WO2011033356A1

WO2011033356A1 - Composición farmacéutica para bajar de peso y procedimiento para obtener la misma

Info

Publication number: WO2011033356A1
Application number: PCT/IB2010/002270
Authority: WO
Inventors: María Elena GARCÍA ARMENTA; Josefina Santos Murillo; Víctor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
Original assignee: World-Trade Import-Export Wtie, Ag
Priority date: 2009-09-18
Filing date: 2010-09-13
Publication date: 2011-03-24
Also published as: ECSP12011800A; MX342962B; CO6541522A2; EP2478902A4; AR078185A1; EP2478902A1; MX2009009971A; BR112012006013A2; GT201200079A

Abstract

Se describe una composición farmacéutica para bajar de peso que comprende una mezcla de Orlistat y L-Camitina como ingredientes activos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Asimismo, se describe un procedimiento para obtener dicha composición donde se realiza una humectación y granulación húmeda del Orlistat que evita que se presenten problemas de pegado o escasa fluidez de este compuesto.

Description

"COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA BAJAR DE PESO Y

PROCEDIMIENTO PARA OBTENER LA MISMA"

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está relacionada con las técnicas utilizadas en la industria farmacéutica, y más particularmente, está relacionada con una composición farmacéutica para bajar de peso que comprende como ingredientes activos Orlistat y L-Carnitina, así como el procedimiento para obtener la misma. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La obesidad se ha tornado en una de las mayores amenazas para la población debido a su creciente incidencia y por su capacidad de inducir patologías crónicas en casi todos los sistemas del organismo. En los últimos quince años, se han conseguido avances en la comprensión de la enfermedad que superan los alcanzados durante los cien años anteriores, ello ha creado una base racional para nuevas terapias capaces de prevenir o revertir la obesidad.

Debido a su magnitud y trascendencia, la obesidad es considerada en México como un problema de Salud Pública, como lo demuestra lo reportado por la Encuesta Nacional de Salud del año 2000, detectando que desde edades tempranas existe una elevada prevalencia de sobrepeso y obesidad, ya que en los adolescentes se encuentra un 29% de sobrepeso y obesidad y, en lo referente a los adultos, en mujeres de 20-59 años se obtuvo un 36.1% de sobrepeso y 28.1% de obesidad y, en hombres del mismo grupo, 40.9% de sobrepeso y 18.6% de obesidad.

Asimismo, la obesidad y el sobrepeso tienen efectos perjudiciales sobre la salud a corto y a largo plazo en la edad pediátrica, entre ellos se describen: trastornos psiquiátricos, hipertensión arterial, dislipidemia, hipertrofia del ventrículo izquierdo, esteatohepatitis no alcohólica, alteraciones de la función endotelial, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, asma, apnea obstructiva del sueño y problemas ortopédicos. Actualmente, se sabe que cuanto más se prolonga la obesidad, mayores son los riesgos de mortalidad y morbilidad.

Ante este panorama, todos los posibles recursos terapéuticos deben ser considerados para enfrentar el sobrepeso y la obesidad, desde el ejercicio físico hasta nuevos productos farmacéuticos. El ejercicio per se, mejora la sensibilidad a la insulina y abate el riesgo de diabetes; la dieta adecuada y medidas adicionales, ayudan sin duda alguna a lograr el objetivo de reducir el peso con el máximo beneficio posible. En el arte previo, se conocen algunos compuestos y composiciones que han sido utilizados para reducir peso, uno de ellos es el N-Formil-L-leucina (1 S)-1-[[(2S, 3S)-3- hexil-4-oxo-2-oxetanil] metil] dodecil éster), mejor conocido como Orlistat de fórmula (I):

(I)

El Orlistat, también conocido como tetrahidrolipostatina, es un fármaco para tratar la obesidad, su función principal es evitar la absorción de las grasas de la dieta humana, reduciendo así la ingesta de calorías. El Orlistat actúa inhibiendo la lipasa pancreática, una enzima que descompone los triglicéridos en el intestino. Sin esta enzima, los triglicéridos de la dieta no son hidrolizados en ácidos grados absorbibles y se excretan sin digerirse. Su efecto principal es la inhibición local de la lipasa dentro del tracto gastrointestinal tras el consumo de este compuesto mediante una dosis oral.

Otros de los compuestos que se han empleado para tratar el sobrepeso y la obesidad es la L-Carnitina, de sus sales, la más empleada es el tartrato de L-Carnitina (Ci₈H₃₆N20₁₂), (R)-Bis [(3-carboxi-2-hidroxypropil) trimetil Amonio] L-tartrato, de fórmula (II)

(li) Debido a su papel en el metabolismo de lípidos, la L-Carnitina se emplea como coadyuvante en el manejo médico del control de peso en pacientes con obesidad exógena, debida a la ingesta excesiva y desordenada de alimentos.

En la solicitud de patente internacional PCT/EP02/07812, se describe una composición creada con el objetivo principal de absorber vitaminas liposolubles, dicha composición comprende un inhibidor de lipasa pancreática tal como el Orlistat y L- Carnitina, cada uno de ellos siendo administrado de forma independiente, es decir nunca son mezclados. Durante el estudio de dicha composición, se observó un efecto colateral benéfico en la reducción de peso. Específicamente, la composición de dicho documento utiliza una dosis diaria 50-300 mg de Orlistat y de 50 a 8,000 mg de L-Carnitina.

Particularmente, para logar el efecto colateral en la reducción de peso, el documento menciona una dosis diaria de 500 a 8,000 mg de L-Camitina en un adulto. En una modalidad de ejemplo, en dicho documento se utilizó Orlistat en una dosis diaria de 360 mg mediante tres cápsulas de 120 mg cada una, y para la L-Carnitina, se utilizó una dosis diaria de 1 ,000 mg antes de cada uno de los tres alimentos mediante una tableta efervescente, lo que sumó 3,000 mg al día, sin embargo dicho documento no menciona la pérdida cuantitativa de peso observada, solamente menciona una pérdida cualitativa, pero sobre todo no deja ver si con cantidades menores de 3,000 mg de L-Carnitina por día se logra una reducción de peso.

De este documento, se puede concluir que, para lograr una reducción de peso, parece obvio que se necesita una cantidad elevada de L-Carnitina (mayor a 3,000 mg) y que tiene que ser administrada de forma separada con respecto al Orlistat, toda vez que de acuerdo con dicho documento no se considera administrar mezclados dichos ingredientes activos para lograr el resultado colateral en la reducción de peso. Más aún, la solicitud internacional Ό7812 menciona que dichos ingredientes pueden estar presentes en una cápsula de gelatina que tiene una pared de partición que separa un ingrediente activo del otro, o bien, una cápsula de doble pared, una insertada en la otra con un ingrediente activo independiente.

Otro documento que habla del uso de L-Carnitina en el tratamiento de peso es el documento de I.Lofgren, T.Zern, «.Herrón, K. West, M.Sharman, J. Volek, N.Shachter, S.Koo, M. Fernandez, "Weight loss associated with reduced intake of carbohydrate reduces the atherogenicity of LDL in premenopausal women". Metabolism, Volume 54, Issue 9, Pages 1133-1141, el cual aborda un estudio clínico que tuvo por objetivo evaluar el efecto de la intervención de tres aspectos en la reducción de peso: a) modificaciones en la dieta (por ejemplo, restricción moderada de energía, disminución de carbohidratos, incremento de proteínas), b) incremento de actividad física y c) el uso de L-Carnitina como suplemento dietético, particularmente se observaron los lípidos en plasma y la aterogenicidad de las partículas de lipoproteínas de baja densidad en una población de mujeres premenopáusicas con sobrepeso y obesidad. Se trató de un estudio doble ciego en mujeres de 20 a 45 años, durante 10 semanas. El tratamiento incluyó una dieta con restricción calórica, aumento de la actividad física y al grupo de intervención se les suministró 3,000 mg/día de L-Carnitina. No se observaron pérdidas de peso significativas entre los dos grupos.

Otro documento sobre la L-Carnitina, es aquel de Derosa G, Cicero AFG, GaddiA, Mugellini A, Ciccarelli L, Fogari R. "The Effect of L-carnitine on plasma lipoprotein(a) levéis in hipercholesterolemic patients with type 2 diabetes mellitas. Clin Ther 2003; 25(5): 1429-39. Este documento describe un estudio doble ciego durante 26 semanas en donde participaron 47 hombres y 47 mujeres entre 45 y 57 años y con un IMC (índice de Masa Corporal) de 27.3±2.5 kg/m². Se prescribió una dieta de 1 ,400 a 1,600 Kcal/día para ambos grupos. El grupo de intervención recibió 2,000 mg/día de L-Carnitina. No se observaron pérdidas significativas de peso, ni diferencias entre grupos al final del estudio.

Más aún, el documento de Elmslie JL, Porter RJ, Joyce PR, Hunt PJ, Mann Jl. "Carnitine does not improve weight loss outcomes in valproate-treated bipolar patients consuming an energy-restricted, low-fat diet". Bipolar Disord 2006; 8:503-507, describe un estudio del efecto de la L-Carnitina en 60 sujetos con obesidad (49 mujeres y 11 hombres). Se observó una pérdida de 1.9 kg y 0.9 kg en el grupo de tratamiento (15 mg/kg/día de L-Carnitina) y el control respectivamente, suponiendo pacientes con un peso de 70 kg se necesitan de más de 1050 mg por día de L-Carnitina. Sin embargo, la pérdida de peso observada no es significativa ni se observaron diferencias en los dos grupos. Este estudio se realizó durante 26 semanas e incluyó una restricción de 1 ,500 Kcal en la dieta.

De estos tres últimos documentos citados, parece obvio y sugerido que se necesita una cantidad mayor a 1,000 mg de L-Carnitina para lograr una cierta disminución de peso, sin embargo, la pérdida de peso no es siempre lograda o se obtienen pobres resultados.

Por otra parte, hablando del manejo del compuesto Orlistat, éste presenta características de pegado y escasa fluidez que dificultan su procesamiento, para ello, es necesario, utilizar técnicas complejas para procesarlo, una de ellas se menciona en documento WO/1998/034607 que describe la fabricación de cápsulas de Orlistat a partir de pellets o partículas empleando un granulador mezclador de alta velocidad ("High Shear") para mezclar el Orlistat en un disolvente, posteriormente la mezcla se pasa por un extrusor, luego por un esferonizador, entonces las partículas se pasan por un lecho fluidizado y, finalmente, las partículas se pasan por tamices cuadrados en los que se selecciona el tamaño de partícula de los pellets obtenidos, descartándose los que no cumplen con el tamaño de partícula propuesto.

Lo anterior tiene una importancia mayor para la fabricación de cualquier forma farmacéutica a partir del Orlistat, por ejemplo cápsulas, toda vez que éstas se preparan a partir de polvos obtenidos por procedimientos de mezclado en seco, granulación húmeda o granulación seca. De esta manera, se necesita de un método de preparación adecuado que le confiera al Orlistat las características físicas convenientes tales como ser un polvo homogéneo y con fluidez libre para hacer sencillo su manejo en la fabricación de una forma farmacéutica producida a gran escala, por ejemplo, las cápsulas. Más aún, se requiere de un procedimiento innovador para el manejo eficiente del Orlistat si éste se combina con otro ingrediente activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

De manera no esperada a lo sugerido y observado en las enseñanzas del arte previo, durante el desarrollo de la presente invención, se encontró que la L-Carnitina y el Orlistat pueden ser utilizados de manera mezclada en una composición farmacéutica para bajar de peso, y más aún, se encontró que, en la composición farmacéutica de la presente invención, no es necesario el uso de cantidades mayores a 1 ,000 mg de L- Carnitina para lograr tal objetivo. Lo anterior se interpreta como un efecto sinérgico resultante de la asociación de Orlistat y L-carnitina, mismo que se traduce en un mayor efecto en la pérdida de peso en comparación con la administración de cada uno de estos ingredientes por separado.

Otro resultado inesperado es que se necesita de sólo una dosis diaria para lograr una pérdida de peso sustancial. De esta manera, se prefiere proveer la composición farmacéutica formulada en una sola unidad de dosificación, preferiblemente, una unidad de dosificación oral.

Particularmente, la composición farmacéutica para bajar de peso de la presente invención se caracteriza porque comprende una mezcla de Orlistat y L-Carnitina como ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos; y, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde, la composición comprende de 300 a 1 ,000 mg de L-Carnitina y de 40 a 140 mg de Orlistat.

En una modalidad de la invención, el Orlistat se encuentra adsorbido o recubierto por un diluyente que permite manejar el Orlistat de forma adecuada. Por ejemplo, se prefiere que dicho diluyente sea soluble en agua, donde dicho diluyente se encuentra cristalizado sobre el Orlistat a fin de recubrirlo. Y cuando el diluyente no es soluble en alcohol, el Orlistat se adsorbe sobre dicho diluyente.

En una modalidad de la invención, la composición se encuentra formulada para ser administrada por vía oral, preferiblemente, se prefiere una forma farmacéutica de una cápsula.

En otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica tal como se define anteriormente, para ello se desarrolló una técnica que permite manejar el Orlistat de una manera fácil y práctica que permite mezclarlo fácilmente con la L-Carnitina, evitando las propiedades del Orlistat de ser una sustancia grasa y pegajosa.

Más particularmente, el procedimiento de la presente invención comprende las etapas de: mezclar en seco el Orlistat con un diluyente soluble en agua o un diluyente no soluble en alcohol. Posteriormente, se realiza una humectación de la mezcla y luego una granulación de la misma; después, se seca el granulo obtenido de Orlistat; entonces, se tamiza el granulo seco de Orlistat para después mezclarlo con gránulos de L-Carnitina y el vehículo farmacéuticamente aceptable, después de esta etapa, como paso opcional se procede a llevar esta composición a su forma farmacéutica final, preferiblemente una cápsula.

En otro aspecto de la invención, se provee a un método de tratamiento para el sobrepeso o la obesidad, que consiste en administrar a un paciente humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la presente invención que se ha indicado anteriormente y en las cantidades señaladas, en donde la administración es solamente una vez al día.

En un aspecto adicional de la invención, la misma se dirige al uso de una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento del sobrepeso o la obesidad, en donde el medicamento se dosifica una sola vez al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Los aspectos novedosos que se consideran característicos de la presente invención, se establecerán con particularidad en las reivindicaciones anexas. Sin embargo, la invención misma, tanto por sus ingredientes, acción terapéutica, procedimiento de obtención, así como con otros objetos y ventajas de la misma, se comprenderá mejor en la siguiente descripción detallada de ciertas modalidades preferidas, cuando se lea en relación con los dibujos que se acompañan, en los cuales: La figura 1 es una gráfica que muestra las condiciones de inicio de pacientes involucrados en un primer estudio clínico, los pacientes habiendo sido clasificados en grupos de acuerdo al tratamiento específico que recibieron durante el estudio clínico.

La figura 2 es una gráfica que muestra las condiciones finales de los grupos de tratamiento de la figura 1 , uno de los grupos habiendo sido tratado con una modalidad preferida de la composición farmacéutica de la presente invención.

La figura 3 es un gráfica que muestra el porcentaje de pacientes que, al final del tratamiento, volvieron a su peso normal en cada grupo del primer estudio clínico.

La figura 4 es un gráfica que muestra el porcentaje de pacientes que, al final del tratamiento, redujeron su peso pero que aún fueron clasificados con sobrepeso en cada grupo del primer estudio clínico.

La figura 5 es un gráfica que muestra el porcentaje de pacientes que, al final del tratamiento, redujeron su peso pero que aún fueron clasificados con obesidad grado 2 en cada grupo del primer estudio clínico.

La figura 6 es una gráfica que ilustra el promedio de descenso en el índice masa corporal en los pacientes de un segundo estudio clínico que fueron tratados con la composición de la presente invención.

La figura 7 es una gráfica que muestra la reducción del índice de masa corporal lograda en los pacientes tratados en el segundo estudio clínico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una mezcla de Orlistat y L-Carnitina como ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos; y, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde, la composición comprende de 300 a 1 ,000 mg de L-Carnitina y de 40 a 140 mg de Orlistat. Las cantidades usadas en la composición mostraron tener un efecto marcado en la reducción de peso, por arriba de estos límites se estaría suministrando una cantidad innecesaria para lograr el efecto deseado y por abajo se estaría suministrado una cantidad que no logra tener un efecto en la pérdida de peso.

En la presente descripción, el término farmacéuticamente aceptable significa un compuesto material o composición que dentro del alcance del criterio médico responsable, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas excesivas según una razón de beneficio/riesgo razonable.

La asociación y mezcla de los ingredientes activos de la composición posee mayor eficacia en la pérdida de peso en comparación con el uso de los mismos de manera individual. Es decir los ingredientes activos tienen un efecto sinérgico debido a su asociación.

En una modalidad muy específica, la composición comprende 600 mg de L- Carnitina, y en otra modalidad adicional comprende 120 mg de Orlistat. Estas cantidades son apropiadas a fin de fabricar una forma farmacéutica de la composición de sólo una dosis diaria para reducir peso. La composición se formula de manera más preferida en una sola unidad de dosificación oral.

La sal de L-Carnitina utilizada en la composición es tartrato de L-Carnitina, aunque bien puede ocuparse otras sales tales como la levocarnitina, el fumarato de L-Carnitina, orotato de L-Carnitina. Particularmente, se prefiere el tartrato de L-Carnitina porque es la sal que se obtiene más fácilmente en el mercado y facilita proveer la L-Carnitina en proporción mayor con respecto a las otras sales, además, es más estable.

En una modalidad particular, se prefiere que, en la composición farmacéutica, el Orlistat se encuentra adsorbido o recubierto por un diluyente lo cual facilita el proceso de obtención de la composición tal como se verá un poco más adelante. Más específicamente, dicho diluyente es soluble en agua para que el Orlistat se encuentre recubierto por dicho diluyente, el cual se selecciona del grupo que comprende maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa.

En su caso, cuando el Orlistat se adsorbe sobre el diluyente, este es un diluyente no soluble en un alcohol, por ejemplo un alcohol de 2 o 3 átomos de carbono, tales como el alcohol etílico o el alcohol isopropílico. Un ejemplo de diluyente con estas características es el fosfato de calcio.

Por otra parte, se prefiere que la composición farmacéutica de la presente invención sea formulada para administración oral, prefiriendo la forma de una cápsula, una tableta, una solución oral, un polvo para reconstituir agregando un líquido, más preferiblemente, se prefiere formular la composición en una cápsula, que bien puede ser una capsula fabricada ya sea de gelatina dura o de gelatina blanda, cápsulas de hidroxipropil metil celulosa (HPMC) y de pululan (NP capsulas). La cápsula contiene un máximo de 15% del vehículo farmacéuticamente aceptable a fin de brindar un suministro de adecuado de los ingredientes activos.

En otro orden de ideas, con respecto al procedimiento para obtener la composición farmacéutica de la presente invención, en primer lugar, se realiza una etapa de mezclado en seco del Orlistat con un diluyente soluble en agua o un diluyente no soluble en alcohol.

Posteriormente, esta mezcla se humecta y se granula; luego, se realiza una etapa de secado del granulo de Orlistat para después llevar al cabo un tamizado de este granulo seco; entonces, se realiza una mezcla en seco del Orlistat con gránulos de la L- Carnitina y el vehículo farmacéuticamente aceptable, finalmente la mezcla de estos dos ingredientes activos se lleva a su forma farmacéutica final, preferiblemente una cápsula.

En una primera modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, en la etapa de mezclado en seco del Orlistat se utiliza un diluyente soluble en agua, preferiblemente lactosa, maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa; preferiblemente esta etapa de mezclado en seco se realiza en un mezclador-granulador de alta velocidad (High shear).

Luego, en esta primera modalidad del procedimiento, la etapa humectación se realiza utilizando preferiblemente agua purificada para formar gránulos húmedos que después son tamizados mediante un molino de rotor. Posteriormente, la etapa de secado del gránulo húmedo de Orlistat se puede realizar en un lecho fluidizado, que trabaja preferiblemente a temperatura ambiental. Una vez que el granulo de Orlistat ha secado, se realiza el tamizado mediante un molino de rotor, donde no se presentan problemas de fusión o pegado del Orlistat.

Posteriormente, el gránulo de Orlistat se mezcla con la L-Carnitina y el vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual comprende de manera preferida por lo menos un adsorbente de humedad o desecante tal como el aluminio metasilicato de magnesio, talco y dióxido de silicio y, un lubricante tal como el estearato de calcio, estearato de zinc, talco, estearil fumarato de sodio y estearato de magnesio esta mezcla final de los ingredientes activos se puede realizar en un mezclador de bines. Finalmente, se realiza el encapsulado de la composición donde no se observan problemas de pegado ocasionados por el Orlistat.

Específicamente, mediante esta primera modalidad se obtiene un granulado de la composición farmacéutica quebradizo, frágil y no untuoso, el cual no presenta problemas de manejo durante el encapsulado. Particularmente, lo que sucede es que durante la fase de humectación con agua de la mezcla que comprende Orlistat y el diluyente soluble en agua, por ejemplo lactosa o el diluyente correspondiente, la lactosa se solubiliza y cuando se seca provoca la cristalización de la lactosa sobre Orlistat, lo que ocasiona que no se presente la propiedad característica del Orlistat de ser un polvo grasoso, consecuentemente, se facilita la mezcla final del Orlistat con la L-Carnitina, y en consecuencia se facilita la producción a gran escala de una cápsula u otras formas farmacéuticas de la composición de la presente invención.

En una segunda modalidad del procedimiento de la presente invención, en la etapa de mezclado en seco del Orlistat con el diluyente, este último se caracteriza porque que es un diluyente no soluble en un alcohol de 2 o 3 átomos de carbono tal como el alcohol etílico o isopropílico, el diluyente puede ser fosfato de calcio, u otros que no sean solubles en dichos alcoholes, el mezclado puede realizarse en un mezclador-granulador de alta velocidad (High shear).

Posteriormente, durante la fase de humectación de la mezcla anterior, se emplea, alcohol isopropílico, o el alcohol etílico, formando granulos, luego se realiza el tamizado del granulado húmedo de Orlistat mediante un molino de rotor. Posteriormente, el granulo húmedo se seca, preferiblemente a temperatura ambiente mediante un lecho fluidizado

El granulo seco de Orlistat se tamiza mediante un molino de rotor, sin que se observen problemas de fusión o pegado. Luego, se realiza la mezcla final del Orlistat con la L-Carnitina, y el vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un adsorbente de humedad o desecante y un lubricante, esta mezcla final se puede realizar empleando un mezclador de bines. Finalmente, la composición se lleva a su forma farmacéutica final mediante una encapsulacion sin que se observen problemas de pegado ocasionados por el Orlistat.

En esta segunda modalidad, donde el diluyente no es soluble en alcohol, lo que sucede es que al adicionar el alcohol isopropílico durante la fase de humectación, el Orlistat se solubiliza en el alcohol y se adsorbe sobre el fosfato de calcio o el diluyente respectivo no soluble en alcohol. Al secar esta mezcla, el granulo formado de Orlistat tiene la apariencia de fosfato de calcio, que como se sabe es fácil de tamizar y no presenta problemas de pegado durante las fases posteriores del procedimiento.

Viendo las dos modalidades del procedimiento en conjunto, la modalidad donde se utiliza un diluyente soluble en agua, presenta la ventaja de ser un procedimiento acuoso sin exposición a solventes, mientras que en la modalidad del diluyente no soluble en alcohol, permite que la densidad de la composición farmacéutica sea mayor permitiendo el llenado en cápsula, por ejemplo una capsula de tamaño 00 elongado (capacidad de 1.02 mililitros). Pero debe resaltarse que ambas modalidades son útiles para obtener la composición de la presente invención

En el procedimiento de la presente invención, donde se realiza una granulación húmeda del Orlistat, es importante que la humectación de los componentes con el humectante que puede ser agua o un alcohol asegure que los componentes adquieran la consistencia adecuada que permita obtener la formación de gránulos uniformes de Orlistat mediante tamizado y secado. El punto final de humectación se logra cuando al tomar una porción de una muestra con la mano y al presionarla suavemente se obtiene una masa firme que al partirla por la mitad se separa en dos porciones sin fragmentarse completamente. Cuando esto ocurre, se puede proceder al tamizado húmedo para la formación de un gránulo uniforme de Orlistat. Durante la etapa de secado del granulado húmedo de Orlistat, se intenta obtener un contenido de humedad uniforme y es conveniente mantener una cantidad de humedad residual, para que los diferentes componentes permanezcan en estado hidratado, por ello es necesario llevar a cabo controles de contenido de humedad del granulado hasta obtener la humedad residual especificada para la composición. El control de la temperatura es importante para asegurar la estabilidad de los componentes sometidos a la granulación. Preferiblemente la temperatura de secado es de 35.0°C a 40.0°C y la humedad residual del gránulo no debe ser mayor del 1.0%.

Durante el tamizado de la composición, se busca llevar a cabo la reducción y estandarización del tamaño de partícula (conminucion) por medio de mallas de acero inoxidable para producir polvos finamente divididos con tamaño de partícula controlado. Esto con el fin de proporcionar fluidez y compactación adecuada al polvo.

Por último, es importante también que el tamaño de partícula de los ingredientes y vehículos y diluyentes que se utilizan en la composición sea uniforme, porque las partículas de distintas dimensiones tienden a estratificarse en reposo, movimiento o durante el transporte, lo que trae como consecuencia una dosificación inexacta de los ingredientes activos. Para este objeto, en el caso de los principios activos y vehículos (excepto el estearato de magnesio) se pasan por malla 24 final, la cual da un tamaño de partícula de 701 mieras aproximadamente. Siendo que con este tamaño de partícula se obtienen las características Teológicas necesarias para formar por ejemplo una cápsula con la composición. En el caso del estearato de magnesio, este se pasa por malla 60 para crear un tamaño de partícula menor y una mayor área superficial al del resto de la formulación favoreciendo así la lubricación del producto.

Otra factor importante a cuidar en el procedimiento, es que debido a que las mezclas de los dos ingredientes activos realizada de formas secuencial tienen una distribución más homogénea de sus componentes que las mezclas hechas al azar, por lo que es necesario tener cuidado en el orden en que se colocan los ingredientes y de igual manera el verificar la completa homogenización antes de añadir el componente siguiente. Asimismo, al establecer tiempos de mezclado y repetirse en cada lote, se garantiza la estandarización del proceso entre lotes diferentes del producto.

Este control se requiere para prevenir el segregado o variación de contenido del principio activo dentro del producto. Se verifican los tiempos de mezclado y órdenes de adición de materias primas de acuerdo a procedimiento de fabricación.

Es importante que la humedad relativa se encuentre dentro de especificación para evitar que dicho factor ambiental influya en el comportamiento reológico del producto afectando así el proceso de encapsulado. Por lo que la verificación periódica durante todo el proceso, y ésta no debe ser superior al 60% de humedad relativa, por arriba de este límite la humedad relativa superior en la composición puede afectarse funcionalmente con respecto a su flujo o valoración, por tanto deberán tomarse medidas de deshumidificación en caso de que las especificaciones establecidas sean excedidas.

La composición del presente invención es útil en el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en un paciente humano, para ello se suministra la composición en una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos tal como se ha indicado anteriormente y sólo una vez por día, lo cual es sumamente practico, puesto que los pacientes prefieren una dosificación única en vez de dosificaciones múltiples al día.

La composición farmacéutica para bajar de peso así como el procedimiento para obtenerla, serán más claramente ilustrados por medio de los ejemplos que a continuación se describen, los cuales se presentan con propósitos meramente ilustrativos, pero no limitativos de la misma, siendo dichos ejemplos los siguientes: EJEMPL0 1

Compatibilidad entre los ingredientes activos y el vehículo

Con la finalidad de conocer el comportamiento fisicoquímico entre los dos principios activos, así como los principios activos y el vehículo se realizaron las siguientes pruebas:

1.1 Compatibilidad agente activo- agente activo: se prepararon muestras independientes tanto del tartrato de L-Carnitina, del Orlistat, así como de la mezcla binaria de tartrato de L-Carnitina y Orlistat de acuerdo con los porcentajes requeridos en la composición. Estas muestras se colocaron en frascos viales de vidrio tipo I transparentes con tapón de clorobutilo y retapa de aluminio y fueron expuestas a una temperatura de 40°C durante un periodo de 21 días, tras este periodo, los resultados no mostraron indicios de degradación o de incompatibilidad entre los principios activos a las condiciones sometidas.

1.2 Compatibilidad agente activo-vehículo: se preparan muestras ternarias de tartrato de L-Carnitina + Orlistat + Vehículo de acuerdo a las concentraciones requeridas en la composición. Las muestras fueron colocadas en frascos viales de vidrio tipo I transparentes con tapón de clorobutilo y retapa de aluminio y expuestas a una temperatura de 40°C durante un periodo de 21 días, durante este tiempo no se observaron indicios de degradación o de incompatibilidad entre los componentes de las mezclas a las condiciones sometidas. En las tablas 1 a 7, 7A y 7B se muestran modalidades específicas de la composición de la presente invención que pueden ser preparadas.

Tabla 1

Componente Cantidad

Tartrato de L-Carn¡tina 0.6000 g

Orlistat 0.0600 g

Lactosa malla 100 0.0500 g

Gasil gm2f 0.0400 g

Lauril sulfato de sodio

0.0100 g

micronizado

Estearato de magnesio 0.0100 g

Agua purificada 0.0335 mi

Capsula de gelatina dura rosa

1.0000 pz

no. 00 elongada

Tabla 2.

Componente Cantidad

Tartrato de L-Carnitina 0.60000 g

Orlistat 0.06000 g

Goma laca refinada 0.03333 g

Glicolato sódico de almidón 0.02000 g

Estearato de magnesio 0.01800 g

Alcohol etílico 96° ^** 0.07900 mi

Cápsula de gelatina dura no.

1.0000 pz

00 elongada

Tabla 3.

Componente Cantidad

Tartrato de L-Carnitina 0.6000 g

Orlistat 0.1200 g

Lactosa malla 100 0.1000 g

Gasil gm2f 0.0400 g

Lauril sulfato de sodio 0.0090 g micronizado

Estearato de magnesio 0.0090 g

Agua purificada 0.0670 mi

Cápsula de gelatina dura no.

1.0000 pz 00 elongada.

Tabla 4

Componente Cantidad

Tartrato de L-Carnitina 0.6000 g

Orlistat 0.1200 g

Gasil gm2f 0.0300 g

Alcohol isopropílico 0.02 mi

Estearil fumarato de sodio 0.0040 g

Cápsula de gelatina dura no.

1.0000 pz 00 elongada.

Tabla 5

Componente Cantidad

Tartrato de L-Carnitina 0.6000 g

Orlistat 0.1200 g

Goma laca refinada 0.03333 g

Glicolato sódico de almidón 0.02100 g

Estearato de magnesio 0.01900 g

Alcohol etílico 96° 0.08100 mL

Cápsula de gelatina dura no.

1.0000 Pz 00 elongada. Tabla 6

Componente Cantidad % p/p

Tartrato de L-Carnitina 600 mg 69.77%

Orlistat 120 mg 13.95%

Fosfato tricálcico granular 100 mg 11.63%

Dioxido de silicio NF 30 mg 3.49%

Estearato de magnesio 10 mg 1.16%

Tabla 7

Componente Cantidad % p/p

Tartrato de L-Carnitina 600 mg 78.02%

Orlistat 60 mg 7.80%

Lactosa malla 100 50 mg 6.50% monohidratada.

Dioxido de silicio NF 40 mg 5.20%

Lauriisulfato de sodio mic. 9 mg 1.17%

Estearato de magnesio 10 mg 1.30%

Tabla 7A

GELATINA BLANDA

Descripción Cada cápsula contiene: %

Tartrato de L-Carnitina 0.600 g 54.55 %

Orlistat 0.120 g 10.91 %

Geloil 0.127 g 11.55 %

Aceite de maiz 0.173 g 15.73 %

Lecitina de soya 0.023 g 2.09 %

Capryol PGMC 0.050 g 4.55 %

Simeticona Q7-2243 0.007 g 0.64 % Tabla 7B

Mezcla comercial de Aceite de soya hidrogenado,

GELOIL: diestearato de glicerilo y poligliceril-3-dioleato

CAPRYOL PGMC: Propilenglicol caprilato

SIMETICONA Q7-2243: Simeticona de baja densidad

EJEMPLO 2

Procedimiento para elaborar la composición farmacéutica

utilizando un diluyente soluble en agua.

Se preparó una composición farmacéutica en forma de cápsula de conformidad los ingredientes y cantidades mencionadas en la Tabla 8.

Tabla 8

Específicamente, se mezclaron, en un mezclador- granulador de alta velocidad (High shear), durante 2 min. y trabajando a 52 rpm el 100% de la cantidad de Orlistat y el 100% de la cantidad de lactosa malla 100. Posteriormente, se humectó la mezcla con agua purificada y se granuló. Luego se tamizó la mezcla humectada a través de una criba de 8 mm para la formación de gránulos de tamaño uniforme. Posteriormente, se procedió al secado hasta obtener una humedad final establecida para el producto semi-terminado (no mayor a 0.2%). Después, se tamizó el total del granulado en un molino de rotor para uniformizar el tamaño de partícula y se agrego al mezclador. Luego, se incorporó el dióxido de silicio, el lauril sulfato de sodio micronizado y el total de tartrato de L-Carnitina, previamente tamizado. Se mezcló por 7 min. a 10 rpm y se agregó el Estearato de Magnesio mezclando por 3 min. a 20 rpm. Posteriormente esta mezcla se encapsulo en cápsulas de tamaño 00 elongado.

EJEMPLO 3.

Procedimiento para elaborar la composición farmacéutica utilizando diluyente no soluble en alcohol.

Se preparó una composición farmacéutica en forma de cápsula de conformidad con los ingredientes mencionados en la Tabla 9.

Tabla 9

Específicamente, se mezclaron, en un mezclador- granulador de alta velocidad (High shear) durante 2 min. trabajando a 52 rpm el 100% de orlistat y el 100% del fosfato tricálcico granular. Posteriormente se humectó la mezcla con alcohol isopropílico y se granuló. Luego, se tamizó la mezcla humectada a través de criba de 8 mm para la formación del granulo de tamaño uniforme. Entonces, se procedió al secado hasta obtener una humedad final establecida para el semi-terminado (no mayor a 0.2%). Se tamizó el total del granulado en molino de rotor para uniformizar tamaño de partícula y se agregó al mezclador. Se incorporó el dioxido de silicio nf y el total de tartrato de L- Carnitina, previamente tamizada. Se mezcló por 7 min. a 10 rpm. Se agregó el estearato de magnesio y se mezclo por 3 min. a 20 rpm. Finalmente, la mezcla resultante se encapsuló en cápsulas de tamaño 00 elongado. EJEMPLO 4

Ensayo clínico controlado, comparativo y abierto para evaluar la eficacia y seguridad de la composición Orí istat/L-Carn ¡tina (OL-CA) vs Orlistat (OL) y L- Carnitina (CA)

en adultos con sobrepeso superior al 10%.

Con el objetivo de demostrar que una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos Orlistat 120 mg y Carnitina 600 mg asociado a dieta y ejercicio es más efectivo que los ingredientes activos por separado Orlistat (OL) y L-Carnitina (CA), en la reducción de peso administrado por vía oral, se realizó un ensayo clínico con las siguientes características.

Diseño del estudio

Ensayo clínico abierto, aleatorio, paralelo, longitudinal y prospectivo.

Tamaño total de la muestra.

60 pacientes.

Población de estudio

Sujetos masculinos y/o femeninos mayores de 18 años de edad, con sobrepeso superior al 10% de su peso ideal.

Dosificación de la composición

· Grupo 1. Orlistat (OL) 120 mg. una cápsula al día por 12 semanas

• Grupo 2. L-Carnitina (CA) 600 mg. una cápsula al día por 12 semanas

• Grupo 3. Orlistat 120 mg y L-Carnitina 600 mg (OL-CA) en una cápsula al día por 12 semanas.

Otros Tratamientos.

· No se permitió ningún otro tratamiento farmacológico para la obesidad y sobrepeso por cualquier vía de administración durante el estudio clínico.

Distribución

• Tres grupos de tratamiento con distribución al azar 1 :!:1

Criterios de Inclusión

- Sujetos del sexo masculino y/o femenino mayores de 18 años de edad

- Sobrepeso superior al 10% de su peso ideal o un Indice de Masa Corporal (IMC) igual o mayor a 28 kg/m2.

- Pobre respuesta al tratamiento dietético previo.

No haber participado en un ensayo clínico con un fármaco o dispositivo experimental durante un período de 30 días anteriores al inicio planeado del tratamiento. Pacientes con o sin factores de riesgo asociados a obesidad (Diabetes tipo 2 e Hipertensión Arterial Sistémica).

- Seguir un plan de alimentación nutricionalmente equilibrado y moderadamente hipocalórico que contenga aproximadamente el 30% de las calorías provenientes de la grasa.

Mujeres en edad fértil deberán emplear algún método anticonceptivo durante el tratamiento

Criterios de exclusión

Menores de 18 años de edad.

- Antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de la formula

Pacientes con falla en cualquier órgano.

Pacientes con antecedentes de intolerancia a la lactosa.

- Pacientes con antecedentes de Síndrome de mal absorción intestinal, y colestasis.

Pacientes con sospecha o diagnostico de alteración pancreática.

Mujeres embarazadas y/o lactando.

Diagnostico o sospecha de alteración tiroidea.

- Pacientes con ingesta actual de anticoagulantes o ciclosporina y amioradona. Resultados.

La aleatorización en el estudio fue estratificada en proporción 1 :1 :1. Los individuos se clasificaron de acuerdo a su índice de masa corporal

Grupo A, 20 sujetos con sobrepeso, IMC de 25 a 29.9 kg/m²

Grupo B, 20 sujetos con obesidad grado 2, IMC de 30-39 kg/m²

Grupo C, 20 sujetos con obesidad grado 3 IMC por arriba de 40 kg/m².

Con respecto al IMC se tienen los siguientes valores e interpretación

• IMC 20 a 25 kg/m² = peso normal.

• IMC 25 a 29.9 kg/m² = Sobrepeso.

• IMC 30 a 39 kg/m² = Obesidad Grado 2.

• IMC mayor de 40 kg/m² = Obesidad Grado 3.

De los 60 sujetos enrolados, predominó el grupo de edad entre 18 a 30 años con un 45.0%; el grupo de 31 a 40 años de edad el 25.0%; 41 a 50 años 15.0%; 51 a 60 años de edad 8.3% y el grupo de 61 a 70 años el 6.6%.

En cuanto a la distribución por grupo de estudio predominó, el sexo femenino en un 46.6% siendo el grupo de estudio predominante obesidad grado 2 (IMC 30 a 39 kg/m²) Evaluación

De los individuos enrolados se formaron los grupos de tratamiento de la siguiente manera:

Grupo OL+CA (Orlistat + L-Carnitina) 20 sujetos; de los cuales el 15% (3 sujetos n= 20) perteneció al grupo de sobrepeso, el 45% (9 sujetos n=20) a sujetos con Obesidad Grado 2, y el 40% (8 sujetos n= 20) Obesidad grado 3.

Grupo OL (Orlistat solo) 20 sujetos, de los cuales el 5% (1 sujetos n= 20) perteneció al grupo de sobrepeso, el 60% (12 sujetos n=20) con Obesidad 2, y 35% (7 sujetos n= 20) con Obesidad grado 3.

Grupo CA (L-Carnitina sola) 20 sujetos; de los cuales el 10% (2 sujetos n= 20) perteneció al grupo de sobrepeso, el 50% (10 sujetos n=20) a sujetos con Obesidad Grado 2 y el 40% (8 sujetos n=20) a sujetos con Obesidad grado 3.

En las figuras 1 y 2 se muestran los datos al principio y final del tratamiento.

Al final del tratamiento (12 semanas) en el grupo OL-CA el 100% sujetos enrolados completaron el estudio, de los cuales el 25% (5 sujetos n=20) logró su peso normal, en comparación con los grupos OL y CA en los que solo un sujeto (5%) en cada grupo documento peso normal, ver figura 3.

Con respecto a sujetos con sobrepeso, en el Grupo OL-CA el 25% (5 sujetos) documentó sobrepeso en comparación con los grupos controles, en los cuales en el grupo OL se documentó 2 sujetos (10%) y en el grupo CA 3 sujetos (15%), ver figura 4.

Con respecto a los pacientes que lograron Obesidad grado 2; el Grupo OL-CA fue 40% (8 sujetos n=20), en el Grupo OL 65% (13 sujetos n=20) y en el Grupo CA 75% (15 sujetos n= 20), ver figura 5.

Finalmente con respecto a los sujetos con Obesidad grado 3; en el grupo OL-CA se documentó el 10% (2 sujetos n=20), OL 20% (4 sujetos n=20) y en el grupo CA 5% (1 sujeto).

En cuanto la tolerabilidad la evaluación fue excelente en el 80% (48/60) de los sujetos enrolados, muy bueno en el 15% (9/60) Bueno en el 5% (3/60).

La pérdida promedio mensual de peso fue de 2.4 ± 2.3 kg, los resultados muestran diferencias estadísticamente significativas el promedio de peso al final del estudio fue superior al 10% en el grupo OL-CA, se documentaron pérdidas de peso no significativas en los grupos controlados.

La combinación Orlistat + L-Carnitina produjo una mayor pérdida de peso, con eficacia, seguridad y mínimos eventos adversos en comparación con los otros grupos de estudio. EJEMPLO 5

Estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad de la composición de Orlistat + L-Carnitina (O+LC) en el tratamiento de adolescentes con obesidad y/o sobrepeso

El objetivo del estudio fue demostrar la eficacia clínica de la composición de la presente invención dosificándola una vez al día, en la pérdida de peso del 5% o más en las primeras 12 semanas de tratamiento y una pérdida de peso del 10% en las segundas 12 semanas.

Objetivo secundario:

• Evaluar la seguridad y la calidad de vida de los pacientes.

· Evaluar la tolerancia de la combinación.

• Evaluar la respuesta terapéutica.

Diseño del Estudio

• Estudio prospectivo, ciego simple.

Población de Estudio

· Sujetos masculinos y/o femeninos en edades comprendidas de 12 a 16 años de edad, con I C igual o mayor a 2 kg/m2 que la media de peso para el percentil 95 basado en edad y sexo.

Dosificación de la composición

• Cápsulas vía oral, una cápsula cada 24 horas, conteniendo 60 mg de Orlistat y 600 mg de tartrato de L-Carnitina.

Otros tratamientos.

• No se permite ningún otro tratamiento farmacológico para la obesidad y sobrepeso por cualquier vía de administración durante el estudio clínico

Duración del tratamiento

· 24 semanas. Se trató de un estudio clínico, prospectivo, ciego simple consistente en 7 fases/etapas: Valoración (1), Evaluación (2, 3, 4, 5, 6 ) y visita final de Tratamiento (7).

• El número de sujetos enrolados fue de 60 pacientes .Con los siguientes porcentajes:

38 pacientes del sexo femenino 63.33% (n= 38) y 22 sujetos del sexo masculino 36.66% (n=22) (Tabla 10) el promedio de edad fue de 13.3 años ± 1.6 años

Tabla 10 Femenino Masculino Total

Número de Número de Número de

Grupo de Edad Pacientes % Pacientes % Pacientes %

12-13 años 12 31.6% 8 36.4% 20 33.3%

13-14 años 8 21.1% 6 27.3% 14 23.3%

14-15 años 8 21.1% 5 22.7% 13 21.7%

15-16 años 10 26.3% 3 13.6% 13 21.7%

Total 38 100.0% 22 100.0% 60 100.0%

% = 7.504; p=0.277; N.S.

Todos los sujetos enrolados contaban con obesidad y/o sobrepeso de acuerdo con el índice de masa corporal (Tabla 11 ).

Tabla 11

El peso promedio en general por edad y sexo fue de 84.1 kg ± 1.1 kg; para el grupo de edad de 12 a 13 años, 70 ± 1.3 Kg para el grupo de 13 a 14 años 80.2 ± 1.5 kg para el grupo de 14 a 15 años 90. 5 ± 1.1 kg y para el grupo de 15 a 16 años 100.7 ± 1.6 kg (tabla 5) la talla promedio fue de 172 ± 15 cms. (Tabla 12).

Tabla 12

Tabla 12 Peso promedio de 60 pacientes por edad y sexo que recibieron

una composición de L-Camitina y Orlistat para el Tratamiento de la Obesidad y Sobrepeso

Peso Visita basal Edad Fem Mase No. Ptes %

No. No.

60-70 kg 12-13 años 7 9 16 26.6%

70-80 kg 13-14 años 6 4 10 16.6%

80-90 kg 14-15 años 13 15 28 46.6%

90-100 kg 15-16 años 2 4 6 10.0%

TOTAL 28 3 32 60 99.8% El 94% de los sujetos enrolados realizaban aproximadamente 1 hr al día de actividad física (deportes en sus centros escolares) el 6% restante realizaban al menos 2 veces por semana actividad física extra a los deportes de su centro escolar.

Como antecedente de relevancia el 98.2% de los sujetos enrolados, mencionan jugar aproximadamente entre 3 y 4 horas al día incluyendo fines de semana algún tipo de video- juego.

Evolución.

Los 60 sujetos concluyeron la visita final de tratamiento, se reportaron 5 eventos adversos de los cuales en 3 sujetos (5.0%) se documento dolor abdominal tipo cólico se administró como dosis única butilihioscina sin requerir otro tipo de terapia concomitante y sin excluirse del estudio. Un sujeto (1.6%) reporto evacuaciones diarreicas las cuales no ameritaron terapia concomitante y un sujeto (1.6%) reporto estreñimiento, requiriendo modificaciones dietéticas con incremento de fibra y líquidos no fue necesario empleo de terapia farmacológica (Tabla 13).

Tabla 13

Tabla 13. Eventos adversos reportados en 5 pacientes que recibieron

una composición de L-Carnitina y Orlistat

Evento Adverso Femenino Masculino No. Ptes

Dolor abdominal 2 1 3

Diarrea 1 0 1

Estreñimiento 0 1 1

Total 3 2 5

El IMC disminuyó en promedio 5.3% las primeras 12 semanas, en las segundas doce semanas la reducción del IMC alcanzada en promedio fue estadísticamente significativo ver Figura 6.

La pérdida de peso fue mantenida lográndose en ocho sujetos 13.3 % llegar a su peso normal; el 36.6% (22) documento sobrepeso; el 46.6% (28) obesidad grado 2, y solo el 3.3% (2) obesidad grado 3 en comparación con la visita basal en los que el 90.0% (54 sujetos) presentaron obesidad grado 2 y el 10% (6 sujetos) restante documentaron obesidad grado 3 (Figura 7).

La composición de Orlistat + L-Carnitina demostró ser eficaz y segura para el tratamiento de la reducción de pesos en adolescentes con sobrepeso y obesidad grado 2 Aún cuando se ha descrito y ejemplificado modalidad preferidas de la presente invención, debe hacerse hincapié en que son posibles numerosas modificaciones a la mismas, tal como las formas farmacéuticas finales de la composición, la elección de la sal de los ingredientes activos, etc. Por lo tanto, la presente invención no deberá considerarse como restringida excepto por lo que exija la técnica anterior y por el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica para bajar de peso, caracterizada porque comprende una mezcla de Orlistat y L-Carnitina como ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos; y, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende de 300 a 1 ,000 mg de L-Carnitina y de 40 a 140 mg de Orlistat.

2. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal de L-Carnitina se selecciona del grupo que comprende tartrato de L-Carnitina, levocarnitina, fumarato de L-Carnitina u orotato de L- Carnitina.

3. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la sal de L-Carnitina es tartrato de L-Carnitina.

4. - La composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el Orlistat se encuentra adsorbido o recubierto por un diluyente.

5. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho diluyente es soluble en agua, en donde el diluyente se encuentra cristalizado sobre el Orlistat a fin de recubrirlo.

6. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicho diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que comprende maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa.

7. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el Orlistat se encuentra adsorbido sobre el diluyente.

8. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el diluyente no es soluble en un alcohol.

9. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el diluyente no es soluble en un alcohol de 2 o 3 átomos de carbono.

10. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el diluyente es fosfato de calcio.

11. - La composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque la composición comprende 600 mg de L-Carnitina.

12. - La composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 11 , caracterizada además porque la composición comprende 120 mg de Orlistat.

13. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque la composición se encuentra formulada para ser administrada por vía oral.

14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque está formulada en una sola unidad de dosificación oral.

15. - La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizada además porque la composición se encuentra formulada en la forma de una cápsula, una tableta, o un polvo para reconstituir agregando un líquido.

16.- La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la composición se encuentra formulada en una cápsula.

17.- La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además la capsula es de gelatina dura o gelatina blanda

18.- La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 útil en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.

19. - Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el procedimiento estando caracterizado porque comprende las etapas de:

a) mezclar en seco, gránulos de Orlistat con un diluyente soluble en agua o un diluyente no soluble en alcohol;

b) humectar la mezcla de la etapa a) para obtener gránulos húmedos de Orlistat; c) secar los gránulos húmedos de Orlistat;

d) tamizar los gránulos secos de Orlistat, y

e) mezclar en seco, los gránulos de Orlistat con gránulos de la L-Carntina y el vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque en la etapa a) el diluyente es soluble en agua.

21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el diluyente se selecciona del grupo que comprende maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa.

22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque en la etapa a) el diluyente farmacéuticamente aceptable no es soluble en un alcohol de 2 a 3 átomos de carbono.

23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el diluyente farmacéuticamente aceptable no soluble en alcohol es fosfato de calcio.

24. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque en la etapa d) el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende por lo menos un adsorbente de humedad y un lubricante.

25. - El procedimiento de conformidad, con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizado además porque después de la etapa e) se realiza una etapa de encapsulado de la composición.

26.- El uso de composición farmacéutica tal como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.