WO2011027728A1 - ヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤 - Google Patents

ヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤 Download PDF

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Definitions

  • Hydroxypropyl cellulose is a nonionic polymer obtained by etherifying a hydroxyl group in a glucose (C 6 H 10 O 5 ) unit, which is a constituent unit of cellulose, with a hydroxypropyl group.
  • Hydroxypropyl cellulose is known to have a hydroxypropoxyl group content of 53.4 to 77.5% by mass and a content of 5 to 16% by mass. In general, the latter is called low-substituted hydroxypropyl cellulose (see Patent Document 1).
  • Patent Document 2 proposes hydroxypropyl cellulose having an average number of substituted moles of 2 to 3 having a low ratio of unsubstituted and high-substituted products having a hydroxypropyl group-substituted mole number of 4 or more. This shows that blocking can be prevented in the RH environment.
  • Patent Document 3 proposes a coating composition containing low-substituted hydroxypropylcellulose, talc, propylene glycol and polyethylene glycol, and shows that a tablet having no adhesiveness can be provided.
  • JP 2001-31701 A Japanese Patent Laid-Open No. 9-202801 JP 2007-1873 JP 2002-207030 A
  • An object of this invention is to provide the coating agent suitable for obtaining the coating film which does not produce blocking easily in a high temperature, high humidity environment.
  • the present inventor has used a coating agent containing hydroxyalkyl cellulose having a hydroxyalkyl group content in the range of 40 to 50% by mass in a high temperature and high humidity environment. Has also found that blocking can be prevented. The present invention has been completed by further studies based on this finding.
  • the present invention includes the following aspects.
  • the figure explaining the method of the stickiness evaluation of a coated tablet.
  • the coating agent of the present invention contains hydroxyalkyl cellulose.
  • the hydroxyalkyl cellulose can be obtained, for example, by reacting raw material cellulose with sodium hydroxide to make alkali cellulose, and then subjecting alkali cellulose to alkylene oxide to substitution reaction.
  • the alkylene oxide used for the substitution reaction include ethylene oxide and propylene oxide.
  • propylene oxide is preferable.
  • a substitution reaction is performed using propylene oxide, hydroxypropyl cellulose is obtained.
  • R represents a divalent alkyl group.
  • the hydroxyalkyl cellulose contained in the coating agent of the present invention has a hydroxyalkyl group content in the range of 40 to 50% by mass, preferably in the range of 42 to 48% by mass. When the content of the hydroxyalkyl group is within this range, the coating film is less sticky and blocking is less likely to occur.
  • content of a hydroxyalkyl group can be calculated
  • the coating agent of the present invention can be obtained by dissolving or dispersing the hydroxyalkyl cellulose in a solvent.
  • a solvent water is usually used.
  • organic solvents such as acetone, ethanol, and isopropyl alcohol, can be used.
  • the content of the hydroxyalkyl cellulose in the coating agent of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.5% by mass or more, preferably 1.0% by mass or more, based on the dry mass of the coating agent. .
  • the coating agent of the present invention may contain a known compounding agent that can be incorporated into the tablet coating agent in addition to the hydroxyalkyl cellulose.
  • powders such as talc, titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide, legal dyes, light silicic anhydride, hydrous silicon dioxide; polyethylene glycol, polypropylene glycol, triethyl citrate, mono-, di-, or triacetate of glycerol And lubricants such as 1,2-propylene glycol; adhesion promoters such as sucrose, polyvinylpyrrolidone, dextrose, sorbitol, mannitol, sucrose, polyvinylpyrrolidone, lactose, starch, sodium starch glycolate, ethylcellulose and maltodextrins; cellulose phthalate Acetate, microcrystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, alginate, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxyethyl And film
  • the uncoated tablet or granulated product coated with the coating agent of the present invention is produced by a normal production method. For example, by kneading drugs and excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. with a small amount of water or an organic solvent, etc., then granulating, drying, sizing, and if necessary through a tableting process An uncoated tablet of an appropriate size can be obtained.
  • the coating can be usually carried out using a sugar-coated pan or a breathable coating apparatus, usually at room temperature, optionally at 20 to 200 ° C.
  • a sugar-coated pan or a breathable coating apparatus usually at room temperature, optionally at 20 to 200 ° C.
  • examples of the form of the solid preparation to be obtained include coated tablets, coated granules, and coated fine granules.
  • the solid preparation obtained in the present invention can be made into a sugar-coated tablet or the like. Further, when gloss is required, waxing with carnauba wax or the like can be performed according to a conventional method.
  • the addition amount of propylene oxide in the above etherification reaction was set to 5.99 and 4.28 in molar ratio to the pulp.
  • the content of the hydroxypropyl group in the obtained hydroxypropyl cellulose was 56.6 mass% and 45.7 mass%, respectively.
  • the viscosities at 20 ° C. of the 2% aqueous solution were 5.8 mPa ⁇ s and 4.8 mPa ⁇ s, respectively.
  • the viscosity was measured with a digital viscometer / B-type viscometer (Brookfield DV-II + Pro) in a 2% aqueous solution at 20 ° C. and 60 rpm.
  • the coating film obtained using the coating agent of the present invention has little stickiness and hardly causes blocking even when left in a high temperature and high humidity environment such as 50 ° C. and 90% RH. Further, the solid preparation coated with the coating agent of the present invention hardly adheres to each other even when left in a high temperature and high humidity environment such as 50 ° C. and 90% RH. Further, the adhesion between the preparation and the container is reduced, and the destruction of the coating film when the preparation is peeled from the container can be reduced.

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Abstract

本発明は、ヒドロキシアルキルセルロース中のヒドロキシアルキル基の含有量が４０～５０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロース含むコーティング剤、好ましくはヒドロキシアルキル基の含有量が４０～５０質量％の範囲にあり、且つ２％水溶液の２０℃における粘度が３．０～５．９ｍＰａ・ｓの範囲にあるヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤、及び該コーティング剤でコーティングされた固形製剤を提供する。

Description

ヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤
　本発明は、ヒドロキシアルキルセルロースを含有するコーティング剤に関する。より詳細に、本発明は、医薬用、農薬用または食品用の固形製剤のコーティング膜を得るのに好適なコーティング剤に関する。
　本願は、２００９年９月２日に、日本に出願された特願２００９－２０２２４７号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの構成単位であるグルコース（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）単位中の水酸基をヒドロキシプロピル基でエーテル化した非イオン性ポリマーである。ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が５３．４～７７．５質量％のものと、含有量が５～１６質量％のものとが知られている。一般に後者を低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと呼んでいる（特許文献１等参照）。
　ヒドロキシアルキルセルロースを水に溶解させて固形製剤のコーティング膜に用いることが知られている。しかしながら、このヒドロキシアルキルセルロースのコーティング膜はブロッキングと呼ばれる凝集を起こすことがある。
　そこで、特許文献２は、無置換体及びヒドロキシプロピル基置換モル数４以上の高置換体の比率が低い平均置換モル数２～３のヒドロキシプロピルセルロースを提案し、これによって、２５℃、７５％ＲＨ環境下において、ブロッキングを防止できたことを示している。
　また、特許文献３は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有するコーティング組成物を提案し、これによって付着性がない錠剤を提供できたことを示している。
特開２００１－３１７０１号公報 特開平９－２０２８０１号公報 特開２００７－１８７３号 特開２００２－２０７０３０号公報
　しかし、従来のコーティング剤は、５０℃、９０％ＲＨのような高温高湿度環境下において、吸湿によってコーティング膜にべたつきが生じ、ブロッキングを生じるという問題があった。
　本発明は、高温高湿度環境下においてもブロッキングを生じにくいコーティング膜を得るのに適したコーティング剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、ヒドロキシアルキル基の含有量が４０～５０質量％の範囲であるヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤を用いることによって、高温高湿度環境下においてもブロッキングを防止できることを見出した。この知見に基づいてさらに検討を重ねることによって本発明は完成するに至った。
　即ち、本発明は以下の態様を含む。
〈１〉ヒドロキシアルキルセルロース中のヒドロキシアルキル基の含有量が４０～５０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤。
〈２〉錠剤のコーティングに用いられる前記〈１〉に記載のコーティング剤。
〈３〉ヒドロキシアルキルセルロースの２％水溶液の２０℃における粘度が３．０～５．９ｍＰａ・ｓの範囲にある前記〈１〉又は〈２〉に記載のコーティング剤。
〈４〉ヒドロキシアルキルセルロース中のアルキル基がプロピル基である前記〈１〉～〈３〉のいずれか１項に記載のコーティング剤。
〈５〉前記〈１〉～〈４〉のいずれか１項に記載のコーティング剤でコーティングされた固形製剤。
　本発明のコーティング剤を用いて得られるコーティング膜は、５０℃、９０％ＲＨのような高温高湿環境下に放置しておいても、べたつきがほとんどなく、ブロッキングを生じにくい。
　本発明のコーティング剤が塗布された固形製剤は、５０℃、９０％ＲＨのような高温高湿環境下に放置しておいても、製剤同士の付着がほとんど無い。また、製剤と容器との付着が少なくなり、製剤を容器から引き剥がしたときのコーティング膜の破壊を減らすことができる。
コーティング錠のべたつき評価の方法を説明する図。 対照例のコーティング錠をシャーレに一錠置きして５０℃９０％ＲＨ下に２４時間放置した後の表面を示す図。 本発明のコーティング錠をシャーレに一錠置きして５０℃９０％ＲＨ下に２４時間放置した後の表面を示す図。
　本発明のコーティング剤は、ヒドロキシアルキルセルロースを含むものである。
　該ヒドロキシアルキルセルロースは、例えば、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得られる。
　置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどがあるが、本発明ではプロピレンオキサイドが好ましい。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させると、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
　この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の－ＯＨ基の一部または全部が－Ｏ－（ＲＯ）m－Ｈ基に置換される。ここでＲは２価のアルキル基を表す。Ｒは、ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）又はＣＨ２－ＣＨ２であることが好ましく、ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）であることがより好ましい。ｍは１以上の自然数である。置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸等の酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。
　本発明のコーティング剤に含有されるヒドロキシアルキルセルロースは、それの中のヒドロキシアルキル基の含有量が４０～５０質量％の範囲に、好ましくは４２～４８質量％の範囲にある。ヒドロキシアルキル基の含有量がこの範囲にあると、コーティング膜のべたつきが少なくなり、ブロッキングを生じにくくなる。なお、ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特許文献４に記載の方法に準拠して求めることができる。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度が、２．０～１０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあることが好ましく、３．０～５．９ｍＰａ・ｓの範囲にあることがより好ましい。粘度はヒドロキシアルキルセルロースの重合度を表す指標である。粘度が上記のような範囲にあると、顆粒剤や錠剤を得る際の作業性が良好となる。
　本発明のコーティング剤は、前記のヒドロキシアルキルセルロースを溶媒に溶解または分散させることによって得られる。
　溶媒としては、通常、水が用いられる。また、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコールなどの有機溶剤を用いることができる。
　本発明のコーティング剤中における、前記のヒドロキシアルキルセルロースの含有量は特に制限されないが、コーティング剤の乾燥質量に対して、通常、０．５質量％以上、好ましくは１．０質量％以上である。
　本発明のコーティング剤には、前記のヒドロキシアルキルセルロース以外に、錠剤用コーティング剤に配合可能な公知の配合剤が含まれていてもよい。例えば、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、クエン酸トリエチル、グリセロールのモノ、ジ、又はトリアセテート、及び１,２－プロピレングリコールなどの滑剤；スクロース、ポリビニルピロリドン、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム、エチルセルロース及びマルトデキストリン類などの接着増進剤；セルロースフタレートアセテート、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びメチルセルロースなどのフィルム形成剤；などが挙げられる。
　本発明のコーティング剤でコーティングされる素錠又は造粒物は、通常の製造方法で製造される。例えば、薬物と賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等とを少量の水または有機溶媒等で練合し、次いで造粒、乾燥、整粒及び必要により打錠工程を経ることによって適当な大きさの素錠を得ることができる。
　なお、コーティングは、通常、糖衣パン又は通気性コーティング装置を用いて、通常、室温で、場合により２０～２００℃に加温して行うことができる。
　得られる固形製剤の形態としては、コーティング錠、コーティング顆粒、コーティング細粒等が挙げられる。
　さらに、本発明で得られた固形製剤は、糖衣錠等とすることができる。更に、艶が要求される場合には、常法に従ってカルナウバロウ等によるワックス掛けを施すことができる。
　次に、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
〔ヒドロキシプロピルセルロースの製造〕
　攪拌機付の反応器に、粉砕パルプ１７６ｇを入れ、それに２０％ＮａＯＨ水溶液６８．２ｇを添加し、次いでトルエン６０２ｇを添加した。３０分間攪拌して反応器内温度を３０℃に調整した。反応器内を攪拌しながら、窒素で加圧して、マーセル化反応を１時間行った。
　脱圧した後、プロピレンオキサイドを添加した。反応器内温度を約８０℃に上げた。攪拌しながら、８０℃で約１時間保持し、エーテル化反応を行った。反応器内温度を４５℃以下に下げた。冷却開始から１時間経過後に８５℃に温度を上げ、８５℃を１．５時間維持した。その後、反応器内温度を４０℃以下に下げた。
　反応器から生成物を熱湯で洗い出した。洗い出された生成物をフラスコにいれトルエンを留去した。留去後、得られた液を静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。
ゲルに熱湯を注ぎ入れ、１０分間攪拌し、再び静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。ゲルに熱湯を注ぎ入れた。これに、約８５℃で攪拌しながら、６０％酢酸をｐＨが４．９以下となるまで数十分間毎に添加した。９０℃に調整し、攪拌しながら粘度調整剤を所定量添加した。９０℃で１４時間攪拌した。
　これに、約８５℃で攪拌しながら、２０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７．５となるまで数十分間毎に添加した。得られた液を静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。ゲルに熱湯を注ぎ入れた。１０分間攪拌し、再び静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。
　ゲルをフラスコから取り出し、フッ素樹脂製の平板に流延した。７０℃で真空乾燥した。
　このようにしてヒドロキシプロピルセルロースを得た。
　なお、上記のエーテル化反応におけるプロピレンオキサイドの添加量をパルプに対するモル比で５．９９および４．２８にした。そして得られたヒドロキシプロピルセルロース中のヒドロキシプロピル基の含有量はそれぞれ５６．６質量％および４５．７質量％であった。２％水溶液の２０℃における粘度はそれぞれ５．８ｍＰａ・ｓおよび４．８ｍＰａ・ｓであった。なお、粘度は、デジタル粘度計／Ｂ型粘度計（ブルックフィールド社　ＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏ）にて、２％水溶液を２０℃、６０ｒｐｍで測定した。
〔コーティング評価〕
　乳糖７０質量部、コーンスターチ３０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製；ＨＰＣ－Ｌ品）３質量部、およびシュガーエステル２質量部を混合し、打錠成形して、一錠約１８０ｍｇの素錠を得た。素錠の錠剤硬度は６．８Ｋｇ、崩壊時間は１０．３分であった。
　該素錠１５０ｇに、上記で得られたヒドロキシプロピルセルロースの８％水溶液（ＨＰＣ固形分３％）を、全自動糖衣フィルムコーティング装置（ニューハイコーターＨＣＴ－ＭＩＮＩ；フロイント産業社製）を用いてコーティングした。
上記硬度は、ＥＲＷＥＫＡ硬度計（ＥＲＷＥＫＡ社　ＴＢＨ２８型）による２０錠の平均値であり、上記崩壊時間は、崩壊試験器（富山産業（株）　ＮＴ－２型）により、蒸留水、３７℃の条件で、６錠の平均崩壊時間を測定したものである。
〔コーティング錠のべたつき評価〕
　得られたコーティング錠を、図１に示すように二錠重ね置き（Ａ）および一錠置き（Ｂ）で各５セット、シャーレに載せ、５０℃、９０％ＲＨの環境下に放置した。
　放置から１時間経過時、２．５時間経過時、４．５時間経過時、および２４時間経過時に、コーティング錠の付着状況を観察し、さらにコーティング錠の吸湿率を測定した。吸湿率は、５０℃、９０％ＲＨの環境下に静置した錠剤を各時間で取り出し、重量増加を測定し、増加分の重量割合を吸湿率として計算した。
結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明例と対照例とでは錠剤硬度、崩壊時間および吸湿率に差は無かった。
　対照例のコーティング錠は二錠重ね置きにおいて４．５時間経過時に５セットすべてが付着した。これに対して本発明例のコーティング剤は二錠重ね置きにおいて２４時間経過時でも少し付着しただけであった。
　対照例のコーティング錠は一錠置きにおいて２．５時間経過時に付着痕が生じるほどにシャーレに付着し、４．５時間経過時には表面がクレーター状に大きく破れる程に付着した（図２Ａ）。一方、本発明例のコーティング剤は一錠置きにおいて４．５時間経過時に漸く付着痕が生じるほどの付着になり、２４時間経過時でも表面のほんの一部が破れる程度に付着しただけであった（図２Ｂ）。
　本発明のコーティング剤を用いて得られるコーティング膜は、５０℃、９０％ＲＨのような高温高湿環境下に放置しておいても、べたつきがほとんどなく、ブロッキングを生じにくい。また、本発明のコーティング剤が塗布された固形製剤は、５０℃、９０％ＲＨのような高温高湿環境下に放置しておいても、製剤同士の付着がほとんど無い。また、製剤と容器との付着が少なくなり、製剤を容器から引き剥がしたときのコーティング膜の破壊を減らすことができる。
　Ａ　二錠重ね置き
　Ｂ　一錠置き
　１　付着痕
　２　破れ

Claims (5)

  1. 　ヒドロキシアルキルセルロース中のヒドロキシアルキル基の含有量が４０～５０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤。
  2. 　錠剤のコーティングに用いられる請求項１に記載のコーティング剤。
  3. 　ヒドロキシアルキルセルロースの２％水溶液の２０℃における粘度が３．０～５．９ｍＰａ・ｓの範囲にある請求項１又は２に記載のコーティング剤。
  4. 　ヒドロキシアルキルセルロース中のアルキル基がプロピル基である請求項１又は２に記載のコーティング剤。
  5. 　請求項１又は２に記載のコーティング剤でコーティングされた固形製剤。
PCT/JP2010/064686 2009-09-02 2010-08-30 ヒドロキシアルキルセルロースを含むコーティング剤 WO2011027728A1 (ja)

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