WO2011004734A1 - カルボキシメチルアルギニン生成抑制剤およびコラーゲン変性抑制剤 - Google Patents

カルボキシメチルアルギニン生成抑制剤およびコラーゲン変性抑制剤 Download PDF

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collagen
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雅之 八木
克昌 飯嶋
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Definitions

  • the present invention relates to a carboxymethylarginine production inhibitor and a collagen denaturation inhibitor.
  • Carboxymethylarginine (N ⁇ -carbomethylargineine, hereinafter referred to as “CMA”) is a kind of AGEs (Advanced Glycation end-products, advanced glycation products) that are specifically produced in collagen.
  • the amount of CMA produced is about 100 times higher than that of pentosidine, which is a kind of AGEs (Non-patent Document 1), and it is known that the CMA concentration in the blood of diabetic patients is increased compared to non-diabetic patients. (Non-Patent Document 2).
  • the CMA determines or predicts the inflexibility of in vivo connective tissue, the development of diabetic complications in connective tissue, oxidative stress injury, the degree of aging of tissues containing a large amount of collagen such as skin and bone, and the degree thereof. It has been reported that it is used as a diagnostic marker for evaluating the efficacy of drugs such as preventive or therapeutic drugs for diseases caused by these (Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 Rutin, quercetin, astragalin and the like have been reported as CMA production inhibitors that suppress the production of CMA.
  • the CMA is generated by a reaction between glyoxal, which is a kind of carbonyl compound, and collagen, and the glyoxal is generated by an oxidation reaction such as protein saccharification reaction and glucose autooxidation (Non-patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide a new CMA production inhibitor that is excellent in safety and suppresses the production of CMA, and a new collagen denaturation inhibitor that inhibits the denaturation of collagen.
  • the CMA production inhibitor of the present invention is characterized by containing an extract of at least one plant selected from the group consisting of Asteraceae, Anthemis, Dokudami, Dokudami, Rosaceae and Grapes.
  • the collagen denaturation inhibitor of the present invention is characterized by comprising an extract of at least one plant selected from the group consisting of Asteraceae, Anthemis, Dokudami, Dokudami, Rosaceae and Grapes.
  • the CMA production inhibiting method of the present invention is characterized by including a step of adding the CMA production inhibiting agent of the present invention to a collagen-containing sample.
  • the method for inhibiting collagen denaturation of the present invention is characterized by including a step of adding the collagen denaturation inhibitor of the present invention to a collagen-containing sample.
  • the treatment method of the present invention is characterized in that the CMA production inhibitor of the present invention is administered to a living body to treat diseases caused by CMA production, tissue aging, functional deterioration and injury due to oxidative stress.
  • the treatment method of the present invention is characterized in that the collagen denaturation inhibitor of the present invention is administered to a living body to treat diseases caused by collagen degeneration, tissue aging, functional deterioration and injury due to oxidative stress.
  • the present invention it is possible to suppress the progress of the reaction in at least one of the protein saccharification reaction pathway and the collagen oxidation reaction pathway by glyoxal in the CMA production pathway by including the extract as described above. It is. For this reason, this invention can suppress the production
  • FIG. 1 is a graph showing the measurement results of the effect of suppressing the production of CMA via the saccharification reaction by each plant extract and mixed extract.
  • Fig. 1 (A) is a Roman chamomile extract
  • Fig. 1 (B) is a wolfberry extract
  • Fig. 1 (C) is a hawthorn extract
  • Fig. 1 (D) is a grape extract
  • Fig. 1 (E) is a mixed extract.
  • It is a measurement result of an object.
  • FIG. 2 is a graph showing the measurement results of the effect of suppressing the production of CMA via the oxidation reaction by each plant extract and mixed extract.
  • Fig. 2 (A) is a Roman chamomile extract
  • Fig. 2 (B) is a wolfberry extract
  • Fig. 1 (E) is a mixed extract. It is a measurement result of an object.
  • FIG. 2 is a graph showing the measurement results of the effect of suppressing the production of CMA via the oxidation
  • FIG. 3 is a graph showing the CMA production rate in the reaction solution to which each plant extract was added.
  • FIG. 3 (A) shows the Roman chamomile extract
  • FIG. 3 (B) shows the Candida extract
  • FIG. 3 (C) shows the hawthorn extract
  • FIG. 3 (D) shows the CMA production rate of the grape extract.
  • the CMA production inhibitor of the present invention includes, for example, an extract of a plant belonging to the genus Antemis, an extract from a plant of the genus Asteraceae, an extract of a plant of the genus Rosaceae, and an extract of a plant of the genus Grapeaceae Is preferably included.
  • the CMA production inhibitor of the present invention is, for example, that the plant belonging to the genus Antemis is a Roman chamomile, the plant belonging to the genus Dokudami is a doxami, and the plant belonging to the family Rosaceae is hawthorn. Yes, it is preferable that the plant belonging to the genus Grapeaceae is a grape.
  • the collagen denaturation inhibitor of the present invention includes, for example, an extract of the plant belonging to the genus Antemis, an extract of the plant of the genus Asteraceae, an extract of the plant of the family Rosaceae and an extract of the plant of the vine Is preferably included.
  • the plant belonging to the genus Antemis is Roman chamomile
  • the plant belonging to the genus Dokudami is a genus
  • the plant belonging to the genus Rosaceae is hawthorn.
  • it is preferable that the plant belonging to the genus Grapeaceae is a grape.
  • the CMA production inhibitor of the present invention can inhibit at least one of the protein saccharification reaction pathway and the oxidation reaction pathway of collagen by glyoxal in the CMA production pathway. It is preferable that the oxidation reaction pathway can be suppressed, and it is preferable that both pathways can be suppressed.
  • the CMA production inhibitor of the present invention contains an extract of at least one plant selected from the group consisting of Asteraceae, Anthemis, Dokudami, Dokudami, Rosaceae and Grapevine. It is characterized by.
  • generation inhibitor may contain one type of extract among the above-mentioned plants, for example, and may contain two or more types of extracts.
  • the CMA production inhibitor preferably includes, for example, an extract of a plant belonging to the genus Grapeaceae and an extract of a plant belonging to the genus Rosaceae, and further, for example, an extract of a plant belonging to the genus Antemis, It is preferable to include an extract of the plant of the genus Dokudami, an extract of the plant of the genus Rosaceae and an extract of the plant of the vine family Grapeaceae.
  • the CMA production inhibitor is an extract of a plant belonging to the genus Antemis (A), an extract of a plant of the genus Asteraceae (B), an extract of a plant of the genus Rosaceae (C) and a grape vine
  • the mixing ratio (dry weight ratio, A: B: C: D) of each extract is not particularly limited, but is, for example, 1: 0.01 to 100: 0. .01 to 100: 0.01 to 100 is preferable.
  • the extract of the plant belonging to the genus Antemis is, for example, any extract of flowers, spikes, pericarps, fruits, stems, leaves, rhizomes, root barks, roots and seeds, etc. It may be an extract or an extract of two or more sites. The extract may be an extract of the whole plant.
  • the extraction site is not particularly limited, and examples thereof include an extract of a flower head.
  • Examples of the plant belonging to the genus Sauraceaceae Houttuynia include, for example, Houttuynia cordarum Thunberg .
  • the extract of the plant belonging to the genus Dokudami may be any extract of flowers, flower spikes, pericarp, fruit, stem, leaf, rhizome, root bark, root and seed, etc. It may be an extract or an extract of two or more sites. The extract may be an extract of the whole plant. In the extract of the plant belonging to the genus Dokudami family, the extraction site is not particularly limited. Extract.
  • Examples of the Rosaceae Crataegus plant include Crataegus oxyacanthata L. and Hawthorn ( C. cuneata Sieb . Et Zucc. ).
  • the extract of the plant belonging to the genus Rosaceae is, for example, any extract of flowers, flower spikes, pericarps, fruits, stems, leaves, branches, branches and leaves, trunks, bark, rhizomes, root barks, roots and seeds. It may be an extract of one part, or an extract of two or more parts. The extract may be an extract of the whole plant.
  • the extraction site is not particularly limited, and examples thereof include a fruit extract.
  • Plant of the grape family grapes belonging to the genus is, for example, grapes (Vitis vinifera L.), American grapes (Vitis labrusca L.), Amadzuru (V.saccharifera Makino), Vitis ficifolia (V.ficifolia Bunge var.lobata ( Regel ) Nakai ), Sankakuru ( V. flexuosa Thunb. ), Yama Grape ( V. cougetiae Pulliat ), Western American Hybrid Grape ( V. labruscana Bailey ) and the like.
  • the plant genus grape plant extract is, for example, any extract of flowers, flower spikes, pericarps, fruits, stems, leaves, branches, branches and leaves, stems, bark, rhizomes, root barks, roots, seeds, and the like. It may be an extract of one part, or an extract of two or more parts. The extract may be an extract of the whole plant.
  • the extraction site is not particularly limited, and examples thereof include a leaf extract.
  • the CMA production inhibitor of the present invention preferably contains, for example, an extract of at least one plant selected from the group consisting of the above-mentioned Roman chamomile, dolphin, hawthorn and grape.
  • generation inhibitor may contain one type of extract among the above-mentioned plants, for example, and may contain two or more types of extracts.
  • the CMA production inhibitor preferably includes, for example, a grape extract and a hawthorn extract, and also preferably includes, for example, a roman chamomile extract, a wolfberry extract, a hawthorn extract and a grape extract.
  • the mixing ratio of each of the extracts (dried) is not particularly limited, but is preferably, for example, 1: 0.01 to 100: 0.01 to 100: 0.01 to 100.
  • the CMA production inhibitor of the present invention is, for example, a group consisting of a head flower of a plant belonging to the genus Antemis, an aerial part of a plant of the genus Asteraceae, a fruit of a plant of the family Rosaceae and a leaf of a plant of the vine family
  • it contains at least one extract selected from.
  • generation inhibitor may contain one type of extract among the above-mentioned extracts, for example, may contain 2 or more types of extracts, and may contain all.
  • the CMA production inhibitor preferably contains, for example, at least one extract selected from the group consisting of the head flower of the roman chamomile, the aerial part of the dolphin, the fruits of hawthorn and the leaves of grapes.
  • generation inhibitor may contain one type of extract among the above-mentioned extracts, for example, may contain 2 or more types of extracts, and may contain all.
  • the extract can be obtained from, for example, the extraction site as described above or the entire plant body.
  • the extraction method of the extract is not particularly limited, and examples thereof include known methods such as a solvent extraction method and a pressing method.
  • the extraction solvent used in the solvent extraction method is not particularly limited, and examples thereof include an aqueous solvent and an organic solvent.
  • the aqueous solvent is not particularly limited, and examples thereof include water.
  • the organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include lower alcohols, polyhydric alcohols, ketones, esters, ethers, nitriles, aromatic compounds, and alkyl chlorides.
  • the lower alcohol is not particularly limited, and examples thereof include methanol, ethanol, and absolute ethanol.
  • the polyhydric alcohol is not particularly limited, and examples thereof include propylene glycol and 1,3-butylene glycol.
  • the ketone is not particularly limited, and examples thereof include acetone and formic acid.
  • the ester is not particularly limited, and examples thereof include ethyl acetate.
  • the ether is not particularly limited, and examples thereof include diethyl ether and dioxane.
  • the nitrile is not particularly limited, and examples thereof include acetonitrile.
  • the aromatic compound is not particularly limited, and examples thereof include benzene, toluene and xylene.
  • the alkyl chloride is not particularly limited, and examples thereof include chloroform.
  • the extraction solvent may be, for example, one type of solvent or a combination of two or more types.
  • the extraction solvent may be, for example, a mixed solvent of the aqueous solvent and the organic solvent.
  • the mixed solvent is not particularly limited, and examples thereof include a lower alcohol aqueous solution such as an ethanol aqueous solution.
  • the ratio of the organic solvent in the mixed solvent is not particularly limited, and is, for example, 1 to 99% by volume.
  • the solvent extraction method can be carried out, for example, by using the aforementioned extraction site or the whole plant as a raw material and immersing it in the extraction solvent.
  • the raw material may be subjected to treatment such as washing, drying, and pulverization before the immersion.
  • each raw material may be extracted, or a mixture of two or more types of raw materials may be extracted.
  • the obtained extracts may be mixed to obtain a mixed extract.
  • the mixing ratio of each extract in the mixed extract is not particularly limited, but may be equal (weight), for example. For example, when the above-mentioned four kinds of plants are used, it is preferable to mix the respective extracts at 1: 1: 1: 1 (weight ratio) to obtain a mixed extract.
  • the ratio of each raw material in the mixture is not particularly limited, but may be, for example, an equal amount (weight).
  • weight For example, when the above-mentioned four kinds of plants are used, it is preferable to extract the mixture obtained by mixing the respective raw materials at 1: 1: 1: 1 (dry weight ratio).
  • the ratio between the raw material and the extraction solvent used for extraction is not particularly limited, but is, for example, 1 to 1000 L, preferably 1 to 100 L, with respect to 100 g (dry weight) of the raw material.
  • the immersion time can be appropriately set according to, for example, the type and amount of the raw material and the extraction solvent, and is not particularly limited. Specifically, when 100 g of the raw material is immersed in 10 L of the extraction solvent, the immersion time is preferably 0.5 hours or more, and more preferably 0.5 to 24 hours.
  • the temperature of the extraction solvent at the time of the extraction may be, for example, room temperature, or may be room temperature or higher or room temperature or lower, and is not particularly limited.
  • the extraction treatment is preferably, for example, hot water extraction.
  • the temperature of the aqueous solvent is not particularly limited, but is, for example, 30 ° C. or higher, and preferably 50 to 100 ° C.
  • the treatment time for the hot water extraction can be appropriately set according to, for example, the type and amount of the raw material, the amount of the aqueous solvent, and the like, and is not particularly limited. Specifically, when 100 g (dry weight) of the raw material is extracted with 10 L of the aqueous solvent, the treatment time is preferably 0.5 hours or more, and more preferably 0.5 to 24 hours.
  • the extract may be subjected to, for example, a purification process after the extraction process.
  • the purification treatment is not particularly limited, and examples thereof include known methods such as distillation treatment, filtration treatment, chromatography treatment, and drying treatment.
  • the form of the extract is not particularly limited, and examples thereof include liquid, paste, and powder, and can be appropriately selected according to the form of the inhibitor described later.
  • the CMA production inhibitor may contain only the aforementioned extract, or may be a composition containing the aforementioned extract and other components.
  • the component may contain various additives such as excipients, binders, lubricants, disintegrants, absorption enhancers, emulsifiers, stabilizers, and preservatives.
  • the amount of the various additives in the CMA production inhibitor is not particularly limited and can be set as appropriate.
  • the form of the CMA production inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include a solid form, a gel form, and a liquid form. Specific examples of the form include powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, troches, eye drops, solutions, patches, lotions and ointments.
  • the CMA production inhibitor of the present invention can inhibit the production of CMA in the living body, for example, by being administered to the living body.
  • generation inhibitor of this invention can be utilized for the treatment method or prevention method of the disorder
  • the CMA production inhibitor may be combined with other ingredients such as foods such as general foods and dietary supplements, cosmetics, quasi drugs, and pharmaceuticals and administered as a composition.
  • the blending amount of the CMA production inhibitor in the composition can be appropriately set according to, for example, the other components and the administration target, and is not particularly limited.
  • the collagen denaturation inhibitor of the present invention is an extract of at least one plant selected from the group consisting of the genus Antemis, the genus Dokudami, the hawthorn genus, and the grape genus Grapeaceae. It is characterized by including.
  • the composition, each extract and the extraction method thereof are the same as those of the CMA production inhibitor described above. Further, in the collagen denaturation inhibitor, various additives, forms and the like included in addition to the extract are the same as those of the above-mentioned CMA production inhibitor.
  • the collagen denaturation inhibitor of the present invention is capable of inhibiting collagen denaturation in vivo by, for example, administration to the organism. For this reason, as will be described later, the collagen denaturation inhibitor of the present invention can be used in a method for treating or preventing diseases caused by collagen denaturation in vivo, tissue aging, functional deterioration, and disorders caused by oxidative stress.
  • the collagen denaturation inhibitor may be combined with other ingredients such as foods such as general foods and dietary supplements, cosmetics, quasi drugs, and pharmaceuticals and administered as a composition.
  • the blending amount of the collagen denaturation inhibitor in the composition can be appropriately set according to, for example, the other components and the administration target, and is not particularly limited.
  • the CMA production suppression method of the present invention is a method of suppressing the production of CMA in collagen, comprising the step of adding the CMA production inhibitor of the present invention to a collagen-containing sample as described above.
  • the collagen-containing sample is not particularly limited, and examples thereof include industrial products and foods containing collagen.
  • the industrial product is not particularly limited.
  • collagen extract, metal leachate for non-ferrous metal refining, adhesive, musical instrument adhesive, vinyl polymer, paint, film, gelatin film, microcapsule, ready-mixed concrete, artificial Examples include leather, sandpaper, heat insulating materials for cold regions, photographic paper, match medals, and ink.
  • the food is not particularly limited, and examples thereof include meat such as beef streaks, chicken wings, chicken skin, cartilage and pork legs, fish such as fugu, sea bream, abalone, sardine, sea cucumber, fish and shark fins, the meat and fish Processed foods such as collagen, processed foods such as collagen beverages and collagen-containing confectionery, and collagen-containing nutritional supplements.
  • meat such as beef streaks, chicken wings, chicken skin, cartilage and pork legs
  • fish such as fugu, sea bream, abalone, sardine, sea cucumber, fish and shark fins
  • Processed foods such as collagen
  • processed foods such as collagen beverages and collagen-containing confectionery, and collagen-containing nutritional supplements.
  • the method of adding the CMA production inhibitor to the collagen-containing sample is not particularly limited, and for example, a conventionally known method can be adopted depending on the type of the sample.
  • the collagen-containing sample is a food or industrial product such as the above processed food, collagen processed food and collagen-containing dietary supplement, for example, the CMA production inhibitor may be added to the collagen-containing sample. Good.
  • the blending amount of the CMA production inhibitor in the collagen-containing sample can be appropriately set according to the collagen-containing sample, and is not particularly limited.
  • a treatment liquid containing the CMA production inhibitor may be applied to or sprayed on the collagen-containing sample, or the sample may be immersed. May be.
  • the composition of the treatment liquid is not particularly limited, and examples thereof include water and a pH adjuster.
  • the blending concentration of the CMA production inhibitor in the treatment liquid is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 99.9% by weight, and preferably 0.001 to 10.0% by weight.
  • the method for inhibiting collagen denaturation of the present invention is a method for inhibiting the denaturation of collagen, comprising the step of adding the collagen denaturation inhibitor of the present invention to a collagen-containing sample.
  • the collagen-containing sample is not particularly limited, and examples thereof include the aforementioned collagen-containing sample.
  • the method for adding the collagen denaturation inhibitor to the collagen-containing sample is not particularly limited, and for example, is the same as the method for adding the CMA production inhibitor described above.
  • the treatment method of the present invention is characterized in that the CMA production inhibitor of the present invention is administered to a living body to treat diseases caused by CMA production, tissue aging, functional decline and / or injury caused by oxidative stress.
  • the therapeutic method of the present invention may be a preventive method, and the CMA production inhibitor of the present invention is administered to a living body to prevent diseases caused by CMA production, tissue aging, functional decline and / or injury due to oxidative stress. It is characterized by that. Examples of the disease include diabetic complications, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, osteoporosis, scleroderma, rheumatism and osteoarthritis.
  • tissue examples include tissue containing collagen, and specific examples include skin, bone, blood vessel, joint, tendon, organ, and brain tissue.
  • the animal species of the living body is not particularly limited, and examples thereof include humans or non-human mammals such as monkeys, cows, pigs, dogs and cats, birds such as chickens, and seafood.
  • the administration method is not particularly limited, and examples thereof include oral administration and parenteral administration. Examples of the parenteral administration include percutaneous absorption and injection such as intravenous injection.
  • the form of the CMA production inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include the above-described forms.
  • the CMA production inhibitor may be administered as a composition blended with other components as described above. The amount of the CMA production inhibitor in the composition can be appropriately set as described above, and is not particularly limited.
  • the dose of the CMA production inhibitor can be appropriately set according to, for example, the animal species, age, etc., and is not particularly limited.
  • the CMA production inhibitor is preferably ingested in an amount of 10 to 2000 mg, more preferably 50 to 1000 mg in terms of the extract (solid matter).
  • the CMA production inhibitor of the present invention can be said to be a therapeutic agent for disorders caused by, for example, the disease, tissue aging, functional decline and / or oxidative stress, and also includes the meaning of a preventive agent.
  • the treatment method of the present invention is characterized in that the collagen denaturation inhibitor of the present invention is administered to a living body to treat diseases caused by collagen degeneration, tissue aging, functional deterioration and injury due to oxidative stress.
  • the treatment method of the present invention may be a prevention method, wherein the collagen denaturation inhibitor of the present invention is administered to a living body to prevent diseases caused by collagen degeneration, tissue aging, functional decline and injury due to oxidative stress.
  • the disease, tissue, living animal species, administration method, dosage form, compounding amount and dosage are the same as, for example, the above-described treatment method for administering the CMA production inhibitor. It is.
  • the collagen denaturation inhibitor of the present invention can be said to be a therapeutic agent for disorders caused by, for example, the above-mentioned diseases, tissue aging, functional decline and / or oxidative stress, and also includes the meaning of a preventive agent.
  • the extracts of the present invention can be used in the treatment of diseases caused by CMA production or collagen degeneration, tissue aging, functional decline and / or injury due to oxidative stress. It is an extract of a plant belonging to the genus Rosaceae or Grapeaceae.
  • the treatment of the injury may be injury prevention.
  • Compositions of the present invention may be used in the treatment of diseases caused by CMA production or collagen degeneration, tissue aging, functional decline and / or injury due to oxidative stress, Asteraceae, A composition comprising an extract of at least one plant selected from the group consisting of the genus Rosaceae and the genus Grapeaceae.
  • the treatment of the injury may be injury prevention.
  • each extract and the composition containing the extract are as described above, and the combination, method of use, and the like are also the same.
  • Example 1 the inhibition of CMA production by inhibiting the progress of the reaction in the protein (collagen) saccharification reaction pathway was evaluated. Specifically, the evaluation was performed by measuring the suppression of CMA production by the plant extract and the mixed extract, using collagen and glucose as starting materials for producing the CMA.
  • the evaluation was performed by measuring the suppression of CMA production by the plant extract and the mixed extract, using collagen and glucose as starting materials for producing the CMA.
  • roman chamomile head flowers, aerial parts of documami, hawthorn berries and grape leaves were used as the plants.
  • Preparation of plant extract 100 g of the dried product of each plant was immersed in 10 L of purified water at 80 ° C. for about 5 hours to obtain an extract of each plant. Each extract was filtered to remove the residue, and about 10 kg of the filtrate was recovered. Each filtrate was further dried to remove the solvent, and each plant extract in powder form was obtained. Moreover, “AG herb MIX” (trade name, manufactured by ARKRAY, Inc.) was used as a mixed extract. Each of these plant extracts and mixed extracts was used as a sample.
  • An anti-CMA antibody solution (IgG concentration: 1 ⁇ g / mL) was prepared in the same manner as described in Example 1 of JP-A No. 2002-243732 except that the immunized animal was changed to a goat.
  • a collagen-glucose solution having the following composition containing the sample at a predetermined concentration (0, 0.0025, 0.025, and 0.25% by weight) was prepared. Each collagen-glucose solution was reacted at 60 ° C. for 40 hours to obtain a reaction solution.
  • each reaction solution 100 ⁇ L was poured into each well of a 96-well ELISA plate (manufactured by Nunc Maxisorp), allowed to stand at room temperature for 2 hours, and fixed in each well.
  • 100 ⁇ L of a blocking agent (N102, manufactured by NOF Corporation) was poured into each well and allowed to stand at room temperature for 1 hour for blocking treatment.
  • the blocking agent was removed, and 0.1 mL of the anti-CMA antibody solution was poured into each well and allowed to react at room temperature for 1 hour.
  • FIG. 1 shows the measurement results of the CMA production inhibitory effect of each plant extract and mixed extract.
  • FIG. 1 (A) is the Roman chamomile extract
  • FIG. 1 (B) is the dolphin extract
  • FIG. 1 (C) is the hawthorn extract
  • FIG. 1 (D) is the grape extract
  • FIG. ) Is the measurement result of the mixed extract.
  • the horizontal axis represents the added concentration (% by weight) of each sample
  • the vertical axis represents the absorbance at a measurement wavelength of 450 nm.
  • a decrease in absorbance was observed for each sample, confirming the CMA production inhibitory effect.
  • the amount of CMA produced decreased with an increase in the amount of addition.
  • the addition concentration of each sample at which the absorbance was 50% was calculated, and the IC 50 of each sample was obtained.
  • the IC 50 values are as follows: 0.002% by weight of hawthorn extract, 0.003% by weight of grape extract, 0.020% by weight of wolfberry extract, 0.021% by weight of mixed extract, The chamomile extract was 0.030% by weight.
  • Example 2 the CMA production suppression by suppression of the oxidation reaction pathway of the protein (collagen) by the glyoxal was evaluated. Specifically, evaluation was performed by measuring the production suppression of CMA by the plant extract and the mixed extract using collagen and glyoxal as starting materials for producing the CMA. In this example, instead of the collagen-glucose solution, a collagen-glyoxal solution having the following composition was used, and the sample concentration was set to a predetermined concentration (0, 0.025, 0.25, and 2.5% by weight). Except for the above, a sample was prepared in the same manner as in Example 1, and production inhibition was evaluated.
  • FIG. 2 (A) is the Roman chamomile extract
  • FIG. 2 (B) is the dolphin extract
  • FIG. 2 (C) is the hawthorn extract
  • FIG. 2 (D) is the grape extract
  • the horizontal axis represents the addition concentration (% by weight) of each sample
  • the vertical axis represents the absorbance at a measurement wavelength of 450 nm.
  • a decrease in absorbance was observed for each sample, confirming the CMA production inhibitory effect.
  • the amount of CMA produced decreased with an increase in the amount of addition.
  • the IC 50 of each sample was determined in the same manner as in Example 1. The IC 50 values are: grape extract 0.129% by weight, mixed extract 0.191% by weight, dokudami extract 0.280% by weight, roman chamomile extract 0.292% by weight, The hawthorn extract was 0.629% by weight.
  • CMA production rate (%) (a / b) ⁇ 100 a: Absorbance in the reaction solution with each sample added b: Absorbance in the reaction solution with no sample added (0%)
  • FIG. 3 shows the CMA production rate (%) in the reaction solution to which each plant extract was added.
  • 3A is the Roman chamomile extract
  • FIG. 3B is the dolphin extract
  • FIG. 3C is the hawthorn extract
  • FIG. 3D is the CMA production rate of the grape extract. It is a graph to show.
  • the horizontal axis represents the added concentration (% by weight) of each sample
  • the vertical axis represents the CMA production rate (%)
  • the left bar represents collagen saccharification.
  • burr on the right is a measurement result of the said Example 2 regarding suppression of the oxidation reaction pathway of the collagen by glyoxal.
  • the Roman chamomile, docami and grape extract were used in Example 1 and the sample addition concentrations of 0.025 to 0.25 wt%. In both cases, the CMA production rate was similarly reduced, indicating that the saccharification reaction pathway and the oxidation reaction pathway were both suppressed.
  • the hawthorn extract has the CMA of Example 1 compared to Example 2 at an addition concentration of 0.025 to 0.25 wt%. Since the production rate was significantly reduced, it was shown that the saccharification reaction pathway was particularly strongly suppressed.
  • the Roman chamomile extract, the dolphin extract, the hawthorn extract, the grape extract, and the mixed extract inhibit the production of CMA in collagen and the denaturation of collagen.
  • these extracts have been found to suppress the production of CMA by suppressing at least one of the saccharification reaction pathway and the oxidation reaction pathway.
  • Example 3 In this example, the effect of the intake of the mixed extract evaluated in Examples 1 and 2 on the serum CMA concentration was evaluated.
  • a capsule-like food containing 600 mg of the mixed extract “AG Herb MIX” (trade name, manufactured by ARKRAY, Inc.) of Example 1 was prepared. Then, a group of 8 healthy persons and a group of 4 hyperglycemic persons including diabetics and hyperglycemic persons were used as subjects. Each of the subjects was ingested the capsule food once a day for 12 weeks. Immediately before the start of ingestion, blood was collected from the subject using a conventional method, and a serum sample before ingestion was prepared. In addition, 12 weeks after the start of ingestion, blood was collected from the subject in the same manner, and a serum sample after ingestion was prepared.
  • Non-patent Document 2 blood CMA concentration was measured as follows using the serum samples before and after the ingestion. First, 0.2 mL of each serum sample and 0.8 mL of cold ethanol were mixed and cooled for 20 minutes. After cooling, the mixed solution was centrifuged at 10,000 rpm for 20 minutes to collect a precipitate. To the precipitate, 1 mL of a phosphate buffer containing 0.2 mg / mL Porcine intestine peptidase (code. P7500, manufactured by Sigma) was added and reacted at 37 ° C. for 24 hours.
  • a phosphate buffer containing 0.2 mg / mL Porcine intestine peptidase code. P7500, manufactured by Sigma
  • the filtrate was subjected to LC / MS analysis under the analysis conditions shown in Table 1 below.
  • the identification and quantification of CMA were calculated from the ratio between the molecular ion peaks 233.2 and 70.0. From the measured values, the blood CMA concentration (nmol / mL) of each subject and the average value of the concentration of each group were calculated.
  • Table 2 below shows the measurement results of blood CMA concentration in the hyperglycemic group
  • Table 3 below shows the measurement results of blood CMA concentration in the healthy group.
  • the mean value of the blood CMA concentration in the hyperglycemic group was 31.3 nmol / mL before the intake, 28.3 nmol / mL after the intake, The difference was -3.1 nmol / mL.
  • the average value of the blood CMA concentration of the healthy group is 27.2 nmol / mL before the intake, and 26.4 nmol / mL after the intake. The difference between before and after ingestion was ⁇ 0.8 nmol / mL.
  • the blood CMA concentration in the hyperglycemic group was greater than that in the healthy group.
  • the CMA concentration in the blood is lowered by ingestion of the mixed extract containing the above-mentioned Roman chamomile extract, documidum extract, hawthorn extract and grape extract.
  • the mixed extract was effective in reducing the flexibility of connective tissue in vivo, and suppressing the progress of aging in tissues containing a large amount of collagen such as connective tissue.
  • the present invention by including the extract as described above, it is possible to suppress at least one of the protein saccharification reaction pathway and the collagen oxidation reaction pathway by glyoxal in the CMA production pathway. For this reason, this invention can suppress the production
  • the present invention uses plant extracts that have been used since ancient times, the present invention is excellent in safety, and the plant extracts are also available in large quantities, so that productivity is also excellent.
  • the present invention is applicable to a wide range of fields such as industrial products, foods, and medicines.

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Abstract

　安全性に優れ、カルボキシメチルアルギニンの生成を抑制するカルボキシメチルアルギニン生成抑制剤、コラーゲンの変性を抑制するコラーゲン変性抑制剤を提供する。　本発明のカルボキシメチルアルギニン生成抑制剤およびコラーゲン変性抑制剤は、キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むことを特徴とする。具体例として、ローマカミツレ、ドクダミ、セイヨウサンザシおよびブドウからなる群から選択された少なくとも一つの植物の抽出物を含むことが好ましい。

Description

カルボキシメチルアルギニン生成抑制剤およびコラーゲン変性抑制剤
　本発明は、カルボキシメチルアルギニン生成抑制剤およびコラーゲン変性抑制剤に関する。
　カルボキシメチルアルギニン（Ｎω－ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｒｇｉｎｉｎｅ、以下「ＣＭＡ」という。）は、コラーゲン中に特異的に生成するＡＧＥｓ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ　ｅｎｄ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ、終末糖化産物）の一種である。前記ＣＭＡは、ＡＧＥｓの一種であるペントシジンより、生成量が約１００倍多く（非特許文献１）、糖尿病患者の血中のＣＭＡ濃度は、非糖尿病患者と比べて増加していることが知られている（非特許文献２）。このため、前記ＣＭＡは、生体内結合組織の柔軟性低下、結合組織における糖尿病合併症の進展、酸化ストレス傷害、皮膚および骨等のコラーゲンを多く含む組織の老化進行度ならびにその程度を判定または予測する診断マーカー、これらが原因となる疾病の予防薬または治療薬等の薬効の評価用マーカーとしての利用が報告されている（特許文献１）。
　前記ＣＭＡの生成を抑制するＣＭＡ生成抑制剤としては、ルチン、クエルセチンおよびアストラガリン等が報告されている（特許文献２）。前記ＣＭＡは、カルボニル化合物の一種であるグリオキサールとコラーゲンとの反応により生成され、前記グリオキサールは、タンパク質の糖化反応およびグルコースの自動酸化等の酸化反応によって生成される（非特許文献３）。
特許第３８８９１９０号公報 特開２００９－９６７３１号公報
Ｉｉｊｉｍａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２０００年、Ｖｏｌ．３４７、ｐ．２３－２７ Ｏｄａｎｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００１年、Ｖｏｌ．２８５、ｐ．１２３２－１２３６ Ｔｈｏｒｎａｌｌｅｙ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００５年、Ｖｏｌ．１０４３、ｐ．１１１－１１７
　このため、生体中のＣＭＡ生成を防ぐには、前記グリオキサールとコラーゲンとの反応（酸化反応）、およびタンパク質の糖化反応の少なくとも一方を抑制することが求められる。
　本発明の目的は、安全性に優れ、ＣＭＡの生成を抑制する新たなＣＭＡ生成抑制剤、およびコラーゲンの変性を抑制する新たなコラーゲン変性抑制剤を提供することにある。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むことを特徴とする。
　本発明のコラーゲン変性抑制剤は、キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むことを特徴とする。
　本発明のＣＭＡ生成抑制方法は、本発明のＣＭＡ生成抑制剤を、コラーゲン含有試料に添加する工程を含むことを特徴とする。
　本発明のコラーゲン変性抑制方法は、本発明のコラーゲン変性抑制剤を、コラーゲン含有試料に添加する工程を含むことを特徴とする。
　本発明の治療方法は、本発明のＣＭＡ生成抑制剤を生体に投与し、ＣＭＡの生成が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる傷害を治療することを特徴とする。
　本発明の治療方法は、本発明のコラーゲン変性抑制剤を生体に投与し、コラーゲン変性が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる傷害を治療することを特徴とする。
　本発明によれば、前述のような抽出物を含むことにより、前記ＣＭＡの生成経路における、タンパク質の糖化反応経路および前記グリオキサールによるコラーゲンの酸化反応経路の少なくとも一方の経路における反応の進行を抑制可能である。このため、本発明は、例えば、生体内におけるＣＭＡの生成、ならびにコラーゲンの変性を抑制できる。したがって、本発明は、生体内のＣＭＡの生成またはコラーゲンの変性を原因とする疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる障害等の治療方法ならびに予防方法に利用できる。また、本発明の抑制剤をコラーゲン含有試料に添加することにより、ＣＭＡの生成またはコラーゲンの変性に起因する前記試料の品質劣化を防止可能である。さらに、本発明は、古来利用されてきた植物の抽出物を利用するため、安全性に優れ、前記植物抽出物が大量に入手可能なため、生産性にも優れる。
図１は、各植物抽出物および混合抽出物による、前記糖化反応を経由したＣＭＡ生成の抑制効果の測定結果を示すグラフである。図１（Ａ）はローマカミツレ抽出物、図１（Ｂ）はドクダミ抽出物、図１（Ｃ）はセイヨウサンザシ抽出物、図１（Ｄ）はブドウ抽出物、図１（Ｅ）は混合抽出物の測定結果である。 図２は、各植物抽出物および混合抽出物による、前記酸化反応を経由したＣＭＡ生成の抑制効果の測定結果を示すグラフである。図２（Ａ）はローマカミツレ抽出物、図２（Ｂ）はドクダミ抽出物、図２（Ｃ）はセイヨウサンザシ抽出物、図２（Ｄ）はブドウ抽出物、図２（Ｅ）は混合抽出物の測定結果である。 図３は、各植物抽出物を添加した反応液におけるＣＭＡ生成率を示すグラフである。図３（Ａ）はローマカミツレ抽出物、図３（Ｂ）はドクダミ抽出物、図３（Ｃ）はセイヨウサンザシ抽出物、図３（Ｄ）はブドウ抽出物のＣＭＡ生成率を示す。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、キク科アンテミス属の植物の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物、バラ科サンザシ属の植物の抽出物およびブドウ科ブドウ属の植物の抽出物を含むのが好ましい。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、前記キク科アンテミス属の植物が、ローマカミツレであり、前記ドクダミ科ドクダミ属の植物が、ドクダミであり、前記バラ科サンザシ属の植物が、セイヨウサンザシであり、前記ブドウ科ブドウ属の植物が、ブドウであるのが好ましい。
　本発明のコラーゲン変性抑制剤は、例えば、キク科アンテミス属の植物の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物、バラ科サンザシ属の植物の抽出物およびブドウ科ブドウ属の植物の抽出物を含むのが好ましい。
　本発明のコラーゲン変性抑制剤は、例えば、前記キク科アンテミス属の植物が、ローマカミツレであり、前記ドクダミ科ドクダミ属の植物が、ドクダミであり、前記バラ科サンザシ属の植物が、セイヨウサンザシであり、前記ブドウ科ブドウ属の植物が、ブドウであるのが好ましい。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、前述のように、前記ＣＭＡ生成経路における、タンパク質の糖化反応経路およびグリオキサールによるコラーゲンの酸化反応経路の少なくとも一方の経路を抑制可能であり、例えば、グリオキサールによるコラーゲンの酸化反応経路を抑制可能であることが好ましく、また、両経路を抑制可能であることが好ましい。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、前述のように、キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むことを特徴とする。前記ＣＭＡ生成抑制剤は、前述の植物のうち、例えば、１種類の抽出物を含んでもよいし、２種類以上の抽出物を含んでもよい。
　前記ＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、ブドウ科ブドウ属の植物の抽出物およびバラ科サンザシ属の植物の抽出物を含むことが好ましく、また、例えば、キク科アンテミス属の植物の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物、バラ科サンザシ属の植物の抽出物およびブドウ科ブドウ属の植物の抽出物を含むことが好ましい。
　前記ＣＭＡ生成抑制剤が、キク科アンテミス属の植物の抽出物（Ａ）、ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物（Ｂ）、バラ科サンザシ属の植物の抽出物（Ｃ）およびブドウ科ブドウ属の植物の抽出物（Ｄ）を含む場合、前記各抽出物の配合比（乾燥重量比、Ａ：Ｂ：Ｃ：Ｄ）は、特に制限されないが、例えば、１：０．０１～１００：０．０１～１００：０．０１～１００が好ましい。
　前記キク科アンテミス属（Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ　Ａｎｔｈｅｍｉｓ（Ｃｈａｍａｅｍｅｌｕｍ））の植物は、例えば、ローマカミツレ（Ａｎｔｈｅｍｉｓ　ｎｏｂｉｌｉｓ　Ｌ．（＝Ｃｈａｍａｅｍｅｌｕｍ　ｎｏｂｉｌｅ））等があげられる。前記キク科アンテミス属の植物の抽出物は、例えば、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、根茎、根皮、根および種子等のいずれの抽出物であってもよく、１つの部位の抽出物でもよく、２つ以上の部位の抽出物でもよい。前記抽出物は、植物体全体の抽出物であってもよい。前記キク科アンテミス属の植物の抽出物において、抽出部位は、特に制限されないが、例えば、頭状花の抽出物があげられる。
　前記ドクダミ科ドクダミ属（Ｓａｕｒｕｒａｃｅａｅ　Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ）の植物は、例えば、ドクダミ（Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ　ｃｏｒｄａｔａ　Ｔｈｕｎｂｅｒｇ）等があげられる。前記ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物は、例えば、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、根茎、根皮、根および種子等のいずれの抽出物であってもよく、１つの部位の抽出物でもよく、２つ以上の部位の抽出物でもよい。前記抽出物は、植物体全体の抽出物であってもよい。前記ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物において、抽出部位は、特に制限されないが、例えば、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮および種子等を含む地上部の抽出物があげられる。
　前記バラ科サンザシ属（Ｒｏｓａｃｅａｅ　Ｃｒａｔａｅｇｕｓ）の植物は、例えば、セイヨウサンザシ（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ　ｏｘｙａｃａｎｔｈａ　Ｌ．）、サンザシ（Ｃ．ｃｕｎｅａｔａ　Ｓｉｅｂ．ｅｔ　Ｚｕｃｃ．）等があげられる。前記バラ科サンザシ属の植物の抽出物は、例えば、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根茎、根皮、根および種子等のいずれの抽出物であってもよく、１つの部位の抽出物でもよく、２つ以上の部位の抽出物でもよい。前記抽出物は、植物体全体の抽出物であってもよい。前記バラ科サンザシ属の植物の抽出物において、抽出部位は、特に制限されないが、例えば、果実の抽出物があげられる。
　前記ブドウ科ブドウ属（Ｖｉｔａｃｅａｅ　Ｖｉｔｉｓ）の植物は、例えば、ブドウ（Ｖｉｔｉｓ　ｖｉｎｉｆｅｒａ　Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ　ｌａｂｒｕｓｃａ　Ｌ．）、アマヅル（Ｖ．ｓａｃｃｈａｒｉｆｅｒａ　Ｍａｋｉｎｏ）、エビヅル（Ｖ．ｆｉｃｉｆｏｌｉａ　Ｂｕｎｇｅ　ｖａｒ．ｌｏｂａｔａ（Ｒｅｇｅｌ）Ｎａｋａｉ）、サンカクヅル（Ｖ．ｆｌｅｘｕｏｓａ　Ｔｈｕｎｂ．）、ヤマブドウ（Ｖ．ｃｏｉｇｕｅｔｉａｅ　Ｐｕｌｌｉａｔ）、欧米雑種ブドウ（Ｖ．ｌａｂｒｕｓｃａｎａ　Ｂａｉｌｅｙ）等があげられる。前記ブドウ科ブドウ属の植物の抽出物は、例えば、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根茎、根皮、根および種子等のいずれの抽出物であってもよく、１つの部位の抽出物でもよく、２つ以上の部位の抽出物でもよい。前記抽出物は、植物体全体の抽出物であってもよい。前記ブドウ科ブドウ属の植物の抽出物において、抽出部位は、特に制限されないが、例えば、葉の抽出物があげられる。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、前記ローマカミツレ、ドクダミ、セイヨウサンザシおよびブドウからなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むのが好ましい。前記ＣＭＡ生成抑制剤は、前述の植物のうち、例えば、１種類の抽出物を含んでもよいし、２種類以上の抽出物を含んでもよい。前記ＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、ブドウ抽出物およびセイヨウサンザシ抽出物を含むことが好ましく、また、例えば、ローマカミツレ抽出物、ドクダミ抽出物、セイヨウサンザシ抽出物およびブドウ抽出物を含むことが好ましい。
　前記ＣＭＡ生成抑制剤が、前記ローマカミツレ抽出物（ａ）、ドクダミ抽出物（ｂ）、セイヨウサンザシ抽出物（ｃ）およびブドウ抽出物（ｃ）を含む場合、前記各抽出物の配合比（乾燥重量比、ａ：ｂ：ｃ：ｄ）は、特に制限されないが、例えば、１：０．０１～１００：０．０１～１００：０．０１～１００が好ましい。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、キク科アンテミス属の植物の頭状花、ドクダミ科ドクダミ属の植物の地上部、バラ科サンザシ属の植物の果実およびブドウ科ブドウ属の植物の葉からなる群から選択される少なくとも一つの抽出物を含むのが好ましい。前記ＣＭＡ生成抑制剤は、前述の抽出物のうち、例えば、１種類の抽出物を含んでもよいし、２種類以上の抽出物を含んでもよいし、全てを含んでもよい。具体的には、前記ＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、前記ローマカミツレの頭状花、ドクダミの地上部、セイヨウサンザシの果実およびブドウの葉からなる群から選択される少なくとも一つの抽出物を含むのが好ましい。前記ＣＭＡ生成抑制剤は、前述の抽出物のうち、例えば、１種類の抽出物を含んでもよいし、２種類以上の抽出物を含んでもよいし、全てを含んでもよい。
　本発明において、前記抽出物は、例えば、前述のような抽出部位または植物体全体から得ることができる。前記抽出物の抽出方法は、特に制限されないが、例えば、溶媒抽出法、圧搾法等の公知の方法があげられる。
　前記溶媒抽出法に用いる抽出溶媒は、特に制限されないが、例えば、水性溶媒、有機溶媒等があげられる。前記水性溶媒は、特に制限されないが、例えば、水等があげられる。前記有機溶媒は、特に制限されないが、例えば、低級アルコール、多価アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、芳香族化合物および塩化アルキル等があげられる。前記低級アルコールは、特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノールおよび無水エタノール等があげられる。前記多価アルコールは、特に制限されないが、例えば、プロピレングリコールおよび１，３－ブチレングリコール等があげられる。前記ケトンは、特に制限されないが、例えば、アセトンおよびギ酸等があげられる。前記エステルは、特に制限されないが、例えば、酢酸エチル等があげられる。前記エーテルは、特に制限されないが、例えば、ジエチルエーテルおよびジオキサン等があげられる。前記ニトリルは、特に制限されないが、例えば、アセトニトリル等があげられる。前記芳香族化合物は、特に制限されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等があげられる。前記塩化アルキルは、特に制限されないが、例えば、クロロホルム等があげられる。
　前記抽出溶媒は、例えば、１種類の溶媒であってもよいし、２種類以上を組み合わせてもよい。また、前記抽出溶媒は、例えば、前記水性溶媒と前記有機溶媒との混合溶媒であってもよい。前記混合溶媒は、特に制限されないが、例えば、エタノール水溶液等の低級アルコール水溶液等があげられる。前記混合溶媒における前記有機溶媒の割合は、特に制限されないが、例えば、１～９９体積％である。
　前記溶媒抽出法は、例えば、前述の抽出部位または植物体全体を原料とし、これを前記抽出溶媒に浸漬して実施できる。前記原料は、例えば、前記浸漬前に、洗浄、乾燥および粉砕等の処理を行ってもよい。前記原料が２種類以上の場合、各原料をそれぞれ抽出処理してもよいし、２種類以上の原料の混合物を抽出処理してもよい。前者の場合、例えば、得られた各抽出物を混合し、混合抽出物としてもよい。前記混合抽出物における各抽出物の混合割合は、特に制限されないが、例えば、等量（重量）であってもよい。例えば、前述の４種類の植物を使用する場合、それぞれの抽出物を１：１：１：１（重量比）で混合し、混合抽出物とするのが好ましい。後者の場合、例えば、前記混合物中の各原料の割合は、特に制限されないが、例えば、等量（重量）であってもよい。例えば、前述の４種類の植物を使用する場合、それぞれの原料を１：１：１：１（乾燥重量比）で混合した混合物を抽出処理することが好ましい。
　抽出に用いる前記原料と前記抽出溶媒との割合は、特に制限されないが、前記原料１００ｇ（乾燥重量）に対して、例えば、前記抽出溶媒１～１０００Ｌであり、好ましくは、１～１００Ｌである。前記浸漬時間は、例えば、前記原料および前記抽出溶媒の種類および量等に応じて適宜設定でき、特に制限されない。具体的には、前記原料１００ｇを前記抽出溶媒１０Ｌに浸漬する場合、前記浸漬時間は、例えば、０．５時間以上が好ましく、より好ましくは、０．５～２４時間である。
　また、前記抽出時の前記抽出溶媒の温度は、例えば、室温であってもよいし、室温以上または室温以下であってもよく、特に制限されない。前記抽出溶媒が水性溶媒の場合、前記抽出処理は、例えば、熱水抽出が好ましい。前記熱水抽出の場合、前記水性溶媒の温度は、特に制限されないが、例えば、３０℃以上であり、好ましくは、５０～１００℃である。また、前記熱水抽出の処理時間は、例えば、前記原料の種類および量、ならびに前記水性溶媒の量等に応じて適宜設定でき、特に制限されない。具体的には、前記原料１００ｇ（乾燥重量）を前記水性溶媒１０Ｌで抽出する場合、前記処理時間は、例えば、０．５時間以上が好ましく、より好ましくは、０．５～２４時間である。
　前記抽出物は、前記抽出処理後、例えば、精製処理等を施してもよい。前記精製処理は、特に制限されないが、例えば、蒸留処理、ろ過処理、クロマトグラフィー処理および乾燥処理等の公知の方法があげられる。
　前記抽出物の形態は、特に制限されないが、例えば、液状、ペースト状、粉末状等があげられ、後述する抑制剤の形態に応じて、適宜選択できる。
　前記ＣＭＡ生成抑制剤は、前述の抽出物のみを含んでもよいし、前述の抽出物と、その他の成分とを含む組成物であってもよい。前記成分は、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、吸収促進剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤等の各種添加剤を含んでもよい。前記ＣＭＡ生成抑制剤中の前記各種添加剤の配合量は、特に制限されず、適宜設定できる。
　前記ＣＭＡ生成抑制剤の形態は、特に制限されないが、例えば、固形状、ゲル状および液状等があげられる。前記形態の具体例は、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、点眼剤、液剤、貼付剤、ローション剤および軟膏剤等があげられる。
　本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、生体に投与することにより、生体内におけるＣＭＡの生成を抑制可能である。このため、本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、後述するように、生体内のＣＭＡ生成に起因する疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる障害等の治療方法または予防方法に利用できる。前記ＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、一般食品および栄養補助食品等の食品、化粧料、医薬部外品ならびに医薬品等のその他の成分と配合し、組成物として投与してもよい。前記組成物中の前記ＣＭＡ生成抑制剤の配合量は、例えば、前記その他の成分および投与対象等に応じて適宜設定可能であり、特に制限されない。
　つぎに、本発明のコラーゲン変性抑制剤は、前述のように、キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むことを特徴とする。
　前記コラーゲン変性抑制剤において、その組成、前記各抽出物およびその抽出方法は、前述のＣＭＡ生成抑制剤と同様である。また、前記コラーゲン変性抑制剤において、前記抽出物以外に含む各種添加剤、形態等も、前述のＣＭＡ生成抑制剤と同様である。
　本発明のコラーゲン変性抑制剤は、例えば、生体に投与することにより、生体内におけるコラーゲンの変性を抑制可能である。このため、後述するように、本発明のコラーゲン変性抑制剤は、生体内のコラーゲン変性に起因する疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる障害等の治療方法または予防方法に利用できる。また、前記コラーゲン変性抑制剤は、例えば、一般食品および栄養補助食品等の食品、化粧料、医薬部外品ならびに医薬品等のその他の成分と配合し、組成物として投与してもよい。前記組成物中の前記コラーゲン変性抑制剤の配合量は、例えば、前記その他の成分および投与対象等に応じて適宜設定可能であり、特に制限されない。
　本発明のＣＭＡ生成抑制方法は、前述のように、本発明のＣＭＡ生成抑制剤を、コラーゲン含有試料に添加する工程を含むことを特徴とする、コラーゲンにおけるＣＭＡの生成を抑制する方法である。
　前記コラーゲン含有試料は、特に制限されず、例えば、コラーゲンを含有する工業製品および食品等があげられる。前記工業製品は、特に制限されないが、例えば、コラーゲン抽出物、非鉄金属精錬用の金属浸出液、接着剤、楽器用接着剤、ビニル系ポリマー、塗料、フィルム、ゼラチンフィルム、マイクロカプセル、生コンクリート、人工皮革、サンドペーパー、寒冷地用断熱材、印画紙、マッチの頭薬および墨等があげられる。前記食品は、特に制限されないが、例えば、牛すじ肉、手羽先、鶏皮、軟骨および豚足等の肉類、ふぐ、あんこう、あわび、すっぽん、なまこ、どじょうおよびふかひれ等の魚類、前記肉類および魚類等の加工食品、コラーゲン飲料およびコラーゲン含有菓子等のコラーゲン加工食品ならびにコラーゲン含有栄養補助食品等があげられる。
　前記コラーゲン含有試料に、前記ＣＭＡ生成抑制剤を添加する方法は、特に制限されず、例えば、前記試料の種類に応じて、従来公知の方法を採用できる。前記コラーゲン含有試料が、前述の加工食品、コラーゲン加工食品およびコラーゲン含有栄養補助食品等の食品または工業製品の場合には、例えば、前記コラーゲン含有試料中に、前記ＣＭＡ生成抑制剤を配合してもよい。前記コラーゲン含有試料中の前記ＣＭＡ生成抑制剤の配合量は、前記コラーゲン含有試料に応じて適宜設定でき、特に制限されない。前記コラーゲン含有試料が前述の肉類および魚類等の食品の場合には、例えば、前記コラーゲン含有試料に、前記ＣＭＡ生成抑制剤を含む処理液を、塗布または噴霧してもよいし、前記試料を浸漬してもよい。前記処理液の組成は、特に制限されないが、例えば、水、ｐＨ調整剤等があげられる。前記処理液中の前記ＣＭＡ生成抑制剤の配合濃度は、特に制限されないが、例えば、０．００１～９９．９重量％であり、好ましくは、０．００１～１０．０重量％である。
　本発明のコラーゲン変性抑制方法は、前述のように、本発明のコラーゲン変性抑制剤を、コラーゲン含有試料に添加する工程を含むことを特徴とする、コラーゲンの変性を抑制する方法である。前記コラーゲン変性抑制方法において、前記コラーゲン含有試料は、特に制限されず、例えば、前述のコラーゲン含有試料等があげられる。また、前記コラーゲン含有試料に、前記コラーゲン変性抑制剤を添加する方法も、特に制限されず、例えば、前述のＣＭＡ生成抑制剤の添加方法と同様である。
　本発明の治療方法は、本発明のＣＭＡ生成抑制剤を生体に投与し、ＣＭＡの生成が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および／または酸化ストレスによる傷害を治療することを特徴とする。本発明の治療方法は、予防方法でもよく、本発明のＣＭＡ生成抑制剤を生体に投与し、ＣＭＡの生成が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および／または酸化ストレスによる傷害を予防することを特徴とする。前記疾病は、例えば、糖尿病合併症、アルツハイマー病、動脈硬化症、骨粗鬆症、強皮症、リウマチおよび変形性骨関節症等があげられる。前記組織は、例えば、コラーゲンを含む組織があげられ、具体的には、例えば、皮膚、骨、血管、関節、腱、臓器および脳組織等があげられる。前記生体の動物種は、特に制限されないが、例えば、ヒト、またはサル、ウシ、ブタ、イヌおよびネコ等の非ヒト哺乳類、ニワトリ等の鳥類ならびに魚介類等があげられる。前記投与方法は、特に制限されず、例えば、経口投与および非経口投与があげられる。前記非経口投与は、例えば、経皮吸収および静脈注射等の注射等があげられる。前記ＣＭＡ生成抑制剤の形態は、特に制限されず、例えば、前述の形態等があげられる。また、前記ＣＭＡ生成抑制剤は、前述のように、その他の成分と配合した組成物として投与してもよい。前記組成物中の前記ＣＭＡ生成抑制剤の配合量は、前述のように、適宜設定可能であり、特に制限されない。前記ＣＭＡ生成抑制剤の投与量は、例えば、動物種、年齢等に応じて適宜設定でき、特に制限されない。健常成人が経口摂取する場合、前記ＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、前記抽出物(固形物)換算で１０～２０００ｍｇ摂取するのが好ましく、より好ましくは、５０～１０００ｍｇである。前記本発明のＣＭＡ生成抑制剤は、例えば、前記疾病、組織の老化、機能低下および／または酸化ストレスによる障害の治療薬ともいえ、予防薬の意味も含む。
　本発明の治療方法は、本発明のコラーゲン変性抑制剤を生体に投与し、コラーゲン変性が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる傷害を治療することを特徴とする。本発明の治療方法は、予防方法でもよく、本発明のコラーゲン変性抑制剤を生体に投与し、コラーゲン変性が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる傷害を予防することを特徴とする。前記コラーゲン変性抑制剤を投与する治療方法において、前記疾病、組織、生体の動物種、投与方法、投与形態、配合量および投与量は、例えば、前述のＣＭＡ生成抑制剤を投与する治療方法と同様である。前記本発明のコラーゲン変性抑制剤は、例えば、前記疾病、組織の老化、機能低下および／または酸化ストレスによる障害の治療薬ともいえ、予防薬の意味も含む。
　本発明の抽出物は、ＣＭＡの生成またはコラーゲン変性が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および／または酸化ストレスによる傷害の治療に使用するための、キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属もしくはブドウ科ブドウ属の植物の抽出物である。前記傷害の治療は、傷害の予防でもよい。本発明の組成物は、ＣＭＡの生成またはコラーゲン変性が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および／または酸化ストレスによる傷害の治療に使用するための、キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含む組成物である。前記傷害の治療は、傷害の予防でもよい。本発明の抽出物および組成物において、前記各抽出物、および、前記抽出物を含む組成物は、前述のとおりであり、組み合わせ、使用方法等も同様である。
　つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例により制限されない。
（実施例１）
　本例では、タンパク質（コラーゲン）の糖化反応経路における反応の進行抑制による、ＣＭＡ生成抑制を評価した。具体的には、前記ＣＭＡを生成する出発原料として、コラーゲンおよびグルコースを用いて、植物抽出物および混合抽出物によるＣＭＡの生成抑制を測定することで、評価を行った。なお、本例では、前記植物として、ローマカミツレの頭状花、ドクダミの地上部、セイヨウサンザシの果実およびブドウの葉を用いた。
植物抽出物の調製
　前記各植物の乾燥物１００ｇを、８０℃の精製水１０Ｌに約５時間浸漬し、各植物の抽出エキスを得た。各抽出エキスをろ過して、残渣を除去し、ろ液約１０ｋｇをそれぞれ回収した。各ろ液をさらに乾燥して溶媒を除去し、粉末の各植物抽出物を得た。また、混合抽出物として、「ＡＧハーブＭＩＸ」（商品名、アークレイ社製）を用いた。これらの各植物抽出物および混合抽出物を、それぞれサンプルとして用いた。
ＥＬＩＳＡ法による評価
　抗ＣＭＡ抗体溶液（ＩｇＧ濃度：１μｇ／ｍＬ）は、免疫動物をヤギに変更した以外、特開２００２－２４３７３２号公報の実施例１記載の方法と同様にして調製した。他方、前記サンプルを所定濃度（０、０．００２５、０．０２５および０．２５重量％）で含む、下記組成のコラーゲン－グルコース溶液を調製した。前記各コラーゲン－グルコース溶液を、６０℃で４０時間反応させ、反応液を得た。前記各反応液１００μＬを、９６穴ＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ　Ｍａｘｉｓｏｒｐ社製）の各ウェルに注ぎ、室温で２時間静置して、前記各ウェル内に固定した。前記反応液を除去後、ブロッキング剤（Ｎ１０２、日本油脂社製）１００μＬを前記各ウェル内に注ぎ、室温で１時間静置してブロッキング処理した。前記ブロッキング剤を除去し、前記抗ＣＭＡ抗体溶液０．１ｍＬを各ウェル内に注ぎ、室温で１時間反応させた。反応後、０．１重量％　Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌおよび５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含む洗浄液で、前記各ウェル内を３回洗浄した。洗浄後、前記各ウェルに、二次抗体としてＨＲＰ－抗ヤギ抗体（カペル社製）０．１ｍＬを添加し、室温で１時間反応させた。前記各ウェル内を、前記洗浄液で洗浄後、ＴＭＢ（３，３´５，５´－テトラメチルベンジジン）試薬（ケメンテック社製）０．０５ｍＬを前記各ウェルに添加し、さらに、１ｍｏｌ／Ｌの硫酸を０．０５ｍＬ添加して、反応を停止させた。その後、前記各ウェル内の反応液について、測定波長４５０ｎｍにおける吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて測定した。なお、前記吸光度は、相対的に低い程、ＣＭＡ生成が抑制されていることを意味する。
（コラーゲン－グルコース溶液）
　　成分　　　　　　　　　濃度　　　　
コラーゲン　　　　　１ｍｇ／ｍＬ
グルコース　　　　　０．２ｍｏｌ／Ｌ
サンプル　　　　　　所定濃度
　図１のグラフに、各植物抽出物および混合抽出物によるＣＭＡ生成抑制効果の測定結果を示す。図１（Ａ）は前記ローマカミツレ抽出物、図１（Ｂ）は前記ドクダミ抽出物、図１（Ｃ）は前記セイヨウサンザシ抽出物、図１（Ｄ）は前記ブドウ抽出物、図１（Ｅ）は前記混合抽出物の測定結果である。図１（Ａ）～（Ｅ）のグラフにおいて、横軸は、各サンプルの添加濃度（重量％）であり、縦軸は、測定波長４５０ｎｍにおける吸光度である。図１（Ａ）～（Ｅ）のグラフに示すように、各サンプルについて、吸光度の減少が見られたことから、ＣＭＡ生成抑制効果が確認された。また、各サンプルにおいて、ほぼ添加量の増加に伴ってＣＭＡ生成量が減少した。
　さらに、サンプル無添加（０％）の反応液における吸光度を１００％として、吸光度が５０％となる各サンプルの添加濃度を算出し、各サンプルのＩＣ５０を求めた。前記ＩＣ５０は、生成抑制効果の高い順に、セイヨウサンザシ抽出物０．００２重量％、ブドウ抽出物０．００３重量％、ドクダミ抽出物０．０２０重量％、混合抽出物０．０２１重量％、ローマカミツレ抽出物０．０３０重量％であった。
（実施例２）
　本例では、前記グリオキサールによるタンパク質（コラーゲン）の酸化反応経路の抑制による、ＣＭＡ生成抑制を評価した。具体的には、前記ＣＭＡを生成する出発原料として、コラーゲンおよびグリオキサールを用いて、前記植物抽出物および前記混合抽出物によるＣＭＡの生成抑制を測定することで、評価を行った。なお、本例では、前記コラーゲン－グルコース溶液に代えて、下記組成のコラーゲン－グリオキサール溶液を用い、前記サンプル濃度を所定濃度（０、０．０２５、０．２５および２．５重量％）とした以外は、前記実施例１と同様にして、サンプルを調製し、生成抑制評価を行った。
（コラーゲン－グリオキサール溶液）
　　成分　　　　　　　　　　濃度　　　　
コラーゲン　　　　　１ｍｇ／ｍＬ
グリオキサール　　　０．００２ｍｏｌ／Ｌ
サンプル　　　　　　所定濃度
　図２のグラフに、各植物抽出物および混合抽出物によるＣＭＡ生成抑制効果の測定結果を示す。図２（Ａ）は前記ローマカミツレ抽出物、図２（Ｂ）は前記ドクダミ抽出物、図２（Ｃ）は前記セイヨウサンザシ抽出物、図２（Ｄ）は前記ブドウ抽出物、図２（Ｅ）は前記混合抽出物の測定結果である。図２（Ａ）～（Ｅ）のグラフにおいて、横軸は、各サンプルの添加濃度（重量％）であり、縦軸は、測定波長４５０ｎｍにおける吸光度である。図２（Ａ）～（Ｅ）のグラフに示すように、各サンプルについて、吸光度の減少が見られたことから、ＣＭＡ生成抑制効果が確認された。また、各サンプルにおいて、ほぼ添加量の増加に伴ってＣＭＡ生成量が減少した。また、前記実施例１と同様に、各サンプルのＩＣ５０を求めた。前記ＩＣ５０は、生成抑制効果の高い順に、ブドウ抽出物０．１２９重量％、混合抽出物０．１９１重量％、ドクダミ抽出物０．２８０重量％、ローマカミツレ抽出物０．２９２重量％、セイヨウサンザシ抽出物０．６２９重量％であった。
　さらに、前記実施例１および２の測定結果から、下記式を用いて、各サンプルのＣＭＡ生成の相対率（ＣＭＡ生成率、％）を求めた。
　　　ＣＭＡ生成率（％）＝（ａ／ｂ）×１００
　　　　　　ａ：各サンプル添加の反応液における吸光度
　　　　　　ｂ：サンプル無添加（０％）の反応液における吸光度
　図３のグラフに、各植物抽出物を添加した反応液におけるＣＭＡ生成率（％）を示す。図３（Ａ）は前記ローマカミツレ抽出物、図３（Ｂ）は前記ドクダミ抽出物、図３（Ｃ）は前記セイヨウサンザシ抽出物、図３（Ｄ）は前記ブドウ抽出物におけるＣＭＡ生成率を示すグラフである。図３（Ａ）～（Ｄ）のグラフにおいて、横軸は、各サンプルの添加濃度（重量％）であり、縦軸は、ＣＭＡ生成率（％）であり、左側のバーは、コラーゲンの糖化反応経路の抑制に関する前記実施例１の測定結果であり、右側のバーは、グリオキサールによるコラーゲンの酸化反応経路の抑制に関する前記実施例２の測定結果である。
　図３（Ａ）、（Ｂ）および（Ｄ）のグラフに示すように、前記ローマカミツレ、ドクダミおよびブドウ抽出物は、サンプル添加濃度０．０２５～０．２５重量％において、前記実施例１および２共に、前記ＣＭＡ生成率が同様に低減したことから、前記糖化反応経路および前記酸化反応経路が、共に抑制されていることが示された。他方、図３（Ｃ）のグラフに示すように、前記セイヨウサンザシ抽出物は、添加濃度０．０２５～０．２５重量％において、前記実施例２と比較して、前記実施例１の前記ＣＭＡ生成率が顕著に低減したことから、特に、前記糖化反応経路が強く抑制されていることが示された。
　このように、前記ローマカミツレ抽出物、ドクダミ抽出物、セイヨウサンザシ抽出物、ブドウ抽出物および混合抽出物は、コラーゲンにおけるＣＭＡの生成、およびコラーゲンの変性を抑制することが示された。特に、これらの抽出物によれば、前記糖化反応経路と、前記酸化反応経路との少なくとも一方の経路を抑制することにより、前記ＣＭＡの生成を抑制することが明らかになった。
（実施例３）
　本例では、前記実施例１および２で評価した前記混合抽出物の摂取による、血清中ＣＭＡ濃度への影響を評価した。
　前記実施例１の前記混合抽出物「ＡＧハーブＭＩＸ」（商品名、アークレイ社製）６００ｍｇを含むカプセル状食品を準備した。そして、健常者８名の健常者群、および、糖尿病と高血糖症者とを含む４名の高血糖者群を被験者とした。前記各被験者に、前記カプセル状食品を１日１回、１２週間連続摂取させた。なお、摂取開始直前に、常法を用いて、前記被験者から採血し、摂取前の血清サンプルを調製した。また、摂取開始１２週間後、同様にして、前記被験者から採血し、摂取後の血清サンプルを調製した。
　つぎに、Ｏｄａｎｉら（非特許文献２）の測定方法にしたがい、前記摂取前後の血清サンプルを用いて、以下のようにして、血中ＣＭＡ濃度を測定した。まず、各血清サンプル０．２ｍＬと冷エタノール０．８ｍＬとを混合し、２０分間冷却した。冷却後、この混合液を１０，０００ｒｐｍで２０分間遠心処理し、沈殿物を回収した。前記沈殿物に、０．２ｍｇ/ｍＬ　Ｐｏｒｃｉｎｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ　ｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ｃｏｄｅ．Ｐ７５００、シグマ社製）を含むリン酸緩衝液１ｍＬを添加し、３７℃で２４時間反応させた。反応後、さらに、２０ｍｇ/ｍＬ　Ｐｒｏｎａｓｅ　Ｅ（ｃｏｄｅ．Ｐ５１４７、シグマ社製）を含むリン酸緩衝液を２０ｕＬ添加し、３７℃で４８時間反応させた。反応後、さらに、５．９ｍｇ/ｍＬ　Ｌｅｕｃｉｎｅ　ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（Ｃｏｄｅ．Ｌ５００６、シグマ社製）２μＬと、１ｍｇ/ｍＬ　Ｐｒｏｌｉｄａｓｅ（ｃｏｄｅ．Ｐ６６７５、シグマ社製）を含むリン酸緩衝液１０μＬとを添加し、３７℃で７２時間反応させた。得られた反応液を、分画分子量サイズＭＷ５，０００の限外ろ過メンブレン（ミリポア社製）を用いて、遠心限外ろ過し、ろ液を回収した。
　前記ろ液を、下記表１に示す分析条件で、ＬＣ／ＭＳ分析に供した。前記ＬＣ／ＭＳ法による測定において、ＣＭＡの同定および定量は、分子イオンピーク２３３．２と７０．０との比から算出した。前記測定値から、各被験者の血中ＣＭＡ濃度（ｎｍｏｌ／ｍＬ）および各群の前記濃度の平均値を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　下記表２に、前記高血糖者群の血中ＣＭＡ濃度の測定結果を示し、下記表３に、前記健常者群の血中ＣＭＡ濃度の測定結果を示す。下記表２に示すように、前記高血糖者群の血中ＣＭＡ濃度の平均値は、前記摂取前は３１．３ｎｍｏｌ／ｍＬであり、前記摂取後は２８．３ｎｍｏｌ／ｍＬであり、摂取前後の差は－３．１ｎｍｏｌ／ｍＬであった。これに対して、下記表３に示すように、前記健常者群の血中ＣＭＡ濃度の平均値は、前記摂取前は２７．２ｎｍｏｌ／ｍＬであり、前記摂取後は２６．４ｎｍｏｌ／ｍＬであり、前記摂取前後の差は－０．８ｎｍｏｌ／ｍＬであった。このように、前記高血糖者群および前記健常者群共に、前記混合抽出物の摂取により、前記血中ＣＭＡ濃度が低下した。また、前記高血糖者群は、前記健常者群よりも、前記血中ＣＭＡ濃度の低下が大きかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　このように、前記ローマカミツレ抽出物、ドクダミ抽出物、セイヨウサンザシ抽出物およびブドウ抽出物を含む混合抽出物の摂取により、血中のＣＭＡ濃度が低下することが示された。これにより、前記混合抽出物は、生体内結合組織の柔軟性低下、結合組織等のコラーゲンを多く含む組織の老化進行の抑制に有効であることが確認できた。
　本発明によれば、前述のような抽出物を含むことにより、前記ＣＭＡ生成経路における、タンパク質の糖化反応経路および前記グリオキサールによるコラーゲンの酸化反応経路の少なくとも一方の経路を抑制可能である。このため、本発明は、ＣＭＡの生成を抑制し、コラーゲンの変性を抑制でき、その結果、生体内結合組織の柔軟性低下、結合組織等のコラーゲンを多く含む組織の老化進行を抑制できる。また、本発明は、古来利用されてきた植物の抽出物を利用するため、安全性に優れ、前記植物抽出物が大量入手可能なため、生産性にも優れる。本発明は、工業製品、食品、医薬等の幅広い分野に適用可能である。

Claims (10)

  1. キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むことを特徴とするカルボキシメチルアルギニン生成抑制剤。
  2. キク科アンテミス属の植物の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物、バラ科サンザシ属の植物の抽出物およびブドウ科ブドウ属の植物の抽出物を含む、請求の範囲１または２記載のカルボキシメチルアルギニン生成抑制剤。
  3. 前記キク科アンテミス属の植物が、ローマカミツレであり、
    前記ドクダミ科ドクダミ属の植物が、ドクダミであり、
    前記バラ科サンザシ属の植物が、セイヨウサンザシであり、
    前記ブドウ科ブドウ属の植物が、ブドウである、請求の範囲１または２記載のカルボキシメチルアルギニン生成抑制剤。
  4. キク科アンテミス属、ドクダミ科ドクダミ属、バラ科サンザシ属およびブドウ科ブドウ属からなる群から選択される少なくとも一つの植物の抽出物を含むことを特徴とするコラーゲン変性抑制剤。
  5. キク科アンテミス属の植物の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物、バラ科サンザシ属の植物の抽出物およびブドウ科ブドウ属の植物の抽出物を含む、請求の範囲４記載のコラーゲン変性抑制剤。
  6. 前記キク科アンテミス属の植物が、ローマカミツレであり、
    前記ドクダミ科ドクダミ属の植物が、ドクダミであり、
    前記バラ科サンザシ属の植物が、セイヨウサンザシであり、
    前記ブドウ科ブドウ属の植物が、ブドウである、請求の範囲４または５記載のコラーゲン変性抑制剤。
  7. 請求の範囲１から３のいずれか一項に記載のカルボキシメチルアルギニン生成抑制剤を、コラーゲン含有試料に添加する工程を含むことを特徴とする、コラーゲンにおけるカルボキシメチルアルギニンの生成を抑制するカルボキシメチルアルギニン生成抑制方法。
  8. 請求の範囲４から６のいずれか一項に記載のコラーゲン変性抑制剤を、コラーゲン含有試料に添加する工程を含むことを特徴とする、コラーゲンの変性を抑制するコラーゲン変性抑制方法。
  9. 請求の範囲１から３のいずれか一項に記載のカルボキシメチルアルギニン生成抑制剤を生体に投与し、カルボキシメチルアルギニンの生成が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる傷害を治療することを特徴とする治療方法。
  10. 請求の範囲４から６のいずれか一項に記載のコラーゲン変性抑制剤を生体に投与し、コラーゲン変性が原因となる疾病、組織の老化、機能低下および酸化ストレスによる傷害を治療することを特徴とする治療方法。
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