WO2011057430A1 - 一种手性n-亚磺酰氨基酸酰胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种手性n-亚磺酰氨基酸酰胺化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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孙健
伍辛军
王超
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中国科学院成都生物研究所
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a chiral N-sulfinamide amino acid amide compound, a process for its preparation and its use in asymmetric catalytic reduction of imines. Background technique
  • Asymmetric catalytic reduction of imines is one of the most important methods for the preparation of chiral amines.
  • the asymmetric catalytic reduction of imines is mainly dependent on chiral transition metal catalysts (VL Tararov, A. Borner, Synlett, 2005, 203; and ⁇ Wang et al., Org. Chem. 2007, 72, 3729) .
  • these catalysts are not only expensive, but also have a high amount of catalyst (mostly more than 1 mol% based on the substrate), and often require high temperatures and/or additives to obtain higher yields and ee values (enantiomeric excess).
  • catalysts The dosage is generally high (5-20 mol% based on the substrate), and even needs to be used in conventional stoichiometry, and the catalytic activity is low; moreover, these compounds are suitable for a narrow range of substrates, and most of them are only suitable for N - Aryl ketimine is an asymmetric catalytic reaction of the substrate, and the reaction with N-alkyl ketimine as a substrate is poor; in addition, the enantioselectivity of these catalysts is not always Satisfied.
  • the inventors have developed a new class of organic small molecule catalysts (C. Wang, et al., Chem. Eur. J.
  • the carbon of the star is the S configuration, and the sulfur of the star is /? configuration; or the carbon of the star is I? Configuration, and the sulfur of the star is S configuration.
  • n stands for 2, 3 or 4;
  • R 1 represents a linear or branched C M2 alkyl group, d. 12 alkoxyalkyl group or -12 alkyl alkylthioalkyl group, or represents ⁇ 3. 12 cycloalkyl or C 4 _ 14 cycloalkylalkyl All of the above groups are optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of: - R, -X, -R, X m , -OR" .
  • R represents a C 1 12 alkyl group, a C 2 . 12 alkenyl group, a C 2 . 12 block group or a C 5 — 18 aryl group, R′′ and R′′, each independently representing a Ci.l 2 alkyl group or a C 5 .18 aryl group, And m represents 1, 2 or 3;
  • D- R 2 represents a linear or branched C12 alkyl, alkoxyalkyl or D_ 12 ( ⁇ alkylthioalkyl or represents C 3 _ 12 cycloalkyl or C 4.
  • 14 cycloalkyl pit the base, or represents C 3 .i2 alkenyl group or C 3 _ 12 alkynyl group, or represents C 5 _ 18 aryl or C 5 18 aryl group -d_ 12 alkyl group; all of the above groups optionally Substituted by one or more groups selected from: -R, X, -R, X m , -OR,, -SR,, -R,,OR,,,, -R,,SR, ,, -N0 2 , -CN, -OCOR", -C0 2 R,, -NHCOR", -NHC0 2 R,, and - HS0 2 R", where R, R, R, R ", and m Defined as above
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a phenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-fluorophenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimethylphenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-decylphenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a naphthyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,4-difluorophenyl group;
  • n 4, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a phenyl group; (8) n is 4, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimercaptophenyl group;
  • n 4
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a 3,4-difluorophenyl group.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained by the following process: optionally in the presence of a diluent, and optionally in the presence of a base, the compound of the formula (II) below
  • the sulfinyl chloride of III) or the sulfinic anhydride of the formula (IV) is subjected to a sulfonation reaction, and then the resulting mixture is separated and purified by column chromatography.
  • the configuration of the carbon of the star is identical to the configuration of the corresponding carbon in the compound of the formula (I) as a reaction product, and
  • R 2 is defined as above;
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above. Furthermore, it has also been found that the compounds of the formula (I) according to the invention can be used to catalyze the asymmetric reduction of imines. Compared with the prior art, the compound of the formula (I) can obtain a chiral imine product having a high ee value in an extremely low catalytic amount; and it is suitable not only for catalytic reduction of N-aryl ketimine but also Catalytic reduction of N-alkyl ketimines, especially N-alkyl fatty ketimines, has a wider range of applications.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) in an asymmetric catalytic reduction of an imine. Furthermore, the invention relates to a process for the asymmetric catalytic reduction of imines, optionally in the presence of a diluent, and in the presence of a compound of formula (I) according to the invention,
  • HSiCl 3 (trichlorosilane) undergoes a reduction reaction.
  • the atom of the star of the present invention is a chiral atom (i.e., an asymmetric atom).
  • the chirality of the carbon atom of the star is opposite to the chirality of the sulfur atom of the star.
  • a substituted group may be mono- or poly-substituted, such as di- or tri-substituted, wherein for multiple substitutions, the substituents may be the same or different.
  • the substituents of the invention -R, -X, -R, X m , -OR", -SR", -R,,OR,,,, -R,,SR,,, - N0 2 , -CN, -OCOR,,, -C0 2 R,, -NHCOR", -NHC0 2 R,, and -NHS0 2 R" respectively represent a hydrocarbon group, a halogen, a halogenated hydrocarbon group, a hydrocarbyloxy group, a hydrocarbonthio group And a hydrocarbyloxyalkyl, a hydrocarbonthiohydrocarbyl group, a nitro group, a cyano group, an acyloxy group, an ester group, an amide group, an oxyamide group, and a sulfonamide group.
  • halogen (X) of the present invention includes an element selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and moth, wherein fluorine, chlorine and bromine are preferably used, and fluorine and chlorine are particularly preferably used.
  • the alkyl group of the present invention is a linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon group.
  • the linear or branched alkyl group of the present invention includes, but is not limited to, the following examples: for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, iso Pentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,3-didecylbutyl, 3,3-dimercaptobutyl, n-heptyl, n-decyl, n-decyl, n-undecyl and n-xyl alkyl.
  • the substituted linear or branched alkyl group of the present invention includes, but is not limited to, the following examples: for example, 2-methylpentyl, 2-fluoropropyl, 2-chloropropyl, 2-bromopropyl, 2-hydrazine Propyl, propoxyethyl, 2-ethylthiohexyl, methoxy-n-propyl fluorenyl and propylthio-n-butyl fluorenyl.
  • Alkoxy groups present invention include, but are not limited to the following examples: e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy 3 ⁇ 4 group, sec-butoxy and tert-butoxy, n-pentoxy , n-hexyloxy, 1,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, n-heptyloxy, n-decyloxy, n-decyloxy, n-undecyloxy and positive Dodecyloxy.
  • Substituted alkoxy groups of the invention include, but are not limited to, the following examples: for example 2-methylpentyloxy,
  • alkylthio groups of the present invention include, but are not limited to, the following examples: for example, sulfonylthio, ethylthio, propylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio and tert-butylthio, n-pentylthio , n-hexylthio, 1,3-dimethylbutylthio, 3,3-dimethylbutylthio, n-heptylthio, n-decylthio, n-decylthio, n-xanthene and n- b) 3 ⁇ 4 sparse.
  • Substituted alkylthio groups of the present invention include, but are not limited to, the following examples: for example, 2-mercaptopentylthio, 2-fluoropropylthio, 2-chloropropylthio, 2-bromopropylthio, 2-iodopropyl Thio group, decyloxypropylthio group, 2-ethylthiopropylthio group, methoxy-n-propylsulfonylthio group and propylthio-n-butylphosphonium group.
  • Alkoxyalkyl as used herein includes, but is not limited to, the following examples: for example, decyloxymethyl, ethoxymethyl, propoxypropyl, butoxybutyl, pentyloxypentyl, hexyloxyhexyl, 1,3-Dimercaptopropoxybutyl, 3,3-dimethylpentyloxybutyl, ethoxyheptyl, methoxyindenyl, decyloxydecyl, decyloxyundecyl And ethoxydodecyl.
  • Substituted alkoxyalkyl groups of the invention include, but are not limited to, the following examples: for example 2-nonylbutoxybutyl, 2-fluoropropoxybutyl, 2-chloropropoxybutyl, 2-bromo Propyloxybutyl, 2-deoxypropylbutyl, methoxypropoxybutyl, 2-ethylthiopropyloxybutyl, methoxy-n-propyloxybutyl and propylthio n-Butyloxybutyl.
  • alkylthioalkyl groups of the present invention include, but are not limited to, the following examples: for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, thiolanyl, butylthiobutyl, pentylthiopentyl, hexylthiohexyl, 1,3-Dimercaptopropylthiobutyl, 3,3-dimethylpentylthiobutyl, ethylthioheptyl, sulfonylthio, thiolsulfonyl, methylthioundecyl And ethyl thiododecyl.
  • the substituted alkylalkylalkyl group of the present invention includes, but is not limited to, the following examples: for example, 2-mercaptobutyl butyl butyl, 2-fluoropropylthiobutyl, 2-chloropropylthiobutyl, 2-bromo Propylthiobutyl, 2-bromopropylthiobutyl, methoxypropylthiobutyl, 2-ethylthiodithiobutyl, decyloxyn-decylthiomethyl and propylthio n-Butylthiobutyl.
  • a cycloalkyl group of the present invention refers to a cyclic alkyl group, including a monocyclic or polycyclic ring; and the polycyclic ring includes a spiro ring, a fused ring, a bridged ring or a plurality of monocyclic rings, and preferably a bicyclic to tricyclic ring.
  • the term includes, but is not limited to, the following meanings: for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and adamantyl.
  • Substituted cycloalkyl groups of the invention include, but are not limited to, the following examples: for example 2-mercaptocyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl, 2-bromocyclopropyl, 2-iodocyclo Propyl, methoxypropylthiocyclobutyl, 2-ethylthiopropylthiocyclopentyl, methoxy-n-propylsulfonylthiocyclohexyl, propylthio-n-butylsulfonylcycloheptyl, 2-fluorenylcyclooctyl and 2-chloroadamantane base.
  • the aryl group of the present invention refers to an aromatic hydrocarbon group including a monocyclic or polycyclic ring; the polycyclic ring includes a fused ring or a plurality of monocyclic rings, and preferably a bicyclic to tricyclic ring.
  • the aryl group of the present invention does not include a heteroaryl group.
  • the aryl group of the present invention includes, but is not limited to, the following examples: a cyclopentadienyl group, a phenyl group, a cycloheptatrienyl group, a cyclooctadecenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • the substituted aryl group of the present invention includes, for example, the following examples: phenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2,4-dimercaptophenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2,6- Dimercaptophenyl, 3,4-didecylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2-mercapto-3-ethylphenyl, 2-methyl-4-ethylphenyl, 2-methyl-5-ethylphenyl, 2-methyl-6-ethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2, 3-diisopropylphenyl, 2,4-diisopropylphenyl, 2,5-diisopropylphenyl and 2,6-diisopropylphenyl.
  • the arylalkyl group of the present invention includes, but is not limited to, the following examples: for example, phenylhydrazine, 2-phenylethyl, 2-phenyl-n-propyl, 2-phenyliso Propyl, 2-phenyl-n-butyl, 2-phenylisobutyl, 2-phenyl-sec-butyl and 2-phenyl-tert-butyl, 2-phenyl-n-pentyl, 1-naphthyl-n-hexyl, 2-phenyl-1 ,3-dimercaptobutyl, 2-phenyl-3,3-dimethylbutyl, 1-naphthyl-n-heptyl, 1-naphthyl-n-decyl, 1-naphthyl-n-decyl, 2-benzene N-decyl and 1-benzyl-2-phen
  • Substituted arylalkylene groups of the invention include, but are not limited to, the following examples: for example, p-fluorophenylmethyl, p-chlorophenylmethyl, m-chlorophenyl Ethyl, m-bromophenylethyl, p-trifluoromethylphenylethyl, p-nitrophenylethyl, p-tolylethyl, p-methoxyphenylethyl and 2-(6,-indole Oxy)naphthylethyl.
  • an alkenyl group of the invention refers to a straight, branched or cyclic hydrocarbon radical having one or more monounsaturation moieties (double bonds), preferably having a single unsaturation moiety, preferably straight chain or Branched hydrocarbon group.
  • the alkenyl group has at least one double bond at the end of the group.
  • alkenyl as used in the present invention includes, but is not limited to, the following meanings: alone or in combination, such as vinyl, allyl (2-propenyl), isopropyl (1-nonylvinyl); -1- dilute (crotonyl), but-2-enyl, but-3-enyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-ene , hex-5-alkenyl, hept-1-enyl, hept-2-enyl, hept-3-enyl, hept-4-enyl, hept-5-alkenyl, hept-6-alkenyl , oct-1-enyl, oct-2-enyl, oct-3-enyl, oct-4-enyl, oct-5-alkenyl, oct-6-enyl, octt-1-
  • the substituted alkenyl group of the present invention includes, but is not limited to, the following meanings: for example, 2-methylvinyl, 2-fluoroallyl, 2-chlorobut-1-enyl, 2-bromobutan-2-indenyl, 2-Butyl-3-alkenyl, nonyloxyhex-1-enyl, 2-ethylthiohept-1-enyl, methoxy-n-propyl-n-7-alkenyl and propylthio-n-butyl Base eleven-1-alkenyl.
  • the alkenylalkyl group of the present invention includes, but is not limited to, the following examples: For example, 1-(2-propenyl)propyl, 2-(2-propenyl)propyl, 1-(2-propenyl)butyl, 2- (2-propenyl)butyl, 1-(2-butenyl)pentyl,
  • Substituted alkenylalkyl groups of the invention include, but are not limited to, the following examples: for example 2-mercapto-1-(2-propenyl)propyl, 2,4-dimercapto-1-(2-butenyl) Pentyl, 2-chloro-1-(2-propenyl)butyl, 3,3,-dichloro-1-(2-pentenyl)pentyl and 3-methoxy-2-(2- Pentenyl)pentyl.
  • a block group of the invention refers to a straight chain, branched or cyclic hydrocarbon group having one or more double unsaturation portions (triple bonds), preferably having a double unsaturation moiety, preferably straight chain or Branched hydrocarbon group.
  • the alkynyl group has at least one triple bond at the end.
  • alkynyl groups of the present invention include, but are not limited to, the following examples: for example, ethynyl, prop-1-ynyl and prop-2-ynyl, 1-butynyl, 1-octynyl, isopropynyl (1-oxime) Ethyl acetylene), butadiynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl; hex-1-ynyl, hex-2-ynyl, hex-3-ynyl, hex-4-yne , hex-5-alkynyl; hept-1-ynyl, hept-2-ynyl, hept-3-ynyl, hept-4-yl, hept-5-alkynyl, hept-6-alkynyl Oct-1-yl, oct-2-ynyl, oct-3-ynyl, oct
  • Substituted alkynyl groups of the invention include, but are not limited to, the following examples: for example 2-methylethynyl, 2-fluoropropargyl, 2-chlorobut-1-ynyl, 2-bromobut-2-ynyl, 2- ⁇ -3-ynyl, decylhex-1-ynyl,
  • the blocked alkyl groups of the present invention include, but are not limited to, the following examples: for example, 1-(2-propynyl)propyl, 2-(2-propionyl)propyl, 1-(2-propenyl)butyl 2-(2-propynyl)butyl, 1-(2-butynyl)pentyl, 1-(2-pentynyl)pentyl and 1-(2-heptynyl)pentyl.
  • Substituted alkynylalkyl groups of the invention include, but are not limited to, the following meanings: for example 2-methyl-1-(2-propynyl)propyl, 2,4-dimethyl (2-butynyl) Pentyl, 2-chloro-1-(2-propynyl)butyl, 3,3,-dichloro-1-(2-pentynyl)pentyl and 3-methoxy-2-(2- Pentynyl)pentyl.
  • the present invention provides a compound of the following formula (I),
  • the carbon of the star is the S configuration, and the sulfur of the star is the configuration; or the carbon of the star is the configuration, and the sulfur of the star is the S configuration;
  • n stands for 2, 3 or 4;
  • D_ R 1 represents a straight-chain or branched-chain alkyl group of 12, 12 D_ D_ 12 alkoxyalkyl or alkylthioalkyl or represents ⁇ : 3 12 C 4 14 cycloalkyl or cycloalkylalkyl All of the above groups are optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of: -R, X, -R, Xra , -OR", -SR,,, -R,,OR,,, , -R,,SR,,,, -N0 2 , -CN, -OCOR,,, -C0 2 R,, -NHCOR", -NHC0 2 R,, and -NHS0 2 R” , where R represents C 1 12 alkyl, C 2 -12 alkenyl, C 2 . 12 aryl or C 5 . 18 aryl, R" and R", each independently representing a C M2 alkyl group or a C 5 -18
  • R 2 d- represents straight-chain or branched-chain alkyl group of 12, 12 D 12 D_ alkoxyalkyl or alkylthioalkyl or represents ⁇ : 3 _ 12 cycloalkyl or C 4 _ 14 cycloalkyl alkyl, or represents C 3 _ 12 alkenyl group or C 3 - 12 alkynyl group, or represents C 5 _ 18 aryl group or a C 5 _ 18 aryl group; all of the above groups optionally substituted with one Or a plurality of groups selected from the group consisting of:
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a phenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-fluorophenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimercaptophenyl group;
  • n 3, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-decylphenyl group; (5) 11 is 3', R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a naphthyl group;
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,4-difluorophenyl group;
  • n 4, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a phenyl group;
  • n 4, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimethylphenyl group;
  • n 4
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a 3,4-difluorophenyl group.
  • the above formula (I) provides a broad definition of the compounds of the invention, and the definitions given apply to all intermediates as well. Preferred, more preferred, particularly preferred, very particularly preferred and most preferred substituents or ranges of the groups listed in the formula (I) of the present invention are explained below, and the definitions given are equally applicable to all intermediates.
  • n preferably represents 3 or 4;
  • R 1 preferably represents a linear or branched C ⁇ e alkyl, alkoxyalkyl or dH) alkylthioalkyl group, or represents a c 3 _ 1() cycloalkyl group or a c 4 -12 cycloalkylene alkane. All of the above groups are optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of: - R, -X, -R, X m , -OR,,, -SR,, -R, OR ,,, and -R,,SR,,,, wherein R, R, and R, are each independently representing a Cwn alkyl group, and m represents 1, 2 or 3;
  • R 2 preferably represents a linear or branched C M () alkyl group. Alkoxyalkyl or. An alkylthioalkyl group, or a C 3 .iocycloalkyl group or a C 4 -12 cycloalkylalkyl group, or a C 3 .ioalkenylalkyl group or a C 3 _ 1() alkynylalkyl group, or represents C 5 _ 16 aryl or C 5 _ 16 aryl-Cw.
  • the aliphatic moiety is optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of: - R, -X, -R, X m , -OR,,, -SR, , -R,, OR", -R,,SR", and all of the above aromatic moieties are optionally substituted by one or more groups selected from: -R, X, -R, X m , -OR,,, -SR,,, -R,,OR,,,, -R,,SR,,,, -N0 2 , -CN, -OCOR,,, -C0 2 R,, -NHCOR ", -NHC0 2 R,, and - HS0 2 R,,, where R, R, R, R", and m are as defined above;
  • the preferred definition does not include the following:
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a phenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-fluorophenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimethylphenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-methylphenyl group
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a naphthyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,4-difluorophenyl group;
  • n 4, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a phenyl group; (8) n is 4, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimethylphenyl group;
  • n 4
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a 3,4-difluorophenyl group.
  • n more preferably represents 3;
  • R 1 represents a linear or branched d- 8 alkyl group, a C alkoxyalkyl group or an alkylalkylalkyl group, or a C 3 -8 cycloalkyl group or a CG cycloalkylalkyl group; all of the above groups Optionally substituted with one or more groups selected from: -R, -X, -R, X m , -OR", -SR,,, -R,,OR,,, and -R, , SR,,,, wherein R, R, R, and R,, each independently represent ⁇ : ⁇ 8 alkyl, and m represents 1, 2 or 3;
  • R 2 represents a linear or branched ⁇ _ 8 alkyl group, an alkoxyalkyl group or a CLH D.8) alkylthio group, or represents C 3. 8 cycloalkyl, C. a cycloalkylalkyl or adamantyl group, or a C 3 .8 alkenylalkyl group or a C 3 -8 block alkyl group, or a C 5 _ 14 aryl group or a Cs 14 aryl- ⁇ -8 alkyl group
  • the aliphatic moiety is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of: -R, -X, -R, Xm , -OR", -SR", -R "OR”, and -R"SR,"
  • the aromatic moiety is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of: -R, X, -R, Xm , -OR", -SR
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a phenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-fluorophenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimercaptophenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-methylphenyl group
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a naphthyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a 3,4-difluorophenyl group.
  • n particularly preferably represents 3;
  • R 1 particularly preferably represents a linear or branched d 6 alkyl or d 6 alkoxyalkyl group, or a C 3 -6 cycloalkyl group or a C 4 -8 cycloalkylalkyl group; all of the abovementioned groups are optional
  • the ground is replaced by one or more groups selected from the group consisting of: - R, -OR" and -R"OR", wherein R, R" and R" each independently represent C, ⁇ alkyl;
  • R 2 particularly preferably represents a straight or branched alkyl or d 6 alkoxyalkyl group, or represents a c 3 -6 cycloalkyl group, a c 4 -8 cycloalkylalkyl group or an adamantyl group, or represents c 3 _ 6 An alkenylalkyl group or a C 3 -6 block alkyl group, or a C 5 -12 aryl group or a C 5 -12 aryl-d.
  • the aliphatic moiety is optionally One or more groups selected from the group consisting of: -R, -OR" and -R"OR,”, and the aromatic moiety is optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of: -R, , -X, -R, X m , -OR", -R,,OR,,,, -N0 2 , -CN, -OCOR,,, -NHCOR", -NHC0 2 R,, and -NHS0 2 R ,,, where R, R, R, R" are defined as above, and m represents 1, 2 or 3;
  • the particularly preferred definition does not include the following:
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a phenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-fluorophenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimercaptophenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-decylphenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a naphthyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a 3,4-difluorophenyl group.
  • n very particularly preferably represents 3;
  • D_ R 1 very particularly preferably represents a straight-chain or branched-chain alkyl group of 4 or represents C 5 6 cycloalkyl or C 6 8 cycloalkylalkyl.
  • R 2 very particularly preferably represents a linear or branched d 4 alkyl or C 4 alkoxyalkyl group, or a c 5 -6 cycloalkyl group, a c 6 -8 cycloalkylalkyl group or an adamantyl group, or represents c 3 _ 4 alkenyl group or C 3. 4 alkynyl group, or represents.
  • Aryl-d- 4 alkyl in all of the above groups, the aromatic moiety is optionally substituted by one or more groups selected from: -R, X, -R, Xm , -OR", -N0 2 , -CN, -NHCOR", -NHC0 2 R", wherein R, R" each independently represent an alkyl group, and m represents 1, 2 or 3;
  • the very particularly preferred definition does not include the following:
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a phenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-fluorophenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimercaptophenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-decylphenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a naphthyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a 3,4-difluorophenyl group.
  • n most preferably represents 3;
  • R 1 most preferably represents a straight or branched alkyl group
  • R 2 represents a linear or branched C4 alkyl, or represents adamantyl, or represents C 3. 4 alkenyl group, or represents C 6. 1 () aryl, or C 6 _ 1 () Aryl-Cw alkyl; in all of the above groups, the aromatic moiety is optionally substituted by one or more groups selected from: - R, X, -R, X m , -OR", - N0 2 , -CN and - HCOR", wherein R, R" each independently represent an alkyl group, and m represents 1, 2 or 3;
  • n 3
  • R 1 is a t-butyl group and R 2 is a phenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-fluorophenyl group
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3,5-dimercaptophenyl group;
  • n 3
  • R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-methylphenyl group
  • R 1 is a tert-butyl group
  • R 2 is a 3,4-difluorophenyl group.
  • Each of the above groups may have a broad or various preferred group definitions or descriptions which may be combined with each other as desired, and may include a combination of the respective broad ranges and various preferred ranges, but does not include the following: (1) ⁇ is 3 R 1 is tert-butyl and R 2 is phenyl; (2) ⁇ is 3, R 1 is tert-butyl and R 2 is 4-fluorophenyl; (3) ⁇ is 3, and R 1 is tert-butyl And R 2 is 3,5-didecylphenyl; (4) ⁇ is 3, R 1 is tert-butyl and R 2 is 4-methylphenyl; (5) ⁇ is 3, and R 1 is tert-butyl And R 2 is a naphthyl group; (6) ⁇ is 3, R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a
  • Preferred compounds of the formula (I) according to the invention comprise a combination of the abovementioned preferred meanings.
  • More preferred compounds of formula (I) according to the invention comprise a combination of the above more preferred meanings.
  • Particularly preferred compounds of formula (I) according to the invention comprise a combination of the abovementioned particularly preferred meanings.
  • the very particularly preferred compounds of the formula (I) according to the invention comprise a combination of the abovementioned very particularly preferred meanings.
  • the most preferred compounds of formula (I) of the present invention comprise a combination of the above most preferred meanings.
  • R 1 of the invention can be, for example, a t-butyl group.
  • R 2 of the present invention may be, for example, anthracenyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, p-methoxyphenyl, 2- Mercapto-6-ethylphenyl, 2,6-diisopropylphenyl, benzyl, adamantyl, allyl, 4-nitrophenyl and 4-cyanophenyl.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced by the following method (A): optionally, in the presence of a diluent, and optionally in the presence of a base, a compound of the following formula (II) and a formula (III) Sulfonation of sulfinyl chloride or sulfinic anhydride of formula (IV), followed by separation and purification of the resulting mixture by column chromatography
  • the configuration of the carbon of the star is identical to the configuration of the corresponding carbon in the compound of the formula (I) as a reaction product, and
  • R 2 is defined as above;
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above.
  • Suitable diluents for the process (A) according to the invention are all aprotic inert organic solvents, including but not limited to, for example, hydrocarbons such as toluene and dinonylbenzene; ethers such as dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethylene glycol dimethyl ether and diglyme; and esters such as decyl acetate and ethyl acetate. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • the base to which the process (A) of the present invention is applied is all conventional weak bases.
  • the base includes, but is not limited to, for example, pyridine, N-methylmorpholine, N-mercaptopiperidine, tridecylamine, triethylamine, diisopropylethylamine (DIEA), diethylamine and dimethyl amine.
  • the reaction temperature of the sulfonation reaction can be varied within a relatively wide range. Typically, the temperature is from -40 to 25 . C, preferably -20 to 10 °C.
  • the method (A) of the present invention is usually carried out under normal pressure.
  • the compound of the formula (II) or the formula (IV) is based on the compound of the formula (II)
  • the substance and the base are usually used in an amount of from 1 to 5 times by mole, preferably from 3-4 times by mole, particularly preferably to 3.5 times by mole.
  • the column chromatography can be carried out by a column chromatography method conventional in the art.
  • Additional post-treatment steps may optionally be included after the end of the reaction, prior to column chromatography.
  • the post-treatment includes conventional purification steps such as evaporation of solvent, extraction, drying, and filtration.
  • Some of the compounds of formula (III) or (IV) are commercially available (for example, from Sanmenxia Biotech Co., Ltd.) or can be prepared by known methods (for example, by DR Dragoli, MT Burdett, JA EUman). J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10127).
  • Some of the compounds of formula (II) can be prepared by known methods (for example, as described in S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetr ⁇ 2000, 11, 4329), or by (V) a compound prepared by deprotecting a protecting group (ie, R 3 ),
  • the carbon configuration of the star is identical to the configuration of the corresponding carbon in the compound of formula (II) as a reaction product;
  • n and R 2 are as defined above;
  • R 3 represents a common protecting group for an amino group, such as -Boc (tert-butoxycarbonyl), -Cbz (benzyloxycarbonyl), and -Fmoc (fluorenylmethoxycarbonyl).
  • reaction conditions for the reaction are conventional deprotection conditions which vary depending on R 3 , such as AG Myers, J. Gleason, T. Yoon, DW Kung, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119 , 656; and M. Frankel, D. Ladkany, C. Gilon, Y. Wolman, Tetrahedron Lett., 1966, 7, 4765.
  • Some of the compounds of the formula (V) can be produced by known methods (for example, as described in S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetry ⁇ 2000, 11, 4329), or can also be obtained, for example, by the following methods.
  • Preparation reacting a compound of the following formula (VI) with a compound of the following formula (VII) in the presence of a diluent, a base, an activator and a condensing agent,
  • the configuration of the carbon of the star is identical to the configuration of the corresponding carbon in the compound of the formula (V) as a reaction product;
  • n and R 3 are as defined above;
  • R 2 is as defined above.
  • the diluent, base, activator and condensing agent can each be a conventional diluent, base and condensing agent well known in the art.
  • the diluent can be dichloromethane
  • the base can be DIEA (diisopropylethylamine)
  • the activator can be HOBt (1-hydroxybenzotriazole)
  • HATU (2-(7-azobenzo) Triazole) - hydrazine, hydrazine, hydrazine, ⁇ '-tetramethyluron hexafluoroantimonate
  • condensing agent can be EDCI (1-ethyl-3-(3-diguanamine) propyl) Imine).
  • Some of the compounds of formula (VI) are commercially available (for example, from Guangzhou Weibo Chemical Co., Ltd.), or can be prepared by known methods (for example, as described in S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron- Asymmetry ⁇ 2000, 11, 4329).
  • the compounds of formula (I) of the present invention are useful for catalyzing the asymmetric reduction of imines.
  • the asymmetric catalytic reduction reaction of the imine using the compound of the formula (I) of the present invention can obtain a chiral amine product having a high ee value at an extremely low catalyst amount; and, the formula (I) of the present invention
  • the compounds are suitable for a wide range of imine substrates, in particular also for N-alkyl ketimines, especially N-alkyl fatty ketimines.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) in an asymmetric catalytic reaction of an imine. Furthermore, the invention relates to a process (B) for the asymmetric catalytic reduction of imines, which comprises, in the presence of a diluent, and in the presence of a compound of formula (I), the imine and HSiCl 3 (Trichlorosilane) undergoes a reduction reaction.
  • the imine may be, for example, a compound of the following formula (VIII). (VIII) among them
  • R 4 represents a linear or branched Cw 2 alkyl group, a du alkoxyalkyl group or a cycloalkylthioalkyl group, or a c 3 -12 cycloalkyl group or a c 4 _ 14 cycloalkylalkyl group. Or represents c 2 -12 alkenyl, c 3 .
  • R 5 represents a linear or branched ⁇ - 12 alkyl group, a .12 alkoxyalkyl group or a d- 12 alkylthioalkyl group, or a c 3 -12 cycloalkyl group or a c 4 _ 14 cycloalkyl alkane. Or a c 3 -12 alkenylalkyl group or a c 3 -12 alkynylalkyl group, or a c 5 -18 aryl group or a c 5 -18 aryl group
  • -Ci.nalkyl all of the above groups are optionally substituted by one or more groups selected from: - R, X, -R, X m , -OR" .
  • R 6 represents a linear or branched d. 12 alkyl, d- 12 alkoxyalkyl or alkylthioalkyl group, or represents a c 3 -12 cycloalkyl group or a c 4 _ 14 cycloalkylalkyl group, Or represents c 2 -12 alkenyl, c 3 . 12 alkenylalkyl, c 2 -12 alkynyl or c 3 -12 alkynylalkyl; all of the above groups are optionally selected from one or more selected from the group consisting of Group substitution: - R,, -X,
  • R 4 preferably represents a straight or branched Cwo alkyl group, a 1 () alkoxyalkyl group or a Cwo thioalkyl group, or a QO cycloalkyl group or a C 4 : 12 cycloalkylalkyl group, or represents C 2 _ 1( ) alkenyl, Q. Alkenylalkyl, . Block base or.
  • it represents a linear or branched 1 () alkyl group, an alkoxyalkyl group or a 1 () alkylthio fluorenyl group, or represents a C 3 .io cycloalkyl group or a C 4 -12 cyclodecylalkyl group, or Representative C 3 .io Hay alkyl group or a C 3 _ 1 () alkynyl group, or represents C 5 16 aryl group, or a C 5 _ 16 aryl group -Cwo; in all of the above groups, the aliphatic Partially substituted by one or more groups selected from the group consisting of: R, X, -R, X m , -OR,, -SR,, -R, OR", and -R"SR,", and the aromatic moiety is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of: R, X, -R, X m , -OR,, -
  • 4 _ 12 cycloalkylalkyl, or represent C 2 _ 1 () alkenyl, C 3 _ 1 ((alkyl alkenyl, C 2 _ 1G alkynyl or C 3 _ 1G blocks alkyl; All Said group is optionally substituted with one or more substituents selected from the following groups: - R ,, -X, -R, X m, -OR ", -SR ,,, -R ,, OR ,,,, -R,,SR,,,, -N0 2 , -CN, -OCOR,,, -C0 2 R,, -NHCOR", -NHC0 2 R,, and -NHS0 2 R,,, where R, R , , R", and m are as defined above.
  • R, , R, and R" each independently represent a Cwo alkyl group, C 3 _ 12 cycloalkyl or C 5 -18 aryl, and m represents 1, 2 or 3;
  • the aliphatic moiety in all of the above groups is optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of: R, X, -R, X m , -OR,, and -R "OR,,,, and the aromatic moiety is optionally substituted with one or more groups selected from: -R, X, -R, X m , -OR,,, -SR,,, -R ,,OR,,,, -R,,SR,,, -N0 2 , -CN, -OCOR,,, -C0 2 R,, -NHCOR,, -NHC0 2 R,, and -NHS0 2 R ,, where R, R, and m are as defined above;
  • Cycloalkylalkyl or represent C 2 _ 8 alkenyl, C 3 8 alkenyl group, C 2 8 alkynyl, or C 3 8 block based group; all of the above groups optionally substituted with one or A plurality of groups selected from the group consisting of: -R, -X,
  • R, R" and m are as defined above. Particularly preferably, it represents a linear or branched d- 8 alkyl group, or represents a C 6 _ 1() cycloalkyl group, or represents a C6-10 aryl group, a 6-10 aryl-Ci-6 alkyl group, a C6-10 aryl group.
  • Base-C 6 hoof base in all of the above groups, the aromatic moiety is optionally substituted by one or more groups selected from: - R, X, -R, X m , -OR" .
  • R, and R each independently represent a C 1-6 alkyl group, and m represents 1, 2 or 3; particularly preferably represents a straight or branched C 6 alkyl, or represents C 6 _ 1 () cycloalkyl, or represents C 3 -6 alkenylalkyl or C 3 -6 alkynylalkyl, or represents C 6 _ 1 () aryl or C 6 _ 10 aryl-d.6 alkyl; wherein in all of the above groups, the aromatic moiety is optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of: - R, X, -R, X m , - OR,,, -N0 2 and -OCOR" , where R, R" and m are as defined above;
  • it represents a linear or branched Cw 2 alkyl group, or represents a C 3 -6 alkenylalkyl group, a c 3 -6 alkynylalkyl group; all of the above groups are optionally one or more selected from the group consisting of The group is substituted by: — R, X, —R, X m , —N0 2 , —CN and —C0 2 R,, wherein R, R, and m are as defined above.
  • Each of the above groups may be broad or each of the preferred group definitions or descriptions may be combined with one another as desired, i.e., including a combination of the respective broad ranges and various preferred ranges.
  • Preferred compounds of formula (VIII) according to the invention comprise a combination of the above preferred meanings.
  • More preferred compounds of formula (VIII) according to the invention comprise combinations of the above more preferred meanings.
  • Particularly preferred compounds of formula (VIII) according to the invention comprise combinations of the abovementioned particularly preferred meanings.
  • the process (B) according to the invention comprises: optionally taking the imine with HSiCl 3 (trichlorosilane) in the presence of a diluent and in the presence of a compound of formula (I) Reduction reaction.
  • the imine of the formula (VIII) of the present invention can be used to form a chiral amine compound of the following formula (IX).
  • the carbon configuration of the star is opposite to the configuration of the corresponding carbon in the compound of formula (I) as a starting material for the reaction;
  • R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
  • the reaction starting material of the process (B) according to the invention preferably comprises, in addition to the compound of the formula (I), the imine and HSiCl 3 , further suitable additives.
  • suitable additives include, but are not limited to, for example, sodium acetate, proton sponge, triethylamine, and pyridine.
  • Suitable diluents for the process (B) according to the invention are all aprotic inert organic solvents, including, but not limited to, hydrocarbons such as toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; ethers such as dibutyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dioxime ether and diglyme; and esters such as ethyl acetate and ethyl acetate. Toluene and carbon tetrachloride are preferably used, and toluene is more preferably used.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually from -78 to 0. C, preferably -50 to -10'C, more preferably -40 to -20.
  • the method (B) of the present invention is usually carried out under normal pressure.
  • HSiCl 3 is usually used in an amount of from 1 to 4 moles, preferably from 2 to 3 moles, particularly preferably 2.5 times by mole, based on the imine.
  • the compound is usually used in a molar amount of 0.05 to 10%, preferably in a molar amount of 0.1 to 0.5%, particularly preferably in a molar amount of 0.5%.
  • the product may optionally be post-treated, and the post-treatment package Excluding quenching with a quencher. Thereafter, it is also preferred to include conventional purification steps such as extraction, drying, filtration, and column chromatography.
  • the quencher can be a saturated solution of a strong acid weakly basic salt including, but not limited to, a saturated solution of ammonium chloride.
  • a strong acid weakly basic salt including, but not limited to, a saturated solution of ammonium chloride.
  • C is the unit or ambient temperature, and the pressure is close to or equal to atmospheric pressure.
  • Ordinary chemical reagents and solvents were purchased from Aster Chemical Co., Ltd., Alfa Aesar and Chengdu Suihua Glass Co., Ltd.
  • the measurement of hydrogen nuclear magnetic resonance was carried out using a Brucker-600 type and a Brucker-300 type nuclear magnetic resonance apparatus.
  • the carbon nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a Brucker-600 type and a Brucker-300 type nuclear magnetic resonance apparatus.
  • High-resolution mass spectrometry was performed using a Brucker-Bio TOF IIIQ mass spectrometer.
  • the ee value was measured by an Agilent Technologies 1200 series high performance liquid chromatograph using a chiral column of AS-H, DH, OD-H or OJ, purchased from Daicel Chemical Industries, Japan, and the mobile phase was n-hexane/isopropyl Alcohol (90:10-99:1 gradient elution), flow rate 1.0 mL/min, operating temperature 10-40 "C.
  • the compound of the formula (V-2) was produced in the same manner as in Example 1 except that p-methoxyaniline (256 mg, 2.08 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • Formula (V) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2,6-diisopropylaniline (392 uL, 2.08 mmol) was used instead of n-propylamine, and HATU (791 mg, 2.08 mmol) was used instead of HOBt. -4) Compound.
  • N-Boc-D-proline 370 mg, 1.72 mmol
  • 2,6-diisopropylaniline 392 uL, 2.08 mmol
  • a compound of the formula (V-5) was produced in the same manner as in Example 1 except that HATU (791 m, 2.08 mmol) was used instead of HOBt.
  • the compound of the formula (V-6) was produced in the same manner as in the Example except that benzylamine (227 uL, 2.08 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • a compound of the formula (V-7) was produced in the same manner as in Example 1 except that adamantamine hydrochloride (484 mg, 2.58 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • a compound of the formula (V-8) was produced in the same manner as in Example 1 except that allylamine (225 uL, 3.0 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • a compound of the formula (V-9) was produced in the same manner as in Example 1 except that 4-acetamidanilide (896 mg, 2.58 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • a compound of the formula (V-10) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 4-nitroaniline (865 mg, 2.58 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • a compound of the formula (V-11) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 4-aminobenzonitrile (1.08 g, 3.44 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • a compound of the formula (V-12) was produced in the same manner as in Example 1 except that 4-acetoxyaniline (899 mg, 2.58 mmol) was used instead of n-propylamine.
  • the compound of the formula (V-1) obtained above was added to a 25 mL round bottom flask, and a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (15 mL) was added dropwise to the flask. After the completion of the reaction (small layer chromatography), the solvent was evaporated, ethyl acetate was evaporated, and the residue was evaporated to ethyl acetate.

Landscapes

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Description

一种手性 N-亚磺酰氨基酸酰胺化合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及一种手性 N-亚磺跣氨基酸酰胺化合物、 其制备方法及其 在亚胺的不对称催化还原中的应用。 背景技术
近来， 手性胺作为重要的生物活性组分在例如天然产物、 药物和农用 化学品等领域有着越来越广泛的应用。亚胺的不对称催化还原是制备手性 胺最重要的方法之一。 目前， 亚胺的不对称催化还原反应主要依赖于手性 过渡金属催化剂（ V. L. Tararov, A. Borner, Synlett, 2005， 203; 及 Υ· Wang et al.， Org. Chem. 2007, 72， 3729 ) 。 然而， 这些催化剂不仅价格昂贵， 催化剂用量高 （以底物计大多为大于 l mol% ) ， 而且常常需要高温和 /或 添加剂才能得到较高的产率和 ee值（对映体过量） 。
使用手性有机小分子催化剂是近年来发展起来的新型不对称催化方 法。 这些手性有机小分子催化剂具有结构简单、 合成容易、 造价低廉、 环 境友好等特点， 因而引起了人们极大的关注。 一系列有机小分子催化剂已 经用于催化三氯硅烷对亚胺的还原反应（ F. Iwasaki et al.， Tetrahedron Lett. 2001， 42， 2525; Z. Wang et al.， Org. Lett. 2006, 8， 999; A. V. Malkov et al.， Org. Lett. 2004， 6, 2253; 及 C. Baudequin et al" Eur. J, Org. Chem. 2007， 2623 )。 然而， 在这些不对称催化反应中， 催化剂的用量普遍偏高 （以底 物计为 5-20 mol% ) ， 甚至需要以常规化学计量使用， 催化活性较低； 而 且， 这些化合物适用的底物范围较窄， 其大多仅适用于以 N-芳基酮亚胺为 底物的不对称催化反应， 而对以 N-烷基酮亚胺为底物的反应效果很差； 此 外， 这些催化剂的对映选择性也并不总是令人满意。 最近， 发明人发展了 一类新的有机小分子催化剂 （ C. Wang, et al., Chem. Eur. J. 2008， 14, 8789 ) , 其适用的底物范围突破了原有有机小分子催化剂仅适用于 N-芳基 酮亚胺的限制，还可另外适用于 N-烷基酮亚胺，但仍不能用于催化 N-烷基 脂肪酮亚胺的不对称还原反应； 而且， 这些催化剂的催化效率仍不理想， 所需要的催化剂用量为 10 mol%。 发明内容
本发明现提供一种式 (I)化合物
Figure imgf000003_0001
其中
标星号的碳为 S构型， 且标星号的硫为/?构型； 或者标星号的碳为 I？ 构型， 且标星号的硫为 S构型。 n 代表 2、 3或 4;
R1 代表直链或支链的 CM2烷基、 d.12烷氧基烷基或 _12烷硫基烷 基， 或者代表 < 3.12环烷基或 C4_14环烷基烷基； 所有上述基团任 选地被一个或多个选自 以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，Xm、 -OR" . -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R"和 -NHS02R"， 其中 R，代表 C1 12 烷基、 C2.12烯基、 C2.12块基或 C5_18芳基， R"和 R"，各自独立地 代表 Ci.l2烷基或 C5.18芳基， 且 m代表 1、 2或 3;
R2 代表直链或支链的 d— 12烷基、 d_12烷氧基烷基或（^^烷硫基烷 基， 或者代表 C3_12环烷基或 C4.14环烷基坑基， 或者代表 C3.i2 烯基烷基或 C3_12炔基烷基，或者代表 C5_18芳基或 C5.18芳基 -d_12 烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： —R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR"、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 - HS02R"， 其中 R，、 R，，、 R "，和 m定义如上； 并且
所述定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,5-二甲基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-曱基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基；
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基；
(7) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为苯基； (8) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3,5-二曱基苯基；
(9) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基。 此外， 还发现本发明的式 (I)化合物可通过下述方法制得： 任选地在稀 释剂的存在下， 并且任选地在碱的存在下， 使下式 (II)化合物与式 (III)的 亚磺酰氯或式 (IV)的亚磺酸酐发生磺化反应， 然后使生成的混合物通过柱 层析分离纯化。
Figure imgf000004_0001
其中
标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (I)化合物中相应的碳的构型 一致， 并且
R2 定义如上；
Figure imgf000004_0002
其中
R1 定义如上；
ο
R1 ' 、0 、R1' (IV)
其中
R1 定义如上。 此外， 还发现本发明的式 (I)化合物可用于催化亚胺的不对称还原反 应。 与现有技术相比， 所述式 (I)化合物可以以极低的催化用量获得具有高 ee值的手性亚胺产物； 并且其不但适用于催化还原 N-芳基酮亚胺， 还适 用于催化还原 N-烷基酮亚胺， 特别是 N-烷基脂肪酮亚胺， 因而具有更广 泛的应用范围。
因此，本发明还涉及式 (I)化合物在亚胺的不对称催化还原反应中的应 用。 此外， 本发明还涉及一种不对称催化还原亚胺的方法， 包括任选地在 稀释剂的存在下， 并且在本发明式 (I)化合物的存在下， 使所述亚胺与
HSiCl3 (三氯硅垸）发生还原反应。 具体实施方式
本文所用术语 "任选"、 "任选的"或"任选地 "意为后面描述的事件、 情况或物质可能出现或存在， 也可能不出现或不存在， 并且这样的描述 包括所述事件、 情况或物质出现或存在的情形和所述事件、 情况或物质 不出现或不存在的情形。
本文所用术语 "包括 "及其同义词 "包含 "和"含有"的含义为"包括但不 限于，，， 其并不意在排除例如其它的添加物、 组分、 整数或步驟。
本发明标星号的原子为手性原子（即不对称原子） ， 在同一化合物中， 标星号的碳原子的手性与标星号的硫原子的手性相反。
除非另有定义， 被取代的基团可为单取代或者多取代， 例如双取代或三 取代， 其中对于多取代， 取代基可相同或不同。
除非另有定义，本发明的取代基 -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR"、- SR"、- R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 -NHS02R"分别指烃基、 卤素、 卤代烃基、 烃氧基、 烃硫基、 烃氧基烃基、 烃硫基烃基、 硝基、 氰基、 酰氧基、 酯基、 酰胺基、 氧酰胺基和磺酰胺基。
除非另有定义， 本发明的术语卤素 （X ) 包括选自氟、 氯、 溴和蛾的元 素， 其中优选使用氟、 氯和溴， 并且特别优选使用氟和氯。
除非另有定义， 本发明的烷基为直链、 支链或环状的脂肪族烃基。
本发明的直链或支链的烷基包括但不限于以下实例： 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正 己基、 1,3-二曱基丁基、 3，3-二曱基丁基、 正庚基、 正壬基、 正癸基、 正十一 烷基和正十二烷基。
本发明的被取代的直链或支链的烷基包括但不限于以下实例： 例如 2- 甲基戊基、 2-氟丙基、 2-氯丙基、 2-溴丙基、 2-硪丙基、 丙氧基乙基、 2-乙硫 基己基、 甲氧基正丙基壬基和丙硫基正丁基癸基。
本发明的烷氧基包括但不限于以下实例： 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧 基、正丁氧基、异丁 ¾氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、 1，3- 二甲基丁氧基、 3,3-二甲基丁氧基、 正庚氧基、 正壬氧基、 正癸氧基、 正十 一烷氧基和正十二烷氧基。 本发明的被取代的烷氧基包括但不限于以下实例： 例如 2-甲基戊氧基、
2-氟丙氧基、 2-氯丙氧基、 2-溴丙氧基、 2-碘丙氧基、 曱氧基丙氧基、 2-乙 硫基丙氧基、 甲氧基正丙基壬氧基和丙硫基正丁基癸氧基。
本发明的烷硫基包括但不限于以下实例： 例如曱硫基、 乙硫基、 丙硫 基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基、 1,3- 二甲基丁硫基、 3，3-二甲基丁硫基、 正庚硫基、 正壬硫基、 正癸硫基、 正十 一燒疏基和正十二) ¾疏基。
本发明的被取代的烷硫基包括但不限于以下实例: 例如 2-曱基戊硫基、 2-氟丙硫基、 2-氯丙硫基、 2-溴丙硫基、 2-碘丙硫基、 曱氧基丙硫基、 2-乙 硫基丙硫基、 甲氧基正丙基壬硫基和丙硫基正丁基癸硫基。
本文的烷氧基烷基包括但不限于以下实例： 例如曱氧基甲基、 乙氧基 甲基、 丙氧基丙基、 丁氧基丁基、 戊氧基戊基、 己氧基己基、 1,3-二曱基丙 氧基丁基、 3，3-二甲基戊氧基丁基、 乙氧基庚基、 甲氧基壬基、 曱氧基癸基、 曱氧基十一烷基和乙氧基十二烷基。
本发明的被取代的烷氧基烷基包括但不限于以下实例：例如 2-曱基丁氧 基丁基、 2-氟丙氧基丁基、 2-氯丙氧基丁基、 2-溴丙氧基丁基、 2-破丙氧基 丁基、 甲氧基丙氧基丁基、 2-乙硫基丙氧基丁基、 甲氧基正丙基壬氧基丁基 和丙硫基正丁基癸氧基丁基。
本发明的烷硫基烷基包括但不限于以下实例： 例如甲硫基曱基、 乙硫 基甲基、 西硫基 基、 丁硫基丁基、 戊硫基戊基、 己硫基己基、 1，3-二曱基 丙硫基丁基、 3，3-二甲基戊硫基丁基、 乙硫基庚基、 曱硫基壬基、 曱硫基癸 基、 甲硫基十一烷基和乙硫基十二烷基。
本发明的被取代的烷疏基烷基包括但不限于以下实例：例如 2-曱基丁疏 基丁基、 2-氟丙硫基丁基、 2-氯丙硫基丁基、 2-溴丙硫基丁基、 2-破丙硫基 丁基、 甲氧基丙硫基丁基、 2-乙硫基两硫基丁基、 曱氧基正西基壬硫基丁基 和丙硫基正丁基癸硫基丁基。
除非另有定义， 本发明的环烷基指环状的烷基， 包括单环或多环； 所述 多环包括螺环、 稠环、 桥环或多个单环， 并优选双环至三环。 具体地， 所述 术语包括但不限于以下含义： 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚 基、 环辛基和金刚烷基。
本发明的被取代的环烷基包括但不限于以下实例： 例如 2-曱基环丙基、 2-氟环丙基、 2-氯环丙基、 2-溴环丙基、 2-碘环丙基、 甲氧基丙硫基环丁基、 2-乙硫基丙硫基环戊基、 甲氧基正丙基壬硫基环己基、 丙硫基正丁基癸硫基 环庚基、 2-曱基环辛基和 2-氯金刚烷基。
除非另有定义， 本发明的芳基指芳香族烃基， 包括单环或多环； 所 述多环包括稠环或多个单环， 并优选双环至三环。 本发明的芳基不包括 杂芳基。
本发明的芳基包括但不限于以下实例： 例如环戊二烯基、 苯基、 环庚三 烯基、 环辛四烯基、 萘基、 蒽基和菲基。
本发明的被取代的芳基包括例如以下实例： 苯基、 2，3-二甲基苯基、 2,4- 二曱基苯基、 2，5-二甲基苯基、 2，6-二曱基苯基、 3，4-二曱基苯基、 3，5-二甲基 苯基、 2-曱基 -3-乙基苯基、 2-甲基 -4-乙基苯基、 2-甲基 -5-乙基苯基、 2-甲基 -6-乙基苯基、 2-曱氧基苯基、 3-曱氧基苯基、 4-曱氧基苯基、 2，3-二异丙基苯 基、 2，4-二异丙基苯基、 2,5-二异丙基苯基和 2，6-二异丙基苯基。
本发明的芳基烷基 (例如 Cs_18芳基 - _12烷基 )包括但不限于以下实例： 例如苯曱基、 2-苯乙基、 2-苯正丙基、 2-苯异丙基、 2-苯正丁基、 2-苯异丁基、 2-苯仲丁基和 2-苯叔丁基、 2-苯正戊基、 1-萘基正己基、 2-苯 -1，3-二曱基丁基、 2-苯 -3,3-二甲基丁基、 1-萘基正庚基、 1-萘基正壬基、 1-萘基正癸基、 2-苯正 十一垸基和 1-苯甲基 -2-苯正丁基。
本发明的被取代的芳碁烷基（例如 C5_18芳基 -d_12烷基） 包括但不限于 以下实例： 例如对氟苯基甲基、 对氯苯基甲基、 间氯苯基乙基、 间溴苯基乙 基、 对三氟甲基苯基乙基、 对硝基苯基乙基、 对甲苯基乙基、 对甲氧基苯基 乙基和 2-(6，-曱氧基)萘基乙基。
除非另有定义， 本发明的烯基指具有一个或多个单不饱和度部分（双 键）、 优选具有一个单不饱和度部分的直链、 支链或环状的烃基， 优选直链 或支链的烃基。 所述烯基至少在基团末端具有一个双键。
本发明所用术语"烯基，，包括但不限于以下含义： 单独的或组合的， 例如乙烯基、 烯丙基（2-丙烯基） 、 异丙婦基（1-曱基乙烯基） ； 丁 -1- 稀基（巴豆基） 、 丁 -2-烯基、 丁 -3-烯基、 己 -1-烯基、 己 -2-烯基、 己 -3- 烯基、 己 -4-烯基、 己 -5-烯基、 庚 -1-烯基、 庚 -2-烯基、 庚 -3-烯基、 庚 -4- 烯基、 庚 -5-烯基、 庚 -6-烯基、 辛 -1-烯基、 辛 -2-烯基、 辛 -3-烯基、 辛 -4- 烯基、 辛 -5-烯基、 辛 -6-烯基、 辛 -7-烯基、 壬 -1-烯基、 壬 -2-晞基、 壬 -3- 烯基、 壬 -4-烯基、 壬 -5-烯基、 壬 -6-烯基、 壬 -7-烯基、 壬 -8-烯基、 癸 -1- 烯基、 癸 -2-烯基、 癸 -3-烯基、 癸 -4-烯基、 癸 -5-烯基、 癸 -6-烯基、 癸 -7- 烯基、 癸 -8-烯基、 癸 -9-烯基、 十一 -1-烯基、 十一 -2-烯基、 十一 -3-烯基、 十一 -4-烯基、 十一 -5-烯基、 十一 -6-烯基、 十一 -7-烯基、 十一 -8-烯基、 十一 -9-烯基、 十一 -10-烯基、 丁 -1,3-二烯基、 戊 -1,3-二烯基和乙烯基丙烯 基。
本发明的被取代的烯基包括但不限于以下含义： 例如 2-甲基乙烯基、 2- 氟烯丙基、 2-氯丁 -1-烯基、 2-溴丁 -2-埽基、 2-破丁 -3-烯基、 曱氧基己 -1-烯基、 2-乙硫基庚 -1-烯基、 甲氧基正丙基辛 -7-烯基和丙硫基正丁基十一 -1-烯基。
本发明的烯基烷基包括但不限于以下实例： 例如 1- ( 2-丙烯基） 丙基、 2-(2-丙烯基)丙基、 1-(2-丙烯基)丁基、 2-(2-丙烯基)丁基、 1-(2-丁烯基)戊基、
1- (2-戊烯基)戊基和 1-(2-庚烯基)戊基。
本发明的被取代的烯基烷基包括但不限于以下实例： 例如 2-曱基 -1-(2- 丙烯基)丙基、 2，4-二曱基 -1-(2-丁烯基)戊基、 2-氯 -1-(2-丙烯基)丁基、 3，3，-二 氯 -1-(2-戊晞基)戊基和 3-甲氧基 -2-(2-戊烯基)戊基。
除非另有定义， 本发明的块基指具有一个或多个双不饱和度部分（三 键）、 优选具有一个双不饱和度部分的直链、 支链或环状的烃基， 优选直链 或支链的烃基。 所述炔基至少在末端具有一个叁键。
本发明的炔基包括但不限于以下实例： 例如乙炔基、 丙 -1-炔基和丙 -2- 炔基、 1-丁炔基、 1-辛炔基、 异丙炔基（1-曱基乙炔基） 、 丁小炔基、 丁 -2- 炔基、 丁 -3-炔基； 己 -1-炔基、 己 -2-炔基、 己 -3-炔基、 己 -4-炔基、 己 -5-炔基； 庚 -1-炔基、 庚 -2-炔基、 庚 -3-炔基、 庚 -4-块基、 庚 -5-炔基、 庚 -6-炔基； 辛 -1- 块基、 辛 -2-炔基、 辛 -3-炔基、 辛 -4-炔基、 辛 -5-炔基、 辛 -6-块基、 辛 -7-块基； 壬小炔基、 壬 -2-炔基、 壬 -3-块基、 壬 -4-炔基、 壬 -5-炔基、 壬 -6-炔基、 壬 -7- 炔基、 壬 -8-炔基、 癸 -1-炔基、 癸 -2-炔基、 癸 -3-炔基、 癸 -4-炔基、 癸 -5-炔基、 癸 -6-块基、 癸 -7-炔基、 癸 -8-炔基、 癸 -9-炔基、 十一 -1-炔基、 十一 -2-块基、 十一 -3-炔基、 十一 -4-块基、 十一 -5-块基、 十一 -6-炔基、 十一 -7-炔基、 十一 -8-炔基、 十一 -9-炔基、 十一 -10-炔基、 丁 -1,3-二炔基和戊 -1,3-二炔基。
本发明的被取代的炔基包括但不限于以下实例： 例如 2-甲基乙炔基、 2- 氟炔丙基、 2-氯丁 -1-炔基、 2-溴丁 -2-炔基、 2-硪丁 -3-炔基、 曱氧基己 -1-炔基、
2-乙硫基庚 -1-块基、 甲氧基正丙基辛 -7-炔基和丙硫基正丁基十一 -1-炔基。
本发明的块基烷基包括但不限于以下实例：例如 1-(2-丙炔基)丙基、 2-(2- 丙块基)丙基、 1-(2-丙块基)丁基、 2-(2-丙炔基)丁基、 1-(2-丁炔基)戊基、 1-(2- 戊炔基)戊基和 1-(2-庚炔基)戊基。 本发明的被取代的炔基烷基包括但不限于以下含义： 例如 2-甲基 -1-(2- 丙炔基)丙基、 2，4-二甲基小 (2-丁炔基)戊基、 2-氯 -1-(2-丙炔基)丁基、 3，3，-二 氯 -1-(2-戊炔基)戊基和 3-甲氧基 -2-(2-戊炔基)戊基。 本发明提供下式 (I)化合物 ,
Figure imgf000009_0001
其中
标星号的碳为 S构型， 且标星号的硫为 构型； 或者标星号的碳为 构型， 且标星号的硫为 S构型；
其余各基团具有以下含义，
n 代表 2、 3或 4;
R1 代表直链或支链的 d_12烷基、 d_12烷氧基烷基或 d_12烷硫基烷 基， 或者代表 <：3.12环烷基或 C4.14环烷基烷基； 所有上述基团任 选地被一个或多个选自 以下的基团取代： -R，、 X、 -R，Xra、 -OR" , -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 -NHS02R" , 其中 R，代表 C1 12 烷基、 C2_12烯基、 C2.12块基或 C5.18芳基， R"和 R"，各自独立地 代表 CM2烷基或 C5_18芳基， 且 m代表 1、 2或 3;
R2 代表直链或支链的 d— 12烷基、 d.12烷氧基烷基或 d_12烷硫基烷 基， 或者代表 <：3_12环烷基或 C4_14环烷基烷基， 或者代表 C3_12 烯基烷基或 C3— 12炔基烷基，或者代表 C5_18芳基或 C5_18芳基 烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
-R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR"、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R"和 -NHS02R"， 其中 R，、 R"、 R"，和 m定义如上； 并且
所述定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二曱基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-曱基苯基； (5) 11为 3'、 R1为叔丁基且 R2为萘基；
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基；
(7) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(8) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基;
(9) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。 上述式 (I)提供了本发明化合物的宽泛定义，所给定义也适用于所有中 间体。 以下将说明本发明式 (I)中所列基团的优选、 更优选、 特别优选、 极 特别优选和最优选的取代基或范围， 所给定义也同样适用于所有中间体。 n 优选代表 3或 4;
R1 优选代表直链或支链的 C^e烷基、 烷氧基烷基或 d.H)烷硫 基烷基， 或者代表 c3_1()环烷基或 c4_12环烷基烷基； 所有上述基 团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，和 -R，，SR，，，， 其中 R，、 R，，和 R，，， 各自独立地代表 Cwn烷基， 且 m代表 1、 2或 3;
R2 优选代表直链或支链的 CM()烷基、 。烷氧基烷基或 。烷硫 基烷基， 或者代表 C3.io环坑基或 C4_12环烷基烷基， 或者代表 C3.io烯基烷基或 C3_1()炔基烷基， 或者代表 C5_16芳基或 C5_16芳基 -Cw。烷基； 在上述所有基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多 个选自以下的基团取代：— R，、 -X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR"，、 -R，，SR"，， 且所有上述芳香族部分任选地被一个或多个选自以下 的基团取代：—R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 - HS02R，，， 其中 R，、 R，，、 R"，和 m定义如上； 并且
所述优选的定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-甲基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基；
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基；
(7) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为苯基； (8) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基;
(9) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基。 n 更优选代表 3;
R1 更优选代表直链或支链的 d_8烷基、 C 烷氧基烷基或 烷疏 基烷基， 或者代表 C3_8环烷基或 C G环烷基烷基； 所有上述基 团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR", -SR，，、 -R，，OR，，，和 -R，，SR，，，， 其中 R，、 R，，和 R，，， 各自独立地代表<：^8烷基， 且 m代表 1、 2或 3;
R2 更优选代表直链或支链的 <^_8烷基、 d.8烷氧基烷基或 CLH)烷 疏基烷基， 或者代表 C3.8环烷基、 C 。环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 C3.8烯基烷基或 C3_8块基烷基， 或者代表 C5_14芳基或 Cs_14芳基 -<^_8烷基；在所有上述基团中，脂肪族部分任选地被一 个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR"、 -SR"、 -R"OR"，和 -R"SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自以 下的基团取代： -R，、 X、 -R，Xm、 -OR"、 -SR"、 -R"OR"，、 -R"SR"，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R"、 R，"和 m定义如上； 并且
所述更优选的定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二曱基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-甲基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。 n 特别优选代表 3;
R1 特别优选代表直链或支链的 d_6烷基或 d_6烷氧基烷基， 或者 代表 C3_6环烷基或 C4_8环烷基烷基； 所有上述基团任选地被一 个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -OR"和 -R"OR"，，其中 R，、 R"和 R"，各自独立地代表 C,^烷基；
R2 特别优选代表直链或支链的 烷基或 d_6烷氧基烷基， 或者 代表 c3_6环烷基、 c4_8环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 c3_6 烯基烷基或 C3_6块基烷基， 或者代表 C5_12芳基或 C5_12芳基 -d.6 烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选 自以下的基团取代： - R，、 -OR"和 -R"OR，"， 且芳香族部分任选 地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR"、 -R，，OR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R，，、 R"，定义如上， 且 m代表 1、 2或 3; 并且
所述特别优选的定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二曱基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-曱基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。 n 极特别优选代表 3;
R1 极特别优选代表直链或支链的 d_4烷基， 或者代表 C5.6环烷基 或 C6.8环烷基烷基；
R2 极特别优选代表直链或支链的 d_4烷基或 C^4烷氧基烷基， 或 者代表 c5_6环烷基、 c6_8环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 c3_4 烯基烷基或 C3.4炔基烷基， 或者代表 。芳基或 。芳基 -d_4 烷基； 在所有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选 自以下的基团取代： -R，、 X、 -R，Xm、 -OR"、 -N02、 -CN、 -NHCOR"、 -NHC02R"，其中 R，、 R"各自独立地代表 烷基，且 m代表 1、 2或 3; 并且
所述极特别优选的定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二曱基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-曱基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。 n 最优选代表 3;
R1 最优选代表直链或支链的 烷基；
R2 最优选代表直链或支链的 _4烷基， 或者代表金刚烷基， 或者 代表 C3.4烯基烷基， 或者代表 C6.1()芳基或 C6_1()芳基 -Cw烷基； 在所有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下 的基团取代： — R，、 X、 -R，Xm、 -OR"、 -N02、 -CN和 - HCOR", 其中 R，、 R"各自独立地代表 烷基， 且 m代表 1、 2或 3; 并 且
所述最优选的定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,5-二曱基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-甲基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基。 上述基团各自宽泛的或各种优选的基团定义或说明可按需彼此组合， 即 可包括各自宽泛范围和各种优选范围之间的组合， 但不包括以下情况： （1) π 为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基； (2) η为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基； (3) η为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,5-二曱基苯基； (4) η为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-甲基苯基； （5) η为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； （6) η为 3、 R1为叔 丁基且 R2为 3，4-二氟苯基； (7) η为 4、 R1为叔丁基且 R2为苯基； (8) η为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3,5-二甲基苯基； （9) η为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二 氟苯基。 它们既适用于最终产物， 也相应地适用于其前体和中间体。
本发明优选的式 (I)化合物包含上述优选含义的组合。
本发明更优选的式 (I)化合物包含上述更优选含义的组合。
本发明特别优选的式 (I)化合物包含上述特别优选含义的组合。
本发明极特别优选的式 (I)化合物包含上述极特别优选含义的组合。 本发明最优选的式 (I)化合物包含上述最优选含义的组合。
在一些实施方案中， 本发明的 R1可为例如叔丁基。 在另一些实施方 案中， 本发明的 R2可为例如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基、 叔丁基、 对甲氧基苯基、 2-曱基 -6-乙基苯基、 2,6-二异丙基苯基、 苄基、 金刚烷基、 烯丙基、 4-硝基苯基和 4-氰基苯基。 本发明的式 (I)化合物可通过下述方法 (A)制得： 任选地在稀释剂的存 在下， 并且任选地在碱的存在下， 使下式 (II)化合物与式 (III)的亚磺酰氯 或式 (IV)的亚磺酸酐发生磺化反应， 然后使生成的混合物通过柱层析分离 纯化，
Figure imgf000014_0001
其中
标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (I)化合物中相应的碳的构型 一致， 并且
R2 定义如上；
Figure imgf000014_0002
其中
R1 定义如上；
Figure imgf000014_0003
其中
R1 定义如上。
本发明方法 (A)适用的稀释剂为所有非质子性的惰性有机溶剂， 包括 但不限于， 例如， 烃， 例如曱苯和二曱苯； 醚， 例如二丁醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚； 以及酯， 例如乙酸曱酯和乙酸乙 酯。 优选使用四氢呋喃。
本发明方法 (A)适用的碱为所有常规弱碱。 所述碱包括但不限于， 例 如， 吡啶、 N-甲基吗啉、 N-曱基哌啶、 三曱胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺 ( DIEA ) 、 二乙胺和二甲胺。
实施本发明方法 (A)时， 所述磺化反应的反应温度可在相对宽的范围 内变化。 通常， 所述温度为 -40至 25 。C、 优选 -20至 10 °C。
本发明的方法 (A)通常在常压下实施。
实施本发明方法 (A)时， 以式 (II)化合物为基准， 式 (III)或式 (IV)化合 物和碱通常以 1-5倍摩尔量使用， 优选以 3-4倍摩尔量使用， 特别优选以 3.5倍摩尔量使用。
在本发明方法 (A)中， 所述柱层析可通过本领域常规的柱层析方法进 行。
在所述反应结束后，进行柱层析之前，还可任选包括其它后处理步骤。 所述后处理包括例如蒸除溶剂、 萃取、 干燥和过滤等常规纯化步骤。 一些式 (III)或式 (IV)化合物可商购获得 （例如购自三门峡奥科钡业有 限公司）， 或者可通过已知的方法制备（例如， 记栽于 D. R. Dragoli, M. T. Burdett, J. A. EUman, J. Am. Chem. Soc. 2001， 123, 10127中）。 一些式 (II)化合物可通过已知的方法制备（例如， 记载于 S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetr ^ 2000， 11， 4329中）， 或者也 可通过使下式 (V)化合物脱去保护基（即 R3 ) 而制备，
Figure imgf000015_0001
其中
标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (II)化合物中相应的碳的构型 一致；
n和 R2定义如上； 并且
R3代表氨基的常用保护基团， 例如 -Boc (叔丁氧羰酰基）、 -Cbz (苄 氧羰酰基）和 -Fmoc (芴甲氧羰酰基）。
所述反应的反应条件为常规的去保护基条件， 其根据 R3的不同而变 化， 如 A. G. Myers, J. Gleason, T. Yoon, D. W. Kung, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 656; 和 M. Frankel, D. Ladkany, C. Gilon, Y. Wolman, Tetrahedron Lett., 1966, 7, 4765中所述。 一些式 (V)化合物可通过已知的方法制备（例如， 记载于 S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetry^ 2000， 11, 4329中 )， 或者也 可通过例如以下方法制备： 在稀释剂、 碱、 活化剂和缩合剂的存在下， 使 下式 (VI)化合物与下式 (VII)化合物反应，
Figure imgf000016_0001
其中
标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (V)化合物中相应的碳的构型 一致； 并且
n和 R3定义如上；
R2NH2(VII)
其中
R2 定义如上。
所述稀释剂、碱、活化剂和缩合剂各自可为本领域公知的常用稀释剂、 碱和缩合剂。例如，稀释剂可为二氯甲烷，碱可为 DIEA (二异丙基乙胺）， 活化剂可为 HOBt ( 1-羟基苯并三氮唑）、 HATU ( 2-(7-偶氮苯并三氮 唑) -Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟碑酸酯）， 缩合剂可为 EDCI ( 1-乙基 -3-(3-二 曱胺丙基)碳二亚胺）。 一些式 (VI)化合物可商购获得（例如购自广州伟伯化工有限公司）， 或 可通过已知的方法制备（例如， 记载于 S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetry^ 2000， 11， 4329中）。 本发明的式 (I)化合物可用于催化亚胺的不对称还原反应。 出乎意料的 是，使用本发明式 (I)化合物对亚胺进行的不对称催化还原反应可以以极低 的催化剂用量获得具有高 ee值的手性胺产物； 并且， 本发明式 (I)化合物 适用于宽范围的亚胺底物， 特别是其也适用于 N-烷基酮亚胺， 尤其是 N- 烷基脂肪酮亚胺。
因此， 本发明还涉及式 (I)化合物在亚胺的不对称催化反应中的应用。 此外， 本发明还涉及一种不对称催化还原亚胺的方法 (B) , 包括任选 地在稀释剂的存在下，并且在式 (I)化合物的存在下，使所述亚胺与 HSiCl3 (三氯硅烷）发生还原反应。 所述亚胺可为例如下式 (VIII)的化合物，
Figure imgf000016_0002
(VIII) 其中
R4 代表直链或支链的 Cw2烷基、 d.u烷氧基烷基或（^-^烷硫基烷 基， 或者代表 c3_12环烷基或 c4_14环烷基烷基， 或者代表 c2_12 烯基、 c3.12烯基烷基、 c2 12炔基或 c3_12炔基烷基，或者代表 c5_18 芳基、 C5-I8芳基- Ci_i2坑基、 C5-I8芳基 蜂基或 C5-I8芳基- Ci_i2 炔基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR"、 - C02R，、- NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，代表 d_12烷基、 C3_12环烷基、 C2_12烯基、 C2_12炔基或 C5_18芳基， R，，和 R，，，各自独立地代表 d_12烷基、 C3.12环烷基 或 C5.18芳基， 且 m代表 1、 2或 3;
R5 代表直链或支链的 <^_12烷基、 .12烷氧基烷基或 d_12烷硫基烷 基， 或者代表 c3_12环烷基或 c4_14环烷基烷基， 或者代表 c3_12 烯基烷基或 c3_12炔基烷基， 或者代表 c5_18芳基或 c5_18芳基
-Ci.n烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团 取代： — R，、 X、 -R，Xm、 -OR" . -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR" , -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R"， 其中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上；
R6 代表直链或支链的 d.12烷基、 d— 12烷氧基烷基或 烷硫基烷 基， 或者代表 c3_12环烷基或 c4_14环烷基烷基， 或者代表 c2_12 烯基、 c3.12烯基烷基、 c2_12炔基或 c3_12炔基烷基； 所有上述基 团任选地被一个^多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、
-R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、 R，，、 R，，，和 m定义如上。 上述式 (VIII)提供了本发明亚胺的宽泛定义。 以下将说明本发明式 (VIII)中所列基团的优选、 更优选和特别优选的取代基或范围。
R4 优选代表直链或支链的 Cwo烷基、 1()烷氧基烷基或 Cwo垸硫 基烷基， 或者代表 Q O环烷基或 C4:12环烷基烷基， 或者代表 C2_1()烯基、 Q 。烯基烷基、 。块基或 。炔基烷基， 或者代 表 C5-16芳基、 C5-16芳基 -Cuo坑基、 C5-16芳基 -Gi-io蜂基或 C5-I6 芳基 -Cwo炔基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个 或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，Xm、 -OR" , -SR，，、 -R"OR"，和 -R，，SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自 以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R"和 R"，各自独立地代表 Cw2烷基， 且 m代表 1、 2或 3;
优选代表直链或支链的 1()烷基、 烷氧基烷基或 1()烷硫 基垸基， 或者代表 C3.io环烷基或 C4_12环垸基烷基， 或者代表 C3.io浠基烷基或 C3_1()炔基烷基， 或者代表 C5.16芳基或 C5_16芳 基 -Cwo烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或 多个选自以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR"，和 -R"SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自 以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -NO -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上； 优选代表直链或支链的 。烷基、 C^o烷氧基烷基或 。烷硫 基^基， 或者代表 。环烷基或 C4_12环烷基烷基， 或者代表 C2_1()烯基、 C3_1( (烯基烷基、 C2_1G炔基或 C3_1G块基烷基; 所有上 述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，Xm、 -OR" , -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、 R，，、 R"，和 m定义如上。 更优选代表直链或支链的 d_8烷基、 d_8烷氧基烷基或 d.8烷硫 基烷基，或者代表 < 3_8环烷基或 C4_ie环烷基烷基，或者代表 C2_8 烯基、 C3_8烯基烷基、 C2_8炔基或 C3_8炔基烷基， 或者代表。5.14 芳基、 C5-I4芳基- Ci-8坑基、 C5-14芳基 -Ci— 8婦基或 C5-14芳基 ·。·8 块基; 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选 自以下的碁团取代： -R，、 X、 -R，Xm、 -OR"和 -R，，OR，，，， 且 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR" . -SR"、 -R"OR，"、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、； R，，和 R"，各自独立地代表 Cwo烷基、 C3_12环烷基或 C5_18 芳基， 且 m代表 1、 2或 3;
更优选代表直链或支链的 d_8烷基、 d_8烷氧基烷基或 d_8烷硫 基烷基， 或者代表 C3.io环烷基或 C4_1()环烷基烷基， 或者代表
C3.8烯基烷基或 c3_8块基烷基，或者代表 c5_14芳基或 cs_14芳基
-C^烷基； 在所有上述基团中肪族部分任选地被一个或多个选 自以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，和 -R"OR，，，， 且 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、 R，，和 m定义如上；
更优选代表直链或支链的 烷基、 d.8烷氧基烷基或 8烷硫 基烷基，或者代表 C3_8环烷基或 。环烷基烷基，或者代表 C2_8 烯基、 C3.8烯基烷基、 C2.8炔基或 C3.8块基烷基； 所有上述基团 任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、
-R，Xra、 -OR"、 -R"OR"，、 -N02、 -CN和 -C02R，、其中 R，、 R" 和 m定义如上。 特别优选代表直链或支链的 d_8烷基， 或者代表 C6_1()环烷基， 或者代表 C6-10芳基、 6-10芳基 -Ci-6燒基、 C6-10芳基 -C 6蹄基； 在所有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下 的基团取代：— R，、 X、 -R，Xm、 -OR" . -N02、 -OCOR"和 -C02R，， 其中 R，和 R，，各自独立地代表 C1-6烷基， 且 m代表 1、 2或 3; 特别优选代表直链或支链的 C 6烷基， 或者代表 C6_1()环烷基， 或者代表 C3_6烯基烷基或 C3_6炔基烷基， 或者代表 C6_1()芳基或 C6_10芳基 -d.6烷基； 其中在所有上述基团中， 芳香族部分任选 地被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -N02和 -OCOR" , 其中 R，、 R"和 m定义如上；
特别优选代表直链或支链的 Cw2烷基，或者代表 C3_6烯基烷基、 c3_6炔基烷基；所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基 团取代： — R，、 X、 -R，Xm、 -N02、 -CN和 -C02R，， 其中 R，、 R，， 和 m定义如上。 上述基团各自宽泛的或各种优选的基团定义或说明可按需彼此组合， 即包括各自宽泛范围和各种优选范围之间的组合。
本发明优选的式 (VIII)化合物包含上述优选含义的组合。
本发明更优选的式 (VIII)化合物包含上述更优选含义的组合。
本发明特别优选的式 (VIII)化合物包含上述特别优选含义的组合。 在一个实施方案中， 本发明的方法 (B)包括： 任选地在稀释剂的存在 下， 并且在式 (I)化合物的存在下， 使所述亚胺与 HSiCl3 (三氯硅烷）发 生还原反应。根据本发明的方法 (B)使用本发明式 (VIII)的亚胺可生成下式 (IX)的手性胺化合物，
Figure imgf000020_0001
其中
标星号的碳的构型与作为反应原料的式 (I)化合物中相应的碳的构型 相反； 并且
R4、 R5和 R6定义如上。
本发明方法 (B)的反应原料除了式 (I)化合物、 亚胺和 HSiCl3之外， 还 优选包括其他合适的添加剂。 所述添加剂包括但不限于， 例如醋酸钠、 质 子海绵、 三乙胺和吡啶。
本发明方法 (B)适用的稀释剂为所有非质子性的惰性有机溶剂， 包括 但不限于， 烃， 例如甲苯和二甲苯； 卤代烃， 例如四氯化碳； 醚， 例如二 丁醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 乙二醇二曱醚和二甘醇二甲醚； 以及酯， 例如 乙酸乙甲酯和乙酸乙酯。 优选使用甲苯和四氯化碳， 更优选使用甲苯。
在本发明的方法 (B)中， 所述还原反应的反应温度通常为 -78至 0。C， 优选 -50至 -10'C， 更优选 -40至 -20 。
本发明的方法 (B)通常在常压下实施。
在本发明的方法 (B)中， 以所迷亚胺为基准， HSiCl3通常以 1-4倍摩尔 量使用， 优选以 2-3倍摩尔量使用， 特别优选以 2.5倍摩尔量使用； 式 (I) 化合物通常以 0.05-10%的摩尔量使用， 优选以 0.1-0.5%的摩尔量使用， 特别优选以 0.5%的摩尔量使用。
所述还原反应结束后， 还可任选对生成物进行后处理， 所述后处理包 括使用淬灭剂淬灭。 之后， 还优选包括例如萃取、 干燥、 过滤和柱层析等 常规纯化步骤。
所述淬灭剂可为强酸弱碱性盐的饱和溶液， 包括但不限于， 例如氯化 铵饱和溶液。 本发明化合物的制备和用途将在以下实施例中更详细地说明，但是不限 于此。 在本发明中， 除非另有说明， 份数和百分比为重量份数和重量百分 比， 温度以。 C为单位或者为环境温度， 压力接近或等于大气压。 普通化学 试剂和溶剂购于爱斯特化工有限公司、 Alfa Aesar公司和 成都市苌钲化玻有限公司。 氢核磁共振潘的测定使用 Brucker-600 型和 Brucker-300型核磁共振仪进行。碳核磁共振谱的测定使用 Brucker-600型和 Brucker-300型核磁共振仪进行。 高分辨质谱的测定使用 Brucker-Bio TOF IIIQ型质潘仪进行。 ee值通过 Agilent Technologies 1200 series 高效液相色 谱仪测量，其中使用的手性柱为 AS-H，、 D-H、 OD-H或 OJ，购自日本 Daicel 化学工业公司， 流动相为正己烷 /异丙醇（ 90:10-99:1梯度洗脱）， 流速为 1.0 mL/min , 操作温度为 10-40 "C。 柱层析用下文中指定的溶剂体系在 HG/T2354-92硅胶 ( 100-300 目）上进行。 分析性薄层色谱（TLC )在硅胶 1½0 254板（青岛海洋化工厂）上进行。手性构型通过使用 Perkin-Elmer-341 自动旋光仪测定的比旋光值与文献值比较确定，或者通过使用 CDDY0272 型四园单晶衍射仪测定的单晶结构确定。 制备实施例
式 r 化合物的制备
式 (V-1)化合物的制备:
Figure imgf000021_0001
在 25 mL 圆底烧瓶中， 加入 N-Boc-L-脯數酸（ 370 mg, 1.72 mmol )和 二氯曱烷（10 mL )，然后分别加入正丙胺（ 172 uL， 2.08 mmol )、 HOBt ( 281 mg, 2.08 mmol )、 DIEA( 0.68 mL, 4.16 mmol )和 EDCI( 400 mg, 2.08 mmol )。 室温搅拌至反应结束（薄层色谱监控）。 减压蒸去溶剂， 加入 100 mL乙酸 乙酯溶解残留物， 然后依次用 1N盐酸、 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗 涤。 混合物用硫酸镁干燥。 过滤， 并减压蒸去溶剂。 残留物使用正己烷 /乙 酸乙酯（梯度为 10:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (V-1)化合物。
式 (V-2)化合物的制
Figure imgf000022_0001
除了使用对甲氧基苯胺 ( 256 mg, 2.08 mmol )代替正丙胺之外， 按照 与实施例 1中相同的方法制备式 (V-2)化合物。
式 (V-3)化合物的制备：
Figure imgf000022_0002
除了使用 2-乙基 -6-甲基苯胺 ( 360 uL, 2.58 mmol )代替正丙胺， 且使 用 HATU ( 791 mg, 2.08 mmol )代替 HOBt之外， 按照与实施例 1中相同 的方法制备式 (V-3)化合物。
式 (V-4)化合物的制备：
Figure imgf000022_0003
除了使用 2，6-二异丙基苯胺（392 uL， 2.08 mmol )代替正丙胺， 且使用 HATU ( 791 mg, 2.08 mmol )代替 HOBt之外， 按照与实施例 1中相同的方 法制备式 (V-4)化合物。
式 (V-5)化合物的制备：
Figure imgf000022_0004
除了使用 N-Boc-D-脯氨酸（ 370 mg, 1.72 mmol )代替 N-Boc-L-脯氨酸， 使用 2，6-二异丙基苯胺（ 392 uL, 2.08 mmol )代替正丙胺，且使用 HATU( 791 m , 2.08 mmol )代替 HOBt之外，按照与实施例 1中相同的方法制备式 (V-5) 化合物。
式 (V-6)化合物的制备：
Figure imgf000023_0001
除了使用苄胺（227 uL， 2.08 mmol )代替正丙胺之外， 按照与实施例 中相同的方法制备式 (V-6)化合物。
式 (V-7)化合物的制备：
、Ν Ο
Boc (V-7)
除了使用金刚烷胺盐酸盐（484 mg, 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 按 照与实施例 1中相同的方法制备式 (V-7)化合物。
式 (V-8)化合物的制备：
Figure imgf000023_0002
除了使用烯丙基胺（225uL， 3.0 mmol )代替正丙胺之外， 按照与实施 例 1中相同的方法制备式 (V-8)化合物。
式 (V-9)化合物的制
Figure imgf000023_0003
除了使用 4-乙酰氨基苯胺（896mg， 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 按照 与实施例 1中相同的方法制备式 (V-9)化合物。
式 (V-10)化合物的制
Figure imgf000023_0004
除了使用 4-硝基苯胺（ 865mg， 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 抉照与实 施例 1中相同的方法制备式 (V-10)化合物。
式 (V-11)化合物的制
Figure imgf000023_0005
除了使用 4-氨基苯曱腈（1.08g， 3.44 mmol )代替正丙胺之外， 按照与 实施例 1中相同的方法制备式 (V-11)化合物。 式 (V-12)化合物的
Figure imgf000024_0001
除了使用 4-乙酰氧基苯胺（899mg， 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 按照 与实施例 1中相同的方法制备式 (V-12)化合物。 式 (II)化合物的制备
在 25 mL 圆底烧瓶中加入上述得到的式 (V-1)化合物， 并将氯化氢的乙 酸乙酯溶液（15 mL ) 滴加至该烧瓶中。 反应结束（薄层色语监控）后， 蒸 去溶剂， 加入乙酸乙酯溶解残留物， 然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取， 有机相 用硫酸钠干燥， 得到式 (II-1)化合物。
按照与上述相同的方法分别由式 (V-2)至 (V-12)化合物制备式 (Π-2)至 (11-12)化合物。 式 σ)化合物的制备
实施例 1: 化合物 (1-1)的
Figure imgf000024_0002
在 50 mL圆底烧瓶中， 加入二丁醚（25 mL )、 叔丁基亚磺酰氯（141 mg, l mmol ) 、 DIE A ( 96 uL, 1.2 mmol )和上述得到的式 (II-l)化合物 ( l mmol ) ， 并在 -20'C下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 减 压蒸去溶剂， 加入乙酸乙酯溶解残留物， 然后依次用 1N盐酸、 饱和碳酸 氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。 混合物用硫酸钠干燥。 过滤， 并蒸去溶剂。 残留物使用石油醚 /乙酸乙酯（梯度为 5:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得 到式 (1-1)化合物， 参数如下：
式 (1-1)化合物： 黄色油状物， 产量 91 mg, 产率 35%。
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 6.59 (s， 1H)， 4.17 (dd， / = 7.9,
4.2 Hz, 1H)， 3.79-3.71 (m, 1H)， 3.30-3.11 (m, 2H)， 2.87-2.76 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H)， 1.91-1.68 (m, 2H)， 1.55-1.42 (m, 2H)， 1.25 (s, 9H)， 0.91 (t, = 7.4 Hz, 3H);
C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 172.6, 69.6, 57.7, 42.3, 41.0 30.3, 25.6, 23.8, 22.8, 11.3;
ESI HRMS (C12H24N202Si + Na)+ 理论值 m/z 283.1451， 实测值
283.1460。
实施例 2: 式 (1-2)化合
Figure imgf000025_0001
在 50 mL圆底烧瓶中，加入曱苯（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 169 mg, 1.2 mmol ) 、 DIEA ( 0.33 mL, 2 mmol )和上述得到的式（II-2)化合物（ 1 mmol ) ， 并在 0°C下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按照与 实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-2)化合物， 参数如下：
式 (I-2)化合物： 白色固体， 产量 123 mg， 产率 38%;
!H NMR (600 MHz, CDCI3): δ (ppm) 8.38 (s， 1H)， 7.36 (d， J = 9.1 Hz, 2H)， 6.80 (d， J = 9.1 Hz, 2H)， 4.25 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H)， 3.77-3.73(m, 1H)， 3.72 (s， 3H), 2.90-2.87 (m， IH), 2.18-2.16 (m， 1H)， 2.08-2.05 (m, IH), 1.87-1.78 (m, 2H)， 1.26 (s, 9H);
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 170.0, 156.6, 130.6, 121.0, 114.3, 69.9, 58.0, 55.5, 42.6， 30.4, 25.8， 24.0;
ESI HRMS (C6H24N203S! + Na)+ 理论值 347.1404， 实测值 347.1400。 实施例 3: 式 (1-3)化合
Figure imgf000025_0002
在 50 mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 422 mg, 3.0 mmol ) 、 DIEA ( 0.74 mL, 4.5 mmol ) 和上述得到的式 (Π-3 ) 化合物 （l mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控） 后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-3)化合物， 参数如 下：
式 (1-3)化合物： 白色固体， 产量 141 mg， 产率 42%;
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.98 (s， IH), 7.20-7.10 (m， 3H)， 4.43 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, IH), 3.95-3.76 (m, 1H)， 3.12-2.91 (m， IH), 2.59-2.52 (q, =7.5, 2H), 2.39-2.27 (m， 1H)， 2.21 (s， 3H), 2.15-2.04 (m， IH) 2.01-1.85 (m, 2H)， 1.30 (s， 9H)， 1.18 (t, =7.5, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 170.7， 140.8， 135.6, 132.7, 128.3, 127.7, 126.4, 69.9, 57.9, 42.3， 30.4, 25.6, 24.9, 24.0， 18.5, 14.6;
ESI HRMS (C18H28N202S1 + Na)+ 理论值 m/z 359.1764， 实测值 m/z 359.1758.
实施例 4: 化合物 (1-4)
Figure imgf000026_0001
在 50 mL圆底烧瓶中， 加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 492 mg, 3.5 mmol ) 、 三乙胺（ 0.65 mL, 4.5 mmol )和上述得到的式（ Π-4 )化 合物（l mmol )， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色潘监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-4)化合物， 参数如下：
式 (1-4)化合物： 白色固体， 产量 174 mg， 产率 46%;
!H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.92 (s, 1H)， 7.33-7.28 (m, 1H)， 7.20-7.17 (m， 2H), 4.44 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, IH), 3.92-3.80 (m， IH), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.38-2.26 (m， IH), 2.24-2.08 (m， IH), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26-1.17 (m， 12H);
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 171.5, 145.9, 130.5, 128.4， 123.5, 69.6, 57.9, 42.4, 30.4, 28.8, 25.7, 23.9, 23.5;
ESI HRMS
Figure imgf000026_0002
+ Na)+ 理论值 m/z 401.2233, 实测值 m/z
401.2231。
实施例 5: 式 (1-5)化合
Figure imgf000026_0003
在 50 mL圆底烧瓶中， 加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚續酰氯（ 492 3.5 mmol ) 、 三乙胺（ 0.65 mL, 4.5 mmol )和上述得到的式（ II-5 )化 合物（l mmol )， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色语监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-5)化合物， 参数如下：
式 (1-5)化合物: 白色固体， 产量 170 mg, 产率 45%;
!H NMR (600 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.85 (s， IH), 7.25-7.22 (m， IH), 7.12-7.11 (m， 2H), 4.37 (dd， / = 8.2， 3.5 Hz, IH), 3.83-3.79 (m， IH), 2.94-2.88 (m， 3H), 2.26-2.21 (m, 1H)， 2.10-2.04 (m， IH), 1.98-1.92 (m， 1H),1.88-1.80 (m, IH), 1.23 (s, 9H), 1.16-1.11 (m， 12H)。
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 171.5， 145.9， 130.5， 128.4， 123.5, 69.6， 57.9, 42.4, 30.4, 28.8, 25.7， 23.9, 23.5;
ESI HRMS (C21H34N202S! + Na)+ 理论值 m/z 401.2233, 实测值 m/z 401.2231
实施例 6: 式 (1-6)化合
Figure imgf000027_0001
在 50 mL圆底烧瓶中， 加入二甲苯（25 mL )、 叔丁基亚磧酰氯（ 169 mg, 1.2 mmol ) 、 吡^ ( 0.33 mL, 2 mmol ) 和上述得到的式（Π-6)化合 物 （l mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）、后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-6)化合物， 参数如下： 式 (1-6)化合物： 白色固体， 产量 120 mg， 产率 39%;
JH NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.35-7.22 (m， 5H)， 6.84 (s， 1H)， 4.50-4.28 (m, 3H), 4.24 (dd， = 7.6, 4.7 Hz, IH), 3.78-3.70 (m， 1H)， 2.85-2.78 (m, 1H)， 2.20-2.05 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H)， 1.13 (s， 9H);
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 172.0, 137.8, 128.7， 127.6, 127.5, 69.4, 57.7, 43.4, 42.2, 30.4, 25.7, 23.7;
ESI HRMS (C16H24N202S1 + Na)+ 理论值 m/z 331.1451， 实测值 m/z 331.1455。
实施例 7: 式 (1-7)化合
Figure imgf000027_0002
在 50 mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 492mg, 3.5 mmol )、吡啶（ 0.43 mL, 5 mmol )和上述得到的式（ II-7 )化合物（ 1 mmol )， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色语监控）后， 按照与实施例 1相同 的后处理和纯化方法得到式 (1-7)化合物， 参数如下：
式 (1-7)化合物： 白色固体， 产量 159 mg， 产率 45%.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 6.37 (s, IH), 4.07 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H)， 3.78-3.70 (m， 1H)， 2.86-2.76 (m, IH), 2.13-2.04 (m, 4H), 2.02-1.94 (m， 7H), 1.91-1.74 (m， 2H), 1.72-1.66 (m， 6H), 1.26 (s， 9H);
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 171.0, 70.1, 57.7, 51.6, 42.1, 41.6, 36.2, 30.2, 29.3, 25.6, 24.0;
ESI HRMS (C19H32 202S1 + Na)+理论值 m/z 375.2077, 实测值 m/z 375.2076。
实施例 8: 式 (1-8)化合物的制备
Figure imgf000028_0001
在 50 mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚 酰氯（ 141 mg, 1 mmol ) 、 吡 ( 0.33 mL, 2 mmol ) 和上述得到的式（II-8)化合物 ( 1 mmol ) , 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-8)化合物， 白色固体， 产 量 83 mg， 产率 32%
实施例 9: 式 (1-9)化合物的制备
Figure imgf000028_0002
在 50 mL圆底烧瓶中，加入甲苯（25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 422 mg, 3.0 mmol ) 、 DIEA ( 0.74 mL, 4.5 mmol ) 和上述得到的式 (Π-9)化合物 ( 1 mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-9)化合物， 白色固体， 产 量 141 mg, 产率 40%。
实施例 10: 式 (1-10)化合物的制备
Figure imgf000029_0001
在 50 mL圃底烧瓶中， 加入二噁烷 ( 25 mL )、 叔丁基亚磺酰氯（ 492 mg, 3.5 mmol ) 、 三乙胺 ( 0.65 mL, 4.5 mmol )和上述得到的式（ 11-10 ) 化合物 （I mmo , 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控） 后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-10)化合物， 黄色 固体， 产量 98 mg， 产率 29%。
实施例 11: 式 (1-11)化合物的制备
Figure imgf000029_0002
在 50 mL圆底烧瓶中， 加入乙二醇二甲醚（25 mL ) 、 叔丁基亚磺酰 氯（492 mg， 3.5 mmol ) 、 三乙胺 （ 0.65 mL， 4.5 mmol ) 和上述得到的 式 (Π-11)化合物 （1 mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色 谱监控）后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-11)化合 物， 白色固体， 产量 102 mg， 产率 32%。
实施例 12: 式 (1-12)化合物的制备
Figure imgf000029_0003
在 50 mL圆底烧瓶中加入二甲苯（ 25 mL )、叔丁基亚横酰氯（ 492mg, 3.5 mmol ) 、 N-甲基吗啉 ( 0.55 mL, 5 mmol ) 和上述得到的式 (11-12)化 合物（l mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-12)化合物， 白色固 ， 产量 123 mg， 产率 35%。 用途实施例
本发明式 (I)的 N-亚磺酰基氨基酸酰胺化合物在亚胺的不对称催化还 原反应中的应用：
实施例 13
参照下表 1, 在 50 mL的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 ( 0.01 mmol )和亚胺（ 2 mmol )， 然后加入甲苯（ 10 mL )。 冷至 -40。C， 并在搅拌下加入 HSiCl3 ( 0.4 mL, 4 mmol ) 。 反应结束（薄层色语监控） 后， 用 20mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙酸乙酯萃取， 用无水硫酸镁 干燥， 并过滤， 然后使用正己烷 /乙酸乙酯（梯度为 3:1-1:1)或二氯甲烷 /甲醇 （梯度为 25:1-1:1)通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (IX)的手性胺化 合物 （结果见表 1 ) 。 产率 72-99%， ee值 60-99%。
实施例 14
参照下表 1， 在 50 mL的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 (0.01 mmol)和亚胺（2 mmol) ， 然后加入四氯化碳（ 10 mL ) 。 冷至 -20。C, 并在搅拌下加入 HSiC (0.4mL，4 mmol) 。 反应结束（薄层色 谱监控）后， 用 20 mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙酸乙酯萃取， 用无 水硫酸镁干燥， 并过滤， 然后使用正己烷 /乙酸乙酯（梯度为 3:1-1:1)或 二氯甲烷 /甲醇 （梯度为 25:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (IX)的 手性胺化合物 （结果见表 1) 。 产率 70-99%， ee值 61-99%。
实施例 15
参照下表 1， 在 50mL 的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 ( 0.002 mmol ) 、 醋酸钠 （ 1 mmol) 和亚胺（ 2 mmol ) ， 然后加入甲苯 ( lOmL) 。 冷至 -40。C， 并在搅拌下加入 HSiCl3 (0.4 mL，4 mmol) ， 反应结束（薄层色谱监控）后， 用 20mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙 酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，并过滤，然后使用正己烷 /乙酸乙酯（梯 度为 3:1-1:1 )或二氯曱烷 /甲醇（梯度为 25:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (1 )的手性胺化合物（结果见表 1 )。产率 65-98%, ee值 60-98%。
实施例 16
参照下表 1, 在 50mL 的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 ( 0.002 mmol ) 、 质子海绵 （ 0.2 mmol )和亚胺（ 2 mmol ) (见表 1 ) ， 然后加入曱苯（10mL)。 冷至 -40。C， 并在搅拌下加入 HSiCl3 (0.4 mL， 4 mmol) ， 反应结束（薄层色谱监控）后， 用 20 mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙酸乙醋萃取， 用无水硫酸镁干燥， 并过滤， 然后使用正己烷 / 乙酸乙酯（梯度为 3:1-1:1 )或二氯曱烷 /甲醇 （梯度为 25:1-1:1 )通过硅 胶柱层析纯化，得到式 (IX)的手性胺化合物（结果见表 1 )。产率 65-98%， ee值 60-98%。 表 1 亚胺的不对称催化还原反应
N'R
4^R6 (VIII) 反应序 式 (I)化 式 (VIII)化合物 式 (IX)化合 号 合物 R4 物
1 1-1 Ceng Bn Me R
2 1-1 /7-Cl-C6H4 Bn Me R
3 1-2 W-CI-C6H4 Bn Me R
4 1-2 p-N02-C6H4 Bn Me R
5 1-3 7-MeO-C6H4 Bn Me R
6 1-4 2-萘基 B蜂烯烯蟑烯n Me R
7 1-4 p-C02Me-C6H4 Bn Me R
8 1-4 /;-OAc-C6H4 Bn 基基基基基 Me R
9 1-4 'Pr Bn Me R
10 1-5 c-C6Hn Bn Et s
11 1-5 正辛基 Bn Et S
12 1-6 ¾u Bn 烯丙基 R
13 1-7 苯乙烯基 Bn Me R
14 1-7 c-C6Hn Bn CH2C1 R
15 1-8 Bn C02Et R
16 1-8 6Hs Bn CH2C02Et R
17 1-9 C6 Bn C2H4CI R
1-9 7-CF3-C6H4 Bn 正辛基 R
18 1-10 6H5 Bn 烯丙基 R
19 1-10 R
C6H5 Me
20 1-11 C6H5 Me R
21 1-11 o-Cl-C6H4 Me R
22 1-12 /j-Me-C6H4 CH2CN R
23 1-12 Bn Me R
24 1-4 'Pr Me R
25 1-4 C6H5 "Pr CH2C02Et R
26 1-7 正辛基 "Pr Me R
27 1-7 C6H5 "Pr Me R
28 1-7 eHs c-C6Hn Me R
29 1-7 炔丙基 Me R
30 1-1 c-C6Hn 炔丙基 Et R
31 1-2 iHs 'Bu Me R
32 1-4 CeHs 'Bu Et R
33 1-6 6H5 Ph Me R
34 1-8 3，4-二氟苯基 Ph Me R 反应序 式 (I)化 式 (VIII)化合物 式 (IX)化合 号 合物 R4 R5 R6 物
35 1-7 77-MeO-C6H4 Ph 'Bu R
36 1-7 'Pr Ph Me R
37 1-10 正辛基 Ph Me R
38 1-7 /;-MeO-C6H4 Me R
39 1-6 苯乙烯基 p-MeO-C6H Me R
40 1-6 c-C6Hn p-MeO-C6H4 Me R
41 1-5 /»-CF3-C6H4 >-MeO-C6H4 CH2NO2 R
42 1-6 H5 >-MeO-C6H4 正辛基 R
43 1-11 C6 p-MeO-C6H4 快丙基 R
44 1-10 C H5 ?-CI-C6H4 CH2C02Me R
45 1-1 C6 -NO2-C6H4 婦 基 R
46 1-2 6H5 1-金刚烷基 CH2C02Et R 虽然为示例目的对本发明的几个优选实施方案进行了说明， 但本领 域普通技术人员会理解， 各种改进方案、 补充方案和替代方案都是可能 的， 而不偏离所附权利要求书所述的本发明的主旨和范围。

Claims

权利要求书
1.一种式 σ)化合物，
Figure imgf000033_0001
标星号的碳为 s构型， 且标星号的硫为/?构型； 或者标星号的碳为 构型， 且标星号的硫为 s构型；
η 代表 2、 3或
R1 代表直链或支链的 d_12烷基、 d_12烷氧基烷基或 d_12烷硫基烷 基， 或者代表€3.12环烷基或 C4_14环烷基烷基； 所有上述基团任 选地被一个或多个选自 以下的基团取代： -R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 - HC02R"和 -NHS02R"， 其中 R，代表 C1 12 烷基、 C2_12烯基、 C2_12块基或 Cs_18芳基， R"和 R，，，各自独立地 代表 Cw2烷基或 C5_18芳基， 且 m代表 1、 2或 3;
R2 代表直链或支链的 d.12烷基、 d_12烷氧基烷基或（^^烷硫基烷 基， 或者代表 c3_12环烷基或 c4_14环烷基烷基， 或者代表 c3_12 烯基烷基或 C3.12炔基烷基，或者代表 C5.18芳基或 C5_18芳基 -d.u 烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
-R\ X、 -R'Xm. -OR'\ -SR'\ -R'OR'" . -R"SR"\ -N02、 -CN. -OCOR"、 -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R"和 -NHS02R"， 其中 R，、 R，，、 R，，，和 m定义如上； 并且
所述定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-曱基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基；
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基；
(7) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(8) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基； (9) n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。
2.权利要求 1的式 (I)化合物， 其中
n 代表 3 ¾i 4;
R1 代表直链或支链的 CMO烷基、 。烷氧基烷基或 d.K)烷硫基烷 基， 或者代表 。环烷基或 C4.12环烷基烷基； 所有上述基团任 选地被一个或多个选自 以下的基团取代： - R，、 X、 -R，XM、 -OR" , -SR，，、 -R，，OR，，，和 -R，，SR，，，， 其中 R，、 R，，和 R，，， 各自独立地代表 CM。烷基， 且 m代表 1、 2或 3;
R2 代表直链或支链的 d— i。烷基、 。烷氧基烷基或 。烷硫基烷 基， 或者代表 。环烷基或 c4_12环烷基烷基， 或者代表 c3.10 烯基烷基或 C3_1Q炔基烷基，或者代表 C5_16芳基或 C5_16芳基 -d_10 烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选 自以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，XM、 -OR"、 -SR，，、 -R，，OR"，、 -R"SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基团取 代： -R，、 X、 -R，XM、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上； 并且
所述定义不包括以下情况：
n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,5-二甲基苯基；
n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-甲基苯基；
n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基；
6 n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基；
π为 4、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
8 n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基；
9 n为 4、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基。
3.权利要求 1的式 (I)化合物， 其中
n 代表 3;
R1 代表直链或支链的 d_8烷基、 d_8烷氧基烷基或 d_8烷硫基烷基， 或者代表 C3.8环烷基或 。环烷基烷基； 所有上述基团任选地 被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 X、 -R，XM、 -OR"、 -SR"、 -R，，OR"，和 -R，，SR"，， 其中 R，、 R，，和 R"，各自独立地代表 CM烷 基， 且 m代表 1、 2或 3;
R2 代表直链或支链的 d_8烷基、 烷氧基烷基或 CM。烷硫基烷 基， 或者代表 C3_8环烷基、 。环烷基烷基或金刚烷基， 或者 代表 c3_8烯基烷基或 c3_8炔基烷基， 或者代表 c5_14芳基或 c5_14 芳基 -d.8烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个 或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR"、 -SR"、 -R，，OR，"和 -R，，SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自以 下的基团取代：— R，、 X、 -R，Xm、 -OR"、 - SR"、 -R"OR"，、 -R"SR"，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R，，、 R"，和 m定义如上； 并且
所述定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-甲基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。
4.权利要求 1的式 (I)化合物， 其中
n 代表 3；
R1 代表直链或支链的 d_6烷基或 d_6烷氧基烷基， 或者代表 C3_6 环烷基或 C4_8环烷基烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个 选自以下的基团取代: -R，、 -OR"和 -R，，OR，"，其中 R，、 R，，和 R"， 各自独立地代表 Cw烷基；
R2 代表直链或支链的 C 6烷基或 d_6烷氧基烷基， 或者代表 C3_6 环烷基、 <^8环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 C3_6烯基烷基或 c3.6炔基烷基， 或者代表 c5.12芳基或 c5_12芳基 -c 烷基； 在所 有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选自以下的基 团取代： - R，、 -OR"和 -R"OR，"， 且芳香族部分任选地被一个或 多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR", -R"OR，"、 -NO -CN、 -OCOR，，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R"、 R，，，定义如上， 且 m代表 1、 2或 3; 并且
所述定义不包括以下情况：
(l) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基； (2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-曱基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。
5.权利要求 1的式 (I)化合物， 其中
n 代表 3;
R1 代表直链或支链的 烷基， 或者代表 C5_6环烷基或 C6_8环烷 R2 代表直链或支链的 d_4烷基或 d.4烷氧基烷基， 或者代表 C5_6 环烷基、 C6_8环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 Q 烯基烷基或
C3_4炔基烷基， 或者代表 C6_lft芳基或 C6_1()芳基 -Cw烷基； 在所 有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基 团取代： -R，、 X、 -R，Xm、 -OR" , -Ν02、 -CN、 -NHCOR"、 -NHC02R"，其中 R，、 R"各自独立地代表 烷基，且 m代表 1、 2或 3; 并且
所述定义不包括以下情况：
(1) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基；
(2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲基苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-甲基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) π为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，4-二氟苯基。
6.权利要求 1的式 (I)化合物， 其中
η 代表 3；
R1 代表直链或支链的 d_4烷基；
R2 代表直链或支链的 d_4烷基， 或者代表金刚烷基， 或者代表 C3.4 烯基烷基， 或者代表 C6.1()芳基或 。芳基 - .4烷基; 在 有上 述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基团取 代： —R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -N02、 -CN和 - HCOR", 其中 R，、 R"各自独立地代表 d_4烷基， 且 m代表 1、 2或 3; 并且
所述定义不包括以下情况：
(l) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为苯基； (2) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4_氟苯基；
(3) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3，5-二甲棊苯基；
(4) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 4-曱基苯基；
(5) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为萘基； 以及
(6) n为 3、 R1为叔丁基且 R2为 3,4-二氟苯基。
7.权利要求 1的式 (I)化合物， 其中 R1为叔丁基。
8.权利要求 1的式 (I)化合物，其中 R2为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 对曱氧基苯基、 2-曱基 -6-乙基苯基、 2,6-二异 丙基苯基、 苄基、 金刚烷基、 烯丙基、 4-硝基苯基和 4-氰基苯基。
9.一种制备权利要求 1的式 (I)化合物的方法， 包括任选地在稀释剂的 存在下， 并且任选地在碱的存在下， 使下式 (II)化合物与式 (III)的亚磺酰 氯或式 (IV)的亚磺酸酐发生磺化反应， 然后使生成的混合物通过柱层析分 离纯化，
Figure imgf000037_0001
其中
标星号的碳的构型与所述式 (I)化合物中相应的碳的构型一致， 并且 R2 如权利要求 1中所述定义；
R1 0 (III) 如权利要求 1中所述定义;
o 0
II II i
R1 」： o R1 (IV)
其中
R1 如权利要求 1中所述定义。
10.权利要求 9的方法， 其中所述稀释剂为甲苯、 二甲苯、 二丁醚、 四 氢呋喃、 二噁烷、 乙二醇二甲醚、 二甘醇二曱醚、 乙酸甲酯或乙酸乙酯。
11.权利要求 9的方法， 其中所述碱为吡啶、 N-曱基吗啉、 N-曱基哌 啶、 三甲胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 二乙胺或二
12.权利要求 9的方法， 其中所述磺化反应的反应温度为 -40至 25 V； 优选 -20至 10 °C。
13.权利要求 9的方法， 其中以所述式 (II)化合物为基准， 所述式 (III) 或式 (IV)化合物和所述碱通常以 1-5倍摩尔量使用； 优选以 3-4倍摩尔量 使用； 特别优选以 3.5倍摩尔量使用。
14.权利要求 1的式 (I)化合物在亚胺的不对称催化反应中的应用。
15.—种不对称催化还原亚胺的方法， 包括任选地在稀释剂的存在下， 并且在权利要求 1的式 (I)化合物的存在下， 使所述亚胺与 HSiCl3发生还 原反应。
16.权利要求 15的方法， 其中所述亚胺为下式 (VIII)的化合物，
R4 R6 (VIII)
代表直链或支链的 d_12烷基、 d_12烷氧基烷基或 d_12烷硫基)^ 基， 或者代表 C3_12环烷基或 C4_14环烷基烷基， 或者代表 C2_12 晞基、 C3_12烯基烷基、 C2.12炔基或 C3_12炔基烷基，或者代表 C5_18
、 C5.I8 、 C5-I8
Figure imgf000038_0001
炔基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
-R，、 -X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R"OR"，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR"、 - C02R，、- NHCOR"、 - NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，代表 d-12烷基、 C3_12环烷基、 C2_12烯基、 C2 12炔基或 C5.18芳基， R，，和 R，"各自独立地代表 d_12烷基、 C3.12环烷基 或 Cs_18芳基， 且 m代表 1、 2或 3;
代表直链或支链的 d_12烷基、 d_12烷氧基烷基或 d_12烷硫基烷 基， 或者代表 C3_12环烷基或 C4_14环烷基坑基， 或者代表 C3.12 烯基烷基或 C3_12炔基烷基， 或者代表 C5_18芳基或 C5_18芳基 -d.12烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团 取代： -R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR", -C02R，、 -NHCOR"、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R，，、 R"，和 m定义如上；
代表直链或支链的 烷基、 Ci_12烷氧基烷基或 d_12烷硫基烷 基， 或者代表 c3_12环烷基或 c4_14环烷基烷基， 或者代表 c2.12 烯基、 c3_12烯基烷基、 c2_12块基或 c3_12炔基烷基； 所有上述基 团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 X、
-R，Xm、 -OR" , -SR，，、 -R"OR"，、 -R，，SR，"、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上。
17.权利要求 16的方法， 其中在所述亚胺中，
R4 代表直链或支链的 。烷基、 烷氧基烷基或 。烷硫基烷 基， 或者代表 C3_1G环烷基或 c4.12环烷基烷基， 或者代表 c2_10 烯基、 。烯基烷基、 c2_1()块基或 C3_1G炔基烷基，或者代表 c5_16 芳基、 C5.16芳基- C io坑基、 C5-16芳基- Ci-io婦基或 C5.16芳基- Ci—io 炔基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选 自以下的基团取代：— R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，" 和 -R"SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基 团取代：— R，、 X、 -R，Xm、 -OR" , -SR"、 -R"OR"，、 -R"SR"，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R，，和 R"，各自独立地代表 d_12烷基， 且 m代表 1、 2或 3;
R5 代表直链或支链的 。烷基、 Cwo烷氧基烷基或 。烷硫基烷 基， 或者代表 。环烷基或 C4.12环烷基烷基， 或者代表 C3_10 烯基烷基或 C3.1Q炔基烷基， 或者代表 C5.16芳基或 C5_16芳基 -Cu。烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多 个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR"、- SR"、- R"OR，" 和 -R"SR"，， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基 团取代：— R，、 X、 -R，Xm、 -OR"、 - SR"、 -R"OR"，、 -R"SR，"、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上；
R6 代表直链或支链的 CWQ烷基、 。烷氧基烷基或 。烷硫基烷 基， 或者代表 C3_1Q环烷基或 c4_12环烷基烷基， 或者代表 c2_10 烯基、 。烯基烷基、 c2_1()块基或 c3.1()炔基垸基； 所有上述基 团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、
-R，Xm、 -OR" . -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR" , -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上。
18.权利要求 16的方法， 其中在所述亚胺中，
R4 代表直链或支链的 d_8烷基、 烷氧基烷基或 .8烷硫基烷基， 或者代表 < 3_8环烷基或 O环烷基烷基， 或者代表 C2_8烯基、 C3_8晞基烷基、 C2_8炔基或 C3_8炔基烷基， 或者代表 Cs_14芳基、
C5-I4芳基 坑基、 C5-I4芳基- 蜂基或 Cs-14芳基- 块基; 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选自以下 的基团取代： 一 R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，和 -R，，OR，，，, 且芳香族 部分任选地被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，Xra、 -OR" . -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02、 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR，，、 -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、R，，和 R"，各自独立地代表 Cwo烷基、 C3_12环烷基或 C5_18 芳基， 且 m代表 1、 2或 3;
R5 代表直链或支链的 d_8烷基、 d_8垸氧基烷基或 d.8烷硫基烷基， 或者代表 。环烷基或 。环烷基烷基， 或者代表 c3_8烯基烷 基或 C3_8块基烷基，或者代表 C5.14芳基或 C5_ "芳基 -Cu烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选自以下 的基团取代： —R，、 -X、 -R，Xm、 -OR，，和 -R，，OR，"， 且芳香族 部分任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，Xm、 -OR" , -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N02 -CN、 -OCOR，，、 -C02R，、 -NHCOR" , -NHC02R，，和 -NHS02R，，， 其 中 R，、 R，，和 m定义如上；
R6 代表直链或支链的 烷基、 d_8烷氧基烷基或 d_8烷硫基烷基， 或者代表 <：3_8环烷基或 C4.1()环烷基烷基， 或者代表 C2_8烯基、 c3_8烯基烷基、 c2_8块基或 c3_8炔基烷基； 所有上述基团任选地 被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，Xm、 -OR，，、 -R，，OR，，，、 -N02、 -CN和 -C02R，、其中 R，、 R，，和 m定义如上。
19.权利要求 16的方法， 其中在所述亚胺中，
R4 代表直链或支链的 d_8烷基， 或者代表 C6_1()环烷基， 或者代表
C6-10芳基、 C6—10芳基 -d-6烷基、 C6_10芳基 婦基； 在所有上 述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基团取 代： — R，、 X、 -R，Xm、 -OR，，、 -N02、 -OCOR，，和 -C02R，， 其 中 R，和 R，，各自独立地代表 d_6烷基， 且 m代表 1、 2或 3; R5 代表直链或支链的 d_6烷基， 或者代表 。环烷基， 或者代表
C3.6烯基烷基或 c3_6炔基烷基，或者代表 c6_1()芳基或 c6_1()芳基
-C 烷基； 其中在所有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个 或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，Xm、 -OR" , -N02 和 -OCOR" , 其中 R，、 R，，和 m定义如上；
R6 代表直链或支链的 d_12烷基， 或者代表 C3_6烯基烷基、 C3_6炔 基烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取 代： — R，、 X、 -R，Xm、 -N02、 -CN和 -C02R，， 其中 R，、 R"和 m定义如上。
20.权利要求 15的方法，其中所述还原反应还在下列物质存在下进行： 乙酸钠、 质子海绵、 三乙胺或吡啶。
21.权利要求 15的方法， 其中所述还原反应的反应温度为 -78至 0 优选 -50至 -10°C； 更优选 -40至 -20°C。
22.权利要求 15的方法， 其中以所述亚胺为基准， 所述 HSiCl3以 1-4 倍摩尔量使用；优选以 2-3倍摩尔量使用；特别优选以 2.5倍摩尔量使用。
23.权利要求 15的方法，其中所述式 (I)化合物以 0.05-10%的;^尔量使 用； 优选以 0.1-0.5%的摩尔量使用； 特别优选以 0.5%的摩尔量使用。
24.权利要求 15的方法， 其中在所述还原反应之后， 还进一步包括使 用淬灭剂淬灭。
25.权利要求 15的方法， 其中所述淬灭剂为氯化铵饱和溶液。
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