WO2011068171A1 - 二環性含窒素飽和へテロ環誘導体 - Google Patents
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Definitions
- the present invention prevents rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis, autoimmune diseases such as psoriasis, transplant organ rejection, allergic diseases, etc.
- the present invention relates to a method for preventing or treating an autoimmune disease, which comprises administering to a mammal a compound having a therapeutic effect, a pharmaceutical composition containing the compound, or an effective amount of the pharmaceutical composition.
- Non-Patent Documents 1 and 2 Conventionally, in the treatment of autoimmune diseases and the like, anti-inflammatory drugs such as steroids have been used as symptomatic treatment, and the development of fundamental treatment methods is desired. In addition, it has been reported that abnormalities of the immune system are involved in the onset of diabetes and nephritis (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2), but no drug has been developed to improve the abnormalities.
- an object of the present invention is to provide a novel compound having a low toxicity and an excellent immunosuppressive action, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof.
- the present invention (1) A compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 each independently represents —C ⁇ or —N ⁇ ;
- X 7 represents —CH (—R 6 ) — or —C ( ⁇ O) —
- R 1 is a hydrogen atom, hydroxyl group, halogen
- R 7 moieties may be the same or different, and each is a hydroxyl group, amino group, carboxy group, halogen group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C3-C6 cycloalkyl group.
- Y is a single bond, —CH 2 —, — (CR 8 R 8 ) r —, —CHR 8 C ( ⁇ O) —, — (CHR 8 ) r O—, — (CHR
- the R 9 moieties may be the same or different and each is a hydrogen atom, a C1-C20 alkyl group, a C1-C20 alkyl-6-14 membered aryl group, a 6-14 membered aryl group, an aralkyl group.
- C3-C10 cycloalkyl group —CN, — (CH 2 ) q OH, — (CH 2 ) q O—C1-C20 alkyl, — (CH 2 ) q O-6 to 14-membered aryl-C1- C20 alkyl, — (CH 2 ) q O-6 to 14-membered aryl, — (CH 2 ) q O aralkyl, — (CH 2 ) q O—C 3 -C 10 cycloalkyl, — (CH 2 ) q NH 2 , -(CH 2 ) q NH-C1-C20 alkyl,-(CH 2 ) q N (C1-C20 alkyl) 2 ,-(CH 2 ) q NH-6-14-membered aryl-C1-C20 alkyl,-( CH 2 ) q N H-6-14 membered aryl, — (CH 2 )
- the R 10 moieties may be the same or different and each is a C1-C20 alkyl group, a C1-C20 alkyl-6-14 membered aryl group, a 6-14 membered aryl group, an aralkyl group, a C3 —C10 cycloalkyl group, — (CH 2 ) q OH, — (CH 2 ) q O—C1-C20 alkyl, — (CH 2 ) q O—C1-C20 alkyl—6- to 14-membered aryl, — (CH 2) q O-6 ⁇ 14 membered aryl, - (CH 2) q O aralkyl, - (CH 2) q O -C3-C10 cycloalkyl, - (CH 2) q NH2 , - (CH 2) q NH —C1-C20 alkyl, — (CH 2 ) q N (C1-C20 alkyl)
- the R 11 moieties may be the same or different and each is a hydrogen atom, a C1-C20 alkyl group, a C2-C15 alkenyl group, a C1-C20 alkyl-6-14 membered aryl group, a C2-C15 Alkynyl group, C1-C20 alkoxy group, C1-C20 alkylamino group, C1-C20 alkylthiocarboxy group, C1-C20 alkyl-5-14 membered heteroaryl group, C1-C20 alkylthio group, C1-C20 alkylsulfinyl group, C1-C20 alkylsulfonyl group, C1-C20 alkoxycarbonyl group, C1-C20 aminoalkyl group, amidinyl group, aralkyl group, aralkenyl group, aralkoxy group, aralkoxycarbonyl group, aralkylthio group, 6-14 membered
- the R 12 moieties may be the same or different and each is a hydrogen atom, a C1-C20 alkyl group, a C2-C15 alkenyl group, a C1-C20 alkyl-6-14 membered aryl group, a C2-C15 Alkynyl group, C1-C20 alkoxy group, C1-C20 alkylamino group, C1-C20 alkylthiocarboxy group, C1-C20 alkyl-5-14 membered heteroaryl group, C1-C20 alkylthio group, C1-C20 alkylsulfinyl group, C1-C20 alkylsulfonyl group, C1-C20 alkoxycarbonyl group, C1-C20 aminoalkyl group, amidinyl group, aralkyl group, aralkenyl group, aralkoxy group, aralkoxycarbonyl group, aralkylthio group, 6-14 membered
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 8 , and X 9 each independently represent —C ⁇ or —N ⁇
- X 7 represents —CH (—R 6 ) — or —C ( ⁇ O) —
- R 15 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a cyano group, a carbamoyl group, a C1-C6 alkylcarbamoyl group, a carboxy group optionally protected by a protecting group for carboxy group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1- A C6 hydroxyalkoxycarbonyl group or a 5-membered heteroaryl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , Y is a single bond, —CH 2 —, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ S) —, —C (—C1-C6 alkyl) —, or —C (-5-membered heteroaryl)- Wherein the 5-membered heteroaryl group may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , A is a carbamoyl group, C1-C6 alkylcarbamoyl group, C
- Substituent group ⁇ hydroxyl group, amino group, carboxy group, halogen group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkoxy group, C1-C6 alkylamino group, C3 —C6 cycloalkylamino group, C1-C6 halogenoalkyl group, or C1-C6 halogenoalkoxy group]
- a pharmaceutical composition comprising a compound having the general formula (I) or the general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- Autoimmune diseases are systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, connective tissue inflammation, skeletal myositis, osteoarthritis, osteoarthritis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative Colitis, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmune bullosa, psoriasis vulgaris, vascular inflammation group, Wegener granulomas , Uveitis, Sjogren's syndrome, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, aortitis syndrome, post-myocardial infarction syndrome, primary pulmonary hypertension Disease, minimal
- a in the general formula (I) or the general formula (II) is a C1-C6 alkylcarbamoyl group, a C3-C6 cycloalkylcarbamoyl group, or a C1-C6 alkylaminooxadiazolyl group.
- R 1 in the general formula (I) or the general formula (II) is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, or a C1-C6 alkoxy group
- R 13 and R 14 in the general formula (II) are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.
- R 15 in the general formula (II) is a carbamoyl group or a carboxy group optionally protected by a protecting group for a carboxy group .
- An effective amount of a pharmaceutical composition containing a compound having the general formula (I) or the general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered to a mammal, A method for preventing or treating an immune disease.
- Autoimmune diseases are systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, connective tissue inflammation, skeletal myositis, osteoarthritis, osteoarthritis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative Colitis, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmune bullosa, psoriasis vulgaris, vascular inflammation group, Wegener granulomas , Uveitis, Sjogren's syndrome, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, aortitis syndrome, post-myocardial infarction syndrome, primary pulmonary hypertension Disease, minimal
- a in the general formula (I) or the general formula (II) is a C1-C6 alkylcarbamoyl group, a C3-C6 cycloalkylcarbamoyl group, or a C1-C6 alkylaminooxadiazolyl group.
- a in the general formula (I) or the general formula (II) is a C1-C6 alkylcarbamoyl group, a C3-C6 cycloalkylcarbamoyl group, or a C1-C6 alkylaminooxadiazolyl group.
- X 5 in the general formula (I) or the general formula (II) is —CH 2 —, —CH 2 CH 2 — or —O—.
- the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent immunosuppressive action with low toxicity, and is used as a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases or other immune-related diseases against warm-blooded animals (particularly humans). Useful.
- the halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- a fluorine atom or a chlorine atom Preferable is a fluorine atom or a chlorine atom.
- the C1-C20 alkyl group means an aliphatic hydrocarbon group which may be linear or branched and contains 1 to 20 carbon atoms in the chain.
- the alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms in the chain. More preferably it contains 1 to 3 carbon atoms in the chain.
- Branching means that one or more lower alkyl groups (for example, a methyl group, an ethyl group, or a propyl group) are bonded to a linear alkyl chain.
- the C1-C6 alkyl group is a C1-C20 alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
- a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group is preferable, a methyl group or an ethyl group is more preferable, and an ethyl group is particularly preferable.
- the C1-C20 alkoxy group means an alkyl-O group in which an oxygen atom is bonded to the alkyl group, and contains 1 to 20 carbon atoms in the chain. Preferably, it has 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it has 1 to 3 carbon atoms. Specific examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, heptoxy and methylhydroxy.
- the C1-C6 alkoxy group is a group containing 1 to 6 carbon atoms in the chain among the C1-C20 alkoxy groups, and preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, Alternatively, it is a t-butoxy group, and more preferably a methoxy group.
- a C3-C10 cycloalkyl group means a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring system containing 3 to 10 carbon atoms.
- the cycloalkyl ring contains 3 to 6 ring atoms.
- monocyclic cycloalkyl include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like.
- Specific examples of polycyclic cycloalkyl include 1-decalin group, norbornyl group, adamantyl group and the like.
- the C3-C6 cycloalkyl group is a cyclic alkyl group containing 3 to 6 carbon atoms in the C3-C10 cycloalkyl group, and is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Group, more preferably a cyclopropyl group.
- the C3-C10 cycloalkoxy group means a group having 3 to 10 carbon atoms, in which an oxygen atom is bonded to the C3-C10 cycloalkyl group.
- the cycloalkoxy group contains 3 to 6 ring atoms.
- Specific examples of the monocyclic cycloalkoxy group include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptoxy group, and the like.
- Specific examples of polycyclic cycloalkyl include 1-decalin group, norbornyl group, adamantyl group and the like.
- C3-C6 cycloalkoxy group is a cyclic alkoxy group containing 3 to 6 carbon atoms among the above cycloalkoxy groups, for example, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, or a cyclohexoxy group It is. Preferred is a cyclopropoxy group or a cyclobutoxy group, and more preferred is a cyclopropoxy group.
- the C1-C20 halogenoalkyl group is a group in which a halogen atom is substituted on an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably a group having 1 to 6 carbon atoms in which a fluorine atom or a bromine atom is substituted. More preferably, it is a group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a fluorine atom. Particularly preferred is a group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a fluorine atom.
- the C1-C6 halogenoalkyl group is a group having 1 to 6 carbon atoms among the above halogenoalkyl groups.
- it is a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a fluoroethyl group, a difluoroethyl group, a trifluoroethyl group, etc., preferably a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, or trifluoro A methyl group, and more preferably a trifluoromethyl group.
- the C1-C20 halogenoalkoxy group is a group in which an oxygen atom is bonded to the C1-C20 halogenoalkyl group, preferably a fluorine atom or a group having 1 to 6 carbon atoms substituted by a bromine atom, Preferred is a group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a fluorine atom. Particularly preferred is a group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a fluorine atom.
- the C1-C6 halogenoalkoxy group is a group having 1 to 6 carbon atoms in the C1-C20 halogenoalkoxy group.
- Specific examples include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a fluoroethoxy group, a difluoroethoxy group, and a trifluoroethoxy group, and a trifluoromethoxy group is preferable.
- the C1-C6 alkylamino group is a group in which an amino group is bonded to the C1-C6 alkyl group. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a tert-butylamino group, a pentylamino group, and a hexylamino group.
- a C1-C3 alkylamino group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, a methyl group or an ethyl group is more preferable, and an ethyl group is particularly preferable.
- the C3-C6 cycloalkylamino group is a group in which an amino group is bonded to the C3-C6 cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, and a cyclohexylamino group. Preferred is a cycloalkylamino group having 3 to 4 carbon atoms, and more preferred is a cyclopropylamino group.
- the C1-C6 alkylaminooxadiazolyl group is a group in which an oxadiazolyl group is bonded to the C1-C6 alkylamino group.
- methylaminooxadiazolyl group ethylaminooxadiazolyl group, propylaminooxadiazolyl group, isopropylaminooxadiazolyl group, tert-butylaminooxadiazolyl group, pentylaminooxadiazolyl group, hexyl
- An aminooxadiazolyl group and the like Preferred is a C1-C3 alkylaminooxadiazolyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferred is a methylaminooxadiazolyl group or ethylaminooxadiazolyl group, and particularly preferred.
- the C1-C6 alkylcarbamoyl group is a group in which a carbamoyl group is bonded to the C1-C6 alkyl group. Specifically, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group, or a tert- And a butylcarbamoyl group.
- a group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and an ethylcarbamoyl group or an isopropylcarbamoyl group is more preferable.
- the C1-C6 hydroxyalkylcarbamoyl group is a group in which a hydroxy group is substituted on the C1-C6 alkylcarbamoyl group, and specifically includes a hydroxymethylcarbamoyl group, a 1-hydroxyethylcarbamoyl group, a 2-hydroxyethylcarbamoyl group. 1-hydroxypropylcarbamoyl group, 2-hydroxypropylcarbamoyl group, 3-hydroxypropylcarbamoyl group, and the like.
- Preferred is a group having 1 to 3 carbon atoms, more preferred is a hydroxymethylcarbamoyl group, 2-hydroxyethylcarbamoyl group or 3-hydroxypropylcarbamoyl group, and particularly preferred is 2-hydroxy An ethylcarbamoyl group.
- the C3-C6 cycloalkyl carbamoyl group is a group in which a carbamoyl group is bonded to the above C3-C6 cycloalkyl group. And preferred is a cyclopropylcarbamoyl group.
- the C3-C6 cycloalkyl-C1-C6 alkylcarbamoyl group is a group in which the C1-C6 alkylcarbamoyl group is bonded to the C3-C6 cycloalkyl group.
- a cyclopropylmethylcarbamoyl group for example, a cyclopropylmethylcarbamoyl group, a cyclopropylethylcarbamoyl group Or a cyclopropylpropylcarbamoyl group and the like, and preferably a cyclopropylmethylcarbamoyl group.
- the C1-C6 alkylsulfonyl group is a group in which a sulfonyl group is bonded to the C1-C6 alkyl group, and is preferably an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
- C1-C6 alkylsulfonyl group examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, or a tert-butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, a hexylsulfonyl group, and the like.
- the C1-C6 alkylsulfonamido group is a group in which a sulfonamido group is bonded to the C1-C6 alkyl group, and preferably an alkylsulfonamido group having 1 to 3 carbon atoms.
- C1-C6 alkylsulfonamide group examples include a methylsulfonamide group, an ethylsulfonamide group, a propylsulfonamide group, an isopropylsulfonamide group, a butylsulfonamide group, a tert-butylsulfonamide group, a pentylsulfonamide group, or Hexylsulfonamido group, etc., preferably methylsulfonamido group, ethylsulfonamido group, or propylsulfonamido group.
- the C3-C6 cycloalkyl-C1-C6 alkylsulfonyl group is a group in which the C1-C6 alkylsulfonyl group is bonded to the C3-C6 cycloalkyl group, such as a cyclopropylmethylsulfonyl group, a cyclopropylethylsulfonyl group. , A cyclobutylmethylsulfonyl group, a cyclopentylmethylsulfonyl group, a cyclohexylmethylsulfonyl group, and the like, and preferably a cyclopropylmethylsulfonyl group.
- the C1-C6 acylamino group is a hydrogen atom or a C1-C6 acyl group in which a saturated or unsaturated C1-C6 linear, branched, or cyclic hydrocarbon group is bonded to a carbonyl group. It is a bonded group.
- An acylamino group having 4 to 6 carbon atoms is preferable, and an acylamino group having 4 carbon atoms is more preferable.
- C1-C6 acylamino group examples include formylamino group, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group, cyclopropionylamino group, cyclobutyrylamino group Or a cyclopentanoylamino group, preferably an acetylamino group, a cyclopropionylamino group, a cyclobutyrylamino group, or a cyclopentanoylamino group, and more preferably an acetylamino group An amino group or a cyclopropionylamino group.
- a 5- to 14-membered heteroaryl group includes 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 6 ring atoms, and one or more of these ring atoms may be used alone or in combination. And means an aromatic monocyclic or polycyclic ring system that is an element other than carbon (eg, nitrogen, oxygen or sulfur). Further preferred heteroaryl groups contain 5 ring atoms.
- the prefix aza, oxa or thia before the heteroaryl group root name means that at least a nitrogen, oxygen or sulfur atom respectively is present as a ring atom.
- the nitrogen or sulfur atom of the heteroaryl group can be optionally oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S, S-dioxide.
- heteroaryl examples include pyridyl group, pyrazinyl group, furanyl group, thienyl group, pyrimidinyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, furazanyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, pyridazinyl group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, imidazo [1,2-a] pyridinyl group, imidazo [2,1-b] thiazolyl group, benzofurazanyl group, indolyl group, azaindolyl group, benzoimidazolyl Group, benzothienyl group, quinolinyl group, imidazolyl group, thienopyridyl group, quinazolinyl group, thio
- the 5-membered heteroaryl group is a group having 5 ring atoms among the 5- to 14-membered heteroaryl groups described above, for example, an imidazolyl group, a pyrrolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a thienyl group, a furyl group. , Thiazolyl group, pyrazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiadiazolyl group, or oxadiazolyl group.
- Preferred are imidazolyl group, pyrrolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group and oxadiazolyl group, and more preferred is oxadiazolyl group.
- Examples of the protecting group for carboxy group include Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 533-646, 2006 by Greene, Wuts et al. Protecting groups described in John Wiley & Sons, Inc. can be mentioned, and specific examples include C1-C6 alkyl group, allyl group, benzyl group, diphenylmethyl group. , A trityl group, a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and the like. A C1-C6 alkyl group is preferable, and a methyl group or an ethyl group is more preferable.
- the carboxy group which may be protected with a protecting group for carboxy group includes, in addition to an unsubstituted carboxy group, a C1-C6 alkyl group, an allyl group, a benzyl group, a diphenylmethyl group, a trityl group, a trimethylsilyl group, and Examples thereof include a carboxy group substituted with a group selected from tert-butyldimethylsilyl group, preferably a carboxy group or a carboxy group substituted with a C1-C6 alkyl group, and more preferably Is a carboxy group, a methoxycarbonyl group, or an ethoxycarbonyl group.
- the C1-C20 alkoxycarbonyl group is a group in which a carbonyl group is bonded to the C1-20 alkoxy group, preferably an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 carbon atom.
- the C1-C6 alkoxycarbonyl group is a group having 1 to 6 carbon atoms among the above C1-C20 alkoxycarbonyl groups, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or , T-butoxycarbonyl group, etc., preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a propoxycarbonyl group, and more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
- the C1-C6 hydroxyalkoxycarbonyl group is a group in which a hydroxy group is bonded to the C1-C6 alkoxycarbonyl group, and preferably a group having 1 to 3 carbon atoms.
- Specific examples of the C1-C6 hydroxyalkoxycarbonyl group include a hydroxymethoxycarbonyl group, a 2-hydroxyethoxycarbonyl group, a 3-hydroxypropoxycarbonyl group, a hydroxyisopropoxycarbonyl group, a 4-hydroxybutoxycarbonyl group, or a hydroxy-t- A butoxycarbonyl group and the like can be mentioned, and a hydroxymethoxycarbonyl group, a 2-hydroxyethoxycarbonyl group, or a 3-hydroxypropoxycarbonyl group is preferable.
- a C1-C6 hydroxamate group means a C1-C6 alkyl-C ( ⁇ O) NH—O— group.
- the bond to the parent moiety is through the oxygen group.
- the alkyl moiety has 1 to 3 carbon atoms.
- Specific examples of the C1-C6 hydroxamate group include acetyl-NH—O— group, propionyl-NH—O— group, butyryl-NH—O— group, isobutyryl-NH—O— group, valeryl-NH—O— group. Group, or isovaleryl-NH-O- group.
- An acetyl-NH—O— group or a propionyl-NH—O— group is preferable.
- An amidinyl group means a —C ( ⁇ NR) NHR group.
- R groups are defined as H, alkyl, alkylaryl, heteroaryl, hydroxyl, alkoxy, amino, ester, CN, —NHSO 2 alkyl, —NHSO 2 aryl, —NHC ( ⁇ O) NHalkyl, and —NHalkyl. The The bond to the parent moiety is through the carbon.
- a 3- to 10-membered heterocyclenyl group includes 3 to 10 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms, one or more of these ring atoms, alone or in combination, Non-aromatic rings that are monocyclic or polycyclic and contain at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond. There are no adjacent oxygen and / or sulfur atoms present in the ring system.
- the prefix aza, oxa or thia before the heterocyclenyl root name means that at least a nitrogen, oxygen or sulfur atom respectively is present as a ring atom.
- the nitrogen or sulfur atom of the heterocyclenyl may be oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S, S-dioxide.
- monocyclic azaheterocyclenyl group examples include 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine, dihydro Examples include -2-pyrrolinyl, dihydro-3-pyrrolinyl, dihydro-2-imidazolinyl, dihydro-2-pyrazolinyl, dihydro-4,5-trizolyl and the like.
- oxaheterocyclenyl group examples include 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl, fluorodihydrofuranyl and the like.
- a specific example of a polycyclic oxaheterocyclenyl group is a 7-oxabicyclo [2.2.1] heptenyl group.
- Specific examples of the monocyclic thiaheterocyclenyl ring include dihydrothiophenyl and dihydrothiopyranyl.
- a 3- to 10-membered heterocyclyl group contains 3 to 10 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms, and one or more of the ring system atoms, alone or in combination, are carbon atoms.
- Suitable heterocyclyls contain about 5 to about 6 ring atoms.
- the prefix aza, oxa or thia before the heterocyclyl root name means that at least a nitrogen, oxygen or sulfur atom respectively is present as a ring atom.
- the nitrogen or sulfur atom of the heterocyclyl can be optionally oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S, S-dioxide.
- suitable monocyclic heterocyclyl rings include piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4 -Dioxanyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiophenyl group, tetrahydrothiopyranyl group and the like.
- the compound having the general formula (I) is preferably a compound having the general formula (II), and more preferably a compound having a combination of the following substituents.
- X 5 is preferably —CH 2 CH 2 —, —CH 2 —, or —O—, and more preferably —CH 2 CH 2 —.
- X 6 is preferably X 6 and X 7 are both —CH 2 — or both —C ( ⁇ O) —, and more preferably both are —CH 2 —.
- X 8 and X 9 are each independently —CH ⁇ or —N ⁇ , but preferably both are —CH ⁇ , or X 8 is —C ⁇ and X 9 is —N ⁇ . More preferably, both are —CH ⁇ .
- R 1 is preferably a hydrogen atom, hydroxyl group, halogen atom, cyano group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkoxy group, C1-C6 halogenoalkyl.
- Group, or a C1-C6 halogenoalkoxy group more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, or a methyl group. is there.
- R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, and a carboxy group that may be protected with a protecting group for a carboxy group, more preferably a hydrogen atom.
- R 3 and R 4 are each independently preferably a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 halogenoalkyl group, and more preferably a halogen atom or a C1-C6 alkyl group. And particularly preferably a fluorine atom or a methyl group.
- R 5 and R 6 are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 halogenoalkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
- R 13 and R 14 are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a carboxy group that may be protected with a protecting group for a carboxy group, and more preferably a hydrogen atom. Or a chlorine atom.
- R 15 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a carbamoyl group, a carboxy group that may be protected with a protecting group for carboxy group, or a C1-C6 alkoxycarbonyl group, and more preferably , A fluorine atom, an amino group, a carbamoyl group, a carboxy group, or an ethoxycarbonyl group, and particularly preferably a carboxy group or an ethoxycarbonyl group.
- A is preferably a C1-C6 alkylcarbamoyl group, a C3-C6 cycloalkylcarbamoyl group, or a C1-C6 alkylaminooxadiazolyl group, and more preferably an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, a tert -A butylcarbamoyl group, a cyclopropylcarbamoyl group, or a C1-C3 alkyloxadiazolyl group, and particularly preferably an ethylcarbamoyl group, a cyclocarbamoyl group, or an ethylaminooxadiazolyl group.
- Y is preferably a single bond, —CH 2 —, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ S) —, —C (—C1-C6 alkyl) —, or —C (-5-membered ring).
- More preferable examples of the compound having the general formula (I) or (II) include the compounds described in Examples.
- “Treatment” means curing or ameliorating a disease or condition or suppressing a symptom.
- the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the compound of this invention, when it has an acidic group or a basic group, since it can be made into a basic salt or an acidic salt by making it react with a base or an acid, the salt is shown.
- the pharmacologically acceptable “basic salt” of the compound of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt.
- Organic base salts such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt; Amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts, aspartates, and alkali metal salts are preferred.
- the pharmacologically acceptable “acid salt” of the compound of the present invention is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- Organics such as aryl sulfonates such as toluene sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate, etc. Acid salts; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartate, and most preferably a hydrohalide
- the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
- the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
- the light compounds of the present invention, salts thereof or solvates thereof may be isomers such as cis isomers and trans isomers, tautomers or optical isomers such as d isomers and l isomers, depending on the type and combination of substituents.
- the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. Is. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
- the compound represented by the general formula (I) or (II) of the present invention may contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the constituent atoms.
- the atomic isotope include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125, ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like. These compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotopic variants of the compound represented by general formula (1) are included within the scope of the present invention, whether radioactive or not.
- the present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
- a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of the compound of the present invention by hydrolysis or under physiological conditions.
- Drug-forming groups are described in Prog. Med., Volume 5, pages 2157-2161, 1985, “Development of Drugs” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design pages 163-198 It is the basis of.
- the prodrug more specifically, when an amino group is present in the compound of the present invention, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated).
- hydroxyl group is present in the compound of the present invention, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, The hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylated.
- a carboxy group is present in the compound of the present invention, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethyl Aminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation or methylamidated compounds, etc.).
- the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
- Known methods include, for example, the methods described in “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
- the prodrug of the compound of the present invention is produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protecting group. it can.
- the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, hydrogenation and the like.
- Step A-1 In this step, compound (1) is reacted with compound (2) to produce compound (3).
- the reaction temperature is 70-200 ° C, preferably 70-100 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is 2-propanol or acetonitrile.
- Step A-2 In this step, compound (3) and compound (4) are produced by reductive amination reaction. Any common reducing agent can be used in this reaction, and sodium triacetoxyborohydride is preferred.
- the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 50-70 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is 1,2-dichloroethane.
- Step A-3 In this step, compound (6) is produced by deprotecting the amino-protecting group of compound (5).
- the protecting group is a t-butoxycarbonyl group
- a general acid can be used.
- the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 1-2h.
- a suitable solvent for the reaction is dichloromethane or methanol.
- the protecting group is a benzyloxycarbonyl group
- a general hydrogenation reaction in the presence of a palladium catalyst can be used.
- the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 1-4h.
- a suitable solvent for the reaction is ethanol.
- Step A-4 In this step, compound (I) is produced by reacting compound (6) with compound (7).
- the reaction temperature is 0-80 ° C, preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is 2-propanol or acetonitrile.
- Process B-1 In this step, compound (Ia ′) is produced by deprotecting the protecting group for the carboxy group of compound (Ia).
- a general base for example, an aqueous sodium hydroxide solution
- a general base for example, an aqueous sodium hydroxide solution
- the reaction temperature is 0-80 ° C, preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- Suitable solvents for the reaction are ethanol, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran.
- R C represents an amino group such as —N (R a ) 2 , or —O (CH 2 ) 2 OH, 5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxo-4-ylmethoxy
- R a represents a C1-C6 alkyl group.
- Step C-1 In this step, the carboxy group of compound (Ia ′) is converted into a prodrug by amidation or condensation reaction to produce compound (Ia ′′).
- amidation 7N ammonia / methanol or primary or secondary alkylamine can be used.
- the reaction temperature is 25-150 ° C, preferably 50-100 ° C.
- the reaction time is 1h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is methanol, and in some cases, the reaction can be performed without using a solvent.
- a general condensing agent can be used.
- the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 1h-48h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is dichloromethane.
- the reaction temperature is 0-150 ° C., preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 1h-24h, preferably 1-5h.
- a suitable solvent for the reaction is N, N-dimethylformamide.
- Step D-1 In this step, compound (Ia) is reacted with an alkyl metal reagent such as Grignard reagent (RaMgBr) to produce compound (Ia ′ ′′).
- RaMgBr Grignard reagent
- Step E-1 In this step, compound (Ib) is reacted with an azide compound to produce compound (Ib ′).
- the azide compound is not particularly limited as long as it is usually used for producing tetrazole, and is preferably sodium azide.
- the reaction temperature is 0-80 ° C, preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is N, N-dimethylformamide.
- Step F-1 In this step, the compound (5 ′) is halogenated to produce the compound (5 ′′).
- the halogenating reagent N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and the like can be used.
- the reaction temperature is 10-100 ° C, preferably 25-40 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is N, N-dimethylformamide.
- Step F-2-1 In this step, the halogen group of compound (5 ′′) is substituted with an alkyl group to produce compound (5 ′ ′′).
- the reaction can be performed in the presence of C1-C6 alkylboronic acid, potassium carbonate as a base, and palladium (PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 ) as a catalyst.
- the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 50-100 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is 1,2-dimethoxyethane.
- Step F-2-2 In this step, the halogen group of compound (5 ′′) is substituted with an alkoxy group to produce compound (5 ′′ ′′).
- the reaction can be carried out in the presence of C1-C6 alcohol, copper iodide, 1,10-phenanthroline and cesium carbonate.
- the reaction temperature is 60-200 ° C, preferably 100-150 ° C.
- the reaction time is 0.1h-24h, preferably 0.1-1h.
- a suitable solvent for the reaction is methanol or ethanol.
- G-1 process In this step, compound (5-a ′) is produced by amidating compound (5-a).
- a C1-C6 alkylamine can be used as a reagent for amidation.
- the reaction temperature is 40-200 ° C, preferably 100-150 ° C.
- the reaction time is 1h-24h, preferably 1-2h.
- a solvent may not be used.
- the compound (5-a) can be deesterified and amidated with a general condensing agent such as 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC) and an amine.
- a general condensing agent such as 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC) and an amine.
- Step H-1 In this step, compound (5-b ′) is produced by reducing the nitro group of compound (5-b).
- a common reducing agent may be used, preferably zinc powder.
- the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 50-100 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 18-20h.
- a suitable solvent for the reaction is methanol.
- Step H-2 In this step, compound (5-b ′′) is produced by converting the amino group of compound (5-b ′) to an amide group.
- the reagent to be used include C1-C6 alkylcarbonyl chloride and C1-C6 alkylsulfonyl chloride.
- the base used is triethylamine.
- the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 0-25 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 1-2h.
- a suitable solvent for the reaction is dichloromethane or N, N-dimethylacetamide. (J method)
- Process J-1 In this step, compound (5-a) is reacted with hydrazine to give acyl hydrazine and then further reacted with C1-C6 alkyl isothiocyanate to produce compound (5-c).
- Reaction with hydrazine Hydrazine monohydrate can be used as a reagent.
- the reaction temperature is 50-100 ° C, preferably 60-80 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 1-2h.
- a suitable solvent for the reaction is methanol or ethanol.
- (2) Reaction with alkyl isothiocyanate C1-C6 alkyl isothiocyanate is used as a reagent, and the reaction temperature is 0-80 ° C, preferably 0-25 ° C. The reaction time is 0.5h-24h, preferably 20-24h.
- a suitable solvent for the reaction is dichloromethane or ethanol.
- Process J-2 In this step, compound (5-c ′) is produced by cyclizing compound (5-c).
- the reagent to be used is a general condensing agent such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylethylamide, etc., and a general base can be used if necessary.
- the reaction temperature is 25-100 ° C, preferably 60-80 ° C.
- the reaction time is 0.5h-24h, preferably 5-10h.
- Suitable solvents for the reaction are acetone and methanol
- the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (particularly human), it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
- Examples of the form of the oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
- the preparation of these forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, antiseptics commonly used as additives.
- parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like.
- the preparation of these forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution agents that are commonly used as additives.
- Adjuvant, buffer, isotonic agent, surfactant, colorant, buffer, thickener, wetting agent, filler, absorption enhancer, suspending agent, binder, etc. Can be carried out according to a conventional method.
- the dose of the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptoms, age, body weight, type of drug to be administered in combination, dose, etc. Is it administered in the range of 0.001 mg to 1000 mg per adult (as a body weight of about 60 kg), or once or several times a day, orally or parenterally, in the equivalent amount of the compound it has? Alternatively, it is preferably administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
- the present invention also includes a method for preventing and / or treating the aforementioned disease, which comprises administering the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention includes the use of the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof for producing the pharmaceutical composition.
- Formulation Example 1 Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender. (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
- test compound was orally administered once a day from the 21st to 41st day of CIA induction once a day. Only 0.5% methylcellulose solution was similarly administered to the control group.
- the volume of the right hind limb was measured with a foot volume measuring device, and the average value of the swelling volume of each group was calculated.
- the toe volume increase inhibition rate (%) was calculated by the following formula.
- the compounds of the examples of the present application showed a therapeutic effect on mouse collagen-induced arthritis.
- test compound was orally administered 5 mL / kg once a day for 18 days from the day of adjuvant injection. Only 0.5% methylcellulose solution was similarly administered to the control group.
- Toe volume increase inhibition rate (%) (1-([footpad volume of test compound administration group] ⁇ [footpad volume of normal control group]) / [footpad volume of control group] ⁇ [normal control group] Footpad volume])) ⁇ 100
- the compounds of Examples of the present application showed a therapeutic effect on rat adjuvant-induced arthritis.
- EAE experimental autoimmune encephalomyelitis
- the compound of the present example is an experimental autoimmune encephalomyelitis model On the other hand, it showed a therapeutic effect.
- DSS Dextran sulfate sodium
- Induction of DSS colitis DSS (MP Biomedicals) was dissolved in water to 2% and used as drinking water for 8 weeks old male C57BL. / 6 mice (CLEA Japan) were administered by ingestion freely for 6 days, or DSS was dissolved in water to 250 mg / mL, and once a day from day 0 to day 5, 10 mL / Colitis was induced by oral administration of kg. Only the water was administered to the normal control group.
- (2) Preparation of test compound The test compound is used after being suspended or dissolved in a 0.5% methylcellulose solution.
- test compound The prepared test compound was orally administered 10 mL / kg once a day from the 0th to the 5th day of colitis induction. Only 0.5% methylcellulose solution was similarly administered to the control group.
- (4) Calculation of colon shortening suppression rate of test compound The length of the large intestine was measured on the 6th day after the start of administration, and the colon shortening suppression rate (%) was calculated by the following formula.
- the compounds of Examples of the present application showed a therapeutic effect on DSS-induced colitis.
- Inhibition rate of thickening of colon (%) (1-([testine weight / colon length of test compound administration group] ⁇ [colon weight / colon length of normal control group]) / [colon weight / colon length of control group] ⁇ [ Normal control group colon weight / colon length])) x 100
- the compounds of Examples of the present application showed a therapeutic effect on the IL-10-deficient mouse spontaneous colitis model.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with a mixed solvent such as hexane-ethyl acetate to obtain the title object compound (34.0 g, yield 92%).
- the reaction mixture was cooled to room temperature, sodium triacetoxyborohydride (524 mg, 2.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 days.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 min.
- the reaction solution was extracted three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- Reference Example 5 5-chloro-N-cyclopropyl-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide 5,6-dichloro-N-cyclopropylnicotinamide (Reference Example 4) 6.35 g, 27.5 mmol), cis-decahydroquinoxaline (5.01 g, 35.8 mmol) in 2-propanol (30.0 mL), diisopropylethylamine (9.58 mL, 55.0 mmol) at room temperature. Added at. The reaction tube was sealed and stirred at 180 ° C. for 2 hours in a microwave reactor.
- Cis-decahydroquinoxaline (675 mg, 9.63 mmol) was added, and the mixture was further stirred at 180 ° C. for 3 hours in a microwave reactor. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified using NH silica gel column chromatography (Biotage 40M NH, methanol / ethyl acetate, 100: 0-95: 5) to give the title object compound (6.45 g, Yield 70%).
- Reference Example 6 4- [cis-4- [3-Chloro-5- (cyclopropylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 5-chloro-N-cyclopropyl-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide (Reference Example 5) (6.45 g, 19.3 mmol) of 1,2-dichloroethane (60 mL) To the solution was added 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (5.18 g, 26.0 mmol) at room temperature.
- Reference Example 9 4- [cis-4- [3-Bromo-5- (ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference
- the title target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 3 using 5-bromo-N-ethyl-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide prepared in Example 8. .
- Reference Example 13 4- [cis-4- [3-Chloro-5- (methylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Using 5-chloro-N-methyl-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide prepared in Example 12, the same reaction as in Reference Example 3 was carried out to obtain the title target compound. .
- Reference Example 15 2-[( ⁇ 5-Chloro-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate 2 prepared in Reference Example 14 The same reaction as in Reference Example 5 was carried out using — ⁇ [(5,6-dichloropyridin-3-yl) carbonyl] amino ⁇ ethyl acetate to obtain the title object compound.
- Reference Example 16 4- [cis-4- ⁇ 5-[(2-acetoxyethyl) carbamoyl] -3-chloropyridin-2-yl ⁇ octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carvone Tert-butyl acid Using 2-[( ⁇ 5-chloro-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate prepared in Reference Example 15 In the same manner as in Reference Example 3, the title target compound was obtained.
- the reaction tube was sealed and stirred at 180 ° C. for 15 minutes in a microwave reactor.
- a 20% chloroform / methanol mixture (3 mL) and water (2 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was separated.
- the aqueous layer was extracted with a 20% chloroform / methanol mixture (2 ⁇ 3 mL).
- the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (Biotage 25M, methanol / chloroform, 100: 0-93: 7) to obtain the racemic form (102 mg) of the title object compound.
- Reference Example 22 trans-2- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopentyl methanesulfonate trans-2- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopentyl methanesulfonate (Reference Example 21) (43.0 g , 184 mmol) and triethylamine (28.2 mL, 202 mmol) in dichloromethane (300 mL) were added dropwise methanesulfonyl chloride (18.4 mL, 193 mmol) at 0 ° C. for 10 minutes.
- the organic layer was diluted with 1N hydrochloric acid (2 ⁇ 30 mL). Extracted. The aqueous layers were combined and washed with ethyl acetate (4 ⁇ 100 mL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (40 mL) was added to the aqueous layer and stirred to make the aqueous solution basic (pH 11). Chloroform (150 mL) was added at room temperature for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with chloroform (3 ⁇ 150 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title object compound (20.5 g, yield 76%).
- Reference Example 27 cis-octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazine cis-hexahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazine-2,3-dione (Reference Example 26) (9.60 g, 62.4 mmol) in tetrahydrofuran (Reference Example 27) (150 mL), 1N lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution (200 mL, 200 mmol) was added dropwise at 0 ° C. for 1 hour. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then stirred at 65 ° C. for 15 hours.
- Reference Example 28 5-Chloro-N-ethyl-6- [cis-octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl] nicotinamide cis-octahydro-1H-cyclopenta [b] prepared in Reference Example 27 The same reaction as in Reference Example 5 was carried out using pyrazine to obtain the title object compound.
- Reference Example 29 4- ⁇ cis-4- [3-chloro-5- (ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl 5-chloro-N-ethyl-6- [cis-octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl] nicotinamide prepared in Reference Example 28 was used to carry out the same reaction as in Reference Example 3, The title object compound was obtained.
- Reference Example 32 Methyl 2- [cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] pyrimidine-5-carboxylate Prepared in Reference Example 31 Using the methyl 2- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] pyrimidine-5-carboxylate, the same reaction as in Reference Example 3 was carried out to obtain the title target compound.
- Reference Example 33 4- [cis-4- [5- (ethylcarbamoyl) pyrimidin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 2- [cis- 4- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] pyrimidine-5-carboxylate (Reference Example 32) (197 mg, 0.429 mmol) in methanol ( To the 1 mL solution, tetrahydrofuran (2 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL, 1.00 mmol) were added at room temperature.
- the obtained carboxylic acid was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 mL), and hydroxybenzotriazole (74.8 mg, 0.554 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride at room temperature. (106 mg, 0.554 mmol) and 2M ethylamine tetrahydrofuran solution (0.240 mL, 0.480 mmol) were added. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform (5 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) were added and stirred, and the aqueous layer was extracted with chloroform (3 ⁇ 3 mL).
- Reference Example 36 cis-4- [3-Bromo-5- (methoxycarbonyl) pyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -tert-butyl carboxylate cis-4-prepared in Reference Example 35 Dissolve tert-butyl [5- (methoxycarbonyl) pyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -carboxylate (7.20 g, 19.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL); N-bromosuccinimide (5.11 g, 28.7 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 90: 10-0: 100) to give the title object compound (2.50 g, yield 29%).
- reaction mixture was cooled to room temperature, sodium triacetoxyborohydride (4.41 g, 20.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 18 hr.
- 1-Boc-4-piperidone (4.14 g, 20.8 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (4.41 g, 20.8 mmol) were again added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours.
- the reaction mixture was ice-cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (about 100 mL) was added, and the mixture was stirred for 15 min.
- reaction solution was extracted three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 90: 10-0: 100) to give the title object compound (4.23 g, yield 76%).
- Reference Example 41 4- [trans-4- [3-Chloro-5- (ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Using 5-chloro-N-ethyl-6- [trans-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide prepared in Example 40, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 3 to obtain the title target compound. It was.
- Reference Example 44 5-Chloro-N-ethyl-6- [cis-hexahydrofuro [3,4-b] pyrazin-1 (2H) -yl] nicotinamide cis-octahydrofuro prepared in Reference Example 43 The same reaction as in Reference Example 5 was carried out using [3,4-b] pyrazine to obtain the title object compound.
- Reference Example 45 4- [cis-4- [3-Chloro-5- (ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] hexahydrofuro [3,4-b] pyrazin-1 (2H) -yl] piperidine- Tert-butyl 1-carboxylate Using 5-chloro-N-ethyl-6- [cis-hexahydrofuro [3,4-b] pyrazin-1 (2H) -yl] nicotinamide prepared in Reference Example 44 The same reaction as in Reference Example 3 was performed to obtain the title object compound.
- Reference Example 48 4- [cis-4- [3-Bromo-5- (cyclopropylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Using 5-bromo-N-cyclopropyl-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide prepared in Reference Example 47, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 3 to obtain the title target compound. Got.
- Reference Example 49 4- [cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methylpyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- [cis-4- [3-Bromo-5- (cyclopropylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert- prepared in Reference Example 48 The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 10 using butyl to obtain the title object compound.
- Reference Example 50 4- [cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Methyl 5- [cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] -6-methylpyrazine-2-carboxylate prepared in Reference Example 38 (970 mg, 2.05 mmol) was dissolved in cyclopropylamine (4 mL) and stirred at 160 ° C. for 1 hour in a microwave reactor.
- Reference Example 51 4- [cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl A compound of Reference Example 50 having a retention time of 5.2 minutes.
- Reference Example 52 5,6-Dichloro-N-isopropylnicotinamide The same reaction as in Reference Example 4 was performed using isopropylamine to obtain the title target compound.
- Reference Example 54 4- [cis-4- [3-chloro-5- (isopropylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference Using 5-chloro-N-isopropyl-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide prepared in Example 53, the same reaction as in Reference Example 3 was carried out to obtain the title target compound. .
- Reference Example 60 4- [cis-4- [5- (tert-butylcarbamoyl) -3-chloropyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert- Butyl Using N-tert-butyl-5-chloro-6- [cis-octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] nicotinamide prepared in Reference Example 59, the same reaction as in Reference Example 3 was carried out. A compound was obtained.
- Reference Example 64 Ethyl 3-chloro-2-methylbenzoate The same reaction as in Reference Example 17 was performed using 3-chloro-2-methylbenzoic acid and ethanol to obtain the title target compound.
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 100: 0-80: 20) to obtain the title object compound (2.05 g, yield 57%).
- a compound having a retention time of 11.8 minutes is defined as Reference Example 70.
- Reference Example 77 4- [cis-4- [3-Chloro-5- (hydrazinocarbonyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Ethyl 6- [cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] -5-chloronicotinate (Reference Example 76) (576 mg, 1. 14 mmol) in ethanol (3 mL) was added hydrazine monohydrate (0.562 mL, 11.4 mmol) at room temperature. After stirring at 80 ° C.
- Reference Example 78 4- [cis-4- [5- (5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -3-chloropyridin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 ( 2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- [cis-4- [3-chloro-5- (hydrazinocarbonyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] Bromine cyanide (51.7 mg, 0.488 mmol) was added to a solution of tert-butyl piperidine-1-carboxylate (Reference Example 77) (226 mg, 0.458 mmol) in ethanol (3 mL) at room temperature.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 90: 10-0: 100) to obtain the title object compound (5.64 g, yield 92%).
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1). The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. did. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloroethane (100 mL), 1-Boc-4-piperidone (5.26 g, 26.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, sodium triacetoxyborohydride (5.60 g, 26.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C.
- Reference Example 81 4- [cis-4- [3-Chloro-5- (cyclopropylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Methyl 5- [cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] -6-chloropyrazine-2-carboxylate prepared in Reference Example 80 (2.29 g, 4.64 mmol) was dissolved in cyclopropylamine (6 mL) and stirred at 150 ° C.
- Reference Example 84 cis-4- [5- (methoxycarbonyl) pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] tert-butyl pyrazine-1-carboxylate 5- [cis-octahydro-1H-cyclopenta [ b] Methyl pyrazin-1-yl] pyrazine-2-carboxylate (Reference Example 83) (1.27 g, 4.84 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) at room temperature with water (5 mL), carbonic acid Sodium (1.08 g, 10.2 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.11 g, 5.08 mmol) were added.
- Reference Example 86 cis-4- [5- (methoxycarbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-carboxylate tert-butyl cis-4- [3- Chloro-5- (methoxycarbonyl) pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] tert-butyl pyridine-carboxylate (Reference Example 85) (1.83 g, 4.61 mmol) 1,2- To a solution of dimethoxyethane (25 mL), potassium carbonate (1.91 g, 13.8 mmol), methylboranoic acid (245 mg, 5.07 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride Dichloromethane complex (282 mg, 0.346 mmol) was added at room temperature.
- the obtained carboxylic acid was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), and hydroxybenzotriazole (164 mg, 1.22 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (233 mg) at room temperature. 1.22 mmol) and 2M ethylamine tetrahydrofuran solution (0.608 mL, 0.1.22 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform (5 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) were added and stirred, and the aqueous layer was extracted with chloroform (3 ⁇ 3 mL).
- Reference Example 88 4- ⁇ cis-4- [5- (ethylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl cis-4- [5- (ethylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-carboxylate tert-butyl (Reference Example 87) (439 mg, 1.
- Reference Example 93 4- ⁇ cis-4- [5- (ethylcarbamoyl) -3-ethylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl cis-4- [3-Ethyl-5- (ethylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] benzyl carboxylate (Reference Example 92) (317 mg, 0.724 mmol) To an ethanol (10 mL) solution, 7.5% palladium carbon catalyst (50 mg) was added at room temperature.
- Reference Example 100 4- [cis-4- [5- (ethylsulfonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference The cis-4- [5- (ethylsulfonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -carboxylate benzyl (535 mg, 1.17 mmol) prepared in Example 99 was added to ethanol (10 mL). Then, 7.5% palladium carbon (214 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours.
- reaction solution was extracted with dichloromethane, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 85: 15-50: 50) to give the title object compound (323 mg, yield 58%).
- Reference Example 105 cis-4- ⁇ 3-chloro-5-[(cyclopropylmethyl) sulfonyl] pyrazin-2-yl ⁇ octahydroquinoxaline-1 (2H) -benzyl carboxylate cis-4- of Reference Example 104
- the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 79 using ⁇ 5-[(cyclopropylmethyl) sulfonyl] pyrazin-2-yl ⁇ octahydroquinoxaline-1 (2H) -carboxylate to obtain the title object compound.
- Reference Example 107 4- [cis-4- ⁇ 5-[(Cyclopropylmethyl) sulfonyl] -3-methylpyrazin-2-yl ⁇ octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-Butyl Reference Example 106 using cis-4- ⁇ 5-[(cyclopropylmethyl) sulfonyl] -3-methylpyrazin-2-yl ⁇ octahydroquinoxaline-1 (2H) -carboxylate of Reference Example 106 The title compound was obtained in the same manner as above.
- Reference Example 108 4- [cis-4- [3-cyclopropyl-5- (cyclopropylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert- Butyl 6-bromo-5- [cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] pyrazine-2-carboxylic acid prepared in Reference Example 37 The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 62 using methyl and cyclopropylboronic acid, and then the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 50 to obtain the title object compound.
- Reference Example 109 4- [cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methoxypyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Using Reference Example 37 and cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methoxypyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -carboxylate prepared in Reference Example 124 The reaction was carried out in the same manner to obtain the title target compound.
- Reference Example 110 4- [cis-4- [3-Chloro-5-( ⁇ 2-[(ethylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -Yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- [cis-4- [3-chloro-5- (hydrazinocarbonyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine- To a solution of tert-butyl 1-carboxylate (Reference Example 77) (907 mg, 1.84 mmol) in ethanol (10 mL) was added a solution of ethyl isothiocyanate (0.169 mL, 1.93 mmol) in ethanol (5 mL) at room temperature.
- Reference Example 113 4- [cis-4- [3-Ethyl-5- (ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Reference The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 100 using benzyl-4- [3-ethyl-5- (ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -carboxylate of Example 112. The target compound was obtained.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol, 98: 2-92: 8) to give the title object compound (2.05 g, yield 94%).
- Reference Example 118 cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazine-1-carboxylate tert-butyl cis-4- [5 -(Methoxycarbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] tert-butyl pyrazine-1-carboxylate (Reference Example 86) (707 mg, 1.88 mmol) in 2-propanol (0 .5 mL) solution was added cyclopropylamine (1.00 mL, 14.4 mmol) at room temperature.
- the reaction tube was sealed and stirred at 140 ° C. for 1 hour in a microwave reactor.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (Biotage 40S, ethyl acetate / chloroform, 0: 100-15: 85) to give the title object compound (569 mg, 76%). Obtained.
- Reference Example 120 4- [cis-4- [3-Chloro-5-( ⁇ 2-[(ethylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) pyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -Yl] piperidin-1-carboxylate tert-butyl 5- [cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl prepared in Reference Example 80 ] Methyl-6-chloropyrazine-2-carboxylate (728 mg, 1.47 mmol) was dissolved in methanol (20 mL), hydrazine monohydrate (4 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hr.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in toluene and concentrated again under reduced pressure. After performing this three times, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in dichloromethane (10 mL), diisopropylethylamine (0.752 mL, 4.42 mmol) was added, and then ethyl isothiocyanate (0.374 mL, 4.42 mmol) was added. And stirred at room temperature for 18 hours.
- Reference Example 122 4- [cis-4- ⁇ 3-Chloro-5- [5- (ethylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] pyrazin-2-yl ⁇ octahydroquinoxaline -1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl Compound having a retention time in the HPLC of Reference Example 121 of 7.0 minutes.
- reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 85: 15-50: 50) to give the title object compound (661 mg, 7%).
- Reference Example 129 4- [cis-4- [5- (1H-imidazol-1-yl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carvone Tert-Butyl acid Benzyl-cis-4- [5- (1H-imidazol-1-yl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H) -carboxylic acid prepared in Reference Example 128 And the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 93 to give the title object compound.
- Reference Example 132 4- ⁇ cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-ethylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-Butyl 5- ⁇ cis-4- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ -6-ethylpyrazine prepared in Reference Example 131 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 116 using methyl -2-carboxylate and cyclopropylamine to obtain the title compound.
- Reference Example 134 4- ⁇ cis-4- [3-Methyl-5-( ⁇ 2-[(methylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] Pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl 5- ⁇ cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ -6-Methylpyrazine-2-carboxylate (Reference Example 133) and methyl isothiocyanate were used for the same reaction as Reference Example 120 to obtain the title compound.
- Reference Example 135 4- [cis-4- ⁇ 3-Methyl-5- [5- (methylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] pyrazin-2-yl ⁇ octahydro-1H -Cyclopenta [b] pyrazin-1-yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- ⁇ cis-4- [3-methyl-5-( ⁇ 2-[(methylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl ) Pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-Butyl (Reference Example 134) was used to carry out a reaction similar to Reference Example 121, and the title compound Got.
- Reference Example 136 4- ⁇ cis-4- [5-( ⁇ 2-[(cyclopropylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b ] Pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl 5- ⁇ cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1- Ile ⁇ -6-methylpyrazine-2-carboxylate (Reference Example 133) and cyclopropyl isothiocyanate were used for the same reaction as Reference Example 120 to obtain the title compound.
- Reference Example 137 4- [cis-4- ⁇ 5- [5- (cyclopropylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3-methylpyrazin-2-yl ⁇ octahydro- 1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- ⁇ cis-4- [5-( ⁇ 2-[(cyclopropylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl)- 3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-Butyl (Reference Example 136) was used to carry out a reaction similar to Reference Example 121. The title compound was obtained.
- Reference Example 138 4- ⁇ cis-4- [5-( ⁇ 2-[(Isopropylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] Pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl 5- ⁇ cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ -6-Methylpyrazine-2-carboxylate (Reference Example 133) and isopropyl isothiocyanate were used for the same reaction as Reference Example 120 to obtain the title compound.
- Reference Example 139 4- [cis-4- ⁇ 5- [5- (Isopropylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3-methylpyrazin-2-yl ⁇ octahydro-1H -Cyclopenta [b] pyrazin-1-yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- ⁇ cis-4- [5-( ⁇ 2-[(isopropylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3- Methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-Butyl (Reference Example 138) was used for the same reaction as Reference Example 121 to give the title compound Got.
- Reference Example 140 4- ⁇ cis-4- [5-( ⁇ 2-[(Butylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] Pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl 5- ⁇ cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ -6-Methylpyrazine-2-carboxylate (Reference Example 133) and butyl isothiocyanate were used for the same reaction as Reference Example 120 to obtain the title compound.
- Reference Example 141 4- [cis-4- ⁇ 5- [5- (Butylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3-methylpyrazin-2-yl ⁇ octahydro-1H -Cyclopenta [b] pyrazin-1-yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- ⁇ cis-4- [5-( ⁇ 2-[(butylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3- Methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-Butyl (Reference Example 140) was used for the same reaction as Reference Example 121 to give the title compound Got.
- Reference Example 142 4- [cis-4- [5-( ⁇ 2-[(cyclopropylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H ) -Yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl 5- [cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] -6-methyl
- the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 120 using methyl pyrazine-2-carboxylate (Reference Example 38) and cyclopropyl isothiocyanate.
- Reference Example 143 4- [cis-4- ⁇ 5- [5- (cyclopropylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3-methylpyrazin-2-yl ⁇ octahydro Quinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl 4- [cis-4- [5-( ⁇ 2-[(cyclopropylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3-methyl Pyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-Butyl (Reference Example 142) was used to carry out a reaction similar to Reference Example 121 to obtain the title compound.
- Reference Example 144 4- ⁇ cis-4- [3-Methyl-5-( ⁇ 2-[(propylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] Pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl 5- ⁇ cis-4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ -6-Methylpyrazine-2-carboxylate (Reference Example 133) and propyl isothiocyanate were used for the same reaction as Reference Example 120 to obtain the title compound.
- Reference Example 145 4- [cis-4- ⁇ 3-Methyl-5- [5- (propylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] pyrazin-2-yl ⁇ octahydro-1H -Cyclopenta [b] pyrazin-1-yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4- ⁇ cis-4- [3-methyl-5-( ⁇ 2-[(propylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl ) Pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-Butyl (Reference Example 144) was used for the same reaction as Reference Example 121 to give the title compound Got.
- the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine.
- the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- the residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 2-1-1: 5) to give the title object compound (47.8 g). Yield 97%).
- Reference Example 148 5- ⁇ [(1R, 2S) -2- ⁇ [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] (chloroacetyl) amino ⁇ cyclohexyl] amino ⁇ -6-chloropyrazine-2 -Methyl carboxylate 5- ⁇ [(1R, 2S) -2- ⁇ [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] amino ⁇ cyclohexyl] amino ⁇ -6-chloropyrazine- prepared in Reference Example 147 Dissolve methyl 2-carboxylate (53 g, 0.113 mol) in dichloromethane (500 mL), add triethylamine (23.7 mL, 0.17 mol) and chloroacetyl chloride (10.8 mL, 0.136 mol) at 0 ° C.
- Reference Example 156 4-[(4aR, 8aS) -4- [5- (Ethylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-Butyl 5-[(4aS, 8aR) -4- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] -6-methylpyrazine-2-carboxylic acid The same reaction as in Reference Example 39 was carried out using methyl (Reference Example 155) to obtain the title compound.
- Reference Example 157 4-[(4aR, 8aS) -4- [5-( ⁇ 2-[(Cyclopropylamino) carbonothioyl] hydrazino ⁇ carbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxaline -1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl 5-[(4aS, 8aR) -4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] octahydroquinoxaline-1 (2H ) -Yl] -6-chloropyrazine-2-carboxylate (Reference Example 150) and cyclopropyl isothiocyanate were subjected to the same reaction as Reference Example 120 to obtain the title compound.
- Reference Example 158 4-[(4aR, 8aS) -4- ⁇ 5- [5- (cyclopropylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3-methylpyrazine-2- Yl ⁇ octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl 4-[(4aR, 8aS) -4- [5-( ⁇ 2-[(cyclopropylamino) carbonothioyl] Hydrazino ⁇ carbonyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl (Reference Example 157) was used for the same reaction as Reference Example 121. The title compound was obtained.
- Example 1-A 5-Chloro-2-( ⁇ 4- [cis-4- [3-chloro-5- (ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine prepared in Example 1 1-yl ⁇ methyl) methyl benzoate (Example 1-A) (36 mg, 61 ⁇ mol) was dissolved in ethanol (2 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 mL) was added, and the mixture was heated at 60 ° C. for 18 hours. Stir. A 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
- Example 1-B (39 mg, 66 ⁇ mol) prepared in Example 1 was reacted in the same manner to obtain the title compound (37 mg, 98%, Example 2-B).
- Example 1-B 45 mg, 77 ⁇ mol prepared in Example 1 was reacted in the same manner to obtain the title target compound (22 mg, 61%, Example 3-B).
- the aqueous layer was extracted with a 20% methanol / chloroform mixture (3 ⁇ 50 mL).
- the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Acetonitrile (20 mL), diisopropylethylamine (2.09 mL, 12.0 mmol), and methyl 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzoate (1.58 g, 5.99 mmol) were added to the obtained residue, and Stir for hours.
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (15 mL) and chloroform (15 mL) were added to the reaction solution for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with chloroform (3 ⁇ 10 mL).
- Title target compound (1) The title compound (1.09 g, 30%, Example 4-B) was obtained with 0.02 g, 28%, Example 4-A) and a retention time of 3.2 minutes.
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- the resulting residue was dissolved in 2-propanol (4 mL) and diisopropylethylamine (0.147 mL, 0.844 mmol) and methyl 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzoate (133 mg, 0.506 mmol) were added, Stir at room temperature for 18 hours.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1). The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. did. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 90: 10-0: 100) to obtain a racemic form (204 mg) of the title object compound.
- Example 6-A 4- [cis-4- [3-Chloro-5- (methylcarbamoyl) pyridin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl prepared in Reference Example 13
- the title target compound (Example 6-A) having a retention time of 4.6 minutes and a retention time of 3.3 minutes (Example 6-B) was obtained.
- Example 7-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 5-A prepared in Example 5 to obtain the title object compound (Example 7-A).
- Example 5-B Example 5 to obtain the title object compound (Example 7-B).
- Example 4-B produced in Example 4 was reacted in the same manner to give the title object compound (Example 8-B).
- Example 9-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Example 6-A prepared in Example 6 to obtain the title object compound (Example 9-A).
- Example 6-B Example 6 to obtain the title object compound (Example 9-B).
- Example 11-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Example 10-A prepared in Example 10 to obtain the title compound (Example 11-A).
- Example 10-B produced in Example 10, the reaction was conducted in the same manner as in Example 8 to obtain the title object compound (Example 11-B).
- Example 12-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Reference Example 20-A produced in Reference Example 20 to give the title object compound (Example 12-A).
- the reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Reference Example 20-B produced in Reference Example 20 to give the title object compound (Example 12-B).
- Example 13-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Example 20-A prepared in Example 20 to obtain the title object compound (Example 13-A).
- Example 20-B prepared in Example 20 to obtain the title object compound (Example 13-B).
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (5 mL) and chloroform (5 mL) were added to the reaction solution for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with chloroform (3 ⁇ 3 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (Biotage 25S, methanol / chloroform, 0 / 100-7 / 93) to obtain a racemic form (121 mg) of the title object compound.
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- the obtained residue was dissolved in 2-propanol (20 mL), diisopropylethylamine (0.687 mL, 3.95 mmol), and ethyl 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzoate (657 mg, 2 .37 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1). The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. did. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol, 98: 2-80: 20) to obtain a racemic form (980 mg) of the title object compound.
- Example 17-A 5-Chloro-2-( ⁇ 4- [cis-4- [5- (ethylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine prepared in Example 17 1-yl ⁇ methyl) methyl benzoate (Example 17-A) (93 mg, 163 ⁇ mol) was dissolved in ethanol (3 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 4 hours. Stir. A 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
- Example 18-B produced in Example 17 was reacted in the same manner to obtain the title compound (Example 18-B).
- Example 19-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Example 16-A prepared in Example 16 to obtain the title object compound (Example 19-A).
- Example 16-B produced in Example 16 to obtain the title object compound (Example 19-B).
- Example 23-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 21-A produced in Example 21 to obtain the title object compound (Example 23-A).
- Example 21-B prepared in Example 21 to give the title object compound (Example 23-B).
- Example 24-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Example 22-A produced in Example 22 to obtain the title object compound (Example 24-A).
- Example 22-B prepared in Example 22 to give the title object compound (Example 24-B).
- 1,3-diisopropylcarbodiimide (0.248 mL, 1.59 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (65 mg, 0.529 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (chloroform: methanol, 97: 3-80: 20) to give the title object compound (300 mg, 92%, Example 26-A).
- Example 28-A The reaction was carried out in the same manner as in Example 30 using Example 27-A prepared in Example 27 to obtain the title object compound (Example 28-A).
- the title compound (Example 29-A) having a retention time of 14.4 minutes and the title compound (Example 29-B) having a retention time of 14.4 minutes was obtained at (/ 70, 2.0 mL / min, 254 nm).
- Example 29-A 5-Chloro-2-( ⁇ 4- [cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] prepared in Example 29 Piperidin-1-yl ⁇ methyl) ethyl benzoate (Example 29-A) (390 mg, 655 ⁇ mol) was dissolved in ethanol (20 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours. did. A 1N aqueous hydrochloric acid solution (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
- Example 32-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 31-A prepared in Example 31 to give the title object compound (Example 32-A).
- Example 32-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 31-B prepared in Example 31 to obtain the title object compound (Example 32-B).
- Example 34-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 33-A prepared in Example 33 to obtain the title object compound (Example 34-A).
- Example 34-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 33-B prepared in Example 33 to obtain the title object compound (Example 34-B).
- HPLC Chiralcel AD-H, 0.46 cm ⁇ ⁇ 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.
- Example 38-A having a retention time of 5.4 minutes and the title compound (Example 38-B) having a retention time of 3.7 minutes at 30/70, 2.0 mL / min, 254 nm). Obtained.
- Example 39-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 36-A prepared in Example 36 to obtain the title object compound (Example 39-A).
- Example 36-B prepared in Example 36 to give the title object compound (Example 39-B).
- Example 40-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Example 37-A produced in Example 37 to obtain the title object compound (Example 40-A).
- Example 37-B produced in Example 37 to give the title object compound (Example 40-B).
- Example using tert-butyl 4- [cis-4- [5- (cyclopropylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidine-1-carboxylate of Reference Example 66 And a retention time in HPLC (Chiralcel AD-H, 0.46 cm ⁇ ⁇ 25 cm, manufactured by Daicel Chemical Industries, ethanol / hexane 30/70, 2.0 mL / min, 254 nm).
- the title target compound (Example 43-A) of 4 minutes and the title target compound (Example 43-B) having a retention time of 13.7 minutes were obtained.
- Example 44-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 41-A produced in Example 41 to obtain the title object compound (Example 44-A).
- Example 41-B prepared in Example 41 to obtain the title object compound (Example 44-B).
- Example 45-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 43-A prepared in Example 43 to obtain the title object compound (Example 45-A).
- Example 43-B prepared in Example 43 to obtain the title object compound (Example 45-B).
- Example 46-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 38-A prepared in Example 38 to give the title object compound (Example 46-A).
- Example 38-B prepared in Example 38 to give the title object compound (Example 46-B).
- Example 48-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 8 using Example 42-A prepared in Example 42 to give the title object compound (Example 48-A).
- Example 42-B prepared in Example 42 to give the title object compound (Example 48-B).
- Example 49-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 47-A prepared in Example 47 to obtain the title object compound (Example 49-A).
- Example 47-B prepared in Example 47 to obtain the title object compound (Example 49-B).
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixed solvent of ethanol (2 mL) and tetrahydrofuran (2 mL), 1N-aqueous sodium hydroxide solution (0.9 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. A 1N hydrochloric acid aqueous solution (0.9 mL) was added to the reaction solution, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixed solvent of ethanol (1 mL) and tetrahydrofuran (1 mL), 1N-aqueous sodium hydroxide solution (0.25 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. A 1N-hydrochloric acid aqueous solution (0.25 mL) was added to the reaction solution, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
- the title target compound (Example 52-A) having a retention time of 16.6 minutes and the title target compound (Example 52-B) of 4.9 minutes were obtained.
- Example 54-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 53-A prepared in Example 53, to give the title object compound (Example 54-A).
- Example 56-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 55-A prepared in Example 55, to give the title object compound (Example 56-A).
- Example 55-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 using Example 55-B prepared in Example 55, to give the title object compound (Example 56-B).
- Example 57-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 using Example 52-A prepared in Example 52 to obtain the title object compound (Example 57-A).
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- 70 mg was dissolved in N, N-dimethylacetamide (0.15 mL), and lithium 2-amino-5-chloronicotinate (WO 2006/091428) (41 mg, 0.228 mmol), 1- (3 -Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (67 mg, 0.351 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (54 mg, 0.351 mmol), and diisopropylethylamine (150 ⁇ L, 0.878 mmol) were added, The mixture was stirred at 70 ° C.
- Example 61-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 60-A prepared in Example 60 to obtain the title object compound (Example 61-A).
- Example 63-B was obtained by reacting in the same manner as described above using Example 62-B produced in Example 62.
- Example 68-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 66-A prepared in Example 66 to obtain the title object compound (Example 68-A).
- Example 66-B prepared in Example 66 to obtain the title object compound (Example 68-B).
- Example 69-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 67-A prepared in Example 67 to obtain the title object compound (Example 69-A).
- Example 67-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 67-B prepared in Example 67 to obtain the title object compound (Example 69-B).
- Example 71-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 70-A prepared in Example 70 to obtain the title object compound (Example 71-A).
- Example 70-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 70-B prepared in Example 70 to obtain the title object compound (Example 71-B).
- Example 73-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 72-A prepared in Example 72 to obtain the title object compound (Example 73-A).
- Example 72-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 72-B prepared in Example 72 to obtain the title object compound (Example 73-B).
- Example 64-A 5-Chloro-2-[(4- ⁇ cis-4- [5- (ethylcarbamoyl) -3-methylpyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1- prepared in Example 64 Yl ⁇ piperidin-1-yl) methyl] ethyl benzoate (Example 64-A) (64 mg, 0.112 mmol) was dissolved in methanol (0.5 mL) and tetrahydrofuran (1 mL), and 1N aqueous sodium hydroxide solution ( 0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
- Example 75-B was obtained by reacting in the same manner as described above using Example 64-B produced in Example 64.
- Example 76-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 75 using Example 65-A prepared in Example 65 to obtain the title object compound (Example 76-A).
- Example 65-B prepared in Example 65 to obtain the title object compound (Example 76-B).
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate.
- the obtained residue was dissolved in acetonitrile, 2-propanol (1: 1, 30 mL), diisopropylethylamine (2.8 mL, 16.2 mmol), and 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzoate prepared in Reference Example 30 were used.
- Ethyl acid (824 mg, 2.97 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, followed by extraction with dichloromethane, and the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 85: 15-40: 60) to obtain the racemic form (1.38 g) of the title object compound.
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate.
- the obtained residue was dissolved in acetonitrile, 2-propanol (1: 1, 30 mL), diisopropylethylamine (2.85 mL, 16.4 mmol), and 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzoate prepared in Reference Example 30 were obtained.
- Ethyl acid (833 mg, 3.00 mmol) was added and stirred at room temperature for 2.5 hours.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, followed by extraction with dichloromethane, and the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 85: 15-40: 60) to obtain the racemic form (1.38 g) of the title object compound.
- Example 81-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 78-A produced in Example 78 to obtain the title object compound (Example 81-A).
- the reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 78-B prepared in Example 78 to give the title object compound (Example 81-B).
- Example 83-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 77-A prepared in Example 77 to obtain the title object compound (Example 83-A).
- Example 77-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 30 using Example 77-B prepared in Example 77 to obtain the title object compound (Example 83-B).
- Example 84-B was obtained by reacting in the same manner as described above using Example 82-B produced in Example 82.
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, followed by extraction three times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- a part (46 mg) of the obtained residue and ethyl 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzoate (34 mg, 0.123 mmol) prepared in Reference Example 30 were dissolved in 2-propanol (1 mL), and diisopropylethylamine ( 35 ⁇ L, 0.206 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol (3: 1). The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. did. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (chloroform: methanol, 98: 2-80: 20) to give the title object compound (55 mg, 78%, Example 86-A). .
- Example 87-B was obtained by reacting in the same manner as above using Example 86-B prepared in Example 86.
- Example 88-B was obtained by reacting in the same manner as described above using Example 79-B prepared in Example 79.
- Example 80-A 5-chloro-2-[(4- ⁇ cis-4- [3-chloro-5- (cyclopropylcarbamoyl) pyrazin-2-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazine-1 prepared in Example 80 -Yl ⁇ piperidin-1-yl) methyl] ethyl benzoate (Example 80-A) (690 mg, 1.15 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (6 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was dissolved. And stirred at room temperature for 18 hours.
- Example 89-B was obtained by reacting in the same manner as described above using Example 80-B produced in Example 80.
- the obtained residue was dissolved in acetonitrile, 2-propanol (1: 1, 5 mL), diisopropylamine (0.72 mL, 4.14 mmol), and ethyl 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzoate (191 mg, 0 689 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, followed by extraction with dichloromethane, and the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 91-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 91-A using Example 90-B prepared in Example 90 to give the title object compound (Example 91-B).
- Example 93-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 91 using Example 92-B prepared in Example 92, to give the title object compound (Example 93-B).
- the reaction was conducted in the same manner as in Example 91 using Example 92-A prepared in Example 92 to give the title object compound (Example 93-A).
- Example 86 Chloro-2-( ⁇ 4- [cis-4- ⁇ 3-chloro-5- [5- (ethylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] pyrazine- prepared in Example 86 2-yl ⁇ octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidin-1-yl ⁇ methyl) ethyl benzoate (Example 86-B) was used in the same manner to give the title target compound (Example 94- B) was obtained.
- Example 86 Chloro-2-( ⁇ 4- [cis-4- ⁇ 3-chloro-5- [5- (ethylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] pyrazine- prepared in Example 86 2-yl ⁇ octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidin-1-yl ⁇ methyl) ethyl benzoate (Example 86-A) (107 mg, 172 ⁇ mol) in methyl magnesium bromide (1.0 M tetrahydrofuran solution) 3 mL, 3 mmol) and stirred at 50 ° C. for 6 hours.
- 2-yl ⁇ octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidin-1-yl ⁇ methyl) ethyl benzoate (Example 86-A) (107 mg, 172 ⁇ mol) in methyl magnesium bromide (1.0 M tetrahydrofuran solution) 3
- Example 97-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 using Example 96-A prepared in Example 96 to give the title object compound (Example 97-A).
- Example 98-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 using Example 96-B prepared in Example 96 to give the title object compound (Example 98-B).
- Example 96-A prepared in Example 96 to obtain the title object compound (Example 98-A).
- Example 101-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 using Example 99-B prepared in Example 99 to obtain the title object compound (Example 101-B).
- Example 99-A prepared in Example 99 to obtain the title object compound (Example 101-A).
- Example 102-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 using Example 100-B prepared in Example 100 to obtain the title object compound (Example 102-B).
- Example 100-A prepared in Example 100 to obtain the title object compound (Example 102-A).
- Example 104-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 using Example 103-B prepared in Example 103 to obtain the title object compound (Example 104-B).
- Example 103-A prepared in Example 103 to obtain the title object compound (Example 104-A).
- the obtained organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an amine (4.29 g) as a crude product.
- the obtained amine (1.07 g, 2.78 mmol) was dissolved in acetonitrile, 2-propanol (1: 1, 20 mL), diisopropylamine (0.73 mL, 4.16 mmol), and bromo (4-chlorophenyl) acetic acid. Methyl (0.88 g, 3.33 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 50: 50-85: 15) to obtain a highly polar compound (410 mg, Example 106-A) and its diastereomer. A low polarity compound (505 mg, Example 106-B) was obtained.
- Example 106-A prepared in Example 106 (109 mg, 0.192 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (4 mL), trimethyltin hydroxide (346 mg, 1.92 mmol) was added, and the mixture was heated at 90 degrees for 18 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol, 99: 1-92: 8) to obtain the title object compound (48 mg, 45%).
- Example 106-B prepared in Example 106 (98 mg, 0.172 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (4 mL), trimethyltin hydroxide (311 mg, 1.72 mmol) was added, and 90 ° C. for 18 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol, 99: 1-92: 8) to obtain the title object compound (52 mg, 54
- Example 109-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 using Example 105-B prepared in Example 105, to give the title object compound (Example 109-B).
- Example 105-A prepared in Example 105, to give the title object compound (Example 109-A).
- Example 110 5- ⁇ cis-4- [1- (4-Chloro-2-cyanobenzyl) piperidin-4-yl] octahydro-1H-cyclopenta [b] pyrazin-1-yl ⁇ -N-ethyl- 6-Methylpyrazine-2-carboxamide
- Example 110-B prepared in Example 110 66.2 mg (0.127 mmol), ammonium chloride 10.2 mg (0.190 mmol), sodium azide 17.5 mg (0.264 mmol) N, N-dimethylformamide (2 ml) ) The solution was stirred at 80 ° C. for 15 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform (5 ml) and water (5 ml) were added to the resulting residue, and the mixture was separated and extracted with chloroform (3 ⁇ 3.0 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Example 111-B The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (Biotage 25S, methanol / chloroform, 0-25%) to obtain the title compound (32 mg, 46%, Example 111-B).
- the same reaction as in Example 110 was carried out using Example 110-A prepared in Example 110 to obtain the title compound (Example 111-A).
- Example 112 (4-Chlorophenyl) ⁇ 4-[(4aR, 8aS) -4- ⁇ 5- [5- (cyclopropylamino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3 -Methylpyrazin-2-yl ⁇ octahydroquinoxalin-1 (2H) -yl] piperidin-1-yl ⁇ acetic acid
- Example 1112-B The reaction was conducted in the same manner as in Example 107 using Example 108-B prepared in Example 108 to obtain the title object compound (Example 1112-B).
- Example 108-A The reaction was conducted in the same manner as in Example 107 using Example 108-A prepared in Example 108 to obtain the title object compound (Example 1112-A).
- Example 106-B prepared in Example 106 (86 mg, 0.151 mmol, low polarity compound) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), lithium borohydride (13.2 mg, 0.604 mmol) was added, and 24 hours at room temperature. Stir for hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C. and 1N hydrochloric acid was added dropwise. 1N sodium hydroxide was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
- Example 118-A high polarity compound
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Abstract
慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬などを代表とする自己免疫性疾患や、移植臓器の拒絶反応、アレルギー疾患などの予防又は治療効果を有する化合物、それら化合物を含有する医薬組成物、又は医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法を提供すること。 一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。
Description
本発明は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬などを代表とする自己免疫性疾患や、移植臓器の拒絶反応、アレルギー疾患などの予防又は治療効果を有する化合物、それら化合物を含有する医薬組成物、又は医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法に関する。
従来、自己免疫疾患等の治療においては、対症療法としてステロイドなどの抗炎症薬が使用されており、根本的治療法の開発が望まれている。また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが(例えば、非特許文献1及び2参照)、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応の防止並びに種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかしながら、シクロスポリンA(CsA)やタクロリムス(TRL)等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。
このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられている。これまでに、本発明の背景技術として、以下に示す文献が知られている。
Kidney International, vol.51, 94(1997)
Journal of Immunology, vol.157, 4691(1996)
本発明者らは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物に関して、長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患(特に、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患)に有用である新規化合物を見出して、本発明を完成した。
従って、本発明の課題は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを提供することである。
すなわち本発明は、
(1)一般式を(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
(1)一般式を(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
[式中、X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、-C=、又は、-N=を表わし、
X5は、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-C(-R3)(-R4)-、又は-C(-R3)(-R4)-C(-R3)(-R4)-を表わし、
X6は、-CH(-R5)-、又は-C(=O)-を表わし、
X7は、-CH(-R6)-、又は-C(=O)-を表わし、
R1は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルコキシ基を表わし、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基を表わし、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基を表わし、
Aは、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6ヒドロキシアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシルアミノ基、又は、5員環へテロアリール基を表わし、ここで、5員環へテロアリール基は、非置換であるか、又は独立して選択される1~5個のR7部分で置換されていてもよく、
ここで、R7部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ハロゲン基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、及びC1-C6ハロゲノアルコキシ基からなる群より独立して選択され、
Yは、単結合、-CH2-、-(CR8R8)r-、-CHR8C(=O)-、-(CHR8)rO-、-(CHR8)rN(R9)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR9)-、-C(=N-OR9)-、-CH(C(=O)NHR9)-、-CH(-5~14員環ヘテロアリール)-、-C(R8R8)rC(R8)=C(R8)-、-(CHR8)rC(=O)-、及び-(CHR8)rNHC(=O)-からなる群より選択される基を表わし、あるいは、C3-C10シクロアルキル基、3~10員環ヘテロシクレニル基、又は3~10員環ヘテロシクリル基であり、このC3-C10シクロアルキル基、3~10員環ヘテロシクレニル基、又は、3~10員環ヘテロシクリル基は、環Dと縮合し、
R8部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、6~14員環アリール基、5~14員環ヘテロアリール基、3~10員環ヘテロシクレニル基、3~10員環ヘテロシクリル基、C3-C11スピロアルキル基、-CN、-COOH、-C(=O)R9、-C(=O)N(R9)2、-(CHR9)qOH、-(CHR9)qOR10、-(CHR9)qNH2、-(CHR9)qNHR10、-(CH2)qC(=O)NHR10、-(CH2)qSO2R10、-(CH2)qNSO2R10、-(CH2)qSO2NHR10、-NH2、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)N(R9)2、-N(R9)SO2(R10)、-OH、OR9、-SO2N(R9)2、および-SO2(R10)からなる群より独立して選択され、
Yは、単結合、-CH2-、-(CR8R8)r-、-CHR8C(=O)-、-(CHR8)rO-、-(CHR8)rN(R9)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR9)-、-C(=N-OR9)-、-CH(C(=O)NHR9)-、-CH(-5~14員環ヘテロアリール)-、-C(R8R8)rC(R8)=C(R8)-、-(CHR8)rC(=O)-、及び-(CHR8)rNHC(=O)-からなる群より選択される基を表わし、あるいは、C3-C10シクロアルキル基、3~10員環ヘテロシクレニル基、又は3~10員環ヘテロシクリル基であり、このC3-C10シクロアルキル基、3~10員環ヘテロシクレニル基、又は、3~10員環ヘテロシクリル基は、環Dと縮合し、
R8部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、6~14員環アリール基、5~14員環ヘテロアリール基、3~10員環ヘテロシクレニル基、3~10員環ヘテロシクリル基、C3-C11スピロアルキル基、-CN、-COOH、-C(=O)R9、-C(=O)N(R9)2、-(CHR9)qOH、-(CHR9)qOR10、-(CHR9)qNH2、-(CHR9)qNHR10、-(CH2)qC(=O)NHR10、-(CH2)qSO2R10、-(CH2)qNSO2R10、-(CH2)qSO2NHR10、-NH2、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)N(R9)2、-N(R9)SO2(R10)、-OH、OR9、-SO2N(R9)2、および-SO2(R10)からなる群より独立して選択され、
R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、6~14員環アリール基、アラルキル基、C3-C10シクロアルキル基、-CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO-C1-C20アルキル、-(CH2)qO-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qO-6~14員環アリール、-(CH2)qOアラルキル、-(CH2)qO-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH-C1-C20アルキル、-(CH2)qN(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qNH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNH-6~14員環アリール、-(CH2)qNHアラルキル、-(CH2)qNH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qC(=O)NHアルキル、-(CH2)qC(=O)N(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール、-(CH2)qC(=O)NHアラルキル、-(CH2)qC(=O)NH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2アラルキル、-(CH2)qSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qNSO2アラルキル、-(CH2)qNSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2NH-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2NHアラルキル、-(CH2)qSO2NH-C3-C10シクロアルキル、3~10員環ヘテロシクレニル基、3~10員環ヘテロシクリル基、および5~14員環ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R10部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、C1-C20アルキル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、6~14員環アリール基、アラルキル基、C3-C10シクロアルキル基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO-C1-C20アルキル、-(CH2)qO-C1-C20アルキル-6~14員環アリール、-(CH2)qO-6~14員環アリール、-(CH2)qOアラルキル、-(CH2)qO-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH-C1-C20アルキル、-(CH2)qN(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qNH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNH-6~14員環アリール、-(CH2)qNHアラルキル、-(CH2)qNH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qC(=O)NH-C1-C20アルキル、-(CH2)qC(=O)N(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール、-(CH2)qC(=O)NHアラルキル、-(CH2)qC(=O)NH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2アラルキル、-(CH2)qSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qNSO2アラルキル、-(CH2)qNSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2NH-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2NHアラルキル、-(CH2)qSO2NH-C3-C10シクロアルキル、3~10員環ヘテロシクレニル基、3~10員環ヘテロシクリル基、および5~14員環ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、
環Dは、5~9員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、又は、ヘテロシクリル環であり、ここで、該アリール環は、フェニルを除外し、該へテロアリール環、ヘテロシクレニル環、及びヘテロシクリル環は、O、S、又は、Nから環原子として独立して選択される、0~4個のヘテロ原子を有し、さらにここで、該環Dは、非置換であるか、又は、独立して選択される1~5個のR11部分で置換されていてもよく、
環Dは、5~9員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、又は、ヘテロシクリル環であり、ここで、該アリール環は、フェニルを除外し、該へテロアリール環、ヘテロシクレニル環、及びヘテロシクリル環は、O、S、又は、Nから環原子として独立して選択される、0~4個のヘテロ原子を有し、さらにここで、該環Dは、非置換であるか、又は、独立して選択される1~5個のR11部分で置換されていてもよく、
R11部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C2―C15アルケニル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、C2―C15アルキニル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C1-C20アルキルチオカルボキシ基、C1-C20アルキル-5~14員環ヘテロアリール基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルキルスルフィニル基、C1-C20アルキルスルホニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノアルキル基、アミジニル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルコキシ基、アラルコキシカルボニル基、アラルキルチオ基、6~14員環アリール基、アロイル基、6~14員環アリールオキシ基、シアノ基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、ホルミル基、グアニジニル基、ハロゲン原子、C1-C20ハロゲノアルキル基、C1-C20ハロゲノアルコキシ基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、C1-C20ヒドロキシアルキル基、C1-C6ヒドロキサメート基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR10、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR10、-(CH2)qN(R10)2、-(CH2)qC(=O)NHR10、-(CH2)qSO2R10、-(CH2)qNHSO2R10、-(CH2)qSO2NHR10、-アルキニルC(R10)2OR10、-C(=O)R9、-C(=O)N(R9)2、-C(=NR9)NHR9、-C(=NOH)N(R9)2、-C(=NOR10)N(R9)2、-C(=O)OR9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R10、-NHC(=O)N(R9)2、-N(R9)C(=O)OR10、-N(R9)C(=NCN)N(R9)2、-N(R9)C(=O)N(R9)SO2(R10)、-N(R9)C(=O)N(R9)2、-N(R9)SO2(R10)、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-OR9、-OC(=O)N(R9)2、-SR9、-SO2N(R9)2、-SO2(R10)、-OSO2(R10)、および-OSi(R9)3からなる群より独立して選択されるか;あるいは2つのR11部分が、一緒に連結して、5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Dに縮合し、そしてこの縮合環は、1~4個のR12部分で置換されていてもよく、
R12部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C2-C15アルケニル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、C2-C15アルキニル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C1-C20アルキルチオカルボキシ基、C1-C20アルキル-5~14員環ヘテロアリール基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルキルスルフィニル基、C1-C20アルキルスルホニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノアルキル基、アミジニル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルコキシ基、アラルコキシカルボニル基、アラルキルチオ基、6~14員環アリール基、アロイル基、6~14員環アリールオキシ基、カルボキサミド基、シアノ基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、ホルミル基、グアニジニル基、ハロゲン原子、C1-C20ハロゲノアルキル基、ヘテロアルキル基、5~14員環ヘテロアリール基、C3-C10ヘテロシクリル基、C3-C10ヘテロシクレニル基、C1-C20ヒドロキシアルキル基、ヒドロキサメート基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR10、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR10、-(CH2)qN(R10)2、-(CH2)qC(=O)NHR10、-(CH2)qSO2R10、-(CH2)qNSO2R10、-(CH2)qSO2NHR10、-アルキニルC(R10)2OR10、-C(=O)R9、-C(=O)N(R9)2、-C(=NR9)NHR9、-C(=NOH)N(R9)2、-C(=NOR10)N(R9)2、-C(=O)OR9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R10、-NHC(=O)N(R9)2、-N(R9)C(=O)OR10、-N(R9)C(=NCN)N(R9)2、-N(R9)C(=O)N(R9)SO2(R10)、-N(R9)C(=O)N(R9)2、-N(R9)SO2(R10)、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-OR9、-OC(=O)N(R9)2、-SR9、-SO2N(R9)2、-SO2(R10)、-OSO2(R10)、および-OSi(R9)3からなる群より独立して選択され、
各qは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、1~5から選択され、
rは、1~4であり、
ただし、いずれの環においても、2つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が2つのアルキル基により置換される場合、これらの2つのアルキル基は、必要に応じて、互いに連結して、環を形成し得る。]
各qは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、1~5から選択され、
rは、1~4であり、
ただし、いずれの環においても、2つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が2つのアルキル基により置換される場合、これらの2つのアルキル基は、必要に応じて、互いに連結して、環を形成し得る。]
(2)一般式(II)を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
[式中、X1、X2、X3、X4、X8、及びX9は、それぞれ独立に、-C=、又は、-N=を表わし、
X5は、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-C(-R3)(-R4)-、又は-C(-R3)(-R4)-C(-R3)(-R4)-、を表わし、
X6は、-CH(-R5)-、又は-C(=O)-を表わし、
X7は、-CH(-R6)-、又は-C(=O)-を表わし、
R1、R13、及びR14は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6ハロゲノアルコキシ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基を表わし、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基を表わし、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基を表わし、
R15は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ヒドロキシアルコキシカルボニル基、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環へテロアリール基を表わし、
Yは、単結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(-C1-C6アルキル)-、又は-C(-5員環へテロアリール)-を表わし、ここで、5員環へテロアリール基は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよく、
Aは、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6ヒドロキシアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシルアミノ基、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環へテロアリール基を表わす。
置換基群α:水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ハロゲン基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C6シクロアルキルアミノ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基]
Yは、単結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(-C1-C6アルキル)-、又は-C(-5員環へテロアリール)-を表わし、ここで、5員環へテロアリール基は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよく、
Aは、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6ヒドロキシアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシルアミノ基、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環へテロアリール基を表わす。
置換基群α:水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ハロゲン基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C6シクロアルキルアミノ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基]
(3)Yが、-CH2-又はカルボニル基である、上記(1)乃至(2)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(4)Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基である、上記(1)乃至(3)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(5)X5が、-CH2-、-CH2CH2-又は-O-である、上記(1)乃至(4)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(6)X2が、-N=であり、X1、X3、及びX4が-C=である、上記(1)乃至(5)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(7)X2及びX3が-N=であり、X1及びX4が-C=である、上記(1)乃至(5)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(8)X6及びX7がともに、-CH2-である、上記(1)乃至(7)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(9)R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基である、上記(1)乃至(8)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(10)X8及びX9がともに、-C=である、上記(2)乃至(9)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(11)R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子である、上記(2)乃至(10)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(12)R15が、カルバモイル基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基である、上記(2)乃至(11)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(4)Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基である、上記(1)乃至(3)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(5)X5が、-CH2-、-CH2CH2-又は-O-である、上記(1)乃至(4)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(6)X2が、-N=であり、X1、X3、及びX4が-C=である、上記(1)乃至(5)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(7)X2及びX3が-N=であり、X1及びX4が-C=である、上記(1)乃至(5)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(8)X6及びX7がともに、-CH2-である、上記(1)乃至(7)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(9)R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基である、上記(1)乃至(8)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(10)X8及びX9がともに、-C=である、上記(2)乃至(9)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(11)R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子である、上記(2)乃至(10)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(12)R15が、カルバモイル基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基である、上記(2)乃至(11)に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(13)一般式(II)において、
X2が-N=であり、X3が-C=又は-N=であって、X1及びX4がともに-C=であり、
X5が、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、
X6及びX7が、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、
X8及びX9が、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、
R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R15が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、
Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、請求項2に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
X2が-N=であり、X3が-C=又は-N=であって、X1及びX4がともに-C=であり、
X5が、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、
X6及びX7が、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、
X8及びX9が、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、
R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R15が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、
Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、請求項2に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(14)一般式(II)において、
X2が-N=であって、X1、X3及びX4が-C=であり、
X5が、-CH2CH2-であり、
X6が、ともに-CH2-であり、
X8及びX9が、ともに-CH=であり、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、
R13及びR14が、水素原子、又は、塩素原子であり、
R15は、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、
Aが、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、請求項2又は請求項13のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
X2が-N=であって、X1、X3及びX4が-C=であり、
X5が、-CH2CH2-であり、
X6が、ともに-CH2-であり、
X8及びX9が、ともに-CH=であり、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、
R13及びR14が、水素原子、又は、塩素原子であり、
R15は、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、
Aが、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、請求項2又は請求項13のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
(15)一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物が以下の化合物群から選択される化合物である、請求項1乃至請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
6-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-5-クロロ-N-エチルニコチンアミド、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[cis-4-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[cis-4-{1-[(2-アミノ-6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-{6-クロロ-5-[cis-4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-イル}-N-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、及び、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
6-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-5-クロロ-N-エチルニコチンアミド、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[cis-4-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[cis-4-{1-[(2-アミノ-6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-{6-クロロ-5-[cis-4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-イル}-N-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、及び、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
(16)一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(17)自己免疫疾患を予防又は治療するために用いるための、上記(14)に記載された医薬組成物。
(18)自己免疫疾患が、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、又は敗血症である、上記(14)乃至(15)に記載された医薬組成物。
(17)自己免疫疾患を予防又は治療するために用いるための、上記(14)に記載された医薬組成物。
(18)自己免疫疾患が、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、又は敗血症である、上記(14)乃至(15)に記載された医薬組成物。
(19)自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、又は尋常性乾癬である、上記(16)乃至(18)に記載された医薬組成物。
(20)一般式(I)又は一般式(II)におけるYが、-CH2-又はカルボニル基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(21)一般式(I)又は一般式(II)におけるAが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(22)一般式(I)又は一般式(II)におけるX5が、-CH2-、-CH2CH2-又は-O-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(23)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2が、-N=であり、X1、X3、及びX4が-C=である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(24)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2及びX3が-N=であり、X1及びX4が-C=である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(25)一般式(I)又は一般式(II)におけるX6及びX7がともに、-CH2-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(26)一般式(I)又は一般式(II)におけるR1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(27)一般式(II)におけるX8及びX9がともに-C=である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(28)一般式(II)におけるR13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(29)一般式(II)におけるR15が、カルバモイル基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(20)一般式(I)又は一般式(II)におけるYが、-CH2-又はカルボニル基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(21)一般式(I)又は一般式(II)におけるAが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(22)一般式(I)又は一般式(II)におけるX5が、-CH2-、-CH2CH2-又は-O-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(23)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2が、-N=であり、X1、X3、及びX4が-C=である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(24)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2及びX3が-N=であり、X1及びX4が-C=である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(25)一般式(I)又は一般式(II)におけるX6及びX7がともに、-CH2-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(26)一般式(I)又は一般式(II)におけるR1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(27)一般式(II)におけるX8及びX9がともに-C=である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(28)一般式(II)におけるR13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(29)一般式(II)におけるR15が、カルバモイル基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(30)一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物が、上記(13)に挙げられた化合物から選択される化合物である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(31)一般式(II)において、
X2が-N=、X3が-C=又は-N=、X1及びX4がともに-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、
X6及びX7が、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、
X8及びX9が、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、
R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R15が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、
Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(31)一般式(II)において、
X2が-N=、X3が-C=又は-N=、X1及びX4がともに-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、
X6及びX7が、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、
X8及びX9が、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、
R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R15が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、
Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(32)一般式(II)において、
X2が-N=、X1、X3及びX4が-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-であり、
X6が、ともに-CH2-であり、
X8及びX9が、ともに-CH=であり、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、
R13及びR14が、水素原子、又は、塩素原子であり、
R15は、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、
Aが、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
X2が-N=、X1、X3及びX4が-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-であり、
X6が、ともに-CH2-であり、
X8及びX9が、ともに-CH=であり、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、
R13及びR14が、水素原子、又は、塩素原子であり、
R15は、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、
Aが、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(16)乃至(19)に記載された医薬組成物。
(33)一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法。
(34)自己免疫疾患が、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、又は敗血症である、上記(33)に記載された予防方法又は治療方法。
(34)自己免疫疾患が、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、又は敗血症である、上記(33)に記載された予防方法又は治療方法。
(35)自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、又は尋常性乾癬である、上記(33)乃至(34)に記載された予防方法又は治療方法。
(36)一般式(I)又は一般式(II)におけるYが、-CH2-又はカルボニル基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(37)一般式(I)又は一般式(II)におけるAが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(38)一般式(I)又は一般式(II)におけるX5が、-CH2-、-CH2CH2-又は-O-である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(39)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2が、-N=であり、X1、X3、及びX4が-C=である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(40)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2及びX3が-N=であり、X1及びX4が-C=である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(36)一般式(I)又は一般式(II)におけるYが、-CH2-又はカルボニル基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(37)一般式(I)又は一般式(II)におけるAが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(38)一般式(I)又は一般式(II)におけるX5が、-CH2-、-CH2CH2-又は-O-である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(39)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2が、-N=であり、X1、X3、及びX4が-C=である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(40)一般式(I)又は一般式(II)におけるX2及びX3が-N=であり、X1及びX4が-C=である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(41)一般式(I)又は一般式(II)におけるX6及びX7がともに、-CH2-である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(42)一般式(I)又は一般式(II)におけるR1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(43)一般式(II)におけるX8及びX9がともに-C=である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(44)一般式(II)におけるR13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(45)一般式(II)におけるR15が、カルバモイル基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(46)一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物が、上記(13)に挙げられた化合物から選択される化合物である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(42)一般式(I)又は一般式(II)におけるR1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(43)一般式(II)におけるX8及びX9がともに-C=である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(44)一般式(II)におけるR13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(45)一般式(II)におけるR15が、カルバモイル基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(46)一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物が、上記(13)に挙げられた化合物から選択される化合物である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(47)一般式(II)において、
X2が-N=、X3が-C=又は-N=、X1及びX4がともに-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、
X6及びX7が、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、
X8及びX9が、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、
R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R15が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、
Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
X2が-N=、X3が-C=又は-N=、X1及びX4がともに-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、
X6及びX7が、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、
X8及びX9が、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、
R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R15が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、
Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
(48)一般式(II)において、
X2が-N=、X1、X3及びX4が-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-であり、
X6が、ともに-CH2-であり、
X8及びX9が、ともに-CH=であり、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、
R13及びR14が、水素原子、又は、塩素原子であり、
R15は、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、
Aが、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
X2が-N=、X1、X3及びX4が-C=の組み合わせであり、
X5が、-CH2CH2-であり、
X6が、ともに-CH2-であり、
X8及びX9が、ともに-CH=であり、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、
R13及びR14が、水素原子、又は、塩素原子であり、
R15は、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、
Aが、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、上記(33)乃至(35)に記載された予防方法又は治療方法。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、温血動物(特に、ヒト)に対する自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。
以下に本明細書中の置換基について説明する。
ハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子である。好適には、フッ素原子、又は、塩素原子である。
C1-C20アルキル基とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に1乃至20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好適にはアルキル基は鎖中に1乃至6個の炭素原子を含む。より好適には鎖中に1乃至3個の炭素原子を含む。分枝とは、1個以上の低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基)が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。
C1-C6アルキル基とは、上記C1-C20アルキル基のうち、炭素数1乃至6個のである。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等である。好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又は、tert-ブチル基であり、さらに好適には、メチル基、又は、エチル基であり、特に好適には、エチル基である。
C1-C20アルキル基とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に1乃至20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好適にはアルキル基は鎖中に1乃至6個の炭素原子を含む。より好適には鎖中に1乃至3個の炭素原子を含む。分枝とは、1個以上の低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基)が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。
C1-C6アルキル基とは、上記C1-C20アルキル基のうち、炭素数1乃至6個のである。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等である。好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又は、tert-ブチル基であり、さらに好適には、メチル基、又は、エチル基であり、特に好適には、エチル基である。
C1-C20アルコキシ基とは、上記アルキル基に酸素原子が結合した、アルキル-O基を意味し、鎖中に1乃至20個の炭素原子を含む。好適には、炭素数1乃至6個である。より好適には、炭素数1乃至3個である。アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、ヘプトキシおよびメチルヒドロキシ等が挙げられる。
C1-C6アルコキシ基とは、上記C1-C20アルコキシ基のうち、鎖中に1乃至6個の炭素原子を含む基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、又は、t-ブトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
C1-C6アルコキシ基とは、上記C1-C20アルコキシ基のうち、鎖中に1乃至6個の炭素原子を含む基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、又は、t-ブトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
C3-C10シクロアルキル基とは、3乃至10個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好適には、シクロアルキル環は、3乃至6個の環原子を含む。単環式シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。多環式シクロアルキルの具体例としては、1-デカリン基、ノルボルニル基、アダマンチル基等が挙げられる。
C3-C6シクロアルキル基とは、上記C3-C10シクロアルキル基のうち、3乃至6個炭素原子を含む環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基であり、さらに好適には、シクロプロピル基である。
C3-C6シクロアルキル基とは、上記C3-C10シクロアルキル基のうち、3乃至6個炭素原子を含む環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基であり、さらに好適には、シクロプロピル基である。
C3-C10シクロアルコキシ基とは、3乃至10個の炭素原子を含む、上記C3-C10シクロアルキル基に酸素原子が結合した基を意味する。好適には、シクロアルコキシ基は、3乃至6個の環原子を含む。単環式シクロアルコキシ基の具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプトキシ基等が挙げられる。多環式シクロアルキルの具体例としては、1-デカリン基、ノルボルニル基、アダマンチル基等が挙げられる。
C3-C6シクロアルコキシ基とは、上記シクロアルコキシ基のうち、3乃至6個炭素原子を含む環状アルコキシ基であり、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、又は、シクロヘキソキシ基である。好適には、シクロプロポキシ基、又は、シクロブトキシ基であり、より好適には、シクロプロポキシ基である。
C3-C6シクロアルコキシ基とは、上記シクロアルコキシ基のうち、3乃至6個炭素原子を含む環状アルコキシ基であり、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、又は、シクロヘキソキシ基である。好適には、シクロプロポキシ基、又は、シクロブトキシ基であり、より好適には、シクロプロポキシ基である。
C1-C20ハロゲノアルキル基とは、炭素数1乃至20個のアルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、好適には、フッ素原子、又は臭素原子が置換した炭素数1乃至6の基であり、さらに好適には、フッ素原子が置換した炭素数1乃至6個の基である。特に好適には、フッ素原子が置換した炭素数1乃至3個の基である。
C1-C6ハロゲノアルキル基とは、上記ハロゲノアルキル基のうち、炭素数1乃至6個の基である。具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等であり、好適には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、トリフルオロメチル基であり、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。
C1-C6ハロゲノアルキル基とは、上記ハロゲノアルキル基のうち、炭素数1乃至6個の基である。具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等であり、好適には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、トリフルオロメチル基であり、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。
C1-C20ハロゲノアルコキシ基とは、上記C1-C20ハロゲノアルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、フッ素原子、又は臭素原子が置換した炭素数1乃至6の基であり、さらに好適には、フッ素原子が置換した炭素数1乃至6個の基である。特に好適には、フッ素原子が置換した炭素数1乃至3個の基である。
C1-C6ハロゲノアルコキシ基とは、上記C1-C20ハロゲノアルコキシ基のうち、炭素数1乃至6個の基である。具体的には、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基等であり、好適には、トリフルオロメトキシ基である。
C1-C6ハロゲノアルコキシ基とは、上記C1-C20ハロゲノアルコキシ基のうち、炭素数1乃至6個の基である。具体的には、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基等であり、好適には、トリフルオロメトキシ基である。
C1-C6アルキルアミノ基とは、上記C1-C6アルキル基にアミノ基が結合した基である。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等である。好適には、炭素数が1乃至3個のC1-C3アルキルアミノ基であり、さらに好適には、メチル基、又は、エチル基であり、特に好適には、エチル基である。
C3-C6シクロアルキルアミノ基とは、上記C3-C6シクロアルキル基にアミノ基が結合した基である。具体的には、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等である。好適には、炭素数3乃至4個のシクロアルキルアミノ基であり、さらに好適には、シクロプロピルアミノ基である。
C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基とは、上記C1-C6アルキルアミノ基にオキサジアゾリル基が結合した基である。具体的には、メチルアミノオキサジアゾリル基、エチルアミノオキサジアゾリル基、プロピルアミノオキサジアゾリル基、イソプロピルアミノオキサジアゾリル基、tert-ブチルアミノオキサジアゾリル基、ペンチルアミノオキサジアゾリル基、ヘキシルアミノオキサジアゾリル基等である。好適には、炭素数1乃至3個のC1-C3アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、さらに好適には、メチルアミノオキサジアゾリル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、特に好適には、エチルアミノオキサジアゾリル基である。
C1-C6アルキルカルバモイル基とは、上記C1-C6アルキル基にカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、又は、tert-ブチルカルバモイル基等である。好適には、炭素数1乃至3個の基であり、さらに好適には、エチルカルバモイル基、又は、イソプロピルカルバモイル基である。
C1-C6ヒドロキシアルキルカルバモイル基とは、上記C1-C6アルキルカルバモイル基にヒドロキシ基が置換した基であり、具体的には、ヒドロキシメチルカルバモイル基、1-ヒドロキシエチルカルバモイル基、2-ヒドロキシエチルカルバモイル基、1-ヒドロキシプロピルカルバモイル基、2-ヒドロキシプロピルカルバモイル基、又は、3-ヒドロキシプロピルカルバモイル基等である。好適には炭素数1乃至3個の基であり、さらに好適には、ヒドロキシメチルカルバモイル基、2-ヒドロキシエチルカルバモイル基、又は、3-ヒドロキシプロピルカルバモイル基であり、特に好適には、2-ヒドロキシエチルカルバモイル基である。
C3-C6シクロアルキルアミノ基とは、上記C3-C6シクロアルキル基にアミノ基が結合した基である。具体的には、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等である。好適には、炭素数3乃至4個のシクロアルキルアミノ基であり、さらに好適には、シクロプロピルアミノ基である。
C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基とは、上記C1-C6アルキルアミノ基にオキサジアゾリル基が結合した基である。具体的には、メチルアミノオキサジアゾリル基、エチルアミノオキサジアゾリル基、プロピルアミノオキサジアゾリル基、イソプロピルアミノオキサジアゾリル基、tert-ブチルアミノオキサジアゾリル基、ペンチルアミノオキサジアゾリル基、ヘキシルアミノオキサジアゾリル基等である。好適には、炭素数1乃至3個のC1-C3アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、さらに好適には、メチルアミノオキサジアゾリル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、特に好適には、エチルアミノオキサジアゾリル基である。
C1-C6アルキルカルバモイル基とは、上記C1-C6アルキル基にカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、又は、tert-ブチルカルバモイル基等である。好適には、炭素数1乃至3個の基であり、さらに好適には、エチルカルバモイル基、又は、イソプロピルカルバモイル基である。
C1-C6ヒドロキシアルキルカルバモイル基とは、上記C1-C6アルキルカルバモイル基にヒドロキシ基が置換した基であり、具体的には、ヒドロキシメチルカルバモイル基、1-ヒドロキシエチルカルバモイル基、2-ヒドロキシエチルカルバモイル基、1-ヒドロキシプロピルカルバモイル基、2-ヒドロキシプロピルカルバモイル基、又は、3-ヒドロキシプロピルカルバモイル基等である。好適には炭素数1乃至3個の基であり、さらに好適には、ヒドロキシメチルカルバモイル基、2-ヒドロキシエチルカルバモイル基、又は、3-ヒドロキシプロピルカルバモイル基であり、特に好適には、2-ヒドロキシエチルカルバモイル基である。
C3-C6シクロアルキルカルバモイル基とは、上記C3-C6シクロアルキル基にカルバモイル基が結合した基であり、例えば、シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基、又は、シクロヘキシルカルバモイル基等であり、好適には、シクロプロピルカルバモイル基である。
C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルカルバモイル基とは、上記C3-C6シクロアルキル基に上記C1-C6アルキルカルバモイル基が結合した基であり、例えば、シクロプロピルメチルカルバモイル基、シクロプロピルエチルカルバモイル基、又は、シクロプロピルプロピルカルバモイル基等であり、好適には、シクロプロピルメチルカルバモイル基である。
C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルカルバモイル基とは、上記C3-C6シクロアルキル基に上記C1-C6アルキルカルバモイル基が結合した基であり、例えば、シクロプロピルメチルカルバモイル基、シクロプロピルエチルカルバモイル基、又は、シクロプロピルプロピルカルバモイル基等であり、好適には、シクロプロピルメチルカルバモイル基である。
C1-C6アルキルスルホニル基とは、上記C1-C6アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、炭素数1乃至3のアルキルスルホニル基である。C1-C6アルキルスルホニル基の具体例は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、又は、tert-ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、又は、tert-ブチルスルホニル基である。さらに好適には、エチルスルホニル基である。
C1-C6アルキルスルホンアミド基とは、上記C1-C6アルキル基にスルホンアミド基が結合した基であり、好適には、炭素数1乃至3個のアルキルスルホンアミド基である。C1-C6アルキルスルホンアミド基の具体例は、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基、プロピルスルホンアミド基、イソプロピルスルホンアミド基、ブチルスルホンアミド基、tert-ブチルスルホンアミド基、ペンチルスルホンアミド基、又は、ヘキシルスルホンアミド基等であり、好適には、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基、又は、プロピルスルホンアミド基である。
C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルスルホニル基とは、上記C3-C6シクロアルキル基に上記C1-C6アルキルスルホニル基が結合した基であり、例えば、シクロプロピルメチルスルホニル基、シクロプロピルエチルスルホニル基、シクロブチルメチルスルホニル基、シクロペンチルメチルスルホニル基、又は、シクロヘキシルメチルスルホニル基等であり、好適には、シクロプロピルメチルスルホニル基である。
C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルスルホニル基とは、上記C3-C6シクロアルキル基に上記C1-C6アルキルスルホニル基が結合した基であり、例えば、シクロプロピルメチルスルホニル基、シクロプロピルエチルスルホニル基、シクロブチルメチルスルホニル基、シクロペンチルメチルスルホニル基、又は、シクロヘキシルメチルスルホニル基等であり、好適には、シクロプロピルメチルスルホニル基である。
C1-C6アシルアミノ基とは、水素原子、又は、飽和若しくは不飽和の炭素数1乃至6の鎖状、分岐、若しくは環状炭化水素基がカルボニル基に結合したC1-C6アシル基に、アミノ基が結合した基である。好適には、炭素数4乃至6個のアシルアミノ基であり、更に好適には、炭素数4個のアシルアミノ基である。C1-C6アシルアミノ基の具体例は、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、シクロプロピオニルアミノ基、シクロブチリルアミノ基、又は、シクロペンタノイルアミノ基等を挙げることができ、好適には、アセチルアミノ基、シクロプロピオニルアミノ基、シクロブチリルアミノ基、又は、シクロペンタノイルアミノ基であり、さらに好適には、アセチルアミノ基、又はシクロプロピオニルアミノ基である。
5~14員環ヘテロアリール基とは、5個乃至14個の環原子、好適には、5個乃至6個の環原子を含み、これらの環原子のうちの1つ以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄)である、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。さらに好適なヘテロアリール基は、5個の環原子を含む。ヘテロアリール基の語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリール基の窒素原子または硫黄原子は、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。ヘテロアリールの具体例としては、ピリジル基、ピラジニル基、フラニル基、チエニル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリダジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル基、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル基、ベンゾフラザニル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イミダゾリル基、チエノピリジル基、キナゾリニル基、チエノピリミジル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、イソキノリニル基、ベンゾアザインドリル基、1,2,4-トリアジニル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
5員環へテロアリール基とは、上記5~14員環ヘテロアリール基のうち、環構成原子5個の基であり、例えば、イミダゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、又は、オキサジアゾリル基等を挙げることができる。好適には、イミダゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基であり、さらに好適には、オキサジアゾリル基である。
カルボキシ基の保護基とは、例えば、グリーン(Greene)、ウッツ(Wuts)らによるプロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533-646頁、2006年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている保護基を挙げることができ、具体的には、C1-C6アルキル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等を挙げることができ、好適には、C1-C6アルキル基であり、より好適には、メチル基、又は、エチル基である。
カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基とは、置換されていないカルボキシ基に加えて、C1-C6アルキル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、トリメチルシリル基、及びtert-ブチルジメチルシリル基から選択される基で置換されているカルボキシ基を挙げることができ、好適には、カルボキシ基、又は、C1-C6アルキル基で置換されたカルボキシ基であり、さらに好適には、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、又は、エトキシカルボニル基である。
C1-C20アルコキシカルボニル基とは、上記C1-20アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、炭素数1乃至6個のアルコキシカルボニル基であり、さらに好適には、炭素数1乃至3個のアルコキシカルボニル基である。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基等である。
C1-C6アルコキシカルボニル基とは、上記C1-C20アルコキシカルボニル基のうち、炭素数1乃至6個の基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基等であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、プロポキシアルボニル基であり、さらに好適には、メトキシカルボニル基、又は、エトキシカルボニル基である。
カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基とは、置換されていないカルボキシ基に加えて、C1-C6アルキル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、トリメチルシリル基、及びtert-ブチルジメチルシリル基から選択される基で置換されているカルボキシ基を挙げることができ、好適には、カルボキシ基、又は、C1-C6アルキル基で置換されたカルボキシ基であり、さらに好適には、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、又は、エトキシカルボニル基である。
C1-C20アルコキシカルボニル基とは、上記C1-20アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、炭素数1乃至6個のアルコキシカルボニル基であり、さらに好適には、炭素数1乃至3個のアルコキシカルボニル基である。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基等である。
C1-C6アルコキシカルボニル基とは、上記C1-C20アルコキシカルボニル基のうち、炭素数1乃至6個の基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基等であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、プロポキシアルボニル基であり、さらに好適には、メトキシカルボニル基、又は、エトキシカルボニル基である。
C1-C6ヒドロキシアルコキシカルボニル基とは、上記C1-C6アルコキシカルボニル基にヒドロキシ基が結合した基であり、好適には、炭素数1乃至3個の基である。C1-C6ヒドロキシアルコキシカルボニル基の具体例は、ヒドロキシメトキシカルボニル基、2-ヒドロキシエトキシカルボニル基、3-ヒドロキシプロポキシカルボニル基、ヒドロキシイソプロポキシカルボニル基、4-ヒドロキシブトキシカルボニル基、又は、ヒドロキシ-t-ブトキシカルボニル基等を挙げることができ、好適にはヒドロキシメトキシカルボニル基、2-ヒドロキシエトキシカルボニル基、又は、3-ヒドロキシプロポキシカルボニル基である。
C1-C6ヒドロキサメート基とは、C1-C6アルキル-C(=O)NH-O-基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。好適には、アルキル部分の炭素数は1乃至3である。C1-C6ヒドロキサメート基の具体例は、アセチル-NH-O-基、プロピオニル-NH-O-基、ブチリル-NH-O-基、イソブチリル-NH-O-基、バレリル-NH-O-基、又は、イソバレリル-NH-O-基等である。好適には、アセチル-NH-O-基、又は、プロピオニル-NH-O-基である。
アミジニル基とは、-C(=NR)NHR基を意味する。R基は、H、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、CN、-NHSO2アルキル、-NHSO2アリール、-NHC(=O)NHアルキル、および-NHアルキルとして定義される。親部分への結合は、炭素を介する。
アミジニル基とは、-C(=NR)NHR基を意味する。R基は、H、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、CN、-NHSO2アルキル、-NHSO2アリール、-NHC(=O)NHアルキル、および-NHアルキルとして定義される。親部分への結合は、炭素を介する。
3~10員環ヘテロシクレニル基とは、3乃至10個の環原子、好適には、5乃至10個の環原子を含み、これらの環原子のうちの1つ以上は、単独または組み合わせで、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄原子)であり、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含む、単環式又は多環式の非芳香族環である。隣接する酸素原子および/または硫黄原子は、この環系に存在しない。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに、酸化されていてもよい。単環式アザへテロシクレニル基の具体例としては、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ-2-ピロリニル、ジヒドロ-3-ピロリニル、ジヒドロ-2-イミダゾリニル、ジヒドロ-2-ピラゾリニル、ジヒドロ-4,5-トリゾリル等が挙げられる。オキサへテロシクレニル基の具体例としては、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等が挙げられる。多環式オキサへテロシクレニル基の具体例は、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル基である。単環式チアへテロシクレニル環の具体例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が挙げられる。
3-10員環ヘテロシクリル基とは、3乃至10個の環原子、好ましくは、5乃至10個の環原子を含み、この環系の原子のうちの1つ以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄)である、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および/または硫黄原子は、この環系に存在しない。好適なヘテロシクリルは、約5個~約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリニル基、チアゾリジニル基、1,3-ジオキソラニル基、1,4-ジオキサニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
以下に、一般式(I)の各置換基について説明する。
一般式(I)を有する化合物として、好適には、一般式(II)を有する化合物であり、さらに好適には、以下の置換基の組合せを有する化合物である。
一般式(I)を有する化合物として、好適には、一般式(II)を有する化合物であり、さらに好適には、以下の置換基の組合せを有する化合物である。
X1、X2、X3、及びX4の好適な組み合わせは、X2が-N=であり、X3が-C=又は-N=であって、X1及びX4がともに-C=の組み合わせであるが、さらに好適には、X2が-N=であって、X1、X3及びX4が-C=の組み合わせである。
X5は、好適には、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、さらに好適には、-CH2CH2-である。
X6は、好適には、X6及びX7は、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、さらに好適には、ともに-CH2-である。
X8及びX9は、それぞれ独立に-CH=又は-N=であるが、好適には、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、さらに好適には、ともに-CH=である。
X5は、好適には、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、さらに好適には、-CH2CH2-である。
X6は、好適には、X6及びX7は、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、さらに好適には、ともに-CH2-である。
X8及びX9は、それぞれ独立に-CH=又は-N=であるが、好適には、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、さらに好適には、ともに-CH=である。
R1は、好適には、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、さらに好適には、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、特に好適には、水素原子、塩素原子、又は、メチル基である。
R2は、好適には、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、さらに好適には、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、特に好適には、水素原子、メチル基、又は、塩素原子である。
R3及びR4は、それぞれ独立に、好適には、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基であり、さらに好適には、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、特に好適には、フッ素原子、又は、メチル基である。
R5及びR6は、好適には、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基であり、さらに好適には、ともに水素原子である。
R2は、好適には、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、さらに好適には、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、特に好適には、水素原子、メチル基、又は、塩素原子である。
R3及びR4は、それぞれ独立に、好適には、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基であり、さらに好適には、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、特に好適には、フッ素原子、又は、メチル基である。
R5及びR6は、好適には、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基であり、さらに好適には、ともに水素原子である。
R13及びR14は、好適には、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、さらに好適には、水素原子、又は、塩素原子である。
R15は、好適には、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、さらに好適には、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、特に好適には、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基である。
Aは、好適には、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、さらに好適には、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、C1-C3アルキルオキサジアゾリル基であり、特に好適には、エチルカルバモイル基、シクロカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基である。
R15は、好適には、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、さらに好適には、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、特に好適には、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基である。
Aは、好適には、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、さらに好適には、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、C1-C3アルキルオキサジアゾリル基であり、特に好適には、エチルカルバモイル基、シクロカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基である。
Yは、好適には、単結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(-C1-C6アルキル)-、又は-C(-5員環へテロアリール)-であり、ここで、5員環へテロアリール基は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよく、さらに好適には、-CH2-、又は、-C(=O)-であり、特に好適には、-CH2-である。
一般式(I)又は(II)を有する化合物として、さらに好適には、実施例に記載の化合物である。
一般式(I)又は(II)を有する化合物として、さらに好適には、実施例に記載の化合物である。
「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;N-メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4-ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;N-メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4-ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発の明化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の一般式(I)又は(II)で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素-125、(125I)または炭素-14(14C)などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式(1)で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容されるプロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻、分子設計163-198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である)等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。)等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。)等が挙げられる。
(製造法)
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えばT.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えばT.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
(A法)
(A法)
A-1工程:
化合物(1)と化合物(2)を反応させて化合物(3)を製造する工程である。
反応温度は、70-200℃であり、好適には、70-100℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、2-プロパノール又はアセトニトリルである。
A-2工程:
化合物(3)と化合物(4)を還元的アミノ化反応により、化合物(5)を製造する工程である。
一般的な還元剤であれば、本反応に用いることができるが、好適には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、50-70℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、1,2-ジクロロエタンである。
A-3工程:
化合物(5)のアミノ基の保護基を脱保護することにより化合物(6)を製造する工程である。
保護基が、t-ブトキシカルボニル基の場合には、一般的な酸を用いることができる。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 1-2hである。反応に好適な溶媒は、ジクロロメタン又はメタノールである。
保護基が、ベンジルオキシカルボニル基の場合には、一般的なパラジウム触媒存在下での水素添加反応を用いることができる。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 1-4hである。反応に好適な溶媒は、エタノールである。
A-4工程:
化合物(6)と化合物(7)を反応させて化合物(I)を製造する工程である。
反応温度は、0-80℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、2-プロパノール又はアセトニトリルである。
(B法)
化合物(1)と化合物(2)を反応させて化合物(3)を製造する工程である。
反応温度は、70-200℃であり、好適には、70-100℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、2-プロパノール又はアセトニトリルである。
A-2工程:
化合物(3)と化合物(4)を還元的アミノ化反応により、化合物(5)を製造する工程である。
一般的な還元剤であれば、本反応に用いることができるが、好適には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、50-70℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、1,2-ジクロロエタンである。
A-3工程:
化合物(5)のアミノ基の保護基を脱保護することにより化合物(6)を製造する工程である。
保護基が、t-ブトキシカルボニル基の場合には、一般的な酸を用いることができる。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 1-2hである。反応に好適な溶媒は、ジクロロメタン又はメタノールである。
保護基が、ベンジルオキシカルボニル基の場合には、一般的なパラジウム触媒存在下での水素添加反応を用いることができる。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 1-4hである。反応に好適な溶媒は、エタノールである。
A-4工程:
化合物(6)と化合物(7)を反応させて化合物(I)を製造する工程である。
反応温度は、0-80℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、2-プロパノール又はアセトニトリルである。
(B法)
Prcは、カルボキシ基の保護基を表す。]
B-1工程:
化合物(I-a)のカルボキシ基の保護基を脱保護することによって、化合物(I-a’)を製造する工程である。
カルボキシ基の保護基が、C1-C6アルキル基である場合には、一般的な塩基(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)を用いることができる。
反応温度は、0-80℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、エタノール、1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフランである。
(C法)
C-1工程:
化合物(I-a’)のカルボキシ基をアミド化又は縮合反応等によってプロドラッグ化して化合物(I-a’’)を製造する工程である。
アミド化の場合、7Nアンモニア / メタノール又は一級、二級アルキルアミンなどを用いることができる。
反応温度は、25-150℃であり、好適には、50-100℃である。反応時間は、1h-24hであり、好適には、 18-20hである。反応に好適な溶媒は、メタノールであり、溶媒を用いなくても反応を行うことができる場合もある。
エチレングリコールと縮合反応を行う場合には、一般的な縮合剤を用いることができる。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、1h-48hであり、好適には、18-20hである。反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンである。
5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソ-4-イルメチルブロミドと反応を行う場合には、反応温度は、0-150℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、1h-24hであり、好適には、1-5hである。反応に好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
(D法)
[式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R13、R14、Ra、A、Y及びPrcは上述と同様の基を表す。]
D-1工程:
化合物(I-a)をグリニャール試薬(RaMgBr)等のアルキル金属試薬と反応させて、化合物(I-a’’’)を製造する工程である。
(E法)
[式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R13、R14、A及びYは上述と同様の基を表す。]
E-1工程:
化合物(I-b)とアジ化化合物を反応させて、化合物(I-b’)を製造する工程である。
アジ化化合物は、テトラゾールを製造するために通常用いられるものであればよく、好適には、アジ化ナトリウムである。
反応温度は、0-80℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、18-20hである。反応に好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
(F法)
[式中、X5、X6、X7、R1、R2、Ra、A及びPraは上述と同様の基を表し、Halはハロゲン基を表す。]
F-1工程:
化合物(5’)をハロゲン化して化合物(5’’)を製造する工程である。
ハロゲン化試薬としては、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド等を用いることができる。
反応温度は、10-100℃であり、好適には、25-40℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、18-20hである。反応に好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
F-2-1工程:
化合物(5’’)のハロゲン基をアルキル基に置換することによって化合物(5’’’)を製造する工程である。例えば、C1-C6アルキルボロン酸、塩基として炭酸カリウム、触媒としてパラジウム(PdCl2(dppf)CH2Cl2)の存在下、反応を行うことができる。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、50-100℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、18-20hである。反応に好適な溶媒は、1,2-ジメトキシエタンである。
F-2-2工程:
化合物(5’’)のハロゲン基をアルコキシ基に置換することによって化合物(5’’’’)を製造する工程である。
C1-C6アルコール、ヨウ化銅、1,10-フェナントロリン、炭酸セシウムの存在下、反応を行うことができる。
反応温度は、60-200℃であり、好適には、100-150℃である。反応時間は、0.1h-24hであり、好適には、0.1-1hである。反応に好適な溶媒は、メタノール又はエタノールである。
(G法)
[式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、Ra及びPraは上述と同様の基を表す。]
G-1工程:
化合物(5-a)をアミド化することによって化合物(5-a’)を製造する工程である。
アミド化の試薬としては、C1-C6アルキルアミンを使用することができる。
反応温度は、40-200℃であり、好適には、100-150℃である。反応時間は、1h-24hであり、好適には、1-2hである。溶媒は使用しなくてもよい。
また、化合物(5-a)を脱エステル化し、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)等の一般的な縮合剤及びアミンによりアミド化することもできる。
(H法)
[式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、Ra及びPraは上述と同様の基を表す。]
H-1工程:
化合物(5-b)のニトロ基を還元することによって化合物(5-b’)を製造する工程である。
ニトロ基の還元には、一般的な還元剤を用いればよい、好適には、亜鉛粉末である。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、50-100℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、18-20hである。反応に好適な溶媒は、メタノールである。
H-2工程:
化合物(5-b’)のアミノ基をアミド基に変換することによって化合物(5-b’’)を製造する工程である。
使用する試薬としては、C1-C6アルキルカルボニルクロリド又はC1-C6アルキルスルホニルクロリド等である。
使用する塩基としては、トリエチルアミンである。
反応温度は、0-100℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、1-2hである。反応に好適な溶媒は、ジクロロメタン又はN、N-ジメチルアセトアミドである。
(J法)
[式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、Ra及びPraは上述と同様の基を表す。]
J-1工程:
化合物(5-a)をヒドラジンと反応させて、アシルヒドラジンとした後に、さらに、C1-C6アルキルイソチオシアネートと反応させることによって化合物(5-c)を製造する工程である。
(1)ヒドラジンとの反応
ヒドラジン・1水和物を試薬として用いることができる。
反応温度は、50-100℃であり、好適には、60-80℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、1-2hである。反応に好適な溶媒は、メタノール又はエタノールである。
(2)アルキルイソチオシアネートとの反応
C1-C6アルキルイソチオシアネートを試薬として用い、反応温度は、0-80℃であり、好適には、0-25℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、20-24hである。反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンまたはエタノールである。
J-2工程:
化合物(5-c)を環化させることによって化合物(5-c’)を製造する工程である。
使用する試薬は、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルエチルアミド等の一般的な縮合剤であり、必要に応じて一般的な塩基も使用することができる。
反応温度は、25-100℃であり、好適には、60-80℃である。反応時間は、0.5h-24hであり、好適には、5-10hである。反応に好適な溶媒は、アセトン及びメタノールである。
上記、F法、G法、H法、及びJ法で合成した中間体は、A法~E法を用いて一般式(I)で示される化合物を合成することができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物(特にヒト)に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式(I)を有する化合物の換算量で、成人一人(体重約60kgとして)一回につき0.001mg~1000mgの範囲で、全身的又は局所的に、一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日1時間~24時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び/又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び/又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
[製剤例]
(製剤例1)散剤
本発明の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。
(製剤例2)顆粒剤
本発明の化合物5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。
(製剤例3)錠剤
本発明の化合物5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。
(製剤例1)散剤
本発明の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。
(製剤例2)顆粒剤
本発明の化合物5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。
(製剤例3)錠剤
本発明の化合物5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。
[試験例1]マウスコラーゲン誘導性関節炎(CIA)モデルに対する評価
(1)CIAの誘導
ウシタイプIIコラーゲン(3 mg/mL、コラーゲン技術研修会)を50 mM酢酸と1 : 1の体積比で混合し、さらに、この混合液と完全フロイントアジュバント(Becton Dickinson)を1 : 1.3の体積比で混合し、エマルジョン化した。このエマルジョン(100 μL/mouse)を7週齢雌性DBA/1Jマウス(日本チャールズリバー)の尾根部に0日目と21日目の2回皮内投与した。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(3)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、CIA 誘導開始21日目から41日目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(4)関節炎スコアの判定
21日目から、各肢の腫脹を5段階でスコア化し、4肢の合計をその個体のスコアとした。
関節炎誘導後、31日目と41日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出した。次式により足蹠体積増加抑制率(%)を算出した。
本願実施例の化合物は、マウスコラーゲン誘導性関節炎に対し治療効果を示した。
(1)CIAの誘導
ウシタイプIIコラーゲン(3 mg/mL、コラーゲン技術研修会)を50 mM酢酸と1 : 1の体積比で混合し、さらに、この混合液と完全フロイントアジュバント(Becton Dickinson)を1 : 1.3の体積比で混合し、エマルジョン化した。このエマルジョン(100 μL/mouse)を7週齢雌性DBA/1Jマウス(日本チャールズリバー)の尾根部に0日目と21日目の2回皮内投与した。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(3)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、CIA 誘導開始21日目から41日目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(4)関節炎スコアの判定
21日目から、各肢の腫脹を5段階でスコア化し、4肢の合計をその個体のスコアとした。
関節炎誘導後、31日目と41日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出した。次式により足蹠体積増加抑制率(%)を算出した。
本願実施例の化合物は、マウスコラーゲン誘導性関節炎に対し治療効果を示した。
[試験例2]ラットアジュバント誘導性関節炎モデルに対する評価
(1)アジュバントの調製
Mycobacterium butyricam加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに2 mg/mLになるように懸濁し、超音波処理をした。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(3)アジュバント誘導性関節炎の惹起
調製したアジュバント0.05 mLを対照群および被験化合物投与群の6週齢雌性LEWラット(日本チャールズリバー)の右後肢足蹠皮内にそれぞれ注射した。正常対照群には、アジュバントを注射しなかった。
(4)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、アジュバント注射日から18日間、1日1回、5 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(5)被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出
投与開始後、11日目と18日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出し、次式により足蹠体積増加抑制率(%)を算出した。
足蹠体積増加抑制率(%)=(1-([被験化合物投与群の足蹠体積]-[正常対照群の足蹠体積])/[対照群の足蹠体積]-[正常対照群の足蹠体積]))×100
本願実施例の化合物は、ラットアジュバント誘導性関節炎に対し治療効果を示した。
(1)アジュバントの調製
Mycobacterium butyricam加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに2 mg/mLになるように懸濁し、超音波処理をした。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(3)アジュバント誘導性関節炎の惹起
調製したアジュバント0.05 mLを対照群および被験化合物投与群の6週齢雌性LEWラット(日本チャールズリバー)の右後肢足蹠皮内にそれぞれ注射した。正常対照群には、アジュバントを注射しなかった。
(4)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、アジュバント注射日から18日間、1日1回、5 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(5)被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出
投与開始後、11日目と18日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出し、次式により足蹠体積増加抑制率(%)を算出した。
足蹠体積増加抑制率(%)=(1-([被験化合物投与群の足蹠体積]-[正常対照群の足蹠体積])/[対照群の足蹠体積]-[正常対照群の足蹠体積]))×100
本願実施例の化合物は、ラットアジュバント誘導性関節炎に対し治療効果を示した。
[試験例3]実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に対する評価
(1)EAEの誘導
Myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55 (MOG35-55, 株式会社ペプチド研究所)を4 mg/mLとなるように生理食塩水に溶解した。不完全フロイントアジュバント(Becton Dickinson)にM. Tuberculosis H37 RA(Becton Dickinson)を8 mg/mLとなるように加え、さらに当容量のMOG35-55溶液を加えた後、エマルジョン化した。このエマルジョンを0日目に6週齢雌性C57BL/6マウス(日本チャールズリバー)の両腋に50 μLずつ皮下注射した。百日咳毒素(Calbiochem)を1 μg/mLとなるように生理食塩水に溶解し、0日目と2日目にマウスの尾静脈内に注射した。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(3)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、EAE誘導開始0日目から20日目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(4)EAEスコアの判定
7日目から21日目まで、EAE症状を以下のように6段階でスコア化した。
0, 異常なし; 1, 尾の弛緩; 2, 後肢の軽度麻痺; 3, 後肢の重度麻痺; 4, 四肢の麻痺; 5, 死亡
本願実施例の化合物は、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対し、治療効果を示した。
(1)EAEの誘導
Myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55 (MOG35-55, 株式会社ペプチド研究所)を4 mg/mLとなるように生理食塩水に溶解した。不完全フロイントアジュバント(Becton Dickinson)にM. Tuberculosis H37 RA(Becton Dickinson)を8 mg/mLとなるように加え、さらに当容量のMOG35-55溶液を加えた後、エマルジョン化した。このエマルジョンを0日目に6週齢雌性C57BL/6マウス(日本チャールズリバー)の両腋に50 μLずつ皮下注射した。百日咳毒素(Calbiochem)を1 μg/mLとなるように生理食塩水に溶解し、0日目と2日目にマウスの尾静脈内に注射した。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(3)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、EAE誘導開始0日目から20日目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(4)EAEスコアの判定
7日目から21日目まで、EAE症状を以下のように6段階でスコア化した。
0, 異常なし; 1, 尾の弛緩; 2, 後肢の軽度麻痺; 3, 後肢の重度麻痺; 4, 四肢の麻痺; 5, 死亡
本願実施例の化合物は、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対し、治療効果を示した。
[試験例4]Dextran sulfate sodium (DSS)誘導性大腸炎に対する評価
(1)DSS大腸炎の誘導
DSS(MP Biomedicals)を2%となるように水に溶解し、飲用水として8週齢雄性C57BL/6マウス(日本クレア)に6日間自由摂取させることによって投与し、もしくはDSSを250 mg/mLとなるように水に溶解し、0日目から5日目まで1日1回、10 mL/kgを経口投与することにより大腸炎を誘導した。正常対照群には水のみを投与した。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いる。
(3)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、大腸炎誘導開始0日目から5日目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(4)被験化合物の大腸短縮抑制率の算出
投与開始後、6日目に大腸の長さを測定し、次式により大腸短縮抑制率(%)を算出した。
大腸短縮抑制率(%)=(1-([正常対照群の大腸長]-[被験化合物投与群の大腸長])/[正常対照群の大腸長]-[対照群の大腸長]))×100
本願実施例の化合物は、DSS誘導性大腸炎に対し、治療効果を示した。
(1)DSS大腸炎の誘導
DSS(MP Biomedicals)を2%となるように水に溶解し、飲用水として8週齢雄性C57BL/6マウス(日本クレア)に6日間自由摂取させることによって投与し、もしくはDSSを250 mg/mLとなるように水に溶解し、0日目から5日目まで1日1回、10 mL/kgを経口投与することにより大腸炎を誘導した。正常対照群には水のみを投与した。
(2)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いる。
(3)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、大腸炎誘導開始0日目から5日目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(4)被験化合物の大腸短縮抑制率の算出
投与開始後、6日目に大腸の長さを測定し、次式により大腸短縮抑制率(%)を算出した。
大腸短縮抑制率(%)=(1-([正常対照群の大腸長]-[被験化合物投与群の大腸長])/[正常対照群の大腸長]-[対照群の大腸長]))×100
本願実施例の化合物は、DSS誘導性大腸炎に対し、治療効果を示した。
[試験例5]IL-10欠損マウス自然発症大腸炎モデルに対する評価
ヒトの炎症性腸疾患に類似した大腸炎を発症するIL-10欠損マウス自然発症大腸炎モデルを用い、大腸肥厚抑制率を指標にして、大腸炎に対する本発明の化合物の効果を評価した。
試験には6週齢雄性IL-10欠損マウス(Jackson Laboratories)を用い、正常対照群には野生型のC57BL6マウスを用いた。
(1)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(2)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、試験開始0週目から4 - 12週目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(3)被験化合物の大腸肥厚抑制率の算出
投与終了後、大腸の長さおよび重量を測定し、次式により大腸肥厚抑制率(%)を算出した。
大腸肥厚抑制率(%)=(1-([被験化合物投与群の大腸重量/大腸長]-[正常対照群の大腸重量/大腸長])/[対照群の大腸重量/大腸長]-[正常対照群の大腸重量/大腸長]))×100
本願実施例の化合物は、IL-10欠損マウス自然発症大腸炎モデルに対し、治療効果を示した。
ヒトの炎症性腸疾患に類似した大腸炎を発症するIL-10欠損マウス自然発症大腸炎モデルを用い、大腸肥厚抑制率を指標にして、大腸炎に対する本発明の化合物の効果を評価した。
試験には6週齢雄性IL-10欠損マウス(Jackson Laboratories)を用い、正常対照群には野生型のC57BL6マウスを用いた。
(1)被験化合物の調製
被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁また溶解して用いた。
(2)被験化合物の投与
調製した被験化合物を、試験開始0週目から4 - 12週目まで1日1回、10 mL/kg経口投与した。対照群には0.5%メチルセルロース液のみを同様に投与した。
(3)被験化合物の大腸肥厚抑制率の算出
投与終了後、大腸の長さおよび重量を測定し、次式により大腸肥厚抑制率(%)を算出した。
大腸肥厚抑制率(%)=(1-([被験化合物投与群の大腸重量/大腸長]-[正常対照群の大腸重量/大腸長])/[対照群の大腸重量/大腸長]-[正常対照群の大腸重量/大腸長]))×100
本願実施例の化合物は、IL-10欠損マウス自然発症大腸炎モデルに対し、治療効果を示した。
構造式中の*は相対立体配置を示す。例えば、
(参考例1)5,6-ジクロロ-N-エチルニコチンアミド
5,6-ジクロロニコチン酸(32.4g、169mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(101mL、202mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(32.4g、169mmol)、及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(25.9g、169mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をヘキサン‐酢酸エチルなどの混合溶媒で洗浄し、標記目的化合物(34.0g、収率92%)を得た。
5,6-ジクロロニコチン酸(32.4g、169mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(101mL、202mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(32.4g、169mmol)、及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(25.9g、169mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をヘキサン‐酢酸エチルなどの混合溶媒で洗浄し、標記目的化合物(34.0g、収率92%)を得た。
(参考例2)5-クロロ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例1で製造した5,6-ジクロロ-N-エチルニコチンアミド(16.3g、74.6mmol)とcis-デカヒドロキノキサリン(10.5g、74.6mmol)を2-プロパノール(30mL)に溶解し、70℃で18時間攪拌した。氷冷下、反応液に1N-水酸化ナトリウム水溶液を加えた後(PH=10)、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、100:0-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(7.47g、収率31%)を得た。
参考例1で製造した5,6-ジクロロ-N-エチルニコチンアミド(16.3g、74.6mmol)とcis-デカヒドロキノキサリン(10.5g、74.6mmol)を2-プロパノール(30mL)に溶解し、70℃で18時間攪拌した。氷冷下、反応液に1N-水酸化ナトリウム水溶液を加えた後(PH=10)、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、100:0-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(7.47g、収率31%)を得た。
(参考例3)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例2で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド(398mg、1.23mmol)と1-Boc-4-ピペリドン(492mg、2.47mmol)をジクロロエタン(10mL)に溶解し、70℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(524mg、2.47mmol)を加え、70℃で二日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、10分間攪拌した。反応液をクロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、100:0-0:100)を用いて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、98:2-70:30)で精製し、標記目的化合物(491mg、収率79%)を得た。
参考例2で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド(398mg、1.23mmol)と1-Boc-4-ピペリドン(492mg、2.47mmol)をジクロロエタン(10mL)に溶解し、70℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(524mg、2.47mmol)を加え、70℃で二日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、10分間攪拌した。反応液をクロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、100:0-0:100)を用いて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、98:2-70:30)で精製し、標記目的化合物(491mg、収率79%)を得た。
(参考例4)5,6-ジクロロ-N-シクロプロピルニコチンアミド
5,6-ジクロロニコチン酸(5.76g、30.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(4.18g、30.9mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.93g、30.9mmol)およびシクロプロピルアミン(2.29g、33.0mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(80mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え撹拌し、水槽をクロロホルム(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(6.33g、収率91%)を得た。
5,6-ジクロロニコチン酸(5.76g、30.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(4.18g、30.9mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.93g、30.9mmol)およびシクロプロピルアミン(2.29g、33.0mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(80mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え撹拌し、水槽をクロロホルム(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(6.33g、収率91%)を得た。
(参考例5)5-クロロ-N-シクロプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
5,6-ジクロロ-N-シクロプロピルニコチンアミド(参考例4)(6.35g、27.5mmol)、cis-デカヒドロキノキサリン(5.01g、35.8mmol)の2-プロパノール(30.0mL)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(9.58mL、55.0mmol)を室温にて加えた。反応管を密閉し、マイクロウェーブ反応装置にて180℃で2時間撹拌した。cis-デカヒドロキノキサリン(675mg、9.63mmol)を加えてさらに180℃にて3時間、マイクロウェーブ反応装置で撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M NH、メタノール/酢酸エチル、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(6.45g、収率70%)を得た。
5,6-ジクロロ-N-シクロプロピルニコチンアミド(参考例4)(6.35g、27.5mmol)、cis-デカヒドロキノキサリン(5.01g、35.8mmol)の2-プロパノール(30.0mL)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(9.58mL、55.0mmol)を室温にて加えた。反応管を密閉し、マイクロウェーブ反応装置にて180℃で2時間撹拌した。cis-デカヒドロキノキサリン(675mg、9.63mmol)を加えてさらに180℃にて3時間、マイクロウェーブ反応装置で撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M NH、メタノール/酢酸エチル、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(6.45g、収率70%)を得た。
(参考例6)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-クロロ-N-シクロプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド(参考例5)(6.45g、19.3mmol)の1,2-ジクロロエタン(60mL)溶液に、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(5.18g、26.0mmol)を室温にて加えた。70℃にて3時間撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.45g、28.9mmol)を加えた。70℃にて14時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、メタノール/クロロホルム、100:0-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(3.58g、収率36%)を得た。
5-クロロ-N-シクロプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド(参考例5)(6.45g、19.3mmol)の1,2-ジクロロエタン(60mL)溶液に、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(5.18g、26.0mmol)を室温にて加えた。70℃にて3時間撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.45g、28.9mmol)を加えた。70℃にて14時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、メタノール/クロロホルム、100:0-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(3.58g、収率36%)を得た。
(参考例7)5,6-ジブロモ-N-エチルニコチンアミド
5,6-ジブロモニコチン酸を用いて参考例1と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
5,6-ジブロモニコチン酸を用いて参考例1と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例8)5-ブロモ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例7で製造した5,6-ジブロモ-N-エチルニコチンアミドを用いて参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例7で製造した5,6-ジブロモ-N-エチルニコチンアミドを用いて参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例9)4-[cis-4-[3-ブロモ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例8で製造した5-ブロモ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例8で製造した5-ブロモ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例10)4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例9で製造した4-[cis-4-[3-ブロモ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(287mg、0.521mmol)をジメトキシエタン(6mL)に溶解し、メチルボロン酸(94mg、1.56mmol)、炭酸カリウム(432mg、3.13mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(43mg、52μmol)を加え、85℃で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、99:1-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(209mg、収率83%)を得た。
参考例9で製造した4-[cis-4-[3-ブロモ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(287mg、0.521mmol)をジメトキシエタン(6mL)に溶解し、メチルボロン酸(94mg、1.56mmol)、炭酸カリウム(432mg、3.13mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(43mg、52μmol)を加え、85℃で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、99:1-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(209mg、収率83%)を得た。
(参考例11)5,6-ジクロロ-N-メチルニコチンアミド
5,6-ジクロロニコチン酸およびメチルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
5,6-ジクロロニコチン酸およびメチルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例12)5-クロロ-N-メチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例11で製造した5,6-ジクロロ-N-メチルニコチンアミドを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例11で製造した5,6-ジクロロ-N-メチルニコチンアミドを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例13)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例12で製造した5-クロロ-N-メチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例12で製造した5-クロロ-N-メチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例14)2-{[(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}エチルアセタート
5,6-ジクロロニコチン酸(2.30g、12.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(1.70g、12.6mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.42g、12.6mmol)および2-アミノエタノール(880mg、14.4mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え撹拌し、水層をクロロホルム(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを少量加え、生じた固体をろ過にて採取してアミド体(1.97g)を白色個体として得た。減圧下乾燥した白色個体の一部(940mg、4.00mmol)のジクロロメタン(5mL)懸濁液に、ピリジン(388μl、4.80mmol)及び無水酢酸(415μl、4.40mmol)を室温にて加えた。18時間室温にて撹拌した後、反応液に水(5mL)およびクロロホルム(10mL)を加えて分液し、水層をクロロホルム(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を3%硫酸銅水溶液(2x20mL)、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-75:25)を用いて精製し、標記目的化合物(997mg、収率90%)を得た。
5,6-ジクロロニコチン酸(2.30g、12.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(1.70g、12.6mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.42g、12.6mmol)および2-アミノエタノール(880mg、14.4mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え撹拌し、水層をクロロホルム(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを少量加え、生じた固体をろ過にて採取してアミド体(1.97g)を白色個体として得た。減圧下乾燥した白色個体の一部(940mg、4.00mmol)のジクロロメタン(5mL)懸濁液に、ピリジン(388μl、4.80mmol)及び無水酢酸(415μl、4.40mmol)を室温にて加えた。18時間室温にて撹拌した後、反応液に水(5mL)およびクロロホルム(10mL)を加えて分液し、水層をクロロホルム(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を3%硫酸銅水溶液(2x20mL)、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-75:25)を用いて精製し、標記目的化合物(997mg、収率90%)を得た。
(参考例15)2-[({5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチルアセタート
参考例14で製造した2-{[(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}エチルアセタートを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例14で製造した2-{[(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}エチルアセタートを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例16)4-[cis-4-{5-[(2-アセトキシエチル)カルバモイル]-3-クロロピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例15で製造した2-[({5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチルアセタートを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例15で製造した2-[({5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチルアセタートを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例17)5-ヨード-2-メチル安息香酸メチル
5-ヨード-2-メチル安息香酸(7.86g、30.0mmol)のメタノール(100mL)溶液に、塩化チオニル(4.38mL、60.0mmol)を0℃にて加えた。1時間半加熱還流したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え撹拌し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記目的化合物(8.14g、収率98%)を得た。
5-ヨード-2-メチル安息香酸(7.86g、30.0mmol)のメタノール(100mL)溶液に、塩化チオニル(4.38mL、60.0mmol)を0℃にて加えた。1時間半加熱還流したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え撹拌し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記目的化合物(8.14g、収率98%)を得た。
(参考例18)2-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル
5-ヨード-2-メチル安息香酸メチル(参考例17)(8.14g、28.4mmol)の四塩化炭素(85mL)溶液に、室温にてN-ブロモスクシンイミド(5.57g、31.3mmol)および2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(23.3mg、0.142mmol)を加えた。ランプ(日立赤外電球、375W)を照射して2時間加熱還流後、反応液を室温まで冷却した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、アセトン/ヘキサン、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(6.45g、収率64%)を得た。
5-ヨード-2-メチル安息香酸メチル(参考例17)(8.14g、28.4mmol)の四塩化炭素(85mL)溶液に、室温にてN-ブロモスクシンイミド(5.57g、31.3mmol)および2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(23.3mg、0.142mmol)を加えた。ランプ(日立赤外電球、375W)を照射して2時間加熱還流後、反応液を室温まで冷却した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、アセトン/ヘキサン、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(6.45g、収率64%)を得た。
(参考例19)2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-ヨード安息香酸メチル
4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例3)(954mg、1.88mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、4規程塩酸ジオキサン溶液(4mL)を加え、室温で1時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて撹拌し、分液した後水層を20%メタノール/クロロホルム混合液(3x3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(10mL)、2-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル(参考例18)(609mg、1.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(597μl、3.43mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、反応液に水(5mL)、10%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)を加えて分液し、水層を10%メタノール/クロロホルム混合液(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(902mg、収率85%)を得た。
4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例3)(954mg、1.88mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、4規程塩酸ジオキサン溶液(4mL)を加え、室温で1時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて撹拌し、分液した後水層を20%メタノール/クロロホルム混合液(3x3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(10mL)、2-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル(参考例18)(609mg、1.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(597μl、3.43mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、反応液に水(5mL)、10%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)を加えて分液し、水層を10%メタノール/クロロホルム混合液(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(902mg、収率85%)を得た。
(参考例20)2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-シアノ安息香酸メチル
2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-ヨード安息香酸メチル(参考例19)(170mg、0.250mmol)のN-メチルピロリドン(0.5mL)溶液に、シアン化銅(27.4mg、0.300mmol)を室温にて加えた。反応管を密閉し、マイクロウェーブ反応装置にて180℃で15分間撹拌した。反応液に20%クロロホルム/メタノール混合液(3mL)、水(2mL)を加えて分液し、水層を20%クロロホルム/メタノール混合液(2x3mL)で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-93:7)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(102mg)を得た。得られたラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=30:70、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=30:70、2.0mL/分、254nm)における保持時間が3.7分の標記目的化合物(34mg、収率24%)と保持時間が6.8分の化合物(32mg、収率22%)を得た。
2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-ヨード安息香酸メチル(参考例19)(170mg、0.250mmol)のN-メチルピロリドン(0.5mL)溶液に、シアン化銅(27.4mg、0.300mmol)を室温にて加えた。反応管を密閉し、マイクロウェーブ反応装置にて180℃で15分間撹拌した。反応液に20%クロロホルム/メタノール混合液(3mL)、水(2mL)を加えて分液し、水層を20%クロロホルム/メタノール混合液(2x3mL)で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-93:7)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(102mg)を得た。得られたラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=30:70、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=30:70、2.0mL/分、254nm)における保持時間が3.7分の標記目的化合物(34mg、収率24%)と保持時間が6.8分の化合物(32mg、収率22%)を得た。
(参考例21)[trans-2-ヒドロキシシクロペンチル]カルバミン酸ベンジル
トランス-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(26.1g、184mmol)、炭酸ナトリウム(40.9g、386mmol)のジオキサン/水20%混合液(300mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(28.4mL、193mmol)を0℃にて10分間滴下した。室温にて16時間撹拌後、反応液に水(50mL)およびクロロホルム(200mL)を加えて分液し、有機層をクロロホルム(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム、95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(43.0g、収率100%)を得た。
トランス-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(26.1g、184mmol)、炭酸ナトリウム(40.9g、386mmol)のジオキサン/水20%混合液(300mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(28.4mL、193mmol)を0℃にて10分間滴下した。室温にて16時間撹拌後、反応液に水(50mL)およびクロロホルム(200mL)を加えて分液し、有機層をクロロホルム(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム、95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(43.0g、収率100%)を得た。
(参考例22)メタンスルホン酸trans-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル
メタンスルホン酸trans-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル(参考例21)(43.0g、184mmol)、トリエチルアミン(28.2mL、202mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(18.4mL、193mmol)を0℃にて10分間滴下した。0℃にて1時間半撹拌後、反応液に水(100mL)およびクロロホルム(50mL)を加えて分液し、有機層をクロロホルム(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x30mL)、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(37.0g、収率64%)を得た。
メタンスルホン酸trans-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル(参考例21)(43.0g、184mmol)、トリエチルアミン(28.2mL、202mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(18.4mL、193mmol)を0℃にて10分間滴下した。0℃にて1時間半撹拌後、反応液に水(100mL)およびクロロホルム(50mL)を加えて分液し、有機層をクロロホルム(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x30mL)、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(37.0g、収率64%)を得た。
(参考例23)[cis-2-アジドシクロペンチル]カルバミン酸ベンジル
メタンスルホン酸trans-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル(参考例22)(37.0g、118mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、アジ化ナトリウム(15.6g、236mmol)を室温にて加えた。窒素雰囲気下85℃にて18時間攪拌後、反応液を室温まで冷却した。反応液中の不溶物をろ過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(200mL)及び水(150mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮して、標記目的化合物(30.1g、収率98%)を得た。
メタンスルホン酸trans-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル(参考例22)(37.0g、118mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、アジ化ナトリウム(15.6g、236mmol)を室温にて加えた。窒素雰囲気下85℃にて18時間攪拌後、反応液を室温まで冷却した。反応液中の不溶物をろ過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(200mL)及び水(150mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮して、標記目的化合物(30.1g、収率98%)を得た。
(参考例24)[cis-2-アミノシクロペンチル]カルバミン酸ベンジル
[cis-2-アジドシクロペンチル]カルバミン酸ベンジル(参考例23)(30.1g、116mmol)の10%水/テトラヒドロフラン(300mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(33.4g、127mmol)を室温にて加えた。70℃にて3時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(200mL)及び1規程塩酸(250mL)を加え分液し、有機層を1規程塩酸(2x30mL)で抽出した。水層を合わせて酢酸エチル(4x100mL)で洗浄し、水層に4規程水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えて撹拌し、水溶液を塩基性(pH11)とした。室温にてクロロホルム(150mL)を加えて分液し、水層をクロロホルム(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮して、標記目的化合物(20.5g、収率76%)を得た。
[cis-2-アジドシクロペンチル]カルバミン酸ベンジル(参考例23)(30.1g、116mmol)の10%水/テトラヒドロフラン(300mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(33.4g、127mmol)を室温にて加えた。70℃にて3時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(200mL)及び1規程塩酸(250mL)を加え分液し、有機層を1規程塩酸(2x30mL)で抽出した。水層を合わせて酢酸エチル(4x100mL)で洗浄し、水層に4規程水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えて撹拌し、水溶液を塩基性(pH11)とした。室温にてクロロホルム(150mL)を加えて分液し、水層をクロロホルム(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮して、標記目的化合物(20.5g、収率76%)を得た。
(参考例25){[cis-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル]アミノ}(オキソ)酢酸メチル
[cis-2-アミノシクロペンチル]カルバミン酸ベンジル(参考例24)(20.5g、87.5mmol)、トリエチルアミン(18.3mL、131mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、0℃にて塩化オキサリルメチル(8.05mL,87.5mmol)を10分間加えた。室温にて1時間攪拌後、反応液にクロロホルム(50mL)及び水(100mL)を加え分液し、水層をクロロホルム(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x150mL)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣に少量の酢酸エチルを加えて、生じた小片をろ過にて採取した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-70:30)を用いて精製し、目的の分画とろ過にて採取した小片を合わせて、標記目的化合物(20.0g、収率71%)を得た。
[cis-2-アミノシクロペンチル]カルバミン酸ベンジル(参考例24)(20.5g、87.5mmol)、トリエチルアミン(18.3mL、131mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、0℃にて塩化オキサリルメチル(8.05mL,87.5mmol)を10分間加えた。室温にて1時間攪拌後、反応液にクロロホルム(50mL)及び水(100mL)を加え分液し、水層をクロロホルム(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x150mL)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣に少量の酢酸エチルを加えて、生じた小片をろ過にて採取した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 65i、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-70:30)を用いて精製し、目的の分画とろ過にて採取した小片を合わせて、標記目的化合物(20.0g、収率71%)を得た。
(参考例26)cis-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-2,3-ジオン
{[cis-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル]アミノ}(オキソ)酢酸メチル(参考例25)(20.0g、62.4mmol)のメタノール(300mL)溶液に、7.5%パラジウム炭素触媒(2.00g)を室温にて加えた。水素気流下常圧で4時間攪拌したのち反応液中の触媒をろ過にて除去した。濾液を減圧下濃縮し、標記目的化合物(9.60g、収率100%)を得た。
{[cis-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル]アミノ}(オキソ)酢酸メチル(参考例25)(20.0g、62.4mmol)のメタノール(300mL)溶液に、7.5%パラジウム炭素触媒(2.00g)を室温にて加えた。水素気流下常圧で4時間攪拌したのち反応液中の触媒をろ過にて除去した。濾液を減圧下濃縮し、標記目的化合物(9.60g、収率100%)を得た。
(参考例27)cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン
cis-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-2,3-ジオン(参考例26)(9.60g、62.4mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)懸濁液に、1規程リチウムアルミニウムヒドリドテトラヒドロフラン溶液(200mL、200mmol)を0℃にて1時間滴下した。室温にて30分間攪拌後、65℃にて15時間攪拌した。反応液を0℃に冷却したのち、1規程水酸化ナトリウム水溶液(30.4mL、30.4mmol)を2時間滴下しながら、テトラヒドロフラン(300mL)を数回に分けて加えた。反応液を室温にて30分間撹拌した後、生じた不溶物をろ過にて取り除き、濾液を減圧下濃縮して標記目的化合物(7.59g、収率96%)を得た。
cis-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-2,3-ジオン(参考例26)(9.60g、62.4mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)懸濁液に、1規程リチウムアルミニウムヒドリドテトラヒドロフラン溶液(200mL、200mmol)を0℃にて1時間滴下した。室温にて30分間攪拌後、65℃にて15時間攪拌した。反応液を0℃に冷却したのち、1規程水酸化ナトリウム水溶液(30.4mL、30.4mmol)を2時間滴下しながら、テトラヒドロフラン(300mL)を数回に分けて加えた。反応液を室温にて30分間撹拌した後、生じた不溶物をろ過にて取り除き、濾液を減圧下濃縮して標記目的化合物(7.59g、収率96%)を得た。
(参考例28)5-クロロ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ニコチンアミド
参考例27で製造したcis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジンを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例27で製造したcis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジンを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例29)4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例28で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例28で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例30)2-(ブロモメチル)-5-クロロ安息香酸エチル
5-クロロ-2-メチル安息香酸エチルを用いて参考例18と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
5-クロロ-2-メチル安息香酸エチルを用いて参考例18と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例31)2-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチル
2-クロロピリミジン-5-カルボン酸メチル(500mg、2.90mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、cis-デカヒドロキノキサリン(813mg、5.79mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.26mL、7.24mmol)を室温にて加えた。70℃にて2時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(665mg、収率83%)を得た。
2-クロロピリミジン-5-カルボン酸メチル(500mg、2.90mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、cis-デカヒドロキノキサリン(813mg、5.79mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.26mL、7.24mmol)を室温にて加えた。70℃にて2時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(665mg、収率83%)を得た。
(参考例32)2-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチル
参考例31で製造した2-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例31で製造した2-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例33)4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)ピリミジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチル(参考例32)(197mg、0.429mmol)のメタノール(1mL)溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL、1.00mmol)を室温にて加えた。室温にて18時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、水(2mL)を加えたのち、1規定塩酸にて中和して分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x3.0mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮してカルボン酸(165mg)を得た。得られたカルボン酸をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(74.8mg、0.554mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(106mg、0.554mmol)および2Mエチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.240mL,0.480mmol)を加えた。室温にて3時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え撹拌し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-92:2)を用いて精製し、標記目的化合物(84.7mg、収率42%)を得た。
2-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチル(参考例32)(197mg、0.429mmol)のメタノール(1mL)溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL、1.00mmol)を室温にて加えた。室温にて18時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、水(2mL)を加えたのち、1規定塩酸にて中和して分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x3.0mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮してカルボン酸(165mg)を得た。得られたカルボン酸をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(74.8mg、0.554mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(106mg、0.554mmol)および2Mエチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.240mL,0.480mmol)を加えた。室温にて3時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え撹拌し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-92:2)を用いて精製し、標記目的化合物(84.7mg、収率42%)を得た。
(参考例34)5-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル
5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(7.03g、40.4mmol)とcis-デカヒドロキノキサリン(5.71g、40.7mmol)を2-プロパノール(50mL)に溶解し、70℃で18時間攪拌した。室温下、ジイソプロピルエチルアミン(約10mL)とエタノール(約10mL)を加えた後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、98:2-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(10.9g、収率97%)を得た。
5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(7.03g、40.4mmol)とcis-デカヒドロキノキサリン(5.71g、40.7mmol)を2-プロパノール(50mL)に溶解し、70℃で18時間攪拌した。室温下、ジイソプロピルエチルアミン(約10mL)とエタノール(約10mL)を加えた後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、98:2-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(10.9g、収率97%)を得た。
(参考例35)cis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
参考例34で製造した5-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(10.9g、39.3mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(10.3g、47.2mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、98:2-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(7.21g、収率49%)を得た。
参考例34で製造した5-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(10.9g、39.3mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(10.3g、47.2mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、98:2-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(7.21g、収率49%)を得た。
(参考例36)cis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
参考例35で製造したcis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(7.20g、19.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(5.11g、28.7mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(2.50g、収率29%)を得た。
参考例35で製造したcis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(7.20g、19.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(5.11g、28.7mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(2.50g、収率29%)を得た。
(参考例37)6-ブロモ-5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例36で製造したcis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(4.75g、10.4mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をジクロロエタン(100mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(4.14g、20.8mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.41g、20.8mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液に再び1-Boc-4-ピペリドン(4.14g、20.8mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.41g、20.8mmol)を加え、70℃で4時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約100mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をクロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(4.23g、収率76%)を得た。
参考例36で製造したcis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(4.75g、10.4mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をジクロロエタン(100mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(4.14g、20.8mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.41g、20.8mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液に再び1-Boc-4-ピペリドン(4.14g、20.8mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.41g、20.8mmol)を加え、70℃で4時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約100mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をクロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(4.23g、収率76%)を得た。
(参考例38)5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例37で製造した6-ブロモ-5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(3.13g、5.81mmol)をジメトキシエタン(60mL)に溶解し、メチルボロン酸(1.04g、17.4mmol)、炭酸カリウム(4.82g、34.9mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(475mg、0.580mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.64g、収率60%)を得た。
参考例37で製造した6-ブロモ-5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(3.13g、5.81mmol)をジメトキシエタン(60mL)に溶解し、メチルボロン酸(1.04g、17.4mmol)、炭酸カリウム(4.82g、34.9mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(475mg、0.580mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.64g、収率60%)を得た。
(参考例39)4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例38で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(1.44g、3.04mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(9mL)を加え、室温で3時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(9mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(6.08mL、12.2mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.17g、6.08mmol)、及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(698mg、4.56mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で三日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、80:20-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.40g、収率95%)を得た。
参考例38で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(1.44g、3.04mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(9mL)を加え、室温で3時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(9mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(6.08mL、12.2mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.17g、6.08mmol)、及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(698mg、4.56mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で三日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、80:20-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.40g、収率95%)を得た。
(参考例40)5-クロロ-N-エチル-6-[trans-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例1で製造した5,6-ジクロロ-N-エチルニコチンアミドとtrans-デカヒドロキノキサリンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例1で製造した5,6-ジクロロ-N-エチルニコチンアミドとtrans-デカヒドロキノキサリンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例41)4-[trans-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例40で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[trans-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて、参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例40で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[trans-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて、参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例42)cis-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン
塩酸cis-3,4-ジアミノテトラヒドロフラン(667mg、3.81mmol)のメタノール(90mL)溶液に、ジクロロメタン(10mL)及びアルゴゲルトリスアミン樹脂(5.62g、15.2mmol)を室温にて加えた。室温にて14時間攪拌したのち、樹脂をろ過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(80mL)、シュウ酸ジメチル(450mg、3.81mmol)を室温にて加えた。24時間加熱還流したのち反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣に少量のメタノールとクロロホルム(15mL)を加えて析出した固体を濾過し、標記目的化合物(287mg、収率48%)を得た。
塩酸cis-3,4-ジアミノテトラヒドロフラン(667mg、3.81mmol)のメタノール(90mL)溶液に、ジクロロメタン(10mL)及びアルゴゲルトリスアミン樹脂(5.62g、15.2mmol)を室温にて加えた。室温にて14時間攪拌したのち、樹脂をろ過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(80mL)、シュウ酸ジメチル(450mg、3.81mmol)を室温にて加えた。24時間加熱還流したのち反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣に少量のメタノールとクロロホルム(15mL)を加えて析出した固体を濾過し、標記目的化合物(287mg、収率48%)を得た。
(参考例43)cis-オクタヒドロフロ[3,4-b]ピラジン
参考例42で製造したcis-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオンを用いて参考例27と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例42で製造したcis-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオンを用いて参考例27と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例44)5-クロロ-N-エチル-6-[cis-ヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例43で製造したcis-オクタヒドロフロ[3,4-b]ピラジンを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例43で製造したcis-オクタヒドロフロ[3,4-b]ピラジンを用いて参考例5と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例45)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]ヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例44で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[cis-ヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例44で製造した5-クロロ-N-エチル-6-[cis-ヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例46)5,6-ジブロモ-N-シクロプロピルニコチンアミド
5,6-ジブロモニコチン酸とシクロプロピルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
5,6-ジブロモニコチン酸とシクロプロピルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例47)5-ブロモ-N-シクロプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例46で製造した5,6-ジブロモ-N-シクロプロピルニコチンアミドとcis-デカヒドロキノキサリンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例46で製造した5,6-ジブロモ-N-シクロプロピルニコチンアミドとcis-デカヒドロキノキサリンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例48)4-[cis-4-[3-ブロモ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例47で製造した5-ブロモ-N-シクロプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて、参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例47で製造した5-ブロモ-N-シクロプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて、参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例49)4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例48で製造した4-[cis-4-[3-ブロモ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、参考例10と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例48で製造した4-[cis-4-[3-ブロモ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、参考例10と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例50)4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例38で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(970mg、2.05mmol)をシクロプロピルアミン(4mL)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置にて160℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、95:5-60:40)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(867mg、収率84%)を得た。このラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール:ヘキサン=30:70、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール:ヘキサン=30:70、2.0mL/分、254nm)における保持時間が3.4分の化合物(337mg、23%)と保持時間が5.2分の化合物(514mg、35%)を得た。保持時間が3.4分の化合物を参考例50とする。
参考例38で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(970mg、2.05mmol)をシクロプロピルアミン(4mL)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置にて160℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、95:5-60:40)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(867mg、収率84%)を得た。このラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール:ヘキサン=30:70、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール:ヘキサン=30:70、2.0mL/分、254nm)における保持時間が3.4分の化合物(337mg、23%)と保持時間が5.2分の化合物(514mg、35%)を得た。保持時間が3.4分の化合物を参考例50とする。
(参考例51)4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例50の保持時間5.2分の化合物。
参考例50の保持時間5.2分の化合物。
(参考例52)5,6-ジクロロ-N-イソプロピルニコチンアミド
イソプロピルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
イソプロピルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例53)5-クロロ-N-イソプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例52で製造した5,6-ジクロロ-N-イソプロピルニコチンアミドを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例52で製造した5,6-ジクロロ-N-イソプロピルニコチンアミドを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例54)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(イソプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例53で製造した5-クロロ-N-イソプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例53で製造した5-クロロ-N-イソプロピル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例55)5,6-ジクロロ-N-プロピルニコチンアミド
n-プロピルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
n-プロピルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例56)5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-プロピルニコチンアミド
参考例55で製造した5,6-ジクロロ-N-プロピルニコチンアミドを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例55で製造した5,6-ジクロロ-N-プロピルニコチンアミドを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例57)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(プロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例56で製造した5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-プロピルニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例56で製造した5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-プロピルニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例58)N-tert-ブチル-5,6-ジクロロニコチンアミド
tert-ブチルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
tert-ブチルアミンを用いて参考例4と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例59)N-tert-ブチル-5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド
参考例58で製造したN-tert-ブチル-5,6-ジクロロニコチンアミドを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例58で製造したN-tert-ブチル-5,6-ジクロロニコチンアミドを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例60)4-[cis-4-[5-(tert-ブチルカルバモイル)-3-クロロピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例59で製造したN-tert-ブチル-5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例59で製造したN-tert-ブチル-5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミドを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例61)5-(ブロモメチル)-2-クロロ安息香酸エチル
6-クロロ-3-メチル安息香酸エチルを用いて参考例18と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
6-クロロ-3-メチル安息香酸エチルを用いて参考例18と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例62)5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例37で製造した6-ブロモ-5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(540mg、1.00mmol)をジメトキシエタン(10mL)に溶解し、エチルボロン酸(222mg、3.00mmol)、炭酸カリウム(832mg、6.00mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(82mg、0.100mmol)を加え、70℃で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、80:20-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(445mg、収率91%)を得た。
参考例37で製造した6-ブロモ-5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(540mg、1.00mmol)をジメトキシエタン(10mL)に溶解し、エチルボロン酸(222mg、3.00mmol)、炭酸カリウム(832mg、6.00mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(82mg、0.100mmol)を加え、70℃で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、80:20-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(445mg、収率91%)を得た。
(参考例63)4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例62で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて、参考例50と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例62で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて、参考例50と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例64)3-クロロ-2-メチル安息香酸エチル
3-クロロ-2-メチル安息香酸とエタノールを用いて参考例17と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
3-クロロ-2-メチル安息香酸とエタノールを用いて参考例17と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例65)2-(ブロモメチル)-3-クロロ安息香酸エチル
参考例64で製造した3-クロロ-2-メチル安息香酸エチルを用いて参考例18と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例64で製造した3-クロロ-2-メチル安息香酸エチルを用いて参考例18と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例66)4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例34で製造した5-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて、参考例3と同様に反応を行い5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを製造した後、参考例50と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例34で製造した5-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて、参考例3と同様に反応を行い5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを製造した後、参考例50と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例67)cis-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)デカヒドロキノキサリン
2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジンを用いて参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジンを用いて参考例2と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例68)4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例67で製造したcis-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)デカヒドロキノキサリンを用いて、参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例67で製造したcis-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)デカヒドロキノキサリンを用いて、参考例3と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例69)cis-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-4-ピペリジン-4-イルデカヒドロキノキサリン
参考例68で製造した4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.57g、9.54mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(25mL)を加え、室温で1時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(2.05g、収率57%)を得た。
参考例68で製造した4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.57g、9.54mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(25mL)を加え、室温で1時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(2.05g、収率57%)を得た。
(参考例70)5-クロロ-2-({4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
参考例69で製造したcis-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-4-ピペリジン-4-イルデカヒドロキノキサリン(2.05g、5.41mmol)と2-(ブロモメチル)-5-クロロ安息香酸メチル(1.57g、5.95mmol)を2-プロパノール(20mL)とアセトニトリル(10mL)の混合溶媒に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.88mL、10.8mmol)を加え室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(2.77g)を得た。このラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール/ヘキサン=30/70、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール/ヘキサン=30/70、2.0mL/分、254nm)における保持時間が11.8分の化合物(1.24g、収率41%)と保持時間が6.7分の化合物(1.28g、収率42%)を得た。保持時間が11.8分の化合物を参考例70とする。
参考例69で製造したcis-1-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)-4-ピペリジン-4-イルデカヒドロキノキサリン(2.05g、5.41mmol)と2-(ブロモメチル)-5-クロロ安息香酸メチル(1.57g、5.95mmol)を2-プロパノール(20mL)とアセトニトリル(10mL)の混合溶媒に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.88mL、10.8mmol)を加え室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(2.77g)を得た。このラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール/ヘキサン=30/70、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール/ヘキサン=30/70、2.0mL/分、254nm)における保持時間が11.8分の化合物(1.24g、収率41%)と保持時間が6.7分の化合物(1.28g、収率42%)を得た。保持時間が11.8分の化合物を参考例70とする。
(参考例71)5-クロロ-2-({4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
参考例70における保持時間が6.7分の化合物。
参考例70における保持時間が6.7分の化合物。
(参考例72)2-({4-[cis-4-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸メチル
参考例70の5-クロロ-2-({4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル(1.24g、2.21mmol)をメタノール(30mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛末(2.17g、33.1mmol)を加えた後、酢酸(1.2mL)を滴下した。反応液3時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。母液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(890mg、収率73%)を得た。
参考例70の5-クロロ-2-({4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル(1.24g、2.21mmol)をメタノール(30mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛末(2.17g、33.1mmol)を加えた後、酢酸(1.2mL)を滴下した。反応液3時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。母液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物(890mg、収率73%)を得た。
(参考例73)2-({4-[cis-4-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸メチル
参考例71の5-クロロ-2-({4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチルを用いて、参考例72と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例71の5-クロロ-2-({4-[cis-4-(3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチルを用いて、参考例72と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例74)4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例62で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて、参考例39と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例62で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて、参考例39と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例75)5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチン酸エチル
5,6-ジクロロニコチン酸エチルを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
5,6-ジクロロニコチン酸エチルを用いて参考例2と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例76)6-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-5-クロロニコチン酸エチル
参考例75で製造した5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチン酸エチルを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例75で製造した5-クロロ-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチン酸エチルを用いて参考例3と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例77)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(ヒドラジノカルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
6-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-5-クロロニコチン酸エチル(参考例76)(576mg、1.14mmol)のエタノール(3mL)溶液に、室温にてヒドラジン一水和物(0.562mL、11.4mmol)を加えた。80℃にて24時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(5.0mL)及び水(3.0mL)を加え分液した。有機層を水(2x3.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、メタノール/クロロホルム、100:0-92:2)を用いて精製し、標記目的化合物(226mg、収率40%)を得た。
6-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-5-クロロニコチン酸エチル(参考例76)(576mg、1.14mmol)のエタノール(3mL)溶液に、室温にてヒドラジン一水和物(0.562mL、11.4mmol)を加えた。80℃にて24時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(5.0mL)及び水(3.0mL)を加え分液した。有機層を水(2x3.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、メタノール/クロロホルム、100:0-92:2)を用いて精製し、標記目的化合物(226mg、収率40%)を得た。
(参考例78)4-[cis-4-[5-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[cis-4-[3-クロロ-5-(ヒドラジノカルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例77)(226mg、0.458mmol)のエタノール(3mL)溶液に、シアン化臭素(51.7mg、0.488mmol)を室温にて加えた。室温にて1時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に10%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、水(2mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて分液した。水層を10%メタノール/クロロホルム混合液(2x3.0mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、濾液を減圧下濃縮して標記目的化合物(231mg、収率97%)を得た。
4-[cis-4-[3-クロロ-5-(ヒドラジノカルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例77)(226mg、0.458mmol)のエタノール(3mL)溶液に、シアン化臭素(51.7mg、0.488mmol)を室温にて加えた。室温にて1時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に10%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、水(2mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて分液した。水層を10%メタノール/クロロホルム混合液(2x3.0mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、濾液を減圧下濃縮して標記目的化合物(231mg、収率97%)を得た。
(参考例79)cis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
参考例35で製造したcis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(5.61g、14.9mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(2.99g、22.4mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(5.64g、収率92%)を得た。
参考例35で製造したcis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(5.61g、14.9mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(2.99g、22.4mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(5.64g、収率92%)を得た。
(参考例80)5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例79で製造したcis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(5.42g、13.2mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をジクロロエタン(100mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(5.26g、26.4mmol)を加え、70℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.60g、26.4mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液に再び1-Boc-4-ピペリドン(5.26g、26.4mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.60g、26.4mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約100mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をクロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(4.14g、収率63%)を得た。
参考例79で製造したcis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(5.42g、13.2mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をジクロロエタン(100mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(5.26g、26.4mmol)を加え、70℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.60g、26.4mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液に再び1-Boc-4-ピペリドン(5.26g、26.4mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.60g、26.4mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約100mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をクロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(4.14g、収率63%)を得た。
(参考例81)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例80で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(2.29g、4.64mmol)をシクロプロピルアミン(6mL)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、100:0-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.55g、収率65%)を得た。
参考例80で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(2.29g、4.64mmol)をシクロプロピルアミン(6mL)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、100:0-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.55g、収率65%)を得た。
(参考例82)4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例80で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(1.81g、3.66mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(10.9mL)を加え、室温で4時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(10.9mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をN,N-ジメチルアセトアミド(40mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(3.66mL、7.32mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.40g、7.32mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.12g、7.32mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.24mL、7.32mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、80:20-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.51g、収率81%)を得た。
参考例80で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(1.81g、3.66mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(10.9mL)を加え、室温で4時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(10.9mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をN,N-ジメチルアセトアミド(40mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(3.66mL、7.32mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.40g、7.32mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.12g、7.32mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.24mL、7.32mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、80:20-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(1.51g、収率81%)を得た。
(参考例83)5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル
5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(5.19g、30.1mmol)の2-プロパノール(25mL)溶液に、テトラヒドロフラン(25mL)、cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン(参考例27)(7.59g、60.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.86mL、45.1mmol)を加えた。室温にて7時間攪拌したのち、反応液に5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(2.08g、12.0mmol)を加えて、さらに室温にて4時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(50mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)を加え分液し、水層を20%メタノール/クロロホルム混合液(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BiotageNH 40S、酢酸エチル)を用いて精製し、標記目的化合物(10.6g、収率96%)を得た。
5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(5.19g、30.1mmol)の2-プロパノール(25mL)溶液に、テトラヒドロフラン(25mL)、cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン(参考例27)(7.59g、60.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.86mL、45.1mmol)を加えた。室温にて7時間攪拌したのち、反応液に5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(2.08g、12.0mmol)を加えて、さらに室温にて4時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(50mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)を加え分液し、水層を20%メタノール/クロロホルム混合液(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BiotageNH 40S、酢酸エチル)を用いて精製し、標記目的化合物(10.6g、収率96%)を得た。
(参考例84)cis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例83)(1.27g、4.84mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、室温にて水(5mL)、炭酸ナトリウム(1.08g、10.2mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(1.11g、5.08mmol)を加えた。室温にて5時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム(15mL)及び水(10mL)を加え分液し、水層をクロロホルム(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-65:35)を用いて精製し、標記目的化合物(1.19g、収率68%)を得た。
5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例83)(1.27g、4.84mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、室温にて水(5mL)、炭酸ナトリウム(1.08g、10.2mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(1.11g、5.08mmol)を加えた。室温にて5時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム(15mL)及び水(10mL)を加え分液し、水層をクロロホルム(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-65:35)を用いて精製し、標記目的化合物(1.19g、収率68%)を得た。
(参考例85)cis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
cis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例84)(2.03g、5.60mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(75mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.12g、8.40mmol)を加えた。室温にて17時間攪拌したのち、反応液に酢酸エチル(50mL)及び水(30mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-92:2)を用いて精製し、標記目的化合物(1.83g、収率82%)を得た。
cis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例84)(2.03g、5.60mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(75mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.12g、8.40mmol)を加えた。室温にて17時間攪拌したのち、反応液に酢酸エチル(50mL)及び水(30mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-92:2)を用いて精製し、標記目的化合物(1.83g、収率82%)を得た。
(参考例86)cis-4-[5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
cis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例85)(1.83g、4.61mmol)の1,2-ジメトキシエタン(25mL)溶液に、炭酸カリウム(1.91g、13.8mmol)、メチルボラン酸(245mg、5.07mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(282mg、0.346mmol)を室温にて加えた。窒素雰囲気下80℃にて15時間攪拌したのち、反応液を室温まで冷却してクロロホルム(15mL)及び水(10mL)を加え分液し、クロロホルム(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、ヘキサン/酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(707mg、収率41%)を得た。
cis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例85)(1.83g、4.61mmol)の1,2-ジメトキシエタン(25mL)溶液に、炭酸カリウム(1.91g、13.8mmol)、メチルボラン酸(245mg、5.07mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(282mg、0.346mmol)を室温にて加えた。窒素雰囲気下80℃にて15時間攪拌したのち、反応液を室温まで冷却してクロロホルム(15mL)及び水(10mL)を加え分液し、クロロホルム(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、ヘキサン/酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(707mg、収率41%)を得た。
(参考例87)cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
cis-4-[5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例86)(566mg、1.50mmol)のメタノール(2mL)溶液に、テトラヒドロフラン(4mL)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.00mL、2.00mmol)を室温にて加えた。室温にて18時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、水(2mL)を加えたのち、1規定塩酸にて中和して分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x3.0mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮してカルボン酸(440mg)を得た。得られたカルボン酸をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(164mg、1.22mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(233mg、1.22mmol)および2Mエチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.608mL,0.1.22mmol)を加えた。室温にて3時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え撹拌し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-85:15)を用いて精製し、標記目的化合物(439mg、収率75%)を得た。
cis-4-[5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例86)(566mg、1.50mmol)のメタノール(2mL)溶液に、テトラヒドロフラン(4mL)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.00mL、2.00mmol)を室温にて加えた。室温にて18時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)、水(2mL)を加えたのち、1規定塩酸にて中和して分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x3.0mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮してカルボン酸(440mg)を得た。得られたカルボン酸をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、室温にてヒドロキシベンゾトリアゾール(164mg、1.22mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(233mg、1.22mmol)および2Mエチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.608mL,0.1.22mmol)を加えた。室温にて3時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え撹拌し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、酢酸エチル/クロロホルム、100:0-85:15)を用いて精製し、標記目的化合物(439mg、収率75%)を得た。
(参考例88)4-{cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例87)(439mg、1.13mmol)のメタノール(2mL)溶液に、4規定塩酸ジオキサン溶液(2.00mL、2.00mmol)を室温にて加えた。15時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(3mL)に溶解し、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(244mg、1.23mmol)を室温にて加えた。70℃にて2時間半撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(344mg、1.58mmol)を加えた。70℃にて4時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(404mg、収率98%)を得た。
cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例87)(439mg、1.13mmol)のメタノール(2mL)溶液に、4規定塩酸ジオキサン溶液(2.00mL、2.00mmol)を室温にて加えた。15時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(3mL)に溶解し、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(244mg、1.23mmol)を室温にて加えた。70℃にて2時間半撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(344mg、1.58mmol)を加えた。70℃にて4時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(404mg、収率98%)を得た。
(参考例89)cis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル
5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例83)(10.6g、40.5mmol)の水(96mL)、1,4-ジオキサン(54mL)混合溶液に、炭酸ナトリウム(9.02g、85.1mmol)、クロロギ酸ベンジル(6.08mL、42.5mmol)を0℃にて10分間滴下した。室温にて17時間攪拌したのち、反応液にクロロホルム(80mL)及び水(30mL)を加え分液し、水層をクロロホルム(3x80mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x40mL)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、80:20-35:65)を用いて精製し、標記目的化合物(11.2g、収率70%)を得た。
5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例83)(10.6g、40.5mmol)の水(96mL)、1,4-ジオキサン(54mL)混合溶液に、炭酸ナトリウム(9.02g、85.1mmol)、クロロギ酸ベンジル(6.08mL、42.5mmol)を0℃にて10分間滴下した。室温にて17時間攪拌したのち、反応液にクロロホルム(80mL)及び水(30mL)を加え分液し、水層をクロロホルム(3x80mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x40mL)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、80:20-35:65)を用いて精製し、標記目的化合物(11.2g、収率70%)を得た。
(参考例90)cis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル
参考例89で製造したcis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジルを用いて参考例36と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例89で製造したcis-4-[5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジルを用いて参考例36と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例91)cis-4-[3-エチル-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル
cis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル(参考例90)(615mg、1.29mmol)の1,2-ジメトキシエタン(6.5mL)溶液に、炭酸カリウム(536mg、3.88mmol)、エチルボラン酸(105mg、1.42mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(106mg、0.129mmol)を室温にて加えた。窒素雰囲気下80℃にて15時間攪拌したのち、反応液を室温まで冷却してクロロホルム(10.0mL)及び水(7.5mL)を加え分液し、クロロホルム(3x5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、ヘキサン/酢酸エチル、95:5-65:35)を用いて精製し、標記目的化合物(436mg、収率80%)を得た。
cis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル(参考例90)(615mg、1.29mmol)の1,2-ジメトキシエタン(6.5mL)溶液に、炭酸カリウム(536mg、3.88mmol)、エチルボラン酸(105mg、1.42mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(106mg、0.129mmol)を室温にて加えた。窒素雰囲気下80℃にて15時間攪拌したのち、反応液を室温まで冷却してクロロホルム(10.0mL)及び水(7.5mL)を加え分液し、クロロホルム(3x5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、ヘキサン/酢酸エチル、95:5-65:35)を用いて精製し、標記目的化合物(436mg、収率80%)を得た。
(参考例92)cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル
参考例91で製造したcis-4-[3-エチル-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジルを用いて参考例33と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例91で製造したcis-4-[3-エチル-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジルを用いて参考例33と同様の反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例93)4-{cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル(参考例92)(317mg、0.724mmol)のエタノール(10mL)溶液に、7.5%パラジウム炭素触媒(50mg)を室温にて加えた。水素気流下常圧で4時間攪拌したのち反応液中の触媒をろ過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(3mL)に溶解し、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(202mg、1.01mmol)を室温にて加えた。70℃にて2時間半撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(285mg、1.30mmol)を加えた。70℃にて4時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-94:6)を用いて精製し、標記目的化合物(295mg、収率84%)を得た。
cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル(参考例92)(317mg、0.724mmol)のエタノール(10mL)溶液に、7.5%パラジウム炭素触媒(50mg)を室温にて加えた。水素気流下常圧で4時間攪拌したのち反応液中の触媒をろ過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(3mL)に溶解し、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(202mg、1.01mmol)を室温にて加えた。70℃にて2時間半撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(285mg、1.30mmol)を加えた。70℃にて4時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x3mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-94:6)を用いて精製し、標記目的化合物(295mg、収率84%)を得た。
(参考例94)2-ブロモ-5-(エチルチオ)ピラジン
2,5-ジブロモピラジン(533mg、2.24mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、0℃にてエタンチオール(0.18mL、2.46mmol)、水素化ナトリウム(59mg、2.46mmol)を加え、25℃で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、98:2-90:10)を用いて精製し、標記目的化合物(485mg、収率99%)を得た。
2,5-ジブロモピラジン(533mg、2.24mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、0℃にてエタンチオール(0.18mL、2.46mmol)、水素化ナトリウム(59mg、2.46mmol)を加え、25℃で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、98:2-90:10)を用いて精製し、標記目的化合物(485mg、収率99%)を得た。
(参考例95)2-ブロモ-5-(エチルスルホニル)ピラジン
参考例94で製造した2-ブロモ-5-(エチルチオ)ピラジン(485mg、2.21mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸(1.18g、4.43mmol)を加え、25℃で1時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-67:33)を用いて精製し、標記目的化合物(499mg、収率90%)を得た。
参考例94で製造した2-ブロモ-5-(エチルチオ)ピラジン(485mg、2.21mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸(1.18g、4.43mmol)を加え、25℃で1時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-67:33)を用いて精製し、標記目的化合物(499mg、収率90%)を得た。
(参考例96)cis-1-[5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]デカヒドロキノキサリン
参考例95の2-ブロモ-5-(エチルスルホニル)ピラジンを用いて参考例34と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例95の2-ブロモ-5-(エチルスルホニル)ピラジンを用いて参考例34と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例97)cis-4-[5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル
参考例96のcis-1-[5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]デカヒドロキノキサリンを用いて参考例89と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例96のcis-1-[5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]デカヒドロキノキサリンを用いて参考例89と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例98)cis-4-[3-クロロ-5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル
参考例97のcis-4-[5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例79と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例97のcis-4-[5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例79と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例99)cis-4-[5-(エチルスルホニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル
参考例98のcis-4-[3-クロロ-5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例10と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例98のcis-4-[3-クロロ-5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例10と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例100)4-[cis-4-[5-(エチルスルホニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例99で製造したcis-4-[5-(エチルスルホニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル(535mg、1.17mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、7.5%パラジウム炭素(214mg)を加え、水素雰囲気下で1.5時間攪拌した。セライト濾過にてパラジウム炭素を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣(355mg、1.09mmol)をジクロロエタン(7mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(436mg、2.19mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(463mg、2.19mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約10mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をジクロロメタン抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(323mg、収率58%)を得た。
参考例99で製造したcis-4-[5-(エチルスルホニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル(535mg、1.17mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、7.5%パラジウム炭素(214mg)を加え、水素雰囲気下で1.5時間攪拌した。セライト濾過にてパラジウム炭素を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣(355mg、1.09mmol)をジクロロエタン(7mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(436mg、2.19mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(463mg、2.19mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約10mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をジクロロメタン抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(323mg、収率58%)を得た。
(参考例101)2-ブロモ-5-[(シクロプロピルメチル)チオ]ピラジン
2,5-ジブロモピラジン(1.20g、5.04mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、室温にて水硫化カリウム溶液(10mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液に12N塩酸を加えてpH5~6とした後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いて洗浄し、5-ブロモピラジン-2-チオール(902mg、収率94%)を得た。得られた5-ブロモピラジン-2-チオール(450mg、2.36mmol)をメタノール(9mL)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(651mg、4.71mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(0.46mL、4.71mmol)を加え、1.5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、98:2-85:15)を用いて精製し、標記目的化合物(543mg、収率94%)を得た。
2,5-ジブロモピラジン(1.20g、5.04mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、室温にて水硫化カリウム溶液(10mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液に12N塩酸を加えてpH5~6とした後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いて洗浄し、5-ブロモピラジン-2-チオール(902mg、収率94%)を得た。得られた5-ブロモピラジン-2-チオール(450mg、2.36mmol)をメタノール(9mL)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(651mg、4.71mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(0.46mL、4.71mmol)を加え、1.5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、98:2-85:15)を用いて精製し、標記目的化合物(543mg、収率94%)を得た。
(参考例102)2-ブロモ-5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン
参考例101の2-ブロモ-5-[(シクロプロピルメチル)チオ]ピラジンを用いて参考例95と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例101の2-ブロモ-5-[(シクロプロピルメチル)チオ]ピラジンを用いて参考例95と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例103)cis-1-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}デカヒドロキノキサリン
参考例102の2-ブロモ-5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジンを用いて参考例34と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例102の2-ブロモ-5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジンを用いて参考例34と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例104)cis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル
参考例103のcis-1-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}デカヒドロキノキサリンを用いて参考例89と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例103のcis-1-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}デカヒドロキノキサリンを用いて参考例89と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例105)cis-4-{3-クロロ-5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル
参考例104のcis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例79と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例104のcis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例79と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例106)cis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル
参考例105のcis-4-{3-クロロ-5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例10と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例105のcis-4-{3-クロロ-5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例10と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例107)4-[cis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例106のcis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例100と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例106のcis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例100と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例108)4-[cis-4-[3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例37で製造した6-ブロモ-5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルとシクロプロピルボロン酸を用いて参考例62と同様に反応を行った後、参考例50と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例37で製造した6-ブロモ-5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルとシクロプロピルボロン酸を用いて参考例62と同様に反応を行った後、参考例50と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例109)4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メトキシピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例124で製造したcis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メトキシピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルを用いて、参考例37と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例124で製造したcis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メトキシピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルを用いて、参考例37と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例110)4-[cis-4-[3-クロロ-5-({2-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[cis-4-[3-クロロ-5-(ヒドラジノカルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例77)(907mg、1.84mmol)のエタノール(10mL)溶液に、イソチオシアン酸エチル(0.169mL、1.93mmol)のエタノール(5mL)溶液を室温にて加えた。80℃にて3時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage40M、メタノール/クロロホルム、100:0-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(805mg、収率76%)を得た。
4-[cis-4-[3-クロロ-5-(ヒドラジノカルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例77)(907mg、1.84mmol)のエタノール(10mL)溶液に、イソチオシアン酸エチル(0.169mL、1.93mmol)のエタノール(5mL)溶液を室温にて加えた。80℃にて3時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage40M、メタノール/クロロホルム、100:0-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(805mg、収率76%)を得た。
(参考例111)4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[cis-4-[3-クロロ-5-({2-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例110)(838mg、1.44mmol)のメタノール(5mL)溶液に、アセトン(5mL)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(447mg、2.17mmol)を室温にて加えた。65℃にて10時間攪拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage40M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(417mg、収率53%)を得た。
4-[cis-4-[3-クロロ-5-({2-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例110)(838mg、1.44mmol)のメタノール(5mL)溶液に、アセトン(5mL)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(447mg、2.17mmol)を室温にて加えた。65℃にて10時間攪拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage40M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(417mg、収率53%)を得た。
(参考例112)cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジル
参考例8で製造した5-ブロモ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド(1.03g、2.80mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、0℃にて1N-水酸化ナトリウム(10mL)、ベンジルクロロホルメート(0.44mL、3.08mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジメトキシエタン(20mL)に溶解し、エチルボロン酸(442mg、5.98mmol)、炭酸カリウム(1.65g、12.0mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(195mg、0.239mmol)を加え、70℃で3.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、67:33-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(902mg、収率71%)を得た。
参考例8で製造した5-ブロモ-N-エチル-6-[cis-オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ニコチンアミド(1.03g、2.80mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、0℃にて1N-水酸化ナトリウム(10mL)、ベンジルクロロホルメート(0.44mL、3.08mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジメトキシエタン(20mL)に溶解し、エチルボロン酸(442mg、5.98mmol)、炭酸カリウム(1.65g、12.0mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(195mg、0.239mmol)を加え、70℃で3.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、67:33-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(902mg、収率71%)を得た。
(参考例113)4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例112のcis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例100と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例112のcis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸ベンジルを用いて参考例100と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例114)6-クロロ-5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例85で製造したcis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.91g、7.33mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、98:2-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(2.05g、収率94%)を得た。
参考例85で製造したcis-4-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.91g、7.33mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、98:2-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(2.05g、収率94%)を得た。
(参考例115)5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例114で製造した6-クロロ-5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(2.05g、6.91mmol)をジクロロエタン(40mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(2.75g、13.8mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.93g、13.8mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約40mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をジクロロメタン抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(2.89g、収率87%)を得た。
参考例114で製造した6-クロロ-5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(2.05g、6.91mmol)をジクロロエタン(40mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(2.75g、13.8mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.93g、13.8mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約40mL)を加え、15分間攪拌した。反応液をジクロロメタン抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(2.89g、収率87%)を得た。
(参考例116)4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例115で製造した5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(3.64g、7.58mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(15mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣(1.77g、3.80mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(2.28mL、4.56mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(874mg、4.56mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(175mg、1.14mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(1.33g、収率71%)を得た。
参考例115で製造した5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(3.64g、7.58mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(15mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣(1.77g、3.80mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、エチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(2.28mL、4.56mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(874mg、4.56mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(175mg、1.14mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(1.33g、収率71%)を得た。
(参考例117)4-{cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例115で製造した5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(3.64g、7.58mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(15mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣(1.77g、3.80mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(0.32mL、4.56mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(874mg、4.56mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(175mg、1.14mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(1.38g、収率72%)を得た。
参考例115で製造した5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(3.64g、7.58mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した後、1N-塩酸水溶液(15mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣(1.77g、3.80mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(0.32mL、4.56mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(874mg、4.56mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(175mg、1.14mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(1.38g、収率72%)を得た。
(参考例118)cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
cis-4-[5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例86)(707mg、1.88mmol)の2-プロパノール(0.5mL)溶液に、シクロプロピルアミン(1.00mL、14.4mmol)を室温にて加えた。反応管を密閉し、マイクロウェーブ反応装置にて140℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、酢酸エチル/クロロホルム、0:100-15:85)を用いて精製し、標記目的化合物(569mg、76%)を得た。
cis-4-[5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例86)(707mg、1.88mmol)の2-プロパノール(0.5mL)溶液に、シクロプロピルアミン(1.00mL、14.4mmol)を室温にて加えた。反応管を密閉し、マイクロウェーブ反応装置にて140℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S、酢酸エチル/クロロホルム、0:100-15:85)を用いて精製し、標記目的化合物(569mg、76%)を得た。
(参考例119)4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例118)(569mg、1.42mmol)のメタノール(2mL)溶液に、4規定塩酸ジオキサン溶液(2.00mL、2.00mmol)を室温にて加えた。15時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(4.5mL)に溶解し、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(294mg、1.47mmol)を室温にて加えた。70℃にて5時間撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(322mg、1.47mmol)を加えた。70℃にて17時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(232mg、収率34%)を得た。
cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(参考例118)(569mg、1.42mmol)のメタノール(2mL)溶液に、4規定塩酸ジオキサン溶液(2.00mL、2.00mmol)を室温にて加えた。15時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に20%メタノール/クロロホルム混合液(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え分液し、20%メタノール/クロロホルム混合液(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(4.5mL)に溶解し、室温にて1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(294mg、1.47mmol)を室温にて加えた。70℃にて5時間撹拌した後、室温にて反応液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(322mg、1.47mmol)を加えた。70℃にて17時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、クロロホルム(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後分液し、水層をクロロホルム(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M、メタノール/クロロホルム、100:0-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(232mg、収率34%)を得た。
(参考例120)4-[cis-4-[3-クロロ-5-({2-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例80で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(728mg、1.47mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(4mL)を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエンに溶解し、再び減圧濃縮した。これを3回行った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.752mL、4.42mmol)を加えた後、イソチオシアン酸エチル(0.374mL、4.42mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。再びイソチオシアン酸エチル(0.374mL、4.42mmol)を加え、室温で3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(436mg、収率51%)を得た。
参考例80で製造した5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(728mg、1.47mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(4mL)を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエンに溶解し、再び減圧濃縮した。これを3回行った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.752mL、4.42mmol)を加えた後、イソチオシアン酸エチル(0.374mL、4.42mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。再びイソチオシアン酸エチル(0.374mL、4.42mmol)を加え、室温で3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、90:10-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(436mg、収率51%)を得た。
(参考例121)4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例120で製造した4-[cis-4-[3-クロロ-5-({2-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(436mg、0.750mmol)をアセトン(10mL)とメタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(232mg、1.12mmol)を加え、65℃で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、99:1-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(212mg、収率52%)を得た。このラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=10:90、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=10:90、2.0mL/分、254nm)における保持時間が9.0分の化合物(68mg、17%)と保持時間が7.0分の化合物(61mg、15%)を得た。保持時間が9.0分の化合物を参考例121とする。
参考例120で製造した4-[cis-4-[3-クロロ-5-({2-[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(436mg、0.750mmol)をアセトン(10mL)とメタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(232mg、1.12mmol)を加え、65℃で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、99:1-80:20)を用いて精製し、標記目的化合物のラセミ体(212mg、収率52%)を得た。このラセミ体を、キラルカラムを用いたHPLC(Chiralcel AD-H、2cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=10:90、10mL/分、254nm)で光学分割し、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、2-プロパノール:ヘキサン=10:90、2.0mL/分、254nm)における保持時間が9.0分の化合物(68mg、17%)と保持時間が7.0分の化合物(61mg、15%)を得た。保持時間が9.0分の化合物を参考例121とする。
(参考例122)4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例121のHPLCにおける保持時間が7.0分の化合物。
参考例121のHPLCにおける保持時間が7.0分の化合物。
(参考例123)cis-4-[3-ブロモ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例36で製造したcis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル、及びシクロプロピルアミンを用いて、参考例39と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例36で製造したcis-4-[3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル、及びシクロプロピルアミンを用いて、参考例39と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例124)cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メトキシピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
参考例123で製造したcis-4-[3-ブロモ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(1.11g、2.32mmol)、ヨウ化銅(I)(44mg、0.232mmol)、1,10-フェナントロリン(83mg、0.463mmol)、炭酸セシウム(1.51g、4.64mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置にて140℃で10分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、95:5-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(970mg、収率97%)を得た。
参考例123で製造したcis-4-[3-ブロモ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(1.11g、2.32mmol)、ヨウ化銅(I)(44mg、0.232mmol)、1,10-フェナントロリン(83mg、0.463mmol)、炭酸セシウム(1.51g、4.64mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置にて140℃で10分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、95:5-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(970mg、収率97%)を得た。
(参考例125)ベンジル-cis-4-(3-クロロピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸
2,3-ジクロロピラジン(6.76g、45.4mmol)とcis-デカヒドロキノキサリン(7.0g、49.9mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(9.41g、68.1mmol)を加え、110℃で18時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、0度にて0.5N水酸化ナトリウム(150mL)とベンジルクロロホルメート(7.13mL、49.9mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-67:33)を用いて精製し、標記目的化合物(10.1g、57%)を得た。
2,3-ジクロロピラジン(6.76g、45.4mmol)とcis-デカヒドロキノキサリン(7.0g、49.9mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(9.41g、68.1mmol)を加え、110℃で18時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、0度にて0.5N水酸化ナトリウム(150mL)とベンジルクロロホルメート(7.13mL、49.9mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-67:33)を用いて精製し、標記目的化合物(10.1g、57%)を得た。
(参考例126)ベンジル-cis-4-(3-メチルピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸
参考例125で製造したベンジル-cis-4-(3-クロロピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸を用いて参考例38と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例125で製造したベンジル-cis-4-(3-クロロピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸を用いて参考例38と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例127)ベンジル-cis-4-(5-ブロモ-3-メチルピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸
参考例126で製造したベンジル-cis-4-(3-メチルピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸(7.4g、20.2mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(3.95g、22.2mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(661mg、7%)を得た。
参考例126で製造したベンジル-cis-4-(3-メチルピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸(7.4g、20.2mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(3.95g、22.2mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、85:15-50:50)を用いて精製し、標記目的化合物(661mg、7%)を得た。
(参考例128)ベンジル-cis-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸
参考例127で製造したベンジル-cis-4-(5-ブロモ-3-メチルピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸(431mg、0.968mmol)をN-メチルピロリジノン(6mL)に溶解し、イミダゾール(198mg、2.90mmol)および炭酸セシウム(631mg、1.94mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、75:25-25:75)を用いて精製し、標記目的化合物(526mg、quant.)を得た。
参考例127で製造したベンジル-cis-4-(5-ブロモ-3-メチルピラジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸(431mg、0.968mmol)をN-メチルピロリジノン(6mL)に溶解し、イミダゾール(198mg、2.90mmol)および炭酸セシウム(631mg、1.94mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、75:25-25:75)を用いて精製し、標記目的化合物(526mg、quant.)を得た。
(参考例129)4-[cis-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例128で製造したベンジル-cis-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸を用いて参考例93と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例128で製造したベンジル-cis-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸を用いて参考例93と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例130)6-エチル-5-[cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例91で製造したcis-4-[3-エチル-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル(3.01g、7.09mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、パラジウムカーボン(1.2g)を加え、水素雰囲気下1.5時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、98:2-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(2.02g、98%)を得た。
参考例91で製造したcis-4-[3-エチル-5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-カルボン酸ベンジル(3.01g、7.09mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、パラジウムカーボン(1.2g)を加え、水素雰囲気下1.5時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、98:2-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(2.02g、98%)を得た。
(参考例131)5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例130で製造した6-エチル-5-(cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて参考例115と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例130で製造した6-エチル-5-(cis-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸メチルを用いて参考例115と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例132)4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例131で製造した5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチルとシクロプロピルアミンを用いて参考例116と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例131で製造した5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-エチルピラジン-2-カルボン酸メチルとシクロプロピルアミンを用いて参考例116と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例133)5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例115)を用いて参考例38と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例115)を用いて参考例38と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例134)4-{cis-4-[3-メチル-5-({2-[(メチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例133)とイソチオシアン酸メチルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例133)とイソチオシアン酸メチルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例135)4-[cis-4-{3-メチル-5-[5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-{cis-4-[3-メチル-5-({2-[(メチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例134)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
4-{cis-4-[3-メチル-5-({2-[(メチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例134)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例136)4-{cis-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸シクロプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸シクロプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例137)4-[cis-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-{cis-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例136)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
4-{cis-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例136)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例138)4-{cis-4-[5-({2-[(イソプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸イソプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸イソプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例139)4-[cis-4-{5-[5-(イソプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-{cis-4-[5-({2-[(イソプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例138)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
4-{cis-4-[5-({2-[(イソプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例138)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例140)4-{cis-4-[5-({2-[(ブチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸ブチルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸ブチルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例141)4-[cis-4-{5-[5-(ブチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-{cis-4-[5-({2-[(ブチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例140)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
4-{cis-4-[5-({2-[(ブチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例140)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例142)4-[cis-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例38)とイソチオシアン酸シクロプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-[cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例38)とイソチオシアン酸シクロプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例143)4-[cis-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-[cis-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例142)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
4-[cis-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例142)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例144)4-{cis-4-[3-メチル-5-({2-[(プロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸プロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-{cis-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-6-メチルピラジン-2-カルボン酸 メチル(参考例133)とイソチオシアン酸プロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例145)4-[cis-4-{3-メチル-5-[5-(プロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-{cis-4-[3-メチル-5-({2-[(プロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例144)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
4-{cis-4-[3-メチル-5-({2-[(プロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例144)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例146)5-({(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(29.0g、0.168mol)とcis-(1S,2R)-1N-Boc-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(30.0g、0.140mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(400mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(36.6mL、0.21mol)を加え、90℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:5)を用いて精製し、標記目的化合物(47.8g、収率97%)を得た。
5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(29.0g、0.168mol)とcis-(1S,2R)-1N-Boc-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(30.0g、0.140mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(400mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(36.6mL、0.21mol)を加え、90℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:5)を用いて精製し、標記目的化合物(47.8g、収率97%)を得た。
(参考例147)5-{[(1R,2S)-2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例146で製造した5-({(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(47.8g、0.136mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(19.1g、0.143mol)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(400mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(200mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(27.6g、0.139mol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29.4g、0.139mol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:5)を用いて精製し、標記目的化合物(53.0g、収率83%)を得た。
参考例146で製造した5-({(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(47.8g、0.136mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(19.1g、0.143mol)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(400mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(200mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、1-Boc-4-ピペリドン(27.6g、0.139mol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29.4g、0.139mol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:5)を用いて精製し、標記目的化合物(53.0g、収率83%)を得た。
(参考例148)5-{[(1R,2S)-2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](クロロアセチル)アミノ}シクロヘキシル]アミノ}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例147で製造した5-{[(1R,2S)-2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(53g、0.113mol)をジクロロメタン(500mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.7mL、0.17mol)およびクロロアセチルクロリド(10.8mL、0.136mol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(100mL)を加えた後、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:1)を用いて精製し、標記目的化合物(54.9g、収率89%)を得た。
参考例147で製造した5-{[(1R,2S)-2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(53g、0.113mol)をジクロロメタン(500mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.7mL、0.17mol)およびクロロアセチルクロリド(10.8mL、0.136mol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(100mL)を加えた後、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:1)を用いて精製し、標記目的化合物(54.9g、収率89%)を得た。
(参考例149)5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-3-オキソオクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例148で製造した5-{[(1R,2S)-2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](クロロアセチル)アミノ}シクロヘキシル]アミノ}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(54.9g、0.101mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(550mL)に溶解し、酸化銀(I)(70.0g、0.302mol)を加え、100℃で2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液に水(2L)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:2)を用いて精製し、標記目的化合物(46.3g、収率90%)を得た。
参考例148で製造した5-{[(1R,2S)-2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](クロロアセチル)アミノ}シクロヘキシル]アミノ}-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(54.9g、0.101mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(550mL)に溶解し、酸化銀(I)(70.0g、0.302mol)を加え、100℃で2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液に水(2L)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1-1:2)を用いて精製し、標記目的化合物(46.3g、収率90%)を得た。
(参考例150)5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル
参考例149で製造した5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-3-オキソオクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(46.3g、91.0mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、0℃にてボラン硫化ジメチル錯体(17.3mL、0.182mol)を加え、45℃で1.5時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却し、1N塩酸(15mL)を加えた。反応液に飽和重曹水(30mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、6:1-2:1)を用いて精製し、標記目的化合物(34.3g、収率76%)を得た。
参考例149で製造した5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-3-オキソオクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(46.3g、91.0mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、0℃にてボラン硫化ジメチル錯体(17.3mL、0.182mol)を加え、45℃で1.5時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却し、1N塩酸(15mL)を加えた。反応液に飽和重曹水(30mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、6:1-2:1)を用いて精製し、標記目的化合物(34.3g、収率76%)を得た。
(参考例151)2-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾニトリル
5-クロロ-2-メチルベンゾニトリルを用いて参考例30と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
5-クロロ-2-メチルベンゾニトリルを用いて参考例30と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例152)5-クロロ-2-ビニル安息香酸メチル
2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル(2.29g、9.18mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、室温にてトリブチルビニルスズ(3.22mL、11.0mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.85g、0.734mmol)を加え、18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液に飽和フッ化カリウム水溶液(100mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、99:1-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(1.27g、収率70%)を得た。
2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル(2.29g、9.18mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、室温にてトリブチルビニルスズ(3.22mL、11.0mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.85g、0.734mmol)を加え、18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液に飽和フッ化カリウム水溶液(100mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、99:1-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(1.27g、収率70%)を得た。
(参考例153)5-クロロ-2-エチル安息香酸メチル
参考例152で製造した5-クロロ-2-ビニル安息香酸メチル(1.27g、6.39mmol)を酢酸エチル/エタノール(4:1、25mL)に溶解し、パラジウムカーボン(0.5g)を加え、水素雰囲気下4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、99:1-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(1.12g、87%)を得た。
参考例152で製造した5-クロロ-2-ビニル安息香酸メチル(1.27g、6.39mmol)を酢酸エチル/エタノール(4:1、25mL)に溶解し、パラジウムカーボン(0.5g)を加え、水素雰囲気下4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、99:1-95:5)を用いて精製し、標記目的化合物(1.12g、87%)を得た。
(参考例154)2-(1-ブロモエチル)-5-クロロ安息香酸メチル
参考例153で製造した5-クロロ-2-エチル安息香酸メチルを用いて参考例30と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
参考例153で製造した5-クロロ-2-エチル安息香酸メチルを用いて参考例30と同様に反応を行い、標記目的化合物を得た。
(参考例155)5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル
5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例150)を用いて参考例38と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例150)を用いて参考例38と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例156)4-[(4aR,8aS)-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例155)を用いて参考例39と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例155)を用いて参考例39と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例157)4-[(4aR,8aS)-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例150)とイソチオシアン酸シクロプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
5-[(4aS,8aR)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(参考例150)とイソチオシアン酸シクロプロピルを用いて参考例120と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
(参考例158)4-[(4aR,8aS)-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(4aR,8aS)-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例157)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
4-[(4aR,8aS)-4-[5-({2-[(シクロプロピルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(参考例157)を用いて参考例121と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
参考例に記載の化合物の化学構造式および物理化学データを以下の表に示す。
(実施例1)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例2)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例1で製造した実施例1-B(39mg、66μmol)も同様に反応を行い、標記目的化合物((37mg、98%、実施例2-B)を得た。
(実施例3) 6-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-5-クロロ-N-エチルニコチンアミド
実施例1で製造した実施例1-B(45mg、77μmol)も同様に反応を行い、標記目的化合物(22mg、61%、実施例3-B)を得た。
(実施例4)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例5)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-メチル-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例6)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例7)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例5で製造した実施例5-Bを用いて実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例7-B)を得た。
(実施例8)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例4で製造した実施例4-Bも同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例8-B)を得た。
(実施例9)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例6で製造した実施例6-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例9-B)を得た。
(実施例10)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例11)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例10で製造した実施例10-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例11-B)を得た。
(実施例12)2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-シアノ安息香酸
参考例20で製造した参考例20-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例12-B)を得た。
(実施例13)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
実施例20で製造した実施例20-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例13-B)を得た。
(実施例14)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例15) 5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例16)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)ピリミジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例17)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例18)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例17で製造した実施例17-Bも同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例18-B)を得た。
(実施例19)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)ピリミジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例16で製造した実施例16-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例19-B)を得た。
(実施例20)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル
(実施例21)5-クロロ-2-({4-[trans-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例22)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]ヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例23)5-クロロ-2-({4-[trans-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例21で製造した実施例21-Bを用いて実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例23-B)を得た。
(実施例24)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]ヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例22で製造した実施例22-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例24-B)を得た。
(実施例25)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
(実施例26)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸 2-ヒドロキシエチル
(実施例27)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例28)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例29)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例30)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例31)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(イソプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例32)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(イソプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例31で製造した実施例31-Bを用いて実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例32-B)を得た。
(実施例33)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(プロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例34)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(プロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例33で製造した実施例33-Bを用いて実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例34-B)を得た。
(実施例35)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例36)2-({4-[cis-4-[5-(tert-ブチルカルバモイル)-3-クロロピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸エチル
(実施例37)2-クロロ-5-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例38)4-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例39)2-({4-[cis-4-[5-(tert-ブチルカルバモイル)-3-クロロピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸
実施例36で製造した実施例36-Bを用いて実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例39-B)を得た。
(実施例40)2-クロロ-5-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例37で製造した実施例37-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例40-B)を得た。
(実施例41)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例42)3-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例43)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例44)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例41で製造した実施例41-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例44-B)を得た。
(実施例45)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例43で製造した実施例43-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例45-B)を得た。
(実施例46)4-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例38で製造した実施例38-Bを用いて実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例46-B)を得た。
(実施例47)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
参考例72で製造した2-({4-[cis-4-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸メチル(121mg、0.225mmol)とトリエチルアミン(0.14mL、1.02mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解した後氷冷し、塩化シクロプロパンカルボニル(81μL、0.90mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、98:2-0:100)を用いて精製し、標記目的化合物(66mg、収率49%、実施例47-A)を得た。
参考例73で製造した化合物を用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物実施例47-Bを得た。
(実施例48)3-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例42で製造した実施例42-Bを用いて実施例8と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例48-B)を得た。
(実施例49)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例47で製造した実施例47-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例49-B)を得た。
(実施例50)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例51)2-({4-[cis-4-(5-アセトアミド-3-クロロピリジン-2-イル)オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸
(実施例52)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル
(実施例53)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例54)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例55)2-({4-[cis-4-[5-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸エチル
(実施例56)2-({4-[cis-4-[5-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸
実施例55で製造した実施例55-Bを用いて実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例56-B)を得た。
(実施例57)5-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
(実施例58)5-[cis-4-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
参考例50を用いて上記と同様に反応を行い、HPLC(Chiralcel AD-H、0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業株式会社製、エタノール/ヘキサン=30/70、2.0mL/分、254nm)における保持時間が4.6分の標記目的化合物(実施例58-B)を得た。
(実施例59)5-[cis-4-{1-[(2-アミノ-6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
参考例50を用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(79mg、収率81%、実施例59-B)を得た。
(実施例60)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例61)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例62)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例63)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例62で製造した実施例62-Bを用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例63-B)を得た。
(実施例64)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル
(実施例65)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル
(実施例66)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルスルホニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例67)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例68)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルスルホニル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例66で製造した実施例66-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例68-B)を得た。
(実施例69)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例67で製造した実施例67-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例69-B)を得た。
(実施例70)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例71)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例70で製造した実施例70-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例71-B)を得た。
(実施例72)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メトキシピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例73)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メトキシピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例72で製造した実施例72-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例73-B)を得た。
(実施例74)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-ヒドロキシピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例75)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
実施例64で製造した実施例64-Bを用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例75-B)を得た。
(実施例76)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
実施例65で製造した実施例65-Bを用いて実施例75と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例76-B)を得た。
(実施例77)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例78)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例79)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル
(実施例80)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル
(実施例81)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例78で製造した実施例78-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例81-B)を得た。
(実施例82)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル
(実施例83)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例77で製造した実施例77-Bを用いて実施例30と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例83-B)を得た。
(実施例84)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
実施例82で製造した実施例82-Bを用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例84-B)を得た。
(実施例85)5-{6-クロロ-5-[cis-4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-イル}-N-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
参考例122で製造した4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例85-B)を得た。
(実施例86)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
参考例122で製造した4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例86-B)を得た。
(実施例87)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-エトキシ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例86で製造した実施例86-Bを用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例87-B)を得た。
(実施例88)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
実施例79で製造した実施例79-B用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例88-B)を得た。
(実施例89)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
実施例80で製造した実施例80-B用いて上記と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例89-B)を得た。
(実施例90)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施91)5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例92)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル
(実施例93)5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸
(実施例94)2-[5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]プロパン-2-オール
実施例86で製造したクロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル(実施例86-A)(107mg、172μmol)をメチルマグネシウムブロミド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(3mL、3mmol)に加え、50℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分間攪拌した。反応液をクロロホルム、2-プロパノール(3:1)の混合溶媒で3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、98:2-70:30)で精製し、標記目的化合物(13mg、収率12%、実施例94-A)を得た。
(実施例95)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-メチル-5-[5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例96)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例97)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-メチル-5-[5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
(実施例98)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例96で製造した実施例96-Aを用いて実施例3と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例98-A)を得た。
(実施例99)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[5-(イソプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例100)2-({4-[cis-4-{5-[5-(ブチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸エチル
(実施例101)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[5-(イソプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例99で製造した実施例99-Aを用いて実施例3と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例101-A)を得た。
(実施例102)2-({4-[cis-4-{5-[5-(ブチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-クロロ安息香酸
実施例100で製造した実施例100-Aを用いて実施例3と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例102-A)を得た。
(実施例103)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例104)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例103で製造した実施例103-Aを用いて実施例3と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例104-A)を得た。
(実施例105)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-メチル-5-[5-(プロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル
(実施例106)(4-クロロフェニル){4-[(4aR,8aS)-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}酢酸メチル
(実施例107)(4-クロロフェニル){4-[(4aR,8aS)-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}酢酸
実施例106で製造した実施例106-B(98mg、0.172mmol)を1,2-ジクロロエタン(4mL)に溶解し、水酸化トリメチルスズ(311mg、1.72mmol)を加え、90度で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、99:1-92:8)を用いて精製し、標記目的化合物(52mg、54%)を得た。
(実施例108)(4-クロロフェニル){4-[(4aR,8aS)-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}酢酸メチル
(実施例109)5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-メチル-5-[5-(プロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピラジン-2-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸
実施例105で製造した実施例105-Aを用いて実施例3と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例109-A)を得た。
(実施例110)5-{cis-4-[1-(4-クロロ-2-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}-N-エチル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
(実施例111)5-[cis-4-{1-[4-クロロ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル]-N-エチル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
(実施例112)(4-クロロフェニル){4-[(4aR,8aS)-4-{5-[5-(シクロプロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチルピラジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}酢酸
実施例108で製造した実施例108-Aを用いて実施例107と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例1112-A)を得た。
(実施例113)5-クロロ-6-[cis-4-[1-(4-クロロ-2-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-エチルニコチンアミド
(実施例114)5-クロロ-6-[(4aS,8aR)-4-{1-[4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-エチルニコチンアミド
(実施例115)5-[(4aS,8aR)-4-[1-(4-クロロ-2-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-エチル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
(実施例116)5-[(4aS,8aR)-4-{1-[4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-エチル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
(実施例117)5-クロロ-2-[1-{4-[(4aR,8aS)-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}エチル]安息香酸
高極性化合物も実施例2と同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例117-A)を得た。
(実施例118)5-[(4aS,8aR)-4-{1-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-エチル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド
実施例106で製造した106-A(高極性化合物)も同様に反応を行い、標記目的化合物(実施例118-A)を得た。
実施例に記載の化合物の物理化学データを以下に示す。
Claims (20)
- 一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
[式中、X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立に、-C=、又は、-N=を表わし、
X5は、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-C(-R3)(-R4)-、又は-C(-R3)(-R4)-C(-R3)(-R4)-を表わし、
X6は、-CH(-R5)-、又は-C(=O)-を表わし、
X7は、-CH(-R6)-、又は-C(=O)-を表わし、
R1は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルコキシ基を表わし、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基を表わし、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基を表わし、
Aは、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6ヒドロキシアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシルアミノ基、又は、5員環へテロアリール基を表わし、ここで、5員環へテロアリール基は、非置換であるか、又は独立して選択される1~5個のR7部分で置換されていてもよく、
ここで、R7部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ハロゲン基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、及びC1-C6ハロゲノアルコキシ基からなる群より独立して選択され、
Yは、単結合、-CH2-、-(CR8R8)r-、-CHR8C(=O)-、-(CHR8)rO-、-(CHR8)rN(R9)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR9)-、-C(=N-OR9)-、-CH(C(=O)NHR9)-、-CH(-5~14員環ヘテロアリール)-、-C(R8R8)rC(R8)=C(R8)-、-(CHR8)rC(=O)-、及び-(CHR8)rNHC(=O)-からなる群より選択される基を表わし、あるいは、C3-C10シクロアルキル基、3~10員環ヘテロシクレニル基、又は3~10員環ヘテロシクリル基であり、このC3-C10シクロアルキル基、3~10員環ヘテロシクレニル基、又は、3~10員環ヘテロシクリル基は、環Dと縮合し、
R8部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C20アルコキシ基、6~14員環アリール基、5~14員環ヘテロアリール基、3~10員環ヘテロシクレニル基、3~10員環ヘテロシクリル基、C3-C11スピロアルキル基、-CN、-COOH、-C(=O)R9、-C(=O)N(R9)2、-(CHR9)qOH、-(CHR9)qOR10、-(CHR9)qNH2、-(CHR9)qNHR10、-(CH2)qC(=O)NHR10、-(CH2)qSO2R10、-(CH2)qNSO2R10、-(CH2)qSO2NHR10、-NH2、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)N(R9)2、-N(R9)SO2(R10)、-OH、OR9、-SO2N(R9)2、および-SO2(R10)からなる群より独立して選択され、
R9部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、6~14員環アリール基、アラルキル基、C3-C10シクロアルキル基、-CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO-C1-C20アルキル、-(CH2)qO-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qO-6~14員環アリール、-(CH2)qOアラルキル、-(CH2)qO-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH-C1-C20アルキル、-(CH2)qN(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qNH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNH-6~14員環アリール、-(CH2)qNHアラルキル、-(CH2)qNH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qC(=O)NHアルキル、-(CH2)qC(=O)N(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール、-(CH2)qC(=O)NHアラルキル、-(CH2)qC(=O)NH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2アラルキル、-(CH2)qSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qNSO2アラルキル、-(CH2)qNSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2NH-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2NHアラルキル、-(CH2)qSO2NH-C3-C10シクロアルキル、3~10員環ヘテロシクレニル基、3~10員環ヘテロシクリル基、および5~14員環ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R10部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、C1-C20アルキル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、6~14員環アリール基、アラルキル基、C3-C10シクロアルキル基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO-C1-C20アルキル、-(CH2)qO-C1-C20アルキル-6~14員環アリール、-(CH2)qO-6~14員環アリール、-(CH2)qOアラルキル、-(CH2)qO-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH-C1-C20アルキル、-(CH2)qN(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qNH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNH-6~14員環アリール、-(CH2)qNHアラルキル、-(CH2)qNH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qC(=O)NH-C1-C20アルキル、-(CH2)qC(=O)N(C1-C20アルキル)2、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qC(=O)NH-6~14員環アリール、-(CH2)qC(=O)NHアラルキル、-(CH2)qC(=O)NH-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2アラルキル、-(CH2)qSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qNSO2-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qNSO2-6~14員環アリール、-(CH2)qNSO2アラルキル、-(CH2)qNSO2-C3-C10シクロアルキル、-(CH2)qSO2NH-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール-C1-C20アルキル、-(CH2)qSO2NH-6~14員環アリール、-(CH2)qSO2NHアラルキル、-(CH2)qSO2NH-C3-C10シクロアルキル、3~10員環ヘテロシクレニル基、3~10員環ヘテロシクリル基、および5~14員環ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、
環Dは、5~9員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、又は、ヘテロシクリル環であり、ここで、該アリール環は、フェニルを除外し、該へテロアリール環、ヘテロシクレニル環、及びヘテロシクリル環は、O、S、又は、Nから環原子として独立して選択される、0~4個のヘテロ原子を有し、さらにここで、該環Dは、非置換であるか、又は、独立して選択される1~5個のR11部分で置換されていてもよく、
R11部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C2―C15アルケニル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、C2―C15アルキニル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C1-C20アルキルチオカルボキシ基、C1-C20アルキル-5~14員環ヘテロアリール基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルキルスルフィニル基、C1-C20アルキルスルホニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノアルキル基、アミジニル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルコキシ基、アラルコキシカルボニル基、アラルキルチオ基、6~14員環アリール基、アロイル基、6~14員環アリールオキシ基、シアノ基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、ホルミル基、グアニジニル基、ハロゲン原子、C1-C20ハロゲノアルキル基、C1-C20ハロゲノアルコキシ基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、C1-C20ヒドロキシアルキル基、C1-C6ヒドロキサメート基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR10、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR10、-(CH2)qN(R10)2、-(CH2)qC(=O)NHR10、-(CH2)qSO2R10、-(CH2)qNHSO2R10、-(CH2)qSO2NHR10、-アルキニルC(R10)2OR10、-C(=O)R9、-C(=O)N(R9)2、-C(=NR9)NHR9、-C(=NOH)N(R9)2、-C(=NOR10)N(R9)2、-C(=O)OR9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R10、-NHC(=O)N(R9)2、-N(R9)C(=O)OR10、-N(R9)C(=NCN)N(R9)2、-N(R9)C(=O)N(R9)SO2(R10)、-N(R9)C(=O)N(R9)2、-N(R9)SO2(R10)、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-OR9、-OC(=O)N(R9)2、-SR9、-SO2N(R9)2、-SO2(R10)、-OSO2(R10)、および-OSi(R9)3からなる群より独立して選択されるか;あるいは2つのR11部分が、一緒に連結して、5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの5員または6員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Dに縮合し、そしてこの縮合環は、1~4個のR12部分で置換されていてもよく、
R12部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子、C1-C20アルキル基、C2-C15アルケニル基、C1-C20アルキル-6~14員環アリール基、C2-C15アルキニル基、C1-C20アルコキシ基、C1-C20アルキルアミノ基、C1-C20アルキルチオカルボキシ基、C1-C20アルキル-5~14員環ヘテロアリール基、C1-C20アルキルチオ基、C1-C20アルキルスルフィニル基、C1-C20アルキルスルホニル基、C1-C20アルコキシカルボニル基、C1-C20アミノアルキル基、アミジニル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルコキシ基、アラルコキシカルボニル基、アラルキルチオ基、6~14員環アリール基、アロイル基、6~14員環アリールオキシ基、カルボキサミド基、シアノ基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、ホルミル基、グアニジニル基、ハロゲン原子、C1-C20ハロゲノアルキル基、ヘテロアルキル基、5~14員環ヘテロアリール基、C3-C10ヘテロシクリル基、C3-C10ヘテロシクレニル基、C1-C20ヒドロキシアルキル基、ヒドロキサメート基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR10、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR10、-(CH2)qN(R10)2、-(CH2)qC(=O)NHR10、-(CH2)qSO2R10、-(CH2)qNSO2R10、-(CH2)qSO2NHR10、-アルキニルC(R10)2OR10、-C(=O)R9、-C(=O)N(R9)2、-C(=NR9)NHR9、-C(=NOH)N(R9)2、-C(=NOR10)N(R9)2、-C(=O)OR9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R10、-NHC(=O)N(R9)2、-N(R9)C(=O)OR10、-N(R9)C(=NCN)N(R9)2、-N(R9)C(=O)N(R9)SO2(R10)、-N(R9)C(=O)N(R9)2、-N(R9)SO2(R10)、-N(R9)S(O)2N(R9)2、-OR9、-OC(=O)N(R9)2、-SR9、-SO2N(R9)2、-SO2(R10)、-OSO2(R10)、および-OSi(R9)3からなる群より独立して選択され、
各qは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、1~5から選択され、
rは、1~4であり、
ただし、いずれの環においても、2つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が2つのアルキル基により置換される場合、これらの2つのアルキル基は、必要に応じて、互いに連結して、環を形成し得る。] - 一般式(II)を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
[式中、X1、X2、X3、X4、X8、及びX9は、それぞれ独立に、-C=、又は、-N=を表わし、
X5は、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-C(-R3)(-R4)-、又は-C(-R3)(-R4)-C(-R3)(-R4)-、を表わし、
X6は、-CH(-R5)-、又は-C(=O)-を表わし、
X7は、-CH(-R6)-、又は-C(=O)-を表わし、
R1、R13、及びR14は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、C1-C6ハロゲノアルコキシ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基を表わし、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基を表わし、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲノアルキル基を表わし、
R15は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6ヒドロキシアルコキシカルボニル基、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環へテロアリール基を表わし、
Yは、単結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(-C1-C6アルキル)-、又は-C(-5員環へテロアリール)-を表わし、ここで、5員環へテロアリール基は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよく、
Aは、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6ヒドロキシアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルカルバモイル基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アルキルスルホンアミド基、C3-C6シクロアルキル-C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシルアミノ基、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい5員環へテロアリール基を表わす。
置換基群α:水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ハロゲン基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C6シクロアルキルアミノ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基] - Yが、-CH2-又はカルボニル基である、請求項1乃至2に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基である、請求項1乃至請求項3に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- X5が、-CH2-、-CH2CH2-又は-O-である、請求項1乃至請求項4に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- X2が、-N=であり、X1、X3、及びX4が-C=である、請求項1乃至請求項5に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- X2及びX3が-N=であり、X1及びX4が-C=である、請求項1乃至請求項5に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- X6及びX7がともに、-CH2-である、請求項1乃至請求項7に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルコキシ基である、請求項1乃至請求項8に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- X8及びX9がともに-C=である、請求項2乃至請求項9に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子である、請求項2乃至請求項10に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- R15が、カルバモイル基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基である、請求項2乃至請求項11に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
- 一般式(II)において、
X2が-N=であり、X3が-C=又は-N=であって、X1及びX4がともに-C=であり、
X5が、-CH2CH2-、-CH2-、又は、-O-であり、
X6及びX7が、ともに-CH2-、又は、ともに-C(=O)-であり、
X8及びX9が、共に-CH=であるか、又は、X8が-C=であってX9が-N=の組み合わせであり、
R1が、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルコキシ基、C1-C6ハロゲノアルキル基、又は、C1-C6ハロゲノアルコキシ基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、及びカルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R13及びR14が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
R15が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基の保護基で保護されていてもよいカルボキシ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基であり、
Aが、C1-C6アルキルカルバモイル基、C3-C6シクロアルキルカルバモイル基、又は、C1-C6アルキルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、請求項2に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。 - 一般式(II)において、
X2が-N=であって、X1、X3及びX4が-C=であり、
X5が、-CH2CH2-であり、
X6が、ともに-CH2-であり、
X8及びX9が、ともに-CH=であり、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、又は、C1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、又は、カルボニル基であり、
R13及びR14が、水素原子、又は、塩素原子であり、
R15は、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、又は、エトキシカルボニル基であり、
Aが、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、tert-ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、又は、エチルアミノオキサジアゾリル基であり、
Yが、-CH2-、又は、-C(=O)-である、請求項2又は請求項13のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。 - 一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物が以下の化合物群から選択される化合物である、請求項1乃至請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
6-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-5-クロロ-N-エチルニコチンアミド、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-エチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸メチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-[cis-4-[1-(2-カルバモイル-4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[cis-4-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[cis-4-{1-[(2-アミノ-6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]-N-シクロプロピル-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(エチルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-[3-エチル-5-(エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチル、
5-クロロ-2-({4-[cis-4-{3-クロロ-5-[5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)安息香酸、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-メチルピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、
5-{6-クロロ-5-[cis-4-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]オクタヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ピラジン-2-イル}-N-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(エチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸、及び、
5-クロロ-2-[(4-{cis-4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルバモイル)ピラジン-2-イル]オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]安息香酸 - 一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 自己免疫疾患を予防又は治療するために用いるための、請求項16に記載された医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、又は敗血症である、請求項16乃至請求項17に記載された医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、又は尋常性乾癬である、請求項16乃至請求項18に記載された医薬組成物。
- 一般式(I)又は一般式(II)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法。
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