WO2012086727A1 - 新たな置換イソキノリン誘導体 - Google Patents

新たな置換イソキノリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2012086727A1
WO2012086727A1 PCT/JP2011/079725 JP2011079725W WO2012086727A1 WO 2012086727 A1 WO2012086727 A1 WO 2012086727A1 JP 2011079725 W JP2011079725 W JP 2011079725W WO 2012086727 A1 WO2012086727 A1 WO 2012086727A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
isoquinoline
compound
propan
sulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/079725
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
弘義 日高
賢吾 鷲見
高橋　康一
佳宏 井上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
D Western Therapeutics Institute Inc
Original Assignee
D Western Therapeutics Institute Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by D Western Therapeutics Institute Inc filed Critical D Western Therapeutics Institute Inc
Priority to EA201390939A priority Critical patent/EA022646B1/ru
Priority to BR112013015604-0A priority patent/BR112013015604B1/pt
Priority to AU2011345969A priority patent/AU2011345969B2/en
Priority to HK13113181.7A priority patent/HK1185619B/en
Priority to NZ612336A priority patent/NZ612336A/en
Priority to DK11851146.8T priority patent/DK2657227T3/en
Priority to ES11851146T priority patent/ES2571529T3/es
Priority to KR1020137015956A priority patent/KR101911324B1/ko
Priority to CN201180061578.2A priority patent/CN103270024B/zh
Priority to CA2822787A priority patent/CA2822787C/en
Priority to MX2013007296A priority patent/MX2013007296A/es
Priority to US13/995,300 priority patent/US8883792B2/en
Priority to HRP20160465TT priority patent/HRP20160465T1/hr
Priority to JP2012549860A priority patent/JP5781093B2/ja
Priority to EP11851146.8A priority patent/EP2657227B1/en
Publication of WO2012086727A1 publication Critical patent/WO2012086727A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an isoquinoline-6-sulfonamide derivative useful for the treatment and / or prevention of glaucoma, ocular hypertension and cardiovascular diseases.
  • Non-Patent Document 1 There are many compounds useful as pharmaceuticals among compounds having an isoquinoline ring, but the disclosure of compounds in which the 6-position of the isoquinoline ring is substituted with an aminosulfonyl group is limited.
  • the limited disclosure includes a cannabinoid receptor antagonist described in Patent Document 1, an F1F0 ATPase inhibitor described in Patent Document 2, a ⁇ 3 adrenergic receptor antagonist described in Patent Document 3, Examples include the cyclic aminosulfonylisoquinoline derivatives described and the compounds having a phenoxy group described in Non-Patent Document 1.
  • An object of the present invention is to provide a novel isoquinoline-6-sulfonamide derivative useful as a medicine.
  • the present inventors have studied to introduce various substituents at the 6-position of the isoquinoline ring, and using isoquinoline-6-sulfonyl chloride as a key intermediate, a novel isoquinoline represented by the following general formula (1)
  • a -6-sulfonamide derivative was synthesized.
  • they have excellent intraocular pressure-lowering action and blood pressure-lowering action, and are active ingredients for medicaments for the treatment and / or prevention of glaucoma, ocular hypertension and cardiovascular diseases. As found useful.
  • the present invention has the general formula (1)
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, hydroxy group, mercapto group, nitro group, amino group Represents an aminoalkylthio group or a heteroaryl group;
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dialkylaminoalkyl group or an aminoalkanoyl group;
  • R 5 has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a cycloalkyl group which may be substituted, an alkanoyl group which may have a substituent, or R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may form a saturated heterocyclic ring
  • the substituent on the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or alkanoyl group in R 5 is (a) a halogen atom, cyano group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group on the ring.
  • alkoxy group alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, alkanoyl group, carboxyl group, alkyloxycarbonyl group, mercapto group, nitro group, amino group, urea group, thiourea group and aminoalkyl group
  • A has a carboxyl group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alk
  • the aralkyl group or heteroarylalkyl group in A is a halogen atom, cyano group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, alkanoyl group, carboxyl It may have one or more substituents selected from a group, an alkyloxycarbonyl group, a mercapto group, a nitro group, an amino group, a urea group, a thiourea group, and an aminoalkyl group.
  • An isoquinoline-6-sulfonamide derivative represented by the formula: salt thereof or solvate thereof is provided.
  • this invention provides the pharmaceutical composition containing the compound of Formula (1), its salt, or those solvates.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing glaucoma, ocular hypertension or cardiovascular disease, comprising administering an effective amount of a compound of formula (1), a salt thereof or a solvate thereof. To do.
  • the present invention also provides a compound of formula (1), a salt thereof or a solvate thereof for use in the treatment and / or prevention of glaucoma, ocular hypertension or cardiovascular disease.
  • the present invention also provides the use of a compound of formula (1), a salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for glaucoma, ocular hypertension or cardiovascular disease.
  • the isoquinoline-6-sulfonamide derivative of the present invention has excellent intraocular pressure-lowering action and blood pressure-lowering action, and is used as an active ingredient of a medicament for the treatment and / or prevention of glaucoma, ocular hypertension and cardiovascular disease. Useful.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, hydroxy group, mercapto A group, a nitro group, an amino group, an aminoalkylthio group or a heteroaryl group;
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among these, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable.
  • alkyl group examples include a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkyl group), preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, An alkyl group having a number of 1 to 3 is preferred. Specific examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, Examples thereof include an isohexyl group and a cyclopropyl group. Of these, those having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and methyl group and ethyl group are particularly preferable.
  • halogenoalkyl group a halogeno C 1-8 alkyl group is preferable, and a halogeno C 1-6 alkyl group is more preferable.
  • Specific examples include chloromethyl group, fluoromethyl group, chloroethyl group, fluoroethyl group, trifluoromethyl group and the like.
  • alkenyl group examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms (C 2-8 alkenyl groups), and alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferable.
  • Specific examples include vinyl group, allyl group, isopropenyl group, 2-methallyl group, 2-butenyl group, and 3-butenyl group. Of these, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • alkynyl group examples include linear or branched alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl groups), and alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferable. Specific examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group and the like. Of these, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • alkoxy group examples include a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkoxy group), and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specific examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, and tert-butoxy group.
  • alkylthio group examples include a linear or branched alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkylthio group), and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, an isopropylthio group, and an n-propylthio group.
  • aminoalkylthio group an amino C 1-8 alkylthio group is preferable, and an amino C 1-6 alkylthio group is more preferable. Specific examples include aminomethylthio group, aminoethylthio group, aminopropylthio group and the like.
  • heteroaryl group include 5- to 6-membered heteroaryl groups having 1 to 3 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • pyrrolyl group examples include pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazyl group and the like.
  • a furyl group, a thienyl group, and a pyridyl group are particularly preferable.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, halogen atom, C 1-8 alkyl group, nitro group, cyano group, halogeno C 1-8 alkyl group, phenyl group, C 2-8 alkenyl group, C It is preferably a 2-8 alkynyl group, a hydroxy group, an amino group, an amino C 1-8 alkylthio group or a thienyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 may be substituted on any of the 1-position, 3-position and 4-position of the isoquinoline ring.
  • R 2 may be substituted at any of the 5-position, 7-position and 8-position of the isoquinoline ring.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a dialkylaminoalkyl group or an aminoalkanoyl group.
  • examples of the alkyl group include those described as examples of R 1 and R 2 above .
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable.
  • the hydroxyalkyl group include a hydroxy C 1-8 alkyl group, and a hydroxy C 1-6 alkyl group is preferable.
  • the dialkylaminoalkyl group is preferably a dialkylaminoalkyl group having a dialkyl portion of 1 to 3 carbon atoms and an aminoalkyl portion of 1 to 6 carbon atoms, respectively.
  • the aminoalkanoyl group include an amino C 1-6 alkanoyl group, and examples thereof include a glycyl group, an alanyl group, a leucyl group, an isoleucyl group, and a valyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or an amino C 1-6 alkanoyl group.
  • R 5 has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a cycloalkyl group which may be substituted, an alkanoyl group which may have a substituent, or R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may form a saturated heterocyclic ring,
  • the substituent on the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or alkanoyl group is (a) a halogen atom, cyano group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group on the ring, One or more selected from alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, alkanoyl group, carboxyl group, alkyloxycarbonyl group, mer
  • alkyl group and alkenyl group represented by R 5 include those described as examples of R 1 and R 2 .
  • the alkyl group is preferably a C 1-8 linear or branched alkyl group, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, Examples thereof include an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, an n-hexyl group and an isohexyl group.
  • the alkenyl group is preferably a C 2-8 alkenyl group, and specific examples include a vinyl group, an allyl group, an isopropenyl group, a 2-propenyl group, a 2-methallyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butenyl group. Can do. Of these, those having 2 to 6 carbon atoms are preferred.
  • alkynyl group examples include linear or branched alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl groups), and alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferable. Specific examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group and the like. Of these, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • the cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms (C 3-8 cycloalkyl group), and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable. Specific examples include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • alkanoyl group examples include a linear or branched alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkanoyl group), and a C 2-6 alkanoyl group is preferable. Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a pentanoyl group.
  • the saturated heterocyclic ring formed by combining R 4 and R 5 is preferably a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms. Specific examples include a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a piperazine ring.
  • Examples of the substituent on the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or alkanoyl group include (a) a cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, aryloxy group which may have the above-mentioned substituent group. Group, heteroaryloxy group, arylene group or heteroarylene group, (b) hydroxy group, (c) oxo group, (d) alkanoyloxy group, (e) amino group, (f) carboxyl group, (g) alkoxy group And (h) an alkyloxycarbonyl group.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms (C 3-8 cycloalkyl group), and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable. Specific examples include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • aryl group examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and a biphenyl group. Of these, a phenyl group is particularly preferable.
  • aryloxy group examples include aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenoxy group, a naphthyloxy group, and a biphenyloxy group. Of these, a phenoxy group is particularly preferable.
  • heteroaryl group examples include 5- to 10-membered heteroaryl groups having 1 to 3 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, and an indolyl group are particularly preferable.
  • the heteroaryloxy group include those in which an oxygen atom is bonded to the above heteroaryl group.
  • the arylene group include arylene groups having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include an o-phenylene group and an ⁇ , ⁇ -naphthylene group. Of these, an o-phenylene group is particularly preferred.
  • the heteroarylene group include the divalent groups of the above heteroaryl.
  • aryl groups, heteroaryl groups, aryloxy groups, heteroaryloxy groups, arylene groups, and heteroarylene groups are particularly preferable.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among these, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable.
  • examples of the alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkyl group), preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to An alkyl group of 3 is preferred.
  • halogenoalkyl group a halogeno C 1-8 alkyl group is preferable, and a halogeno C 1-6 alkyl group is more preferable.
  • alkenyl group examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms (C 2-8 alkenyl groups), and alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferable.
  • alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferable.
  • Specific examples include vinyl group, allyl group, isopropenyl group, 2-methallyl group, 2-butenyl group, and 3-butenyl group. Of these, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • alkynyl group examples include linear or branched alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl groups), and alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferable. Specific examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group and the like. Of these, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • alkoxy group examples include a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkoxy group), and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • alkylthio group examples include a linear or branched alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkylthio group), and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, an isopropylthio group, and an n-propylthio group.
  • alkanoyl group examples include linear or branched alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkanoyl group), and a C 2-6 alkanoyl group is preferable. Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a pentanoyl group.
  • alkyloxycarbonyl group examples include a C 1-8 alkoxycarbonyl group, and include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
  • the aminoalkyl group includes an amino C 1-8 alkyl group, and examples thereof include an aminomethyl group, an aminoethyl group, and an aminopropyl group.
  • substituents can be substituted, for example, 1 to 3 can be substituted.
  • alkanoyloxy group in the group (d) examples include linear or branched alkanoyloxy groups having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkanoyl groups), with C 2-6 alkanoyloxy groups being preferred. . Specific examples include formyloxy group, acetoxy group, propionyloxy group and the like.
  • alkoxy group in group (g) examples include straight-chain or branched alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms such as methoxy, ethoxy and t-butoxy.
  • alkyloxycarbonyl group in group (h) examples include C 1-8 alkyloxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group.
  • Examples of the substituent on the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or alkanoyl group in R 5 include (a) a halogen atom, cyano group, C 1-8 alkyl group, halogeno C 1-8 on the ring.
  • alkyl group a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkylthio group, a hydroxy group, an oxo group, a formyl group, a C 2-8 alkanoyl group, a carboxyl group, C 1-8 alkyloxycarbonyl group, mercapto group, nitro group, amino group, urea group, thiourea group, and aryl group optionally having 1 or 2 substituents selected from amino C 1-8 alkyl group , heteroaryl group or an arylene group, (b) hydroxy group, (c) oxo, (d) C 2-8 alkanoyloxy group, (e) amino , (F) a carboxyl group, (g) C 1-8 alkoxy group, and (h) C 1-8 1 or 2 atoms selected from alkyloxycarbonyl group.
  • the substituent on the alkyl group, alkenyl group or alkanoyl group includes (a) a halogen atom, a cyano group, a C 1-8 alkyl group, a halogeno C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, C 1-8 alkoxy group, C 1-8 alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, C 2-8 alkanoyl group, carboxyl group, C 1-8 alkyloxycarbonyl group, nitro group , An aryl group, heteroaryl group or arylene group optionally having 1 or 2 substituents selected from an amino group and an amino C 1-8 alkyl group, (d) a hydroxy group, and (f) an oxo group It is more preferable that it is 1 or 2 selected from.
  • A has a carboxyl group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, a hydroxy group, an alkyloxycarbonyl group, an aminoalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, and a substituent.
  • a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may have 1 or 2 or more substituents selected from an aralkyl group which may be substituted and a heteroarylalkyl group which may have a substituent Indicate
  • the aralkyl group or heteroarylalkyl group in A is a halogen atom, cyano group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, alkanoyl group, carboxyl It may have one or more substituents selected from a group, an alkyloxycarbonyl group, a mercapto group, a nitro group, an amino group, a urea group, a thiourea group, and an aminoalkyl group.
  • linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, an isopropylene group (—CH 2 CH (CH 3 ) —) and the like.
  • ethylene group, trimethylene group and isopropylene group are particularly preferable.
  • examples of the alkenyl group include linear or branched alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms (C 2-8 alkenyl groups).
  • An alkenyl group of 6 is preferred.
  • Specific examples include vinyl group, allyl group, isopropenyl group, 2-methallyl group, 2-butenyl group, and 3-butenyl group. Of these, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples of the alkynyl group include linear or branched alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl groups), and alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferable.
  • Specific examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group and the like. Of these, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples of the alkoxy group include a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (C 1-8 alkoxy group), and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Specific examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, and tert-butoxy group.
  • alkyloxycarbonyl group examples include a C 1-8 alkoxycarbonyl group, and include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
  • the aminoalkyl group includes an amino C 1-8 alkyl group, and examples thereof include an aminomethyl group, an aminoethyl group, and an aminopropyl group.
  • aryl group examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and a biphenyl group. Of these, a phenyl group is particularly preferable.
  • heteroaryl group examples include 5- to 6-membered heteroaryl groups having 1 to 3 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Specific examples include pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazyl group and the like. Of these, a thienyl group is particularly preferable.
  • the aralkyl group, the alkyl portion is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, as the aryl portion is an aryl having 6 to 12 carbon atoms are exemplified, phenyl C 1-8 alkyl Groups are preferred.
  • the heteroarylalkyl group include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl portion, and 1 to 3 heteroaryl portions selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Heteroaryl C 1-8 alkyl groups which are 5 to 10 membered heteroaryl having are preferred.
  • Examples of the substituent on the aralkyl group or heteroarylalkyl group in A include the same groups as those in the substituent (a) group on the alkyl group of R 5 described above. Specifically, halogen atom, cyano group, C 1-8 alkyl group, halogeno C 1-8 alkyl group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, C 1-8 alkoxy group, C 1- 1 1 or selected from 8 alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, C 2-8 alkanoyl group, carboxyl group, C 1-8 alkyloxycarbonyl group, nitro group, amino group and amino C 1-8 alkyl group Two are preferred.
  • R 4 and R 5 are preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • A is substituted with a group selected from a phenyl C 1-8 alkyl group which may have a substituent and a heteroaryl C 1-8 alkyl group which may have a substituent.
  • 6 is a straight chain or branched chain alkylene group, and R 4 and R 5 are more preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • R 5 is a group other than a hydrogen atom, that is, an optionally substituted alkyl group or substituent.
  • An alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkanoyl group which may have a substituent, R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may form a saturated heterocyclic ring
  • the substituent on the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or alkanoyl group in R 5 is (a) a halogen atom, cyano group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group on the ring.
  • alkoxy group alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, alkanoyl group, carboxyl group, alkyloxycarbonyl group, mercapto group, nitro group, amino group, urea group, thiourea group and aminoalkyl group
  • a cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, aryloxy group, heteroaryloxy group, arylene group or heteroarylene group optionally having two or more substituents, (b) hydroxy group, (c) oxo Group, (d) alkanoyloxy group, (e) amino group, (f) cal Hexyl group, that is one or two or more selected from the (g) an alkoxy group, and (h) alkyloxycarbonyl group.
  • R 5 represents a C 1-8 alkyl group which may have a substituent, a substituent A C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-8 alkanoyl group optionally having R 4, or R 4 And R 5 together with the adjacent nitrogen atom may form a saturated heterocyclic ring
  • the substituent on the alkyl group, alkenyl group or alkanoyl group is a halogen atom, cyano group, C 1-8 alkyl group, halogeno C 1-8 alkyl group, C 2-8 alkenyl group, C on the ring (a) 2-8 alkynyl group, C 1-8 alkoxy group, C 1-8 alkylthio group, hydroxy group, oxo group, formyl group, C 2-8 alkanoyl
  • the salt of the compound (1) of the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include acid addition salts.
  • inorganic acids for forming such salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hypophosphoric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid and the like. be able to.
  • organic acid examples include acetic acid, phenylacetic acid, trifluoroacetic acid, acrylic acid, ascorbic acid, benzoic acid, chlorobenzoic acid, dinitrobenzoic acid, hydroxybenzoic acid, methoxybenzoic acid, methylbenzoic acid, o-acetoxy Benzoic acid, naphthalene-2-carboxylic acid, isobutyric acid, phenylbutyric acid, ⁇ -hydroxybutyric acid, butane-1,4-dicarboxylic acid, hexane-1,6-dicarboxylic acid, capric acid, caproic acid, cinnamic acid, citric acid , Formic acid, fumaric acid, glycolic acid, heptanoic acid, hippuric acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, malonic acid, mandelic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, o
  • the compound (1) of the present invention can be produced by various methods, some of which are described in the following schemes and examples, but are not limited thereto.
  • R 6 represents an amino-protecting group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A are the same as described above.
  • compound (1a) of formula (1) in which R 3 and R 4 are both hydrogen compound (1b) of formula (1) in which R 3 is hydrogen, and R 4 is hydrogen
  • the compound (1c) of the formula (1) can be produced using the compound (2) and the compound (3).
  • the compound (1) of the present invention can be synthesized via either the compound (1b) or the compound (1c).
  • Step A The sulfonyl chloride compound (2) and the primary amine compound (3) are mixed in a solvent such as dichloromethane in the presence of an organic tertiary amine base such as triethylamine and at a temperature of 0 ° C. to 60 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • Compound (4) is obtained by reacting.
  • the sulfonyl chloride compound (2) can be obtained by performing a diazotization reaction using the corresponding amino compound, followed by a chlorosulfonylation reaction.
  • Step B R 6 which is a protecting group for the secondary amino group of compound (4) is removed by a known method such as hydrogenolysis or hydrolysis to obtain compound (1a).
  • R 6 include benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, trifluoroacetyl, 2-nitrobenzenesulfonyl and the like.
  • Step C Compound (1b) is obtained by modifying the secondary amino group of compound (1a) with R 4 .
  • a modification method a compound such as alkyl halide, alkanoyl halide, or alkyl aldehyde is reacted by a known method using a base, a condensing agent, or the like.
  • Step D The compound (1) of the present invention is obtained by modifying the nitrogen atom of the sulfonamide of the compound (1b) with R 3 .
  • a modification method a compound such as an alkyl halide or an alkyl alcohol is reacted by a known method using a base, a condensing agent, or the like.
  • Step E The compound (5) is obtained by modifying the nitrogen atom of the sulfonamide of the compound (4) with R 3 .
  • the same method as in step D may be used.
  • Step F Compound (1c) is obtained by removing R 6 which is a protecting group for the secondary amino group of compound (5) in the same manner as in Step B.
  • Step G Compound (1) can be obtained by modifying the secondary amino group of compound (1c) with R 4 .
  • the same method as in step C may be used.
  • Compound (3) used in Scheme 1 can be produced, for example, according to Scheme 2 shown below.
  • R 6 and R 7 each represent a different amino-protecting group.
  • R 5 and A are the same as defined above.
  • L 1 represents a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a chlorine atom, a bromine atom, Indicates a leaving group such as an iodine atom.
  • compound (3) can be produced by a plurality of synthetic routes using compound (3a) as a starting material, but it is preferable to use it differently depending on the chemical properties of R 5 . Depending on the type of R 5 , it may be difficult to obtain the compound (3a). In that case, a compound such as (3b), (3c) or (3d) having the corresponding R 5 is used. To compound (3).
  • Step H Protecting the amino group of compound (3a) with R 6 gives compound (6).
  • the amino-protecting group used is a benzenesulfonyl-based protecting group such as 2-nitrobenzenesulfonyl, and the corresponding sulfonyl chloride may be reacted with the compound (3a) in the presence of a base.
  • Step I Compound (8) is obtained by combining compound (6) and compound (7) under the conditions of Mitsunobu reaction.
  • Step J Compound (11) is obtained by reacting compound (3a) with compound (9) or (10).
  • the reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile at room temperature to 100 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • Compound (3a) is preferably used in an amount of 2 to 5 moles compared to Compound (9).
  • so-called reductive amination reaction conditions are used.
  • Step K By protecting the secondary amino group of compound (11) with R 6 , compound (8) is obtained.
  • R 6 include benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, trifluoroacetyl, 2-nitrobenzenesulfonyl and the like, each of which can be protected by a known method.
  • Step L Compound (3) is obtained by deprotecting R 7 which is a protecting group for the amino group of compound (8).
  • R 7 includes benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, trifluoroacetyl, 2-nitrobenzenesulfonyl and the like, and can be deprotected by known methods such as hydrogenolysis and hydrolysis.
  • Step M Compound (16) is obtained by reacting compound (3a) and compound (12) in a solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile at room temperature to 100 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • Compound (3a) is preferably used in an amount of 2 to 5 moles compared to Compound (12).
  • Step N Compound (14) is obtained by dehydrating condensation of compound (3b) and compound (13) in a solvent such as N, N, -dimethylformamide at room temperature.
  • Step O Compound (11) can be obtained by reducing the carbonyl group of compound (14) with a hydride such as boron or aluminum in a solvent such as tetrahydrofuran at room temperature to 80 ° C.
  • a hydride such as boron or aluminum
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • Step P Compound (16) is obtained by reacting compound (3c) or compound (3d) with compound (15).
  • the reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile at room temperature to 100 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • Compound (15) is preferably used in an amount of 2 to 5 moles compared to Compound (3c).
  • so-called reductive amination reaction conditions are used.
  • Step Q Compound (17) is obtained by protecting the secondary amino group of compound (16) with R 6 in the same manner as in Step K.
  • Step R Compound (3) is obtained by converting the hydroxyl group of compound (17) into an amino group.
  • a hydroxyl group is converted to a phthalimidyl group, and then the phthaloyl group is removed with hydrazine or the like to lead to an amino group.
  • a guiding method or the like can be used.
  • the compound of the present invention can also be produced according to Scheme 3.
  • Step S The sulfonyl chloride compound (2) and the compound (15) are reacted in a solvent such as dichloromethane in the presence of an organic tertiary amine base such as triethylamine at a temperature of 0 ° C. to 60 ° C. for about 1 to 24 hours. Thereby, a compound (18) is obtained.
  • a solvent such as dichloromethane
  • an organic tertiary amine base such as triethylamine
  • Step T The compound (19) is obtained by converting the hydroxyl group of the compound (18) into the leaving group L 1 .
  • the leaving group include a methanesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group, and methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride may be reacted with the compound (18), respectively.
  • other leaving groups may be halogen such as chlorine, bromine and iodine, and the hydroxyl group of compound (18) can be converted to halogen by a known method.
  • Step U Compound (20) can be obtained by oxidizing the hydroxyl group of compound (18).
  • oxidation method generally known methods such as chromium oxidation, Swern oxidation, and Dess-Martine oxidation, which are well known, can be used.
  • Step V Compound (21) is obtained by converting the hydroxyl group of compound (18) into an amino group.
  • the conversion reaction used in Step R can be used.
  • Step W and (Step X) In steps W and X, compound (1a) is obtained by reacting compound (19) and compound (20) with compound (3a), respectively.
  • the reaction conditions the same conditions as in Step J can be used.
  • Step Y Compound (1a) can be obtained by reacting compound (21) with compound (3c) or compound (3d).
  • reaction conditions the same conditions as in Step P can be used.
  • Some of the compounds of the present invention have one or two asymmetric carbons and exist as optical isomers and diastereoisomers. Any of these isomers and mixtures thereof are included in the present invention. Each of these isomers has a pharmacological activity even in a mixture, but can be obtained by synthesizing each isomer using a commercially available optically active raw material compound (S configuration or R configuration) if desired.
  • S configuration or R configuration optically active raw material compound
  • a known optical resolution method for example, a method of generating a salt with an optically active acidic compound or a basic compound, fractional crystallization, a method using an optically active column, a method using an enzyme reaction An optically active raw material compound can be obtained.
  • the compound of the present invention can form the aforementioned salt by a known method.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcohol solution or ethyl ether solution of hydrogen chloride.
  • a solvate may be obtained by recrystallizing the compound of the present invention or a salt thereof from an appropriate solvent (including water). These solvates are also included in the present invention.
  • a hydrate of the compound of the present invention may be obtained by recrystallizing the compound of the present invention from a hydrous alcohol.
  • the compound of the present invention may take a crystalline polymorph. The crystal polymorph is also included in the present invention.
  • the compound of the present invention thus produced can be obtained by a method known per se, for example, in the form of free base or acid addition salt, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, fractional distillation. It can be isolated and purified by chromatography.
  • the compound of the present invention has excellent intraocular pressure lowering action and blood pressure lowering action, as shown in Examples described later. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for glaucoma, ocular hypertension and cardiovascular diseases.
  • glaucoma in the present invention includes primary open angle glaucoma, normal pressure glaucoma, aqueous overproduction glaucoma, acute closed angle glaucoma, chronic closed angle glaucoma, mixed glaucoma, steroid glaucoma, pigment glaucoma, desquamation glaucoma. , Amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular glaucoma of the lens, plateau iris syndrome and the like.
  • ocular hypertension is a symptom showing high intraocular pressure even though no clear lesion is observed in the optic nerve, but includes various ocular hypertension conditions such as postoperative high intraocular pressure. .
  • the cardiovascular diseases in the present invention include, but are not limited to, hypertension, arteriosclerosis, cerebral circulatory disorder, heart disease, peripheral circulatory disorder, and intraocular blood circulation disorder. More specifically, as hypertension, essential hypertension, renal hypertension, renovascular hypertension, pregnancy-induced hypertension, endocrine hypertension, cardiovascular hypertension, neurological hypertension, iatrogenic hypertension, pulmonary hypertension Examples of arteriosclerosis include those in which lesions occur in main arteries such as coronary artery, abdominal aorta, renal artery, carotid artery, fundus artery, and cerebral artery.
  • Cerebral circulation disorders include cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral vasospasm, transient cerebral ischemic attack, hypertensive encephalopathy, cerebral arteriosclerosis, subdural hematoma, epidural hematoma, subarachnoid hemorrhage, brain Examples include hypoxia, cerebral edema, encephalitis, brain abscess, head injury, psychosis, metabolic poisoning, drug addiction, transient respiratory arrest, deep anesthesia during surgery, and the like.
  • Cardiac disease is congestive heart failure, acute myocardial infarction, old myocardial infarction, subendocardial infarction, right ventricular infarction, atypical myocardial infarction, ischemic cardiomyopathy, atypical angina, stable angina, effort Includes angina pectoris, coronary angina, post-infarct angina, unstable angina, arrhythmia, acute cardiac death, etc.
  • Peripheral circulation disorders include arterial diseases such as Buerger's disease, obstructive arteriosclerosis, Raynaud's syndrome and venous thrombosis, venous diseases such as thrombophlebitis, blood hyperviscous syndrome, frostbite / frost wound, cold feeling due to coldness And sleep disturbances, wounds, cracks / reds and hair loss.
  • arterial diseases such as Buerger's disease, obstructive arteriosclerosis, Raynaud's syndrome and venous thrombosis
  • venous diseases such as thrombophlebitis, blood hyperviscous syndrome, frostbite / frost wound, cold feeling due to coldness And sleep disturbances, wounds, cracks / reds and hair loss.
  • disorders of blood circulation in the eye include glaucoma, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, macular degeneration, ischemic optic neuropathy, iriditis, hypertensive retinopathy, retinal artery occlusion, retina Including venous occlusion, ischemic optic neuropathy, choroidal disease secondary to retinal lesions, retinal choroidal disease associated with systemic diseases, and the like.
  • the compound of the present invention can be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition.
  • the composition is a combination of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier, the ratio and nature of which is determined by the chemical nature and solubility of the selected compound, the route of administration, and the standard pharmacological properties. Determined by convention.
  • the present invention thus provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound of formula (1) can be administered by various routes. In order to be effective in treating patients with the diseases described herein, the compound of formula (1) can be administered by any form or method that allows the body to utilize its effective amount, including: Oral and parenteral administration are included.
  • the compound of formula (1) can be administered orally, by inhalation, or subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, nasally, rectally, instilled, topically, sublingually, buccally, and other.
  • More specific dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, aerosols, inhalants, suppositories, solutions, suspensions, coatings and the like.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, stearic acid, magnesium stearate , Lubricants such as talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, A coating agent such as a silicone resin, a stabilizer such as ethyl p-oxybenzoate and benzyl alcohol, a flavoring agent such as a sweetener, an acidulant and a fragrance may be combined with the compound of the present invention as necessary. Can .
  • excipients such as lactose, mannitol, star
  • isotonic agents such as glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol, phosphoric acid, phosphate, citric acid, glacial acetic acid, Buffers such as ⁇ -aminocaproic acid and trometamol, pH regulators such as hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, polysorbate 80, polyoxyethylene-cured castor Oil 60, macrogol 4000, refined soybean lecithin, solubilizer or dispersant such as polyoxyethylene (160), polyoxypropylene (30) glycol, cellulose polymer such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol , Polyvinyl pyro Thickeners such as dong, stabilizers such as edetic acid, sodium edetate
  • the pH is preferably set to 4.0 to 8.0, and the osmotic pressure ratio is preferably set to around 1.0.
  • the dosage of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • those having a concentration of usually 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v) are administered once or divided into several times. be able to.
  • the daily dose is in the range of 0.1 to 100 mg / human, preferably in the range of 1 to 30 mg / human.
  • the daily dose is in the range of 1 to 1,000 mg / human, preferably 10 to 30 mg / human per day. In some cases, less than this may be sufficient, and vice versa. It can also be administered in 2 to 3 divided doses per day.
  • Boc in the chemical structural formula and scheme is tert-butoxycarbonyl group
  • Cbz is benzyloxycarbonyl group
  • n-Bu is normal butyl group
  • Bn is benzyl group
  • Ts is p-toluenesulfonyl group.
  • Ms is a methanesulfonyl group
  • Ns is a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • TBS is a tert-butyldimethylsilyl group
  • Tf is a trifluoromethanesulfonyl group
  • PMB is a p-methoxybenzyl group
  • TFA is trifluoro.
  • TLC Thin-layer chromatography
  • Silica gel 60 F254 manufactured by Merck & Co., Inc.
  • spot confirmation is performed by irradiation with ultraviolet rays (254 nm) or by iodine, anisaldehyde, ninhydrin, sodium phosphomolybdate. Done by color.
  • silica gel 60N silica gel 60N (spherical, neutral) 40-50 ⁇ m (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was used. Almost all chemicals used in the operations of reaction, extraction, drying, column chromatography and 1 H-NMR spectrum measurement were commercially available unless otherwise specified.
  • 6-aminoisoquinoline (4.0 g) was suspended in 40 mL of concentrated hydrochloric acid (35%) while cooling at 0 ° C., 4.0 g of sodium nitrite was added little by little, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was added dropwise at 0 ° C. to a mixture of 20 mL of acetic acid saturated with sulfite gas generated from sodium bisulfite and sulfuric acid and 298 mg of copper chloride, and stirred for 1 hour.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for neutralization, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL ⁇ 2).
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the dichloromethane solution obtained by filtration was used in the next reaction without further purification because the target product was unstable.
  • Step 1 and 2 Synthesis of (R) -benzyl 1- ⁇ tert-butoxycarbonyl (butyl) amino ⁇ propan-2-ylcarbamate was synthesized with reference to the method described in J. Org. Chem., 62, 3586 (1997) ( 1 g of R) -2- (benzyloxycarbonylamino) propyl methanesulfonate was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, 1 mL of n-butylamine was added, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, 50 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3).
  • Step 1 and 2 Synthesis of (S) -tert-butyl benzyl (2-hydroxypropyl) carbamate 290 mg of (S)-( ⁇ )-propylene oxide was dissolved in 15 mL of acetonitrile with reference to the method described in Tetrahedron, 59, 2435 (2003). , 850 mg of calcium triflate and 535 mg of benzylamine were added at room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration was performed, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of (R) -tert-butyl benzyl ⁇ 2- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) propyl ⁇ carbamate 209 mg of (S) -tert-butyl benzyl (2-hydroxypropyl) carbamate under nitrogen atmosphere was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. To this were added 173 mg of phthalimide, 413 mg of triphenylphosphine, and 0.31 mL of diisopropyl azodicarboxylate, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • Step 4 Synthesis of (R) -tert-butyl 2-aminopropyl (benzyl) carbamate 278 mg of (R) -tert-butyl benzyl ⁇ 2- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) propyl ⁇ carbamate in 5 mL of methanol After dissolution, 1 mL of hydrazine hydrate was added and stirred at 80 ° C. for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. A 10% aqueous potassium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (40 mL ⁇ 3). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 and 3 Synthesis of (S) -tert-butyl 2-hydroxypropyl (2-methylallyl) carbamate 2-Synthesized with reference to the method described in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 3, 277 (1994) 1.59 g of methylallylmethanesulfonate was dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran, 2.36 g of (S) -1-aminopropan-2-ol was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Steps 4 and 5 Synthesis of (R) -tert-butyl 2-aminopropyl (2-methylallyl) carbamate Method similar to step 3 of Reference Example 3 using 545 mg of (S) -tert-butyl 2-hydroxypropyl (2-methylallyl) carbamate Gave (R) -tert-butyl 2- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) propyl (2-methylallyl) carbamate (810 mg, 95%). Subsequently, 410 mg of the title compound was obtained as a colorless oil by the same method as in Step 4 of Reference Example 3 (79%).
  • Step 1 and 3 Synthesis of (S) -tert-butyl 2-hydroxypropyl ⁇ 2- (pyridin-2-yl) ethyl ⁇ carbamate was synthesized with reference to the method described in J. Org. Chem. 57, 5383 (1992) ( S) 989 mg of 2-hydroxypropyl-4-methylbenzenesulfonate was dissolved in 20 mL of acetonitrile, and 524 mg of 2- (pyridin-2-yl) ethylamine, 643 mg of sodium iodide and 0.6 mL of triethylamine were added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 4 hours. Stir.
  • Steps 4 and 5 Synthesis of (R) -tert-butyl 2-aminopropyl ⁇ 2- (pyridin-2-yl) ethyl ⁇ carbamate (S) -tert-butyl 2-hydroxypropyl ⁇ 2- (pyridin-2-yl) ethyl ⁇ carbamate (R) -tert-butyl 2- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) propyl ⁇ 2- (pyridin-2-yl) ethyl was prepared in the same manner as in Step 3 of Reference Example 3 using 509 mg. ⁇ The carbamate was obtained (643 mg, 88%).
  • Step 1 Synthesis of N- (2-chlorophenethyl) -2-nitrobenzenesulfonamide 1 mL of 2- (2-chlorophenyl) ethylamine and 1.2 mL of triethylamine were dissolved in 50 mL of dichloromethane, and 1.6 g of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride was added at 0 ° C. And stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with saturated brine, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue (intermediate) was dissolved in 20 mL of dichloromethane, 2 mL of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl (R) -2-aminopropyl ⁇ (S) -2-hydroxy-2-phenylethyl ⁇ carbamate (R) -benzyl 1- [tert-butoxycarbonyl ⁇ (S) -2-hydroxy-2 -Phenylethyl ⁇ amino] propan-2-ylcarbamate (2.85 g) was dissolved in methanol (40 mL), 20% palladium hydroxide / carbon (1.42 g) was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 14 hours in a hydrogen gas atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of N- ⁇ (R) -2-aminopropyl ⁇ -N- ⁇ (S) -2-hydroxy-2- (thiophen-3-yl) ethyl ⁇ -2-nitrobenzenesulfonamide tert-butyl (R)- 602 mg of 1- [N- ⁇ (S) -2-hydroxy-2- (thiophen-3-yl) ethyl ⁇ -2-nitrophenylsulfonamido] propan-2-ylcarbamate is dissolved in 4 mL of dichloromethane, and trifluoroacetic acid is dissolved. 1 mL was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 1 Synthesis of (R) -tert-butyl benzyl ⁇ 2- (isoquinoline-6-sulfonamido) propyl ⁇ carboxylate (R) -tert-butyl 2-aminopropylbenzylcarbamate 332 mg synthesized by the method described in Reference Example 3 was dissolved in 10 mL of dichloromethane, 0.35 mL of triethylamine was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. To this was added a dichloromethane solution of isoquinoline-6-sulfonyl chloride prepared by the method described in Reference Example 1, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 Synthesis of (R) -N- ⁇ 1- (benzylamino) propan-2-yl ⁇ isoquinoline-6-sulfonamide (R) -tert-butyl benzyl ⁇ 2- (isoquinoline-6-sulfonamido) propyl) carboxylate 550 mg was dissolved in 10 mL of dichloromethane, and 4 mL of trifluoroacetic acid was added. Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compounds of Examples 2 to 37 were synthesized according to the method described in Example 1 from the compounds of Reference Example 1 and intermediates synthesized by the method described in Reference Example 2 using appropriate starting materials.
  • Step 1 Synthesis of (R) -N- [1- ⁇ N- (2-chlorophenethyl) -2-nitrophenylsulfonamido ⁇ propan-2-yl] isoquinoline-6-sulfonamide
  • Isoquinoline-6 prepared in Reference Example 1 -To a dichloromethane solution of -sulfonyl chloride 0.3 mL of triethylamine and 280 mg of (R) -N- (2-aminopropyl) -N- (2-chlorophenethyl) -2-nitrobenzenesulfonamide prepared in Reference Example 6 were added at room temperature. Was added with stirring, followed by stirring for 6 hours.
  • Step 3 Synthesis of (R) -N- ⁇ 1- (2-chlorophenethylamino) propan-2-yl ⁇ isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride (R) -N- ⁇ 1- (2-chlorophenethylamino) propane Using 179 mg of -2-yl ⁇ isoquinoline-6-sulfonamide and referring to the method of Step 3 of Example 1, 158 mg of the title compound was obtained as a yellow solid (74%).
  • the compounds of Examples 39 to 50 were synthesized according to the method described in Example 38 from the intermediates synthesized by the method described in Reference Example 6 using the compounds of Reference Example 1 and appropriate starting materials.
  • the compound of Example 51 was prepared from 5-bromoisoquinoline-6-sulfonyl chloride obtained by the same method as in Reference Example 1 and the intermediate synthesized to obtain the compound of Example 49 as described in Example 38. Synthesized according to the method.
  • the compounds of Examples 52 to 75 were synthesized according to the method described in Example 1 from the intermediates synthesized by the method described in Reference Example 3 using the compounds of Reference Example 1 and appropriate starting materials.
  • Example 76 The compound of Example 76 is described in Example 1 from the intermediate used in the synthesis of the compound of Example 53 and 7-bromoisoquinoline-6-sulfonyl chloride obtained by the same method as in Reference Example 1. It was synthesized according to the method of
  • Example 77 The compound of Example 77 was described in Example 1 from the intermediate used in the synthesis of the compound of Example 53 and 5-bromoisoquinoline-6-sulfonyl chloride obtained by the same method as in Reference Example 1. It was synthesized according to the method of
  • Examples 78 to 80 were synthesized according to the method described in Example 1 from the compound of Reference Example 1 and an intermediate synthesized by the method described in Reference Example 4 using appropriate starting materials.
  • Examples 81 to 82 were synthesized according to the method described in Example 1 from the intermediates synthesized by the method described in Reference Example 5 using the compound of Reference Example 1 and the appropriate starting materials.
  • Examples 83 to 89 were synthesized according to the method described in Example 1 from the compound of Reference Example 1 and an intermediate synthesized by the method described in Reference Example 7 using appropriate starting materials.
  • Examples 90 to 91 were synthesized according to the method described in Example 38 from the intermediates synthesized by the method described in Reference Example 8 using the compounds of Reference Example 1 and appropriate starting materials.
  • Example 55 According to the method described in Chem. Rev., 95, 2457 (1995), the compound of Example 55 is obtained in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (24 mg) and potassium carbonate (132 mg) in N, N-dimethylformamide-water.
  • Intermediate (R) -tert-butyl 4-bromophenethyl ⁇ 2- (isoquinoline-6-sulfonamido) propyl ⁇ carbamate (114 mg) and phenylboric acid (38 mg) were synthesized to obtain a coupling product. (90 mg, 79%).
  • Example 55 According to the method described in Chem. Rev., 95, 2457 (1995), the compound of Example 55 is obtained in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (33 mg) and potassium carbonate (180 mg) in N, N-dimethylformamide-water.
  • Intermediate (R) -tert-butyl 4-bromophenethyl ⁇ 2- (isoquinoline-6-sulfonamido) propyl ⁇ carbamate (155 mg) and 4-pyridineboric acid (87 mg) synthesized for the reaction (100 mg, 65%) was obtained.
  • 50 mg of the title compound was obtained as a white solid from 65 mg of the free form (62%).
  • Phenethylamine (285 mg) was condensed with N- (benzyloxycarbonyl) -D-alanine (500 mg) using 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (472 mg) in dichloromethane (618 mg). 85%). Further, (R) -2-amino-N-phenethylpropanamide (197 mg) obtained by hydrogenation reaction in the presence of 10% palladium / carbon and isoquinoline-6-sulfonyl chloride prepared in Reference Example 1 were added to dichloromethane. Condensed in the presence of triethylamine (0.284 mL) (237 mg, 60%).
  • the compound (700 mg) obtained by performing this reaction again was dissolved in methanol, 1M aqueous potassium hydroxide solution (3 mL) was added, and the p-toluenesulfonyloxy group was hydrolyzed to give a hydroxy group (400 mg, 75%). ).
  • 400 mg of the compound thus obtained was dissolved in 10 mL of dichloromethane, 0.172 mL of triethylamine and 450 mg of N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Triphenyl (2-phenylethyl) -phosphonium bromide (480 mg) was dissolved in tetrahydrofuran, 1.6 M normal butyl lithium / hexane solution (0.87 mL) was added at ⁇ 30 ° C., and (4R, 5S) -tert- Reaction with butyl 4-formyl-2,2,5-trimethyloxazolidine-3-carboxylate gave an olefin compound (214 mg). Subsequently, a hydrogenation reaction was performed in the presence of 10% palladium / carbon, and the acetonide group was removed by Amberlyst in methanol (178 mg, 93%).
  • Examples 121 to 252 shown in Tables 1 to 11 below were synthesized by the method described in any of Reference Examples 2 to 5, 7, and 8 using the compound of Reference Example 1 and an appropriate starting material.
  • the intermediate described in Example 38 from the intermediate synthesized from the intermediate prepared from the intermediate described in Example 1 using the compound described in Reference Example 1 and the appropriate starting material.
  • Each can be synthesized using methods or methods generally well known to those skilled in the art.
  • Test example 1 Blood pressure lowering action of spontaneously hypertensive rats of the compound of the present invention
  • the compounds of the present invention were intraperitoneally administered to spontaneously hypertensive rats (SHR / Izm, sex: male, 4-6 mice per group) to evaluate the blood pressure lowering effect.
  • SHR / Izm, sex: male, 4-6 mice per group spontaneously hypertensive rats
  • test compounds the compounds of Examples 5, 23, 25, 35, 36, 53, 58, 83, 84, 86, 87, and 90 were used.
  • test compound solution preparation of test compound solution
  • the test compound was dissolved and diluted in physiological saline to prepare a test compound solution having a predetermined concentration.
  • Test method The test compound was intraperitoneally administered to the animals at a dose of 10 mg / kg, and blood pressure and pulse rate were measured over time using a non-invasive blood pressure measuring device BP-98A manufactured by Softron.
  • Test example 2 Intraocular pressure-lowering effect of the compound of the present invention in rabbits The intraocular pressure-lowering effect when the compound of the present invention was administered to rabbits (New Zealand white, sex: male, 3-6 birds per group) was evaluated.
  • Test compound Base 1 (1.04 g sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 0.5 g sodium chloride dissolved in purified water, adjusted to pH 7.0 with sodium hydroxide to a total volume of 100 mL), Or it melt
  • test compound Immediately before administration of the test compound, intraocular pressure was measured using a Tonobet hand-held tonometer manufactured by Tiorato. The test compound solution was instilled into one eye and 0.04 mL of the base alone in the contralateral eye, and the intraocular pressure was similarly measured over time. The ratio of the intraocular pressure of the test compound solution-administered eye to the intraocular pressure of the base-administered eye was calculated as the degree of decrease. The intraocular pressure-lowering activity of a compound having a maximum decrease of 15% or more when instilled with a test compound solution of 1% (w / v) or lower concentration was evaluated as ++. Similarly, the intraocular pressure-lowering activity of a compound having a maximum decrease degree of 5% or more and less than 15% was evaluated as +.
  • the intraocular pressure-lowering activity of each test compound is shown in Table 12. As shown in Table 12, all of the compounds of the present invention exhibited excellent intraocular pressure lowering action. Thus, the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
  • the compound represented by the general formula (1) provided by the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof has an intraocular pressure lowering action and a blood pressure lowering action.
  • a medicament containing, as an active ingredient, a compound selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof is used for the treatment of glaucoma, ocular hypertension, and circulatory system diseases. Or it is useful as a medicine for prevention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　医薬として有用な新規イソキノリン－６－スルホンアミド誘導体を提供する。　一般式（１） （式中、　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子等を示し；　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基等を示し；　Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基等を示し；　Ａは、炭素数２～６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。） で表されるイソキノリン－６－スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。

Description

新たな置換イソキノリン誘導体
　本発明は、緑内障、高眼圧症、及び循環器系疾患の治療及び／又は予防に有用なイソキノリン－６－スルホンアミド誘導体に関する。
　イソキノリン環を有する化合物の中には、医薬として有用な化合物が数多く存在するが、イソキノリン環の６位がアミノスルホニル基で置換されている化合物についての開示は限られている。その限られた開示としては、特許文献１に記載されたカンナビノイド受容体アンタゴニスト、特許文献２に記載されたＦ１Ｆ０ＡＴＰａｓｅ阻害薬、特許文献３に記載されたβ３アドレナージックレセプター・アンタゴニスト、特許文献４に記載された環状アミノスルホニルイソキノリン誘導体、非特許文献１に記載されたフェノキシ基を有する化合物が挙げられる。
米国公開公報ＵＳ－２００６００７９５５６ 国際公開公報ＷＯ２００６／０７３４４８ 国際公開公報ＷＯ２００９／１２３８７０ 国際公開公報ＷＯ２０１０／１４６８８１
Tetrahedron Letters 44, 4873-4876(2003)
　本発明の課題は、医薬として有用な新規イソキノリン－６－スルホンアミド誘導体を提供することにある。
　本発明者らは、イソキノリン環の６位に種々の置換基を導入すべく検討し、イソキノリン－６－スルホニルクロリドを鍵中間体として利用し、下記一般式（１）で表される新規なイソキノリン－６－スルホンアミド誘導体を合成した。これらの化合物の薬理作用を検討した結果、これらが優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症及び循環器系疾患の治療及び／又は予防用医薬のための有効成分として有用であることを見出した。
　すなわち、本発明は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示し；
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示し；
　Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
　当該Ｒ5中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上であり；
　Ａは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２～６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、
　当該Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。）
で表されるイソキノリン－６－スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
　また、本発明は式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患を治療又は予防する方法を提供する。また、本発明は、緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の治療及び／又は予防のために使用する、式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
　また、本発明は、緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の治療及び／又は予防薬製造のための、式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供する。
　本発明のイソキノリン－６－スルホンアミド誘導体は、優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症及び循環器系疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。
　一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示す。
　ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
　アルキル基としては、炭素数１～８の直鎖状、分枝鎖状、又は環状のアルキル基（Ｃ1-8アルキル基）が挙げられ、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１～３のアルキル基が好ましい。
　具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基を挙げることができる。なかでも炭素数１～３のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
　ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノＣ１－８アルキル基が好ましく、ハロゲノＣ１－６アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　アルケニル基としては、炭素数２～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基（Ｃ2-8アルケニル基）が挙げられ、炭素数２～６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２－メタリル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２～４のものが好ましい。
　アルキニル基としては炭素数２～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ２－８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２～６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２～４のものが好ましい。
　アルコキシ基としては炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基（Ｃ1-8アルコキシ基）が挙げられ、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を挙げることができる。
　アルキルチオ基としては、炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基（Ｃ1-8アルキルチオ基）が挙げられ、炭素数１～６のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－プロピルチオ基等が挙げられる。
　アミノアルキルチオ基としては、アミノＣ1-8アルキルチオ基が好ましく、さらにアミノＣ1-6アルキルチオ基が好ましい。具体例としては、アミノメチルチオ基、アミノエチルチオ基、アミノプロピルチオ基等が挙げられる。
　ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を有する５員～６員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基等が挙げられる。このうち、フリル基、チエニル基、ピリジル基が特に好ましい。
　Ｒ1及びＲ2としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノＣ1-8アルキル基、フェニル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノＣ1-8アルキルチオ基又はチエニル基であるのが好ましい。また、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基又はハロゲノＣ1-6アルキル基であるのがより好ましい。さらに、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ1-3アルキル基であるのが好ましい。さらにまた、Ｒ2は水素原子であるのが好ましい。
　Ｒ1はイソキノリン環の１位、３位及び４位のいずれに置換していてもよい。また、Ｒ2はイソキノリン環の５位、７位及び８位のいずれに置換していてもよい。
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示す。
　ここで、アルキル基としては、前記Ｒ１及びＲ２の例として記載したものが挙げられ、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１～３のアルキル基が好ましい。
　ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシＣ1-8アルキル基が挙げられ、ヒドロキシＣ１－６アルキル基が好ましい。
　ジアルキルアミノアルキル基としては、ジアルキル部がそれぞれ炭素数１～３、アミノアルキル部が炭素数１～６のジアルキルアミノアルキル基であるのが好ましい。
　アミノアルカノイル基としては、アミノＣ１－６アルカノイル基が挙げられ、グリシル基、アラニル基、ロイシル基、イソロイシル基、バリル基等が挙げられる。
　Ｒ３としては水素原子、Ｃ１－６アルキル基が好ましい。Ｒ４としては水素原子、アミノＣ１－６アルカノイル基が好ましい。
　Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
　当該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上である。
　Ｒ５で示されるアルキル基及びアルケニル基としては、前記Ｒ１及びＲ２の例として記載したものが挙げられる。このうち、アルキル基としては、Ｃ１－８の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げることができる。
　アルケニル基としては、Ｃ２－８アルケニル基が好ましく、具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２－プロペニル基、２－メタリル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２～６のものが好ましい。
　アルキニル基としては炭素数２～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ２－８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２～６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２～４のものが好ましい。
　シクロアルキル基としては、炭素数３～８のシクロアルキル基（Ｃ３－８シクロアルキル基）が挙げられ、炭素数３～６のシクロアルキル基が好ましい。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　アルカノイル基としては、炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイル基（Ｃ１－８アルカノイル基）が挙げられ、Ｃ２－６アルカノイル基が好ましい。具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
　Ｒ４とＲ５が一緒になって形成する飽和複素環としては、窒素原子を１又は２個含有する５～６員飽和複素環が好ましい。具体的には、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環が挙げられる。
　上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基としては、（ａ）前記の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、及び（ｈ）アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。ここでシクロアルキル基としては、炭素数３～８のシクロアルキル基（Ｃ３－８シクロアルキル基）が挙げられ、炭素数３～６のシクロアルキル基が好ましい。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　アリール基としては、炭素数６～１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基が特に好ましい。
　アリールオキシ基としては、炭素数６～１４のアリールオキシ基が挙げられ、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。このうち、フェノキシ基が特に好ましい。
　ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を有する５員～１０員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリジルフェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。このうち、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基が特に好ましい。
　ヘテロアリールオキシ基としては、上記のヘテロアリール基に酸素原子が結合したものが挙げられる。
　アリーレン基としては、炭素数６～１４のアリーレン基が挙げられ、具体的にはｏ－フェニレン基、α，β－ナフチレン基等が挙げられる。このうちｏ－フェニレン基が特に好ましい。ヘテロアリーレン基としては、上記のヘテロアリールの２価の基が挙げられる。
　これらのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基のうち、アリール基、ヘテロアリール基又はｏ－フェニレン基が特に好ましい。
　これらの（ａ）群の環上の置換基のうち、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
　アルキル基としては、炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基（Ｃ1-8アルキル基）が挙げられ、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１～３のアルキル基が好ましい。
　具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げることができる。なかでも炭素数１～３のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
　ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノＣ１－８アルキル基が好ましく、ハロゲノＣ１－６アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　アルケニル基としては、炭素数２～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基（Ｃ2-8アルケニル基）が挙げられ、炭素数２～６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２－メタリル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２～４のものが好ましい。
　アルキニル基としては炭素数２～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ２－８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２～６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２～４のものが好ましい。
　アルコキシ基としては炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基（Ｃ1-8アルコキシ基）が挙げられ、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を挙げることができる。
　アルキルチオ基としては、炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基（Ｃ1-8アルキルチオ基）が挙げられ、炭素数１～６のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－プロピルチオ基等が挙げられる。
　アルカノイル基としては、炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイル（Ｃ１－８アルカノイル基）が挙げられ、Ｃ２－６アルカノイル基が好ましい。具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
　アルキルオキシカルボニル基としては、Ｃ１－８アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　アミノアルキル基としてはアミノＣ１－８アルキル基が挙げられ、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。これらの置換基は１又は２個以上置換することができ、例えば１～３個置換し得る。
　前記（ｄ）群のアルカノイルオキシ基としては、炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基（Ｃ１－８アルカノイル基）が挙げられ、Ｃ２－６アルカノイルオキシ基が好ましい。具体例としては、ホルミルオキシ基，アセトキシ基，プロピオニルオキシ基等が挙げられる。
　前記（ｇ）群のアルコシキ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｔ－ブトキシ等の直鎖ないし分枝状の炭素数１～８のアルコキシ基が挙げられる。
　前記（ｈ）群のアルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のＣ１－８アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
　Ｒ５における前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基としては、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲノＣ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ２－８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ１－８アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノＣ１－８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）Ｃ２－８アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）Ｃ１－８アルコキシ基、並びに（ｈ）Ｃ１－８アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個が好ましい。
　当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲノＣ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ２－８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ１－８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ１－８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｄ）ヒドロキシ基、並びに（ｆ）オキソ基から選ばれる１又は２個であるのがより好ましい。
　Ａは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２～６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、
　当該Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。
　ここで炭素数２～６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、イソプロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）等が挙げられる。このうちエチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基が特に好ましい。
　これらのアルキレン基に置換し得る基のうち、アルケニル基としては、炭素数２～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基（Ｃ2-8アルケニル基）が挙げられ、炭素数２～６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２－メタリル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２～４のものが好ましい。
　アルキニル基としては炭素数２～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ２－８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２～６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２～４のものが好ましい。
　アルコキシ基としては炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基（Ｃ1-8アルコキシ基）が挙げられ、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を挙げることができる。
　アルキルオキシカルボニル基としては、Ｃ１－８アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　アミノアルキル基としてはアミノＣ１－８アルキル基が挙げられ、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
　アリール基としては、炭素数６～１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基が特に好ましい。
　ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を有する５員～６員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基等が挙げられる。このうち、チエニル基が特に好ましい。
　アラルキル基としては、アルキル部が炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、アリール部が炭素数６～１２のアリールであるものが挙げられ、フェニルＣ1-8アルキル基が好ましい。
　ヘテロアリールアルキル基としては、アルキル部が炭素数１～８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、ヘテロアリール部が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を有する５員～１０員のヘテロアリールであるヘテロアリールＣ1-8アルキル基が好ましい。
　Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基上の置換基としては、前記Ｒ5のアルキル基等上の置換基（ａ）群と同様のものが挙げられる。具体的には、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲノＣ１－８アルキル基、Ｃ2－８アルケニル基、Ｃ2－８アルキニル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ2－８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ１－８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ１－８アルキル基から選ばれる１又は２個が好ましい。
　Ａが置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる基が置換した炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基の場合、Ｒ4及びＲ5は水素原子又はＣ1-3アルキル基が好ましい。この場合、Ａが置換基を有していてもよいフェニルＣ１－８アルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールＣ１－８アルキル基から選ばれる基が置換した炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子又はＣ１－３アルキル基であるのがより好ましい。
　Ａが置換基を有さない炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基の場合、Ｒ5は水素原子以外の基、すなわち、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
　当該Ｒ5中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上であるのが好ましい。
　さらには、Ａが置換基を有さない炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の場合、Ｒ5は、置換基を有していてもよいＣ１－８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－８アルカノイル基を示すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
　当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基が、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲノＣ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ２－８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ１－８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ１－８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、並びに（ｄ）Ｃ２－８アルカノイルオキシ基から選ばれる１又は２個であるのが好ましい。
　一般式（１）の化合物のうち、好ましい例としては、次の化合物が挙げられる。
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（エチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（プロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｓ）－Ｎ－｛１－（ブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ブト－２－エニルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｓ）－Ｎ－｛１－（ブト－２－エニルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（アリルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－｛２－（アリルアミノ）エチル｝イソキノリン－６―スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛４－（プロピルアミノ）ブタン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（イソブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（シクロプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（シクロブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ペンチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（メチルブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（イソペンチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ヘキシルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｓ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｒ）－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－メトキシフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－メトキシフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－メトキシフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛1－(２－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－フェニルプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－フェニルブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－[１－｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｓ）－Ｎ－[１－｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（チオフェン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（チオフェン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－フェノキシエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ナフタレン－１－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－メトキシ－２－フェニルエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ピリジン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－ブロモフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－{１－（２－メチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル}イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－メチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－メチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－ニトロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－トリフルオロメチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－{１－(シクロヘキシルアミノ）プロパン－２－イル}イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（キノリン－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（フラン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－(フラン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－アミノフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－{１－（４－ジメチルアミノフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－シアノエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１Ｈ－インドール－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ベンゾフラン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－７－ブロモ－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－５－ブロモ－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－メチルアリルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（４－メチルチアゾール－５－イル）エチルアミノ］プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ピリジン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－｛（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（２Ｒ）－１－｛２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－[（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル]イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－［（２Ｒ）－１－｛２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ビフェニル－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛４－（ピリジン－４－イル）フェネチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ブチルアミノ）プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチルイソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛メチル（フェネチル）アミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝－Ｎ－フェニルエチルアセトアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－オキソ－２－フェニルエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－｛（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－３－フェノキシプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－１－ヒドロキシイソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－4－メチル－イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－４－メチル－イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－イソキノリン－６－スルホンアミド
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－４－（チオフェン－３－イル）イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－｛（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－６－フェニルヘキサン－２－イル）イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－｛（２Ｒ）－４－アミノ－６－フェニルヘキサン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－｛（２Ｒ）－４－（メチルアミノ）－６－フェニルヘキサン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド
　本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、酸付加塩が挙げられる。そのような塩を形成するための無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸等を挙げることができる。また、有機酸としては、例えば、酢酸、フェニル酢酸、トリフルオロ酢酸、アクリル酸、アスコルビン酸、安息香酸、クロロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、メチル安息香酸、ｏ－アセトキシ安息香酸、ナフタレン－２－カルボン酸、イソ酪酸、フェニル酪酸、α－ヒドロキシ酪酸、ブタン－１，４－ジカルボン酸、ヘキサン－１，６－ジカルボン酸、カプリン酸、カプロン酸、桂皮酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、グリコール酸、ヘプタン酸、馬尿酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、マンデル酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、フタル酸、テレフタル酸、プロピオール酸、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、サリチル酸、セバシン酸、コハク酸、スベリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、酒石酸、カンファースルホン酸等を挙げることができる。式（１）の化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩が挙げられる。
　本発明化合物（１）は種々の方法で製造することができ、いくつかは以下のスキーム及び実施例で説明されるが、それらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ６はアミノ基の保護基を示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａは前記と同じ。）
　スキーム１に示した通り、Ｒ３とＲ４が共に水素である式（１）の化合物（１ａ）、Ｒ３が水素である式（１）の化合物（１ｂ）及び、Ｒ４が水素である式（１）の化合物（１c）は、いずれも化合物（２）と化合物（３）を用いて製造できる。本発明化合物（１）は化合物（１ｂ）か化合物（１ｃ）のいずれかを経て合成できる。
（ステップＡ）
　スルホニルクロリド化合物（２）と一級アミン化合物（３）をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような有機第三級アミン塩基の存在下、０℃～６０℃の温度条件下、１～２４時間程度反応させることで化合物（４）が得られる。スルホニルクロリド化合物（２）は、相当するアミノ化合物を用いてジアゾ化反応行い、続いてクロロスルホニル化反応を行うことで得ることができる。
（ステップＢ）
　化合物（４）の二級アミノ基の保護基であるＲ６は公知の方法、例えば加水素分解、加水分解で除去され、化合物（１ａ）が得られる。Ｒ６としては、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２－ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
（ステップＣ）
　化合物（１ａ）の二級アミノ基をＲ４で修飾することで化合物（１ｂ）が得られる。修飾の方法としてはアルキルハライド、アルカノイルハライド、アルキルアルデヒドのような化合物を、塩基、縮合剤等を用いる公知の方法によって反応させる。
（ステップＤ）
　化合物（１ｂ）のスルホンアミドの窒素原子上をＲ３で修飾することで本発明化合物（１）が得られる。修飾の方法としては、アルキルハライドやアルキルアルコールのような化合物を、塩基、縮合剤等を用いる公知の方法によって反応させる。
（ステップＥ）
　化合物（４）のスルホンアミドの窒素原子上をＲ３で修飾することで化合物（５）が得られる。修飾の方法としてはステップＤと同様な方法を用いればよい。
（ステップＦ）
　化合物（５）の二級アミノ基の保護基であるＲ６をステップＢと同様な方法で除去することで化合物（１ｃ）が得られる。
（ステップＧ）
　化合物（１ｃ）の二級アミノ基をＲ４で修飾することで化合物（１）を得ることができる。修飾の方法としては、ステップＣと同様な手法を用いれば良い。
　前記スキーム１で用いられる化合物（３）は、例えば次に示すスキーム２に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ異なるアミノ基の保護基を示す。Ｒ５、Ａは前記と同じ。Ｌ１はメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような脱離基を示す。）
　スキーム２に示した通り、化合物（３）は化合物（３ａ）を出発原料として複数の合成経路によって製造可能であるが、Ｒ５の化学的性質によって、その都度使い分けることが好ましい。またＲ５の種類によっては、化合物（３ａ）の入手が困難な場合があるので、その場合は相当するＲ５を有した（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）のような化合物を用いて、化合物（３）へと導くことができる。
（ステップＨ）
　化合物（３ａ）のアミノ基をＲ６により保護することで、化合物（６）が得られる。この場合、用いられるアミノ基の保護基はベンゼンスルホニル系保護基であり、例えば２－ニトロベンゼンスルホニルが挙げられ、対応するスルホニルクロリドを塩基存在下、化合物（３ａ）と反応させれば良い。
（ステップＩ）
　化合物（６）と化合物（７）を光延反応の条件下、結合させることで化合物（８）が得られる。
（ステップＪ）
　化合物（３ａ）を化合物（９）又は（１０）と反応させることで化合物（１１）が得られる。化合物（９）を用いる時は、テトラヒドロフランやアセトニトリルのような溶媒中、室温～１００℃の温度条件下、１～２４時間程度反応させる。化合物（３ａ）は、化合物（９）に対して２～５倍モル用いるのが良い。また化合物（１０）を用いる時は、いわゆる還元的アミノ化反応の条件が用いられる。
（ステップＫ）
　化合物（１１）の二級アミノ基をＲ６により保護することで、化合物（８）が得られる。Ｒ６としてはベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２－ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、それぞれ公知の方法で保護することができる。
（ステップＬ）
　化合物（８）のアミノ基の保護基であるＲ７を脱保護することで、化合物（３）が得られる。この場合Ｒ７としてベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２－ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、加水素分解、加水分解等のそれぞれ公知の方法で脱保護することができる。
（ステップＭ）
　化合物（３ａ）と化合物（１２）をテトラヒドロフランやアセトニトリルのような溶媒中、室温～１００℃の温度条件下、１～２４時間程度反応させることで化合物（１６）が得られる。化合物（３ａ）は、化合物（１２）に対して２～５倍モル用いるのが良い。
（ステップＮ）
　化合物（３ｂ）と化合物（１３）をＮ，Ｎ，－ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温の温度条件下、脱水縮合させることで化合物（１４）が得られる。
（ステップＯ）
　化合物（１４）のカルボニル基をテトラヒドロフランのような溶媒中、室温～８０℃の温度条件下、ホウ素やアルミニウムなどの水素化物を用いて還元することで化合物（１１）を得ることができる。
（ステップＰ）
　化合物（３ｃ）又は化合物（３ｄ）と化合物（１５）を反応させることで化合物（１６）が得られる。化合物（３ｃ）を用いる時は、テトラヒドロフランやアセトニトリルのような溶媒中、室温～１００℃の温度条件下、１～２４時間程度反応させる。化合物（１５）は、化合物（３ｃ）に対して２～５倍モル用いるのが良い。また化合物（３ｄ）を用いる時は、いわゆる還元的アミノ化反応の条件が用いられる。
（ステップＱ）
　化合物（１６）の二級アミノ基をステップＫと同様にしてＲ６により保護することで、化合物（１７）が得られる。
（ステップＲ）
　化合物（１７）の水酸基をアミノ基へと変換することで化合物（３）が得られる。アミノ基への変換方法としては、水酸基をフタルイミジル基に変換し、その後ヒドラジンなどでフタロイル基を除去しアミノ基へと導く方法や水酸基をアジド基へと変換し、その後還元条件によってアミノ基へと導く方法などを用いることができる。
　また、本発明化合物は、スキーム３によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａは前記と同じ。）
　すなわち、スキーム１における化合物（１ａ）は、スキーム３に示したステップに従っても得ることができる。
（ステップＳ）
　スルホニルクロリド化合物（２）と化合物（１５）をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような有機第三級アミン塩基の存在下、０℃～６０℃の温度条件下、１～２４時間程度反応させることで化合物（１８）が得られる。
（ステップＴ）
　化合物（１８）の水酸基を脱離基Ｌ１へと変換することで化合物（１９）が得られる。脱離基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられ、それぞれメタンスルホニルクロリド又はｐ－トルエンスルホニルクロリドを化合物（１８）と反応させれば良い。また他の脱離基として塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンでも良く、それぞれ公知の方法で化合物（１８）の水酸基をハロゲンに変換することができる。
（ステップＵ）
　化合物（１８）の水酸基を酸化し、化合物（２０）を得ることができる。酸化方法としては、一般的に良く知られているクロム酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎｅ酸化など公知の方法を用いることができる。
（ステップＶ）
　化合物（１８）の水酸基をアミノ基へと変換することで化合物（２１）が得られる。変換方法としては、ステップＲで用いたような変換反応を用いることができる。
（ステップＷ）及び（ステップＸ）
　ステップＷ及びＸにおいては、それぞれ化合物（１９）及び化合物（２０）と化合物（３ａ）を反応させることで化合物（１ａ）が得られる。反応条件としては、ステップＪと同様な条件を用いることができる。
（ステップＹ）
　化合物（２１）を化合物（３ｃ）又は化合物（３ｄ）と反応させることで化合物（１ａ）を得ることができる。反応条件としては、ステップＰと同様な条件を用いることができる。
　本発明化合物には、不斉炭素を１つないし２つを有し、光学異性体およびジアステレオ異性体が存在するものもある。これらの各異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。これらの各異性体は混合物のままでも薬理活性を有するが、所望によりそれぞれの異性体を市販の光学活性な原料化合物（Ｓ配置又はＲ配置）を用いて合成することにより得ることができる。ラセミ体の原料を用いる場合は、公知の光学分割法、例えば、光学活性な酸性化合物又は塩基性化合物との塩を生成させ、分別結晶する方法、光学活性カラムを用いる方法、酵素反応を用いる方法によって光学活性な原料化合物を得ることができる。
　本発明化合物は、公知の方法により、前記した塩を形成させることができる。例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液又はエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
　本発明化合物又はその塩を適当な溶媒（水も含む）から再結晶することにより溶媒和物（水和物も含む）が得られる場合がある。これらの溶媒和物も本発明に含まれる。例えば、本発明化合物の水和物は、本発明化合物を含水アルコールから再結晶することにより得られる場合がある。
　本発明化合物は、結晶多形をとる場合がある。その結晶多形も本発明に含まれる。
　このようにして製造される本発明化合物は、それ自体公知の手段により、遊離塩基の形又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
　本発明化合物は、後述の実施例に示すように、優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有する。従って、本発明化合物は、緑内障、高眼圧症、及び循環器系疾患の治療及び／又は予防薬として有用である。
　尚、本発明における緑内障には、原発開放隈角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隈角緑内障、慢性閉塞隈角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、色素緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（plateau iris syndrome）などが含まれる。また、ここで高眼圧症とは、視神経に明確な病変が認められないにもかかわらず高い眼圧を示す症状を指すが、術後の高眼圧発現など種々の高眼圧状態が含まれる。
　また、本発明における循環器系疾患には、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害、心臓病、末梢循環障害、及び眼内の血液循環の障害を含むがこれらに限定されない。
　より詳細には、高血圧症としては、本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、医原生高血圧、肺高血圧症等が例示され、動脈硬化症としては、冠動脈・腹部大動脈・腎動脈・頚動脈・眼底動脈・脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが例示される。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、脳血管攣縮、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病は、うっ血性心不全、急性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚血性心筋症、異型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞後狭心症、不安定狭心症、不整脈、急性心臓死等を含む。
　末梢循環障害には、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー症候群等の動脈疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷・凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび・あかぎれ、脱毛が含まれる。
　さらに、眼内の血液循環の障害には、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、高血圧性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患等を含む。
　本発明化合物は単独で、又は医薬組成物の形態で投与できる。当該組成物は、本発明化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせであり、それらの比率や性質は選択された化合物の化学的性質や溶解性、投与経路、及び標準的な薬学上の慣例により決定される。かくして、本発明は式（１）の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。式（１）の化合物は種々の経路で投与され得る。ここに記載する疾患の患者の治療を有効とするためには、生体がその有効量を利用できるようにする任意の形態若しくは方法により式（１）の化合物を投与することが可能で、それには経口及び非経口投与が含まれる。例えば、式（１）の化合物は経口、吸入、又は皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経鼻、直腸内、点眼、局所、舌下、口腔内、その他の投与が可能である。より具体的な剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エアロゾル、吸入剤、座剤、溶液、懸濁液、塗布剤等が挙げられる。
　錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、ｐ－オキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合せて、調製することができる。
　また、注射剤、点眼剤等の液状製剤の場合、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）、ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化剤又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ－オキシ安息香酸メチル、ｐ－オキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合せて、調製することができる。
　尚、注射剤又は点眼剤の場合、ｐＨは４．０～８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
　本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。
　例えば、点眼剤であれば通常０．０００１％～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％～５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。静脈内投与の場合、１日あたり、０．１～１００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１～３０ｍｇ／ヒトの範囲である。経口投与の場合、１日あたり、１～１，０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１０～３０ｍｇ／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、１日２～３回に分割して投与することもできる。
　以下に示す実施例により、本発明をさらに具体的に記述する。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、特記なき限り化学構造式及びスキーム中のＢｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、ｎ－Ｂｕはノルマルブチル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ｔｓはｐ－トルエンスルホニル基を、Ｍｓはメタンスルホニル基を、Ｎｓは２－ニトロベンゼンスルホニル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル基を、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ｍＣＰＢＡはｍ－クロロ過安息香酸を、ＥＤＣは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを、ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを、Ｒｅｄ－Ａｌは水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、ＴＢＡＦはフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムを、ＤＭＰはデス・マーチン・ペルヨージナンを、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨはＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンを、Ｃｂｚ－Ａｌａ－ＯＨはＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｄ－アラニンを、Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨはＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－アラニンを表す。
　１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲスペクトル）の測定はＪＮＭ－Ａ５００（ＪＥＯＬ社製）を使用した。化学シフト値のδ値はｐｐｍで、結合定数のＪ値はＨｚで表示した。基準物質にはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）（δ０）あるいは重水（Ｄ２Ｏ）中の残存非重水素化溶媒（δ４．６５）を用いた。シグナル分裂様式のｓ, d, t, q, quin., m, br，ddの略号はそれぞれ一重線、二重線、三重線、四重線、五重線、多重線、幅広線、複合二重線を意味するものとした。
　分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＴＬＣガラスプレート　シリカゲル６０　Ｆ２５４（メルク社製）を使用し、スポットの確認は紫外線（２５４ｎｍ）による照射、又はヨウ素、アニスアルデヒド、ニンヒドリン、リンモリブデン酸ナトリウムによる呈色によって行った。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性）４０～５０ μｍ（関東化学社製）を使用した。
　反応、抽出、乾燥、カラムクロマトグラフィー及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトル測定の各操作において使用されたほぼ全ての化学薬品は特記なき限り市販品のものをそのまま使用した。
参考例１
イソキノリン－６－スルホニルクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　市販の６－アミノイソキノリン４．０ｇを０℃で冷却しながら濃塩酸（３５％）４０ｍＬに懸濁させ、亜硝酸ナトリウム４．０ｇを少量ずつ加え、３０分間撹拌した。この反応液を亜硫酸水素ナトリウムと硫酸から発生させた亜硫酸ガスを飽和させた酢酸２０ｍＬと塩化銅２９８ｍｇからなる混合液へ０℃で滴下し、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行うことによって得られたジクロロメタン溶液は、目的物が不安定なため、更なる精製をせずに次の反応に使用した。
参考例２
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－アミノプロピル（ブチル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　以下に示すスキーム４の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
ステップ１及び２
　（Ｒ）－ベンジル １－｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ブチル）アミノ｝プロパン－２－イルカルバメートの合成
　J. Org. Chem., 62, 3586(1997)に記載の方法を参考にして合成された（Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル メタンスルホネート１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ｎ－ブチルアミン１ｍＬを加え、１６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン０．５ｍＬ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート０．９ｇを加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物６６０ｍｇを白色固体として得た（５２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.44-1.49 (m, 2H), 2.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.54 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 5.06-5.08 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).
ステップ３
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－アミノプロピル（ブチル）カルバメートの合成
　（Ｒ）－ベンジル　１－｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ブチル）アミノ｝プロパン－２－イルカルバメート３００ｍｇと１０％パラジウム／炭素３０ｍｇのメタノール１０ｍＬ懸濁液を、水素ガス雰囲気下、室温で激しく１６時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物１８０ｍｇを無色油状物として得た（９５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
参考例３
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピル（ベンジル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　以下に示すスキーム５の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
ステップ１及び２
　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル（２－ヒドロキシプロピル）カルバメートの合成
　Tetrahedron, 59, 2435(2003)に記載の方法を参考にして（Ｓ）－（－）－プロピレンオキシド２９０ｍｇをアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、カルシウムトリフレート８５０ｍｇ、ベンジルアミン５３５ｍｇを室温下にて加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン０．８３６ｍＬ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート１．３１ｇを加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物８２７ｍｇを無色油状物として得た（６２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)： 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H),  7.21-7.26 (m, 4H), 7.31-7.34 (m, 1H).
ステップ３
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル｛２－（１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル｝カルバメートの合成
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート２０９ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへフタルイミド１７３ｍｇ、トリフェニルホスフィン４１３ｍｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．３１ｍＬを加え、室温で１０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物２７８ｍｇを淡黄色油状物として得た（８９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.52-4.69 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 5H), 7.69 (br s, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H).
ステップ４
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピル（ベンジル）カルバメートの合成
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル｛２－（１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル｝カルバメート２７８ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解し、ヒドラジン水和物１ｍＬを加え、８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮を行なった。１０％水酸化カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２：１）で精製し、標記化合物１４７ｍｇを無色油状物として得た（７９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.08-3.12 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 2H).
参考例４
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピル（２－メチルアリル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　以下に示すスキーム６の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
ステップ１、２及び３
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－ヒドロキシプロピル（２－メチルアリル）カルバメートの合成
　J. Chem. Soc., Chem. Commun., 3, 277(1994)に記載の方法を参考にして合成された２－メチルアリルメタンスルホネート１．５９ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール２．３６ｇを加え，８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮を行なった。１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン１．６７ｍＬ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート２．６２ｇを加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物１．６３ｇを淡黄色油状物として得た（６７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)： 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.85 (s, 1H).
ステップ４及び５
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピル（２－メチルアリル）カルバメートの合成
　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－ヒドロキシプロピル（２－メチルアリル）カルバメート５４５ｍｇを用いて参考例３のステップ３と同様な方法によって（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル（２－メチルアリル）カルバメートを得た（８１０ｍｇ、９５％）。続いて参考例３のステップ４と同様な方法によって標記化合物４１０ｍｇを無色油状物として得た（７９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.07-3.14 (m, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.84 (s, 1H).
参考例５
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピル｛２－（ピリジン－２－イル）エチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　以下に示すスキーム７の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
ステップ１、２及び３
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－ヒドロキシプロピル｛２－（ピリジン－２－イル）エチル｝カルバメートの合成
　J. Org. Chem. 57, 5383(1992)に記載の方法を参考にして合成された（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル－４－メチルベンゼンスルホネート９８９ｍｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、２－（ピリジン－２－イル）エチルアミン５２４ｍｇ、ヨウ化ナトリウム６４３ｍｇ、トリエチルアミン０．６ｍＬを加え、８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン０．７ｍＬ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート１．１０ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３からジクロロメタン：メタノール＝８：１）で精製し、標記化合物５０９ｍｇを淡黄色油状物として得た（４２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.16 (br s, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.47 (br s, 1H).
ステップ４及び５
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピル｛２－（ピリジン－２－イル）エチル｝カルバメートの合成
　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－ヒドロキシプロピル｛２－（ピリジン－２－イル）エチル｝カルバメート５０９ｍｇを用いて参考例３のステップ３と同様な方法によって（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル｛２－（ピリジン－２－イル）エチル｝カルバメートを得た（６４３ｍｇ、８８％）。続いて参考例３のステップ４と同様な方法によって標記化合物４１５ｍｇを淡黄色油状物として得た（９４％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.02-3.10 (m, 5H), 3.59-3.62 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
参考例６
（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノプロピル）－Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　以下に示すスキーム８の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
ステップ１
Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
　２－（２－クロロフェニル）エチルアミン１ｍＬとトリエチルアミン １．２ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、０℃で２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物２．３ｇを淡黄色結晶性固体として得た（９２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 2H), 7.84 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
ステップ２及び３
（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノプロピル）－Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
　窒素雰囲気下、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－ヒドロキシプロパン－２－イルカルバメート７４０ｍｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド １．４４ｇ 、トリフェニルホスフィン３．３ｇを加えた。ここへ０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート２．５ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣（中間体）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温で６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン : メタノール ＝１０：１）で精製し、標記化合物３８０ｍｇを淡黄色油状物として得た（２３％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (br s, 2H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 2.7, 6.4 Hz, 1H).
参考例７
ｔｅｒｔ-ブチル　（Ｒ）－２－アミノプロピル｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル｝カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　以下に示すスキーム９の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
ステップ１、２及び３
（Ｒ）－ベンジル　１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル｝アミノ］プロパン－２－イルカルバメートの合成
　Tetrahedron Lett., 46, 7069(2005)に記載の方法を参考にして合成された（Ｒ）－ベンジル　１－アミノプロパン－２－イルカルバメート２．１０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、（Ｓ）－マンデル酸１．５２ｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．９１を加え、室温で１２時間攪拌した。水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を１Ｍ塩酸及び１５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物３．３０ｇを白色固体として得た。続いてこの粗生成物のうち２．１０ｇを、無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０℃で２Ｍボラン－ジメチルスルフィド錯体／テトラヒドロフラン溶液１２ｍＬを加え、７５℃で１時間攪拌した。反応終了後、０℃でメタノール２０ｍＬおよび濃塩酸４ｍＬを加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧濃縮を行い、３０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物１．５ｇを淡黄色油状物として得た（４５％）。続いてジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃でトリエチルアミン０．８５０ｍＬ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート１．３３ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。水を１００ｍＬ加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１．６１ｇを淡黄色油状物として得た（８２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.02-3.51 (m, 4H), 3.96 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 5.06 (br s, 2H), 7.31-7.34 (m, 10H).
ステップ４
ｔｅｒｔ-ブチル　（Ｒ）－２－アミノプロピル{（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル}カルバメートの合成
　（Ｒ）－ベンジル　１－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル｝アミノ］プロパン－２－イルカルバメート２．８５ｇをメタノール４０ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム／炭素１．４２ｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で１４時間激しく攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物１．８６ｇを無色油状物として得た（９６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.13 (br s, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.60-3.01 (m, 3H), 3.47 (br s, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H).
参考例８
Ｎ－{（Ｒ）－２－アミノプロピル}－Ｎ－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　以下に示すスキーム１０の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
ステップ１、２および３
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－１－[Ｎ－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）エチル｝－２－ニトロフェニルスルホンアミド]プロパン－２－イルカルバメートの合成
　Tetrahedron Lett., 46, 7069 (2005)に記載の方法を参考にして合成された（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－アミノプロパン－２－イル）カルバメート２．９３ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬ、ジクロロメタン４０ｍＬの混合溶媒に溶解した。ここへ２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）酢酸をリパーゼによって光学分割することで得られる（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）酢酸２．６６ｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール４５４ｍｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．８７ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタン１００ｍＬを加え、有機層を水（３０ｍＬ×５）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物４．０ｇを得た（７５％）。続いてこの生成物３．６ｇを無水テトラヒドロフラン２５ｍＬ、トルエン５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で３．６Ｍ水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム／トルエン溶液２５．４ｍＬを滴下し、５０℃で１時間撹拌した。原料消失後、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを滴下し、反応を停止した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン４．７６ｍＬ、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド３．０５ｇを加え、室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル１５０ｍＬを加え、有機層を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物４．４ｇを淡黄色油状物として得た（６０％）。
1H-NMRスペクトル(CDCl3, δppm)：1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 5.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ４
Ｎ－{（Ｒ）－２－アミノプロピル}－Ｎ－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－１－[Ｎ－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）エチル｝－２－ニトロフェニルスルホンアミド]プロパン－２－イルカルバメート６０２ｍｇをジクロロメタン４ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、メタノール４ｍＬに溶解した。ここへ炭酸水素ナトリウム１ｇを加え、１時間撹拌した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）で精製し、標記化合物３３８ｍｇを無色油状物として得た（７１％）。
1H-NMRスペクトル(CDCl3, δppm)：1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
実施例１
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　以下に示すスキーム１１に従って標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
ステップ１
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝カルボキシレートの合成
　参考例３に記載した方法によって合成された（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピルベンジルカルバメート３３２ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍＬを加え、０℃に冷却した。ここへ参考例１に記載した方法にて調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、標記化合物５５０ｍｇを淡黄色油状物として得た（９６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 7.00-7.01 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H).
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミドの合成
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ベンジル｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル）カルボキシレート５５０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタンで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝２：１：０．０５）で精製し、標記化合物３６８ｍｇを無色油状物として得た（８６％）。
　1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.47-2.51(m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.5, 1H), 7.13-7.14 (m, 2H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H).
ステップ３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩の合成
　（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド３６８ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液３ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。析出した結晶を桐山ロートで集め、６０℃で減圧乾燥し、標記化合物３６０ｍｇを白色固体として得た（８４％）。
1H-NMRスペクトル D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.04-3.07 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H) 4.20 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 5H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H). 
　実施例２～３７の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例２に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。
実施例２
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４４ｍｇから標記化合物２０ｍｇを黄色固体として得た（３６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.52-8.61 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H). 
実施例３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（エチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４５ｍｇから標記化合物５０ｍｇを淡黄色固体として得た（８９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.91-3.07 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.68 (s, 1H). 
実施例４
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（プロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０９ｍｇから標記化合物１０８ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.88-3.02 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.60 (s, 1H). 
実施例５
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２３６ｍｇから標記化合物２２０ｍｇを白色固体として得た（７６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 2.89-3.05 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H). 
実施例６
（Ｓ）－Ｎ－｛１－（ブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体２５０ｍｇから標記化合物１６０ｍｇを白色固体として得た（６８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H),  8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
実施例７
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ブト－２－エニルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６０ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.69 (d, J = 1.8 Hz, 1.5H), 0.71 (d, J = 1.8 Hz, 1.5H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 2H), 5.35-5.47 (m, 1H), 5.85-5.94 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.52-8.55 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
実施例８
（Ｓ）－Ｎ－｛１－（ブト－２－エニルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体５１ｍｇから標記化合物２０ｍｇを淡黄色固体として得た（４２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H),1.74-1.79 (m, 3H), 3.02-3.10　(m,1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.56-5.62 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.82-8.89 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).
実施例９
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（アリルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体７１ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（６２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 3.6, 13.3 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 3H), 5.39-5.43 (m, 2H), 5.77-5.85 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
実施例１０
Ｎ－｛２－（アリルアミノ）エチル｝イソキノリン－６―スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６７ｍｇから標記化合物５７ｍｇを褐色固体として得た（６８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：3.08-3.14 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.34-5.47 (m, 2H), 5.74-5.86 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
実施例１１
（Ｒ）－Ｎ－｛２－（ブチルアミノ）プロピル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２１７ｍｇから標記化合物２１５ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
1H－NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07(dd, J = 5.0, 15 Hz, 1H),3.21 (dd, J = 5.0, 15 Hz, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
実施例１２
（Ｒ）－Ｎ－｛４－（プロピルアミノ）ブタン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体７０ｍｇから標記化合物６４ｍｇを淡黄色固体として得た（７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.67 (s, 1H). 
実施例１３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体３１８ｍｇから標記化合物３００ｍｇを白色固体として得た（９２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.47-3.80 (m, 8H), 3.91-4.00 (m, 1H), 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.55-8.63 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.70 (s, 1H). 
実施例１４
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（イソブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１１２ｍｇから標記化合物１２３ｍｇを淡黄色固体として得た（８９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 4.0, 13.0 Hz, 1H),  3.60-3.70 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55-8.60 (m, 2H), 9.61 (s, 1H).
実施例１５
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（シクロプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１００ｍｇから標記化合物１０３ｍｇを淡黄色固体として得た（８３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79-0.81 (m, 4H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
実施例１６
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（シクロブチルメチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０２ｍｇから標記化合物９０ｍｇを白色固体として得た（７２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.73 (m, 3H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.97-2.02 (m. 2H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 9.39 (s, 1H).
実施例１７
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体８２ｍｇから標記化合物３３ｍｇを淡黄色固体として得た（３３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 2.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.98 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H), 9.42 (br s, 1H). 
実施例１８
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１３０ｍｇから標記化合物５２ｍｇを淡黄色固体として得た（３２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.27-0.35 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H), 0.75 (br s, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H) 2.20 (dd, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.5, 13 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 4.5, 12 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H). 
実施例１９
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ペンチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２１２ｍｇから標記化合物２５４ｍｇを淡黄色固体として得た（９８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19-1.20 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 4H), 3.62-3.66 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H).
実施例２０
Ｎ－（２Ｒ）－｛１－（メチルブチルアミノ)プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体９１２ｍｇから標記化合物８２０ｍｇを淡褐色固体として得た（８１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70-0.83 (m, 9H), 1.04-1.09 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.63-1.68 (m. 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
実施例２１
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（イソペンチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４０７ｍｇから標記化合物３５０ｍｇを白色固体として得た（７７％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45-1.53 (m, 3H), 2.87-3.10 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46-8.48 (m, 2H), 9.30 (br s, 1H).
実施例２２
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ヘキシルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３０ｍｇから標記化合物２７ｍｇを淡黄色固体として得た（７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.68-0.79 (m, 6H), 1.14-1.27 (m, 6H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.86-3.05 (m,4H), 3.62-3.71 (m, 1H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H). 
実施例２３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３０６ｍｇから標記化合物２８６ｍｇを淡黄色固体として得た（７８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.90-2.99 (m, 3H), 3.02-3.07 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.29 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
実施例２４
（Ｓ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６８９ｍｇから標記化合物６７５ｍｇを黄色固体として得た（８１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.57 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
実施例２５
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｒ）－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１７０ｍｇから標記化合物１６０ｍｇを黄色固体として得た（７９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.28 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 5.0, 12.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 10.0, 12.0 Hz, 1H),  3.85-3.92 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H).
実施例２６
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１９７ｍｇから標記化合物１７４ｍｇを白色固体として得た（７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.21 (dd, J= 5.0, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 10.0, 12.0 Hz, 1H),  3.57-3.62 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H).
実施例２７
（Ｒ）－Ｎ－｛３－メチル－１－（フェネチルアミノ）ブタン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４７５ｍｇから標記化合物９５ｍｇを黄色固体として得た（１６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.38-0.47 (m, 6H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 3H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
実施例２８
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－メトキシフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４１０ｍｇから標記化合物４０２ｍｇを黄色固体として得た（８３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-2.98 (m, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
実施例２９
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－メトキシフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０８ｍｇから標記化合物７６ｍｇを淡褐色固体として得た（５９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 3H), 3.04 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 9.27 (br s, 1H).
実施例３０
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－メトキシフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４７３ｍｇから標記化合物４７６ｍｇを黄色固体として得た（８５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.89-2.99 (m, 3H), 3.06 (dd, J= 3.6, 13.5 Hz, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
実施例３１
（Ｒ）－Ｎ－｛1－(２－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体１００ｍｇから標記化合物８８ｍｇを褐色固体として得た（９３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.55 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.74-2.88 (m, 4H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
実施例３２
Ｎ－｛２－（フェネチルアミノ）エチル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２７７ｍｇから標記化合物１７１ｍｇを白色固体として得た（５６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：2.87-2.91 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 4H), 3.17-3.22 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
実施例３３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２６３ｍｇから標記化合物２９６ｍｇを黄色固体として得た（９４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78-0.89 (m, 2H), 0.98-1.16 (m, 3H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 7H), 2.87-3.11 (m, 4H), 3.65-3.76 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
実施例３４
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－フェニルプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３３０ｍｇから標記化合物２８３ｍｇを白色固体として得た（７２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.87-3.06 (m, 4H), 3.58-3.70 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51-8.57 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
実施例３５
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－フェニルブチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２８６ｍｇから標記化合物２９０ｍｇを褐色固体として得た（８５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 4H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
実施例３６
（Ｒ）－Ｎ－[１－｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１５０ｍｇから標記化合物１０１ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.63 (br s, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).
実施例３７
（Ｓ）－Ｎ－[１－｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１５５ｍｇから標記化合物１１０ｍｇを黄色固体として得た（６５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.92-3.07 (m, 4H), 3.22 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 7.03-7.17 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 4.6, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
実施例３８
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　以下に示すスキーム１２に従って標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
ステップ１
　（Ｒ）－Ｎ－［１－｛Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドの合成
　参考例１において調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン０．３ｍＬ、及び参考例６において調製された（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノプロピル）－Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド２８０ｍｇを室温で撹拌しながら加えた後、６時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標記化合物３００ｍｇを得た（７３％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.63-7.76 (m, 4H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミドの合成
　（Ｒ）－Ｎ－［１－｛Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド３００ｍｇと炭酸カリウム３６０ｍｇのアセトニトリル２０ｍＬ懸濁液にチオフェノール０．１ｍＬを加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール ＝１０：１）で精製し、標記化合物１７９ｍｇを白色固体として得た（８７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.49 (br s, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.56-2.81 (m, 5H), 3.23-3.29 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H).
ステップ３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩の合成
　（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド１７９ｍｇを用いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物１５８ｍｇを黄色固体として得た（７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.98-3.11 (m, 4H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
　実施例３９～５０の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例６に記載の方法により合成された中間体から、実施例３８に記載の方法に従って合成された。
実施例３９
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体２７５ｍｇから標記化合物２７３ｍｇを黄色固体として得た（８４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.03 (m, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51-8.60 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
実施例４０
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（チオフェン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１４０ｍｇから標記化合物１１７ｍｇを白色固体として得た（７６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.1, 13.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49-8.52 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).
実施例４１
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（チオフェン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体３０ｍｇから標記化合物２０ｍｇを黄色固体として得た（６０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.89-3.03 (m, 4H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 6.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
実施例４２
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ピリジン－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体３２０ｍｇから標記化合物４２ｍｇを灰色固体として得た（１０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.61-8.64 (m, 2H), 8.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
実施例４３
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－｛３－(４-ブロモフェニル)アリルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１２０ｍｇ（粗生成物）から標記化合物１２０ｍｇを黄色固体として得た。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.79 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.93 (dd, J = 9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 4.3, 13.4 Hz, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 6.14 (dt, J = 7.3, 15.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
実施例４４
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－｛１－（シンナミルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体２５ｍｇから標記化合物２３ｍｇを白色固体として得た（７７％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 9.8, 12.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.10 (dt, J = 7.2, 1.61Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41-8.49  (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 9.47 (s, 1H).
実施例４５
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－フェノキシエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１５０ｍｇから標記化合物１３９ｍｇを黄色固体として得た（７７％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.03 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
実施例４６
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ナフタレン－１－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体４０ｍｇから標記化合物２７ｍｇを白色固体として得た（６２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.1, 14.5 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
実施例４７
（Ｒ）－Ｎ－｛1－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体８０ｍｇから標記化合物５０ｍｇを淡黄色固体として得た（５０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 1H), 3.03 (dd, J= 10.8, 13.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 3.8, 13.2 Hz, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
実施例４８
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－メトキシ－２－フェニルエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体２２９ｍｇから標記化合物２２５ｍｇを橙色固体として得た（９０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.12-3.24 (m, 5H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
実施例４９
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ピリジン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体５３２ｍｇから標記化合物４８０ｍｇを淡黄色固体として得た（８２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.95-3.02 (m, 3H), 3.08 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35-8.40 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H). 
実施例５０
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体９０ｍｇから標記化合物４６ｍｇを白色固体として得た（６０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.05 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).
　実施例５１の化合物は、参考例１と同様な手法によって得られた５－ブロモイソキノリン－６－スルホニルクロリドと実施例４９の化合物を得るために合成された中間体から、実施例３８に記載の方法に従って合成された。
実施例５１
（Ｒ）－５－ブロモ－Ｎ－ ［１－｛２－（ピリジン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１９１ｍｇから標記化合物１６６ｍｇを淡黄色固体として得た（８０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.82(d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 3H), 8.44-8.46 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
　実施例５２～７５の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例３に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。
実施例５２
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３１４ｍｇから標記化合物２７０ｍｇを白色固体として得た（７８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.88-2.93 (m, 3H), 3.01 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
実施例５３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１６０ｍｇから標記化合物１０６ｍｇを淡褐色固体として得た（６０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.03 (dd, J= 3.5, 13.0 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.41-8.50 (m, 2H), 9.41 (br s, 1H).
実施例５４
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－クロロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２２０ｍｇから標記化合物１７７ｍｇを白色固体として得た（７３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 3H), 3.04 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.23-7.25 (m, 3H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H). 
実施例５５
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－ブロモフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２１４ｍｇから標記化合物１９９ｍｇを白色固体として得た（８６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91-3.03 (m, 3H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
実施例５６
（Ｒ）－Ｎ－{１－（２－メチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル}イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２６５ｍｇから標記化合物２３６ｍｇを白色固体として得た（８１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.92-2.99 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42-8.47 (m, 2H), 9.23 (s, 1H). 
実施例５７
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（３－メチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２６７ｍｇから標記化合物１８５ｍｇを白色固体として得た（６３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H).
実施例５８
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－メチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体７８ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（６４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H).
実施例５９
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－ニトロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１４０ｍｇから標記化合物５５ｍｇを褐色固体として得た（７６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.09-3.11 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.66 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.48 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H).
実施例６０
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－トリフルオロメチルフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３８３ｍｇから標記化合物３１５ｍｇを白色固体として得た（７５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H), 9.27 (s, 1H).
実施例６１
（Ｒ）－Ｎ－｛１－(シクロヘキシルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２４３ｍｇから標記化合物２２３ｍｇを淡黄色固体として得た（８３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04-1.27 (m, 5H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.26 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.45 (m, 2H), 9.28 (s, 1H).
実施例６２
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３７５ｍｇから標記化合物２６０ｍｇを白色固体として得た（６３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.89-3.10 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.88 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
実施例６３
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１１２ｍｇから標記化合物１０８ｍｇを黄色固体として得た（８９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42-8.43 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
実施例６４
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体５１ｍｇから標記化合物４３ｍｇを黄色固体として得た（８１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.88-3.03 (m, 4H), 3.20 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.56 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
実施例６５
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（キノリン－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４２ｍｇから標記化合物３３ｍｇを白色固体として得た（７２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.33-3.52 (m, 4H), 3.63 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).
実施例６６
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（フラン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１３７ｍｇから標記化合物１３６ｍｇを白色固体として得た（９０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.18-3.35 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (s,1H), 7.36 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.23 (d, J= 8.5Hz, 1H), 8.43-8.47 (m, 2H), 9.26 (s, 1H).
実施例６７
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－(フラン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１２３ｍｇから標記化合物１２２ｍｇを淡褐色固体として得た（９０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 9.29 (s, 1H).
実施例６８
（Ｒ）－Ｎ－[１－｛２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル]イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３４ｍｇから標記化合物２５ｍｇを白色固体として得た（６６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
実施例６９
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－アミノフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０７ｍｇから標記化合物７９ｍｇを白色固体として得た（６５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99-3.13 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
実施例７０
（Ｒ）－Ｎ－{１－(４－アセトアミドフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２７ｍｇから標記化合物１８ｍｇを淡黄色固体として得た（６１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.86-3.00 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 4.0, 13.0Hz, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
実施例７１
（Ｒ）－Ｎ－{１－（４－ジメチルアミノフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２７ｍｇから標記化合物１８ｍｇを淡褐色固体として得た（８０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.80-2.95 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 12.5Hz, 1H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
実施例７２
（Ｒ）－Ｎ－{１－（４－ウレイドフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０６ｍｇから標記化合物９３ｍｇを黄色固体として得た（８１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.06 (dd, J= 4.0, 13.5 Hz, 1H), 3.18-3.33 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 4H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.52-8.62 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
　実施例７３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－シアノエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体８３ｍｇから標記化合物７４ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.92-3.00 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 3.4, 13.1 Hz, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.64 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 2H), 9.33 (s, 1H).
実施例７４
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１Ｈ－インドール－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３５ｍｇから標記化合物２７ｍｇを淡黄色固体として得た（７０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 3H), 3.34 (q, J = 6.7 Hz, 2H),  3.53-3.62 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).
実施例７５
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ベンゾフラン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１８０ｍｇから標記化合物１７６ｍｇを白色固体として得た（８９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.94-3.14 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.45-8.47 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
　実施例７６の化合物は、参考例１と同様な手法によって得られた７－ブロモイソキノリン－６－スルホニルクロリドと実施例５３の化合物を合成する際に用いられた中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。
実施例７６
（Ｒ）－７－ブロモ－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１８８ｍｇから標記化合物１８０ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
　実施例７７の化合物は、参考例１と同様な手法によって得られた５－ブロモイソキノリン－６－スルホニルクロリドと実施例５３の化合物を合成する際に用いられた中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。
実施例７７
（Ｒ）－５－ブロモ－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６１ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（８４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.96-3.09 (m, 4H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).
　実施例７８～８０の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例４に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。
実施例７８
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－メチルアリルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３６６ｍｇから標記化合物２０８ｍｇを白色固体として得た（５１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.93 (dd, J= 10.0, 13.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 3.5, 13.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H). 
実施例７９
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（４－メチルチアゾール－５－イル）エチルアミノ］プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体５００ｍｇから標記化合物２５５ｍｇを白色固体として得た（５４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 9.22-9.26 (m, 1H), 9.67(s, 1H).
実施例８０
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２８６ｍｇから標記化合物２８０ｍｇを橙色固体として得た（８３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
　実施例８１～８２の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例５に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。
実施例８１
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ピリジン－２－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４８ｍｇから標記化合物３９ｍｇを橙色固体として得た（７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.73 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.0,13.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H).
実施例８２
Ｎ－（Ｒ）－［１－｛２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１６０ｍｇから標記化合物１０６ｍｇを黄色固体として得た（５０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.78 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.07 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.15-3.23 (m, 3H), 3.37-3.49 (m, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.60-8.64 (m,  3H), 8.74 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
　実施例８３～８９の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例７に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。
実施例８３
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３１５ｍｇから標記化合物２７８ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 3.0, 10 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 5H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
実施例８４
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１．２９ｇから標記化合物１．２４ｇを白色固体として得た（８８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.23 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.66 (br s, 1H), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
実施例８５
Ｎ－｛（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６０ｍｇから標記化合物６０ｍｇを白色固体として得た（９１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.66-0.70 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.0, 8.5 Hz, 1H), 8.47-8.50 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).
実施例８６
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３５０ｍｇから標記化合物３３６ｍｇを白色固体として得た（８７％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.67 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 11, 13 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 3.0, 13 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 4H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
実施例８７
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１４４ｍｇから標記化合物１２４ｍｇを白色固体として得た（７８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 5H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54-8.55 (m, 2H), 9.37 (s, 1H).
実施例８８
Ｎ－［（２Ｒ）－１－｛２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１３０ｍｇから標記化合物４ｍｇを白色固体として得た（３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (m, 3H), 2.98-3.31 (m, 4H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.97-8.15 (m, 3H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.45-8.51 (m, 4H), 9.32 (br s, 1H).
実施例８９
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体１２６ｍｇから標記化合物１０３ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.8, 12.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 5.5, 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 5H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
　実施例９０～９１の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例８に記載の方法により合成された中間体から、実施例３８に記載の方法に従って合成された。
実施例９０
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（チオフェン－３－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体７８ｍｇから標記化合物７１ｍｇを白色固体として得た（８２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.00 (dd, J = 9.0, 13 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.0, 13 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.49-8.51 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).
実施例９１
Ｎ－［（２Ｒ）－１－｛２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１０ｍｇから標記化合物５ｍｇを白色固体として得た（４３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 4.97 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
実施例９２
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（ビフェニル－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　以下に示すスキーム１３に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　Chem. Rev., 95, 2457(1995)に記載の方法に従い、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－水中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４ｍｇ）及び炭酸カリウム（１３２ｍｇ）存在下、実施例５５の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－ブロモフェネチル｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（１１４ｍｇ）とフェニルホウ酸（３８ｍｇ）を反応させカップリング生成物を得た（９０ｍｇ、７９％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体７０ｍｇから標記化合物５０ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
実施例９３
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛４－（ピリジン－４－イル）フェネチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　以下に示すスキーム１４に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　Chem. Rev., 95, 2457(1995)に記載の方法に従い、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－水中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３３ｍｇ）及び炭酸カリウム（１８０ｍｇ）存在下、実施例５５の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－ブロモフェネチル｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（１５５ｍｇ）と４－ピリジンホウ酸（８７ｍｇ）を反応させカップリング生成物を得た（１００ｍｇ、６５％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体６５ｍｇから標記化合物５０ｍｇを白色固体として得た（６２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98-3.13 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 8.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
参考例９
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－ブチン－１－イル｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　以下に示すスキーム１５の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　参考例４に記載した方法によって合成された（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピル（３－ブチン－１－イル）カルバメート７８５ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．８８ｍＬを加え、０℃に冷却した。ここへ参考例１で調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２）で精製し、標記化合物１．０８ｇを淡黄色油状物として得た（７５％）。
1H-NMRスペクトル(CDCl3, δppm)：0.88 (d, J  = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.17 (s, 1H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H).
実施例９４
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　以下に示すスキーム１６に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　ｔｅｒｔ－ブタノール中、硫酸銅五水和物（１８ｍｇ）及びＬ－アスコルビン酸ナトリウム（４５ｍｇ）存在下、参考例９の化合物（１０７ｍｇ）とｐ－メトキシベンジルアジド（４５ｍｇ）を反応させ、トリアゾール環の形成を行った（１２９ｍｇ、９３％）。さらにトリフルオロ酢酸を加え、加熱することでｐ－メトキシベンジル基及びｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基の除去を行ない、フリー体を粗生成物として得た。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４７ｍｇを淡黄色固体として得た（４８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 3H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
実施例９５
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　以下に示すスキーム１７に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、塩化アンモニウム（５２ｍｇ）存在下、実施例７３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－シアノエチル｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（２００ｍｇ）とアジ化ナトリウム（１２５ｍｇ）を混合させ１００℃で４８時間加熱し、テトラゾール環の形成を行った（９０ｍｇ、４０％）。続いて実施例１のステップ２及びステップ３の方法を参考にして標記化合物５２ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
実施例９６
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（ブチルアミノ）プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチルイソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　以下に示すスキーム１８に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２７７ｍＬ）を用いて実施例５の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　ブチル｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（３５２ｍｇ）とエタノール（０．０８２ｍＬ）を反応させ、Ｎ－エチル化を行った（１３６ｍｇ、３６％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物１１０ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.81-0.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60-8.70 (m, 2H), 9.64 (br s, 1H).
実施例９７
（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　以下に示すスキーム１９に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（１６７ｍｇ）及びビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（１４９ｍｇ）を用いて実施例２３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート（２００ｍｇ）と２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリオキシ）エタノール（１７２ｍｇ）を反応させた。得られた粗生成物を用いてＴＢＳ基をフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムにより除去し、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸で除去した（８５ｍｇ、４８％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４０ｍｇを白色固体として得た（３９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.41 (dt, J= 3.4, 15.9 Hz, 1H), 3.62 (dt, J= 3.9, 7.5 Hz, 1H), 3.74 (td, J= 3.5, 10.5 Hz, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
実施例９８
（Ｒ）－Ｎ－（２－ジメチルアミノエチル）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　以下に示すスキーム２０に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（６７ｍｇ）及びビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（６０ｍｇ）を用いて実施例２３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート（６０ｍｇ）と２－（ジメチルアミノ）エタノール（２３ｍｇ）を反応させた（３５ｍｇ、５１％）。この反応を再度行い、合わせた生成物１５０ｍｇを用いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物８０ｍｇを淡黄色固体として得た（５６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 4H), 3.42-3.47 (m, 1), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 7.27 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
実施例９９
（Ｒ）－Ｎ－［１－｛メチル（フェネチル）アミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　以下に示すスキーム２１に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　エタノール中、実施例２３の化合物（５４ｍｇ）にパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（６３ｍｇ）を作用させ、Ｎ－メチル化を行い粗生成物を得た。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物２１ｍｇを灰色固体として得た（３５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.61 (d, J = 6.1Hz, 1.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 2.92 (s, 3H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.35-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25-8.38 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 9.36 (br s, 1H).
実施例１００
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝－Ｎ－フェニルエチルアセトアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　以下に示すスキーム２２に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　ジクロロメタン中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ）を用いて実施例２３の化合物のフリー体（２２０ｍｇ）とＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（２５ｍｇ）を縮合させた（２３０ｍｇ、７３％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体１５０ｍｇから標記化合物１００ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 0.7H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.52-3.67 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 0.7H), 7.09 (d, J = 6.7Hz, 1.3H), 7.13-7.28 (m, 3H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 0.3H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 0.7H), 8.24 (d, J = 6.1 Hz, 0.3H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 0.7H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 8.49 (dd, J = 6.1, 13.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
実施例１０１
（Ｒ）－２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）－Ｎ－フェネチルプロパンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　以下に示すスキーム２３に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　ジクロロメタン中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７２ｍｇ）を用いてフェネチルアミン（２８５ｍｇ）とＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｄ－アラニン（５００ｍｇ）を縮合させた（６１８ｍｇ、８５％）。さらに１０％パラジウム／炭素存在下に水素添加反応を行うことで得られる（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－フェネチルプロパンアミド（１９７ｍｇ）と参考例１で調整されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドをジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．２８４ｍＬ）存在下にて縮合させた（２３７ｍｇ、６０％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４０ｍｇを淡黄色固体として得た（１３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.57-8.68 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).
実施例１０２
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノプロパン－２－イル）イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　以下に示すスキーム２４に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　ジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．５３８ｍＬ）存在下、ＷＯ２０１０００６０８５に記載の方法に従って合成された（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノプロピルカルバメート（３３８ｍｇ）と参考例１で調整されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドを縮合させ、粗生成物を得た。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物２５２ｍｇを白色固体として得た（３８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 10, 13 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50-8.57 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
実施例１０３
（Ｒ）－Ｎ－｛２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝－２－フェニルアセトアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　以下に示すスキーム２５に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　ジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ）存在下、実施例１０２の化合物（１００ｍｇ）とフェニルアセチルクロリド（４５ｍｇ）を縮合させた（７２ｍｇ、６３％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物５２ｍｇを淡黄色固体として得た（６６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H),2.33-2.44 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.57-8.68 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).
実施例１０４
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（２－オキソ－２－フェニルエチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　以下に示すスキーム２６に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　ジクロロメタン中、デス・マーチン・ペルヨージナン（１５０ｍｇ）を用いて実施例８３の化合物を得るために合成された中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル｛（Ｒ）－２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（１５０ｍｇ）の水酸基をカルボニル基へと酸化した（９０ｍｇ、６０％）。続いてジクロロメタン中、１Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液を用いて標記化合物７０ｍｇを白色固体として得た（４９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
実施例１０５
（Ｓ）－２－｛（Ｒ）－２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピルアミノ｝－３－フェニルプロパン酸メチル二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　以下に示すスキーム２７に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　メタノール中、（Ｓ）－２－アミノ－３－フェニルプロパン酸メチル（２．７２ｇ）と（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（１．９７ｇ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）および酢酸（０．７５ｍＬ）を加え、還元的アミノ化を行なった（２．３７ｇ、４６％）。次にトリフルオロ酢酸及び４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液を用いて脱保護及び塩酸塩化を行なった（１．０ｇ、４５％）。さらに参考例１で調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドと縮合させた（１．０４ｇ、７５％）。得られた生成物のうち８０ｍｇを用いて、実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物２８ｍｇを白色固体として得た（２９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 5.8, 14.3 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 4H), 4.40-4.42 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.55-8.58 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
実施例１０６
（Ｓ）－２－｛（Ｒ）－２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピルアミノ｝－３－フェニルプロパン酸二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　以下に示すスキーム２８に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　テトラヒドロフラン－水中、水酸化リチウム（５６ｍｇ）を用いて実施例１０５の化合物のフリー体（５００ｍｇ）の加水分解を行なった（３３０ｍｇ、６８％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４８ｍｇを黄色固体として得た（１２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 13.1, 10.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.4, 13.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 7.0, 14.3 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.71 (1H, s).
実施例１０７
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛（Ｒ）－２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル｝－２－フェニルアセトアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　以下に示すスキーム２９に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　ジクロロメタン中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６３ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３２ｍｇ）を用いて（Ｓ）－マンデル酸（２６１ｍｇ）と（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－アミノプロパン－２－イルカルバメート（３００ｍｇ）を縮合させた（４２３ｍｇ、８０％）。続いて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）でＢｏｃ基を除去し、生じたアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドを縮合させた（３７０ｍｇ、６７％）。続いて実施例１のステップ３を参考にして標記化合物３４６ｍｇを白色固体として得た（８６％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.13-3.15 (m, 2H), 3.54 (td, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 5H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
実施例１０８
Ｎ－｛（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－３－フェノキシプロピルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　以下に示すスキーム３０に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６０ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５８ｍｇ）を用いて１－アミノ－３－フェノキシプロパン－２－オール（５００ｍｇ）とＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－アラニン（６２２ｍｇ）を縮合させた（５００ｍｇ、４９％）。続いてテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウム（５００ｍｇ）を用いて還元した（１２０ｍｇ、２５％）。続いてジクロロメタン中、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９８ｍｇ）を用いてノシル化した（１００ｍｇ、７６％）。続いてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護しアミン体を得た後、ジクロロメタン中、参考例１で調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドと縮合させた（５０ｍｇ、４２％）。続いて実施例３８のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物３０ｍｇを淡黄色固体として得た（８５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.04-3.08 (m, 1H), 3.15 (dt, J = 5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.21-3.40 (m,2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.23 (dd, J= 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 11.6 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
参考例１０
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（２－オキソイソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　以下に示すスキーム３１の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　実施例２３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート６００ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃でｍ－クロロ過安息香酸４５０ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物 ５２０ｍｇを淡黄色油状物として得た（６６％）。
1H－NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.07 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
実施例１０９
（Ｒ）－１－アミノ－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　以下に示すスキーム３２に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　J. Med. Chem., 46, 4405(2003)に記載の方法に従い、室温下、ピリジン（１５ｍＬ）中、参考例１０の化合物（４００ｍｇ）を用いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（２０２ｍｇ）及びエタノールアミン（７ｍＬ）と反応させることでイソキノリン環の１位にアミノ基を導入した（１９８ｍｇ、４９％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体１２０ｍｇから標記化合物１１６ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.87-2.92 (m, 3H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H).
実施例１１０
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－１－ヒドロキシイソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　以下に示すスキーム３３に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　メタノール中、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）存在下、参考例１０の化合物（３２０ｍｇ）を用いてクロロ炭酸エチル（０．１ｍＬ）と反応させることでイソキノリン環の１位にメトキシ基を導入した（１２０ｍｇ、３３％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物５７ｍｇ淡黄色固体として得た（５４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.85-2.92 (m, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 6H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28(d, J= 9.0 Hz, 1H).
　この化合物は、ケト－エノール異性体である（Ｒ)－オキソ－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩）として存在することもある。
実施例１１１
（Ｒ）－１－（２－アミノエチルチオ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド三塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　以下に示すスキーム３４に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　ジクロロメタン中、炭酸カリウム（７６８ｍｇ）存在下、参考例１０の化合物（５４０ｍｇ）を用いて、クロロ炭酸エチル（０．１５９ｍＬ）及び２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エタンチオール（０．３７６ｍＬ）と反応させ、イソキノリン環の１位に２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ基を導入した（２６０ｍｇ、３６％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物１１０ｍｇを淡黄色固体として得た（４９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.04 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
参考例１１
（Ｒ）－６－[Ｎ－{ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェネチル）アミノプロパン－２－イル}スルファモイル]イソキノリン－４－イル　トリフルオロメタンスルフォネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　以下に示すスキーム３５の通りに標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　Tetrahedron, 25, 5761(1969)に記載の方法に従い、ジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．１５６ｍＬ）存在下、０℃にて参考例１０の化合物（５４８ｍｇ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（２１５ｍｇ）を反応させ、イソキノリン環４位にｐ－トルエンスルホニルオキシ基を導入した化合物を得た（４８５ｍｇ、６７％）。この反応を再度行って得られた化合物（７００ｍｇ）をメタノールに溶解し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基を加水分解し、ヒドロキシ基とした（４００ｍｇ、７５％）。こうして得られた化合物４００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃にてトリエチルアミン０．１７２ｍＬ、Ｎ－フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)４５０ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル ＝３：１）で精製し、標記化合物４０３ｍｇを淡黄色油状物として得た（７９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.72 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.62-2.77 (m, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.99-7.00 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 3H), 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H).
実施例１１２
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－４－メチル－イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　以下に示すスキーム３６に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 12, 2513(1989)に記載の方法に従い、テトラヒドロフラン中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５３ｍｇ）存在下、参考例１１の化合物（２８６ｍｇ）を用いて、２Ｍトリメチルアルミニウム／ヘプタン溶液（１．５ｍＬ）と反応させることでトリフルオロメタンスルホニルオキシ基をメチル基へと変換した（１６５ｍｇ、７３％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体１１５ｍｇから標記化合物８０ｍｇを白色固体として得た（６３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.24 (s, 1H).
実施例１１３
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（４－フルオロフェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－４－メチル－イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例５３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソキノリン－６－スルホンアミド）プロピル（４－フルオロフェネチル）カルバメート（２３２ｍｇ）を用いて、参考例１０、参考例１１及び実施例１１２に記載の方法を参考にして標記化合物１２０ｍｇを白色固体として得た（６８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.66(d, J = 7.0 Hz, 3H),2.40 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
実施例１１４
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　参考例１１において合成された（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシイソキノリン－６－スルホナミド）プロピル（フェネチル）カルバメートを用いて、実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物２０ｍｇを白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.05 (br s, 1H).
実施例１１５
（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝－４－（チオフェン－３－イル）イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　以下に示すスキーム３７に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　１，４－ジオキサン－水中、炭酸ナトリウム（６７９ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７４ｍｇ）存在下、参考例１１の化合物（３９６ｍｇ）と３－チオフェンボロン酸（１０６ｍｇ）を反応させ、カップリング生成物を得た（２６６ｍｇ、７５％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物２２０ｍｇを黄色固体として得た（８７％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.86-2.92 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 6H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 3H), 9.53 (br s, 1H).
実施例１１６
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－３－フェニルプロピル）イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　以下に示すスキーム３８に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　テトラヒドロフラン中、ビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（１．４３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．６０ｇ）存在下、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル　カルバメート（７７０ｍｇ）を用いて、フタルイミド（６７７ｍｇ）と反応させた（７１８ｍｇ、６１％）。続いてヒドラジン（３ｍＬ）を加え、フタロイル基を除去し、アミン化合物を粗生成物として得た（５００ｍｇ）。続いてこのアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドを縮合させた（８０５ｍｇ）。続いて実施例１のステップ２及び３に記載の方法に従ってフリー体３０８ｍｇから標記化合物２７４ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：2.75-2.85 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1, 1H), 8.46-8.53 (m, 3H), 9.61 (s, 1H).
実施例１１７
Ｎ－｛（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－６－フェニルヘキサン－２－イル）イソキノリン－６－スルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　以下に示すスキーム３９に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　テトラヒドロフランにトリフェニル（２－フェニルエチル）－ホスホニウムブロミド（４８０ｍｇ）を溶解し、－３０℃にて１．６Ｍノルマルブチルリチウム／ヘキサン溶液（０．８７ｍＬ）を加え、（４Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－２，２，５－トリメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートと反応させ、オレフィン化合物を得た（２１４ｍｇ）。続いて１０％パラジウム／炭素存在下に水素添加反応を行い、メタノール中、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔによりアセトニド基を除去した（１７８ｍｇ、９３％）。続いてテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（３１８ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２５４ｍＬ）及びフタルイミド（２６８ｍｇ）を用いて水酸基をフタルイミド基に変換し、ヒドラジンにてフタロイル基を除去しアミン化合物を得た（１４８ｍｇ、８３％）。続いてこのアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドを縮合させた（２１４ｍｇ、８７％）。続いて実施例１のステップ２及び３に記載の方法に従ってフリー体１１９ｍｇから標記化合物１１５ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.63 (m, 4H), 2.42-2.55 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s,  1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
実施例１１８
Ｎ－｛（２Ｒ）－４－アミノ－６－フェニルヘキサン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩（ジアステレオマーＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　以下に示すスキーム４０に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　テトラヒドロフラン中、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）存在下、（３－ニトロプロピル）ベンゼン（１．４７ｇ）と（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（１．３ｇ）を用いて、ニトロアルドール反応を行った（１．０ｇ、３９％）。続いて水酸基のメシル化および脱離を行い、生じた二重結合を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。ここで得られたｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｒ）－４－ニトロ－６－フェニルヘキサン－２－イルカルバメートのジアステレオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、極性の高い方のジアステレオマーを得た（２３４ｍｇ、２４％）。この反応を再度行って得られた、ジアステレオマー（１．９６ｇ）を用いて、ラネーニッケル存在下、水素添加反応を行い、ニトロ基を還元し生じたアミノ基をノシル基で保護した（１．７２ｇ、５９％）。続いて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液でＢｏｃ基を除去し、生じたアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン－６－スルホニルクロリドを縮合させた（１．５ｇ、７３％）。得られた生成物（１６０ｍｇ）を用いて、実施例３８のステップ２及び３を参考にして標記化合物４５ｍｇを淡黄色固体として得た（３５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
実施例１１９
Ｎ－｛（２Ｒ）－４－アミノ－６－フェニルヘキサン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩（ジアステレオマーＢ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例１１８の化合物を合成する際に得られた中間体ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｒ）－４－ニトロ－６－フェニルヘキサン－２－イルカルバメートのジアステレオマー混合物のうちより極性の低い方のジアステレオマーを用いて、実施例１１８に記載の方法に従って標記化合物５０ｍｇを淡黄色固体として得た（６０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 3H), 2.50 (dq, J = 7.3, 30 Hz, 2H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.55 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
実施例１２０
Ｎ－｛（２Ｒ）－４－（メチルアミノ）－６－フェニルヘキサン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　以下に示すスキーム４１に従い標記化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　テトラヒドロフラン中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（５１３ｍｇ）存在下、実施例１１８の化合物を得るために合成された中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－ニトロフェニルスルホンアミド）－６－フェニルヘキサン－２－イルカルバメート（４６７ｍｇ）とメタノール（０．０３８ｍＬ）を反応させ、メチル化を行なった。得られた粗生成物を用いて実施例１１８及び実施例３８のステップ２及び３に記載の方法に従ってフリー体２７０ｍｇから標記化合物２３７ｍｇを白色固体として得た（７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.20 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
　以下の表１～表１１に示した実施例１２１～２５２の化合物は、参考例１の化合物と適切な出発原料を用いて参考例２～５、７，８のいずれかに記載の方法により合成された中間体から実施例１に記載の方法を用いるか、または参考例１の化合物と適切な出発原料を用いて参考例６に記載の方法により合成された中間体から実施例３８に記載の方法を用いるか、または当業者に一般的に良く知られた方法を用いることで、それぞれ合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
試験例１
本発明化合物の高血圧自然発症ラットにおける血圧降下作用
　高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ/Izm、性別：雄性、一群４～６匹）に本発明化合物を腹腔内投与し血圧降下作用を評価した。被験化合物としては実施例５、２３、２５、３５、３６、５３、５８、８３、８４、８６、８７、９０の化合物を使用した。
（被験化合物溶液の調製）
　被験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。
（試験方法）
　動物に被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与し、ソフトロン社製非観血血圧測定装置ＢＰ－９８Ａを用いて血圧と脈拍数を経時的に測定した。
（結果）
　実施例２３、２５、３６、５３、５８、８３、８６の化合物はいずれも収縮期血圧を投与前値に比較して最大で３０％以上降下させた。実施例３５、８４、８７、９０の化合物はいずれも収縮期血圧を最大で２０％以上降下させた。実施例５の化合物は収縮期血圧を最大で１６％降下させた。このように本発明化合物は優れた血圧降下作用を有することが明らかとなった。よって、本発明化合物は高血圧症を始めとする循環器系疾患の治療剤として有用である。
試験例２
本発明化合物のウサギにおける眼圧降下作用
　ウサギ（ニュージーランド白色、性別：雄性、一群３～６羽）に本発明化合物を投与した際の眼圧降下作用を評価した。
（被験化合物溶液の調製）
　被験化合物を基剤１（リン酸二水素ナトリウム二水和物１．０４ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇを精製水に溶解し水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調製し全量を１００ｍＬにした）、又は基材２（２％（ｗ／ｖ）ホウ酸水溶液）に溶解し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。
（試験方法）
　被験化合物投与直前にティオラト社製トノベット手持眼圧計を用いて眼圧を測定した。片眼に被験化合物溶液を、対側眼に基剤のみをそれぞれ０．０４ｍＬ点眼し、同様に眼圧を経時的に測定した。基剤投与眼の眼圧に対する被験化合物溶液投与眼の眼圧の割合を降下度として算出した。１％（ｗ／ｖ）、またはより低濃度の被験化合物溶液を点眼した際の最大降下度が１５％以上であった化合物の眼圧降下活性を＋＋と評価した。同様に最大降下度が５％以上１５％未満であった化合物の眼圧降下活性を＋と評価した。
（結果）
　各被験化合物の眼圧降下活性を表１２に示した。表１２に示したように、本発明化合物はいずれも優れた眼圧降下作用を示した。このことから、本発明化合物は緑内障又は高眼圧症の治療薬として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
　本発明により提供される一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、眼圧降下作用及び血圧降下作用を有している。一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有する医薬は、緑内障、高眼圧症、及び循環器系疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。

Claims (17)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示し；
    　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示し；
    　Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
    　当該Ｒ5中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上であり；
    　Ａは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２～６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、
    　当該Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。）
    で表されるイソキノリン－６－スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノＣ１－８アルキル基、フェニル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノＣ１－８アルキルチオ基又はチエニル基である請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｒ５における前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基が（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲノＣ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ２－８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ１－８アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノＣ１－８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個である請求項１又は２記載の化合物。
  4. 　Ｒ５が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－８アルカノイル基を示すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
    　当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基が、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲノＣ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ２－８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ１－８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ１－８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、並びに（ｄ）Ｃ２－８アルカノイルオキシ基から選ばれる１又は２個である請求項１～３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 　Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシＣ1-8アルキル基、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミノＣ1-8アルキル基又はアミノＣ2-8アルカノイル基である請求項１～４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 　Ａが、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8アルキニル基、アミノＣ1-8アルキル基、置換基を有していてもよいフェニルＣ1-8アルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールＣ1-8アルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１～５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 　Ａが炭素数２～６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１～５のいずれか１項記載の化合物。
  8. 　Ａが置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる基が置換した直鎖又は分岐鎖のアルキル基の場合には、Ｒ4及びＲ5が水素原子又はＣ1-３アルキル基である請求項１又は２に記載の化合物。
  9. 　請求項１～８のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
  10. 　緑内障又は高眼圧症の予防治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 　循環器系疾患の予防治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
  12. 　請求項１１記載の循環器系疾患が高血圧症である医薬組成物。
  13. 　緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の予防及び／又は治療用の請求項１～８のいずれか１項記載の化合物。
  14. 　緑内障、高眼圧症又は循環器疾患の予防及び／又は治療薬製造のための、請求項１～８のいずれか１項記載の化合物の使用。
  15. 　請求項１～８のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする緑内障又は高眼圧症の治療方法及び／又は予防方法。
  16. 　請求項１～８のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の治療方法及び／又は予防方法。
  17. 　請求項１６記載の循環器系疾患が高血圧症である治療方法及び／又は予防方法。
PCT/JP2011/079725 2010-12-22 2011-12-21 新たな置換イソキノリン誘導体 Ceased WO2012086727A1 (ja)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201390939A EA022646B1 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 Замещенное производное изохинолина
BR112013015604-0A BR112013015604B1 (pt) 2010-12-22 2011-12-21 Derivado de isoquinolina-6-sulfonamida, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para tratar ou prevenir glaucoma, hipertensão ocular ou doença cardiovascular
AU2011345969A AU2011345969B2 (en) 2010-12-22 2011-12-21 Novel substituted isoquinoline derivative
HK13113181.7A HK1185619B (en) 2010-12-22 2011-12-21 Novel substituted isoquinoline derivative
NZ612336A NZ612336A (en) 2010-12-22 2011-12-21 Novel substituted isoquinoline derivative
DK11851146.8T DK2657227T3 (en) 2010-12-22 2011-12-21 Novel substituted isoquinoline derivative
ES11851146T ES2571529T3 (es) 2010-12-22 2011-12-21 Nuevos derivados de isoquinolina sustituida
KR1020137015956A KR101911324B1 (ko) 2010-12-22 2011-12-21 신규한 치환 이소퀴놀린 유도체
CN201180061578.2A CN103270024B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 新的取代异喹啉衍生物
CA2822787A CA2822787C (en) 2010-12-22 2011-12-21 Substituted isoquinoline derivative
MX2013007296A MX2013007296A (es) 2010-12-22 2011-12-21 Derivado novedoso de isoquinolina sustituido.
US13/995,300 US8883792B2 (en) 2010-12-22 2011-12-21 Substituted isoquinoline derivative
HRP20160465TT HRP20160465T1 (hr) 2010-12-22 2011-12-21 Novi supstituirani derivati izokinolina
JP2012549860A JP5781093B2 (ja) 2010-12-22 2011-12-21 新たな置換イソキノリン誘導体
EP11851146.8A EP2657227B1 (en) 2010-12-22 2011-12-21 Novel substituted isoquinoline derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010286445 2010-12-22
JP2010-286445 2010-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012086727A1 true WO2012086727A1 (ja) 2012-06-28

Family

ID=46313995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/079725 Ceased WO2012086727A1 (ja) 2010-12-22 2011-12-21 新たな置換イソキノリン誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8883792B2 (ja)
EP (1) EP2657227B1 (ja)
JP (1) JP5781093B2 (ja)
KR (1) KR101911324B1 (ja)
CN (1) CN103270024B (ja)
AU (1) AU2011345969B2 (ja)
BR (1) BR112013015604B1 (ja)
CA (1) CA2822787C (ja)
CY (1) CY1117560T1 (ja)
DK (1) DK2657227T3 (ja)
EA (1) EA022646B1 (ja)
ES (1) ES2571529T3 (ja)
HR (1) HRP20160465T1 (ja)
HU (1) HUE029976T2 (ja)
MX (1) MX2013007296A (ja)
NZ (1) NZ612336A (ja)
PL (1) PL2657227T3 (ja)
PT (1) PT2657227T (ja)
TW (1) TWI527799B (ja)
WO (1) WO2012086727A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019131922A1 (ja) * 2017-12-27 2019-07-04 佐藤製薬株式会社 アリールオキシ化合物
WO2020129877A1 (ja) 2018-12-18 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法
WO2020129876A1 (ja) 2018-12-17 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
WO2022047315A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220119350A1 (en) 2019-02-22 2022-04-21 Glaukos Corporation Compounds for the treatment of ocular disease
BR112021018481A2 (pt) 2019-03-27 2021-11-23 Curasen Therapeutics Inc Agonista adrenérgico beta e métodos para usar o mesmo
TW202525783A (zh) * 2019-07-01 2025-07-01 美商古拉森療法公司 β腎上腺素激動劑及其使用方法
CN110616439B (zh) * 2019-10-31 2020-06-30 安阳师范学院 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997023222A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
JP2005232175A (ja) * 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
US20060079556A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Sher Philip M N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006073448A2 (en) 2004-04-27 2006-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
WO2009091898A2 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
WO2009123870A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Merck & Co., Inc. Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2010006085A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acetylated salicylates and their uses
WO2010127330A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Aerie Phamaceuticals, Inc. Dual-action inhibitors and methods of using same
WO2010146881A1 (ja) 2009-06-19 2010-12-23 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 置換されたイソキノリン誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20090275099A1 (en) 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
WO2006036664A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997023222A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
JP2005232175A (ja) * 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
WO2006073448A2 (en) 2004-04-27 2006-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20060079556A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Sher Philip M N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2009091898A2 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
WO2009123870A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Merck & Co., Inc. Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2010006085A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acetylated salicylates and their uses
WO2010127330A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Aerie Phamaceuticals, Inc. Dual-action inhibitors and methods of using same
WO2010146881A1 (ja) 2009-06-19 2010-12-23 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 置換されたイソキノリン誘導体

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., vol. 3, 1994, pages 277
J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS, vol. 1, no. 12, 1989, pages 2513
J. ORG. CHEM., vol. 57, 1992, pages 5383
J. ORG. CHEM., vol. 62, 1997, pages 3586
See also references of EP2657227A4
TETRAHEDRON LETT., vol. 46, 2005, pages 7069
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 4873 - 4876
TETRAHEDRON, vol. 25, 1969, pages 5761

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019131922A1 (ja) * 2017-12-27 2019-07-04 佐藤製薬株式会社 アリールオキシ化合物
US11427546B2 (en) 2018-12-17 2022-08-30 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Form of isoquinoline sulfonamide
JP7425482B2 (ja) 2018-12-17 2024-01-31 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
KR20210104729A (ko) 2018-12-17 2021-08-25 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼 이소퀴놀린술폰아미드의 신규한 형태
JPWO2020129876A1 (ja) * 2018-12-17 2021-11-04 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
WO2020129876A1 (ja) 2018-12-17 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
AU2019402422B2 (en) * 2018-12-17 2025-01-30 D. Western Therapeutics Institute, Inc. New form of isoquinoline sulfonamide
KR20210104730A (ko) 2018-12-18 2021-08-25 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼 이소퀴놀린술포닐클로라이드 산부가염 및 그 제조 방법
JPWO2020129877A1 (ja) * 2018-12-18 2021-10-28 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法
JP7792670B2 (ja) 2018-12-18 2025-12-26 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法
US11535595B2 (en) 2018-12-18 2022-12-27 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Isoquinoline sulfonyl chloride acid addition salts and method of manufacture thereof
WO2020129877A1 (ja) 2018-12-18 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法
CN116194448A (zh) * 2020-08-31 2023-05-30 视点医疗股份有限公司 用于治疗眼科疾病的化合物和制剂
JP2023543140A (ja) * 2020-08-31 2023-10-13 ビューポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼疾患を治療するための化合物および製剤
US20230322672A1 (en) * 2020-08-31 2023-10-12 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases
WO2022047315A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases
JP7801312B2 (ja) 2020-08-31 2026-01-16 ビューポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼疾患を治療するための化合物および製剤

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013007296A (es) 2013-08-26
CY1117560T1 (el) 2017-04-26
PL2657227T3 (pl) 2016-09-30
ES2571529T3 (es) 2016-05-25
AU2011345969A1 (en) 2013-07-11
CA2822787C (en) 2018-07-17
HRP20160465T1 (hr) 2016-06-03
DK2657227T3 (en) 2016-08-01
TW201305112A (zh) 2013-02-01
CN103270024B (zh) 2015-07-08
EP2657227A1 (en) 2013-10-30
EP2657227A4 (en) 2013-11-27
BR112013015604A2 (pt) 2018-07-24
JPWO2012086727A1 (ja) 2014-06-05
AU2011345969B2 (en) 2016-04-21
BR112013015604B1 (pt) 2021-11-03
HUE029976T2 (en) 2017-04-28
JP5781093B2 (ja) 2015-09-16
CN103270024A (zh) 2013-08-28
EP2657227B1 (en) 2016-04-27
US8883792B2 (en) 2014-11-11
KR101911324B1 (ko) 2018-10-25
EA022646B1 (ru) 2016-02-29
TWI527799B (zh) 2016-04-01
EA201390939A1 (ru) 2013-12-30
US20130274269A1 (en) 2013-10-17
CA2822787A1 (en) 2012-06-28
KR20130142163A (ko) 2013-12-27
PT2657227T (pt) 2016-08-01
HK1185619A1 (en) 2014-02-21
NZ612336A (en) 2014-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5781093B2 (ja) 新たな置換イソキノリン誘導体
JP6409001B2 (ja) Ｈｂｖ感染に対する新規抗ウイルス剤
JP4915010B2 (ja) 置換されたイソキノリン誘導体
CA3093851A1 (en) Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
AU2018226485A1 (en) Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
JPWO2004009555A1 (ja) ５−置換イソキノリン誘導体
CA2787248C (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
CN109153672B (zh) Trpv4拮抗剂
AU3167799A (en) Amidine compounds
JP7512380B2 (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
JP2005232175A (ja) ５−置換イソキノリン医薬
AU2014263615B2 (en) Alpha-substituted glycineamide derivative
WO2004022535A1 (ja) アクリルアミド誘導体
HK1185619B (en) Novel substituted isoquinoline derivative
RU2815480C1 (ru) Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента
JP2016094407A (ja) 新規なｔｒｐｍ８阻害薬
JPWO1999052894A1 (ja) 血小板凝集阻害作用を有する含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JPWO2001079168A1 (ja) 含窒素化合物およびそれを用いる抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11851146

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012549860

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011851146

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13995300

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137015956

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2822787

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2013/007296

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011345969

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20111221

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201390939

Country of ref document: EA

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013015604

Country of ref document: BR

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112013015604

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013015604

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20130620