WO2011129370A1 - ヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法 - Google Patents

ヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法 Download PDF

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hyaluronic acid
zinc
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metal
metal salt
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PCT/JP2011/059191
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敦之 大野
俊一 藤川
拓史 吉田
眞理子 大江
正憲 田村
みゆき ▲柳▼澤
淳一 藤本
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キユーピー株式会社
ロート製薬株式会社
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    • A61Q19/001—Preparations for care of the lips
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    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a metal hyaluronate, a method for producing a cosmetic containing a metal hyaluronate, zinc hyaluronate and a method for producing the same.
  • hyaluronic acid metal salt that is a composite of hyaluronic acid and metal
  • zinc hyaluronate, calcium hyaluronate, and copper hyaluronate that are expected to be used for treatment of wounds, burns, and the like are known.
  • Japanese Patent No. 2571121 discloses a method for preparing a complex of deprotonated hyaluronic acid and zinc or cobalt ions.
  • an aqueous solution containing an equal amount of zinc or cobalt salt is added to an aqueous solution of sodium hyaluronate and then precipitated, whereby an association product of hyaluronic acid and zinc or cobalt ions ( Complex).
  • an association product of hyaluronic acid and zinc or cobalt ions is formed in a state in which the raw material sodium hyaluronate is dissolved in an aqueous solution and then precipitated. There is a problem that it is difficult to precipitate in a low yield and the yield is low.
  • the present invention relates to a method for producing a hyaluronic acid metal salt capable of obtaining a hyaluronic acid metal salt in a high yield by a simple method, a method for producing a cosmetic containing a metal hyaluronate, and zinc hyaluronate and a method for producing the same. provide.
  • a method for producing a metal salt of hyaluronic acid includes at least one of a metal belonging to a Group 2 element, a metal belonging to a Group 12 element, a metal belonging to a Group 13 element, and a metal belonging to a transition element.
  • the “metal salt of hyaluronic acid” in the present invention is formed by the interaction between a carboxyl ion (COO ⁇ ) derived from a carboxyl group constituting hyaluronic acid and a metal ion (M + , where M represents a metal). Complex.
  • “dispersing hyaluronic acid and / or a salt thereof in a water-containing medium” means a state in which a part of hyaluronic acid and / or a salt thereof is present in the water-containing medium without being dissolved. Okay, preferably, it is in a state where most of it is not dissolved but exists as a solid.
  • the method for producing a metal salt of hyaluronic acid may further include a step of heating and drying the residue obtained by removing the water-containing medium after the step of dispersing.
  • the ratio of water in the water-containing medium can be 5 to 55% by volume.
  • the medium used for the water-containing medium can be at least one selected from ethanol, methanol, and acetone.
  • the metal compound may be any one selected from a zinc compound, a magnesium compound, a calcium compound, a cobalt compound, a silver compound, and a copper compound.
  • the metal compound is an organic acid metal salt or an inorganic acid metal salt
  • the organic acid ion constituting the organic acid metal salt or the inorganic acid ion constituting the inorganic acid metal salt is a weak acid. It can be an ion.
  • the hyaluronic acid and / or the salt thereof may have an average molecular weight of 2,000 to 2,000,000.
  • the hyaluronic acid and / or the salt thereof may have an average molecular weight of 2,000 to 100,000.
  • the method for producing a cosmetic according to another aspect of the present invention includes a step of adding the metal hyaluronate obtained by the method for producing a metal hyaluronate.
  • the kinematic viscosity of a 1% aqueous solution is 0.3 to 5 mm 2 / s, and the zinc content per gram is 50 to 130 mg.
  • zinc hyaluronate refers to a complex formed by the interaction of carboxyl ions (COO ⁇ ) derived from carboxyl groups constituting hyaluronic acid and zinc ions (Zn 2+ ).
  • the complex may have a structure in which one zinc ion interacts with two hyaluronic acids (two carboxyl ions).
  • the zinc hyaluronate may have a 1% aqueous solution having a kinematic viscosity of 0.5 to 2 mm 2 / s.
  • the zinc hyaluronate can have a zinc content of 55 to 100 mg per gram.
  • the zinc hyaluronate can be obtained by reacting hyaluronic acid having an average molecular weight of 2,000 to 100,000 and / or a salt thereof with a zinc compound.
  • the cosmetic according to still another aspect of the present invention contains the above zinc hyaluronate.
  • the method for producing zinc hyaluronate according to still another embodiment of the present invention includes a step of dispersing hyaluronic acid having an average molecular weight of 2,000 to 100,000 and / or a salt thereof in a water-containing medium containing a zinc compound.
  • the average particle size of hyaluronic acid and / or a salt thereof dispersed in the water-containing medium may be 50 to 500 ⁇ m.
  • the ratio of water in the water-containing medium can be 20 to 55% by volume.
  • the method for producing a metal salt of hyaluronic acid includes a metal belonging to Group 2 element, a metal belonging to Group 11 element, a metal belonging to Group 12 element, and a metal belonging to Group 13 element. And a step of dispersing hyaluronic acid and / or a salt thereof in a water-containing medium containing a metal compound containing at least one of them.
  • a metal containing at least one of a metal belonging to Group 2 element, a metal belonging to Group 12 element, a metal belonging to Group 13 element, and a metal belonging to transition element By including the step of dispersing hyaluronic acid and / or a salt thereof in the aqueous medium containing the compound, the produced hyaluronic acid metal salt exists as a solid without dissolving in the aqueous medium. Easy to purify and recover. Therefore, a hyaluronic acid metal salt can be obtained in a high yield by a simple method.
  • FIG. 1 shows that the zinc hyaluronate of Example 1 is more susceptible to moisture transpiration from the skin with a reduced barrier function than the polymeric zinc hyaluronate of Example 3 and the raw material hyaluronic acid used in Example 1. It is a figure which shows suppressing effectively.
  • % means “mass%” and “part” means “part by mass”.
  • a method for producing a metal hyaluronate according to the present embodiment includes a metal belonging to Group 2 element, a metal belonging to Group 12 element, a metal belonging to Group 13 element, and a metal belonging to transition element. And a step of dispersing hyaluronic acid and / or a salt thereof (hereinafter also referred to as “raw material hyaluronic acid and / or a salt thereof”) in a water-containing medium containing a metal compound containing at least one of them.
  • Raw material hyaluronic acid and / or salt thereof preferably has an average molecular weight of 2,000 or more (preferably 2,000 to 2,000,000, more preferably 2, Hyaluronic acid and / or a salt thereof, which is 000 to 100,000, more preferably 2,000 to 50,000, particularly preferably 4,000 to 20,000, and most preferably 4,000 to 10,000.
  • the average molecular weight of the raw material hyaluronic acid and / or its salt is small
  • the metal salt of hyaluronic acid dissolved in the aqueous solution is difficult to precipitate even when alcohol or the like is added. Therefore, the method of obtaining the metal salt of hyaluronic acid by precipitation as described in, for example, Japanese Patent No. 2571312 is not applicable. The rate is lowered.
  • hyaluronic acid refers to a polysaccharide having one or more structural units composed of disaccharides of glucuronic acid and N-acetylglucosamine.
  • the “salt of raw material hyaluronic acid” is not particularly limited, but is preferably a food or pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include sodium salt, potassium salt, ammonium salt and the like.
  • the raw material hyaluronic acid and / or a salt thereof may be extracted from a biological tissue such as an animal (for example, chicken crown, umbilical cord, skin, joint fluid, etc.), or obtained by culturing microorganisms, animal cells or plant cells.
  • a biological tissue such as an animal (for example, chicken crown, umbilical cord, skin, joint fluid, etc.), or obtained by culturing microorganisms, animal cells or plant cells.
  • a fermentation method using a Streptococcus bacterium or the like a chemically or enzymatically synthesized product, or the like can be used.
  • the amount of the raw material hyaluronic acid and / or salt thereof relative to the volume of the water-containing medium is usually 5 to 500 mg / ml (preferably 20 to 200 mg / ml).
  • the average molecular weight of the raw material hyaluronic acid and / or salt thereof is a value measured by the following method.
  • the specific viscosity is measured by (Equation 1), and the reduced viscosity at each concentration is calculated (Equation 2).
  • a graph is drawn with the reduced viscosity on the vertical axis and the concentration (g / 100 mL) of the product converted to dry matter on the horizontal axis, and the intrinsic viscosity is determined from the intersection of the straight line connecting the points and the vertical axis.
  • the intrinsic viscosity obtained here is substituted into Laurent's formula (Formula 3), and the average molecular weight is calculated (T.C. Laurent, M. Ryan, A. Pietruszkiewicz,: B.B.A., 42, 476-485 (1960)).
  • Metal Compound used in the dispersing step is, for example, selected from metals belonging to Group 2 elements, metals belonging to Group 11 elements, metals belonging to Group 12 elements, and metals belonging to Group 13 elements It may be at least one kind.
  • the metal belonging to the Group 2 element is, for example, magnesium, calcium and barium
  • the metal belonging to the Group 12 element is, for example, zinc
  • the Group 13 element is The metal to which it belongs can be, for example, aluminum.
  • the metal belonging to the transition element is a metal belonging to the Group 3 to 11 element
  • the metal belonging to the Group 3 element is a rare earth element composed of, for example, scandium, yttrium, a lanthanoid element and an actinoid element
  • the metal belonging to Group 4 element is, for example, titanium, zirconium and hafnium
  • the metal belonging to Group 5 element is, for example, vanadium, niobium and tantalum
  • the metal belonging to Group 6 element is, for example, chromium, molybdenum and tungsten.
  • the metal belonging to the Group 7 element is, for example, manganese, technetium and rhenium
  • the metal belonging to the Group 8 element is, for example, iron, ruthenium and osmium
  • the metal belonging to the Group 9 element is, for example, cobalt.
  • Rhodium and iridium said group 10 Metals such as nickel belonging to element, a palladium and platinum, a metal belonging to the group 11 element is, for example, copper, silver and gold.
  • Metal compounds can be used alone or in combination of two or more.
  • the metal compound is any one selected from, for example, a zinc compound, a magnesium compound, a calcium compound, a cobalt compound, a silver compound, and a copper compound It is preferable that
  • Examples of the zinc compound include inorganic zinc such as zinc sulfate, zinc chloride, zinc carbonate and zinc oxide, and organic zinc such as zinc acetate, zinc formate and zinc laurate.
  • magnesium compound examples include magnesium acetate, magnesium carbonate, magnesium chloride, magnesium sulfate, magnesium lactate, magnesium hydroxide, and magnesium oxide.
  • Examples of calcium compounds include calcium carbonate, calcium chloride, calcium lactate, calcium gluconate and calcium hydroxide.
  • Examples of the barium compound include barium hydroxide, barium chloride, and barium sulfide.
  • Examples of the copper compound include copper acetate, copper gluconate, and copper sulfate.
  • Examples of the silver compound include silver acetate, silver nitrate, silver sulfate, silver carbonate, and silver oxide.
  • Examples of the gold compound include chloroauric acid, gold cyanide and potassium gold cyanide.
  • Examples of the aluminum compound include aluminum acetate, aluminum carbonate, aluminum sulfate, aluminum lactate, and aluminum chloride.
  • cobalt compound examples include cobalt acetate.
  • the metal compound is not particularly limited, but is preferably an organic acid metal salt or an inorganic acid metal salt, and an organic acid ion constituting the organic acid metal salt or an inorganic acid ion constituting the inorganic acid metal salt Is more preferably a weak acid ion (for example, acetate ion, formate ion, carbonate ion).
  • the proportion of the organic acid or inorganic acid present without being dissociated in the water-containing medium is, for example, hydrochloric acid or Since it is larger than a strong acid such as sulfuric acid, metal ions dissociated from the obtained hyaluronic acid metal salt are reduced, and the yield of the hyaluronic acid metal salt can be increased.
  • the metal compound when it is an organic acid zinc salt, it is preferably an organic acid zinc salt of a weak acid such as zinc acetate or zinc formate, and when it is an inorganic acid zinc salt, an inorganic acid zinc of a weak acid such as zinc carbonate is preferable.
  • a salt is preferred.
  • the metal compound preferably has a property of being dissolved in a water-containing medium.
  • the amount of the metal compound relative to the volume of the water-containing medium is usually 5 to 500 mg / ml (preferably 20 to 200 mg / ml).
  • the amount of the metal compound used relative to 1 part of the raw material hyaluronic acid and / or salt thereof is preferably 0.05 to 20 parts (preferably 0.2 to 5 parts).
  • the proportion of water in the water-containing medium is preferably 5 to 55% by volume in that the yield of the hyaluronic acid metal salt can be further increased. It is more preferably 50% by volume, further preferably 20 to 55% by volume, and particularly preferably 20 to 40% by volume. In this case, if the proportion of water in the water-containing medium is less than 5% by volume, the yield of the metal hyaluronate may be lowered.
  • the proportion of water in the water-containing medium exceeds 55% by volume, hyaluronic acid
  • the metal salt becomes difficult to precipitate, and the yield of the hyaluronic acid metal salt may decrease.
  • the proportion of water in the water-containing medium is preferably 20 to 55% by volume.
  • the medium used for the water-containing medium is a liquid miscible with water.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol
  • ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran
  • Organic solvents such as acetonitrile can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature in the dispersing step is not particularly limited, but is preferably 15 to 60 ° C, more preferably 20 to 45 ° C. When the reaction temperature is less than 15 ° C., the metal content in the hyaluronic acid metal salt may decrease.
  • the reaction time in the dispersing step is not particularly limited, but is usually 10 minutes to 6 hours.
  • the pH of the water-containing medium containing the metal compound in which the raw material hyaluronic acid and / or salt thereof is dispersed is usually 3 to 9, preferably 4 to 8, and preferably 5 to 7. It is more preferable.
  • the pH of the water-containing medium is less than 3, the metal content of the hyaluronic acid metal salt may be greatly reduced, and the molecular weight of the hyaluronic acid metal salt may be greatly reduced.
  • the pH of the water-containing medium exceeds 9, the metal content of the hyaluronic acid metal salt may be greatly reduced.
  • Step for Heat Drying The method for producing a metal hyaluronate according to the present embodiment may further include a step for heat drying the residue obtained by removing the water-containing medium after the step of dispersing.
  • the reaction solution obtained in the dispersing step is allowed to stand to produce a precipitate, and the water-containing medium is removed by decantation to obtain a residue.
  • an operation of obtaining a residue by adding a water-containing medium to the residue and generating a precipitate by standing and decantation may be performed once or more as necessary.
  • the heating temperature is not limited, but is usually 60 to 95 ° C.
  • the heat drying may be performed under reduced pressure.
  • the hyaluronic acid metal salt according to one embodiment of the present invention can be obtained by the method for producing a hyaluronic acid metal salt according to the present embodiment.
  • the average molecular weight of the hyaluronic acid metal salt according to this embodiment is preferably 2,000 to 100,000, more preferably 2,000 to 50,000, still more preferably 4,000 to 20,000. Most preferably, it is 1,000 to 10,000.
  • the hyaluronic acid metal salt according to the present embodiment is at least one selected from metals belonging to Group 2 elements, metals belonging to Group 12 elements, metals belonging to Group 13 elements, and metals belonging to transition elements.
  • it can be at least one selected from metals belonging to Group 2 elements, metals belonging to Group 9 elements, metals belonging to Group 12 elements, and metals belonging to Group 13 elements, Any one metal selected from zinc, magnesium, calcium, cobalt, silver, and copper can be included.
  • the hyaluronic acid metal salt according to the present embodiment includes a carboxyl ion (COO ⁇ ) and a metal ion (M a + ) derived from a carboxyl group constituting hyaluronic acid, where M is a metal element, Is a valence represented by an integer of 1 to 3).
  • a method for producing cosmetics containing hyaluronic acid metal salts according to an embodiment of the present invention is obtained by the method for producing hyaluronic acid metal salts according to the above embodiment. Adding a hyaluronic acid metal salt.
  • the cosmetic containing the hyaluronic acid metal salt obtained by the production method according to the present embodiment usually contains the hyaluronic acid metal salt in a range of 0.001 to 5%.
  • cosmetics include, for example, lotion (for example, whitening lotion), cream (for example, vanishing cream, cold cream), milky lotion, cosmetic liquid, pack (for example, jelly-type peel-off type, paste-type wiping type) , Powder cleanser, cleanser, cleansing, foundation, lipstick, lip balm, lip gloss, lip liner, blusher, shaving lotion, after sun lotion, deodorant lotion, body lotion (hand care lotion, foot care lotion) Body oil, soap, bathing agent, shampoo, conditioner, hair pack, hair tonic, hair nourishing agent, permanent solution, coloring solution.
  • the cosmetics containing the hyaluronic acid metal salt obtained by the production method according to the present embodiment may further contain the following components.
  • the component include cationized polysaccharides (eg, cationized hyaluronic acid, cationized hydroxyethyl cellulose, cationized guar gum, cationized starch, cationized locust bean gum, cationized dextran, cationized chitosan, and cationized honey) ), Anionic surfactants (eg, alkylbenzene sulfonates, polyoxyalkylene alkyl ether sulfates, alkyl sulfates, olefin sulfonates, fatty acid salts, dialkylsulfosuccinates, etc.), nonionic surfactants (eg , Polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivatives, etc.), cationic surfactants (eg, al
  • Zinc hyaluronate has a 1% aqueous solution with a kinematic viscosity of 0.3 to 5 mm 2 / s and a zinc content of 50 to 130 mg per gram.
  • the kinematic viscosity of zinc hyaluronate can be measured using an Ubbelohde viscometer (manufactured by Shibata Scientific Instruments Co., Ltd.). At this time, an Ubbelohde viscometer having a coefficient such that the number of seconds of flow is 200 to 1000 seconds is selected. The measurement is performed in a constant temperature water bath at 30 ° C. so that there is no temperature change.
  • the kinematic viscosity of a 1% aqueous solution of zinc hyaluronate is an indicator of the size of the molecular weight. Usually, the higher the molecular weight of zinc hyaluronate, the greater the kinematic viscosity of the 1% aqueous solution.
  • the kinematic viscosity (unit: mm 2 / s) can be obtained from the product of the number of seconds of flow of the aqueous solution measured by the Ubbelohde viscometer and the coefficient of the Ubbelohde viscometer.
  • the kinematic viscosity of a 1% aqueous solution is preferably 0.5 to 2 mm 2 / s, and more preferably 1 to 1.5 mm 2 / s.
  • the kinematic viscosity of a 1% aqueous solution of zinc hyaluronate according to this embodiment exceeds 5 mm 2 / s, it may be difficult to penetrate into the keratin when the zinc hyaluronate according to this embodiment is applied to the skin.
  • the zinc hyaluronate according to the present embodiment preferably has a zinc content per gram of 55 to 100 mg, and more preferably 60 to 80 mg.
  • the zinc content per 1 g of zinc hyaluronate according to the present embodiment is a value measured by a method (chelate titration method) described in Examples described later.
  • the chelate titration method is described in, for example, zinc sulfate hydrate (C-4675 to 4678) in each article of the Japanese Pharmacopoeia (15th revision).
  • the zinc hyaluronate according to this embodiment is preferably 2,000 to 100,000, more preferably 2,000 to 50,000, further preferably 4,000 to 20,000, and 4,000 to Most preferred is 10,000.
  • the zinc hyaluronate according to this embodiment can be obtained by reacting a raw material hyaluronic acid having an average molecular weight of 2,000 to 100,000 and / or a salt thereof with a zinc compound. This reaction will be described later in the section “3.2. Method for producing zinc hyaluronate”.
  • Zinc hyaluronate has been reported to be effective for wound healing (for example, Japanese Patent No. 2571312).
  • the zinc hyaluronate according to the present embodiment is effective, for example, for wound healing and skin quality improvement.
  • the method for producing zinc hyaluronate according to the present embodiment comprises an average molecular weight of 2,000 to 100,000 (preferably 2,000 to 50,000, more preferably 4,000 in a water-containing medium containing a zinc compound. 2,000 to 20,000, more preferably 4,000 to 10,000) of the raw material hyaluronic acid and / or salt thereof.
  • the conditions in the method for producing zinc hyaluronate according to the present embodiment are the same as the conditions in the method for producing metal hyaluronate according to the above-described embodiment. That is, the amount of raw material hyaluronic acid and / or a salt thereof, a water-containing medium, and a zinc compound, a reaction time, and a reaction temperature in the method for producing zinc hyaluronate according to the present embodiment are the same as those of the metal hyaluronate according to the above-described embodiment. This is the same as the amount of raw material, water-containing medium, and metal compound, reaction time and reaction temperature in the production method.
  • the average particle size of the raw material hyaluronic acid and / or salt thereof is preferably 50 to 500 ⁇ m, more preferably 100 to 400 ⁇ m. .
  • the average particle size of the powder composed of the raw material hyaluronic acid and / or salt thereof is less than 50 ⁇ m, the yield of zinc hyaluronate may be low.
  • the powder exceeds 500 ⁇ m, the raw material hyaluronic acid and / or Or the substitution from the salt to zinc hyaluronate does not proceed, and the zinc content may be low.
  • examples of the method for measuring the average particle size of the powder comprising the raw material hyaluronic acid and / or a salt thereof include generally known laser diffraction measurement methods and dynamic light scattering measurement methods.
  • the adjustment method of the average particle diameter of the powder which consists of raw material hyaluronic acid and / or its salt is not specifically limited. Examples thereof include a method in which a solution containing hyaluronic acid and / or a salt thereof is subjected to a drying treatment by spray drying, freeze drying, or the like and then pulverized as necessary.
  • the proportion of water in the water-containing medium is 20 to 55% by volume from the viewpoint that zinc hyaluronate having a high zinc content can be obtained in a high yield. It is preferable.
  • Cosmetics which concern on one Embodiment of this invention contain the hyaluronate zinc which concerns on the said embodiment.
  • Examples of the cosmetics according to the present embodiment include those exemplified in the above-mentioned column “2. Method for producing cosmetics containing hyaluronic acid metal salt”. In addition to the zinc hyaluronate, the cosmetics according to the present embodiment may be blended with the components exemplified in the above-mentioned column “2. Method for producing cosmetic containing metal hyaluronate”.
  • the skin by containing zinc hyaluronate, the skin can be moisturized and the skin quality can be improved.
  • the average molecular weight of the raw material hyaluronic acid was measured by the method described in the above embodiment.
  • Zinc content per gram of zinc hyaluronate (mg)
  • the zinc content (mg) per 1 g of zinc hyaluronate is a value measured by chelate titration method. The measurement method is shown below.
  • Zinc content per gram of zinc hyaluronate (0.654 ⁇ EDTA titration (mL) ⁇ 1.004 ⁇ (100/25)) / (sampling amount (g) ⁇ (1-hyaluronic acid Loss on drying of zinc / 100))
  • the average particle diameter of the raw material hyaluronic acid was measured by the laser diffraction measurement method described in the above embodiment. Specifically, ethanol was used as a dispersion medium, and measurement was performed using SALD-2000J (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • Example 1 In a 200 mL beaker, 3 g of zinc acetate dihydrate ((CH 3 CO 2 ) 2 Zn ⁇ 2H 2 O) and 50 mL of fresh water were added and dissolved. After the zinc acetate dihydrate was completely dissolved, 100 mL of ethanol was added to the solution, and the obtained water-containing medium (pH 6.3) was heated to a liquid temperature of 40 ° C. while stirring.
  • the yield of zinc hyaluronate obtained in Example 1 was 108%, and the zinc content per gram of zinc hyaluronate was 72.2 mg.
  • the kinematic viscosity of the obtained 1% aqueous solution of zinc hyaluronate was 1.2 mm 2 / s.
  • the zinc content (theoretical value) per gram of zinc hyaluronate obtained in Example 1 was 79.6 mg, and the substitution rate relative to the theoretical value was 91%.
  • the theoretical value of the metal content per gram of hyaluronic acid metal salt was calculated by the following method.
  • the theoretical value of the metal content per gram of the hyaluronic acid metal salt is that when the metal ion is M-valent (M is an integer of 1 or more), in the hyaluronic acid metal salt, the metal ion is 1 / M is a value calculated as being included.
  • M is an integer of 1 or more
  • the metal ion is 1 / M is a value calculated as being included.
  • the metal ion is monovalent, it is a value calculated on the assumption that one metal ion is contained in one structural unit of hyaluronic acid in the metal salt of hyaluronic acid.
  • Theoretical value of metal content per gram of metal hyaluronate (molecular weight of added metal / valence of added metal ion) / (molecular weight of sodium hyaluronate ⁇ molecular weight of sodium + (added metal) Molecular weight / valence of added metal ion))
  • Comparative Example 1 A 1-L beaker was charged with 5 g of raw material hyaluronic acid (average molecular weight of about 8,000, average particle size of about 230 ⁇ m, manufactured by QP Corporation), 3 g of zinc acetate dihydrate, 120 mL of fresh water, and 30 mL of ethanol. After the hyaluronic acid and zinc acetate dihydrate were completely dissolved, the solution was heated with stirring to a temperature of 40 ° C., and reacted for 60 minutes at a temperature of 40 ° C.
  • the yield of zinc hyaluronate obtained in Comparative Example 1 was 79%, and the zinc content per gram of zinc hyaluronate was 78.4 mg.
  • the kinematic viscosity of the obtained 1% aqueous solution of zinc hyaluronate was 1.2 mm 2 / s.
  • Comparative Example 2 was performed with reference to the method described in Example 1 described in Japanese Patent Application No. 2009-278259.
  • hyaluronic acid and zinc acetate dihydrate were reacted in the same manner as in Comparative Example 1, and then the pH of the solution was adjusted to 1.0 with hydrochloric acid.
  • 200 mL of ethanol was slowly added with stirring to separate the hyaluronic acid into a suspension phase and a supernatant phase.
  • the pH was adjusted to 5.0 with sodium hydroxide to precipitate hyaluronic acid, and the precipitate was collected by filtration and washed with 100 mL of 80% (v / v) ethanol three times.
  • the resulting precipitate (residue) was vacuum dried at 60 ° C. to obtain zinc hyaluronate.
  • the yield of zinc hyaluronate obtained in Comparative Example 2 was 86%, and the zinc content per gram of zinc hyaluronate was 8.7 mg.
  • the kinematic viscosity of the obtained 1% aqueous solution of zinc hyaluronate was 1.1 mm 2 / s.
  • Example 2 zinc hyaluronate was obtained in the same manner as in Example 1 except that hyaluronic acid (average molecular weight of about 1.8 million, average particle diameter of about 450 ⁇ m, manufactured by QP Corporation) was used as a raw material.
  • hyaluronic acid average molecular weight of about 1.8 million, average particle diameter of about 450 ⁇ m, manufactured by QP Corporation
  • the yield of zinc hyaluronate obtained in Example 2 was 109%, and the zinc content per gram of zinc hyaluronate was 50.8 mg.
  • the kinematic viscosity of the obtained 1% aqueous solution of zinc hyaluronate was 180 mm 2 / s.
  • Comparative Example 3 A 1 L beaker was charged with 5 g of raw material hyaluronic acid (average molecular weight of about 1.8 million, average particle size of about 500 ⁇ m, manufactured by QP Corporation), 3 g of zinc acetate dihydrate, 120 mL of fresh water, and 30 mL of ethanol. After the hyaluronic acid and zinc acetate dihydrate were completely dissolved, the solution was heated with stirring to a temperature of 40 ° C., and reacted for 60 minutes at a temperature of 40 ° C.
  • the yield of zinc hyaluronate obtained in Comparative Example 3 was 88%, and the zinc content per gram of zinc hyaluronate was 62.4 mg.
  • the kinematic viscosity of the obtained 1% aqueous solution of zinc hyaluronate was 175 mm 2 / s.
  • Example 1 hyaluronic acid (average molecular weight of about 8,000, average particle diameter of about 200 ⁇ m, manufactured by QP Corporation) was used as a raw material, and the amount of water and ethanol in the water-containing medium (hydrous ethanol) before the introduction of hyaluronic acid was determined.
  • Zinc hyaluronate (Nos. 1 to 8) was produced in the same manner as in Example 1 except that the materials shown in Table 1 were used.
  • Example 2 a metal salt of hyaluronic acid (Nos. 12 to 15 and hyaluron of Example 1 was used in the same manner as in Example 1 except that the metal compound and medium shown in Table 2 were used instead of zinc acetate and ethanol. Zinc acid produced No. 11).
  • Example 1 hyaluronic acid metal salts (Nos. 16 to 20) were produced in the same manner as in Example 1 except that the metal compounds shown in Table 3 were used instead of zinc acetate.
  • the metal content per gram of hyaluronic acid metal salt containing a metal other than zinc was measured using an ICP emission spectroscopic analyzer.
  • the metal content (theoretical value) per gram of hyaluronic acid metal salt in Table 3 was calculated by the same method as in Example 1.
  • the value in parentheses on the right side of the metal content (theoretical value) per gram of metal hyaluronate is the metal content per gram of metal hyaluronate relative to the metal content (theoretical value) per gram of metal hyaluronate. (Measured value) is shown as a substitution rate (%).
  • Example 3 zinc hyaluronate (yield: 110) was prepared in the same manner as in Example 1 except that hyaluronic acid (average molecular weight of about 1,200,000, average particle size of about 450 ⁇ m, manufactured by QP Corporation) was used as a raw material. %, Zinc content per gram of zinc hyaluronate: 61 mg, kinematic viscosity of 1% aqueous solution of zinc hyaluronate: 96 mm 2 / s).
  • hyaluronic acid average molecular weight of about 1,200,000, average particle size of about 450 ⁇ m, manufactured by QP Corporation
  • Example 4 In Example 1, a hyaluronic acid metal salt was produced in the same manner as in Example 1 except that 0.1 N hydrochloric acid was used instead of fresh water. The pH of the water-containing medium was 1.7.
  • the yield of zinc hyaluronate obtained in Example 4 was 112%, and the zinc content per gram of zinc hyaluronate was 62.3 mg.
  • the kinematic viscosity of the obtained 1% aqueous solution of zinc hyaluronate was 0.9 mm 2 / s.
  • Example 4 In Example 1, except that the raw material hyaluronic acid having the average molecular weight shown in Table 4 was used, zinc hyaluronate (Nos. 21, 23 to 26, hyaluronic acid of Example 1 in the same manner as in Example 1) was used. Zinc produced No. 22).
  • Example 5 In Example 1, hyaluronic acid (average molecular weight of about 8000, average particle size of about 200 ⁇ m, manufactured by QP Corporation) was used as a raw material, and the amounts of water and medium (ethanol) in the water-containing medium before the introduction of hyaluronic acid are shown in Table 5. Zinc hyaluronate (Nos. 31 to 38) was produced in the same manner as in Example 1 except for the ones shown.
  • Example 6 Purified hyaluronic acid (No. 42 to 45, Example 1) was used in the same manner as in Example 1 except that the zinc compound and medium shown in Table 6 were used as the medium in the zinc compound and the aqueous medium. Zinc hyaluronate No. 41) was produced.
  • Example 7 zinc hyaluronate (No. 51, No. 51) was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of zinc acetate used and the reaction temperature and reaction time of hyaluronic acid and zinc acetate were changed to those shown in Table 7. 52 and 54 to 57, and zinc hyaluronate of Example 1 was No. 53).
  • Test Example 8 Evaluation of rough skin improvement effect
  • Compositions with test numbers A, B and C were prepared according to the formulation in Table 8 below.
  • the unit of numerical values in Table 8 is “% by weight”.
  • the inner surface of the forearm of four subjects was treated using a tape stripping method, thereby breaking the barrier function of the skin and producing a rough human skin model skin.
  • About 0.3 mL of purified water as a control and the composition of Test Nos. A, B, and C, and as a control were applied to human rough skin model skin for 6 consecutive days.
  • the transcutaneous water transpiration (TEWL) before tape stripping, immediately after tape stripping, and on the 7th day was measured using a Tewameter TM 300.
  • the forearm was washed 30 minutes before the measurement.
  • Example 1 The results are shown in FIG. As is apparent from FIG. 1, the zinc hyaluronate obtained in Example 1 showed an excellent recovery effect of transepidermal water transpiration.
  • a metal belonging to Group 2 element in the method for producing a hyaluronic acid metal salt of the present invention, a metal belonging to Group 2 element, a metal belonging to Group 12 element, a metal belonging to Group 13 element And a step of dispersing hyaluronic acid and / or a salt thereof in a water-containing medium containing a metal compound containing at least one metal selected from the metals belonging to the transition element, the metal hyaluronate can be obtained in a simple manner with a high yield. It can be seen that a salt can be obtained.
  • Comparative Examples 1 and 2 are examples in which the same raw material hyaluronic acid as in Example 1 was used and the raw material hyaluronic acid was completely dissolved to react with the metal compound (zinc acetate). From the above results, it can be understood that the zinc hyaluronate of Example 1 has a higher yield than the zinc hyaluronate of Comparative Examples 1 and 2.
  • Comparative Example 3 is an example in which the raw material hyaluronic acid was completely dissolved and the reaction with the metal compound (zinc acetate) was performed in the same manner as Comparative Examples 1 and 2.
  • Example 2 and Comparative Example 3 raw material hyaluronic acid having an average molecular weight larger than that of the raw material hyaluronic acid used in Example 1 was used. From the comparison between Example 2 and Comparative Example 3, according to Example 2, the raw material hyaluronic acid having a large average molecular weight was obtained by including a step of dispersing the raw material hyaluronic acid in the water-containing medium containing the metal compound (zinc acetate).
  • Example 2 Compared with Example 2, in Example 1, the yield of the obtained zinc hyaluronate was high, and there was much zinc content. The reason is that since the raw material hyaluronic acid used in Example 1 has a lower average molecular weight than the hyaluronic acid used in Example 2, zinc ions easily enter the molecular structure of the raw material hyaluronic acid. It is conceivable that ions and zinc ions are easily coordinated to form a complex. As a result, the yield of zinc hyaluronate is increased and the zinc content is increased.
  • Test Example 9 In this test example, a cosmetic containing the zinc hyaluronate obtained in Example 1 was prepared according to the formulation described below.
  • Zinc hyaluronate (Example 1) 0.2% Sodium hyaluronate 0.1% Hydrolyzed hyaluronic acid 0.1% Collagen peptide 0.1% 1,3-butylene glycol 5.0% Glycerol 3.0% Isostearyl alcohol 0.1% Tocopherol acetate 0.1% POE (20) sorbitan monolaurate 0.5% POE (15) lauryl alcohol ether 0.5% Zinc pyrrolidonecarboxylate 0.1% Ethylparaben 0.1% Methylparaben 0.15% Ethanol 5.0% Perfume Appropriate amount Purified water Remaining
  • Test Example 10 In this test example, an emulsion containing the zinc hyaluronate obtained in Example 2 was prepared according to the formulation described below.
  • Zinc hyaluronate (Example 2) 0.3% Pentylene glycol 5.0% Glycerol 3.0% Squalane 5.0% Stearic acid 0.5% Stearyl alcohol 2.0% Vaseline 4.0% Sorbitan stearate 1.0% POE (10) monostearate 1.0% Carboxy vinyl polymer 0.5% Polyquaternium-51 0.1% Methylparaben 0.15% Propylparaben 0.1% Potassium hydroxide 0.1% BHT 0.02% EDTA-2 sodium 0.02% Perfume Appropriate amount Purified water Remaining
  • Test Example 11 In this test example, a cosmetic liquid pack (paste peel-off type) containing the zinc hyaluronate obtained in Example 1 was prepared according to the formulation described below.
  • Zinc hyaluronate 0.5% Polyvinyl acetate emulsion 17.0% Polyvinyl alcohol 11.0% Sorbitol 5.0% Polyethylene glycol 400 5.0% Squalane 2.5% POE sorbitan monostearate 1.0% Titanium oxide 4.0% Talc 8.0% Ethanol 8.0% Methylparaben 0.15% Perfume Appropriate amount Purified water Remaining
  • Test Example 12 In this test example, the face wash (cleansing foam) which mix
  • Zinc hyaluronate (Example 1) 0.2% Cationized hyaluronic acid 0.1% (Hypo Veil, manufactured by QP Corporation) Glycerin 10.0% Polyethylene glycol 400 15.0% Dipropylene glycol 10.0% Sodium lauroyl glutamate 20.0% POE (2) monostearate 5.0% Palm fatty acid sodium glutamate 8.0% Alkyl betaine 2.0% EDTA-2 sodium 0.02% Propylparaben 0.1% Methylparaben 0.15% Perfume Appropriate amount Purified water Remaining
  • Test Example 13 In this test example, the sunscreen (milky lotion) which mix
  • Zinc hyaluronate (Example 1) 0.2% 1,3-butylene glycol 3.0% Dipropylene glycol 3.0% Cyclomethicone 5.0% Dimethicone 5.0% Cetanol 1.0% Vaseline 1.0% Octyl methoxycinnamate 5.0% Titanium oxide 2.0% Zinc oxide 2.0% Sorbitan stearate 1.0% POE (20) sorbitan monostearate 1.0% Phenoxyethanol 0.8% Methylparaben 0.1% Perfume Appropriate amount Purified water Remaining
  • Test Example 14 In this test example, a lip balm containing the zinc hyaluronate obtained in Example 1 was prepared according to the formulation described below.
  • Zinc hyaluronate (Example 1) 0.1% Microcrystalline wax 1.5% Ceresin 12.0% Squalane 10.0% Decamethyltetrasiloxane 10.0% Diisostearyl malate 5.0% Candelilla wax 2.0% Vaseline 8.0% Glyceryl hydroxystearate 2.0% Menthol 0.05% Liquid paraffin 1.0% Tocopherol acetate 0.1% Tocopherol 0.05% Propylparaben 0.1% Perfume Appropriate amount Purified water Remaining
  • Test Example 15 In this test example, the shampoo which mix
  • Zinc hyaluronate (Example 1) 0.2% Cationized hyaluronic acid 0.1% (Hypo Veil, manufactured by QP Corporation) POE (20) sodium lauryl ether sulfate 11.0% Lauroyl sodium aspartate 10.0% Coconut oil fatty acid amidopropyl betaine 4.0% Coconut oil fatty acid monoethanolamide 2.0% EDTA-2 sodium 0.1% Sodium benzoate 0.2% Phenoxyethanol 0.8% Methylparaben 0.1% Perfume Appropriate amount Purified water Remaining
  • the present invention includes configurations that are substantially the same as the configurations described in the embodiments (for example, configurations that have the same functions, methods, and results, or configurations that have the same purposes and results).
  • the invention includes a configuration in which a non-essential part of the configuration described in the embodiment is replaced.
  • the present invention includes a configuration that achieves the same effect as the configuration described in the embodiment or a configuration that can achieve the same object.
  • the invention includes a configuration in which a known technique is added to the configuration described in the embodiment.

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Abstract

　ヒアルロン酸金属塩の製造方法は、第２族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、第１３族元素に属する金属および遷移元素に属する金属のうちのうち少なくとも１種を含有する金属化合物を含む含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含む。

Description

ヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法
　本発明は、ヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法に関する。
　ヒアルロン酸と金属との複合体であるヒアルロン酸金属塩として、例えば、創傷、火傷等の治療への利用が期待されるヒアルロン酸亜鉛や、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸銅が知られている。
　例えば、特許第２５７１３１２号明細書には、除プロトン化されたヒアルロン酸と亜鉛またはコバルトイオンとの複合体を調製するための方法が開示されている。
　特許第２５７１３１２号明細書記載の方法では、等量の亜鉛またはコバルトの塩を含む水溶液をヒアルロン酸ナトリウムの水溶液に添加した後、沈殿させることにより、ヒアルロン酸と亜鉛またはコバルトイオンとの会合物（複合体）を得る。この特許第２５７１３１２号明細書記載の方法では、原料のヒアルロン酸ナトリウムを水溶液に溶解させた状態でヒアルロン酸と亜鉛またはコバルトイオンとの会合物を生成させ、その後沈殿させるため、当該会合物を完全に沈殿させることが困難であり、収率が低いという問題がある。
　本発明は、ヒアルロン酸金属塩を簡便な方法にて高収率で得ることができるヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法を提供する。
　本発明の一態様に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法は、第２族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、第１３族元素に属する金属および遷移元素に属する金属のうち少なくとも１種を含有する金属化合物を含む含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含む。
　本発明における「ヒアルロン酸金属塩」とは、ヒアルロン酸を構成するカルボキシル基に由来するカルボキシルイオン（ＣＯＯ－）と金属イオン（Ｍ＋，ここでＭは金属を表す）との相互作用により形成される複合体をいう。
　また、本発明において「含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる」とは、含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩の一部が溶解しないで固体として存在している状態をいい、好ましくは、ほとんどが溶解しないで固体として存在している状態である。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記分散させる工程の後、前記含水媒体を除去して得られた残留物を加熱乾燥させる工程をさらに含むことができる。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記含水媒体における水の割合は５～５５容量％であることができる。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記含水媒体に使用される媒体は、エタノール、メタノール、およびアセトンから選ばれる少なくとも１種であることができる。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記金属化合物が亜鉛化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物、コバルト化合物、銀化合物、および銅化合物から選択されるいずれか１種であることができる。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記金属化合物が有機酸金属塩または無機酸金属塩であり、前記有機酸金属塩を構成する有機酸イオンまたは無機酸金属塩を構成する無機酸イオンが弱酸イオンであることができる。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量が２，０００～２００万であることができる。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量が２，０００～１０万であることができる。
　本発明の別の一態様に係る化粧料の製造方法は、上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法により得られたヒアルロン酸金属塩を添加する工程を含む。
　本発明の他の一態様に係るヒアルロン酸亜鉛は、１％水溶液の動粘度が０．３～５ｍｍ２／ｓであり、かつ、１ｇ当たりの亜鉛含有量が５０～１３０ｍｇである。
　本発明において「ヒアルロン酸亜鉛」とは、ヒアルロン酸を構成するカルボキシル基に由来するカルボキシルイオン（ＣＯＯ－）と亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）との相互作用により形成される複合体をいい、具体的には、前記複合体では、２個のヒアルロン酸（２個のカルボキシルイオン）に対し１個の亜鉛イオンが相互作用した構造を有することができる。
　上記ヒアルロン酸亜鉛は、１％水溶液の動粘度が０．５～２ｍｍ２／ｓであることができる。
　上記ヒアルロン酸亜鉛は、１ｇ当たりの亜鉛含有量が５５～１００ｍｇであることができる。
　上記ヒアルロン酸亜鉛は、平均分子量２，０００～１０万のヒアルロン酸および／またはその塩を亜鉛化合物と反応させることにより得ることができる。
　本発明のさらに他の一態様に係る化粧料は、上記ヒアルロン酸亜鉛を含有する。
　本発明のさらに他の一態様に係るヒアルロン酸亜鉛の製造方法は、亜鉛化合物を含む含水媒体中に平均分子量２，０００～１０万のヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含む。
　上記ヒアルロン酸亜鉛の製造方法において、前記含水媒体中に分散させるヒアルロン酸および／またはその塩の平均粒子径が、５０～５００μｍであることができる。
　上記ヒアルロン酸亜鉛の製造方法において、前記含水媒体における水の割合は２０～５５容量％であることができる。
　本発明のさらに他の一態様に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法は、第２族元素に属する金属、第１１族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属および第１３族元素に属する金属のうち少なくとも１種を含有する金属化合物を含む含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含む。
　上記ヒアルロン酸金属塩の製造方法によれば、第２族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、第１３族元素に属する金属および遷移元素に属する金属のうち少なくとも１種を含有する金属化合物を含む含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含むことにより、生成したヒアルロン酸金属塩は含水媒体中に溶解しないで固体として存在しているため、ヒアルロン酸金属塩の精製および回収が容易である。よって、ヒアルロン酸金属塩を簡便な方法にて高収率で得ることができる。
図１は、実施例１のヒアルロン酸亜鉛が、実施例３の高分子ヒアルロン酸亜鉛、および実施例１で使用した原料ヒアルロン酸に比べて、バリア機能が低下した肌からの水分の蒸散をより効果的に抑制することを示す図である。
　以下、本発明の一実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法について詳細に説明する。なお、本発明において「％」は「質量％」、「部」は「質量部」を意味する。
　１．ヒアルロン酸金属塩の製造方法
　本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法は、第２族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、第１３族元素に属する金属および遷移元素に属する金属のうち少なくとも１種を含有する金属化合物を含む含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩（以下、「原料ヒアルロン酸および／またはその塩」ともいう。）を分散させる工程を含む。
　１．１．分散させる工程
　本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法によれば、前記金属化合物を含む含水媒体中に原料ヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含むことにより、生成したヒアルロン酸金属塩が含水媒体中に溶解しないで固体として存在しているため、ヒアルロン酸金属塩の精製および回収が容易である。よって、ヒアルロン酸金属塩を簡便な方法にて高収率で得ることができる。
　１．１．１．原料ヒアルロン酸および／またはその塩
　本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法において使用する原料は、平均分子量が好ましくは２，０００以上（好ましくは２，０００～２００万、より好ましくは２，０００～１０万、さらに好ましくは２，０００～５万、特に好ましくは４，０００～２万、最も好ましくは４，０００～１万）であるヒアルロン酸および／またはその塩である。本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法を適用することができる原料ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量の上限はないが、概して、原料ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量が小さいほど、水溶液に溶解したヒアルロン酸金属塩はアルコール等を添加しても沈殿しにくくなるため、例えば特許第２５７１３１２号明細書に記載されているような、沈殿によってヒアルロン酸金属塩を得る方法では収率が低くなる。よって、原料ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量が小さいほど、本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法による利点（高収率にてヒアルロン酸金属塩を得ることができる）が大きいといえる。
　本発明において、「ヒアルロン酸」とは、グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンとの２糖からなる構成単位を１以上有する多糖類をいう。また、「原料ヒアルロン酸の塩」としては、特に限定されないが、食品または薬学上許容しうる塩であることが好ましく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　原料ヒアルロン酸および／またはその塩は、動物等の生体組織（例えば鶏冠、さい帯、皮膚、関節液など）から抽出されたものでもよく、または、微生物、動物細胞もしくは植物細胞を培養して得られたもの（例えばストレプトコッカス属の細菌等を用いた発酵法）、化学的または酵素的に合成されたものなどを使用することができる。
　含水媒体の体積に対する原料ヒアルロン酸および／またはその塩の量は通常、５～５００ｍｇ／ｍｌ（好ましくは２０～２００ｍｇ／ｍｌ）である。
　なお、本発明において、原料ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量は、以下の方法にて測定された値である。
　即ち、約０．０５ｇの（原料）ヒアルロン酸および／またはその塩（本品）を精密に量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム溶液に溶かし、正確に１００ｍＬとした溶液及びこの溶液８ｍＬ、１２ｍＬ並びに１６ｍＬを正確に量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム溶液を加えて正確に２０ｍＬとした溶液を試料溶液とする。この試料溶液および０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム溶液につき、日本薬局方（第十五改正）一般試験法の粘度測定法（第１法毛細管粘度計法）により３０．０±０．１℃で比粘度を測定し（式１）、各濃度における還元粘度を算出する（式２）。還元粘度を縦軸に、本品の換算した乾燥物に対する濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。ここで求められた極限粘度をＬａｕｒｅｎｔの式（式３）に代入し、平均分子量を算出する（T.C. Laurent, M. Ryan, A. Pietruszkiewicz,:B.B.A., 42, 476-485(1960)）。
　（式１）比粘度 ＝ {試料溶液の所要流下秒数)/(０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の所要流下秒数)}－１
　（式２）還元粘度（ｄＬ／ｇ）＝ 比粘度/(本品の換算した乾燥物に対する濃度（ｇ／１００ｍＬ)) 
　（式３）極限粘度（ｄＬ／ｇ）＝３．６×１０－４Ｍ０．７８Ｍ：平均分子量
　１．１．２．金属化合物
　上記分散させる工程において使用する金属化合物としては、例えば、第２族元素に属する金属、第１１族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、および第１３族元素に属する金属から選ばれる少なくとも１種であってもよい。
　上記分散させる工程において使用する金属化合物としては、前記第２族元素に属する金属が例えばマグネシウム、カルシウムおよびバリウムであり、前記第１２族元素に属する金属が例えば亜鉛であり、前記第１３族元素に属する金属が例えばアルミニウムであることができる。また、遷移元素に属する金属は、第３～１１族元素に属する金属であり、前記第３族元素に属する金属が例えばスカンジウム、イットリウム、ランタノイド元素およびアクチノイド元素から構成される希土類元素であり、前記第４族元素に属する金属が例えばチタン、ジルコニウムおよびハフニウムであり、前記第５族元素に属する金属が例えばバナジウム、ニオブおよびタンタルであり、前記第６族元素に属する金属が例えばクロム、モリブデンおよびタングステンであり、前記第７族元素に属する金属が例えばマンガン、テクネチウムおよびレニウムであり、前記第８族元素に属する金属が例えば鉄、ルテニウムおよびオスミウムであり、前記第９族元素に属する金属が例えばコバルト、ロジウムおよびイリジウムであり、前記第１０族元素に属する金属が例えばニッケル、パラジウムおよび白金であり、前記第１１族元素に属する金属が例えば銅、銀および金であることができる。
　金属化合物は、１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、得られるヒアルロン酸金属塩の汎用性および有用性の観点から、前記金属化合物は例えば、亜鉛化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物、コバルト化合物、銀化合物、および銅化合物から選択されるいずれか１種であることが好ましい。
　亜鉛化合物としては、例えば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、炭酸亜鉛および酸化亜鉛等の無機亜鉛、酢酸亜鉛、蟻酸亜鉛およびラウリン酸亜鉛等の有機亜鉛が挙げられる。
　マグネシウム化合物としては、例えば、酢酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび酸化マグネシウム等が挙げられる。
　カルシウム化合物としては、例えば、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウムおよび水酸化カルシウム等が挙げられる。
　バリウム化合物としては、例えば、水酸化バリウム、塩化バリウムおよび硫化バリウム等が挙げられる。
　銅化合物としては、例えば、酢酸銅、グルコン酸銅および硫酸銅等が挙げられる。
　銀化合物としては、例えば、酢酸銀、硝酸銀、硫酸銀、炭酸銀および酸化銀等が挙げられる。
　金化合物としては、例えば、塩化金酸、シアン化金およびシアン化金カリウム等が挙げられる。
　アルミニウム化合物としては、例えば、酢酸アルミニウム、炭酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、乳酸アルミニウムおよび塩化アルミニウム等が挙げられる。
　コバルト化合物としては、例えば、酢酸コバルトが挙げられる。
　前記金属化合物としては、特に限定するものではないが、有機酸金属塩または無機酸金属塩であることが好ましく、有機酸金属塩を構成する有機酸イオンまたは無機酸金属塩を構成する無機酸イオンが弱酸イオン（例えば、酢酸イオン、蟻酸イオン、炭酸イオン）であることがより好ましい。前記有機酸金属塩を構成する有機酸イオンまたは無機酸金属塩を構成する無機酸イオンが弱酸イオンである場合、含水媒体中で解離しないで有機酸または無機酸のまま存在する割合が例えば塩酸や硫酸等の強酸より大きいため、得られたヒアルロン酸金属塩から解離する金属イオンが少なくなり、ヒアルロン酸金属塩の収率を高めることができる。
　例えば、前記金属化合物が有機酸亜鉛塩である場合、酢酸亜鉛、蟻酸亜鉛等の弱酸の有機酸亜鉛塩であることが好ましく、無機酸亜鉛塩である場合、炭酸亜鉛等の弱酸の無機酸亜鉛塩であることが好ましい。
　原料ヒアルロン酸および／またはその塩との反応性が優れている観点から、金属化合物は、含水媒体に溶解する性質を有するものであることが好ましい。
　含水媒体の体積に対する金属化合物の量は通常、５～５００ｍｇ／ｍｌ（好ましくは２０～２００ｍｇ／ｍｌ）である。また、原料ヒアルロン酸および／またはその塩の使用量１部に対する金属化合物の使用量は、０．０５～２０部（好ましくは０．２～５部）であることが好ましい。
　１．１．３．含水媒体
　本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法において、ヒアルロン酸金属塩の収率をより高くできる点で、含水媒体における水の割合は５～５５容量％であることが好ましく、１０～５０容量％であることがより好ましく、２０～５５容量％であることがさらに好ましく、２０～４０容量％であることが特に好ましい。この場合、含水媒体における水の割合が５容量％未満であると、ヒアルロン酸金属塩の収率が低くなる場合があり、一方、含水媒体における水の割合が５５容量％を超えると、ヒアルロン酸金属塩が沈殿しにくくなり、ヒアルロン酸金属塩の収率が低下する場合がある。例えば、ヒアルロン酸金属塩がヒアルロン酸亜鉛である場合、含水媒体における水の割合は２０～５５容量％であることが好ましい。
　また、前記含水媒体に使用される媒体は、水と混和する液体であり、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の有機溶媒を挙げることができ、これらを単独でまたは組み合わせて使用することができる。中でも、産業上利用しやすいという観点から、エタノール、メタノール、およびアセトンから選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
　前記分散させる工程における反応温度は特に限定されないが、１５～６０℃が好ましく、２０～４５℃がより好ましい。反応温度が１５℃未満であると、ヒアルロン酸金属塩中の金属含有量が少なくなることがある。また、前記分散させる工程における反応時間は特に限定されないが、通常１０分～６時間である。
　また、原料ヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる、前記金属化合物を含む含水媒体のｐＨは通常３～９であり、４～８であることために使用されるが好ましく、５～７であることがより好ましい。ここで、前記含水媒体のｐＨが３未満であると、ヒアルロン酸金属塩の金属含有量が大きく低下することがあり、また、ヒアルロン酸金属塩の分子量が大きく低下することがある。また、前記含水媒体のｐＨが９を超えると、ヒアルロン酸金属塩の金属含有量が大きく低下することがある。
　１．２．加熱乾燥させる工程
　本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法において、前記分散させる工程の後、前記含水媒体を除去して得られた残留物を加熱乾燥させる工程をさらに含むことができる。
　前記分散させる工程により得られた反応液を静置して沈殿物を生じさせ、デカンテーションにより前記含水媒体を除去して残留物を得る。次に、この残留物に含水媒体を添加して同様に、静置による沈殿物の生成およびデカンテーションを行い残留物を得る操作を必要に応じて１回以上行ってもよい。
　また、前記加熱乾燥させる工程において、加熱温度は限定されないが、通常６０～９５℃である。なお、前記加熱乾燥は減圧下で行ってもよい。
　１．３．目的物（ヒアルロン酸金属塩）
　本発明の一実施形態に係るヒアルロン酸金属塩は、本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法によって得ることができる。
　本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の平均分子量は２，０００～１０万であることが好ましく、２，０００～５万であることがより好ましく、４０００～２万であることがさらに好ましく、４，０００～１万であることが最も好ましい。
　本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩は、第２族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、第１３族元素に属する金属および遷移元素に属する金属から選ばれる少なくとも１種であることができ、例えば、第２族元素に属する金属、第９族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、および第１３族元素に属する金属から選ばれる少なくとも１種であることができ、特に、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、コバルト、銀、および銅から選択されるいずれか１種の金属を含むことができる。より具体的には、本実施形態に係るヒアルロン酸金属塩は、ヒアルロン酸を構成するカルボキシル基に由来するカルボキシルイオン（ＣＯＯ－）と金属イオン（Ｍａ＋、ここでＭは金属元素であり、ａは１～３の整数を表される価数である。）との相互作用により形成される複合体である。
　２．ヒアルロン酸金属塩を含有する化粧料の製造方法
　本発明の一実施形態に係るヒアルロン酸金属塩を含有する化粧料の製造方法は、上記実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法により得られたヒアルロン酸金属塩を添加する工程を含む。
　本実施形態に係る製造方法によって得られた、ヒアルロン酸金属塩を含有する化粧料は、ヒアルロン酸金属塩を通常０．００１～５％の範囲で含有する。また、化粧料の態様としては、例えば、化粧水（例えば、美白化粧水）、クリーム（例えば、バニシングクリーム、コールドクリーム）、乳液、美容液、パック（例えば、ゼリー状ピールオフタイプ、ペースト状拭き取りタイプ、粉末状洗い流しタイプ）、洗顔料、洗浄料、クレンジング、ファンデーション、口紅、リップクリーム、リップグロス、リップライナー、頬紅、シェービングローション、アフターサンローション、デオドラントローション、ボディローション（ハンドケアローション、フットケアローションを含む）、ボディオイル、石鹸、入浴剤、シャンプー、コンディショナー、ヘアパック、ヘアトニック、養毛剤、パーマネント液、カラーリング液が挙げられる。
　本実施形態に係る製造方法によって得られたヒアルロン酸金属塩を含有する化粧料はさらに、以下の成分が配合されていてもよい。前記成分としては、例えば、カチオン化多糖類（例えば、カチオン化ヒアルロン酸、カチオン化ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化グアーガム、カチオン化澱粉、カチオン化ローカストビーンガム、カチオン化デキストラン、カチオン化キトサン、カチオン化ハチミツ等）、アニオン界面活性剤（例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキル硫酸エステル塩、オレフィンスルホン酸塩、脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体等）、陽イオン界面活性剤（例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、イミダゾリニウムベタイン、卵黄レシチン、大豆レシチン等）、油分（例えば、シリコーン、シリコーン誘導体、流動パラフィン、スクワラン、ミツロウ、カルナバロウ、オリーブ油、アボガド油、ツバキ油、ホホバ油、馬油等）、保湿剤（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解ヒアルロン酸、疎水化ヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸、ヒアルロン酸ジメチルシラノール、セラミド、ラウロイルグルタミン酸ジフィトステリルオクチルドデシル、フィトグリコーゲン、加水分解卵殻膜、トレハロース、グリセリン、アテロコラーゲン、ソルビトール、マルチトール、１，３－ブチレングリコール等）、高級脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ベヘニン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等）、高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、バチルアルコール等）、多価アルコール（例えば、グリセリン、ジグリセリン、１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ペンチレングリコール等）、増粘剤（例えば、セルロースエーテル、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、パルミチン酸デキストリン等）、両性高分子樹脂化合物（例えば、ベタイン化ジアルキルアミノアルキルアクリレート共重合体等）、カチオン性高分子樹脂化合物（例えば、ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合体カチオン化物、ポリジメチルジアリルアンモニウムハライド型カチオン性ポリマー等）、防腐剤（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等）、酸化防止剤（例えば、トコフェノール、アスコルビン酸、ＢＨＴ等）、金属封鎖剤（例えば、エデト酸塩、エチドロン酸塩等）、紫外線吸収剤（例えば、ベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、メトキシ桂皮酸誘導体等）、紫外線反射剤（例えば、酸化チタン、酸化亜鉛等）、タンパク質加水分解物（例えば、ケラチンペプチド、コラーゲンペプチド、大豆ペプチド、コムギペプチド、ミルクペプチド、シルクペプチド、卵白ペプチド等）、アミノ酸（例えば、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、ヒドロキシプロリン、システイン、セリン、Ｌ－テアニン等）、天然物エキス（クジンエキス、カジルエキス、テンチカエキス、海草エキス、ユーカリエキス、ローヤルゼリーエキス、ローズマリーエキス、ブナの木エキス等）、その他の機能性成分（コエンザイムＱ１０、ポリクオタニウム―５１、エラスチン、白金ナノコロイド、パルミチン酸レチノール、パンテノール、アラントイン、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、Ｌ－アスコルビン酸２－グルコシド、エラグ酸、コウジ酸、リノール酸、トラネキサム酸、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体等）、リン脂質ポリマー、香料、色素が挙げられる。
　３．ヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法
　３．１．ヒアルロン酸亜鉛
　本発明の一実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛は、１％水溶液の動粘度が０．３～５ｍｍ２／ｓであり、かつ、１ｇ当たりの亜鉛含有量が５０～１３０ｍｇである。
　本発明において、ヒアルロン酸亜鉛の動粘度は、ウベローデ粘度計（柴田科学器械工業株式会社製）を用いて測定することができる。この際、流下秒数が２００～１０００秒になるような係数のウベローデ粘度計を選択する。また、測定は３０℃の恒温水槽中で行ない、温度変化のないようにする。ヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度は、分子量の大きさの指標である。通常、ヒアルロン酸亜鉛の分子量が大きいほど、１％水溶液の動粘度が大きい。
　ウベローデ粘度計により測定された前記水溶液の流下秒数と、ウベローデ粘度計の係数との積により、動粘度（単位：ｍｍ２／ｓ）を求めることができる。
　本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛は、１％水溶液の動粘度が０．５～２ｍｍ２／ｓであることが好ましく、１～１．５ｍｍ２／ｓであることがより好ましい。本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度が５ｍｍ２／ｓを超えると、本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛を皮膚に塗布した際に、角質に浸透しにくい場合がある。
　また、本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛は、１ｇ当たりの亜鉛含有量が５５～１００ｍｇであることが好ましく、６０～８０ｍｇであることがより好ましい。なお、本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量は、後述する実施例記載の方法（キレート滴定法）によって測定された値である。キレート滴定法は例えば、日本薬局方（第十五改正）医薬品各条の硫酸亜鉛水和物（Ｃ－４６７５～４６７８）に記載されている。
　本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛は、２，０００～１０万であることが好ましく、２，０００～５万であることがより好ましく、４０００～２万であることがさらに好ましく、４，０００～１万であることが最も好ましい。
　さらに、本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛は、平均分子量２，０００～１０万の原料ヒアルロン酸および／またはその塩を亜鉛化合物と反応させることにより得ることができる。当該反応については「３．２．ヒアルロン酸亜鉛の製造方法」の欄で後述する。
　ヒアルロン酸亜鉛は、創傷の治癒に有効であることが報告されている（例えば特許第２５７１３１２号明細書）。本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛は例えば、創傷の治癒や皮膚の肌質改善に有効である。
　３．２．ヒアルロン酸亜鉛の製造方法
　本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛の製造方法は、亜鉛化合物を含む含水媒体中に平均分子量２，０００～１０万（好ましくは２，０００～５万、より好ましくは４，０００～２万、さらに好ましくは４，０００～１万）の原料ヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含む。
　本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛の製造方法における条件は、上述の実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法における条件と同様である。すなわち、本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛の製造方法における原料ヒアルロン酸および／またはその塩、含水媒体、および亜鉛化合物の量ならびに反応時間および反応温度は、上述の実施形態に係るヒアルロン酸金属塩の製造方法における原料、含水媒体、および金属化合物の量ならびに反応時間および反応温度と同様である。
　なお、本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛の製造方法においては、原料ヒアルロン酸および／またはその塩からなる粉末の平均粒子径は５０～５００μｍであることが好ましく、１００～４００μｍであることがより好ましい。ここで、原料ヒアルロン酸および／またはその塩からなる粉末の平均粒子径が５０μｍ未満であると、ヒアルロン酸亜鉛の収率が低くなる場合があり、一方、５００μｍを超えると、原料ヒアルロン酸および／またはその塩からヒアルロン酸亜鉛への置換が進行せず、亜鉛含有量が低い場合がある。
　本発明において、原料ヒアルロン酸および／またはその塩からなる粉末の平均粒子径の測定方法は、一般的に知られたレーザー回折式測定法や、動的光散乱式測定法等を挙げることができる。なお、原料ヒアルロン酸および／またはその塩からなる粉末の平均粒子径の調整方法は、特に限定されるものではない。例えば、ヒアルロン酸および／またはその塩を含有する溶液を、噴霧乾燥、凍結乾燥等により乾燥処理を施した後、必要に応じて粉砕を行う方法等が挙げられる。
　さらに、本実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛の製造方法においては、亜鉛含有量が高いヒアルロン酸亜鉛を高収率で得られるという観点から、前記含水媒体における水の割合は２０～５５容量％であることが好ましい。
　４．化粧料
　本発明の一実施形態に係る化粧料は、上記実施形態に係るヒアルロン酸亜鉛を含有する。
　本実施形態に係る化粧料の態様としては、例えば、上述の「２．ヒアルロン酸金属塩を含有する化粧料の製造方法」の欄で例示したものが挙げられる。また、本実施形態に係る化粧料には、ヒアルロン酸亜鉛以外に、上述の「２．ヒアルロン酸金属塩を含有する化粧料の製造方法」の欄で例示した成分が配合されていてもよい。
　本実施形態に係る化粧料によれば、ヒアルロン酸亜鉛を含有することにより、皮膚に潤いを与えることができ、かつ、肌質を改善することができる。
　５．実施例
　以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されない。
　５．１．試験方法
　５．１．１．平均分子量
　本実施例において、原料ヒアルロン酸の平均分子量は、上述の実施形態で説明された方法で測定された。
　５．１．２．ヒアルロン酸金属塩の収率
　本実施例において、ヒアルロン酸金属塩の収率は以下の式によって得られた値である。
　ヒアルロン酸金属塩の収率（％）＝ヒアルロン酸金属塩の質量／原料ヒアルロン酸の質量×１００（％）
　５．１．３．ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量（ｍｇ）
　本実施例において、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量（ｍｇ）は、キレート滴定法によって測定された値である。以下にその測定方法を示す。
　ヒアルロン酸亜鉛０．３ｇを精密に量り（サンプリング量）、純水を加えて正確に１００ｍＬとする。この溶液２５ｍＬを３００ｍＬビーカーに投入し、更に純水１００ｍＬおよびアンモニア性塩化アンモニウム緩衝液２ｍＬを加える。次いで、エリオクロムブラックＴ・塩化ナトリウム指示薬０．０４ｇを加え溶解させ、０．０１ｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ溶液を用いて滴定を行い、赤紫色から淡青色に色調変化を視認した。なお、ヒアルロン酸亜鉛の乾燥減量の測定は、測定対象のヒアルロン酸亜鉛について、医薬部外品原料規格のヒアルロン酸ナトリウム（２）の項目（ｐ．５８９～５９２）に記載の方法に従って行った（減圧、五酸化リン、６０℃、４時間）。
　ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量（ｍｇ／ｇ）＝（０．６５４×ＥＤＴＡ滴定量（ｍＬ）×１．００４×（１００／２５））／（サンプリング量（ｇ）×（１－ヒアルロン酸亜鉛の乾燥減量／１００））
　５．１．４．平均粒子径
　本実施例において、原料ヒアルロン酸の平均粒子径は、上述の実施形態で説明されたレーザー回折式測定法で測定された。具体的には、分散媒としてエタノールを用い、ＳＡＬＤ－２０００Ｊ（島津製作所社製）を用いて測定された。
　５．１．５．動粘度
　ヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度の測定は、上記実施形態に記載された装置および方法にしたがって行った。
　５．２．実施例１
　２００ｍＬビーカーに、酢酸亜鉛二水和物（（ＣＨ３ＣＯ２）２Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を３ｇと清水５０ｍＬを投入し、溶解させた。酢酸亜鉛二水和物が完全に溶解した後、その溶液にエタノールを１００ｍＬ投入し、得られた含水媒体（ｐＨ６．３）を撹拌しながら液温が４０℃となるように加熱した。４０℃達温後、撹拌しながら原料ヒアルロン酸（平均分子量約８，０００、平均粒子径約２３０μｍ、キユーピー株式会社製）５ｇをタンクに投入し、原料ヒアルロン酸粉末が分散状態となるよう反応液を４０℃の温度条件下で６０分間攪拌した。なお、後述する比較例１～３、実施例２および３、ならびに試験例１～３において、ヒアルロン酸を分散させるために用いる含水媒体のｐＨは、実施例１の含水媒体のｐＨとほぼ同等であった。
　反応終了後、１５分間静置し、上澄みの酢酸亜鉛含有含水エタノールをデカンテーションにより除去することにより、沈殿物を得た。得られた沈殿物に、９０％（ｖ/ｖ）エタノールを１１０ｍＬ加え、未反応の亜鉛を除去する目的で１０分間撹拌した後、１５分間静置し、上澄みの９０％含水エタノールをデカンテーションにより除去した。この操作を５回繰り返した。得られた沈殿物（残留物）を６０℃で真空乾燥させて、ヒアルロン酸亜鉛を得た。
　実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛の収率は１０８％であり、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量は７２．２ｍｇであった。また、得られたヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度は１．２ｍｍ２／ｓであった。
　なお、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量（理論値）は７９．６ｍｇであり、理論値に対する置換率は９１％であった。ヒアルロン酸金属塩１ｇ当たりの金属含有量の理論値は以下の方法で算出された。
　すなわち、ヒアルロン酸金属塩１ｇ当たりの金属含有量の理論値は、金属イオンがＭ価（Ｍは１以上の整数）の場合、ヒアルロン酸金属塩において、ヒアルロン酸１構成単位中に金属イオンが１／Ｍ個含まれるものとして算出した値である。例えば、金属イオンが１価の場合、ヒアルロン酸金属塩において、ヒアルロン酸１構成単位中に金属イオンが１個含まれるものとして算出した値である。
　ヒアルロン酸金属塩１ｇ当たりの金属含有量の理論値（ｍｇ／ｇ）＝（付加した金属の分子量／付加した金属イオンの価数）／（ヒアルロン酸ナトリウムの分子量－ナトリウムの分子量＋（付加した金属の分子量／付加した金属イオンの価数））
　５．３．比較例１
　１Ｌビーカーに、原料ヒアルロン酸（平均分子量約８，０００、平均粒子径約２３０μｍ、キユーピー株式会社製）５ｇ、酢酸亜鉛二水和物を３ｇ、および清水１２０ｍＬ、エタノール３０ｍＬを投入した。ヒアルロン酸および酢酸亜鉛二水和物が完全に溶解した後、撹拌しながら液温が４０℃となるように加熱し、４０℃の温度条件下で６０分間反応させた。
　反応終了後、エタノール５００ｍＬを撹拌しながらゆっくり添加し、混合液を懸濁させ、懸濁物をろ過にて回収した。次いで回収物を８０％（ｖ／ｖ）エタノール５００ｍＬで３回洗浄し、得られた沈殿物（残留物）を６０℃で真空乾燥させて、ヒアルロン酸亜鉛を得た。
　比較例１で得られたヒアルロン酸亜鉛の収率は７９％であり、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量は７８．４ｍｇであった。また、得られたヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度は１．２ｍｍ２／ｓであった。
　５．４．比較例２
　比較例２は、特願２００９－２７８２５９号に記載の実施例１記載の方法を参照して行った。
　まず、比較例１と同様の方法でヒアルロン酸と酢酸亜鉛二水和物を反応させた後、塩酸にて溶液のｐＨを１．０に調整した。次いで、エタノール２００ｍＬを撹拌しながらゆっくり添加し、ヒアルロン酸を懸濁相と上澄み相に分離させた。次いで、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、ヒアルロン酸を沈殿させ、沈殿物をろ過にて回収し、８０％（ｖ/ｖ）エタノール１００ｍＬで３回洗浄した。得られた沈殿物（残留物）を６０℃で真空乾燥させて、ヒアルロン酸亜鉛を得た。
　比較例２で得られたヒアルロン酸亜鉛の収率は８６％であり、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量は８．７ｍｇであった。また、得られたヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度は１．１ｍｍ２／ｓであった。
　５．５．実施例２
　実施例１において、原料としてヒアルロン酸（平均分子量約１８０万、平均粒子径約４５０μｍ、キユーピー株式会社製）用いた以外は、実施例１と同様の方法にて、ヒアルロン酸亜鉛を得た。
　実施例２で得られたヒアルロン酸亜鉛の収率は１０９％であり、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量は５０．８ｍｇであった。また、得られたヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度は１８０ｍｍ２／ｓであった。
　５．６．比較例３
　１Ｌビーカーに、原料ヒアルロン酸（平均分子量約１８０万、平均粒子径約５００μｍ、キユーピー株式会社製）５ｇ、酢酸亜鉛二水和物を３ｇ、および清水１２０ｍＬ、エタノール３０ｍＬを投入した。ヒアルロン酸および酢酸亜鉛二水和物が完全に溶解した後、撹拌しながら液温が４０℃となるように加熱し、４０℃の温度条件下で６０分間反応させた。
　反応終了後、エタノール５００ｍＬを撹拌しながらゆっくり添加し、ヒアルロン酸亜鉛を沈殿させ、上澄み液をデカンテーションにより除去することで沈殿物を回収した。次いで、沈殿物を８０％（ｖ／ｖ）エタノール５００ｍＬで３回洗浄し、得られた沈殿物（残留物）を６０℃で真空乾燥させて、ヒアルロン酸亜鉛を得た。
　比較例３で得られたヒアルロン酸亜鉛の収率は８８％であり、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量は６２．４ｍｇであった。また、得られたヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度は１７５ｍｍ２／ｓであった。
　５．７．試験例１
　実施例１において、原料としてヒアルロン酸（平均分子量約８，０００、平均粒子径約２００μｍ、キユーピー株式会社製）を用い、ヒアルロン酸投入前の含水媒体（含水エタノール）中の水およびエタノールの量を表１に示すものにした以外は、実施例１と同様の方法でヒアルロン酸亜鉛（Ｎｏ．１～８）を製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　５．８．試験例２
　実施例１において、酢酸亜鉛およびエタノールの代わりに表２に示す金属化合物および媒体を使用した以外は、実施例１と同様の方法でヒアルロン酸金属塩（Ｎｏ．１２～１５、実施例１のヒアルロン酸亜鉛はＮｏ．１１）を製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　５．９．試験例３
　実施例１において、酢酸亜鉛の代わりに表３に示す金属化合物を使用した以外は、実施例１と同様の方法でヒアルロン酸金属塩（Ｎｏ．１６～２０）を製した。なお、本試験例において、亜鉛以外の金属を含むヒアルロン酸金属塩１ｇ当たりの金属含有量は、ＩＣＰ発光分光分析装置を用いて測定された。また、表３のヒアルロン酸金属塩１ｇ当たりの金属含有量（理論値）は、実施例１と同じ方法にて算出された。また、ヒアルロン酸金属塩１ｇ当たりの金属含有量（理論値）の右側の括弧内の数値は、ヒアルロン酸金属塩１ｇ当たりの金属含有量（理論値）に対する、ヒアルロン酸金属１ｇ当たりの金属含有量（測定値）を置換率（％）として示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　５．１０．実施例３
　実施例１において、原料としてヒアルロン酸（平均分子量約１２０万、平均粒子径約４５０μｍ、キユーピー株式会社製）用いた以外は、実施例１と同様の方法にて、ヒアルロン酸亜鉛（収率：１１０％、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量：６１ｍｇ、ヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度：９６ｍｍ２／ｓ）を得た。
　５．１１．実施例４
　実施例１において、清水の代わりに０．１Ｎ塩酸を使用した以外は、実施例１と同様の方法でヒアルロン酸金属塩を製した。含水媒体のｐＨは１．７であった。
　実施例４で得られたヒアルロン酸亜鉛の収率は１１２％であり、ヒアルロン酸亜鉛１ｇ当たりの亜鉛含有量は６２．３ｍｇであった。また、得られたヒアルロン酸亜鉛の１％水溶液の動粘度は０．９ｍｍ２／ｓであった。
　５．１２．試験例４
　実施例１において、原料ヒアルロン酸として表４に示す平均分子量を有するものを使用した以外は、実施例１と同様の方法でヒアルロン酸亜鉛（Ｎｏ．２１、２３～２６、実施例１のヒアルロン酸亜鉛はＮｏ．２２）を製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　５．１３．試験例５
　実施例１において、原料としてヒアルロン酸（平均分子量約８０００、平均粒子径約２００μｍ、キユーピー株式会社製）を用い、ヒアルロン酸投入前の含水媒体中の水および媒体（エタノール）の量を表５に示すものにした以外は、実施例１と同様の方法でヒアルロン酸亜鉛（Ｎｏ．３１～３８）を製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　５．１４．試験例６
　実施例１において、亜鉛化合物および含水媒体中の媒体として表６に示す亜鉛化合物および媒体を用いた以外は、実施例１と同様の方法で精製ヒアルロン酸（Ｎｏ．４２～４５、実施例１のヒアルロン酸亜鉛はＮｏ．４１）を製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　５．１５．試験例７
　実施例１において、酢酸亜鉛の使用量、ならびにヒアルロン酸と酢酸亜鉛の反応温度および反応時間を表７に示すものにした以外は、実施例１と同様の方法でヒアルロン酸亜鉛（Ｎｏ．５１、５２および５４～５７、実施例１のヒアルロン酸亜鉛はＮｏ．５３）を製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　５．１６．試験例８（肌荒れ改善効果の評価）
　以下の表８の処方に従い、試験番号Ａ、Ｂ及びＣの組成物を調製した。表８中の数値の単位は「重量％」である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　４人の被験者の前腕内側部を、テープストリッピング法を用いて処理することにより、皮膚のバリア機能を破綻し、ヒト肌荒れモデル皮膚を作製した。ヒト肌荒れモデル皮膚に、試験番号Ａ、Ｂ及びＣの組成物、並びにコントロールとして精製水を約０．３ｍＬ、１日３回、６日間連続して塗布した。テープストリッピング前、テープストリッピング直後、及び７日目の経皮水分蒸散量（TEWL）をTewameter TM300を用いて測定した。なお、測定の３０分前に前腕を洗浄した。また、以下の式に従い、経表皮水分蒸散量（TEWL）の回復率（％）を算出した。
回復率（％）=（テープストリッピング直後のTEWL値－7日目のTEWL値）/（テープストリッピング直後のTEWL値－テープストリッピング前のTEWL値）×100
　結果を図１に示す。図１から明らかなように、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛は、優れた経表皮水分蒸散量の回復効果が認められた。
　さらに、上記試験において、以下の表９の基準に従い、肌の赤味を評価した。結果を表１０に示す。表１０に示すように、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛は、肌の赤味の改善効果が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　実施例１～４ならびに試験例１～８によれば、本発明のヒアルロン酸金属塩の製造方法において、第２族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、第１３属元素に属する金属および遷移元素に属する金属のうち少なくとも１種を含有する金属化合物を含む含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含むことにより、高収率にて簡便な方法でヒアルロン酸金属塩を得ることができることが理解できる。
　これに対して、比較例１および２は、実施例１と同じ原料ヒアルロン酸を用いて、原料ヒアルロン酸を完全に溶解させて金属化合物（酢酸亜鉛）との反応を行った例である。上述の結果から、実施例１のヒアルロン酸亜鉛は、比較例１および２のヒアルロン酸亜鉛よりも収率が高いことが理解できる。
　また、比較例３も比較例１および２と同様に、原料ヒアルロン酸を完全に溶解させて金属化合物（酢酸亜鉛）との反応を行った例である。実施例２および比較例３では、実施例１で用いた原料ヒアルロン酸よりも大きな平均分子量を有する原料ヒアルロン酸を用いた。実施例２と比較例３との対比から、実施例２によれば、金属化合物（酢酸亜鉛）を含む含水媒体中に原料ヒアルロン酸を分散させる工程を含むことにより、平均分子量が大きな原料ヒアルロン酸を用いてヒアルロン酸亜鉛を得た場合においても、原料ヒアルロン酸を完全に溶解させて金属化合物（酢酸亜鉛）との反応を行った場合と比較して、ヒアルロン酸亜鉛の収率を高めることができることが理解できる。
　また、実施例２と比較して、実施例１では、得られたヒアルロン酸亜鉛の収率が高く、亜鉛含有量が多かった。その理由としては、実施例１で用いた原料ヒアルロン酸は実施例２で用いたヒアルロン酸よりも平均分子量が小さいので、亜鉛イオンが原料ヒアルロン酸の分子構造中に入り込み易いため、ヒアルロン酸のカルボキシルイオンと亜鉛イオンとが配位して複合体を形成しやすく、その結果、ヒアルロン酸亜鉛の収率が高くなるうえに、亜鉛含有量が多くなることが考えられる。
　また、ｐＨが３未満の反応液にて反応を行った場合（実施例４）と比較して、ｐＨが３～１０の範囲にある反応液にて反応を行った場合（実施例１）のほうが、得られるヒアルロン酸亜鉛の動粘度の低下が少なく（すなわち分子量の低下が低く）、かつ、ヒアルロン酸亜鉛の収率が優れていることが明らかになった。
　５．１７．試験例９
　本試験例では、以下に記す処方にて、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛を配合した化粧料を調製した。
　　ヒアルロン酸亜鉛（実施例１）　　　　　　　　　　　０．２％
　　ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　加水分解ヒアルロン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　コラーゲンペプチド　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　５．０％
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
　　イソステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリル酸エステル　　０．５％
　　ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエーテル　　　　　０．５％
　　ピロリドンカルボン酸亜鉛　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５％
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　５．１８．試験例１０
　本試験例では、以下に記す処方にて、実施例２で得られたヒアルロン酸亜鉛を配合した乳液を調製した。
　　ヒアルロン酸亜鉛（実施例２）　　　　　　　　　０．３％
　　ペンチレングリコール　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
　　スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
　　ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０％
　　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　　ステアリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　１．０％
　　ＰＯＥ（１０）モノステアリン酸エステル　　　　１．０％
　　カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　０．５％
　　ポリクオタニウム－５１　　　　　　　　　　　　０．１％
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５％
　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　ＢＨＴ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２％
　　ＥＤＴＡ－２ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０２％
　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　５．１９．試験例１１
　本試験例では、以下に記す処方にて、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛を配合した美容液パック（ペースト状ピールオフタイプ）を調製した。
　　ヒアルロン酸亜鉛（実施例１）　　　　　　　　　　　　０．５％
　　ポリ酢酸ビニルエマルジョン　　　　　　　　　　　　１７．０％
　　ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　１１．０％
　　ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　　　５．０％
　　スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５％
　　ＰＯＥソルビタンモノステアリン酸エステル　　　　　　１．０％
　　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０％
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０％
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５％
　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　５．２０．試験例１２
　本試験例では、以下に記す処方にて、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛を配合した洗顔料（クレンジングフォーム）を調製した。
　　ヒアルロン酸亜鉛（実施例１）　　　　　　　　　　　　０．２％
　　カチオン化ヒアルロン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　（キユーピー株式会社製、ヒアロベール）
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
　　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　　１５．０％
　　ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
　　ラウロイルグルタミン酸ナトリウム　　　　　　　　　２０．０％
　　ＰＯＥ（２）モノステアリン酸エステル　　　　　　　　５．０％
　　パーム脂肪酸グルタミン酸ナトリウム　　　　　　　　　８．０％
　　アルキルベタイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
　　ＥＤＴＡ－２ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０２％
　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５％
　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　５．２１．試験例１３
　本試験例では、以下に記す処方にて、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛を配合したサンスクリーン（乳液）を調製した。
　　ヒアルロン酸亜鉛（実施例１）　　　　　　　　　　　　０．２％
　　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　３．０％
　　ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
　　シクロメチコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　ジメチコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　　メトキシケイヒ酸オクチル　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
　　酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
　　ステアリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　　ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル　　１．０％
　　フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　０．８％
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　５．２２．試験例１４
　本試験例では、以下に記す処方にて、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛を配合したリップクリームを調製した。
　　ヒアルロン酸亜鉛（実施例１）　　　　　　　　　　　　０．１％
　　マイクロクリスタリンワックス　　　　　　　　　　　　１．５％
　　セレシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．０％
　　スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
　　デカメチルテトラシロキサン　　　　　　　　　　　　１０．０％
　　リンゴ酸ジイソステアリル　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　キャンデリラロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
　　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０％
　　ヒドロキシステアリン酸グリセリル　　　　　　　　　　２．０％
　　メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５％
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　　酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５％
　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　５．２３．試験例１５
　本試験例では、以下に記す処方にて、実施例１で得られたヒアルロン酸亜鉛を配合したシャンプーを調製した。
　　ヒアルロン酸亜鉛（実施例１）　　　　　　　　　　　　　０．２％
　　カチオン化ヒアルロン酸　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　（キユーピー株式会社製、ヒアロベール）
　　ＰＯＥ（２０）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム　　　　１１．０％
　　ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム　　　　　　　　　１０．０％
　　ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン　　　　　　　　　　４．０％
　　ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド　　　　　　　　　　　２．０％
　　ＥＤＴＡ－２ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２％
　　フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８％
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　本発明に係る実施の形態の説明は以上である。本発明は、実施の形態で説明した構成と実質的に同一の構成（例えば、機能、方法及び結果が同一の構成、あるいは目的及び結果が同一の構成）を含む。また、本発明は、実施の形態で説明した構成の本質的でない部分を置き換えた構成を含む。また、本発明は、実施の形態で説明した構成と同一の作用効果を奏する構成又は同一の目的を達成することができる構成を含む。また、本発明は、実施の形態で説明した構成に公知技術を付加した構成を含む。

Claims (15)

  1. 　第２族元素に属する金属、第１２族元素に属する金属、第１３族元素に属する金属および遷移元素に属する金属のうち少なくとも１種を含有する金属化合物を含む含水媒体中にヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含む、ヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  2. 　前記分散させる工程の後、前記含水媒体を除去して得られた残留物を加熱乾燥させる工程をさらに含む、請求項１記載のヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  3. 　前記含水媒体における水の割合は５～５５容量％である、請求項１または２に記載のヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  4. 　前記含水媒体に使用される媒体は、エタノール、メタノール、およびアセトンから選ばれる少なくとも１種である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載のヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  5. 　前記金属化合物が亜鉛化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物、コバルト化合物、銀化合物、および銅化合物から選択されるいずれか１種である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載のヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  6. 　前記金属化合物が有機酸金属塩または無機酸金属塩であり、
    　前記有機酸金属塩を構成する有機酸イオンまたは無機酸金属塩を構成する無機酸イオンが弱酸イオンである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載のヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  7. 　前記ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量が２，０００～２００万である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載のヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  8. 　前記ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量が２，０００～１０万である、請求項７に記載のヒアルロン酸金属塩の製造方法。
  9. 　請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製造方法により得られたヒアルロン酸金属塩を添加する工程を含む、ヒアルロン酸金属塩を含有する化粧料の製造方法。
  10. 　１％水溶液の動粘度が０．３～５ｍｍ２／ｓであり、かつ、１ｇ当たりの亜鉛含有量が５０～１３０ｍｇである、ヒアルロン酸亜鉛。
  11. 　平均分子量２，０００～１０万のヒアルロン酸および／またはその塩を亜鉛化合物と反応させることにより得られる、請求項１０記載のヒアルロン酸亜鉛。
  12. 　請求項１０または１１に記載のヒアルロン酸亜鉛を含有する化粧料。
  13. 　亜鉛化合物を含む含水媒体中に平均分子量２，０００～１０万のヒアルロン酸および／またはその塩を分散させる工程を含む、ヒアルロン酸亜鉛の製造方法。
  14. 　前記含水媒体中に分散させるヒアルロン酸および／またはその塩の平均粒子径が、５０～５００μｍである、請求項１３に記載のヒアルロン酸亜鉛の製造方法。
  15. 　前記含水媒体における水の割合は２０～５５容量％である、請求項１３または１４に記載のヒアルロン酸亜鉛の製造方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114133465A (zh) * 2020-09-03 2022-03-04 山东华熙海御生物医药有限公司 一种透明质酸钾的制备方法及所得产品和应用
JP7455990B2 (ja) 2021-11-30 2024-03-26 キユーピー株式会社 ヒアルロン酸粉末

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102834417B (zh) * 2010-04-14 2015-11-25 丘比株式会社 透明质酸金属盐的制造方法、包含透明质酸金属盐的化妆品的制造方法以及透明质酸锌及其制造方法
JP5873319B2 (ja) * 2011-12-16 2016-03-01 株式会社コーセー メイラード反応阻害剤
JP2016507542A (ja) * 2013-02-08 2016-03-10 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 反応型噴霧乾燥による無機／有機複合材料の製造
CA2905988C (en) 2013-03-14 2021-04-06 Church & Dwight Co., Inc. Aqueous lubricant composition comprising hyaluronic acid
CN104905276A (zh) * 2014-03-10 2015-09-16 丘比株式会社 含胶原蛋白肽的粉末食品
JP2016074634A (ja) * 2014-10-07 2016-05-12 キユーピー株式会社 経口用肌のキメ改善剤
CN107840897A (zh) * 2016-09-18 2018-03-27 中南大学湘雅医院 一种用于治疗骨关节炎的透明质酸镁盐及其制备方法和应用
CN108542801A (zh) * 2018-03-23 2018-09-18 杭州语奥生物科技有限公司 一种无防腐剂的护肤贴精华液
JP7301707B2 (ja) * 2019-10-03 2023-07-03 株式会社ナリス化粧品 ふきとり用化粧料
CN111647100B (zh) * 2020-07-14 2022-03-01 山东华熙海御生物医药有限公司 一种高分子量透明质酸锌的制备方法
WO2022092453A1 (ko) * 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 엑티브온 폴리라이신 및 카프릴릴글리세릴에터를 포함하는 피부 외용제용 보존제 및 이를 포함하는 화장료 조성물
JP2023549118A (ja) * 2020-11-20 2023-11-22 ロレアル ケラチン物質をケアするための組成物
CN113274310B (zh) * 2021-06-04 2023-04-07 华熙生物科技股份有限公司 透明质酸锌修复皮肤损伤的新用途及其组合物与皮肤外用制剂
CN116655825A (zh) * 2023-06-02 2023-08-29 上海宜侬生物科技有限公司 一种透明质酸铜及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990010020A1 (en) * 1989-02-24 1990-09-07 Chemical Works Of Gedeon Richter Ltd. Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
CN1760214A (zh) * 2005-11-04 2006-04-19 山东福瑞达生物化工有限公司 一种透明质酸锌的制备方法
WO2006069578A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid linked with a polymer of an alpha hydroxy acid
WO2006101030A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Q.P. Corporation 低分子ヒアルロン酸および／またはその塩、およびその製造方法、ならびにこれを含有する化粧料および食品組成物
WO2006121210A1 (ja) * 2005-05-13 2006-11-16 Takata Seiyaku Co., Ltd. 皮膚状態改善剤
JP2009278259A (ja) 2008-05-13 2009-11-26 Toshiba Corp 無線通信装置

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62292710A (ja) * 1986-06-12 1987-12-19 Lion Corp 皮膚化粧料
JP2549119B2 (ja) * 1987-05-30 1996-10-30 三省製薬株式会社 外用剤
JP3779200B2 (ja) * 2001-11-28 2006-05-24 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液の安定化組成物
JP4993890B2 (ja) * 2005-09-15 2012-08-08 ロート製薬株式会社 皮膚外用剤
CN1326883C (zh) * 2005-11-04 2007-07-18 山东福瑞达生物化工有限公司 一种透明质酸钙的制备方法
EP1992645A4 (en) * 2006-02-24 2011-03-09 Q P Corp NOVEL HYALURONIC ACID WITH LOW MOLECULAR WEIGHT AND / OR SALT THEREOF, AND COSMETIC PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND EACH FOOD COMPOSITION USING THE SAME
JP2007320888A (ja) * 2006-05-31 2007-12-13 Oji Paper Co Ltd 浴用剤
KR20080026924A (ko) * 2006-09-22 2008-03-26 주식회사 바이오랜드 저분자량 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 조성물
JP2008222604A (ja) * 2007-03-09 2008-09-25 Chisso Corp 化粧料配合剤及びそれを含む化粧料組成物
KR101449687B1 (ko) * 2008-03-13 2014-10-14 주식회사 바이오랜드 저분자 및 고분자 히알루론산과 유근피로부터 분리된다당체 추출물을 함유하는 노화방지용 조성물
JP5130264B2 (ja) * 2009-07-31 2013-01-30 キユーピー株式会社 ヒアルロン酸および／またはその塩の製造方法
KR101450983B1 (ko) * 2009-12-08 2014-10-15 큐피가부시키가이샤 정제 히알루론산류의 제조 방법
CN102834417B (zh) * 2010-04-14 2015-11-25 丘比株式会社 透明质酸金属盐的制造方法、包含透明质酸金属盐的化妆品的制造方法以及透明质酸锌及其制造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990010020A1 (en) * 1989-02-24 1990-09-07 Chemical Works Of Gedeon Richter Ltd. Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
JP2571312B2 (ja) 1989-02-24 1997-01-16 ケミカル ワークス オブ ゲデオン リヒター リミティド ヒアルロン酸会合物を含む新規組成物及びそれを調製するための方法
WO2006069578A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid linked with a polymer of an alpha hydroxy acid
WO2006101030A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Q.P. Corporation 低分子ヒアルロン酸および／またはその塩、およびその製造方法、ならびにこれを含有する化粧料および食品組成物
WO2006121210A1 (ja) * 2005-05-13 2006-11-16 Takata Seiyaku Co., Ltd. 皮膚状態改善剤
CN1760214A (zh) * 2005-11-04 2006-04-19 山东福瑞达生物化工有限公司 一种透明质酸锌的制备方法
JP2009278259A (ja) 2008-05-13 2009-11-26 Toshiba Corp 無線通信装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T. C. LAURENT; M. RYAN; A. PIETRUSZKIEWICZ, B. B. A., vol. 42, 1960, pages 476 - 485

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114133465A (zh) * 2020-09-03 2022-03-04 山东华熙海御生物医药有限公司 一种透明质酸钾的制备方法及所得产品和应用
CN114133465B (zh) * 2020-09-03 2023-03-21 山东华熙海御生物医药有限公司 一种透明质酸钾的制备方法及所得产品和应用
JP7455990B2 (ja) 2021-11-30 2024-03-26 キユーピー株式会社 ヒアルロン酸粉末

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