WO2011078101A1 - アダマンタンアミン誘導体 - Google Patents

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WO2011078101A1
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alkyl
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小川　知行
功嗣 増田
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to an adamantaneamine derivative. Specifically, the present invention relates to an adamantaneamine derivative useful as an important intermediate of an 11 ⁇ HSD-1 inhibitor (type I 11 ⁇ hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor) and a method for producing an 11 ⁇ HSD-1 inhibitor using the same.
  • an 11 ⁇ HSD-1 inhibitor type I 11 ⁇ hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor
  • Patent Document 1 includes the following description in Example 69 as a method for producing the above compound.
  • Patent Document 2 includes the following description in Example 1 as a method for producing the above compound.
  • Example 84 of Patent Document 2 the following manufacturing method is described.
  • Patent Document 3 includes a formula: Are described. However, these patent documents do not describe the production method of the compound represented by the formula (III) using the intermediate of the present invention.
  • Formula (III) The present invention provides an intermediate useful for efficiently producing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof. Moreover, the manufacturing method of the compound or its salt, or those solvates shown by Formula (III) using those intermediates is provided.
  • the inventor has the formula (II): Has been found to be useful as an intermediate for the synthesis of the compound represented by the formula (III). By using this intermediate, the compound represented by the formula (III) can be efficiently produced.
  • the method described in the prior art has the formula (V): After the compound represented by formula (1) is produced, the hydroxyl group on the adamantane skeleton is modified. This route requires a further reaction using a compound represented by the formula (V) produced through multiple steps as a raw material, so depending on the yield of the subsequent modification reaction and the number of steps to the final product, Not right.
  • an adamantaneamine derivative having a desired group is synthesized as in the present invention, and then the formula (I): It has been found that the compound represented by the formula (III) can be efficiently produced by reacting with the compound represented by the formula (III).
  • R 10 represents the formula: — (CR 13 R 14 ) m—NR 12 —R 11 (wherein R 11 represents substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted) Alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R 12 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R 13 and R 14 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted A substituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3.) or a group represented by the formula: — (CR 13 R 14 ) m—O—C (O) —NR 15 —R 16 (formula among, R 15 and R 16 are each independently hydrogen or a substituted or unsubstituted al
  • R 10 has the formula :-( CR 13 R 14) m- O-C (O) -NR 15 above is a group represented by -R 16 (1) or (2) a compound according or a salt thereof, or a solvent Japanese products.
  • R 10 is a group represented by the formula:-(CR 13 R 14 ) m-NR 12 -R 11 .
  • R 1 is the formula: —Y—R 5 (wherein Y is a single bond, —O— or —S—, and R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.)
  • a group represented by R 2 and R 3 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, or R 2 and R 3 together with adjacent carbon atoms form a substituted or unsubstituted ring.
  • R 4 has the formula: —C ( ⁇ O) —NR 6 R 7, where R 6 and R 7 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted Or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl or substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, or R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom To form a substituted or
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted Or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or substituted or unsub
  • the condensing agent is one or more selected from N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ) Described production method.
  • reacting a compound with a compound includes reacting the compound or a salt thereof or a solvate thereof with the compound or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound represented by the formula (II) is useful as an intermediate for producing the compound represented by the formula (III).
  • the compound represented by the formula (III) can be efficiently produced.
  • R 10 represents the formula: — (CR 13 R 14 ) m—NR 12 —R 11 (wherein R 11 represents substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted) Alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R 12 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R 13 and R 14 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted A substituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3.) 15 -R 16 (wherein wherein :-( CR 13 R 14) m- O-C (O) -NR, R 15 and R 16 are each independently hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, R 13 , R 14 and m are as defined above.
  • the compound represented by the formula (II-X) and the compound represented by the formula (II-Y) specifically represent the compound represented by the formula (II)).
  • Compound 1 is a compound described in International Publication No. 2007/114125 pamphlet. Using compound 1 as a raw material, the hydroxy group is modified, and after the modification, the amino protecting group (phthalimide group) is removed to obtain the compound represented by formula (II-X) or formula (II-Y).
  • Compounds can be produced.
  • a compound represented by the formula (II) in which R 11 is a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl can be produced by reacting compound 1 with nitriles in the presence of concentrated sulfuric acid.
  • a compound represented by the formula (II) in which R 11 is substituted or unsubstituted acyl can be produced by reacting compound 5 with various acyl halides and then deprotecting the phthalimide group.
  • a compound represented by the formula (II) in which R 11 is a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl is produced by reacting compound 5 with various sulfonyl halides (for example, alkylsulfonyl halide) and then deprotecting the phthalimide group. be able to.
  • a compound represented by the formula (II) in which R 11 is substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl by reacting compound 5 with an alkyloxycarbonyl halide (eg, methyl chlorocarbonate) and then deprotecting the phthalimide group Can be manufactured.
  • an alkyloxycarbonyl halide eg, methyl chlorocarbonate
  • other compounds represented by the formula (II) can also be produced by performing a chemical reaction known in the field of organic chemistry using Compound 1 as a raw material. Hydrazine, methyl hydrazine or the like can be used for deprotection of the phthalimide group. Alcohol can be used as the solvent. This deprotection step can be performed under heating and reflux.
  • m 1, it can manufacture as follows.
  • Compound 1 is reacted with 30% fuming sulfuric acid and formic acid to convert a hydroxy group to a carboxyl group, and to react with acetyl chloride or the like in methanol to convert it to a methyl ester form. Thereafter, the ester is reduced with lithium borohydride or the like to obtain a hydroxymethyl compound.
  • a carbamoyloxymethyl compound can be obtained by reacting the hydroxymethyl compound with chlorosulfonyl isocyanate and then deprotecting the phthalimide group.
  • a compound represented by the formula (III) can be produced using the compound represented by the formula (II) produced as described above.
  • R 1 is the formula: —Y—R 5 (wherein Y is a single bond, —O— or —S—, and R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl.)
  • a group represented by R 2 and R 3 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, or R 2 and R 3 together with adjacent carbon atoms form a substituted or unsubstituted ring.
  • R 4 has the formula: —C ( ⁇ O) —NR 6 R 7, where R 6 and R 7 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted Or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl or substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl, or R 6 and R 7 together with the adjacent nitrogen atom To form a substituted or
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted Or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or substituted or unsub
  • This step is a step for producing a compound represented by the formula (III) by reacting a compound represented by the formula (I) with a compound represented by the formula (II).
  • this step can be performed in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent an amide condensing agent used for condensation of a carboxyl group and an amino group can be used.
  • carbodiimides eg, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • diphenyl phosphate azide BOP reagent ( For example, BOP, PyBop, TBTU, etc.), DMT-MM, 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole, 2-chloro1,3-dimethylimidazolium chloride, 4- (4,6-dimethoxy-1,3 , 5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and the like.
  • N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is preferable, and 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • This step can be performed in the presence of an additive.
  • the additive include 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like. Particularly preferred is 1-hydroxybenzotriazole.
  • This step can be performed in the presence of a base.
  • the base can be appropriately selected depending on the type of leaving group and the type of reaction solvent.
  • Examples of the base that can be used in this step include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, and diazabicycloundecene. Triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene and the like are preferable, and triethylamine is particularly preferable.
  • This step can be performed at ⁇ 20 to 200 ° C. Preferably, it can be carried out at 0 to 100 ° C.
  • reaction solvent examples include water, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide and 1-methyl.
  • An aprotic polar solvent such as -2-pyrrolidone, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile, and the like can be used. Particularly preferred are dichloromethane and dimethylformamide.
  • the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II) may be used in the form of a salt or a solvate.
  • This step is a step for producing a compound represented by the formula (I) by reacting a compound represented by the formula (IV) with a halogenating agent.
  • a halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and the like.
  • Preferred are thionyl chloride, bromide bromide, oxalyl chloride, and phosphorus oxychloride, and particularly preferred is thionyl chloride.
  • This step can be performed at 0 to 100 ° C. Preferably, it can be carried out at 20 to 60 ° C.
  • the reaction solvent tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide or the like can be used. Particularly preferred is tetrahydrofuran.
  • the compound represented by formula (I) can be reacted with the compound represented by formula (II) in the isolated or non-isolated state to produce the compound represented by formula (III). .
  • the compound represented by the formula (IV) may be used in the form of a salt or solvate.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include vinyl, 1-propenyl, 2 -Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. It is done.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1- Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • Heteroaryl means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is a substitutable optional group derived from a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring. Means a group which may have a bond at the position.
  • the fused aromatic heterocyclic group has 1 to 4 5 to 8 5 to 8 membered aromatic rings which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at any substitutable position which is fused with a member aromatic carbocyclic ring or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl are mentioned.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, preferably cyclopropenyl, cyclobutenyl. , Cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • Heterocyclyl is a non-aromatic group that may contain 1 to 4 oxygen, sulfur, and / or nitrogen atoms in the ring and may have a bond at any substitutable position. Means a heterocyclic group. Further, such a non-aromatic heterocyclic group may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably a 5- to 6-membered ring) or a benzene ring may be condensed. Good. If it is non-aromatic, it may be saturated or unsaturated. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly preferred are chlorine, bromine and iodine.
  • “Substituted or unsubstituted ring formed together with adjacent carbon atoms” means a 3- to 8-membered ring, preferably a 4- to 6-membered ring. The ring may contain not only carbon atoms but also heteroatoms (oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom). “Substituted or unsubstituted ring formed with the adjacent nitrogen atom” means a 3- to 8-membered ring, preferably a 4- to 6-membered ring. The ring may contain not only a nitrogen atom but also a carbon atom and further a hetero atom (oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom).
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted Alternatively, it means unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
  • cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
  • Examples of the “leaving group” include alkyloxy, aryloxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylsulfonyloxy, halogen and the like. In particular, halogen is preferable.
  • alkylsulfonyl “arylsulfonyl”, “heteroarylsulfonyl”, “heterocyclylsulfonyl”, “alkyloxy”, “aryl”, “heteroaryl”, “heterocyclyl” of “alkyloxycarbonyl”
  • the moieties are as defined above for “alkyl”, “aryl”, “heteroaryl”, and “heterocyclyl”.
  • alkylcarbamoyl (example: methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, phenylethylcarbamoyl, dimethyl) Aminoethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, hydroxyethylcarbamoyl), alkylsulfonylcarbamoyl, heteroarylalkylcarbamoyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbamoyl).
  • Substituted or unsubstituted carbamoyloxy substituted or unsubstituted carbamoyloxy
  • Substituted or unsubstituted acyl substituted or unsubstituted acyl.
  • alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, formyl, acetyl) substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents include halogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl), Substituted or unsubstituted arylsulfonyl, Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl (substituents are halogen, alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted sulfamoyl, Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (substituents are halogen, alkyloxycarbonyl
  • One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon or other isotopes of atoms.
  • the compound of formula (II) includes all radiolabels of the compound of formula (II). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compound of formula (II) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. .
  • isotopes that can be incorporated into the compound of formula (II) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, and 35 S, respectively.
  • radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound of formula (II) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (II), for example, by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a compound of formula (II) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • the “salt” includes the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and strontium salt; metal salts such as beryllium salt, magnesium salt, zinc salt and transition metal salt; ammonium salt ; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine Aralkylamine salts such as salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltol
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate
  • acetate, propionate, lactate maleate
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzen
  • Solidvate means a solvate of a compound or a salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate. Examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • R 10 includes the formula: — (CR 13 R 14 ) m—NR 12 —R 11 or the formula: — (CR 13 R 14 ) m—O—C (O) —NR 15 —R 16 .
  • R 11 includes substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted sulfamoyl.
  • R 12 includes hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
  • R 13 and R 14 each independently include hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen. Preferably, it is hydrogen.
  • R 15 and R 16 each independently include hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • m is an integer of 0 to 3. Preferably, it is 0 or 1. Particularly preferred is 0.
  • R 1 is of the formula: —Y—R 5 Y is a single bond, —O— or —S—. -O- is preferable.
  • R 5 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl. Preferably, it is a substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen. R 2 and R 3 may be combined with adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted ring. Preferred as R 2 and R 3 is substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 4 includes a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —NR 6 R 7 or a formula: —NR 8 R 9 . A group represented by the formula: —NR 8 R 9 is preferable.
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or Examples include unsubstituted heteroarylsulfonyl or substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl.
  • R 6 and R 7 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted ring.
  • R 6 and R 7 is hydrogen.
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, carboxy, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted Or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfon
  • R 8 and R 9 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted ring.
  • Preferred as R 8 and R 9 are hydrogen, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl.
  • X is hydroxy or a leaving group.
  • log k ′ is a value representing the degree of lipophilicity and is calculated by the following equation.
  • log k ′ log (t R ⁇ t 0 ) / t 0 t R : retention time of compound under gradient conditions t 0 : XTerra MS C18 5 ⁇ m, 2.1 ⁇ 100 mm column (Waters) was used for measuring the retention time of the standard substance not retained on the column, and the flow rate was 0.25 mL. It was measured by applying a linear gradient of acetonitrile / pH 6.8 buffer (5:95 to 95: 5/20 minutes) per minute.
  • Compound 1 was produced according to the method described in International Publication No. 2007/114125 pamphlet.
  • Compound 1 (1.6 g) was suspended in dichloromethane (6 ml) and acetonitrile (3 ml) and cooled to 0 ° C.
  • Concentrated sulfuric acid (1.1 g) was added dropwise, stirred at 0 ° C. for 20 minutes, and then stirred at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into a cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Methylhydrazine (0.61 ml) was added to an ethanol suspension (16 ml) of compound 2 (1.55 g), and the mixture was heated to reflux for 28 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue and the mixture was stirred and insoluble matter was filtered off. The layers were separated, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. 5N Aqueous sodium hydroxide solution was added to make the solution alkaline, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • Methylhydrazine (442 ⁇ l) was added to an ethanol suspension (12 ml) of compound 3 (1.17 g), and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue and the mixture was stirred and insoluble matter was filtered off. The layers were separated, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • Triethylamine (1.26 ml) was added to a dichloromethane solution (15 ml) of compound 5 (1.33 g), and after cooling to 0 ° C., methanesulfonyl chloride (418 ⁇ l) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, the organic layer was washed with 1N aqueous hydrochloric acid. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 6 (907 mg, 53.7%).
  • Methylhydrazine (322 ⁇ l) was added to an ethanol suspension (20 ml) of compound 6 (907 mg), and the mixture was heated to reflux overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and a 2N aqueous hydrochloric acid solution and a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane were added to the residue. After stirring, the insoluble material was filtered off. The layers were separated and the aqueous layer was washed with ether. 5N Aqueous sodium hydroxide solution was added to make the solution alkaline, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • Triethylamine (0.99 ml) was added to a dichloromethane solution (14 ml) of compound 5 (700 mg), cooled to 0 ° C., and then methyl chloroformate (272 ⁇ l) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and poured into a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution after completion of the reaction. The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 7 (266 mg, 31.8%).
  • Methylhydrazine (97 ⁇ l) was added to an ethanol suspension (3 ml) of compound 7 (259 mg), and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N hydrochloric acid aqueous solution was added to the residue, and insoluble matter was filtered off. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give amine II-4 (135 mg, 82.4%). NMR (d6-DMSO); ⁇ (ppm) 1.23-1.26 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 6.76 (s, 1H)
  • 1,1-carbonyldiimidazole (3.27 g) and 4-dimethylaminopyridine (411 mg) were added to a dichloromethane solution (50 ml) of compound 1 (5.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After confirming disappearance of the raw materials, dimethylamine (25.2 ml, 2M tetrahydrofuran solution) was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was acidified with 2N aqueous hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Methylhydrazine (361 ⁇ l) was added to an ethanol solution (10 ml) of compound 8 (1.0 g), followed by heating under reflux for 20 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was stirred and separated. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. After adding an aqueous sodium carbonate solution to make it alkaline, the precipitated solid was collected by filtration. After washing with water and drying, amine II-5 (500 mg, 77.3%) was obtained. NMR (CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.42-1.51 (m, 2H), 1.88-2.19 (m, 11H), 2.85 (s, 6H), 3.05-3.10 (br, 1H)
  • Methylhydrazine (361 ⁇ l) was added to an ethanol solution (10 ml) of compound 9 (1.0 g), and the mixture was heated to reflux for 25 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was stirred and separated. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. A sodium carbonate aqueous solution was added to make the solution alkaline, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Methylhydrazine (391 ⁇ l) was added to an ethanol solution (10 ml) of compound 10 (1.0 g), and the mixture was heated to reflux for 21 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was stirred and separated. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. After adding an aqueous sodium carbonate solution to make it alkaline, the precipitated solid was collected by filtration. After washing with water and drying, amine II-7 (468 mg, 75.7%) was obtained.
  • Compound IV-1 was produced by hydrolyzing compound 33 of Example 32 of International Publication No. 2007/058346 pamphlet under alkaline conditions.
  • amine II-1 (254 mg)
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSCD HCl) (254 mg)
  • 1 -Hydroxybenzotriazole (HOBt) 41 mg
  • triethylamine 212 ⁇ l
  • Compound IV-2 is obtained by hydrolyzing the CO 2 tBu group of Compound 20 described in Example 29 of International Publication No. 2007/058346 under acidic conditions to obtain a carboxylic acid, which is converted to DPPA / Et 3 N
  • the product was converted to an isocyanate form by treatment with methanol, and then reacted with methanol, and then the CO 2 Et group was hydrolyzed under alkaline conditions to produce.
  • compound II-18 of Example 84 in WO2008 / 142986 pamphlet was used as compound IV-4.
  • a solution of compound IV-4 (100 mg) in dimethylformamide (2.0 ml) with amine II-5 (89 mg), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (78 mg), 1-hydroxybenzotriazole (12.6 mg) and triethylamine (108 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into 2N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the compound represented by the formula (II) is useful as an intermediate for producing the compound represented by the formula (III).
  • the compound represented by the formula (III) can be efficiently produced.

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Abstract

１１βＨＳＤ－１阻害剤の重要中間体として有用なアダマンタンアミン誘導体を提供する。 式（ＩＩ）：（式中、Ｒ１０は、式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１で示される基等である。)で示される化合物を見出した。

Description

アダマンタンアミン誘導体
　本発明は、アダマンタンアミン誘導体に関する。詳しくは、１１βＨＳＤ－１阻害剤（Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤）の重要中間体として有用なアダマンタンアミン誘導体、およびそれを用いた１１βＨＳＤ－１阻害剤の製造方法に関する。
　式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、１１βＨＳＤ－１阻害活性を有し、該化合物を含有する医薬組成物はＩＩ型糖尿病治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２）。
　特許文献１には、上記化合物の製造方法として、実施例６９に以下の記載がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献２には、上記化合物の製造方法として、実施例１に以下の記載がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
特許文献２の実施例８４には、以下の製造方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
また、特許文献３には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示される化合物が記載されている。
　しかし、これらの特許文献には、本発明の中間体、それを用いた式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法は記載されていない。
国際公開第２００７／０５８３４６号パンフレット 国際公開第２００８／１４２９８６号パンフレット 国際公開第２００７／１１４１２５号パンフレット
　式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を効率的に製造する上で有用な中間体を提供する。また、それら中間体を用いた式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
　本発明者は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で示される化合物が、式（ＩＩＩ）で示される化合物の合成中間体として有用であることを見出した。本中間体を用いることにより、効率的に式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
先行技術記載の方法は、式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で示される化合物を製造した後に、アダマンタン骨格上の水酸基の修飾を行うものである。このルートは、多段階を経て製造された式（Ｖ）で示される化合物を原料としてさらに反応を行う必要があるので、その後の修飾反応の収率や最終目的物までのステップ数によっては、経済的ではない。
本発明のように先に所望の基を有するアダマンタンアミン誘導体を合成し、その後、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示される化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を効率よく製造することができることを見出した。
本発明者は、以下の発明を完成した。
（１）
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１０は、式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０～３の整数である。）で示される基、または
式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５－Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（２）
ｍが０である、上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ１０が式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５－Ｒ１６で示される基である上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ１０が式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１で示される基である上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（５）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ１は式：－Ｙ－Ｒ５（式中、Ｙは単結合、－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、またはＲ２およびＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｒ４は式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルであるか、またはＲ６とＲ７は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。）で示される基、または
式：－ＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであるか、またはＲ８とＲ９は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。）で示される基であり、
Ｘはヒドロキシまたは脱離基である。）で示される化合物を
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１０は上記（１）と同意義である。)で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、各記号は前記と同意義である。）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（６）
Ｘがヒドロキシであり、縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、上記（５）記載の製造方法。
（７）
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択される１以上のものである、上記（６）記載の製造方法。
（８）
１－ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ－ヒドロキシスクシンイミドから選択される１以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、上記（６）または（７）記載の製造方法。
（９）
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、各記号は上記（５）と同意義である。）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１～Ｒ４は上記（５）と同意義である。）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を含むものである、上記（５）記載の製造方法。
（１０）
ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、上記（９）記載の製造方法。
（１１）
式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、上記（５）～（１０）のいずれか１項に記載の製造方法。
　なお、本明細書中、化合物を化合物と反応させることには、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物と反応させることを包含する。
　式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造するための中間体として有用である。本発明中間体を用いることにより、効率的に、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ１０は、式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０～３の整数である。）で示される基または、
式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５－Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物は、以下のように製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（上記式中、式（ＩＩ－Ｘ）で示される化合物、式（ＩＩ－Ｙ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を具体的に表したものである。）
　化合物１は、国際公開第２００７／１１４１２５号パンフレット記載の化合物である。
　化合物１を原料として、ヒドロキシ基を修飾し、当該修飾をした後に、アミノ保護基（フタルイミド基）をはずすことにより、式（ＩＩ－Ｘ）で示される化合物や式（ＩＩ－Ｙ）で示される化合物を製造することができる。
　たとえば、化合物１に、濃硫酸の存在下でニトリル類を反応させることにより、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　化合物１にカルボニルジイミダゾールの存在下で、アミンを反応させることにより、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　また、化合物１に各種イソシアネートを反応させることによって、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して水素、またはＲ１５およびＲ１６のいずれかが水素でもう一方が置換もしくは非置換のアルキルである式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　また、実施例３記載の方法に従って、化合物１から化合物５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
を合成し、遊離のアミノ基を修飾することにより、各種アミノ修飾体を合成し、その後フタルイミド基を脱保護して、式（ＩＩ）で示される化合物を製造してもよい。
たとえば、化合物５に各種アシルハライドを反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアシルである式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
化合物５に各種スルホニルハライド（たとえば、アルキルスルホニルハライド）を反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
化合物５にアルキルオキシカルボニルハライド（たとえば、クロロ炭酸メチルなど）を反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
上記は例示であり、その他の式（ＩＩ）で示される化合物も、化合物１を原料として有機化学分野で知られている化学反応を行うことにより、製造することができる。
　フタルイミド基の脱保護には、ヒドラジンやメチルヒドラジン等を用いることができる。溶媒としては、アルコールを用いることができる。本脱保護工程は、加熱還流下で行うことができる。
　ｍ＝１の場合は、以下のように製造することができる。化合物１に３０％発煙硫酸及びギ酸を反応させ、ヒドロキシ基をカルボキシル基に変換し、メタノール中でアセチルクロライド等を反応させ、メチルエステル体に変換する。その後、エステルをリチウムボロハイドライド等で還元し、ヒドロキシメチル体を得る。当該ヒドロキシメチル体に各種の修飾を施し、ｍ＝０の場合と同様に化学反応を行い、ｍ＝１である式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
たとえば、上記ヒドロキシメチル体にクロロスルホニルイソシアナートを反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、カルバモイルオキシメチル体を得ることができる。
　ｍ＝２の場合は、以下のように製造することができる。上記ヒドロキシメチル体のヒドロキシメチル基を－CH2X (X=ハロゲン、Ms, Ts等の脱離基）とした後に、KCNまたはNaCNで処理することで－CH2CNへと変換し、その後、加水分解して－CH2CO2Hとして、還元して－CH2CH2OHとする。その後、ｍ＝０の場合と同様に化学反応を行い、ｍ＝２である式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　ｍ＝３の場合は、以下のように製造することができる。上記－CH2CH2OH体を用いて、さらに上記と同様に処理し、－CH2 CH2CH2OH体を製造し、その後、ｍ＝０の場合と同様に化学反応を行い、ｍ＝３である式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　上記のようにして製造した式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ１は式：－Ｙ－Ｒ５（式中、Ｙは単結合、－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、またはＲ２およびＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｒ４は式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルであるか、またはＲ６とＲ７は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。）で示される基、または
式：－ＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであるか、またはＲ８とＲ９は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。）で示される基であり、
Ｘはヒドロキシまたは脱離基であり、
Ｒ１０は、式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０～３の整数である。）で示される基、または
式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）
本工程は、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
　Ｘがヒドロキシの場合、本工程を縮合剤の存在下で行うことができる。
　縮合剤としては、カルボキシル基とアミノ基の縮合に使用されるアミド縮合剤を用いることができる。たとえば、カルボジイミド類（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など）、ジフェニルリン酸アジド、BOP試薬（たとえば、BOP、PyBop、TBTUなど）、DMT-MM、１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール、２－クロロ１，３－ジメチルイミダゾリウムクロリド、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド等があげられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドまたは１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩であり、特に好ましくは、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
　本工程は添加剤の存在下で行うことができる。
　添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。特に好ましくは、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
　本工程は塩基の存在下で行うことができる。当該塩基は、脱離基の種類や反応溶媒の種類により、適宜選択することができる。
　本工程に用いることのできる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類をあげることができる。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等であり、特に好ましくはトリエチルアミンである。
　本工程は、－２０～２００℃で行うことができる。好ましくは、０～１００℃で行うことができる。
　反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ－テル類、アセトニトリル等を用いることができる。特に好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドである。
　なお、式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物は、塩や溶媒和物の形態で使用してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｘはハロゲンであり、その他の記号は前記と同意義である。）
本工程は、式（ＩＶ）で示される化合物とハロゲン化剤を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
　ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロライド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等があげられる。好ましくは、塩化チオニル、臭化ブロマイド、オキザリルクロライド、オキシ塩化リンであり、特に好ましくは塩化チオニルである。
　本工程は、０～１００℃で行うことができる。好ましくは、２０～６０℃で行うことができる。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。特に好ましくはテトラヒドロフランである。
　本工程終了後、式（Ｉ）で示される化合物を単離または非単離の状態で、式（ＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
なお、式（ＩV）で示される化合物は、塩や溶媒和物の形態で使用してもよい。
「アルキル」は、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：　１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３～１５個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。
「ヘテロサイクリル」は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、４－ピラゾリジニル、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、２－モルホリニル、３－モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルが例示される。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に塩素、臭素およびヨウ素が好ましい。
「隣接する炭素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の環」は、３～８員の環を意味し、好ましくは、４～６員の環を意味する。該環は、炭素原子のみならず、ヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子、窒素原子）を含んでいてもよい。
「隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の環」は、３～８員の環を意味し、好ましくは、４～６員の環を意味する。該環は、窒素原子のみならず、炭素原子やさらにヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子、窒素原子）を含んでいてもよい。
「アシル」は、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
「脱離基」は、アルキルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。特に、ハロゲンが好ましい。
「アルキルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「アルキルオキシカルボニル」の「アルキル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」と同意義である。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」「隣接する炭素原子と一緒になって形成される置換された環」、「置換アミノ」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換された環」、「置換アシル」、「置換カルバモイル」、「置換チオカルバモイル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換スルファモイル」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換シクロアルキルカルボニル」、「置換シクロアルケニルカルボニル」、「置換アリールカルボニル」、「置換ヘテロアリールカルボニル」、「置換ヘテロサイクリルカルボニル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＮ、ベンジル）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：テトラゾリル、インドリル、ピラゾリル）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＯＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（ＩＩ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（ＩＩ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（ＩＩ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（ＩＩ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（ＩＩ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．　１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　「塩」としては、以下の塩が含まれる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
　「溶媒和物」は、化合物またはその塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
　Ｒ１０としては、式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１または式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５－Ｒ１６が挙げられる。
Ｒ１１としては、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。好ましくは、、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。
Ｒ１２としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。好ましくは、水素である。
Ｒ１３およびＲ１４としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンが挙げられる。好ましくは、水素である。
Ｒ１５およびＲ１６としては、それぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
ｍは０～３の整数である。好ましくは、０または１である。特に好ましくは、０である。
Ｒ１は式：－Ｙ－Ｒ５である。
Ｙは単結合、－Ｏ－または－Ｓ－である。好ましくは－Ｏ－である。
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンである。また、Ｒ２およびＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。Ｒ２およびＲ３として好ましいのは、置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ４としては、式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７または式：－ＮＲ８Ｒ９で示される基が挙げられる。好ましくは、式：－ＮＲ８Ｒ９で示される基である。
Ｒ６およびＲ７としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルが挙げられる。また、Ｒ６とＲ７は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
Ｒ６およびＲ７として好ましいのは、水素である。
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。また、Ｒ８とＲ９は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
Ｒ８およびＲ９として好ましいのは、水素、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルである。
Ｘはヒドロキシまたは脱離基である。
式（ＩＩ）で示される化合物としては、以下の化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明を実施例に限定するものではない。
なお、各化合物については、ＮＭＲまたはｌｏｇ ｋ’の測定結果を示した。
ここで、ｌｏｇ ｋ’とは親油性の程度を表す値であり、以下の式により算出される。
ｌｏｇ ｋ’＝ｌｏｇ（ｔＲ－ｔ０）／ｔ０
ｔＲ：グラジエント条件下における化合物の保持時間
ｔ０：カラムに保持されない標準物質の保持時間
測定にはＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、２．１×１００ｍｍのカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）を使用し、流速０．２５ｍＬ／分でアセトニトリル／ｐＨ６．８ｂｕｆｆｅｒ（５：９５～９５：５／２０分）の直線勾配をかけて測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　化合物１は、国際公開第２００７／１１４１２５号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物１（１．６ｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）にけん濁し０℃に冷却した。濃硫酸（１．１ｇ）を滴下し０℃で２０分撹拌後、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２（１．５５ｇ，８５．１％）を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.50-1.53 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 5H), 2.12-2.18 (m, 4H), 2.68 (br s, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.82 (s, 4H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
化合物２（１．５５ｇ）のエタノール懸濁液（１６ｍｌ）にメチルヒドラジン（０．６１ｍｌ）を加え、２８時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンＩＩ－１を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.24-1.28 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 14H), 2.86 (s, 1H), 7.25 (s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
化合物１（１．５ｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）、プロピオニトリル（３ｍｌ）にけん濁し０℃に冷却した。濃硫酸（９９０ｍｇ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３（１．１７ｇ，６５．８％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
化合物３（１．１７ｇ）のエタノール縣濁液（１２ｍｌ）にメチルヒドラジン（４４２μｌ）を加え、２４時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンＩＩ－２（６６０ｍｇ，８９．４％）を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.28 (m, 2H), 1.69 (br s, 2H), 1.87-2.02 (m, 11H), 2.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
化合物１（２．０ｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）、クロロアセトニトリル（３．５ｍｌ）にけん濁し０℃に冷却した。濃硫酸（９９０ｍｇ）を滴下し、室温で６．５時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４（２．３７ｇ，９４．５％）を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.52-1.55 (m, 2H), 1.96-2.19 (m, 9H), 2.71 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
化合物４（２．３７ｇ）のエタノール溶液（１３ｍｌ）に酢酸（２．６ｍｌ）、チオウレア（５８１ｍｇ）を加え、１４時間加熱還流を行った。反応終了後、水を加え、生じた不溶物をろ過した。ろ液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物５（１．３３ｇ）を得た。精製することなく次の反応に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
化合物５（１．３３ｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（１．２６ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（４１８μｌ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌し、反応終了後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６（９０７ｍｇ，５３．７％）を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.49-1.52 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 9H), 2.72 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
化合物６（９０７ｍｇ）のエタノール懸濁液（２０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３２２μｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液を加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層をエーテルで洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンＩＩ－３（３２１ｍｇ，５４．２％）を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.23-1.26 (m, 2H), 1.71-1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 6.76 (br s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
化合物５（７００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１４ｍｌ）にトリエチルアミン（０．９９ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、クロロギ酸メチル（２７２μｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌し、反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７（２６６ｍｇ，３１．８％）を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.49-1.52 (m, 2H), 1.89-2.16 (m, 9H), 2.68 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
化合物７（２５９ｍｇ）のエタノール懸濁液（３ｍｌ）にメチルヒドラジン（９７μｌ）を加え、２４時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液を加え、不溶物をろ過した。水層を酢酸エチルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンＩＩ－４（１３５ｍｇ，８２．４％）を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.23-1.26 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 6.76 (s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
化合物１（５．０ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に１，１－カルボニルジイミダゾール（３．２７ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（４１１ｍｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。原料の消失を確認した後に、ジメチルアミン（２５．２ｍｌ，２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、更に室温で１０時間撹拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８（２．７３ｇ，４４．１％）を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.48-1.57(m,2H),2.060-2.29(m,9H),2.72-2.86(m,8H),4.18-4.22(br,1H), 7.82(s,4H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
化合物８（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３６１μｌ）を加え、２０時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、析出した固体をろ取した。水洗後、乾燥し、アミンＩＩ－５（５００ｍｇ，７７．３％）を得た。
NMR(CDCl3); δ(ppm)1.42-1.51(m,2H),1.88-2.19(m,11H),2.85(s,6H),3.05-3.10(br,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
化合物１（２．０ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）にエチルイソシアネート（２．７ｍｌ）を加え、８．５時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥し、化合物９（２．１５ｇ，８６．７％）を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.47-1.57(m,2H),2.04-2.32(m,9H),2.76-2.84(br,2H),2.88-3.00(m,2H),4.17-4.22(br,1H),6.84-6.91(m,1H),7.83(s,4H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
化合物９（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３６１μｌ）を加え、２５時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後にアミンＩＩ－６（４７５ｍｇ，７３．４％）を得た。
NMR(CDCl3);δ(ppm)1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.51(m,2H),1.87-2.18(m,11H),3.03-3.21(m,3H),4.42-4.59(br,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
化合物１（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を－３０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（１．５ｍｌ）を加え、－３０℃で１時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）、水（１ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物１０（２．７３ｇ，９５．５％）を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.46-1.58(m,2H),2.02-2.30(m,9H),2.76-2.84(br,2H),4.16-4.22(br,1H),6.10-6.35(m,1H),7.82(s,4H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
化合物１０（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３９１μｌ）を加え、２１時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、析出した固体をろ取した。水洗後、乾燥し、アミンＩＩ－７（４６８ｍｇ，７５．７％）を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.40-1.51(m,2H),1.91-2.22(m,11H),3.28-3.34(br,1H),6.06-6.42(br,2H),8.08-8.34(br,2H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
化合物ＩＶ－１は、国際公開第２００７／０５８３４６号パンフレットの実施例３２の化合物３３をアルカリ条件で加水分解して製造した。
化合物ＩＶ－１(３００ｍｇ)のジメチルホルムアミド溶液（６．０ｍｌ）にアミンＩＩ－１（２５４ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（WSCD HCl）（２５４ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（４１ｍｇ）、トリエチルアミン（２１２μｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－１ (２４４ｍｇ，４９．５％)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.98(d,J=6.8Hz,6H),1.27(s,6H),1.42(d,J=12.4Hz,2H),1.75(s,3H),1.93-2.03(m,12H),3.93(brs,1H),4.10(d,J=6.4Hz,2H),6.37(d,J=14.4Hz,1H),6.81(d,J=14.0Hz,1H),6.92(brs,1H),7.14(brs,1H),7.35(s,1H),7.41(d,J=6.4Hz,1H),7.98(s,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
化合物ＩＶ－２は、国際公開第２００７／０５８３４６号パンフレットの実施例２９記載の化合物２０のCO2tBu基を酸性条件下で加水分解し、カルボン酸を得、当該カルボン酸をDPPA/Et3Nで処理して、イソシアネート体に変換し、ついでメタノールを反応させ、その後にCO2Et基をアルカリ条件下で加水分解して、製造した。（DPPAは、ジフェニルホスフォリルアジド）
化合物ＩＶ－２(１００ｍｇ)のジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にアミンＩＩ－２（８２ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（８６μｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－２ (１４５ｍｇ，８９．０％)を得た。
ｌｏｇｋ’＝０．９０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
化合物ＩＶ－２(２００ｍｇ)のジメチルホルムアミド溶液（４．０ｍｌ）にアミンＩＩ－３（１５１ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）を加え、室温にて3日間攪拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－３ (３１０ｍｇ，９１．４％)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.97(d,J=6.4Hz,6H),1.38-1.42(m,8H),1.89-2.05(m,12H),2.92(s,3H),3.49(s,3H),3.91(brs,1H),4.08(d,J=6.4Hz,2H),6.30(d,J=14.4Hz,1H),6.79(d,J=14.0Hz,1H),6.87(s,1H),7.25(s,1H),7.44(d,J=6.0Hz,1H),7.96(s,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 化合物ＩＶ－３は、国際公開第２００７／０５８３４６号パンフレットの実施例３０の化合物２９に記載されている。
化合物ＩＶ－３(８０ｍｇ)のジクロロメタン溶液（２．０ｍｌ）にアミンＩＩ－４（６４ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（５４μｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－４ (１００ｍｇ，７５．０％)を得た。
ｌｏｇｋ’＝０．８８６ 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
化合物ＩＶ－３(８０ｍｇ)のジクロロメタン溶液（３．２ｍｌ）にアミンＩＩ－８（７４ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（WSCD）（６５ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（９０μｌ）を加え、室温にて３６時間攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－５ (９８ｍｇ，７３．８％)を得た。
ｌｏｇｋ’＝０．８３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
化合物ＩＶ－４は、国際公開第２００８／１４２９８６号パンフレットの実施例８４の化合物ＩＩ－１８を用いた。
化合物ＩＶ－４(１００ｍｇ)のジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にアミンＩＩ－５（８９ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．６ｍｇ）、トリエチルアミン（１０８μｌ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－６ (１５５ｍｇ，９１．７％)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.40(s,8H),1.88-2.14(m,11H),2.77(s,6H),3.49(s,3H),3.93-4.00(m,1H),6.57(d,J=13.8Hz,1H),6.88(d,J=13.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.96(s,1H),8.34(d,J=7.2Hz,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
化合物ＩＶ－４(１００ｍｇ)のジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にアミンＩＩ－６（８９ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．６ｍｇ）、トリエチルアミン（１０８μｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－７ (１２２ｍｇ，７２．２％)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.98(t,J=6.9Hz,3H),1.40(s,8H),1.88-2.13(m,11H),2.88-2.97(m,2H),3.49(s,3H),3.93-3.99(m,1H),6.57(d,J=13.8Hz,1H),6.81-6.92(m,2H),7.34(s,1H),7.96(s,1H),8.33(d,J=6.6Hz,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
化合物ＩＶ－４(１００ｍｇ)のジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にアミンＩＩ－７（７９ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．６ｍｇ）、トリエチルアミン（１０８μｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩＩ－８ (１３７ｍｇ，８５．６％)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.40(s,8H),1.88-2.13(m,11H),3.50(s,3H),3.94-3.99(m,1H),6.05-6.35(s,2H),6.58(d,J=13.6Hz,1H),6.88(d,J=13.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.96(s,1H),8.33(d,J=6.8Hz,1H)
　式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造するための中間体として有用である。本発明中間体を用いることにより、効率的に、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。

Claims (11)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１０は、式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０～３の整数である。）で示される基、または
    式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５－Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  2. ｍが０である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ１０が式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）で示される基である請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１０が式：－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ－ＮＲ１２－Ｒ１１で示される基である請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１は式：－Ｙ－Ｒ５（式中、Ｙは単結合、－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基であり、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、またはＲ２およびＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
    Ｒ４は式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルであるか、またはＲ６とＲ７は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。）で示される基、または
    式：－ＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであるか、またはＲ８とＲ９は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。）で示される基であり、
    Ｘはヒドロキシまたは脱離基である。）で示される化合物を
    式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１０は請求項１と同意義である。)で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、各記号は前記と同意義である。）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
  6. Ｘがヒドロキシであり、縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
  7. 縮合剤が、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択される１以上のものである、請求項６記載の製造方法。
  8. １－ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ－ヒドロキシスクシンイミドから選択される１以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項６または７記載の製造方法。
  9. 式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、各記号は請求項５と同意義である。）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１～Ｒ４は請求項５と同意義である。）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を含むものである、請求項５記載の製造方法。
  10. ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、請求項９記載の製造方法。
  11. 式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項５～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
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