WO2012111795A1 - 有色タマネギの水抽出物を含有する生活習慣病改善剤 - Google Patents

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大作 岡本
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有限会社植物育種研究所
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for improving lifestyle-related diseases containing a water extract of colored onion, and specifically, a water extract having a PPAR ⁇ activation ability derived from a colored onion having a high content of quercetin glycoside as an active ingredient.
  • the present invention relates to a medicine or food and drink for preventing, treating or improving lifestyle-related diseases.
  • Metabolic syndrome is a complex lifestyle-related disease also called metabolic syndrome, syndrome X, death quartet, insulin resistance syndrome, and visceral fat syndrome.
  • metabolic syndrome X a complex lifestyle-related disease also called metabolic syndrome, syndrome X, death quartet, insulin resistance syndrome, and visceral fat syndrome.
  • syndrome X a complex lifestyle-related disease also called metabolic syndrome, syndrome X, death quartet, insulin resistance syndrome, and visceral fat syndrome.
  • hyperglycemia hypertension, and dyslipidemia It means the state that has any two or more.
  • thiazolidine derivatives such as pioglitazone and troglitazone
  • fibrate preparations such as fenofibrate and bezafibrate
  • drugs that improve pathologies such as abnormal lipid metabolism and insulin resistance.
  • PPARs Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • the former acts mainly on PPAR ⁇ distributed in adipose tissue, and the latter acts on PPAR ⁇ present in the liver, kidney, heart and gastrointestinal tract.
  • Non-Patent Document 1 Many substances having PPAR agonist activity have been found among substances identified as food ingredients (see Non-Patent Document 1). Among these, it is known that quercetin, which is a kind of polyphenol, is particularly contained in a large amount in onions. Therefore, if a component having PPAR activation ability comparable to known drugs such as pioglitazone can be found in onions, development of a drug or food and drink having a high effect on prevention or improvement of lifestyle-related diseases can be expected.
  • quercetin which is a kind of polyphenol
  • This invention makes it a subject to find the extract containing the component derived from an onion useful for the prevention or improvement of a lifestyle-related disease or a metabolic syndrome, and to provide the pharmaceutical and food / beverage products containing this.
  • a PPAR ⁇ activator comprising a water extract of colored onion containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight as an active ingredient.
  • a PPAR ⁇ activator comprising an aqueous extract of red onion containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight.
  • a PPAR ⁇ activator comprising a colored onion water extract containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight as an active ingredient.
  • the medicament and food and drink containing the PPAR ⁇ activator are useful for the prevention, treatment or improvement of lifestyle-related diseases, metabolic syndrome, menopause, and osteoporosis.
  • the present invention provides a PPAR ⁇ activator comprising as an active ingredient an aqueous extract of colored onion containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight.
  • the colored onion means an onion having a colored onion skin. Onions are classified into three types, white onion, yellow onion and red onion, according to the color of the hull. Yellow onion and red onion correspond to colored varieties.
  • the edible part means an onion bulb.
  • the onion used as a raw material for the PPAR ⁇ activator of the present invention is not particularly limited as long as the content of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight is 70 mg or more, preferably 90 mg or more, more preferably 120 mg or more. More preferably, it is 150 mg or more.
  • the upper limit is not particularly limited. For example, varieties containing about 200 mg of quercetin glycoside per 100 g of edible raw weight as an onion containing a high amount of quercetin glycoside have been reported (Okamoto et al., Sogaku miscellaneous rice cake 75 (1): 100-108. 2006.).
  • the content of quercetin glycoside can be measured by, for example, HPLC method.
  • the raw onion edible portion is shredded, and the extract obtained by extraction with 80% methanol is used as a sample, using HPLC equipped with a reverse layer column, a detection wavelength of 360 nm, Examples include, but are not limited to, elution conditions in which a 25% methanol solution containing 2% acetic acid is linearly increased to 80% in 50 minutes.
  • the colored onion used as a raw material for the PPAR ⁇ activator of the present invention is preferably a long-day variety.
  • Long-day varieties are varieties that form heads under long-day conditions where the day length is about 14 hours or longer, and spring-sown onions grown in Hokkaido fall under the category of long-day varieties.
  • the colored onion used as a raw material for the PPAR ⁇ activator of the present invention preferably has at least one of the following characteristics (a) to (d).
  • (a) The Brix value is about 9.0 to 12.0%
  • the cultivation adaptation latitude is about 38-45 degrees north latitude or about 38-45 degrees south latitude
  • About 9-12% dry matter rate (d) Storage period is about 6 months
  • red onion with high quercetin glycoside content examples include, for example, the United States. F1 etc. of a Spanish type red onion and an American eastern type red onion are mentioned. Specific examples include known onions such as Sarasara Red (registered trademark), but are not limited thereto.
  • yellow onion containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible raw weight serving as the raw material of the PPAR ⁇ activator of the present invention examples include, for example, a European Lines Burger type yellow onion and an American eastern type yellow onion. F1 etc. are mentioned.
  • the red onion and yellow onion containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight are collectively referred to as “colored onion with high quercetin glycoside content”.
  • the water extract may be an extract extracted with water from all or part of the plant body of the raw onion. As a part of a plant body, what contains an edible part is preferable, and only an edible part is more preferable.
  • the water extract can be obtained by extracting with water from a raw material onion plant, juice, or a dried or lyophilized product thereof.
  • a method of removing the plant body after immersing the agitate onion plant in water for a certain time (2) lyophilizing the agitate onion plant, and immersing the lyophilized material in water for a certain time
  • Examples include a method of removing a freeze-dried product, and (3) a method of removing a plant or freeze-dried product after fermenting an onion plant body and immersing the fermented onion or a freeze-dried product thereof in water for a certain period of time.
  • the water extract is preferably an unheated raw material onion. That is, it is preferable to extract the raw material onion without heat treatment.
  • a preferable method for preparing the water extract for example, an edible portion of an unheated raw onion is lyophilized and then crushed, suspended in ultrapure water, shaken at 4 ° C. for about 24 hours, and then filtered. .
  • the water extract has PPAR ⁇ activation ability by using a known PPAR activity measurement method.
  • a reporter assay Cell, Volume 83, Issue 5, 803-812, 1995
  • It can be measured by competition binding assay (Cell, Volume 83, Issue 5, 813-819, 1995).
  • the PPAR ⁇ activator of the present invention preferably has ER ⁇ activity ability in addition to PPAR ⁇ activation ability.
  • the present inventors have confirmed that the water extract of the edible part of Sarasara Red (registered trademark), which is one line of quercetin glycoside-rich red onion, has the ability to activate PPAR ⁇ and ER ⁇ (implementation) See Example 3). It has been confirmed that the water extracts of breeding line-5 (yellow onion) and breeding F1-1 (yellow onion) used in Example 4 also have PPAR ⁇ and ER ⁇ activation ability.
  • the PPAR ⁇ activator of the present invention is In addition to the PPAR ⁇ activation ability, it may have an ER ⁇ activation ability and a PXR activation ability.
  • PPAR ⁇ is a regulatory factor responsible for adipocyte differentiation (Cell 79: 1147-1156, 1994). Furthermore, ligands that act on PPAR ⁇ are useful for the prevention and improvement of pathological conditions called metabolic syndromes such as type II diabetes, hyperinsulinemia, dyslipidemia, obesity, hypertension, arteriosclerotic diseases, and insulin resistance. (Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435, 2002). Therefore, the PPAR ⁇ activator of the present invention is useful for prevention, treatment or improvement of lifestyle-related diseases.
  • the PPAR ⁇ activator of the present invention is useful for the prevention, treatment or improvement of lifestyle-related diseases because the PPAR ⁇ activity of the present invention is applied to lifestyle-related disease model animals (diabetic model mice, hypertension model mice, fat accumulation model rats, etc.). This can be confirmed by conducting an experiment in which an agent is administered.
  • lifestyle-related disease model animals diabetic model mice, hypertension model mice, fat accumulation model rats, etc.
  • the PPAR ⁇ activator of the present invention can be suitably used for prevention, treatment or improvement of metabolic syndrome.
  • a metabolic syndrome is diagnosed.
  • Waist circumference (around navel) is 85 cm or more for men, 90 cm or more for women
  • Neutral fat is 150 mg / dL or more
  • HDL cholesterol is less than 40 mg / dL, or both ( 3)
  • Either the highest (systolic) blood pressure is 130 mmHg or higher, the lowest (diastolic) blood pressure is 85 mmHg or higher, or both (4)
  • Fasting blood glucose level is 110 mg / dL or higher Metabolic syndrome of the PPAR ⁇ activator of the present invention If applied to humans that meet the above diagnostic criteria, it can be expected that they will be excluded from treatment.
  • Ligands that act on PPAR ⁇ suppress the production of inflammatory cytokines (Nature, 391, 79-82, 1998, Nature, 391, 82-86, 1998), and induce apoptosis to proliferate cancer cells Suppression (Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405, 2000) has been reported. Furthermore, the PPAR ⁇ agonist pioglitazone has been suggested to improve Alzheimer's dementia (Arch ⁇ Neurol. 2011; 68 (1): 45-50. Doi: 10.1001 / archneurol.2010.229, Published online September 13 , 2010.). Therefore, the PPAR ⁇ activator of the present invention is useful for the prevention or treatment of diseases and cancers caused by inflammation, and can be expected to be useful for improving Alzheimer's dementia.
  • the PPAR ⁇ activator of the present invention is a disease to which a drug having PPAR ⁇ activation activity is applied, for example, diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), dyslipidemia (hypertriglyceridemia, high LDL blood) , HypoHDLemia, etc.), diabetic complications (neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, etc.), impaired glucose tolerance (IGT), obesity, osteoporosis, cachexia, fatty liver, hypertension, polycystic Ovarian syndrome, gestational diabetes mellitus, kidney disease, muscular dystrophy, myocardial infarction, angina pectoris, cerebrovascular disorder, insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (leukemia, breast cancer, prostate) Cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, visceral obesity syndrome and other diseases can be suitably used.
  • diabetes type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • dyslipidemia
  • ER Estrogen receptor
  • follicular hormone or female hormone an estrogen receptor generally called follicular hormone or female hormone. Therefore, the ER ⁇ activator is useful for preventing, treating or ameliorating a disease caused by a decrease in estrogen.
  • diseases caused by a decrease in estrogen include climacteric disorder and osteoporosis.
  • the present invention provides a medicament containing the PPAR ⁇ activator of the present invention.
  • the medicament of the present invention can be suitably used for prevention, treatment or improvement of lifestyle-related diseases, metabolic syndrome, climacteric disorder, osteoporosis and the like.
  • the medicament of the present invention can be administered to mammals by either oral or parenteral routes.
  • oral preparations include granules, powders, tablets (including sugar-coated tablets), pills, capsules, syrups, emulsions, suspensions, and the like.
  • parenteral agents include injections (for example, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), drops, and external preparations (for example, nasal preparations, transdermal preparations, ointments) ), Suppositories (for example, rectal suppositories, vaginal suppositories) and the like.
  • These preparations can be formulated using a pharmaceutically acceptable carrier by a technique usually performed in the art.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, diluents, additives, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc.
  • excipients include excipients, binders, diluents, additives, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc.
  • magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter and the like can be used as a carrier.
  • Oral solid preparations (tablets, pills, capsules, powders, granules, etc.) have active ingredients as excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrating agent (calcium cellulose glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. It can be formulated according to conventional methods. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • excipients lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, Polyvin
  • Oral liquids are dissolved, suspended, or dissolved in diluents (purified water, ethanol or mixtures thereof, etc.) in which active ingredients are generally used. Emulsified and formulated. Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is formulated by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (such as glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. .
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the present invention provides a food or drink containing the PPAR ⁇ activator of the present invention.
  • Food and beverage includes health food, functional food, food for specified health use, and food for the sick.
  • the food / beverage products of the present invention can be used for prevention or improvement of lifestyle-related diseases, metabolic syndrome, menopause, osteoporosis and the like.
  • the food and drink suitable for the present invention is not particularly limited. Specific examples include tablets, granules, powders, and drinks as so-called dietary supplements (supplements). Other than this, for example, beverages such as tea beverages, soft drinks, carbonated beverages, nutritional beverages, fruit beverages, lactic acid beverages, noodles such as buckwheat, udon, Chinese noodles, instant noodles, strawberries, candy, gum, chocolate, snacks, Biscuits, jelly, jam, cream, baked confectionery, confectionery such as bread, marine products such as kamaboko, ham, sausage, processed food, dairy products such as processed milk, fermented milk, salad oil, tempura oil, margarine, mayonnaise , Shortening, whipped cream, dressing and other fats and oils and processed foods, sauces, sauces and other seasonings, curry, stew, rice cakes, rice cakes, and other retort pouch foods, ice cream, sorbets, shaved ice and other frozen desserts Can be mentioned.
  • beverages such as tea beverages, soft drinks, carbonated
  • the medicine and food and drink of the present invention contain an onion extract that has been ingested by civilization for many years as an active ingredient, the toxicity is low, and mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, Cattle, horses, pigs, monkeys, etc.).
  • the dose or intake of the medicament and food and drink of the present invention can be determined depending on the age and weight of the patient or the intake person, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.
  • the medicament of the present invention when the medicament of the present invention is orally administered, it is in the range of 0.5 to 100 mg / kg body weight, preferably 1 to 50 mg / kg body weight per adult, and 0.05 to 0.05 when administered parenterally.
  • the dose can be divided into 1 to 3 times a day in the range of 50 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 50 mg / kg body weight.
  • it when ingested as a food, it can be formulated so that the amount of intake per day per adult is 100 to 6000 mg, preferably 200 to 3000 mg.
  • Example 1 PPAR ⁇ activation ability of quercetin glycoside-rich red onion and general onion water extract
  • Test Method (1) Onion Red onion “Sarasara Red (registered trademark)” containing a high content of quercetin glycoside and general onion “Kita Maple (trade name)” were used as the onion. (2) Sample preparation An edible part (bulb) crushed after freeze-drying for 2 days was suspended in ultrapure water so as to be 100 mg / ml and shaken at 4 ° C for 24 hours. A filtrate filtered through a membrane filter having a pore size of 0.2 ⁇ m was used as a sample.
  • the gene-transferred cells were dispersed with trypsin and seeded again in a 96-well plate at 1.6 ⁇ 10 4 / well.
  • the culture solution was replaced with a DMEM medium (no phenol red added, 10% activated carbon-treated serum) containing samples of various concentrations.
  • the final concentration of the sample in the medium was 0.5, 2, 10% (v / v).
  • 10% (v / v) which was the highest concentration that did not show cytotoxicity in the cytotoxicity test conducted in advance, was adopted.
  • 10 ⁇ M piogitazone solvent: DMSO
  • 0.5% DMSO was used as a negative control.
  • the cells were washed with phosphate buffered saline, and the cells were lysed using a dual luciferase assay system (Promega). Further, a substrate solution containing luciferin was added, and firefly luciferase activity was measured with a plate reader (ARVO MX, manufactured by Perkin Elmer). The PPAR ⁇ activity was expressed as a value obtained by dividing the luciferase activity of each sample by the luciferase activity of the negative control. The experiment was performed three times, and an average value was adopted as data.
  • Example 2 PPAR ⁇ activation ability of aqueous extract of quercetin glycoside-rich red onion and quercetin derivative] 2-1 Test Method (1) Onion As the onion, an edible portion (bulb) of a quercetin glycoside-rich red onion “Sarasara Red (registered trademark)” was used. (2) Preparation of onion sample By the same method as Example 1, the water extract of the onion edible part was prepared.
  • Example 3 Examination of nuclear receptor activation ability of water extract of red onion with high content of quercetin glycoside] 3-1 Test Method (1) Onion As the onion, an edible portion (bulb) of red onion “Sarasara Red (registered trademark)” containing a high content of quercetin glycoside was used. (2) Sample preparation A water extract of the onion edible portion was prepared in the same manner as in Example 1.
  • Nuclear receptor activation test by reporter assay Five types of nuclear receptors (PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , ER ⁇ , ER ⁇ and PXR) were carried out in the same manner as in Example 1.
  • pGal4DBD / PPAR ⁇ LBD used in Example 1, pGal4DBD / PPAR ⁇ LBD, pGal4DBD / pGal4DBD / pGal4DBD / pGal4DBD / PPAR ⁇ LBD were used as chimeric protein expression plasmids of Gal4 DNA binding domain (Gal4DBD) and nuclear receptor ligand binding domain (nuclear receptor LBD).
  • ER ⁇ LBD, pGal4DBD / ER ⁇ LBD, and pGal4DBD / PXRLBD were used.
  • 100 ⁇ M WY14643 (PPAR ⁇ ), 1 ⁇ M ⁇ -estradiol (ER ⁇ , ER ⁇ ), and 25 ⁇ M Rifampicin (PXR) were used in DMSO, in addition to 10 ⁇ M piglizone (PPAR ⁇ ) used in Example 1.
  • PPAR ⁇ piglizone
  • 0.5% DMSO was used as a negative control.
  • Example 4 Examination of nuclear receptor activation ability of water extract of colored long Japanese onion from Hokkaido] 4-1 Test method (1) Onion Nine kinds of colored long Japanese onions shown in Table 1 were used. (2) Measurement of Quercetin Glycoside Content The quercetin glycoside content of the onion used was determined by literature (analysis and chemical synthesis of flavonoid glycosides present in onions, Tojiro Tsushida, Masahiro Suzuki, Japan Food Industry Association, 42: 100-108) and measured by the HPLC method and shown in Table 1.
  • the quercetin glycoside contents of the former (breeding line-1, Okhotsk 222 and Satsuo) were all 60 mg / 100 gFW or less, while the latter (breeding line-2, breeding line) -3, Breeding Line-4, Smooth Red, Breeding Line-5, and Breeding F1-1) all had a quercetin glycoside content of 70 mg / 100 g FW or more.
  • ER ⁇ The result of ER ⁇ is shown in FIG. Although not shown, the activity value of the positive control (negative control ratio) was 18.1 to 24.1. As is clear from FIG. 5, the water extract of any onion increased the ER ⁇ activity in a dose-dependent manner, but the breeding line-1, breeding line-2, breeding line-3, satsuo and Okhotsk 222 Five lines showed a tendency for the increase in ER ⁇ activity to be low, and five lines of smooth red, breeding F1-1, breeding line-4 and breeding line-5 showed a tendency for the increase in ER ⁇ activity to be high. The quercetin glycoside contents of the latter (sarasara red, breeding F1-1, breeding line-4 and breeding line-5) were all 90 mg / 100 gFW or more.
  • Example 5 Examination of fat accumulation inhibitory effect using fat accumulation model rats
  • (1) Specimen A colored onion water extract containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight is used as a specimen, mixed with feed and administered.
  • (2) Test method The ovaries of Sprague Dawley female rats are excised to produce fat accumulation model rats. During the pre-breeding (acclimation) period, a standard diet is fed. Three groups are provided: a sample administration group, a basic feed feeding group, and an untreated control group (non-ovariectomy). The sample-administered group is fed with the sample mixed feed, and the other two groups are fed with the basic feed. The administration period is 4 weeks.
  • Body weight and food consumption are measured once / weekly.
  • blood is collected from the abdominal aorta under general anesthesia, serum separated, and then exsanguinated to be euthanized. Measure serum neutral fat, cholesterol and phospholipids.
  • the liver and white fat (mesentery, perinephrine and periuterine fat) are removed and their wet weights are measured.
  • the peritoneal fat is fixed by immersing it in a formalin-based fixative, and the sliced specimen embedded in paraffin is stained with hematoxylin and eosin. The size of fat cells is analyzed by an image analyzer and compared between groups.
  • Example 6 Examination of influence on blood glucose level using diabetes model mouse
  • (1) Specimen A colored onion water extract containing 70 mg or more of quercetin glycoside per 100 g of edible portion raw weight is used as a specimen, mixed with feed and administered.
  • (2) Test method KK-A y male mice are used as diabetes model mice.
  • pre-breeding acclimation
  • Two groups are provided: the sample administration group and the basic feed feeding group.
  • the administration period is 4 weeks.
  • Body weight, food intake, urine sugar and blood glucose are measured once / weekly.
  • a glucose tolerance test (before blood glucose measurement is performed at 30, 60, 90 and 120 minutes) is performed.
  • Liver and white fat (mesentery, perirenal and periuterine fat) are removed and each wet weight is measured.

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Abstract

　可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する有色タマネギの水抽出物を有効成分とするＰＰＡＲγ活性化剤を提供する。本発明のＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬および飲食品は、生活習慣病、メタボリックシンドローム、更年期障害、骨粗鬆症の予防、治療または改善に有用である。

Description

有色タマネギの水抽出物を含有する生活習慣病改善剤
　本発明は、有色タマネギの水抽出物を含有する生活習慣病改善剤に関するものであり、詳細には、ケルセチン配糖体高含量の有色タマネギ由来のＰＰＡＲγ活性化能を有する水抽出物を有効成分とする生活習慣病の予防、治療または改善用の医薬または飲食品に関するものである。
　近年、食生活の欧米化により、国民一人あたりの脂肪摂取量が上昇し、糖尿病、脂質異常症（高脂血症等）、高血圧、肥満などの生活習慣病と呼ばれる疾患が急激に増加している。また、メタボリックシンドロームは、代謝症候群、シンドロームＸ、死の四重奏、インスリン抵抗性症候群、内臓脂肪症候群とも呼ばれる複合生活習慣病であり、内臓脂肪型肥満に加えて、高血糖、高血圧、脂質異常のうちいずれか２つ以上を併せもった状態のことを言う。メタボリックシンドロームになると、糖尿病、高血圧症、高脂血症の一歩手前の段階でも、これらが内臓脂肪型肥満をベースに複数重なることによって、動脈硬化を進行させ、心臓病や脳卒中といった動脈硬化性疾患発症の相対的危険度が増すことが、国内外の疫学調査で明らかとなっている。
　我が国では、２００８年４月よりメタボリックシンドローム発症予防を目的に４０歳以上の国民を対象として特定健康診断が開始され、国民のメタボリックシンドロームに対する関心が非常に高まっている。現在、メタボリックシンドロームの予防および治療には、糖尿病、高脂血症あるいは高血圧の治療薬が適応されており、疾病状態によっては、複数の薬剤服用を伴っている。
　脂質代謝異常やインスリン抵抗性等の病態を改善する薬剤として、チアゾリジン誘導体
（ピオグリタゾン、トログリタゾンなど）やフィブレート製剤（フェノフィブレートやベザフィブレートなど）があり、これらはＰＰＡＲ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体）のアゴニストとして作用することが明らかにされている。前者は主に脂肪組織に分布するＰＰＡＲγを、後者は肝臓、腎臓、心臓、消化管に存在するＰＰＡＲαをターゲットとして作用する。
　また、食品成分として同定された物質中にもＰＰＡＲアゴニスト活性を有するものが多数見出されている（非特許文献１参照）。これらのなかでも、ポリフェノールの一種であるケルセチンは、特にタマネギに多く含有されていることが知られている。そこで、ピオグリタゾン等の公知の薬剤に匹敵するＰＰＡＲ活性化能を有する成分をタマネギ中に見出すことができれば、生活習慣病の予防や改善に高い効果を有する医薬や飲食品の開発が期待できる。
川田耕司「核内受容体を標的とした食品素材の機能性評価」食品と開発、２０１０年３月、Ｖｏｌ．４５、ＮＯ．３、ｐ．１７－１９
　本発明は、生活習慣病やメタボリックシンドロームの予防または改善に有用なタマネギ由来の成分を含む抽出物を見出し、これを含有する医薬品および飲食品を提供することを課題とする。
　本発明は、上記課題を解決するために、以下の各発明を包含する。
［１］可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する有色タマネギの水抽出物を有効成分とするＰＰＡＲγ活性化剤。
［２］有色タマネギが長日系品種である前記［１］に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［３］有色タマネギが黄タマネギである前記［１］または［２］に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［４］可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する赤タマネギの水抽出物を有効成分とするＰＰＡＲγ活性化剤。
［５］水抽出物が、タマネギ植物体の凍結乾燥物を水で抽出したものである前記［１］～［４］のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［６］ＥＲβ活性化能を有することを特徴とする前記［１］～［５］のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［７］生活習慣病の予防、治療または改善用である前記［１］～［６］のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［８］生活習慣病が、糖尿病、脂質異常症、肥満または高血圧である前記［７］に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［９］メタボリックシンドロームの予防、治療または改善用である前記［１］～［６］のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［１０］更年期障害の予防、治療または改善用である前記［６］に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［１１］骨粗鬆症の予防、治療または改善用である前記［６］に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
［１２］前記［１］～［１１］のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬。
［１３］前記［１］～［１１］のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤を含有する飲食品。
　本発明によれば、可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する有色タマネギの水抽出物を有効成分とするＰＰＡＲγ活性化剤を提供することができる。当該ＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬および飲食品は、生活習慣病、メタボリックシンドローム、更年期障害、骨粗鬆症の予防、治療または改善に有用である。
さらさらレッド（登録商標）および北もみじ（商品名）の水抽出物のＰＰＡＲγ活性化能を比較した結果を示す図である。 さらさらレッド（登録商標）の水抽出物およびケルセチン誘導体のＰＰＡＲγ活性化能を比較した結果を示す図である。 さらさらレッド（登録商標）の水抽出物の核内受容体活性化能を検討した結果を示す図である。 北海道産有色長日系タマネギの水抽出物のＰＰＡＲγ活性化能を比較した結果を示す図である。 北海道産有色長日系タマネギの水抽出物のＥＲβ活性化能を比較した結果を示す図である。
　本発明は、可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する有色タマネギの水抽出物を有効成分とするＰＰＡＲγ活性化剤を提供する。有色タマネギとは、タマネギの外皮が有色のタマネギを意味する。タマネギは外皮の色により、白タマネギ、黄タマネギ、赤タマネギの３種に分けられ、黄タマネギおよび赤タマネギが有色品種に該当する。可食部とはタマネギの鱗茎を意味する。
　本発明のＰＰＡＲγ活性化剤の原料として用いられるタマネギは、可食部生重量１００ｇあたりのケルセチン配糖体の含量が７０ｍｇ以上であれば特に限定されないが、好ましくは９０ｍｇ以上、より好ましくは１２０ｍｇ以上、さらに好ましくは１５０ｍｇ以上である。上限は特に限定されない。例えば、ケルセチン配糖体を高含有するタマネギとして可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を２００ｍｇ程度含有する品種が報告されている（岡本ら、園学雑 75 (1): 100-108. 2006.）。ケルセチン配糖体の含量は、例えばＨＰＬＣ法により測定することができる。具体的には、例えば、生のタマネギ可食部を細断し、８０％メタノールにて抽出して得られた抽出液を試料とし、逆層カラムを取り付けたＨＰＬＣを用いて、検出波長３６０ｎｍ、２％酢酸を含む２５％メタノール溶液を５０分間で８０％まで直線的に増加させる溶出条件が挙げられるが、これに限定されるものではない。
　本発明のＰＰＡＲγ活性化剤の原料として用いられる有色タマネギは、長日系品種であることが好ましい。長日系品種は、日長が約１４時間以上の長日条件下で結球する品種であり、北海道で栽培される春播きタマネギは長日系品種に該当する。
　また、本発明のＰＰＡＲγ活性化剤の原料として用いられる有色タマネギは、以下の(a)～(d)の特徴のうち、少なくとも１つ以上を有することが好ましい。
(a) Ｂｒｉｘ値が約９．０～１２．０％
(b) 栽培適応緯度が北緯約３８～４５度または南緯約３８～４５度
(c) 乾物率が約９～１２％
(d) 貯蔵可能期間が６か月程度
　本発明のＰＰＡＲγ活性化剤の原料となる可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する赤タマネギ（以下、「ケルセチン配糖体高含有赤タマネギ」という。）としては、例えば、アメリカスパニッシュタイプの赤タマネギとアメリカ東部タイプの赤タマネギとのＦ１などが挙げられる。具体的には、さらさらレッド（登録商標）などの公知のタマネギが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本発明のＰＰＡＲγ活性化剤の原料となる可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する黄タマネギとしては、例えば、ヨーロッパラインズバーガータイプの黄タマネギとアメリカ東部タイプの黄タマネギとのＦ１などが挙げられる。以下、可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する赤タマネギおよび黄タマネギを合わせて「ケルセチン配糖体高含有有色タマネギ」という。
　水抽出物は、原料タマネギの植物体の全部または一部から水で抽出した抽出物であればよい。植物体の一部としては、可食部を含むものが好ましく、可食部のみがより好ましい。水抽出物は、原料タマネギの植物体、搾汁液、またはこれらの乾燥物や凍結乾燥物から水で抽出することにより取得することができる。例えば、(1) 生のタマネギ植物体を一定時間水に浸漬した後、植物体を取り除く方法、(2) 生のタマネギ植物体を凍結乾燥し、凍結乾燥物を一定時間水に浸漬した後、凍結乾燥物を取り除く方法、(3) 生のタマネギ植物体を発酵させ、発酵タマネギまたはその凍結乾燥物を一定時間水に浸漬した後、植物体または凍結乾燥物を取り除く方法などが挙げられる。水抽出物は、非加熱の原料タマネギを使用することが好ましい。つまり、原料タマネギを加熱処理することなく水抽出することが好ましい。好ましい水抽出物の調製方法としては、例えば、非加熱の原料タマネギの可食部を凍結乾燥後破砕し、超純水に浮遊して４℃で約２４時間振盪した後濾過する方法が挙げられる。
　水抽出物がＰＰＡＲγ活性化能を有することは、公知のＰＰＡＲ活性測定法を用いて確認することができる。例えば、ＰＰＡＲリガンド結合領域とＧＡＬ４との融合タンパクに対する結合をルシフェラーゼの発現で評価するレポーターアッセイ（Cell, Volume 83, Issue 5, 803-812, 1995）や、ＰＰＡＲリガンド結合領域を含むタンパクを用いたコンペティションバインディングアッセイ（Cell, Volume 83, Issue 5, 813-819, 1995）などにより測定することができる。
　本発明のＰＰＡＲγ活性化剤は、ＰＰＡＲγ活性化能に加えてＥＲβ活性能を有することが好ましい。本発明者らは、ケルセチン配糖体高含有赤タマネギの１系統であるさらさらレッド（登録商標）の可食部の水抽出物が、ＰＰＡＲγおよびＥＲβ活性化能を有することを確認している（実施例３参照）。実施例４で用いた育種系統－５（黄タマネギ）および育種Ｆ１－１（黄タマネギ）の水抽出物もＰＰＡＲγおよびＥＲβ活性化能を有することを確認している。また、さらさらレッド（登録商標）の可食部の水抽出物は、ＰＸＲ（Pregnane X receptor）活性化能を有していることを確認していることから、本発明のＰＰＡＲγ活性化剤は、ＰＰＡＲγ活性化能に加えてＥＲβ活性能およびＰＸＲ活性化能を有するものであってもよい。
　ＰＰＡＲγは、脂肪細胞の分化を司る調節因子であることが明らかにされている（Cell 79 : 1147-1156, 1994）。さらに、ＰＰＡＲγに作用するするリガンドがＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患、インスリン抵抗性などの代謝性症候群と呼ばれる病態の予防や改善に有用であることが明らかとなってきている（Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435, 2002）。それゆえ、本発明のＰＰＡＲγ活性化剤は、生活習慣病の予防、治療または改善に有用である。本発明のＰＰＡＲγ活性化剤が生活習慣病の予防、治療または改善に有用であることは、生活習慣病モデル動物（糖尿病モデルマウス、高血圧モデルマウス、脂肪蓄積モデルラット等）に本発明のＰＰＡＲγ活性化剤を投与する実験を行うことにより確認することができる。
　また、本発明のＰＰＡＲγ活性化剤は、メタボリックシンドロームの予防、治療または改善に好適に用いることができる。わが国では、以下の（１）に加えて（２）～（４）のうち２つ以上が当てはまるとメタボリックシンドロームと診断される。
（１）腹囲（へそ周り）が、男性の場合は８５ｃｍ以上、女性の場合は９０ｃｍ以上
（２）中性脂肪が１５０ｍｇ/ｄＬ以上、ＨＤＬコレステロールが４０ｍｇ/ｄＬ未満、のいずれか、または両方
（３）最高（収縮期）血圧が１３０ｍｍＨｇ以上、最低（拡張期）血圧が８５ｍｍＨｇ以上、のいずれか、または両方
（４）空腹時血糖値が１１０ｍｇ/ｄＬ以上
本発明のＰＰＡＲγ活性化剤をメタボリックシンドロームの診断基準を満たすヒトに適用すれば、治療対象を外れることが期待できる。
　ＰＰＡＲγに作用するするリガンドは、炎症性サイトカインの産生を抑制すること（Nature, 391, 79-82, 1998、Nature, 391, 82-86, 1998）や、アポトーシスを誘導しがん細胞の増殖を抑制すること（Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405, 2000）が報告されている。さらに、ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンが、アルツハイマー型認知症を改善する可能性が示唆されている（Arch Neurol. 2011;68(1):45-50. doi:10.1001/archneurol.2010.229, Published online September 13, 2010.）。それゆえ、本発明のＰＰＡＲγ活性化剤は、炎症に起因する疾病やがんの予防または治療に有用であり、アルツハイマー型認知症の改善にも有用であることが期待できる。
　本発明のＰＰＡＲγ活性化剤は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する薬剤の適用対象とされる疾患、例えば、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、脂質異常症（高トリグリセライド血症、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症等）、糖尿病性合併症（神経障害、腎症、網膜症、白内障等）、耐糖能不全（ＩＧＴ）、肥満、骨粗鬆症、悪液質、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠糖尿病、腎臓疾患、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、内臓肥満症候群などの疾患を予防または改善するために、好適に用いることができる。
　ＥＲ（Estrogen Receptor：エストロゲン受容体）は、一般に卵胞ホルモンまたは女性ホルモンと呼ばれるエストロゲンの受容体である。したがって、ＥＲβ活性化物質は、エストロゲンの低下に起因する疾病の予防、治療または改善に有用である。エストロゲンの低下に起因する疾病としては、例えば、更年期障害、骨粗鬆症などが挙げられる。
　本発明は、上記本発明のＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬を提供する。本発明の医薬は、上述のように、生活習慣病、メタボリックシンドローム、更年期障害、骨粗鬆症等の予防、治療または改善用に好適に用いることができる。
　本発明の医薬は、経口または非経口のいずれかの経路で哺乳動物に投与することができる。経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。非経口剤としては、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤は、当該分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられ、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等を担体として使用できる。
　経口用の固形剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等）は、有効成分を賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化することができる。必要に応じて、コーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　経口用の液剤（水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化して製剤化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　注射剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化して製剤化される。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明は、上記本発明のＰＰＡＲγ活性化剤を含有する飲食品を提供する。「飲食品」には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、病者用食品が含まれる。本発明の飲食品は、生活習慣病、メタボリックシンドローム、更年期障害、骨粗鬆症等の予防または改善に用いることができる。
　本発明に好適な飲食品は特に限定されない。具体例には、例えば、いわゆる栄養補助食品（サプリメント）としての錠剤、顆粒剤、散剤、ドリンク剤等を挙げることができる。これ以外には、例えば茶飲料、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、そば、うどん、中華麺、即席麺等の麺類、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子およびパン類、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品、加工乳、発酵乳等の乳製品、サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂および油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料、カレー、シチュー、丼、お粥、雑炊等のレトルトパウチ食品、アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の冷菓などを挙げることができる。
　本発明の医薬および飲食品は、人類が長年摂取してきたタマネギの抽出物を有効成分とするものであるから、毒性が低く、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し安全に用いられる。
　本発明の医薬および飲食品の投与量または摂取量は、患者または摂取者の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して決定できる。例えば、本発明の医薬を経口投与する場合、成人１人当たり０．５～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、また、非経口的に投与する場合は０．０５～５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で一日１～３回に分けて投与することができる。また、食品として摂取する場合には、成人１人１日当たり１００～６０００ｍｇの範囲、好ましくは２００～３０００ｍｇの範囲の摂取量となるように配合することができる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１：ケルセチン配糖体高含有赤タマネギおよび一般タマネギの水抽出物のＰＰＡＲγ活性化能〕
１－１　試験方法
（１）タマネギ
　タマネギには、ケルセチン配糖体高含有赤タマネギ「さらさらレッド（登録商標）」および一般のタマネギ「北もみじ（商品名）」を使用した。
（２）サンプル調製
　２日間凍結乾燥後破砕したタマネギ可食部（鱗茎）を、１００ｍｇ／ｍｌとなるように超純水に浮遊し、４℃で２４時間振盪した。孔径０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過したろ液をサンプルとした。
（３）レポーターアッセイによるＰＰＡＲγ活性化試験
　アフリカミドリザル腎由細胞株ＣＶ－１を２×１０５／ｗｅｌｌとなるよう６穴プレートに播種し、ＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ）中で１日培養した。Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４ＤＢＤ）とＰＰＡＲγのリガンド結合ドメイン（ＰＰＡＲγＬＢＤ）とのキメラタンパク質発現プラスミド（ｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＰＰＡＲγＬＢＤ）、およびＧａｌ４ＤＮＡ応答配列とホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むレポータープラスミド（ｐＧａｌ４－Ｌｕｃ）を、同時に遺伝子導入試薬（ＦｕＧＥＮＥ ＨＤ、Ｒｏｃｈｅ社製）を用いて細胞に導入した。遺伝子導入細胞をトリプシンにより分散し、９６穴プレートに１．６×１０４／ｗｅｌｌとなるよう再度播種した。この際、培養液を各濃度のサンプルを含むＤＭＥＭ培地（フェノールレッド無添加、１０％活性炭処理血清）に交換した。サンプルの培地中の最終濃度は０．５、２、１０％（ｖ／ｖ）とした。最高濃度は、事前に実施した細胞毒性試験において細胞毒性を示さない最高濃度であった１０％（ｖ／ｖ）を採用した。陽性コントロールとして１０μＭ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（溶媒：ＤＭＳＯ）、陰性コントロールとして０．５％ＤＭＳＯを用いた。４８時間培養後、リン酸緩衝生理食塩水にて細胞を洗浄し、デュアルルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて細胞を溶解した。さらにルシフェリンを含む基質溶液を加え、プレートリーダー（ＡＲＶＯ ＭＸ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）にてホタルルシフェラーゼ活性を測定した。ＰＰＡＲγ活性は、各サンプルのルシフェラーゼ活性を陰性コントロールのルシフェラーゼ活性で除した値で示した。実験は３回行い、平均値をデータとして採用した。
１－２　結果
　結果を図１に示した。図１から明らかなように、さらさらレッドは北もみじと比較して顕著に高いＰＰＡＲγ活性を示した。
〔実施例２：ケルセチン配糖体高含有赤タマネギの水抽出物およびケルセチン誘導体のＰＰＡＲγ活性化能〕
２－１　試験方法
（１）タマネギ
　タマネギには、ケルセチン配糖体高含有赤タマネギ「さらさらレッド（登録商標）」の可食部（鱗茎）を使用した。
（２）タマネギサンプルの調製
　実施例１と同様の方法で、タマネギ可食部の水抽出物を調製した。
（３）ケルセチン誘導体
　ケルセチン（ｎ）水和物（東京化成工業）、ケルセチン二水和物（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ケルセチン４’－グルコシド（和光純薬工業）、ケルセチン３，４Ｄ－グルコシド（フナコシ(株)常盤植物科学研究所）の４種を使用した。これらの化合物はＤＭＳＯに溶解し、１００ｍｇ／ｍｌのワーキング溶液を調製した。
（４）レポーターアッセイによるＰＰＡＲγ活性化試験
　実施例１と同様の方法で実施した。なお、ケルセチン誘導体の濃度（培地中の最終濃度）は、事前に実施した細胞毒性試験により、細胞毒性を示さない最高濃度に基づいて設定した。
２－２　結果
　結果を図２に示した。図２から明らかなように、用いたケルセチン誘導体においては、ケルセチン４’－グルコシドの０．００４ｍｇ／ｍｌで僅かにＰＰＡＲγ活性の上昇が認められたが、他では陰性コントロールより高い活性は認められなかった。一方、さらさらレッドの水抽出物は、顕著に高いＰＰＡＲγ活性を示した。この結果から、ケルセチン配糖体高含有有色タマネギの水抽出物のＰＰＡＲγ活性化能は、ケルセチン誘導体のＰＰＡＲγ活性化能のみに起因するものではなく、ケルセチン配糖体高含有有色タマネギの水抽出物に含有される種々の成分（未知成分を含む）の組み合わせに基づくものであることが示唆された。
〔実施例３：ケルセチン配糖体高含有赤タマネギの水抽出物の核内受容体活性化能の検討〕
３－１　試験方法
（１）タマネギ
　タマネギには、ケルセチン配糖体高含有赤タマネギ「さらさらレッド（登録商標）」の可食部（鱗茎）を使用した。
（２）サンプル調製
　実施例１と同様の方法で、タマネギ可食部の水抽出物を調製した。
（３）レポーターアッセイによる核内受容体活性化試験
　５種類の核内受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＥＲα、ＥＲβおよびＰＸＲ）について、実施例１と同様の方法で実施した。Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４ＤＢＤ）と核内受容体のリガンド結合ドメイン（核内受容体ＬＢＤ）とのキメラタンパク質発現プラスミドとして、実施例１で用いたｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＰＰＡＲγＬＢＤ以外に、ｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＰＰＡＲαＬＢＤ、ｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＥＲαＬＢＤ、ｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＥＲβＬＢＤ、およびｐＧａｌ４ＤＢＤ／ＰＸＲＬＢＤを使用した。陽性コントロールとして、実施例１で用いた１０μＭ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲγ）以外に、１００μＭ ＷＹ１４６４３（ＰＰＡＲα）、１μＭ β－ｅｓｔｒａｄｉｏｌ（ＥＲα、ＥＲβ）、２５μＭ Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ（ＰＸＲ）を、いずれもＤＭＳＯに溶解して使用し、陰性コントロールとして０．５％ＤＭＳＯを使用した。
３－２　結果
　結果を図３に示した。図３から明らかなように、さらさらレッドの水抽出物は、ＰＰＡＲγ以外にＥＲβを顕著に活性化した。この結果から、ケルセチン配糖体高含有有色タマネギの水抽出物は、ＰＰＡＲγおよびＥＲβ活性化能を有することが明らかとなった。
〔実施例４：北海道産有色長日系タマネギの水抽出物の核内受容体活性化能の検討〕
４－１　試験方法
（１）タマネギ
　表１に示す９種類の北海道産有色長日系タマネギを使用した。
（２）ケルセチン配糖体含量の測定
　使用したタマネギのケルセチン配糖体含量を、文献（津志田藤二郎、鈴木雅博　１９９５　タマネギに存在するフラボノイド配糖体の分析および化学合成による同定　日本食品工業学会誌、４２：１００－１０８）の記載に準じてＨＰＬＣ法で測定し、表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（３）サンプル調製
　５日間凍結乾燥後破砕したタマネギ可食部（鱗茎）を、１００ｍｇ／ｍｌとなるように超純水に浮遊し、４℃で２４時間振盪した。孔径０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過したろ液をサンプルとした。
（４）レポーターアッセイによるＰＰＡＲγ活性化試験
　ＰＰＡＲγおよびＥＲβについて、実施例１と同様の方法で実施した。陽性コントロールとして、実施例１で用いた１０μＭ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲγ）以外に、１μＭ β－ｅｓｔｒａｄｉｏｌ（ＥＲβ）をＤＭＳＯに溶解して用いた。陰性コントロールには超純水を用いた。
　ＰＰＡＲγの結果を図４に示した。示していないが、陽性コントロールの活性値（陰性コントロール比）は、１６．９～２３．２であった。図４から明らかなように、いずれのタマネギの水抽出物も用量依存的にＰＰＡＲγ活性を上昇させたが、育種系統－１、オホーツク２２２およびさつおうの３系統はＰＰＡＲγ活性の上昇が低い傾向を示し、育種系統－２、育種系統－３、育種系統－４、さらさらレッド、育種系統－５および育種Ｆ１－１の６系統は、上記３系統と比較してＰＰＡＲγ活性の上昇が高い傾向を示した。表１に示したように、前者（育種系統－１、オホーツク２２２およびさつおう）のケルセチン配糖体含量は、いずれも６０ｍｇ／１００ｇＦＷ以下であったが、後者（育種系統－２、育種系統－３、育種系統－４、さらさらレッド、育種系統－５および育種Ｆ１－１）のケルセチン配糖体含量は、いずれも７０ｍｇ／１００ｇＦＷ以上であった。
　ＥＲβの結果を図５に示した。示していないが、陽性コントロールの活性値（陰性コントロール比）は、１８．１～２４．１であった。図５から明らかなように、いずれのタマネギの水抽出物も用量依存的にＥＲβ活性を上昇させたが、育種系統－１、育種系統－２、育種系統－３、さつおうおよびオホーツク２２２の５系統はＥＲβ活性の上昇が低い傾向を示し、さらさらレッド、育種Ｆ１－１、育種系統－４および育種系統－５の５系統はＥＲβ活性の上昇が高い傾向を示した。後者（さらさらレッド、育種Ｆ１－１、育種系統－４および育種系統－５）のケルセチン配糖体含量は、いずれも９０ｍｇ／１００ｇＦＷ以上であった。
〔実施例５：脂肪蓄積モデルラットを用いた脂肪蓄積抑制効果の検討〕
（１）検体
　可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する有色タマネギの水抽出物を検体とし、飼料に混餌して投与する。
（２）試験方法
　Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雌ラットの卵巣を摘出して脂肪蓄積モデルラットを作製する。予備飼育（馴化）期間は標準飼料を給餌する。検体投与群、基礎飼料給餌群および無処置対照群（非卵巣摘出）の３群を設ける。検体投与群には検体混餌飼料を、他の２群には基礎飼料を給餌する。投与期間は４週間とする。１回／週の頻度で体重および摂餌量の測定を行う。投与期間終了後、全身麻酔下で腹大動脈から採血し、血清分離した後、放血して安楽死させる。血清中の中性脂肪、コレステロールおよびリン脂質を測定する。採血終了後、肝臓および白色脂肪（腸間膜、腎周囲および子宮周囲脂肪）を摘出し、それぞれの湿重量を測定する。子宮周囲脂肪をホルマリン系の固定液に浸漬して固定し、パラフィン包埋して薄切した標本をヘマトキシリン・エオジン染色する。脂肪細胞の大きさを画像解析装置により分析し、群間で比較する。
〔実施例６：糖尿病モデルマウスを用いた血糖値に及ぼす影響の検討〕
（１）検体
　可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する有色タマネギの水抽出物を検体とし、飼料に混餌して投与する。
（２）試験方法
　糖尿病モデルマウスとしてＫＫ－Ａｙ雄マウスを用いる。予備飼育（馴化）は標準飼料を給餌する。検体投与群および基礎飼料給餌群の２群を設ける。投与期間は４週間とする。１回／週の頻度で体重、摂餌量、尿糖および血糖の測定を行う。投与最終週に、３時間絶食させた後、糖負荷試験（投与前、３０、６０、９０および１２０分に血糖値測定）を行う。投与期間終了後、全身麻酔下で放血して安楽死させる。肝臓および白色脂肪（腸間膜、腎周囲および子宮周囲脂肪）を摘出し、それぞれの湿重量を測定する。
　なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。

Claims (13)

  1. 　可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する有色タマネギの水抽出物を有効成分とするＰＰＡＲγ活性化剤。
  2. 　有色タマネギが長日系品種である請求項１に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  3. 　有色タマネギが黄タマネギである請求項１または２に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  4. 　可食部生重量１００ｇあたりケルセチン配糖体を７０ｍｇ以上含有する赤タマネギの水抽出物を有効成分とするＰＰＡＲγ活性化剤。
  5. 　水抽出物が、タマネギ植物体の凍結乾燥物を水で抽出したものである請求項１～４のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  6. 　ＥＲβ活性化能を有することを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  7. 　生活習慣病の予防、治療または改善用である請求項１～６のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  8. 　生活習慣病が、糖尿病、脂質異常症、肥満または高血圧である請求項７に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  9. 　メタボリックシンドロームの予防、治療または改善用である請求項１～６のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  10. 　更年期障害の予防、治療または改善用である請求項６に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  11. 　骨粗鬆症の予防、治療または改善用である請求項６に記載のＰＰＡＲγ活性化剤。
  12. 　請求項１～１１のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬。
  13. 　請求項１～１１のいずれかに記載のＰＰＡＲγ活性化剤を含有する飲食品。
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