1) WO2012118308A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991698A (zh) * 2022-11-03 2023-04-21 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用
WO2024085725A1 (ko) * 2022-10-21 2024-04-25 고려대학교 산학협력단 신규 화합물 유도체 및 이의 약학적 용도

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101856444B1 (ko) * 2017-04-20 2018-05-10 압타바이오 주식회사 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물
KR101840702B1 (ko) 2017-11-01 2018-03-22 압타바이오 주식회사 간질환 치료제
KR102625224B1 (ko) * 2018-10-31 2024-01-15 주식회사 큐로젠 피라졸-온 유도체를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102191180B1 (ko) * 2019-05-31 2020-12-15 삼진제약주식회사 안질환 치료용 조성물
CN113980001B (zh) * 2021-11-10 2024-01-30 贵州医科大学 吡唑醇-哒嗪酮类耦联化合物、其药物组合物及其在药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175176A (en) * 1990-07-24 1992-12-29 Bayer Aktiengesellschaft 1-[pyri(mi)dyl-(2)]-hydroxy-pyrazole microbicides
KR19990036814A (ko) * 1997-10-06 1999-05-25 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
KR100942382B1 (ko) * 2008-03-25 2010-02-12 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
KR100987557B1 (ko) * 2008-03-18 2010-10-12 이화여자대학교 산학협력단 혈관 재협착 치료 또는 예방용 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175176A (en) * 1990-07-24 1992-12-29 Bayer Aktiengesellschaft 1-[pyri(mi)dyl-(2)]-hydroxy-pyrazole microbicides
KR19990036814A (ko) * 1997-10-06 1999-05-25 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
KR100987557B1 (ko) * 2008-03-18 2010-10-12 이화여자대학교 산학협력단 혈관 재협착 치료 또는 예방용 조성물
KR100942382B1 (ko) * 2008-03-25 2010-02-12 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024085725A1 (ko) * 2022-10-21 2024-04-25 고려대학교 산학협력단 신규 화합물 유도체 및 이의 약학적 용도
CN115991698A (zh) * 2022-11-03 2023-04-21 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用
CN115991698B (zh) * 2022-11-03 2024-03-29 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120098489A (ko) 2012-09-05
WO2012118308A3 (ko) 2012-12-20
WO2012118308A9 (ko) 2012-10-26
US20140088152A1 (en) 2014-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012118308A2 (ko) 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물.
WO2011043568A2 (en) Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
WO2016032120A1 (ko) 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
WO2021066608A1 (ko) 항노화 유전자 klotho의 발현을 유도하는 화합물 및 이의 용도
WO2012161518A2 (ko) ＲＯＲα의 활성자로서의 신규한 ｔｈｉｏｕｒｅａ 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2015034271A1 (en) Novel antifungal pyridinylhydrazide derivatives
WO2012115479A2 (en) Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU2017256488B2 (en) Quinazoline derivative or its salt and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017176040A1 (ko) Ras를 분해하는 이종원자고리화합물 및 이의 용도
WO2013043002A1 (en) Imide-containing benzothiazole derivative or its salt and pharmaceutical composition comprising the same
WO2021145655A1 (ko) 신규한 피라졸 유도체
WO2013105753A1 (en) Substituted piperidine derivatives and methods for preparing the same
EP2943474A1 (en) Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors
WO2011122815A2 (en) Novel quinoxaline derivatives
WO2015060613A1 (en) Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative
WO2013165140A1 (ko) 산화질소 생성 억제 효과와 nrf2 활성 효과를 통해 뇌신경 질환 예방 및 치료용으로 사용 가능한 활성화된 비닐기를 포함하는 벤질 유도체 화합물 및 이의 약학조성물
WO2010032986A2 (ko) 신규 5-(4-아미노페닐)-이소퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2012148140A2 (ko) 혈관 신생 억제 및 항산화 효과를 가지는 이미다졸계 알칼로이드 유도체 및 이의 제조방법
WO2021096314A1 (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2020022787A1 (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2022182205A1 (ko) 신규한 피라졸 유도체
WO2018164549A1 (ko) 말릭산 탈수소효소 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2021040502A1 (ko) 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2017123038A1 (ko) 피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
WO2022050749A1 (ko) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12752323

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14002103

Country of ref document: US

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12752323

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2